JP2005536502A - 下痢の処置用のibat阻害剤および金属塩の組合せ - Google Patents
下痢の処置用のibat阻害剤および金属塩の組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005536502A JP2005536502A JP2004520834A JP2004520834A JP2005536502A JP 2005536502 A JP2005536502 A JP 2005536502A JP 2004520834 A JP2004520834 A JP 2004520834A JP 2004520834 A JP2004520834 A JP 2004520834A JP 2005536502 A JP2005536502 A JP 2005536502A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbamoyl
- alkyl
- phenyl
- dioxo
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*C(*)(*C)N(*)C(C)=O Chemical compound C*C(*)(*C)N(*)C(C)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを記載する。この組合せを含有する組成物および該組合せの使用も記載する。
Description
本発明は、金属塩と回腸胆汁酸輸送(IBAT)阻害活性を有する化合物とを含む組合せ処置であって、金属塩が回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩であるような、組合せ処置に関する。これら組合せ処置は、ヒトなどの温血動物への有効量のIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防するのに有用である。本発明は、更に、これら組合せを含有する医薬組成物および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。これら組合せは、高脂質血状態に関連した疾患状態の処置に価値を有する。
高濃度の総コレステロールおよびLDLコレステロールに関連した高脂質血状態は、心臓血管アテローム性動脈硬化症の主要な危険因子である(Circulation 1999, 100, 1930-1938 and Circulation, 1999, 100, 1134-46)。心臓血管疾患による危険および総死亡率を減少させるために、血漿脂質、特に、LDLコレステロールの低下は、現在、重要な治療的目的として認識されている(N Engl J Med. 1995; 332:5, 12-21)。
腸管腔内の胆汁酸の循環を妨げることが、コレステロールのレベルを低下させることも判明している。胆汁酸は、肝臓内でコレステロールから合成され、胆汁に分泌される。それらは、小腸から肝臓に戻って能動的に再循環される(>95%)。以前に確立された療法は、例えば、樹脂などの胆汁酸結合剤での処置を伴っていた。しばしば用いられる胆汁酸結合剤は、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール(cholestipol)である。
もう一つ考えられる療法(Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74)は、IBAT阻害作用を有する物質での処置を伴う。理論的には、IBAT阻害剤は、それら樹脂と同様の治療的作用を有するはずであるが、それらは、魅力的な利点を有すると期待されることもありうる。第一に、IBAT阻害剤を錠剤として、スタチンと同じ投与間隔で投与することが可能なはずである。第二に、回腸を越えた胆汁酸の輸送の直接的阻害は、IBATがアップレギュレーションされる場合の状況において好都合なはずである。しかしながら、IBAT阻害剤の作用について入手可能なデータは限られている。いくつかのIBAT物質は、従来、胆汁酸の糞便中排泄を促し且つ血漿コレステロールを低下させることが分かっている。これら化合物の低脂質血作用について考えられる機構は、補償的に増加した胆汁酸合成によって引き起こされる増加した肝コレステロール消費のために誘導される多数の肝LDL受容体による(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1304-11)。
しかしながら、腸内で再循環されない胆汁酸は、少なくとも一層高濃度で、腸管腔表面の刺激を誘発する。これは、例えば、慢性下痢の場合、および胆汁酸の不完全な取込みでの感染後性下痢の場合、胆嚢切除術後の持続的胆汁酸分泌後、および遠位回腸の切除術後に見られる。IBAT化合物の in vivo 投与は、ある種の患者においてかまたは充分な高用量でこれら副作用を生じることがあり、すなわち、腸の刺激が誘発されて、下痢を引き起こすと考えられる。本発明は、この問題を改善する。
更に、慢性下痢が副作用であった場合、これら化合物が、それらの効能にもかかわらず、患者に投与するのに少しも(または少なくとも、治療的作用を与えるのに充分高用量で)適当でないと考えられる可能性がある。本発明は、したがって、それ以外には、これら化合物を用いることが不可能でありうる特定の患者集団にIBAT阻害剤での処置を開始するという追加の利点を提供する。
腸バイパスによって引き起こされる胆汁酸で誘発された下痢に苦しむ患者は、例えば、従来は大用量(2〜4g)のカルシウム塩で処置されてきた(Reference: Steinbach et al Eur. J of Gastroenterology & Hepathology 1996, 8:559-562)。2〜4g用量の塩は、好都合な投与計画には多すぎるし、この投与計画での患者コンプライアンスは不確かであると考えられる。この用量は、本発明の一つの側面である、IBAT阻害剤および塩から調製される単一錠剤を製造するのにも多すぎる。回腸末端、盲腸および/または結腸への標的放出で金属塩を供給する製剤は、小腸内での吸収または他の成分への結合によって金属塩が減少することはないという理由で、はるかに少ない用量の塩を用いることを可能にすると考えられる。したがって、単一組合せ錠剤かまたはそれ以外の好都合な組合せ投与計画を製剤化することは可能なはずである。
参考文献において、IBAT阻害剤は、しばしば、異なった名称で呼ばれている。本明細書中でIBAT阻害剤に言及する場合、この用語が、文献において次のような名称で知られている、IBATの阻害によって作用する化合物も包含するということは理解されるはずである。
(i)回腸頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体(ileal apical sodium co-dependent bile acid transporter)(ASBT)阻害剤;
(ii)胆汁酸輸送体(BAT)阻害剤;
(iii)回腸ナトリウム/胆汁酸共輸送体系阻害剤;
(iv)頂端ナトリウム−胆汁酸共輸送体阻害剤;
(v)回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤;
(vi)胆汁酸再吸収(BARI)阻害剤;および
(vii)ナトリウム胆汁酸輸送体(SBAT)阻害剤。
(ii)胆汁酸輸送体(BAT)阻害剤;
(iii)回腸ナトリウム/胆汁酸共輸送体系阻害剤;
(iv)頂端ナトリウム−胆汁酸共輸送体阻害剤;
(v)回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤;
(vi)胆汁酸再吸収(BARI)阻害剤;および
(vii)ナトリウム胆汁酸輸送体(SBAT)阻害剤。
したがって、本発明は、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを提供する。
本発明者は、カルシウムで誘発される胆汁酸結合の背後に少なくとも二つの機構があるということを発見した。第一に、胆汁酸は、リン酸カルシウム粒子に吸着することができ、第二に、非抱合型胆汁酸は、胆汁酸の不溶性カルシウム塩を形成することができる。
本明細書中、「組合せ」という用語が用いられる場合、これは、同時の、別々のまたは逐次的投与を意味すると理解されるべきである。本発明の一つの側面において、「組合せ」は、同時投与を意味する。本発明のもう一つの側面において、「組合せ」は、別々の投与を意味する。本発明の更にもう一つの側面において、「組合せ」は、逐次的投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、組合せの利点を失うことがないようにあるべきである。
本発明の組合せは、IBAT阻害剤との一定の組合せであって、この場合、IBAT阻害剤および金属塩双方が、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されているかまたは、金属塩だけが回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されているフリーな組合せの形であってよい。
一つの側面において、金属塩は、回腸末端中に放出するように製剤化されている。もう一つの側面において、金属塩は、盲腸中に放出するように製剤化されている。本発明のもう一つの側面において、金属塩は、結腸中に放出するように製剤化されている。一つの側面において、金属塩は、回腸末端および盲腸中に放出するように製剤化されている。更にもう一つの側面において、金属塩は、盲腸および結腸中に放出するように製剤化されている。本発明のもう一つの側面において、金属塩は、回腸末端および結腸中に放出するように製剤化されている。本発明のもう一つの側面において、金属塩は、回腸末端、盲腸および結腸中に放出するように製剤化されている。
金属塩が、規定の部位、すなわち、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されているもう一つの側面において、具体的には、50%を超える金属塩がここで放出される。より具体的には、これは70%を超える。より具体的には、これは90%を超える。より具体的には、これは95%を超える。より具体的には、これは99%を超える。
金属塩中の適当な金属には、いずれかの薬学的に許容しうる多価金属イオンが含まれる。本発明の一つの側面において、これら金属は、カルシウム、アルミニウム、鉄、銅、亜鉛、マグネシウム、マンガンまたはスズの塩である。本発明のもう一つの側面において、これら金属は、Ca(II)、Al(III)、Fe(II)、Fe(III)、Cu(II)、Zn(II)、Mg(II)、Mn(II)またはSn(II)の塩である。本発明の更にもう一つの側面において、金属塩中の金属はカルシウムである。もう一つの側面において、金属塩中の金属はCa(II)である。その塩は、いずれか適当な薬学的に許容しうる塩であってよい。一つの側面において、その塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩または硫酸塩である。適当な金属塩には、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウムおよび酢酸カルシウム、特に、リン酸カルシウムが含まれる。
本発明の組合せには、IBAT阻害剤との組合せに一つの金属塩が存在する状況が含まれるということは理解されるはずである。更に、本発明の組合せには、IBAT阻害剤との組合せに一つまたはそれを超える金属塩が存在する状況が含まれる。この場合、それら塩は、同じ金属の一つまたはそれを超える異なった塩、異なった金属の一つまたはそれを超える同じ塩、または異なった金属の一つまたはそれを超える異なった塩であってよい。
IBAT阻害活性を有する適当な化合物は記載されており、例えば、WO93/16055号、WO94/18183号、WO94/18184号、WO96/05188号、WO96/08484号、WO96/16051号、WO97/33882号、WO98/38182号、WO98/40375号、WO99/35135号、WO99/64409号、WO99/64410号、WO00/01687号、WO00/38725号、WO00/38726号、WO00/38727号、WO00/38728号、WO00/38729号、WO00/47568号、WO00/61568号、WO01/66533号、DE19825804号およびEP864582号に記載の化合物を参照されたいが、これら特許出願の内容は、本明細書中に援用される。具体的には、これら特許出願の指定の実施例は、本明細書中に援用される。より具体的には、これら特許出願のクレイム1は、本明細書中に援用される。
IBAT阻害活性を有する更に適当な化合物は、WO94/24087号、WO98/07749号、WO98/56757号、WO99/32478号、WO00/20392号、WO00/20393号、WO00/20410号、WO00/20437号、WO00/35889号、WO01/34570号、WO01/68096号、WO01/68637号、WO02/08211号、JP10072371号、US5070103号、EP251315号、EP417725号、EP489423号、EP549967号、EP573848号、EP624593号、EP624594号、EP624595号、EP869121号およびEP1070703号に記載されている。具体的には、これら特許出願の指定の実施例は、本明細書中に援用される。より具体的には、これら特許出願のクレイム1は、本明細書中に援用される。
本発明で用いるのに適当なIBAT阻害剤の具体的なクラスは、ベンゾチエピン類であり、WO00/01687号、WO96/08484号およびWO97/33882号のクレイム、具体的には、クレイム1に記載の化合物は、本明細書中に援用される。IBAT阻害剤の他の適当なクラスは、1,2−ベンゾチアゼピン、1,4−ベンゾチアゼピンおよび1,5−ベンゾチアゼピンである。IBAT阻害剤の更に適当なクラスは、1,2,5−ベンゾチアジアゼピンである。
IBAT阻害活性を有する適当な一つの具体的な化合物は、(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−1,1−ジオキシド−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イルβ−D−グルコピラノシドウロン酸(EP864582号)である。
IBAT阻害活性を有する更に適当な化合物は、S−8921(EP597107号)である。
更に適当なIBAT阻害剤は、次の化合物である。
更に適当なIBAT阻害剤は、次の化合物である。
他の適当なIBAT阻害剤は、WO01/66533号に記載されたものである。本発明の具体的な化合物は、WO01/66533号の実施例1〜39のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例1〜39の化合物は、本明細書中に援用される。WO01/66533号のクレイム1〜6も、本明細書中に援用される。
追加の適当なIBAT阻害剤は、WO02/50051号に記載されたものである。IBAT阻害活性を有する追加の適当な化合物は、次の式(AI)
[式中、
RvおよびRwは、独立して、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R1およびR2は、独立して、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素またはC1-6アルキルより選択され、またはRxおよびRyの一方が、水素またはC1-6アルキルであり、もう一方は、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N’−(C1-6アルキル)ウレイド、N−(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1-6アルキル)2ウレイド、N’−(C1-6アルキル)−N−(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1-6アルキル)2−N−(C1-6アルキル)ウレイド、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(AIA)
RvおよびRwは、独立して、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R1およびR2は、独立して、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素またはC1-6アルキルより選択され、またはRxおよびRyの一方が、水素またはC1-6アルキルであり、もう一方は、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N’−(C1-6アルキル)ウレイド、N−(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1-6アルキル)2ウレイド、N’−(C1-6アルキル)−N−(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’−(C1-6アルキル)2−N−(C1-6アルキル)ウレイド、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(AIA)
を有する基であり、
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Dは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(AIB)
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Dは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(AIB)
を有する基であり、ここにおいて、
Xは、−N(Rq)−、−N(Rq)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、Rqは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはR23より選択され;ここにおいて、このC1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR15は、式(AIC)
Xは、−N(Rq)−、−N(Rq)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、Rqは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはR23より選択され;ここにおいて、このC1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR15は、式(AIC)
を有する基であり、ここにおいて、
R24は、水素またはC1-4アルキルより選択され;
R25は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはR27より選択され;ここにおいて、このC1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、独立して、R28より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)または−P(O)(ORg)(Rh)であり、ここにおいて、RgおよびRhは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
zは、0〜3であり;ここにおいて、R25の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19、R20、R23、R27およびR28は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19、R20、R23、R27およびR28は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
R24は、水素またはC1-4アルキルより選択され;
R25は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはR27より選択され;ここにおいて、このC1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、独立して、R28より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)または−P(O)(ORg)(Rh)であり、ここにおいて、RgおよびRhは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
zは、0〜3であり;ここにおいて、R25の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19、R20、R23、R27およびR28は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19、R20、R23、R27およびR28は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
更に適当なIBAT阻害剤は、WO02/50051号の実施例1〜120のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例1〜120の化合物は、本明細書中に援用される。WO02/50051号のクレイム1〜14も、本明細書中に援用される。式(AI)を有する具体的な化合物は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(5−カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{(R)−1−[N”−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−((エトキシ)(メチル)ホスホリルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−メチルチオ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[(R)−N’−(2−メチルスルフィニル−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−[N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(5−カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{(R)−1−[N”−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−((エトキシ)(メチル)ホスホリルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−メチルチオ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[(R)−N’−(2−メチルスルフィニル−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−[N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
更に適当なIBAT阻害剤は、WO03/020710号に記載されたものである。IBAT阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式(BI)
[式中、
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(BIA)
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(BIA)
を有する基であり、
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、炭素上にR18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、炭素上にR19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R20より選択される基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1-6アルキルであり;
R9は、水素またはC1-6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ(ammonio)、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R21−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R22−(C1-10アルキレン)s−であり;ここにおいて、R10は、炭素上にR23より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R24より選択される基で置換されていてもよく;またはR10は、式(BIB)
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、炭素上にR18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、炭素上にR19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R20より選択される基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1-6アルキルであり;
R9は、水素またはC1-6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ(ammonio)、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R21−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R22−(C1-10アルキレン)s−であり;ここにおいて、R10は、炭素上にR23より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R24より選択される基で置換されていてもよく;またはR10は、式(BIB)
を有する基であり、ここにおいて、
R11は、水素またはC1-6アルキルであり;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;ここにおいて、R12およびR13は、独立して、炭素上にR25より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R26より選択される基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R27−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R28−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R14は、炭素上にR29より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R30より選択される基で置換されていてもよく;またはR14は、式(BIC)
R11は、水素またはC1-6アルキルであり;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;ここにおいて、R12およびR13は、独立して、炭素上にR25より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R26より選択される基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R27−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R28−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R14は、炭素上にR29より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R30より選択される基で置換されていてもよく;またはR14は、式(BIC)
を有する基であり、
R15は、水素またはC1-6アルキルであり;
R16は、水素またはC1-6アルキルであり;ここにおいて、R16は、炭素上にR31より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R32−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R33−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR34で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R35より選択される基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−または−C(O)NR36−より選択され;ここにおいて、R36は、水素またはC1−6アルキルより選択され、xは、0〜2であり;
p、q、rおよびsは、独立して、0〜2より選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノおよびN,N−ジメチルスルファモイルアミノより選択され;
R20、R24、R26、R30またはR35は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
R15は、水素またはC1-6アルキルであり;
R16は、水素またはC1-6アルキルであり;ここにおいて、R16は、炭素上にR31より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R32−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R33−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR34で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R35より選択される基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−または−C(O)NR36−より選択され;ここにおいて、R36は、水素またはC1−6アルキルより選択され、xは、0〜2であり;
p、q、rおよびsは、独立して、0〜2より選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノおよびN,N−ジメチルスルファモイルアミノより選択され;
R20、R24、R26、R30またはR35は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
更に適当なIBAT阻害剤は、WO03/020710号の実施例1〜44のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例1〜44の化合物は、本明細書中に援用される。WO03/020710号のクレイム1〜10も、本明細書中に援用される。WO03/020710号より選択される具体的なIBAT阻害剤は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5− ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリミジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2,3−ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−N,N−ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5− ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリミジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(N’−ピリジン−2−イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2,3−ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N’−[2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−N,N−ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
更に適当なIBAT阻害剤は、WO03/022825号に記載されたものである。IBAT阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式(CI)
[式中、
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
Ryは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-6アルカノイルオキシより選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(CIA)
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
Ryは、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-6アルカノイルオキシより選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(CIA)
を有する基であり、
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(CIB)
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(CIB)
を有する基であり、ここにおいて、
Yは、−N(Rx)−、−N(Rx)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、Rxは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R13およびR14は、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19およびR20は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19およびR20は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
Yは、−N(Rx)−、−N(Rx)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、Rxは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R13およびR14は、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19およびR20は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19およびR20は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
具体的なIBAT阻害剤は、WO03/022825号の実施例1〜7より選択されるもの、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグであり、実施例1〜7の化合物は、本明細書中に援用される。WO03/022825号のクレイム1〜8も、本明細書中に援用される。WO03/022825号より選択される具体的なIBAT阻害剤は、
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(S)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(R)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンアンモニア塩;
1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−5−(S)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩;および
1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−5−(R)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(S)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(R)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンアンモニア塩;
1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−5−(S)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩;および
1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−5−(R)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
追加のIBAT阻害剤は、WO03/022830号に記載されたものである。IBAT阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式(DI)
[式中、
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(DIA)
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(DIA)
を有する基であり、
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(DIB)
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(DIB)
を有する基であり、ここにおいて、
Yは、−N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、Rnは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;ここにおいて、R13およびR14は、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19およびR20は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19およびR20は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
Yは、−N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、Rnは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;ここにおいて、R13およびR14は、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19およびR20は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19およびR20は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
具体的なIBAT阻害剤は、WO03/022830号の実施例1〜4のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例1〜4の化合物は、本明細書中に援用される。WO03/022830号のクレイム1〜8も、本明細書中に援用される。WO03/022830号より選択されるIBAT阻害剤は、
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;および
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[α−(カルボキシ)−2−フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン;および
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−{N−[1−(カルボキシ)−1−(チエン−2−イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
追加の適当なIBAT阻害剤は、WO03/022286号に記載されたものである。IBAT阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式(EI)
[式中、
Rvは、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
Mは、−N−または−CH−より選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(EIA)
Rvは、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
Mは、−N−または−CH−より選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(EIA)
を有する基であり、
R3およびR6、およびR4およびR5の一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5の一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(EIB)または(EIC)
R3およびR6、およびR4およびR5の一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5の一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR16で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、R17より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、R18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1-4アルキルであり;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R10は、R19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいて、RcおよびRdは、独立して、C1-6アルキルより選択され;またはR11は、式(EIB)または(EIC)
を有する基であり、ここにおいて、
Yは、−N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、vは1〜2であり、RsおよびRtは、独立して、水素、またはR26で置換されていてよいC1−4アルキルより選択され、そしてRnは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;そしてqが0である場合、R14は、更に、ヒドロキシより選択されてよく;ここにおいて、R13およびR14は、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
環Bは、窒素に連結したヘテロシクリルであって、炭素上にR23より選択される1個の基で置換されている、そして更には、炭素上に1個またはそれを超えるR24で置換されていてよいものであり;そしてここにおいて、この窒素に連結したヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、R25より選択される基で置換されていてもよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19、R20、R24およびR26は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19、R20、R24およびR26は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択され;
R23は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)または−P(O)(ORg)(Rh)であり、ここにおいて、RgおよびRhは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
R25は、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルである]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
Yは、−N(Rn)−、−N(Rn)C(O)−、−N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、vは1〜2であり、RsおよびRtは、独立して、水素、またはR26で置換されていてよいC1−4アルキルより選択され、そしてRnは、水素またはC1-4アルキルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;そしてqが0である場合、R14は、更に、ヒドロキシより選択されてよく;ここにおいて、R13およびR14は、独立して、R20より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)または−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいて、ReおよびRfは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R13の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R14の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R10の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
環Bは、窒素に連結したヘテロシクリルであって、炭素上にR23より選択される1個の基で置換されている、そして更には、炭素上に1個またはそれを超えるR24で置換されていてよいものであり;そしてここにおいて、この窒素に連結したヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、R25より選択される基で置換されていてもよく;
R16、R17およびR18は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R16、R17およびR18は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR21で置換されていてもよく;
R19、R20、R24およびR26は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)または−P(O)(ORa)(Rb)より選択され、ここにおいて、RaおよびRbは、独立して、C1-6アルキルより選択され;ここにおいて、R19、R20、R24およびR26は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR22で置換されていてもよく;
R21およびR22は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択され;
R23は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)または−P(O)(ORg)(Rh)であり、ここにおいて、RgおよびRhは、独立して、C1-6アルキルより選択され;
R25は、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルである]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
具体的なIBAT阻害剤は、WO03/022286号の実施例1〜39のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例1〜39の化合物は、本明細書中に援用される。WO03/022286号のクレイム1〜10も、本明細書中に援用される。WO03/022286号より選択されるIBAT阻害剤は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
IBAT阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式(FFI)
[式中、
Rvは、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(FIA)
Rvは、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R1およびR2の一方は、水素またはC1-6アルキルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルより選択され;
RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R4およびR5の一方は、式(FIA)
を有する基であり、
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、炭素上にR18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、炭素上にR19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R20より選択される基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1-6アルキルであり;
R9は、水素またはC1-6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R21−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R22−(C1-10アルキレン)s−であり;ここにおいて、R10は、炭素上にR23より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R24より選択される基で置換されていてもよく;またはR10は、式(FIB)
R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R3およびR6、およびR4およびR5のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここにおいて、環Aは、炭素上にR18より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
R7は、水素、C1-6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R7は、炭素上にR19より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R20より選択される基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはC1-6アルキルであり;
R9は、水素またはC1-6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R21−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R22−(C1-10アルキレン)s−であり;ここにおいて、R10は、炭素上にR23より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R24より選択される基で置換されていてもよく;またはR10は、式(FIB)
を有する基であり、ここにおいて、
R11は、水素またはC1-6アルキルであり;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;ここにおいて、R12およびR13は、独立して、炭素上にR25より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R26より選択される基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R27−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R28−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R14は、炭素上にR29より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R30より選択される基で置換されていてもよく;またはR14は、式(FIC)
R11は、水素またはC1-6アルキルであり;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;ここにおいて、R12およびR13は、独立して、炭素上にR25より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R26より選択される基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R27−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R28−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R14は、炭素上にR29より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R30より選択される基で置換されていてもよく;またはR14は、式(FIC)
を有する基であり、
R15は、水素またはC1-6アルキルであり;
R16は、水素またはC1-6アルキルであり;ここにおいて、R16は、炭素上にR31より選択される1個またはそれを超える基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R32−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R33−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR34で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R35より選択される基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−または−C(O)NR36−より選択され;ここにおいて、R36は、水素またはC1−6アルキルより選択され、xは、0〜2であり;
p、q、rおよびsは、独立して、0〜2より選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノおよびN,N−ジメチルスルファモイルアミノより選択され;
R20、R24、R26、R30またはR35は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
R15は、水素またはC1-6アルキルであり;
R16は、水素またはC1-6アルキルであり;ここにおいて、R16は、炭素上にR31より選択される1個またはそれを超える基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;ここにおいて、R7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)p−R32−(C1-10アルキレン)q−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)r−R33−(C1-10アルキレン)s−より選択され;ここにおいて、R17、R18、R19、R23、R25、R29またはR31は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR34で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R35より選択される基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−または−C(O)NR36−より選択され;ここにおいて、R36は、水素またはC1−6アルキルより選択され、xは、0〜2であり;
p、q、rおよびsは、独立して、0〜2より選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノおよびN,N−ジメチルスルファモイルアミノより選択され;
R20、R24、R26、R30またはR35は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される]
を有する構造;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
上の構造を有する適当なIBAT阻害剤は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(両エナンチオマー);
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R/S)−α−{N−[1−(R)−2−(S)−1−ヒドロキシ−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロプ−2−イル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン(両エナンチオマー);
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N−{2−(S)−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−{N−[2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−(R)−3−(S)−4−(S)−5−(R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択される。
更に適当なIBAT阻害剤には、式(GI)
[式中、
R1およびR2は、独立して、C1-4アルキルより選択され;
R3は、水素、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は、C1-4アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)で置換されていてよいものであり、
R5は、ヒドロキシまたはHOC(O)CH(R6)NH−であり;
R6は、水素、およびC1-3アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)で置換されていてよいものより選択され;
但し、R1およびR2が両方ともブチルであり、R5がヒドロキシであり、そしてR4が、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、2−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きであり;そしてR1およびR2両方ともブチルであり、R5がHOC(O)CH(R6)NH−であり、R6がヒドロキシメチルであり、そしてR4がヒドロキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きである]
を有する化合物;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグが含まれる。
R1およびR2は、独立して、C1-4アルキルより選択され;
R3は、水素、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は、C1-4アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)で置換されていてよいものであり、
R5は、ヒドロキシまたはHOC(O)CH(R6)NH−であり;
R6は、水素、およびC1-3アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)で置換されていてよいものより選択され;
但し、R1およびR2が両方ともブチルであり、R5がヒドロキシであり、そしてR4が、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、2−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きであり;そしてR1およびR2両方ともブチルであり、R5がHOC(O)CH(R6)NH−であり、R6がヒドロキシメチルであり、そしてR4がヒドロキシメチルである場合;R3は水素ではないという条件付きである]
を有する化合物;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグが含まれる。
上の構造を有する適当なIBAT阻害剤は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メトキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択される。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メシルエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−2−メトキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシ−3−メシルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択される。
上の構造を有する追加の適当なIBAT阻害剤は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
より選択される。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
より選択される。
更に適当なIBAT阻害剤は、構造(HI)
[式中、
M1は、−CH2−または−NR21−であり;
M2は、−CR22R23−または−NR24−であり;但し、M1が−NR21−である場合、M2は−CR22R23−であるという条件付きであり;
R1およびR2の一方は、水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルより選択され;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R5およびR6の一方は、式(HIA)
M1は、−CH2−または−NR21−であり;
M2は、−CR22R23−または−NR24−であり;但し、M1が−NR21−である場合、M2は−CR22R23−であるという条件付きであり;
R1およびR2の一方は、水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルより選択され、そしてもう一方は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルより選択され;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルより選択され;
vは、0〜5であり;
R5およびR6の一方は、式(HIA)
を有する基であり、
R4およびR7、およびR5およびR6のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R4およびR7、およびR5およびR6のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR25で置換されていてもよく;
Zは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
R8は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R8は、炭素上にR26より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R27より選択される基で置換されていてもよく;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;またはR10およびR11は一緒に、C2-6アルキレンを形成し;ここにおいて、R10およびR11は、またはR10およびR11は一緒に、独立して、炭素上にR28より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、1個またはそれを超えるR29で置換されていてもよく;
R12は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R12は、炭素上にR30より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、1個またはそれを超えるR31で置換されていてもよく;
R13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R32−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R33−(C1-10アルキレン)h−であり;ここにおいて、R13は、炭素上にR36より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R37より選択される基で置換されていてもよく;またはR13は、式(HIB)
R4およびR7、およびR5およびR6のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R4およびR7、およびR5およびR6のもう一方は、炭素上に1個またはそれを超えるR25で置換されていてもよく;
Zは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−または−CH(Ra)−であり;ここにおいて、Raは、水素またはC1-6アルキルであり、bは、0〜2であり;
R8は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R8は、炭素上にR26より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R27より選択される基で置換されていてもよく;
R9は、水素またはC1-4アルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され;またはR10およびR11は一緒に、C2-6アルキレンを形成し;ここにおいて、R10およびR11は、またはR10およびR11は一緒に、独立して、炭素上にR28より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、1個またはそれを超えるR29で置換されていてもよく;
R12は、水素、C1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここにおいて、R12は、炭素上にR30より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、1個またはそれを超えるR31で置換されていてもよく;
R13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R32−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R33−(C1-10アルキレン)h−であり;ここにおいて、R13は、炭素上にR36より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R37より選択される基で置換されていてもよく;またはR13は、式(HIB)
を有する基であり、ここにおいて、
Xは、−N(R38)−、−N(R38)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、R38は、水素またはC1-4アルキルであり;
R14は、水素またはC1-4アルキルであり;
R15およびR16は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され;ここにおいて、R15およびR16は、独立して、炭素上にR41より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R42より選択される基で置換されていてもよく;
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R43−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R44−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R17は、炭素上にR47より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R48より選択される基で置換されていてもよく;またはR17は、式(HIC)
Xは、−N(R38)−、−N(R38)C(O)−、−O−および−S(O)a−であり;ここにおいて、aは0〜2であり、R38は、水素またはC1-4アルキルであり;
R14は、水素またはC1-4アルキルであり;
R15およびR16は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され;ここにおいて、R15およびR16は、独立して、炭素上にR41より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R42より選択される基で置換されていてもよく;
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R43−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R44−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R17は、炭素上にR47より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R48より選択される基で置換されていてもよく;またはR17は、式(HIC)
を有する基であり、ここにおいて、
R18は、水素またはC1-4アルキルより選択され;
R19は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され;但し、R19は、炭素上にR51より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R52より選択される基で置換されていてもよく;
R20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R53−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R54−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R20は、炭素上に1個またはそれを超えるR57で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R58より選択される基で置換されていてもよく;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R15の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R16の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R12の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜2であり;ここにおいて、R8の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
zは、0〜3であり;ここにおいて、R19の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R21は、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R22およびR23は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
R24は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-6アルカノイルオキシより選択され;
R25は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R25は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR67で置換されていてもよく;
R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51およびR57は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R59−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R60−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51およびR57は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR63で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R64より選択される基で置換されていてもよく;
R27、R29、R31、R37、R42、R48、R52、R58およびR64は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され;
R32、R33、R43、R44、R53、R54、R59およびR60は、独立して、−O−、−NR65−、−S(O)x−、−NR65C(O)NR66−、−NR65C(S)NR66−、−OC(O)N=C−、−NR65C(O)−または−C(O)NR65−より選択され;ここにおいて、R65およびR66は、独立して、水素またはC1-6アルキルより選択され、xは、0〜2であり;
R63およびR67は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択され;そして
e、f、gおよびhは、独立して、0〜2より選択される]
を有するもの;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
R18は、水素またはC1-4アルキルより選択され;
R19は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され;但し、R19は、炭素上にR51より選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R52より選択される基で置換されていてもよく;
R20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R53−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R54−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R20は、炭素上に1個またはそれを超えるR57で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R58より選択される基で置換されていてもよく;
pは、1〜3であり;ここにおいて、R15の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
qは、0〜1であり;
rは、0〜3であり;ここにおいて、R16の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
mは、0〜2であり;ここにおいて、R12の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
nは、1〜2であり;ここにおいて、R8の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
zは、0〜3であり;ここにおいて、R19の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
R21は、水素またはC1-6アルキルより選択され;
R22およびR23は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)より選択され;
R24は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-6アルカノイルオキシより選択され;
R25は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N−(C1-4アルキル)アミノ、N,N−(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N−(C1-4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-4アルキル)2スルファモイルより選択され;ここにおいて、R25は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR67で置換されていてもよく;
R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51およびR57は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N−(C1-10アルキル)アミノ、N,N−(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N−(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N−(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイル、N−(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル−(C1-10アルキレン)e−R59−(C1-10アルキレン)f−またはヘテロシクリル−(C1-10アルキレン)g−R60−(C1-10アルキレン)h−より選択され;ここにおいて、R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51およびR57は、独立して、炭素上に1個またはそれを超えるR63で置換されていてもよく;そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合、その窒素は、R64より選択される基で置換されていてもよく;
R27、R29、R31、R37、R42、R48、R52、R58およびR64は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され;
R32、R33、R43、R44、R53、R54、R59およびR60は、独立して、−O−、−NR65−、−S(O)x−、−NR65C(O)NR66−、−NR65C(S)NR66−、−OC(O)N=C−、−NR65C(O)−または−C(O)NR65−より選択され;ここにおいて、R65およびR66は、独立して、水素またはC1-6アルキルより選択され、xは、0〜2であり;
R63およびR67は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイルおよびN,N−ジメチルスルファモイルより選択され;そして
e、f、gおよびhは、独立して、0〜2より選択される]
を有するもの;
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
上の構造を有する追加の適当なIBAT阻害剤は、
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチアピン;または
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{1−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−1−(シクロヘキシル)メチル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つより選択される。
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
(+/−)−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{α−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチアピン;または
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−フェニル−7−(N−{1−[N’−(2−(S)−3−(R)−4−(R)−5−(R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]−1−(シクロヘキシル)メチル}カルバモイルメチルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つより選択される。
式(AI)、(BI)、(CI)、(DI)、(EI)、(FI)、(GI)および(HI)の化合物、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。
本発明の具体的な側面において、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、IBAT阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩である。
上の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩、または本明細書中に開示された他の化合物は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩;アンモニウム塩;または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本明細書中に開示されたIBAT阻害剤化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて親化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、in vivo 加水分解性エステルおよび in vivo 加水分解性アミドが含まれる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル;C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル;フタリジルエステル;C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それらは、化合物中のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。
ヒドロキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルのような無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、ベンゾイル環の3位または4位へとメチレン基によって環窒素原子から連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
カルボキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性アミドの適当な意味は、例えば、N−メチルアミド、N−エチルアミド、N−プロピルアミド、N,N−ジメチルアミド、N−エチル−N−メチルアミドまたはN,N−ジエチルアミドのようなN−C1-6アルキルアミドまたはN,N−ジ−C1-6アルキルアミドである。
実験
次の四つの in vitro 実施例(実施例A〜D)は、水溶液中の胆汁酸塩濃度を低下させるのに、どのようにカルシウム塩を用いることができるかを詳しく説明する。これら実験は、in vivo で胆汁酸を封鎖する基本的な機構を詳しく説明する。
次の四つの in vitro 実施例(実施例A〜D)は、水溶液中の胆汁酸塩濃度を低下させるのに、どのようにカルシウム塩を用いることができるかを詳しく説明する。これら実験は、in vivo で胆汁酸を封鎖する基本的な機構を詳しく説明する。
実施例A 塩化カルシウムの添加によって引き起こされる模擬腸液中のタウロコール酸濃度の減少
絶食状態のヒト腸液を模擬した溶液FaSSIFを、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
絶食状態のヒト腸液を模擬した溶液FaSSIFを、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
pHを6.5に調整した。
塩化カルシウムの別の溶液を、脱イオン水中に149.2mMの塩を溶解させることによって調製した。
塩化カルシウムの別の溶液を、脱イオン水中に149.2mMの塩を溶解させることによって調製した。
5.0mlのFaSSIFを、7本のガラスバイアル各々に加えた。0〜0.5mlに変化する既知量の塩化カルシウム溶液を、各々のバイアルに加えた。各々の試料を、塩化カルシウム添加直後に目視検査した。
1.0mlの容量を、各々の試料から抜き取り、14000rpmで20分間遠心分離した。各々の試料の透明な上澄みを集め、胆汁酸含有量に関して分析した。分析は、酵素的色反応を用いる胆汁酸分析キットを用いて行った。胆汁酸の濃度は、分光光度法によって決定される色の純度に比例する。
塩化カルシウムを加えた直後に、全ての試料中に沈殿が形成した。更に、沈殿の量は、加えられる塩化カルシウム溶液の量を増加させると増加するように見えた。胆汁酸分析は、水溶液中のタウロコレート濃度が、加えられる塩化カルシウムの量を増加させると減少したということを示している。
実施例B 塩化カルシウムの添加によって引き起こされる水溶液中の胆汁酸濃度の減少
胆汁酸混合物を含有する溶液を、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
胆汁酸混合物を含有する溶液を、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
pHを7.4に調整した。
塩化カルシウム溶液を、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
塩化カルシウム溶液を、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
pHを7.4に調整した。
2.0mlの胆汁酸溶液を、6本のガラスバイアル各々に加えた。0〜300μlに変化する既知量の塩化カルシウム溶液を、各々のバイアルに加えた。各々の試料を、塩化カルシウム添加直後に目視検査した。各1.5mlの試料を、遠心管中に移し、14000rpmで20分間遠心分離した。透明な上澄みを集め、胆汁酸含有量に関して分析した。分析は、酵素的色反応を用いる胆汁酸分析キットを用いて行った。胆汁酸の濃度は、分光光度法によって決定される色の純度に比例する。
2.0mlの胆汁酸溶液を、6本のガラスバイアル各々に加えた。0〜300μlに変化する既知量の塩化カルシウム溶液を、各々のバイアルに加えた。各々の試料を、塩化カルシウム添加直後に目視検査した。各1.5mlの試料を、遠心管中に移し、14000rpmで20分間遠心分離した。透明な上澄みを集め、胆汁酸含有量に関して分析した。分析は、酵素的色反応を用いる胆汁酸分析キットを用いて行った。胆汁酸の濃度は、分光光度法によって決定される色の純度に比例する。
再度、塩化カルシウムを加えた直後に、全ての試料中に沈殿が形成した。更に、沈殿の量は、加えられる塩化カルシウムの量を増加させると増加するように見えた。胆汁酸分析は、水溶液中の胆汁酸濃度が、加えられる塩化カルシウムの量を増加させると減少したということを示している。
実施例C リン酸カルシウムの添加によって引き起こされる水溶液中のナトリウムグリコデオキシコレート(GDC)濃度の減少
ナトリウムグリコデオキシコレート(GDC)の原液を、脱イオン水中に次の物質を溶解させることによって調製した。
ナトリウムグリコデオキシコレート(GDC)の原液を、脱イオン水中に次の物質を溶解させることによって調製した。
pHを、水酸化ナトリウムで7.4に調整した。
胆汁酸を除いて、同じ含有量を有する同様の緩衝液も調製した。
200mgのリン酸カルシウム(結晶性)を、A〜Jと標識された10本のガラスバイアル各々に秤量した。GDC原液および緩衝液を、いろいろな比率で試料に加えて、各試料中の全溶液量を10mlとした。得られた初期試料中GDC濃度は、1〜15mMであった。それら試料を数時間平衡させた。試料中の固形物を、遠心分離および/または濾過によって除去し、得られた透明な上澄みを、GDC含有量に関して分析した。分析は、HPLCによって行った。
胆汁酸を除いて、同じ含有量を有する同様の緩衝液も調製した。
200mgのリン酸カルシウム(結晶性)を、A〜Jと標識された10本のガラスバイアル各々に秤量した。GDC原液および緩衝液を、いろいろな比率で試料に加えて、各試料中の全溶液量を10mlとした。得られた初期試料中GDC濃度は、1〜15mMであった。それら試料を数時間平衡させた。試料中の固形物を、遠心分離および/または濾過によって除去し、得られた透明な上澄みを、GDC含有量に関して分析した。分析は、HPLCによって行った。
分析の結果は、全ての試料においてGDC濃度が、リン酸カルシウムの存在によって減少したということを示している。
実施例D リン酸カルシウムの添加によって引き起こされる水溶液中のナトリウムデオキシコレート(DC)濃度の減少
ナトリウムデオキシコレート(DC)の原液を、脱イオン水中に次の物質を溶解させることによって調製した。
ナトリウムデオキシコレート(DC)の原液を、脱イオン水中に次の物質を溶解させることによって調製した。
pHを、水酸化ナトリウムで7.4に調整した。
胆汁酸を除いて、同じ含有量を有する同様の緩衝液も調製した。
200mgのリン酸カルシウム(結晶性)を、A〜Iと標識された9本のガラスバイアル各々に秤量した。DC原液および緩衝液を、いろいろな比率で試料に加えて、各試料中の全溶液量を10mlとした。得られた初期試料中DC濃度は、1〜20mMであった。それら試料を数時間平衡させた。試料中の固形物を、遠心分離および/または濾過によって除去し、得られた透明な上澄みを、DC含有量に関して分析した。分析は、HPLCによって行った。
胆汁酸を除いて、同じ含有量を有する同様の緩衝液も調製した。
200mgのリン酸カルシウム(結晶性)を、A〜Iと標識された9本のガラスバイアル各々に秤量した。DC原液および緩衝液を、いろいろな比率で試料に加えて、各試料中の全溶液量を10mlとした。得られた初期試料中DC濃度は、1〜20mMであった。それら試料を数時間平衡させた。試料中の固形物を、遠心分離および/または濾過によって除去し、得られた透明な上澄みを、DC含有量に関して分析した。分析は、HPLCによって行った。
分析の結果は、明らかに、全ての試料においてDC濃度が、リン酸カルシウムの存在によって減少したということを示した。
結腸にフィテル形成されたイヌを用いて、下痢を予防する場合の本発明の組合せの有効性を証明することができる。IBAT阻害剤を、下痢を引き起こすであろう用量、例えば、25〜50μmol/kgで経口投与する。次に、金属塩を、フィテルを介して結腸中に導入して、下痢を予防することができるかどうか見る。金属塩の用量はいろいろであり、同用量のIBAT阻害剤に暴露されたイヌの糞便中の胆汁酸濃度を分析後に決定することができる。次の実施例(実施例E)は、in vivo の胆汁酸濃度の金属塩の低下作用を測定する方法を詳しく説明する。
結腸にフィテル形成されたイヌを用いて、下痢を予防する場合の本発明の組合せの有効性を証明することができる。IBAT阻害剤を、下痢を引き起こすであろう用量、例えば、25〜50μmol/kgで経口投与する。次に、金属塩を、フィテルを介して結腸中に導入して、下痢を予防することができるかどうか見る。金属塩の用量はいろいろであり、同用量のIBAT阻害剤に暴露されたイヌの糞便中の胆汁酸濃度を分析後に決定することができる。次の実施例(実施例E)は、in vivo の胆汁酸濃度の金属塩の低下作用を測定する方法を詳しく説明する。
実施例E 塩化カルシウムの結腸内投与による、IBAT阻害剤で処置されたイヌの糞便水性相中の胆汁酸濃度の in vivo 減少
IBAT阻害剤で処置されたイヌの糞便水中の胆汁酸含有量への塩化カルシウム水溶液の結腸内投与の作用を研究するために、結腸フィテルを有するラブラドル犬を用いた。
IBAT阻害剤で処置されたイヌの糞便水中の胆汁酸含有量への塩化カルシウム水溶液の結腸内投与の作用を研究するために、結腸フィテルを有するラブラドル犬を用いた。
IBAT阻害剤の溶液を、イヌの胃中に口胃チューブによって直接的に投与した(t=0時間)。そのイヌに、IBAT阻害剤の投与後30分に給餌した(t=0.5時間)。塩化カルシウム溶液を、IBAT阻害剤投与後60分に投与した(t=1時間)。
投与後の最初の8時間中に糞便を集め、各々の排便時間を記録した。各々の糞便試料を、高剪断ミキサーで均一にした後、遠心分離して、糞便水相から固形物を分離した。糞便水を集め、胆汁酸含有量に関して分析した。糞便水中の胆汁酸の量は、各々の糞便試料中の固形物の量に関係した。
それら結果は、塩化カルシウムが結腸内に存在する限り、胆汁酸濃度は比較的一定であるということを示している。約3.5時間後、塩化カルシウムの大部分は、吸収によってかまたは排便によって結腸から除去された。この時点で、IBAT阻害剤は、その作用部位においてなお活性であり、結腸中への胆汁酸流は、なお実質的である。結腸内における塩化カルシウムの不存在は、糞便排出量中の高い胆汁酸濃度を可能にする。
本発明のもう一つの特徴により、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防のための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防用の薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用を提供する。
IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する方法であって、それを必要としている患者に、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を投与することを含む方法。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
適当には、IBAT阻害作用の生成とは、高脂質血状態の処置を意味する。適当には、IBAT阻害作用の生成とは、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症(高LDL)、高プレβリポタンパク血症(高VLDL)、高乳状脂粒血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低αリポタンパク血症(低HDL)のような異常脂質血状態および障害の処置を意味する。適当には、IBAT阻害作用の生成とは、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠状動脈性心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、血管系、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪縞、白血球、単球および/またはマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚、血管中膜菲薄化、感染性および外科的外傷および血管血栓症、発作および一過性脳虚血発作などのいろいろな臨床状態の処置を意味する。適当には、IBAT阻害作用の生成とは、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、発作および一過性脳虚血発作の処置を意味する。
本発明のもう一つの特徴により、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防するのに用いるための薬剤であって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで含む薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、IBAT阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じる方法であって、その動物に、有効量のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで投与することを含む方法を提供する。
したがって、本発明により、有効量のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような下痢を予防する方法であって、その動物に、有効量のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、医薬組成物であって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じるのに用いるための医薬組成物であって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物においてIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための医薬組成物であって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
それら医薬組成物は、経口投与に適した、例えば、錠剤またはカプセル剤としての形であってよい。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
本発明の更に別の特徴により、薬剤として用いるための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを提供する。
本発明の更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じるのに用いるための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを提供する。
本発明の更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物へのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩とを、場合により、使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じるのに用いるためのキットであって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩とを、場合により、使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるためのキットであって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩とを、場合により、使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
(a)第一単位剤形中のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ;
(b)第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩;および
(c)それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を;場合により、
(d)使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
(a)第一単位剤形中のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ;
(b)第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩;および
(c)それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を;場合により、
(d)使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じるのに用いるためのキットであって、
(a)第一単位剤形中のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ;
(b)第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩;および
(c)それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を;場合により、
(d)使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
(a)第一単位剤形中のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ;
(b)第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩;および
(c)それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を;場合により、
(d)使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるためのキットであって、
(a)第一単位剤形中のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ;
(b)第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩;および
(c)それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を;場合により、
(d)使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
(a)第一単位剤形中のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ;
(b)第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩;および
(c)それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を;場合により、
(d)使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じるのに用いるための、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを提供する。
本発明のもう一つの側面により、有効量のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に、有効量の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に組み合わせて投与する治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物へのこのような投与を含む組合せ処置を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じるのに用いるための組合せ処置であって、有効量のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に、有効量の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に組み合わせて投与することを含む組合せ処置を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための組合せ処置であって、有効量のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に、有効量の金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に組み合わせて投与することを含む組合せ処置を提供する。
IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、通常は、温血動物に、その動物の体表面積1平方メートルにつき5〜5000mg、すなわち、約0.01〜50mg/kgの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、治療的有効量を与えると考えられる。錠剤またはカプセル剤などによる単位用量は、通常は、例えば、1〜250mgの活性成分を含有するであろう。本発明の一つの側面において、0.02〜50mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。もう一つの側面において、0.02〜20mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。本発明の一つの側面において、式(I)の化合物、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、通常は、温血動物に、0.001〜20mg/kgまたは0.1〜200mg/日、特に、1〜20mg/日の範囲内の単位用量で投与されて、治療的有効量を与えるであろう。しかしながら、その1日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医師が決定してよい。
金属塩は、通常は、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう単位用量で温血動物に投与されるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医師が決定してよい。適当には、この用量は、1日に患者当たり2gまたはそれ未満であろう。適当には、この用量は、1日に患者当たり1gまたはそれ未満であろう。より適当には、それは、1日に患者当たり500mgまたはそれ未満であろう。もう一つの側面において、50〜100mg/日の範囲内の1日用量を用いる。
それら二つの薬物各々の投与量およびそれらの比率は、(定期的に再検討され且つ再規定される)国内指針および国際指針によって規定される最も可能性のある処置が行われるように構成されるべきである。
疑わしさを免れるために、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防が論じられる場合、これは、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じた下痢の処置も意味しているということが理解されるべきである。
本明細書中の前に定義された組合せ療法は、その組合せに加えて、一つまたはそれを超える他の物質および/または処置を含んでもよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的または別々の投与によって達成されてよい。
適当な追加の物質には、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグが含まれる。適当なHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知のスタチン類である。具体的なスタチン類は、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチン(mevastatin)およびロスバスタチン(rosuvastatin)、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。もう一つ具体的なスタチンは、ロスバスタチン、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。好適な具体的なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
更に適当な追加の物質には、
− CETP(コレステロールエステル輸送タンパク質)阻害剤、例えば、本明細書中に援用されるWO00/38725号の7頁22行〜10頁17行に論じられ且つ記載されたもの;
− コレステロール吸収アンタゴニスト、例えば、SCH58235のようなアゼチジノン類、および本明細書中に援用されるUS5,767,115号に記載されたもの;
− MTP(ミクロソーム輸送タンパク質)阻害剤、例えば、本明細書中に援用される、Science, 282, 751-54, 1998 に記載されたもの;
− フィブリン酸(fibric acid)誘導体;例えば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート(ciprofibrate)およびベザフィブラート(bezafibrate);
− ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモクス(acipimox)およびニセリトロール;
− フィトステロール化合物、例えば、スタノール類(stanols);
− プロブコール;
− 抗肥満症化合物、例えば、オルリスタト(orlistat)(EP129,748号)およびシブトラミン(sibutramine)(GB2,184,122号およびUS4,929,629号);
− 抗高血圧症化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α/βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬または血管拡張薬;
− インスリン;
− スルホニル尿素であって、グリベンクラミド(glibenclamide)、トルブタミドを含めたもの;
− メトホルミン;および/または
− アカルボース(acarbose);
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグであって、場合により、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒のものが含まれる。
− CETP(コレステロールエステル輸送タンパク質)阻害剤、例えば、本明細書中に援用されるWO00/38725号の7頁22行〜10頁17行に論じられ且つ記載されたもの;
− コレステロール吸収アンタゴニスト、例えば、SCH58235のようなアゼチジノン類、および本明細書中に援用されるUS5,767,115号に記載されたもの;
− MTP(ミクロソーム輸送タンパク質)阻害剤、例えば、本明細書中に援用される、Science, 282, 751-54, 1998 に記載されたもの;
− フィブリン酸(fibric acid)誘導体;例えば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート(ciprofibrate)およびベザフィブラート(bezafibrate);
− ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモクス(acipimox)およびニセリトロール;
− フィトステロール化合物、例えば、スタノール類(stanols);
− プロブコール;
− 抗肥満症化合物、例えば、オルリスタト(orlistat)(EP129,748号)およびシブトラミン(sibutramine)(GB2,184,122号およびUS4,929,629号);
− 抗高血圧症化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α/βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬または血管拡張薬;
− インスリン;
− スルホニル尿素であって、グリベンクラミド(glibenclamide)、トルブタミドを含めたもの;
− メトホルミン;および/または
− アカルボース(acarbose);
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグであって、場合により、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒のものが含まれる。
追加の物質として用いることができる、活性な代謝産物を含めた具体的なACE阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグには、次の化合物、すなわち、アラセプリル(alacepril)、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル(benazepril)、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート(benazeprilat)、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリルシステイン、カプトプリルグルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル(cilazapril)、シラザプリラート(cilazaprilat)、デラプリル(delapril)、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル(enapril)、エピカプトプリル(epicaptopril)、フォロキシミチン(foroxymithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、フォセノプリル(fosenopril)、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル(fosinopril)、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート(fosinoprilat)、フォシノプリル酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン−4(hemorphin-4)、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル(imidapril)、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラート(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、リシウミンA(lyciumin A)、リシウミンB、ミクサンプリル(mixanpril)、メキシプリル(moexipril)、メキシプリラート(moexiprilat)、モヴェルチプリル(moveltipril)、ムラセインA(muracein A)、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindopril)、ペリンドプリラート(perindoprilat)、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル(quinapril)、キナプリル塩酸塩、キナプリラート(quinaprilat)、ラミプリル(ramipril)、ラミプリラート(ramiprilat)、スピラプリル(spirapril)、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート(spiraprilat)、スピロプリル(spiropril)、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル(temocapril)、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル(trandolapril)、トランドラプリラート(trandolaprilat)、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラート(zabiciprilat)、ゾフェノプリル(zofenopril)およびゾフェノプリラート(zofenoprilat)が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明で用いるのに好ましいACE阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明で用いるのにより好ましいACE阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラートである。
追加の物質として用いるのに好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニスト、薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグには、カンデサルタン(candesartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、イルベサルタン(irbesartan)、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタン(telmisartan)およびエプロサルタン(eprosartan)が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明で用いるのに特に好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容しうる誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
更に別の適当な追加の物質は、PPARαおよび/またはγアゴニスト、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグである。適当なPPARαおよび/またはγアゴニスト、薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知である。これらには、いずれも本明細書中に援用される、WO01/12187号、WO01/12612号、WO99/62870号、WO99/62872号、WO99/62871号、WO98/57941号、WO01/40170号、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634(特に、634頁に挙げられた特許出願に記載の化合物)および J Med Chem, 2000, 43, 527 に記載された化合物が含まれる。具体的には、PPARαおよび/またはγアゴニストは、WY−14643、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、GW9578、トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、BRL−49634、KRP−297、JTT−501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L−796449、L−165041およびGW2433を意味する。具体的には、PPARαおよび/またはγアゴニストは、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸およびその薬学的に許容しうる塩を意味する。
したがって、本発明のもう一つの側面において、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質を含む組合せを提供する。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せでのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せでのIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、IBAT阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じる方法であって、その動物に、有効量のIBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せで投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、IBAT阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
金属塩は、遅延放出単一または多重単位経口製剤で製剤化することができる。金属塩の遅延放出は、例えば、時間依存性またはpH依存性の放出での製剤、または酵素分解性製剤を生じる技法を用いることによって達成することができる(Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design Second Edition; Ed. Micheal E Aulton; Harcourt Publishers Limited; 2002)。これら製剤は、慣用的な技法で、例えば、Aulton(上を参照されたい)または Industrial Aspects of Pharmaceutics, Ed Erik Sandell; Swedish Pharmaceutical Press; 1993) に記載のように製造することができる。結腸中に放出するように物質を製剤化することができる方法を詳しく説明する別の参考文献は、“Colonic Drug Delivery”, Watts et al, Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(9), 893-913 (1997) である。
IBAT阻害剤は、慣用的な技法によって製剤化することができる。
Claims (32)
- IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せ。
- 金属塩がカルシウム塩である請求項1に記載の組合せ。
- 金属塩がリン酸カルシウムである請求項1かまたは請求項2に記載の組合せ。
- IBAT阻害剤がベンゾチエピンである請求項1〜3のいずれか1項に記載の組合せ。
- IBAT阻害剤が、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(5−カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−2−フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{(R)−1−[N”−(R)−(2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{α−[N’−((エトキシ)(メチル)ホスホリルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−(2−メチルチオ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−{N−[(R)−α−(N’−{2−[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[(R)−N’−(2−メチルスルフィニル−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メトキシ−8−[N−{(R)−α−[N’−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ
より選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載の組合せ。 - IBAT阻害剤が、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−{(S)−1−[N−((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または
薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ
より選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載の組合せ。 - ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防するのに用いるための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- IBAT阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せを投与することを含む方法。
- 有効量のIBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような下痢を予防する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せを投与することを含む方法。
- 医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- 薬剤として用いるための請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せ。
- ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物の高脂質血状態の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- 高脂質血状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂質血状態を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せを投与することを含む方法。
- ヒトなどの温血動物の高脂質血状態の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- ヒトなどの温血動物の高脂質血状態の処置における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを更に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せ。
- HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチン(mevastatin)およびロスバスタチン(rosuvastatin)、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである、請求項19に記載の組合せ。
- コレステロール吸収アンタゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを更に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せ。
- コレステロール吸収アンタゴニストがSCH58235である、請求項21に記載の組合せ。
- PPARαおよび/またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを更に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組合せ。
- PPARαおよび/またはγアゴニストが、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸およびその薬学的に許容しうる塩である、請求項23に記載の組合せ。
- ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成における、請求項19〜24のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項19〜24のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- IBAT阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にIBAT阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項19〜24のいずれか1項に記載の組合せを投与することを含む方法。
- 医薬組成物であって、請求項19〜24のいずれか1項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物のIBAT阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項19〜24のいずれか1項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防用の薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用。
- IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防のための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用。
- IBAT阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する方法であって、それを必要としている患者に、金属塩であって、回腸末端、盲腸および/または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0216321.0A GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-07-13 | Therapeutic treatment |
PCT/GB2003/002978 WO2004006899A1 (en) | 2002-07-13 | 2003-07-09 | Combination of an ibat inhibitor and a metal salt for the treatment of diarrhoea |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005536502A true JP2005536502A (ja) | 2005-12-02 |
Family
ID=9940407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004520834A Pending JP2005536502A (ja) | 2002-07-13 | 2003-07-09 | 下痢の処置用のibat阻害剤および金属塩の組合せ |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060083790A1 (ja) |
EP (1) | EP1539120A1 (ja) |
JP (1) | JP2005536502A (ja) |
KR (1) | KR20050027108A (ja) |
CN (1) | CN1668286A (ja) |
AR (1) | AR040553A1 (ja) |
AU (1) | AU2003246932A1 (ja) |
BR (1) | BR0312427A (ja) |
CA (1) | CA2492374A1 (ja) |
GB (1) | GB0216321D0 (ja) |
IL (1) | IL166068A0 (ja) |
IS (1) | IS7678A (ja) |
MX (1) | MXPA05000461A (ja) |
NO (1) | NO20045527L (ja) |
PL (1) | PL374665A1 (ja) |
RU (1) | RU2004138083A (ja) |
TW (1) | TW200418821A (ja) |
UY (1) | UY27890A1 (ja) |
WO (1) | WO2004006899A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200500212B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013541584A (ja) * | 2010-11-08 | 2013-11-14 | アルビレオ アクチエボラグ | 肝疾患の処置用のibat阻害剤 |
JP2017527589A (ja) * | 2014-10-20 | 2017-09-21 | シージェイ ヘルスケア コーポレイションCj Healthcare Corporation | 新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体及びその用途 |
JP2020530448A (ja) * | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7132416B2 (en) | 2001-09-08 | 2006-11-07 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibotory activity for the treatment hyperlipidaemia |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
WO2008108735A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Albireo Ab | 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease |
CN105287604B (zh) | 2010-11-08 | 2019-07-09 | 阿尔比里奥公司 | 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 |
PL2771003T3 (pl) | 2011-10-28 | 2017-10-31 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
US10709755B2 (en) | 2014-06-25 | 2020-07-14 | Elobix Ab | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
ES2874546T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
ES2874669T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
KR101844184B1 (ko) * | 2017-07-21 | 2018-04-02 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도 |
CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
SG11202012170PA (en) | 2018-06-20 | 2021-01-28 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
LT3921028T (lt) | 2019-02-06 | 2023-02-10 | Albireo Ab | Benzotiadiazepino junginiai ir jų naudojimas kaip tulžies rūgšties moduliatorių |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2020161216A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
KR20220109450A (ko) | 2019-12-04 | 2022-08-04 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도 |
AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(pfic)を処置するためのオデビキシバット |
EP4255565A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-10-11 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
WO2023203248A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
WO2024008766A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US5811388A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
SE9901387D0 (sv) * | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
US6287609B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
SE0003766D0 (sv) * | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
-
2002
- 2002-07-13 GB GBGB0216321.0A patent/GB0216321D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-08 TW TW092118614A patent/TW200418821A/zh unknown
- 2003-07-09 CA CA002492374A patent/CA2492374A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-09 PL PL03374665A patent/PL374665A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-09 US US10/520,939 patent/US20060083790A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-09 AU AU2003246932A patent/AU2003246932A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-09 MX MXPA05000461A patent/MXPA05000461A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-09 JP JP2004520834A patent/JP2005536502A/ja active Pending
- 2003-07-09 EP EP03763979A patent/EP1539120A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-09 CN CNA038166941A patent/CN1668286A/zh active Pending
- 2003-07-09 RU RU2004138083/15A patent/RU2004138083A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-07-09 BR BR0312427-4A patent/BR0312427A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-07-09 WO PCT/GB2003/002978 patent/WO2004006899A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-07-09 KR KR1020057000648A patent/KR20050027108A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-11 AR AR20030102516A patent/AR040553A1/es unknown
- 2003-07-11 UY UY27890A patent/UY27890A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-17 NO NO20045527A patent/NO20045527L/no unknown
- 2004-12-30 IL IL16606804A patent/IL166068A0/xx unknown
-
2005
- 2005-01-10 ZA ZA200500212A patent/ZA200500212B/en unknown
- 2005-01-28 IS IS7678A patent/IS7678A/is unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013541584A (ja) * | 2010-11-08 | 2013-11-14 | アルビレオ アクチエボラグ | 肝疾患の処置用のibat阻害剤 |
KR20140032952A (ko) * | 2010-11-08 | 2014-03-17 | 알비레오 에이비 | 간질환 치료를 위한 ibat 억제제 |
JP2017527589A (ja) * | 2014-10-20 | 2017-09-21 | シージェイ ヘルスケア コーポレイションCj Healthcare Corporation | 新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体及びその用途 |
JP2020530448A (ja) * | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
JP7422827B2 (ja) | 2017-08-09 | 2024-01-26 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2492374A1 (en) | 2004-01-22 |
AU2003246932A1 (en) | 2004-02-02 |
ZA200500212B (en) | 2006-07-26 |
MXPA05000461A (es) | 2005-03-23 |
BR0312427A (pt) | 2005-04-19 |
CN1668286A (zh) | 2005-09-14 |
GB0216321D0 (en) | 2002-08-21 |
IS7678A (is) | 2005-01-28 |
WO2004006899A1 (en) | 2004-01-22 |
UY27890A1 (es) | 2004-02-27 |
EP1539120A1 (en) | 2005-06-15 |
PL374665A1 (en) | 2005-10-31 |
RU2004138083A (ru) | 2005-10-10 |
IL166068A0 (en) | 2006-01-15 |
TW200418821A (en) | 2004-10-01 |
US20060083790A1 (en) | 2006-04-20 |
AR040553A1 (es) | 2005-04-13 |
NO20045527L (no) | 2005-04-07 |
KR20050027108A (ko) | 2005-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005536502A (ja) | 下痢の処置用のibat阻害剤および金属塩の組合せ | |
AU2011326872B2 (en) | A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder | |
KR20040079949A (ko) | 콜레스테롤혈증 감소를 위한 회장 담즙산 운반의억제제로서 활성을 가진 벤조티아제핀의 용도 | |
RU2591188C2 (ru) | Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени | |
US7192947B2 (en) | Peptides derivatives comprising thiazepine group for the treatment of hyperlipidemic conditions | |
CN100408567C (zh) | 苯并硫杂二氮杂䓬衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物 | |
JP2013542953A (ja) | 代謝障害および関連状態の処置用のibat阻害剤 | |
PL216023B1 (pl) | Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny | |
AU2014262173A1 (en) | A pharmaceutical combination comprising an IBAT inhibitor and a bile acid binder | |
AU2003236996A1 (en) | Use of benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport for reducing cholesterololemia |