MXPA05000461A - Combinacion de inhibidor del transporte del acido biliar ileal y sal metalica para tratamiento de diarrea. - Google Patents

Combinacion de inhibidor del transporte del acido biliar ileal y sal metalica para tratamiento de diarrea.

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Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profarmaco del mismo, farmaceuticamente aceptable, y una sal metalica, en donde la sal metalica es formulada para la liberacion en el ileon terminal, el ciego y/o el colon. Tambien se describen las composiciones que contienen esta combinacion y los usos de la combinacion.

Description

COMBINACION DE INHIBIDOR DEL TRANSPORTE DEL ACIDO BILIAR ILEAL Y SAL METALICA PARA TRATAMIENTO DE DIARREA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a tratamientos combinados que comprenden una sal metálica y compuestos que poseen actividad inhibidora del transporte de ácido biliar ileal (IBAT) (por sus siglas en inglés) en donde la sal metálica es formulada para liberación en el Ileon terminal, el ciego y/o colon. Estos tratamientos combinados son útiles en la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el ser humano. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estas combinaciones y a su uso en la manufactura de medicamentos . Estas combinaciones tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con condiciones iperlipidémicas . Se sabe bien que las condiciones hiperlipidémicas con concentraciones elevadas de colesterol total y del colesterol de LDL (por sus siglas en inglés) son factores de riesgo principales para la enfermedades de ateroesclerosis cardiovascular (Circulation 1999, 100, 1930-1938 y Ref .160935 Circulation, 1999, 100, 1134-46). Para reducir el riesgo y la mortalidad total debida a la enfermedad cardiovascular, la reducción de .los lípidos del plasma, particularmente el colesterol de LDL, es reconocida ahora como una meta terapéutica importante (N Engl J Med. 1995; 332:5, 12-21). La interferencia con la circulación de los ácidos biliares dentro del lumen de los tractos intestinales también se ha encontrado que reduce el nivel de colesterol. Los ácidos biliares son sintetizados en el hígado a partir el colesterol y secretados hacia la bilis. Los mismos son reciclados activamente (>95%) desde el intestino grueso de regreso al hígado. Las terapias establecidas previas han involucrado, por ejemplo, el tratamiento con aglutinadores del ácido biliar, tales como resinas. Los aglutinadores de ácido biliar utilizados frecuentemente son por ejemplo colestiramina y colestipol. Otra terapia propuesta (Current Opinión on Lipidology, 1999, 10, 269-74) involucra el tratamiento con substancias con un efecto inhibidor de IBAT. Teóricamente, los inhibidores de IBAT deben tener un efecto terapéutico semejante que las resinas pero las mismas también se podría esperar que tuvieran ventajas atractivas. En primer lugar, debe ser posible administrar los inhibidores de IBAT como tabletas en los mismos intervalos de dosis que las estatinas. En segundo lugar, una inhibición directa del transporte de los ácidos biliares a través del íleon debe ser ventajosa en situaciones cuando el IBAT es regulado ascendentemente . Sin embargo, los datos disponibles sobre los efectos de los inhibidores de IBAT son limitados. Varios agentes de IBAT se ha mostrado previamente que promueven la excreción fecal de los ácidos biliares y que reducen el colesterol del plasma. El mecanismo propuesto para la acción hipolipidémica de estos compuestos es por un número inducido de receptores de LDL hepáticos debido al consumo incrementado de colesterol hepático provocado por una síntesis de ácido biliar incrementada compensatoria (Arterioscler Thromb Vasc Biol . 1998; 18 : 1304-11) . Sin- embargo, los ácidos biliares que no son reciclados en los intestinos inducen la irritación de las superficies luminales intestinales, al menos a concentraciones más elevadas. Esto es observado por ejemplo en la diarrea crónica, y en la diarrea post-infecciosa con la absorción deficiente de los ácidos biliares, después de la secreción continua de ácido biliar a continuación de la colecistectomía y después de la resección del íleon distal . La dosificación in vivo de los compuestos de IBAT puede ocasionar estos efectos secundarios ya sea en ciertos pacientes o a dosificaciones suficientemente elevadas, es decir se podría inducir la irritación del- intestino, conduciendo a diarrea. La presente invención mejora este problema.
