JP2006522082A - 便秘症の処置または予防用のibat阻害剤の使用 - Google Patents
便秘症の処置または予防用のibat阻害剤の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の一つの側面において、便秘症の処置が論じられ、その便秘症がC−IBSに関する場合、これには、交代性(便秘−下痢)過敏性腸症候群が含まれるということは理解されるはずである。
-II47)にしたがって定義されるということは理解されるはずである。
(i)回腸先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体(ASBT)阻害剤;
(ii)胆汁酸輸送体(BAT)阻害剤;
(iii)回腸ナトリウム/胆汁酸共輸送体系阻害剤;
(iv)先端ナトリウム−胆汁酸共輸送体阻害剤;
(v)回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤;
(vi)胆汁酸再吸収(BARI)阻害剤;および
(vii)ナトリウム胆汁酸輸送体(SBAT)阻害剤
として知られている化合物も包含するということは理解されるはずであり、但し、それらは、IBATの阻害によって作用する。
更に適するIBAT阻害剤は、次の化合物である(WO99/32478号)。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(5−カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{(R)−1−[N”−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−((エトキシ)(メチル)ホスホリルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−メチルチオ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[(R)−N’−(2−メチルスルフィニル−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−[N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリミジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2,3−ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−N,N−ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(S)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(R)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンアンモニア塩;
1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−5−(S)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩;および
1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−5−(R)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;および
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、もう一方は、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)より選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(IA):
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、1個またはそれを超えるR17で炭素上に置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、そしてbは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてよく;
R7は、水素、C1-6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R20より選択される基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1-6アルキルであり;
R9は、水素またはC1-6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R21−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R22−(C1-10アルキレン)s−であり;ここにおいて、R10は、R23より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R24より選択される基で置換されていてもよく;またはR10は、式(IB):
R11は、水素またはC1-6アルキルであり;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;ここにおいて、R12およびR13は、独立して、R25より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R26より選択される基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R27−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R28−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R14は、R29より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R30より選択される基で置換されていてもよく;またはR14は、式(IC):
R15は、水素またはC1-6アルキルであり;そしてR16は、水素またはC1-6アルキルであり;ここにおいて、R16は、R31より選択される1個またはそれを超える基で炭素上に置換されていてもよく;またはR15およびR16は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;ここにおいて、このヘテロシクリルは、1個またはそれを超えるR37で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R38より選択される基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31およびR37は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R32−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R33−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31およびR37は、独立して、1個またはそれを超えるR34で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R35より選択される基で置換されいてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−または−C(O)NR36−より選択され;ここにおいて、R36は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてxは、0〜2であり;
p、q、rおよびsは、独立して、0〜2より選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノおよびN,N−ジメチルスルファモイルアミノより選択され;
R20、R24、R26、R30、R35およびR38は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される]
を有するもの;またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパ−2−イル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(両方の鏡像異性体);
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
R3は、水素、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は、C1-4アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは、0〜2である)で置換されていてよいものであり;
R5は、ヒドロキシまたはHOC(O)CH(R6)NH−であり;
R6は、水素、およびC1-3アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは、0〜2である)で置換されていてよいものより選択され;
但し、R1およびR2が双方ともブチルであり、R5がヒドロキシであり、そしてR4がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、2−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きであり;そしてR1およびR2が双方ともブチルであり、R5がHOC(O)CH(R6)NH−であり、R6がヒドロキシメチルであり、そしてR4がヒドロキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きである]
を有するもの;またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メトキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ;またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
より選択される。
M2は、−CR22R23−または−NR24−であり;但し、M1が−NR21−である場合、M2は−CR22R23−であるという条件付きであり;
R1およびR2の一方は、水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルより選択され;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R5およびR6の一方は、式(IA):
R4およびR7、およびR5およびR6のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R4およびR7、およびR5およびR6のもう一方は、1個またはそれを超えるR25で炭素上に置換されていてもよく;
Zは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、そしてbは、0〜2であり;
R8は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R8は、R26より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R27より選択される基で置換されていてもよく;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;またはR10およびR11は一緒に、C2-6アルキレンを形成し;ここにおいて、R10およびR11、または一緒になったR10およびR11は、独立して、R28より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、1個またはそれを超えるR29で置換されていてもよく;
R12は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R12は、R30より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、1個またはそれを超えるR31で置換されていてもよく;
R13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R32−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R33−(C1-10アルキレン)h−であり;ここにおいて、R13は、R36より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R37より選択される基で置換されていてもよく;またはR13は、式(IB):
Xは、−N(R38)−、−N(R38)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは、0〜2であり、そしてR38は、水素またはC1-4アルキルであり;
R14は、水素またはC1-4アルキルであり;
R15およびR16は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され;ここにおいて、R15およびR16は、独立して、R41より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R42より選択される基で置換されていてもよく;
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R43−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R44−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R17は、R47より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R48より選択される基で置換されていてもよく;またはR17は、式(IC):
R18は、水素またはC1-4アルキルより選択され;
R19は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され;但し、R19は、R51より選択される1個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R52より選択される基で置換されていてもよく;
R20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R53−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R54−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R20は、1個またはそれを超えるR57で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R58より選択される基で置換されていてもよく;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R15の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R16の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R12の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜2であり;ここにおいて、R8の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
zは、0〜3であり;ここにおいて、R19の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R21は、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R22およびR23は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)より選択され;
R24は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-6アルカノイルオキシより選択され;
R25は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R25は、独立して、1個またはそれを超えるR67で炭素上に置換されていてもよく;
R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51およびR57は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R59−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R60−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51およびR57は、独立して、1個またはそれを超えるR63で炭素上に置換されていてもよく;そしてこのヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R64より選択される基で置換されていてもよく;
R27、R29、R31、R37、R42、R48、R52、R58およびR64は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され;
R32、R33、R43、R44、R53、R54、R59およびR60は、独立して、−O−、−NR65−、−S(O)x−、−NR65C(O)NR66−、−NR65C(S)NR66−、−OC(O)N=C−、−NR65C(O)−または−C(O)NR65−より選択され;ここにおいて、R65およびR66は、独立して、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてxは、0〜2であり;
R63およびR67は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択され;そして
e、f、gおよびhは、独立して、0〜2より選択される]
を有するもの;またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチアピン;または
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{1−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−1−(シクロヘキシル)メチル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つより選択される。
本明細書中の前に述べられたように、本発明において定義された化合物は、機能的便秘症およびC−IBSの処置に有用である。これら性質は、例えば、当該技術分野において知られている次のモデルを用いて評価することができる。
Niwa モルヒネ誘発便秘症モデル(Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66, 6, 1233-1240);そして
ラットの盲腸切除も、便秘症を誘発することが示された。
次のデータは、Buenos イヌモデル(上の公報に記載の方法)を、20g/kg体重/日の肉をイヌに与える変更を伴って用いて得た。結果は、入口値(IBAT阻害剤での処置開始前日)を差し引いた3回の処置日期間中の糞便増加の平均値として計算する。それらイヌは、1日当たりの糞便量が30グラム未満であった場合、便秘症と判定した。
Claims (7)
- ヒトなどの温血動物の便秘症の処置および/または予防における、IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用。
- 便秘症の処置および/または予防における使用のための医薬組成物であって、IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物の便秘症の処置および/または予防に用いるための薬剤の製造における、IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用。
- 便秘症の処置および/または予防を必要としているヒトなどの温血動物の便秘症の処置および/または予防の方法であって、該動物に、有効量のIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 便秘症が機能的便秘症である、請求項1〜4に記載の使用または方法。
- 便秘症が、便秘優勢の過敏性腸症候群である、請求項1〜4に記載の使用または方法。
- IBAT阻害剤が、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ
より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用または処置方法。
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