KR20050059293A - 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제 - Google Patents

배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제 Download PDF

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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 지속적인 투여에 적합한, 식 (1) :
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를 제공한다. 상기 식 (1) 로 표시되는 에리트로마이신 유도체는 배변 기능 장애의 개선작용을 가지고, 또한 이 배변 기능 장애의 개선작용은 하제와는 달리 자연스러운 배변의 촉진이다. 또한, 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물은, 그 항균작용이 에리트로마이신보다도 약해 장기의 임상 사용에도 적합하다. 따라서, 본 발명에 의해, 배변 기능 장애에 대하여 안전하고, 뛰어난 치료 및/또는 예방효과를 나타내는 약제가 제공된다.

Description

배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제 {THERAPEUTIC AND/OR PREVENTIVE AGENT FOR DYSCHEZIA}
본 발명은 에리트로마이신 유도체를 유효성분으로 하는 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제, 그리고 그 치료 및/또는 예방제의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방방법에 관한 것이다.
배변은 인간이 살아가기 위해 필수적인 생리활동이며, 배변 기능이 장애를 받으면 변비의 증상을 나타내어 QOL 이 현저하게 저하된다. 변비는 배변의 횟수ㆍ양의 저하뿐만 아니라 변의 성상·배변이 불완전함·하복부의 포만감도 관련된 배변이 어려운 증상의 총칭이다. 변비의 원인은 다양하고, 음식물 섭취 부족이나 운동 부족 등에 기인하는 것 외에, 고령화 및 스트레스 사회를 배경으로 노령에 따른 변비, 암치료 및 수술에서 사용되는 몰핀 등의 진통제가 야기하는 변비, 및 기능성 변비 (과민성 장 증후군에 따른 변비, 이완성 변비, 직장성 변비, 만성 변비 등) 가 해마다 증가하고 있다. 이러한 변비에 대한 치료로는, 식사나 운동에 대한 생활 지도가 행해짐과 함께, 내과적 치료로서 하제를 사용하는 것이 일반적이다. 그러나, 하제에 의한 치료에서는 증상이 일시적으로 개선되는 경우가 있지만, 부작용으로 설사, 복통이 높은 빈도로 발현된다는 문제가 있다. 만성의 변비환자에서는, 투약을 중단하면 즉시 증상이 악화되므로 지속적인 복용이 기대되지만, 하제는 지속적인 투약에 의해 약제 내성이 생기기 쉬워 최종적으로는 약제의 유효성조차 상실되는 경우도 있다.
하제 이외의 약제로는, 시사프리드와 같은 소화관 운동 촉진제도 사용되는 경우가 있다. 이러한 약제는, 대장 운동을 촉진함으로써 변비를 개선할 수 있는 것으로 생각되고 있다. 그러나, 시사프리드가 QT 연장작용에 따른 돌연사가 염려되어 시장에서 철수된 것으로 대표되는 바와 같이, 이 타입의 약제에서는 신경작용을 포함한 부작용이 문제가 되고 있다.
그와 같은 부작용을 회피하는 하나의 견해로서, 소화관에서만 발현되고 있는 수용체를 통해 소화관 운동을 촉진하는 경우가 있다. 모틸린(motiline) 수용체는 소화관에 특이성이 높게 분포되어 있는 것으로 생각되고 있는 소화관 운동 호르몬 수용체이다. 소화관에 특이성이 높은 소화관 운동 호르몬으로는 모틸린이 알려져 있는데, 모틸린은 인체에서는 상부 소화관 운동을 담당하는 소화관 운동 호르몬으로 생각되고 있고 (예를 들어, Itoh Z. Motilin and clinical application. Peptides. 1997 18:593-608), 대장 운동에는 작용하지 않는 것이 보고되어 있다 (Bradette M, Poitras P, Boivin M. Effect of motilin and erythromycin on the motoractivity of the human colon. J Gastrointest Mot 1993 5:247-251). 또한, 최근의 연구에 의해 모틸린이 대장의 아세틸콜린에 의한 수축을 촉진하는 사실에서, 간접적으로 대장 운동에 관여할 가능성이 시사되어 있지만, 직접적인 대장수축 촉진작용은 없다는 것이 보고되어 있고 (Chieppa DM, Mansi G, Rinaldi R, Serio M, Nacci C, Montagnani M, Potenza MA, De Salvia MA, Mitolo CI, Rinaldi M, Altomare DF. Effects of erythromycin on human colonic circular muscle in idiopathic chronic constipation. Eur J Clin Invest. 