Además, si la diarrea crónica fue un efecto secundario, entonces es posible que estos compuestos pudieran no ser adecuados para la administración a pacientes en su totalidad (o al menos a dosis suficientemente elevadas para dar un efecto terapéutico) , a pesar de su eficacia. La presente invención proporciona por lo tanto la ventaja adicional de hacer accesible el tratamiento con un inhibidor de ???? a una población de pacientes particulares en donde de otra manera podría no haber sido posible utilizar estos compuestos . Los pacientes que padecen de diarrea inducida por el ácido biliar provocada por la derivación intestinal por ejemplo, han sido tratados previamente con grandes dosis (2-4 g) de sal de calcio (Referencia: Steinbach et al Eur. J of Gastroenterology & Hepathology 1996, 8:559-562). Una dosis de 2-4 g de una sal es demasiado grande para un régimen de dosificación conveniente, y el acuerdo del paciente con este régimen podría estar en duda. Esta dosis también es demasiado grande para fabricar una tableta única compuesta del inhibidor de IBAT y la sal, lo cual es un aspecto de la presente invención. Una formulación que suministra la sal metálica con una liberación objetivo al íleon terminal, el ciego y/o colon podría permitir que una dosis mucho más baja de la sal sea utilizada a causa de que no existirá pérdida de la sal metálica debido a la absorción o aglutinación a otros componentes en el intestino delgado. Por lo tanto debe ser posible formular un régimen combinado conveniente, ya sea como una tableta combinada única o de otra manera. En la literatura, los inhibidores de IBAT son referidos frecuentemente por diferentes nombres. Se va a entender que en donde los inhibidores de IBAT sean referidos aquí, este término también abarca los compuestos conocidos en la literatura como: i) inhibidores del transporte del ácido biliar co-dependiente del sodio, apical, ileal (ASBT) (por sus siglas en inglés) ; ii) inhibidores del transportador del ácido biliar (BAT) (por sus siglas en inglés) ; iii) inhibidores del sistema cotransportador del ácido biliar/sodio, ileal; iv) inhibidores del cotransportador del ácido biliar-sodio, apical; v) inhibidores del transporte del ácido biliar dependiente del sodio, ileal ,-vi) inhibidores de la reabsorción del ácido biliar (BARI's) (por sus siglas en inglés) ; y vii) inhibidores del transportador del ácido biliar-sodio (SBAT) (por sus siglas en inglés) ; en donde los mismos actúan por la inhibición del IBAT. En consecuencia, la presente invención proporciona una combinación que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon. Los presentes inventores han encontrado que existen al menos dos mecanismos debajo de la aglutinación del ácido biliar inducida por el calcio. En primer lugar, los ácidos biliares pueden adsorber las partículas de fosfato de calcio, y, en segundo lugar, los ácidos biliares no conjugados pueden formar sales de calcio insolubles de los ácidos biliares. Aquí, en donde el término "combinación" sea utilizado, el mismo es utilizado para entender que este se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial . En un aspecto de , la invención "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la invención "combinación" se refiere a la administración secuencial. En donde la administración es secuencial o separada, el retardo en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el beneficio de la combinación. La combinación de la presente invención puede estar ya sea en la forma de una combinación fija con el inhibidor de IBAT, en tal caso tanto el inhibidor de IBAT como la sal metálica son formulados para liberación en el Ileon terminal, el ciego y/o el colon, o una combinación libre en donde solamente la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon. En un aspecto, la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal. En un aspecto adicional, la sal metálica es formulada para la liberación en el ciego. En otro aspecto de la invención, la sal metálica es formulada para la liberación en el colon. En un aspecto, la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal y el ciego. En un aspecto adicional, la sal metálica es formulada para la liberación en el ciego y el colon. En otro aspecto de la invención, la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal y el colon. En otro aspecto de la invención, la sal metálica es formulada para la liberación en el íleo terminal, el ciego y el colon. En otro aspecto en donde la sal metálica es formulada para liberación en un sitio especificado, es decir el íleon terminal, el ciego y/o el colon, particularmente más del 50% de la sal metálica es liberada aquí. Más particularmente esta cantidad es más grande que el 70%. Más particularmente esta cantidad es más grande que el 90%. Más particularmente esta cantidad "es más grande que el 95%. Más particularmente esta cantidad es más grande que el 99%. Los metales adecuados en la sal metálica incluyen cualquier ion metálico muítivalente farmacéuticamente aceptable . En un aspecto de la invención estos metales son sales de calcio, aluminio, hierro, cobre, zinc, mangnesio, manganeso o estaño. En otro aspecto de la invención estos metales son sales de Ca(II), Al (III), Fe(II), Fe(III), Cu (II), Zn(II), Mg(II), Mn(II) o Sn(II). En un aspecto adicional de la invención, el metal en la sal metálica es calcio. En otro aspecto el metal en la sal metálica es el Ca(II) . La sal puede ser cualquier sal aceptable farmacéuticamente adecuada. En un aspecto la sal es el acetato, ascorbato, carbonato, cloruro, citrato, gluconato, lactato, nitrato, oxalato, fosfato o sulfato. Las sales metálicas adecuadas incluyen fosfato de calcio, lactato de calcio, gluconato de calcio y acetato de calcio, particularmente fosfato de calcio. Se va a entender que la combinación de la presente invención incluye la situación en donde existe una sal metálica en combinación con el inhibidor de IBAT. Además, la combinación de la presente invención incluye la situación en donde existen una o más sales metálicas en combinación con el inhibidor de IBAT. En este caso las sales pueden ser una o más de las diferentes sales del mismo metal, una o más de las mismas sales de diferentes metales o una o más diferentes sales de diferentes metales. Los compuestos adecuados que poseen una actividad inhibidora de IBAT ya han sido descritos, véanse por ejemplo los compuestos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/66533, DE 19825804, y EP 864 582 y los contenidos de estas solicitudes de patente son incorporados aquí para referencia. Particularmente los ejemplos nombrados de estas solicitudes de patente son incorporados aquí para referencia. Más particularmente la reivindicación 1 de estas solicitudes de patente es incorporada aquí para referencia. Los compuestos adecuados adicionales que poseen actividad inhibidora de ???? han sido descritos en WO 94/24087, WO 98/07749, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 00/35889, WO 01/35470, WO 01/68096, WO 01/68637, WO 02/08211, JP 10072371, US 5070103, EP 251 351, EP 417 '725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 869 121 y EP 1 070 703. Particularmente, los ejemplos nombrados de estas solicitudes de patente son incorporados aquí para referencia. Más particularmente la reivindicación 1 de estas solicitudes de patente es incorporada aquí para referencia. Las clases particulares de inhibidores de IBAT adecuados para su uso en la presente invención son benzotiepinas , y los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente la reivindicación 1, de WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882 son incorporadas aquí para referencia. Otras clases adecuadas de inhibidores de IBAT son las 1, 2-benzotiazepinas, 1, 4-benzotiazepinas y 1,5-benzotiazepinas . Una clase adecuada adicional de los inhibidores de IBAT son las 1, 2, 5-benzotiadiazepinas . Un 'compuesto adecuado particular que posee actividad inhibidora · de IBAT es el ácido de (3R, 5R) -3-butil-3-etil-l, l-dioxo-5-fenil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepin-8-il ß-D-glucopiranosidurónico (EP 864 582) . Un compuesto adecuado adicional que posee actividad inhibidora de IBAT es S-8921 (EP 597 107) . Un inhibidor de IBAT adecuado adicional es el compuesto: O 99/32478 Otros inhibidores de IBAT adecuados son aquello descritos en WO 01/66533. Un compuesto particular de 1 invención es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-39 de O 01/66533, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y los compuestos de los Ejemplos 1-39 son incorporados aquí para referencia. Las reivindicaciones 1-6 de WO 01/66533 también son incorporados aquí para referencia. Los inhibidores de IBAT adecuados, adicionales, son aquellos descritos en WO 02/50051. Los compuestos adecuados adicionales que poseen actividad inhibidora de IBAT tienen la siguiente estructura de la fórmula (AI) en donde: Rv y Rw son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de C_6; R1 y R2 son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_6; Rx y Ry son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci_6, o uno de Rx y Ry es hidrógeno o alquilo de Ci-6 y el otro es hidroxi o alcoxi de Ci_6; Rz es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulf amoilo, alquilo de Cx-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de €2-5, alcoxi de Ci_6, alcanoilo de Ci_6, alcanoiloxi de Ci_5/ N- (Ci-6alquil) amino, N,N-(Ci_ ßd?f??) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (Ci-galquil) carbamoilo, N,N-(C1_ 6alquil)2carbamoilo, Ci_6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, Ci-6alcoxicarbonilamino, ureido, '- (Ci-6alquil) ureido, N- (d-ealquil) ureido, N' ,?' - (Ci_6alquil) 2ureido, N' - (Ci_6alquil) -N- (Ci-6alquil) ureido, N' ,?' - (Ci_6alquil) 2~N- (Ci_6alquil) ureido, N-(Ci-6alquil) sulf amoilo y N, N- (Ci_6alquil) 2sulf amoilo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (AIA) : (AIA) R3 y R6 y el otro de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de x-ir alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci_4, alcanoilo de C1-4, alcanoiloxi de C1-4, N- (Ci_4alquil) amino, N, N- (Ci-4alquil) 2amino, C1_ alcanoilamino, N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, N, N- (C1_4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_ alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo y N, - (C1_4alqu.il) 2sulfamoilo; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 puede estar substituido opcionalmente sobre el carbono por uno o más de R16; D es -0-, -N(Ra)-, -S(0)b- o -CH (Ra) -; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci_g y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-4, carbociclilo o heterociclilo; ' en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R8 es hidrógeno o alquilo de C1-4; R9 es hidrógeno o alquilo de Ci-4; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, P (O) (0RC) (ORd) , -P (O) (OH) (0RC) , -P (O) (OH) (Rd) o -P(0) (ORc) (Rd) en donde Rc y Rd son seleccionados independiente- mente de alquilo de C1-6; o R11 es un grupo de la fórmula (AIB) : en donde: X es -N (Rq) -, -N(Rq)C(0)-, -O-, y -S(0)a-; en donde a es 0-2 y Rq es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R12 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R13 y R14 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-4, carbociclilo, heterociclxlo o R ; en donde el alquilo de C1- , carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcicnalmente substituidos independientemente por uno o más substituyentes seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O) (ORe) (ORf) , -P(O) (OH) (0Re) , -P (O) (OH) (Re) o -P (O) (ORe) (Rf) en donde Re y Rf son seleccionados independientemente de alquilo de C!_6; o R15 es un grupo de la fórmula (AIC) : (AIC) en donde: R24 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de C1-4; R25 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci_4, carbociclilo, heterociclilo o R27/ en donde el alquilo de C-4 carbociclilo o heterociclilo pueden ser opcionalmente substituidos independientemente por uno o más substituyentes seleccionados de R28; R26 es seleccionado de carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P (O) (ORg) (ORh) , -P (0) (OH) (ORg) , -P (O) (OH) (Rg) o -P (O) (0RS) (Rh) en donde R9 y Rh son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_s; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q es 0-1; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R25 pueden ser los mismos o diferentes; R16, R17 y R18 son seleccionados independientemente de halo,, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_ , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci_4, alcanoilo de Ci-4í alcanoiloxi de Ci_4/ N- (Ci_ alquil) amino, N,N- (CX- 4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (C1_4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, d-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- (C1-4alquil) sulfamoilo y N,N- (Ci_ 4alquil) 2sulfamoilo; en donde R1S y R17 y R18 pueden estar substituidos opczonalmente sobre el carbono por uno o más de R21; R19, R20 , R23, R27 y R28 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2_ , alcoxi de C^, alcanoilo de C!_4, alcanoiloxi de Ca-4, N- (C1- alquil) amino, N, N- [C^ 4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (C1_4alquil) carbamoilo, N, - (Ca- alquil) 2carbamoilo, C^alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (C1_4alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci_ 4alquil) 2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P (0) (0Ra) (0Rb) , -P (O) (OH) (0Ra) , -P (O) (OH) (Ra) o -P(0) (0Ra( (Rb) en donde Ra y Rb son seleccionados independientemente de alquilo de Ci-S; en donde R19, R20, R23, R27 y R28 pueden estar substituidos opcionalmente sobre el carbono por uno o más de R22; R21 y R22 son seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi,. carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfamoilo; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, los inhibidores de IBAT adecuados son seleccionados de cualquiera de los ejemplos 1-120 de WO 02/50051, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y los compuestos de los Ejemplos 1-120 son incorporados aquí para referencia. Las reivindicaciones 1-14 de WO 02/50051 también son incorporadas aquí para referencia. Los compuestos particulares de la fórmula (AI) son: 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -1 ' -fenil-1 ' -[?' - (carboximetil) carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(carboximetil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -l'-fenil-1 ' -[?' - (2 -sulfoetil) carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -1' -fenil-1' -[ ' - (2-sulfoetil) carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2-sulfoetil) carbamoil]- -hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(2-sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(2-carboxietil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2-carboxietil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(5-carboxipentil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?'- (2-carboxietil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutíl-5-fenil-7-metiltio-8- (?-{a-[?' - (2-sulfoetil) carbamoil]-2-fluorobenciljcarbamoilmetoxi) -2,3,4,5 tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(R) - (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoiljbencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (R) (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -a-[?' - (R) -1-N' ' - (R) - (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil]-2 -hidroxietil]carbamoil) bencil]-carbamoilmetoxi}-2 ,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (?-{a-[?' -(carboximetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3~butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (?-{a-[?' -( (etoxi) (metil) fosforil-metil) carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -a- (N' -{2-[ (hidroxi) (metil) fosforil]etil}carbamoil]bencil]-carbamoilmetoxi}-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2-metiltio-l-carboxietil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi}-2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[ (R) -a- (N' -{2-[(metil) (etil) fosforil]etil}carbamoil) -4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi} -2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) - - (N' -{2-[(metil) (hidroxi) fosforil]etil}carbamoil) -4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi}-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [ (R) -N' - (2-metilsulfinil-l-carboxietil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi} -2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; y l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{ (R) -a-[?'- (2-sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi} -2 ,3,4,5 tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, f rmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de IBAT adecuados, adicionales, son aquellos descritos en WO 03/020710. Los compuestos adecuados adicionales que poseen actividad inhibidora de IBAT tienen la siguiente estructura de la fórmula (BI) en donde: Uno de R1 y R2 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de Ci-6 y el otro es seleccionado de alquilo de Ci-e; Rz es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ca_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-s, alcoxi de Cx-6, alcanoilo de Ci_6, alcanoiloxi de Ci_6, N- (Ci_6alquil) amino, N, N- (C;[_6alquil) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N-(Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci-6alquil) sulfamoilo y N, - (Ci_5alquil) 2sulfamoilo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (BIA) : R3 y R6 y el otro de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de <¾-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de (¾_6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de Ci_6, N- (Ci_ealquil) amino, N,N- (Ci-6alquil)2amino, Ci_ 6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil)2carbamoilo, Ci_ 6alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, Ci-galcoxicarbonilo, N-(Ci_ 6alquil) sulfamoilo y N,N- (Ci-6alquil) 2sulfamoilo; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar substituidos opcionalmente sobre carbón por uno o más de R17; X es -O-, -N (Ra) - , -S(0)b- o -CH (Ra) -; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci_6 y b es 0-2; el anillo ? es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R ; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, carbociclilo o heterociclilo ; en donde R7 está opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R19; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R20; R8 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; R9 es hidrógeno o alquilo de Ci-e? R-10 hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de Ci_i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-10/ alcoxi de Ci_10, alcanoilo de C1-10, alcanoiloxi de Ci_i0, N-(Ci_ loalquil) amino, N, - (C1_1oalquil)2amino, ?,?,?- (Ci_10) 3amonio, <¾_ 10alcanoilamino, N- (Ci_i0alquil) carbamoilo, , N- (Ci-i0alquil) 2carbamoilo, Ci_10alquilS (0)a en donde a es 0 a 2, N- (Ci_i0alquil) sulfamoilo, ?,?-(¾~ 10alquil)2sulfanoilo, N- (Cx-ioalquil (sulfamoilamino, ?,?-(¾-ioalquil)2sulfamoilamino, Ci_i0alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCi-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilCi-loalquilo, carbociclil- (Ci-i0alquileno) p-R21- (Ci_i0alquileno) q- o heterociclil- (Ci-10alquileno) S-R22- (Ci_i0alquileno) s-; en donde R10 está opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R23; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R24; o R10 es un grupo de la fórmula (BIB) : (BIB) en donde : R11 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; R12 y R13 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de ? .?0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, alcoxi de Ci-ao# alcanoilo de Ci-10, alcanoiloxi de Ci_i0, N- (Ci-i0alquil) amino, N,N-(Ci_ 10alquil) 2amino, Ci-i0alcanoilamino, N- (Ci-10alquil) carbamoilo, N,N- (Cx-ioalquil) 2carbamoilo, Ci_i0alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, N- (Ca_i0alquil ) sulfamoilo, N,N- (Ci_10alquil) 2sulfanoilo, N- (Ci-i0alquil) sulfamoilamino, N,N- (Ci_i0alquil) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en donde R12 y R13 pueden estar opcionalmente substituidos sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R25; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R26; R14 es seleccionado de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de ¾_?0, alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2-io, alcoxi de ¾.10, alcanoilo de Ci-10, alcanoiloxi de Ci-io, N- (Ci_i0alquil) amino, N,N- (Ci-10alquil) 2amino, ?,?,?- (¾_10) 3amonio, d-ioalcanoilamino, N- (¾_ 10alquil) carbamoilo, N,N- (d-ioalquil) 2carbamoilo, CX-10alquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , N- (Ci_i0alquil) sulfamoilo, ?,?- (Ci-ioalquil) 2sulfamollo, N- (Ci-ioalquil (sulfamoilamino, ?,?- (Ci-ioalquil) 2sulfamoilamino, Ci-i0alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCi-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilCi-ioalquilo, carbociclil- (Cx-ioalquileno) p-R27- (Ci_ 10alquileno) q- o heterociclil- (Ci_i0alquileno) S-R28- (Ci_ 10alquileno) s-; en donde R14 puede' estar opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R29; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de la fórmula (BIC) : (BIC) R15 es es hidrógeno o alquilo de Ci-s; R16 es hidrógeno o alquilo de Ci-&; en donde R puede estar opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R31; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-i0f alquinilo de C2-io, alcoxi de Ci-io, alcanoilo de Ci_i0, alcanoiloxi de Ci_i0/ N- (Ci_ i0alquil) amino, N,N- (C1-10alquil) 2amino, N,N, N- (Ci_i0) 3amonio, CX-i0alcanoilamino , N- (C1-10alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_ 10alquil) 2carbamoilo, Ci_i0alquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , N- (Ci_i0alquil) sulfamoilo, N, N- (Ci_i0alquil) 2sulfamoilo, N- (Ci_ loalquil) sulfamoilamino, N,N- (Ci-i0alquil) 2sulfamoilamino, Ci_ 10alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCi-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilCi-i0alquilo, carbociclil- (C2_ i0alquileno) p-R32- (Ca.i0alquileno) q- o heterociclil- (C2-10alquileno) r-R33- (Ci-ioalquileno) s- ; en donde R17, R18, R19, R23 , R25, R29 o R31 pueden estar opcionalmente substituidos sobre el carbono por uno o más R34; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R35; R21, R22 , R27, R28 , R32 o R33 son seleccionados independientemente de -O-, -NR36- , -S(0)x-f -NR3SC (O) R36- , -NR36C (S)NR36-, -OC(0)N=C-, -NR3SC (0) - o -C(0)NR36-; en donde R3S es seleccionado de hidrógeno o alquilo de C1-6;, y x es 0-2; p, q, r y s son seleccionados independiente de 0-2; R34 es seleccionado de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-metilsulfamoilamino y ?,?-dimetilsulfamoilamino; R20, R2 , R2S, R30 o R35 son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_6; alcanoilo de Ci-6; alquilsulfonilo de 0?_e; alcoxicarbonilo de Ci_6; carbamoilo, N- (C!-6alquil) carbamoilo, N,N- (Ca.6alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de IBAT adecuados, adicionales, son seleccionados de cualquiera de los Ejemplos 1-44 de WO 03/020710, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y los compuestos de los Ejemplos 1-44 son incorporados aquí para referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/020710 también son incorporados aquí para referencia. Un inhibidor de IBAT particular seleccionado de WO 03/020710 es cualquiera de: 1, l-dioxo-3, 3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5, 6-pentahidroxihexil) carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-bentiazepina; l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxihexil ) -carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-bentiazepina; l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' ( (S) -l-carbaraoil-2-hidroxietil) -carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -bentiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - -[?' (hidroxicarbamoil-metil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-bentiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ( (R) - -{?' [2- (?' -pirimidin-2-ilureido) etil]carbamoil}bencil) -carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-bentiazepina ,- 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ( (R) -a-{?' [2-'(?' -piridin-2-ilureido) etil]carbamoil}bencil) -carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-bentiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' (l-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil) carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-1 , 5-bentiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - -[?' (2, 3-dihidroxipropil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-bentiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ( (R) -a-{?' [2- (3 , 4-dihidroxifenil) -2 -metoxietil]carbamoil}bencil) -carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-bentiazepina ; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' (2-aminoetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra idro-1 , 5-bentiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(piperidin-4-ilmetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi ) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-bentiazepina; o 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(2-N,N-dimetilaminosulfamoiletil) carbamoiljbencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-bentiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, Los inhibidores de IBAT adecuados, adicionales, son aquellos descritos en WO 03/022825. Los compuestos adecuados adicionales que poseen actividad inhibidora de IBAT tienen la siguiente estructura de la fórmula (CI) : en donde : Uno de R1 y R2 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de Ci-6 y el otro es seleccionado de alquilo de C±-e; Ry es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci_ 6, alcoxi de Ci_4 y alcanoiloxi de Ci_6; Rz es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, ¦ alcoxi de Ci_6, alcanoilo de Ci_6, alcanoiloxi de Ci_6, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Cx-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N-(Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (C;i~6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N-(Ci-6alquil) sulfamoilo y N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (CIA) : (CIA) R3 y R6 y el otro de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C3-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcanoiloxi de C1-4, N- (Ci-4alquil) amino, N, N- (Ci-4alquil) 2amino, Ci-íalcanoilamino, N-(Ci_ 4alquil) carbamoilo, N, N- (Ci-^alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C^alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo y N, N- (Ca-4alquil ) 2sulfamoilo; en donde R3 y R5 y el otro de R4 y R5 pueden estar substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más de R16; X es -0-, -N(Ra)-, -S(0)b- o -CH (Ra) -; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci_6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci_6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R8 es hidrógeno o alquilo de Ci-4; R9 es hidrógeno o alquilo de C1-4; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19 R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O) (ORc) (ORd) , -P(O) (OH) (ORc) , -P (O) (OH) (Rd) o -P (O) (OR°) (Rd) en donde Rc y Rd son seleccionados independientemente de alquilo de C1-6; o R11 es un grupo de la fórmula (CIB) : (CIB) en donde: Y es -N(RX)-, -N(Rx)C(0)-, -O-, y -S(0)a-; en donde a es 0-2 y Rx es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R es hidrógeno o alquilo de Ci_6; R13 y R14 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_ , carbociclilo o heterociclilo ; en donde R13 y R14 pueden estar opcionalmente substituidos independientemente por uno o más substituyentes seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (OH) (0Re) , -P(0) (OH) (Re) o -P(0) (0Re) (Rf) en donde Re y Rf son seleccionados independientemente de alquilo de Cx,6; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q es 0-1; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; R16, R17 y R18 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_4/ alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de Ci-4, alcanoiloxi de Cx_4, N- (Ci-4alquil) amino, N,N- (Ci- 4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (C1_4alquil) sulfamoilo ? ?,?- (Ca. 4alquil) 2sulfamoilo; en donde R16, R17 y R18 pueden estar substituidos opcionalmente de manera independiente sobre carbono por uno o más de R21; R19 y R20 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_4í alquenilo de C2-4, alquinilo de C2~ 4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de Ci_ , alcanoiloxi de Ci_4/ N- (??. alquil) amino, N,N- (Ci-4alguil) 2amino, C1-4alcanoilamino, N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-4alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N, N- (C1_4alquil) 2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O) (ORa) (ORb) , -P(0) (OH) (0Ra) , -P (O) (OH) (Ra) o -P (O) (0Ra) (Rb) en donde Ra y Rb son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_6; en donde R19 y R20 pueden estar substituidos opcionalmente de manera independiente sobre carbono por uno o más de R22 ; R21 y R22 son seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y ?,?-dimetilsulf moilo o una sal, sol ato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Un inhibidor de IBAT particular es uno seleccionado de los Ejemplos 1-7 de WO 03/02285, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y los compuestos de los Ejemplos 1-7 son incorporados aquí para referencia. Las reivindicaciones 1-8 de WO 03/022825 también son incorporadas aquí para referencia. Un inhibidor de IBAT particular seleccionado de WO 03/022825 es cualquiera de: 1, l-dioxo-3 (R) -3-butil-3-etil-5- (R) -5-fenil-8-[N- ( (R) -a-carboxibencil) carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina; - . - 1, l-dioxo-3 (S) -3-butil-3-etil-5- (S) -5-fenil-8-[N- ( (R) -a-carboxibencil) carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 (R) -3-butil-3-etil-5- (R) -5-fenil-8- (N-{ (R) -ct-[N- (carboximetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi]-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 4-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 (S) -3-butil-3-etil-5- (S) -5-fenil-8- (N-{ (R) -ct-[N- (carboximetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi]-2 ,3,4,5-tetrahidro-1 , 4 -benzotiazepina; 3 , 5-trans-l, l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-bromo-8- (N-{ (R) - -[?- (carboximetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi]-2 ,3,4,5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina; 3 , 5-trans-l, 1-dioxo-3- (S) -3-etil-3-butil-4-hidroxi-5 (S) -5-fenil-7-bromo-8- (N-{ (R) - -[N- (carboximetil) carbamoiljbencil} -carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 4-benzotiazepina; 3 , 5-trans-l, l-dioxo-3- (S) -3-etil-3-butil-4-hidroxi-5 (R) -5-fenil-7-bromo-8- (N-{ (R) - -[N- (carboximetil) carbamoiljbencil}-carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 4-benzotiazepina; 3 , 5-trans-l, l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -oc-[N- (carboximetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4, 5-tetrahidro-l , 4-benzotiazepina; sal de amonio de 3, 5-trans-l, l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[N- (2-sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi]-2 ,3,4 , 5-tetrahidro-l , 4 -benzotiazepina; sal de dietilamina de 1 , l-dioxo-3 - (S) -3 -etil-3 -butil-5- (S) -5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[N- (carboximetil) carbamoil]-benciljcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina; y sal de dietilamina de 1 , l-dioxo-3 - (R) -3-etil-3 -butil-5- (R) -5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - -[N- (carboxime il) carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de IBAT adicionales son aquellos descritos en WO 03/022830. Los compuestos adecuados adicionales que poseen la actividad inhibidora de IBAT tienen la siguiente estructura de la fórmula (DI) : en donde : Uno de R1 y R2 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de Ci_6 y el otro es seleccionado de alquilo de Ci_6; Rx y Ry son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi,- amino, mercapto, alquilo de Ci_5, alcoxi de Ci_6, N- (Ci_6alquil) amino, N, N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_ 6alquilS(0)a en donde a es 0 a 2; Rz es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamollo, alquilo de Ci_6, alquenilo de 2-6, alquinilo de C2_6, alcoxi de Ci_6, alcanoilo de Ci-6, alcanoiloxi de Ci_6, N- (Ci_5alquil) amino, N, N- (Ci-6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N, N- (Ca-.6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-salcoxicarbonilo, N- (Cj_ 6alquil) sulfamoilo y N, N- (Ci-galquil) 2sulfamoilo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (DIA) : (DIA) R3 y R6 y el otro de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_ , alquenilo de C2-i, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci_ , alcanoilo de Ci-4, alcanoiloxi de Ci_4, N- (Ci_4alquil ) amino, N,N- (Ci_4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino, N-(Ci_ 4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N-(Ci-4alquil) sulfamoilo y N, N- (Ci-4alquil) 2sulfamoilo; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más de R16; X es -O-, -N (Ra) - , -S(0)b- o -CH (Ra) -; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo ? está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R ; R8 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R10 es hidrógeno, alquilo de Ca-4, carbociclilo o 5 heterociclilo; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0RC) (0Rd) , -P(0) (OH) (0RC), -P(0) (OH) (Rd) o -P(0) (0RC) (Rd) en donde Rc y Rd son seleccionados independientemente de alquilo de ? -ß? o R11 10 es un grupo de la fórmula (DIB) : (DIB) Í5 en donde: Y es -N (Rn) -, -N(Rn)C(0)-, -0-, y -S(0)a-/ en donde a es 0-2 y Rn es hidrógeno o alquilo de Ci_ ; R12 es hidrógeno o alquilo de Ci_4 0 R13 y R14 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R13 y R14 pueden estar opcionalmente substituidos independientemente por uno o más substituyentes seleccionados de R20; 5 R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf) , -P (O) (OH) (ORe) , -P (O) (OH) (Re) o -P (O) (ORe) (Rf) en donde Re y Rf son seleccionados independientemente de alquilo de Ci-6 ; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes ; q es 0-1; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; R16, R17 y R18 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ca-4, alquenilo de C2-4/ alquinilo de Ca_4 , alcoxi de Ci_4 , alcanoilo de Ci- , alcanoiloxi de i_4 , N- (Ci_4alquil) amino, N, N- (Ci_ 4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino, N- (Ci-4alquil ) carbamoilo, N,N- (C^alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C1_4alcoxicarbonilo, N- ( Ci_4alquil) sulfamoilo y N,N- (Ci_ 4alquil) 2sulfamoilo; en donde Rie, R17 y R18 pueden estar substituidos opcionalmente de manera independiente sobre carbono por uno o más de R21; R19 y R20 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci_4, alcanoilo de Ci_4, alcanoiloxi de Ci_4í N- (Ci_ 4alquil) amino, N, - (C1_ alquil) 2amino , Ci_4alcanoilamino, N- (Ci_ alquil) carbamoilo, N,N- (C1.4alquil) 2carbamoilo, Ca.4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C1. alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo, N,N- (Ca-4alquil) 2sulfaraoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(0) (0Ra) (0Rb) , -P(0) (OH) (0Ra) , -P (0) (OH) (Ra) o -P (O) (0Ra) (Rb) en donde Ra y Rb son seleccionados independientemente de alquilo de Cx-S; en donde R19 y R20 pueden estar substituidos opcionalmente de manera independiente sobre carbono por uno o más de R22 ; R21 y R22 son seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, - sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfamoilo; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Un inhibidor de IBAT particular es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-4 de WO 03/022830, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farma éuticamente aceptable, y los compuestos de los Ejemplos 1-4 son incorporados aquí para referencia. Las reivindicaciones 1-8 de O 03/022830 también son incorporadas aquí para referencia. Un inhibidor de IBAT seleccionado de WO 03/022830 es cualquiera de: 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxí-5-fenil-7- (N-{ (R) -a-[N-(carboximetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetiltio]-2 , 3,4,5-tetrahidrobenzotiazepina; sal de amoniaco de 1, l-dioxo-3 -butil~3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (N-{ (R) -a-[N- (sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetiltio]-2 ,3,4,5-tetrahidrobenzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7-{N-[a- (carboxi) -2-fluorobencil]carbamoilmetiltio]-2 ,3,4,5-tetrahidrobenzotiazepina; y 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5~fenil-7-{N-[l- (carboxi) -1- (tien-2-il) metil]carbamoilmetiltio] -2,3,4,5-tetrahidrobenzotiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, f rmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de IBAT adecuados adicionales son aquellos descritos en WO 03/022286. Los compuestos adecuados adicionales que poseen la actividad inhibidora de IBAT tienen la siguiente estructura de la fórmula (El) : en donde: Rv es seleccionado de hidrógeno o alquilo de Ci-ß; uno de R1 y R2 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de Ci-6 y el otro es seleccionado de alquilo de Ci_6; Rx y RY son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, N- (Ci_6alquil) amino, N, N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_ 6alquilS(0)a en donde a es 0 a 2; M es seleccionado de -N- o -CH-; Rz es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de Cis, alcanoilo de Ci-6, alcanoiloxi de Ci_6, N- (Ci-6alquil) amino, N, N- (Cx-ealquil ) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N-(Ci_ 6alquil) carbamoilo, N, N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Cx-galquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C;¡-6alcoxicarbonilo, N-(Ci_ 6alquil) sulfamoilo y N, - (Ci_6alquil) 2sulfamoilo ; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (EIA) : (EIA) R3 y R6 y el otro de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2_4, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcanoiloxi de C1-4, N- (Ci_4alquil) amino, N, N- (Ci-4alquil) 2amino, Ci_4alcanoilamino, N- (Caciquil) carbamoilo, N, N- (Ci_4alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-^alcoxicarbonilo, N-(Ci_ 4alquil) sulfamoilo y N,N- (C1-4alquil) 2sulfamoilo; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más de R16; X es -O-, -N (Ra) - , -S(0)b- o -CH (Ra) -; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de C1-6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R es hidrógeno o alquilo de Ci-4; R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0RC) (0Rd) , -P(0) (OH) (0RC) , -P(0) (OH) (Rd) o -P(0) (0RC) (Rd) en donde Rc y Rd son seleccionados independientemente de alquilo de Ci-g; o R11 es un grupo de la fórmula (EIB) o (EIC) : en donde : Y es -N (Rn) -N(Rn)C(0)-, -N (Rn) C (O) (CRsRt) VN (Rn) C (O) -, -O-, y -S(0)a-; en donde a es 0-2, v es 1-2, Rs y Rfc son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-4 opcionalmente substituido por R26 y Rn es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R12 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R13 y R14 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4 , carbociclilo o heterociclilo; y cuando q es 0, R14 puede ser seleccionado adicionalmente de hidroxi; en donde R13 y R14 pueden estar opcionalmente substituidos independientemente por uno o más substituyentes seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (OH) (0Re) , ~P(0) (OH) (Re) o -P{0) (0Re) (Rf) en donde Re y Rf son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_6/- p es 1-3;·- en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q es 0-1; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes,- m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes ; el anillo B es heterociclo enlazado a nitrógeno substituido sobre el carbono por un grupo seleccionado de R23, y opcionalmente substituido adicionalmente sobre el carbono por uno o más de R24 ; y en donde si el heterociclilo enlazado al nitrógeno contiene una porción -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R25; R16, R17 y R18 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de .it alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci_ , alcanoilo de Ci_4, alcanoiloxi de Ci_ , N- (Ci-4alquil) amino, N,N-(Ci_ 4alquil) 2amino, Ci-4alcanoilamino, N- (C1.4alquil) carbamoilo, N,N- (Ca_4alquil) 2carbamoilo, Ci_4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (C1_4alquil) sulfamoilo y N,N- (¾_ alquil) 2sulfamoilo; en donde R16 , R17 y R18 pueden estar substituidos opcionalmente de manera independiente sobre carbono por uno o más de R21; R13 , R20 , R24 y R26 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de. