CN1708309A - 排便功能障碍的治疗和/或预防剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以式(1)所表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的排便功能障碍的治疗和/或预防药，(式中，R1表示C1－C6的烷基，R2表示C1－C6的烷基。)。上述式(1)所示的红霉素衍生物具有改善排便功能障碍的作用，另外，该排便功能障碍的改善作用与泻药不同，促进自然排便。而且，上述式(1)所示的化合物，其抗菌作用比红霉素还弱，适合长期临床使用。因此，通过本发明，提供了对排便功能障碍显示安全、优良的治疗和/或预防效果的药剂。

Description

排便功能障碍的治疗和/或预防剂
技术领域
本发明涉及以红霉素衍生物为有效成分的排便功能障碍的治疗和/或预防剂，以及涉及排便功能障碍的治疗和/或预防方法，其包括将有效量的该治疗和/或预防剂给予患者。
背景技术
排便是人类为了生存必须的生理活动，排便功能有障碍就出现便秘症状，QOL显著降低。便秘是不仅排便次数和量减少，而且与便的形状、排便的不完全、下腹部的饱满感相关联的排便困难的症状的总称。便秘的原因多样，除了食物摄取不足、运动不足等引起的之外，在老龄化和压力社会背景下，随着年纪增长带来的便秘、癌治疗和手术中使用的吗啡等镇痛剂引起的便秘、以及功能性便秘(过敏性肠综合症伴有的便秘、迟缓性便秘、直肠性便秘、慢性便秘)每年都在增加。作为上述便秘的治疗，除了对饮食、运动的生活指导之外，一般内科治疗还使用泻药。然而，泻药的治疗存在的问题是只能使症状一时改善，副作用下痢、腹痛高频率发作。慢性便秘患者给药一旦中断，症状就立即恶化，需要持续服药，但是持续给予泻药容易产生耐药性，最终有可能丧失药物的有效性。
作为泻药以外的药剂，有使用西沙必利这样的消化道运动促进剂的情况。这类药剂被认为是通过促进大肠运动来改善便秘。然而，由于担心西沙必利的QT延长作用所伴有的突然死亡，从市场上撤下，以此类药为代表，该类药剂在包括神经作用的副作用方面有问题。
作为考虑回避上述副作用的一个方法，有通过只在消化道表达的受体促进消化道运动的方法。能动素受体被认为是对消化道特异性高分布的消化道运动激素受体。作为对消化道特异性高的消化道运动激素已知能动素，但能动素被认为是承担人的上消化道运动的消化道运动激素(例如Itoh Z.Motilin and clinical application.Peptides.199718：593-608)，据报道对大肠运动没有作用(Bradette M，Poitras P，Boivin M.Effect of motilin and erythromycin on the motor activityof the human colon.J Castrointest Mot 1993 5：247 251)。另外，通过近年的研究，由能动素促进大肠的乙酰胆碱收缩的事实表明可能间接与大肠运动有关，但没有直接的大肠收缩促进作用(Chieppa DM，Mansi G，Rinaldi R，Serio M，Nacci C，Montagnani M，Potenza MA，DeSalvia MA，Mitolo CI，Rinaldi M，Altomare DF.Effects ofervthromycin on human colonic circular muscle in idiopathicchronic constipation.Eur J Clin Invest.2000 30：66-71)，但是不清楚能动素或者能动素激动剂是否能促进排便。另外，据报道具有能动素激动剂作用的红霉素也不促进大肠运动(Jameson JS，Rogers J，Misiewicz JJ，Raimundo AH，Henry MM.Oral or intravenouservthromycin has no effect on human distal colonic motility.Aliment Pharmacol Ther.1992 6：589-95)。另外，据报道同样的红霉素改善便秘(Sharma SS，Bhargava N，Mathur SC.Effect of oralervthromycin on colonic transit in patients with idiopathicconstipation.A pilot study.Dig Dis Sci.1995 40：2446-9)，该便秘改善作用据认为是由于间接的大肠运动促进作用和红霉素所具有的抗茵作用引起的肠内细菌的变化的相乘效果，没有抗茵作用或者抗菌作用很弱的能动素激动剂能否改善便秘还不清楚。另外，红霉素由于其抗菌作用，在临床上不适合作为便秘治疗药持续给药的药剂。而且，在给予能动素的临床研究的报告中，还不知道对排便的促进作用
                               (Kamerling IM，van Haarst AD，Burggraaf J，de Kam M，Biemond I，Jones R，Cohen AF，Masclee AA.Exogenous motilin affects postprandial proximal gastric motor functionand visceral sensation.Dig Dis Sci.2002 47：1732-6、Kamerling IM，VanHaarst AD，Burggraaf J，Schoemaker HC，Biemond I，Jones R，Cohen AF，Masclee AA.Dose-related effects of motilin on proximal gastrointestinalmotility.Aliment Pharmacol Ther.2002 16：129-35、Luiking YC，PeetersTL，Stolk MF，Nieuwenhuijs VB，Portincasa P，Depoortere I，van BergeHenegouwen GP.Akkermans LM.Motilin induces gall bladder emptying andantral contractions in the fasted state in humans.Gut.1998 42：830-5、等)。
在这样的背景下，就需求通过与泻药不同的机理改善排便功能，特别是改善老年性便秘、吗啡等镇痛剂引起的便秘和功能性便秘(过敏性肠综合症所伴有的便秘、迟缓性便秘、直肠性便秘、慢性便秘等)的医药的开发。泻药使便的性状有很大变化，给患者很大的负担并且持续服药无效。另外据报道，这些便秘患者中，包括泻药的已有药物未必与所期待的QOL改善等临床效果有关(Harari D，Gurwitz JH，Avorn J，Choodnovskiy I，Minaker KL.Correlates of regular laxative useby frail elderly persons.Am J Med.1995 99：513-8，Pappagallo M.Incidence，prevalence，and management of opioid boweldysfunction.Am J Surg.2001 182：11S-18S：非专利文献9、ThorpeDM.Management of opioid-induced constipation.Curr Pain HeadacheRep.2001 5：237-40，Alaradi O，Barkin JS.Irritable bowelsyndrome：update on pathogenesis and management.Med Princ Pract.2002 11：2-17)。在上述现状的情况下，就需求不改变便的性状，促进自然排便，持续改善排便功能的药剂。
另外，在特开平6-56843号公报、国际公开WO 93/24509号公报中记载了特定的红霉素衍生物具有能动素激动剂作用，具有上消化道运动促进作用。而且报道其中的化合物之一红霉素8，9-二脱氢-N-脱甲基-9-脱氧代-6，11-二脱氧-6，9-环氧-12-O-甲基N-(1-甲基乙基)-11-氧代，(2E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)、[开发号GM-611(中外制药株式会社)以下简称为“GM-611”]，与红霉素比较抗菌作用弱，有长期临床使用的可能性(Koga H，Takanashi H，ItohZ，Omura S.Design，SAR and pharmacology of GM-611，the firstacid-stable nonpeptide motilin receptor agonist.Drugs Future.2002 27：255-272)。然而，还不知道这些化合物具有排便次数增加、排便量增加等改善排便功能的作用。因此，如上所述，需求适于持续给药、通过与泻药不同的机理来治疗和/或预防排便功能障碍的药物。
发明内容
本发明人等为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现特定的红霉素衍生物改善排便功能，而且也适于持续给予，适合作为排便功能障碍的治疗和/或预防药。
即、本发明涉及以式(1)所表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的排便功能障碍的治疗和/或预防药。
Figure A20038010203600071
(式中，R1表示C1-C6的烷基，R2表示C1-C6的烷基。)
另外，本发明还涉及治疗和/或预防排便功能障碍患者的排便功能障碍的方法，其包括将治疗和/或预防排便功能障碍足够量的上述式(1)表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的排便功能障碍的治疗和/或预防药给予患者。
关于本发明的有效成分上述式(1)表示的化合物，优选方式是上述式(1)表示的化合物，其R1为异丙基。更优选的方式是上述式(1)表示的化合物，其R2为甲基。
关于本发明的对象疾病排便功能障碍，优选的方式是排便功能障碍是便秘。更优选的方式是排便功能障碍是吗啡等镇痛剂引起的便秘、功能性便秘(过敏性肠综合症伴有的便秘、迟缓性便秘、直肠性便秘或慢性便秘)或老年性便秘。
以下对本发明进行更具体的说明。
本发明的有效成分式(1)所表示的化合物中，R1、R2分别独立地表示C1-C6的烷基。C1-C6的烷基表示碳数1～6的直链或支链烷基，具体可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。其中，优选可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基等碳数1～3的直链或支链烷基。作为R1的特别优选的例子可以举出异丙基，作为R2的特别优选的例子可以举出甲基。
式(1)所表示的化合物可以形成盐。作为可能的盐可以举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等无机酸，醋酸、草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸等有机酸的盐。优选富马酸盐。另外，式(1)表示的化合物还可以形成水合物。
优选的式(1)化合物是R1是异丙基、R2是甲基，即8，9-二脱氢-N-脱甲基-9-脱氧代-6，11-二脱氧-6，9-环氧-12-O-甲基-N-(1-甲基乙基)-11-氧代红霉素(8，9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6，11-dideoxy-6，9-epoxy-12-O-methyl-N-(1-methyl)-11-oxoerythromycin)。更优选是其富马酸盐化合物，即、红霉素8，9-二脱氢-N-脱甲基-9-脱氧代-6，11-二脱氧-6，9-环氧-12-O-甲基N-(1-甲基乙基)-11-氧代，(2E)-2-丁烯二酸酯(erythromycin，8，9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6，11-dideoxy-6，9-epoxy-12-O-methyl-N-(1-methylethyl)-11-oxo-，(2E)-2-butenedionate)(2∶1)[开发号GM-611(中外制药株式会社)，以下简称为“GM-611”]。
本发明中使用的式(1)所示化合物是公知的，例如可以通过Bioorg & Med Chem Lett，4卷，11号，1347页，1994年、特开平6-56843号公报(WO 93/24509号公报)、特开平9-100291号公报(WO97/06177号公报)、WO 02/18403号公报、WO 02/30943号公报等中记载的方法来合成。
本发明的对象疾病是排便功能障碍。所谓排便功能障碍不论其原因，是指出现排便次数的减少、排便量的减少等状态，具体地是便秘。这里所说的便秘可以举出吗啡等镇痛剂引起的便秘、功能性便秘(过敏性肠综合症伴有的便秘、迟缓性便秘、直肠性便秘或慢性便秘)、老年性便秘等。
本发明所谓的“治疗和/或预防剂”是指用于治疗、预防或、治疗和预防的药剂，具体是指用于上述对象疾病的治疗、预防、病态的进展抑制(防止恶化或维持现状)等的药物。
本发明的排便功能障碍的治疗和/或预防剂优选促进自然排便的物质。所谓“自然的排便”是指便的性状不恶化，不伴有粪中水分含有率的上升或便不变成下痢状的排便。
本发明的药物组合物，可以通过在有效成分式(1)所示的化合物中，根据给药途径配混生理上允许的固体或液体的制剂载体来配制成各种剂型。给药途径有经口给药、静脉注射等非经口给药、缓释制剂所带来的缓释给药、和局部给药导管等来进行的局部给药。制剂载体中有通常使用的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、被覆剂、溶解助剂、乳化剂、混悬化剂、稳定剂、油脂和溶剂。剂型有片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、水剂、糖浆剂、混悬剂、乳浊剂和注射剂。
本发明的式(1)所示化合物的给予量根据患者的年龄、疾病的种类、症状的重症度、给药途径等来适当选择。成人每天例如1～1000mg，优选5～400mg。具体地例如给予特别优选的化合物GM-611时优选10mg～40mg。该量可以1次给予也可以分数次给予。
通过给予本发明的排便功能障碍的治疗剂和预防剂，在给药对象中发现几个特征作用。例如给予治疗有效量或预防有效量的GM-611等式(1)所示化合物后，给药对象不仅上消化道活化而且可以观察到结肠运动的活化，结肠的GMC(giant migrating contraction)的起点与自然排便时相比，更靠近口侧，根据情况可以观察到以回肠为起点的GMC的发生。而且给予本发明的治疗剂和预防剂后的排便可以观察到GMC次数和1次的排便量增加，排便间隔有变长的倾向。认为该作用对QOL的改善等临床效果、特别是没有负担地使给药对象改善排便功能是有用的。
附图说明
图1一例给予正常兔子本发明的排便功能障碍的治疗和/或预防药时测定粪便量的结果。
图2一例给予正常兔子本发明的排便功能障碍的治疗和/或预防药时测定粪便中水分含有率的结果。
图3一例给予正常兔子泻药番泻叶甙(阳性对照)时测定粪便量的结果。
图4一例给予正常兔子泻药番泻叶甙(阳性对照)时测定粪便中水分含有率的结果。
图5一例给予吗啡诱发的排便功能障碍的兔子本发明的排便功能障碍的治疗和/或预防剂时测定排便量的结果。
图6一例给予狗本发明的排便功能障碍的治疗和/或预防剂时测定到初次排便的时间的结果。
图7一例给予健康人本发明的排便功能障碍的治疗和/或预防剂时测定每天排便次数的变化的结果。
实施例
以下用实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于此。
在以下的实施例中，式(1)所示的化合物使用根据WO 02/18403号公报和WO 02/30943号公报中记载的方法在中外制药株式会社合成的GM-611(红霉素8，9-二脱氢-N-脱甲基-9-脱氧代-6，11-二脱氧-6，9-环氧-12-O-甲基N-(1-甲基乙基)-11-氧代，(2E)-2-丁烯二酸酯(2∶1))。
实施例1：GM-611对正常兔子的排便促进作用
为了研究GM-611和泻药作用的不同，使用番泻叶甙作为泻药(番泻叶甙液(商品名)，大正药品工业(株))进行排便促进作用的比较研究。具体来说，经口给予正常兔子GM-611和番泻叶甙，测定此时的粪量和粪中水分含量。正常兔子(Kbl：JW)各组13-15例经口给予溶剂(vehicle)(3w/v％阿拉伯胶混悬液)或GM-611 1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg，或溶剂(精制水)或番泻叶甙12mg/kg、24mg/kg、48mg/kg，测定给药后每4小时的粪量，测定到8小时后。另外，采取的粪用干燥箱干燥(120℃、24小时以上)后，称量测定干燥重量，算出粪中水分含有率(％，(粪湿重量[g]-粪干燥重量[g])/湿粪重量[g]×100)。
结果
GM-611使给药后0-4小时的粪量用量依赖性地增加(图1；*P＜0.05对溶剂组用Shirley-Williams’检验，n＝13)，对粪中水分含量没有影响(图2；n＝10-13)。另外，番泻叶甙也使粪量用量依赖性地增加，但该作用显示延迟倾向(给药后4-8小时显著)(图3；*P＜0.05对溶剂组用Shirley-Williams’检验，n＝13-15)，此时的粪中水分含量用量依赖性地增加(图4；*P＜0.05对溶剂组用Dunnett’s检验，n＝8-15)。这些结果表明，番泻叶甙是伴有粪中水分含有率上升的排便，即粪以下痢状来促进排便，与此相对，GM-611促进自然排便不伴有粪中水分含有率的上升。
实施例2：GM-611对吗啡引起的排便功能障碍的改善作用
对排便功能障碍的改善作用可以使用由吗啡引起的排便功能障碍的动物模型进行研究，为了评价GM-611对排便功能障碍的改善作用，使用皮下给予吗啡(アンペツク注(商品名)，大日本制药(株))诱发了排便功能障碍的兔子，对其对排便量的作用进行了研究。皮下给予兔子(Kbl：JW)溶剂(生理盐水)或吗啡1mg/kg，给饲料(摄食刺激)30分钟后、经口给予溶剂(3w/v％阿拉伯胶混悬液)或GM-611 1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg，测定给药后到2.5小时的粪量(各组11例)，研究对由吗啡引起的排便功能障碍的改善效果。
结果
结果如图5所示(#P＜0.05 Student’s t-检验，*P＜0.05对吗啡(1mg/kg)处置组用Williams’检验)。由于可以显著抑制由于给予吗啡引起的摄食刺激所伴有的排便，表明本模型中引起了排便功能障碍。GM-611用量依赖性地改善吗啡引起的排便功能障碍，最高用量(20mg/kg)的排便量与没有排便功能障碍的没有给予吗啡组相同。由以上结果表明。GM-611对排便功能障碍具有改善作用。
实施例3：GM-611对正常狗的排便促进作用
除了用兔子进行研究，还对GM-611对正常狗的排便促进作用进行了研究。使用比尔格狗(beagle dog)5只(中外制药株式会社，8.3-9.9kg，雄2只，雌3只)，手术留置胃内给药用的插管，上午9点给饲固形饲料(CD-5(日本クレア(株))、约250g)，观察刚给饵后的排便。对在1小时以内看到了排便的个体，在给饵1小时后通过插管胃内给予溶剂(3w/v％阿拉伯胶混悬液)或GM-611 0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg，测定从给药后到初次排便的时间。
结果
结果如图6所示(*P＜0.05对溶剂组用Dunnett’s检验，n＝5)。GM-611用量依赖性地缩短从给药后到初次排便的时间。另外，当时的粪不是下痢状。从这些结果表明GM-611对狗也有排便促进作用。
实施例4：GM-611对健康人的排便促进作用
在GM-611的第I相反复经口给药试验中，研究了GM-611的排便促进作用。健康男性，各组6人，在每次进食前30分钟连同水150ml一起给予Placebo或GM-611 5mg、10mg、20mg，一日三次，10天经口给药(但是，给药第1日和第10日在早晨进食前的1次给予)，调查给药期间的排便状况。用每日的排便次数、有一次以上的排便的天数(有排便的天数)和便的性状(水样下痢、泥状下痢、泥状软便、有形软便、普通便、硬便、非常硬的便)对排便促进效果进行研究。本试验是将受试者随机分成各给药组，用双盲法进行。
结果
结果如图7所示。GM-611给药组(5、10、20mg组)和Placebo给药组的有排便天数中，Placebo给药组的有排便天数平均6.0日，与此相对，GM-611给药组都显著增加到8.2日(p＝0.012)。另外，每1日的平均排便次数，Placebo给药组为0.7次，与此相对，GM-611给药组为1.0次，GM-611给药组有增加倾向。另外，便的性状是Placebo给药组与GM-611给药组没有变化。从以上结果表明，GM-611没有使便变成下痢状，促进健康人(男性)的排便。
如上述的实施例所示，式(1)所示的红霉素衍生物具有排便功能障碍的改善作用，将其用于人类临床是本发明人首次进行。另外，该排便功能障碍的改善作用与泻药不同，显示能促进自然的排便。而且，本发明的式(1)所示的化合物，其抗菌作用比红霉素还弱，适合长期临床使用。如上述所示，通过本发明，提供了对排便功能障碍显示安全、优良的治疗和/或预防效果的药剂。

Claims (10)

1.以式(1)所表示的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的排便功能障碍的治疗和/或预防药，
式中，R1表示C1-C6的烷基，R2表示C1-C6的烷基。
2.权利要求1所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其中R1为异丙基。
3.权利要求1或2所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其中R2为甲基。
4.权利要求1所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其中排便功能障碍为便秘。
5.权利要求4所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其中排便功能障碍为吗啡等镇痛剂引起的便秘。
6.权利要求4所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其中排便功能障碍为功能性便秘。
7.权利要求6所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其中排便功能障碍为过敏性肠综合症伴有的便秘、迟缓性便秘、直肠性便秘或慢性便秘。
8.权利要求4所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其中排便功能障碍为老年性便秘。
9.权利要求1～8的任一项所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药，其促进自然排便。
10.治疗和/或预防排便功能障碍患者的排便功能障碍的方法，其包括将治疗和/或预防排便功能障碍足够量的权利要求1～9任一项所述的排便功能障碍的治疗和/或预防药给予患者。
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