2000 30:66-71), 모틸린 또는 모틸린 아고니스트에 의해 배변을 촉진할 수 있는지 어떤지는 명확하지 않다. 또한, 모틸린 아고니스트 작용을 갖는 에리트로마이신도 대장 운동을 촉진하지 않는 것이 보고되어 있다 (Jameson JS, Rogers J, Misiewicz JJ, Raimundo AH, Henry MM. 0ral or intravenous erythromycin has no effect on human distal co1onic motility. Aliment Pharmacol Ther. 1992 6:589-95). 한편, 동일한 에리트로마이신이 변비를 개선하는 것도 보고되어 있지만 (Sharma SS, Bhargava N, Mathur SC. Effect of ora1 erythromycin on colonic transit in patients with idiopathic constipation. A pilot study. Dig Dis Sci. 1995 40:2446-9), 이 변비 개선 작용은, 간접적인 대장 운동 촉진작용과 에리트로마이신이 갖는 항균작용에 의한 장내 세균의 변화와의 상승효과에 유래하는 것으로 생각되고 있고, 항균작용이 없는 또는 약한 모틸린 아고니스트가 변비를 개선하는지 어떤지는 명확하지 않다. 또한, 에리트로마이신은 그 항균작용 때문에 임상에 있어서는 변비 치료약으로서의 지속적인 투약에 적합하지 않은 약제이다. 또한, 모틸린 투여를 수반하는 임상 연구의 보고에 있어서도 배변에 대한 촉진작용은 알려져 있지 않다 (Kamerling IM, van Haarst AD, Burggraaf J, de Kam M, Biemond I, Jones R, Cohen AF, Masclee AA. Exogenous motilin affects postprandial proximal gastric motor function and visceral sensation. Dig Dis Sci. 2002 47:1732-6, Kamerling IM, VanHaarst AD, Burggraaf J, Schoemaker HC, Biemond I, Jones R, Cohen AF, Masclee AA. Dose-related effects of motilin on proximal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol Ther. 2002 16:129-35, Luiking YC, Peeters TL, Stolk MF, Nieuwenhuijs VB, Portincasa P, Depoortere I, van Berge Henegouwen GP, Akkermans LM. Motilin induces gall bladder emptying and antral contractions in the fasted state in humans. Gut. 1998 42:830-5, 등).
이러한 배경에서, 하제와는 다른 메카니즘에 의해 배변 기능을 개선, 특히 노인성 변비, 몰핀 등의 진통제 야기성 변비, 및 기능성 변비 (과민성 장 증후군에 따른 변비, 이완성 변비, 직장성 변비, 만성 변비 등) 를 개선하는 의약의 개발이 요구되고 있다. 하제는 변의 성상을 크게 변화시켜 환자에게 큰 부담을 주고 또한 지속적인 복용이 유효하지 않다고 생각된다. 또한, 이들 변비 환자에게 있어 하제를 포함하는 기존약이 반드시 기대하는 QOL 의 개선 등의 임상 효과로 결부되지 않는다는 것이 보고되어 있다 (Harari D, Gurwitz JH, Avorn J, Choodnovskiy I, Minaker KL. Correlates of regular laxative use by frail elderly persons. Am J Med. 1995 99:513-8, Pappagallo M. lncidence, prevalence, and management of opioid bowel dysfunction. Am J Surg. 2001 182:11S-18S: 비특허문헌 9, Thorpe DM. Management of opioid-induced constipation. Curr Pain Headache Rep. 2001 5:237-40, Alaradi 0, Barkin JS. Irritable bowel syndrome: update on pathogenesis and management. Med Princ Pract. 2002 11:2-17). 이러한 상황에서, 변의 성상을 변화시키지 않고 자연스러운 배변을 촉진시키고, 지속적으로 배변 기능을 개선하는 약제가 요구되고 있다.
한편, 일본 공개특허공보 평 6-56843 호나 국제공개 WO 93/24509 호에는, 특정한 에리트로마이신 유도체가 모틸린 아고니스트 작용을 가지며, 상부 소화관 운동 촉진작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 그 중의 화합물의 하나인 erythromycin, 8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-O-methyl N-(1-methylethyl)-11-oxo-, (2E)-2-butenedioate (2:1) 〔개발 코드명 GM-611 (츄가이제약 주식회사), 이하 단순히「GM-611」로 칭함〕는, 항균작용이 에리트로마이신과 비교하여 약한 것이 보고되어 있고, 장기의 임상 사용의 가능성이 시사되어 있다 (Koga H, Takanashi H, Itoh Z, Omura S. Design, SAR and pharmaco1ogy of GM-611, the first acid-stable nonpeptide motilin receptor agonist. Drugs Future. 2002 27:255-272). 그러나, 이들 화합물이 배변 횟수의 증가, 배변량의 증가 등의 배변 기능 개선작용을 가지는 것은 알려져 있지 않다. 따라서, 상기 기술한 바와 같이 지속적인 투여에 적합한, 하제와는 다른 메카니즘에 의한 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제가 요구되고 있다.
도 1 은, 본 발명의 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를 정상 토끼에게 투여했을 때의, 분(糞)의 양을 측정한 결과의 일례이다.
도 2 는, 본 발명의 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를 정상 토끼에게 투여했을 때의, 분중 수분 함유율을 측정한 결과의 일례이다.
도 3 은, 하제인 센노사이드 (양성 대조) 를 정상 토끼에게 투여했을 때의, 분의 양을 측정한 결과의 일례이다.
도 4 는, 하제인 센노사이드 (양성대조) 를 정상 토끼에게 투여했을 때의, 분중 수분 함유율을 측정한 결과의 일례이다.
도 5 는, 본 발명의 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를 몰핀에 의해 배변 기능 장애를 유발한 토끼에게 투여했을 때의 배변량을 측정한 결과의 일례이다.
도 6 은, 본 발명의 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를 개에게 투여했을 때의 첫회 배변까지의 시간을 측정한 결과의 일례이다.
도 7 은, 본 발명의 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를 건강한 성인에게 투여했을 때의 1 일마다의 배변 횟수의 변화를 측정한 결과의 일례이다.
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 특정한 에리트로마이신 유도체가 배변 기능을 개선하여, 더욱 지속적인 투여에도 적합하며, 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제로서 적합하다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은, 식 (1) :
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 배변 기능 장애 환자의 배변 기능 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법으로, 그 환자에게 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를, 그 환자의 배변 기능 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 충분한 양을 투여하는 것을 포함하는 방법에도 관한 것이다.
본 발명의 유효성분인 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물에 관하여, 바람직한 양태에 있어서는, 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물은 R1 이 이소프로필기이다. 더욱 바람직한 양태에 있어서는, 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물은 R2 가 메틸기이다.
본 발명의 대상질환인 배변 기능 장애에 관하여, 바람직한 양태에 있어서는, 배변 기능 장애가 변비이다. 더욱 바람직한 양태에 있어서는, 배변 기능 장애가 몰핀 등의 진통제 야기성의 변비, 기능성 변비 (과민성 장 증후군에 따른 변비, 이완성 변비, 직장성 변비 또는 만성 변비 등), 또는 노인성 변비이다.
이하에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명의 유효성분인 식 (1) 로 표시되는 화합물에 있어서, R1, R2 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬기를 나타낸다. 여기서, C1-C6 알킬기는, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 네오펜텔기, 헥실기 등을 들 수 있다. 이 중, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등의 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬기를 들 수 있다. R1 의 특히 바람직한 예로는 이소프로필기를 들 수있고, R2 의 특히 바람직한 예로는 메틸기를 들 수 있다.
식 (1) 로 표시되는 화합물은 염을 형성하고 있어도 된다. 가능한 염으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 등의 무기산, 및 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있고, 바람직하게는 푸마르산염이다. 또한, 식 (1) 로 표시되는 화합물은 추가로 수화물을 형성하고 있어도 된다.
바람직한 식 (1) 의 화합물은, R1 이 이소프로필기, R2 가 메틸기인 화합물, 즉, 8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-0-methyl-N-(1-methylethyl)-11-oxoerythromycin 이다. 보다 바람직하게는, 그 푸마르산염의 화합물, 즉 erythromycin, 8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-0-methyl N-(1-methylethyl)-11-oxo-, (2E)-2-butenedioate (2:1) [개발코드명 GM-611 (츄가이제약 주식회사), 이하 단순히「GM-611」이라 칭함] 이다.
본 발명에서 사용되는 식 (1) 로 표시되는 화합물은 공지이고, 예를 들어 바이오오가닉 앤드 메디시날 케미스트리 레터즈 (Bioorg & Med Chem Lett) 4권, 11호, 1347 페이지, 1994년, 일본 공개특허공보 평 6-56843 호 (WO 93/24509 호), 일본 공개특허공보 평 9-100291 호 (WO 97/06177 호), WO 02/18403 호, WO 02/30943 호 등에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명의 대상 질환은 배변 기능 장애이다. 배변 기능 장애란, 그 원인을 막론하고, 배변 횟수의 감소나 배변량의 감소 등이 보이는 상태를 가리키고, 구체적으로는 변비이다. 여기서 변비로는, 몰핀 등의 진통제 야기성의 변비, 기능성 변비 (과민성 장 증후군에 따른 변비, 이완성 변비, 직장성 변비 등), 노인성 변비 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 「치료 및/또는 예방제」란, 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위해 사용되는 약제를 가리키며, 구체적으로는 상기 대상 질환의 치료, 예방, 병태의 진전 억제 (악화 방지나 현상 유지) 등을 위해 사용되는 약제를 말한다.
본 발명의 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제는, 자연스러운 배변을 촉진하는 것이 바람직하다. 여기서, 「자연스러운 배변」이란, 변의 성상이 악화되지 않는, 분중 수분 함유량의 상승을 수반하지 않는, 또는 변이 설사상태로 변하지 않는 배변을 말한다.
본 발명의 의약 조성물은, 유효성분인 식 (1) 로 표시되는 화합물에, 투여 경로에 따라, 생리적으로 허용되는 고체 또는 액체의 제제 담체를 배합하여, 각종 제형으로 조제할 수 있다. 투여 경로에는, 경구 투여, 정맥 주사 등의 비경구 투여, 서방성 제제에 의한 서방성 투여, 및 국소 투여 카테터 등에 의한 국소 투여가 있다. 제제 담체에는, 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 피복제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 유지 및 용제가 있다. 제형에는, 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 수제, 시럽제, 현탁제, 유탁제 및 주사제가 있다.
본 발명의 식 (1) 로 표시되는 화합물의 투여량은, 환자의 연령, 질환의 종류, 증상의 중증도, 투여 경로 등에 따라 적절히 선택되지만, 성인은 하루에 예를 들어 1∼1000mg, 바람직하게는 5∼400mg 이다. 구체적으로는, 특히 바람직한 화합물인 GM-611 를 투여하는 데 있어서는 10mg∼40mg 이 바람직하다. 이 양은 1 회에 한번에 투여해도 되고, 수회로 나누어 투여해도 된다.
본 발명의 배변 기능 장애의 치료제 및 예방제를 투여함으로써, 몇가지 특징적인 작용이 투여 대상에 있어서 관찰된다. 예를 들어, GM-611 등의 식 (1) 로 표시되는 화합물의 치료 유효량 또는 예방 유효량의 투여후, 상부 소화관의 활성화에 더하여 결장 운동의 활성화가 투여 대상에 있어서 관찰되어 결장에 있어서의 GMC (giant migrating contraction) 의 기점이 자연 배변시에 비해 보다 구측(口側)으로 되며, 경우에 따라서는 회장을 기점으로 하는 GMC 의 발생이 관찰된다. 또한 본 발명의 치료제 및 예방제의 투여후의 배변에 있어서는, GMC 횟수 및 1 회의 배변량이 증가하여, 배변간격이 길어지는 경향이 관찰된다. 이러한 작용도 또한 QOL 의 개선 등의 임상 효과, 특히 투여 대상에 부담을 주지 않고 배변 기능을 개선하는 본 발명의 효과에 기여하는 것으로 생각되고 있다.
이하에, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
이하의 실시예에 있어서는, 식 (1) 로 표시되는 화합물로서, WO 02/18403 호 및 WO 02/30943 호에 기재된 방법에 따라 츄가이제약 주식회사에서 합성한 GM-611 (erythromycin, 8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-O-methyl N-(1-methylethyl)-11-oxo-,(2E)-2-butenedioate (2:1))) 를 사용하였다.
실시예 1 : GM-611 의 정상 토끼에 대한 배변 촉진 작용
GM-611 과 하제의 작용의 차이를 검토하기 위해, 하제로서 센노사이드 (센노사이드액 (상품명), 다이쇼약품공업(주)) 를 사용하여 배변 촉진 작용을 비교 검토하였다. 구체적으로는, 정상 토끼에게 GM-611 및 센노사이드를 경구 투여하여, 그 때의 분의 양 및 분중 수분 함량을 측정하였다. 정상 토끼 (Kbl : JW) 에 각 군 13-15 예에서 vehicle (3w/v% 아라비아 고무 현탁액) 또는 GM-611 1.25mg/kg, 2.5mg/kg, 5mg/kg, 10mg/kg 또는 vehicle (정제수) 또는 센노사이드 12mg/kg, 24mg/kg, 48mg/kg 를 경구 투여하여, 투여후 4시간마다 분의 양을 8시간후까지 측정하였다. 또한, 채취한 분을 드라이오븐으로 건조시킨 후 (120℃, 24시간 이상) 칭량하여 건조 중량을 측정하여, 분중 수분 함유율 (%, ((분습 중량[g]-분 건조 중량[g])/분습 중량[g]) × 100) 을 산출하였다.
[결과]
GM-611 은, 투여후 0∼4시간의 분의 양을 용량의존적으로 증가시켰지만 (도 1 ; *P < 0.05 vs vehicle group by Shirley-Williams' test, n=13), 분중 수분 함량에 영향을 주지 않았다 (도 2 ; n=10-13). 한편, 센노사이드도 분의 양을 용량의존적으로 증가시켰지만 그 작용은 지연되는 경향 (투여후 4-8시간에서 현저히 관찰됨) 을 나타내고 (도 3 ; *P < 0.05 vs vehicle group by Shirley-Williams' test, n=13-15), 이 때의 분중 수분 함량은 용량의존적으로 증가하였다 (도 4 ; *P < 0.05 vs vehicle group by Dunnett' s test, n=8-15). 이들 결과로부터, 센노사이드는 분중 수분 함유율의 상승을 수반한 배변, 즉 분을 설사상태로 하여 배변을 촉진시키는 데 반해, GM-611 은 분중 수분 함유율의 상승을 수반하지 않는 자연스러운 배변을 촉진시킨다는 것이 나타났다.
실시예 2 : GM-611 의 몰핀에 의한 배변 기능 장애에 대한 개선작용
배변 기능 장애에 대한 작용은, 몰핀에 의해 배변 기능 장애를 일으킨 모델동물을 사용하여 검토할 수 있다. GM-611 의 배변 기능 장애에 대한 작용을 평가하기 위해, 몰핀 (안펙(ANPEC)주 (상품명), 다이닛뽄제약(주)) 피하 투여에 의해 배변 기능 장애를 유발한 토끼를 사용하여 그 배변량에 대한 작용을 검토하였다. 토끼 (Kbl : JW) 에 vehicle (생리식염수) 또는 몰핀 1mg/kg 을 피하 투여하여 30분간 사료를 공급한 (사료섭취 자극) 후, vehicle (3w/v% 아라비아 고무 현탁액) 또는 GM-611을 1.25mg/kg, 2.5mg/kg, 5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg 의 용량으로 경구 투여하였다. 투여후 2.5시간까지의 분의 양을 측정하여 (각 군 11 예), 몰핀에 의한 배변 기능 장애에 대한 개선 효과를 검토하였다.
[결과]
결과를 도 5 에 나타낸다 (#P < 0.05 by Student's t-test, *P < 0.05 vs 몰핀 (1mg/kg) 처치군 by Williams' test). 몰핀 투여에 의해 사료섭취 자극에 따른배변이 유의하게 억제된다는 점에서, 이 모델에서 배변 기능 장애가 일어났다는 것이 나타났다. GM-611 는 몰핀에 의한 배변 기능 장애를 용량의존적으로 개선하여, 최고 용량 (20mg/kg) 에서의 배변량은 배변 기능 장애가 없는 몰핀 무투여군과 동등하였다. 이상의 결과로부터, GM-611 은 배변 기능 장애에 대하여 개선작용을 갖는 것이 나타났다.
실시예 3 : GM-611 의 정상 개에 대한 배변 촉진 작용
토끼에서의 검토와 더불어, 정상 개에 대한 GM-611 의 배변 촉진 작용에 관해서도 검토하였다. 위내 투여용의 카테터를 수술에 의해 유치한 비글견 5마리 (츄가이제약주식회사, 8.3∼9.9kg, 수컷 2마리, 암컷 3마리) 에게 오전 9시에 고형 사료 (CD-5 (니혼쿠레아(주)), 약 250 g) 를 주고, 사료를 준 직후의 배변을 관찰하였다. 1시간 이내에 배변이 보인 개체에 대해, 모이를 준 1시간 후에 vehicle (3w/v% 아라비아 고무 현탁액) 또는 GM-611 0.3mg/kg, 1mg/kg, 3mg/kg 을 카테터를 통해 위내 투여하여, 투여후부터 첫회 배변까지의 시간을 측정하였다.
[결과]
결과를 도 6 에 나타낸다 (*P < 0.05 vs vehicle group by Dunnett's test, n=5). GM-611 은 용량의존적으로 투여후 첫회 배변까지의 시간을 단축시켰다. 또한, 그 때의 분은 설사상태의 것은 아니었다. 이들 결과로부터, GM-611 은 개에 있어서도 배변 촉진 작용을 갖는다는 것이 나타났다.
실시예 4 : GM-611 의 건강한 성인에 대한 배변 촉진 작용
GM-611 의 제 I 상 반복 경구 투여 시험으로 GM-611 의 배변 촉진 작용에 관해 검토하였다. 건강한 성인 남성에 대하여, 각 군 6 예에서 Placebo 또는 GM-611 5mg, 1Omg, 20mg, 1일 3회, 매식 30분전에 150mL 의 물과 함께 10일간 경구 투여 (단, 투여 1일째 및 10일째는 조식전의 1회 투여) 하여 투여 기간중의 배변 상황을 조사하였다. 배변 촉진 효과는 1일당 배변 횟수, 1회 이상의 배변이 있는 일수 (유배변 일수) 및 변의 성상 (물과 유사한 설사, 진흙 형상의 설사, 진흙 형상의 연변, 유형 연변, 보통 변, 딱딱한 변, 아주 딱딱한 변) 에 따라 검토하였다. 또, 본 시험은 피험자를 각 투여군에 무작위로 할당하여, 이중 맹검법으로 실시하였다.
[결과]
결과를 도 7 에 나타낸다. GM-611 투여군 (5, 10, 20mg 군) 과 Placebo 투여군의 유배변 일수에 있어서, Placebo 투여군의 유배변 일수가 평균 6.0 일인데 비해 GM-611 투여군 전체에서는 8.2일로 유의한 증가가 보였다 (p=0.012). 또한, 1일당 평균 배변 횟수에서는, Placebo 투여군의 0.7회에 비하여 GM-611 투여군에서는 1.0 회로, GM-611 투여군에서 증가 경향을 보였다. 또한, 변의 성상에서는 Placebo 투여군과 GM-611 투여군에서 변화는 보이지 않았다. 이상의 결과에서, GM-611 은 변을 설사상태로 변화시키지 않고, 건강한 성인 (남성) 의 배변을 촉진시키는 것이 시사되었다.
상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 식 (1) 로 표시되는 에리트로마이신 유도체가 배변 기능 장애의 개선작용을 가지며, 그것을 인체에서 임상적으로 발휘한다는 것이 본 발명자들에 의해 처음으로 발견되었다. 또, 이 배변 기능 장애의 개선작용은, 하제와는 달리 자연스러운 배변의 촉진이라는 것도 나타났다. 또한, 본 발명의 식 (1) 로 표시되는 화합물은, 그 항균작용이 에리트로마이신보다도 약해 장기의 임상 사용에도 적합하다. 이들에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의해 배변 기능 장애에 대해 안전하고, 뛰어난 치료 및/또는 예방 효과를 나타내는 약제가 제공된다.

Claims (10)

  1. 식 (1) :
    (식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 이소프로필기인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 메틸기인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  4. 제 1 항에 있어서, 배변 기능 장애가 변비인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  5. 제 4 항에 있어서, 배변 기능 장애가 몰핀 등의 진통제 야기성의 변비인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  6. 제 4 항에 있어서, 배변 기능 장애가 기능성 변비인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  7. 제 6 항에 있어서, 배변 기능 장애가 과민성 장 증후군에 따른 변비, 이완성 변비, 직장성 변비 또는 만성 변비인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  8. 제 4 항에 있어서, 배변 기능 장애가 노인성 변비인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 자연스러운 배변을 촉진하는 것인 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제.
  10. 배변 기능 장애 환자의 배변 기능 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 그 환자에게 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제를, 그 환자의 배변 기능 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 충분한 양을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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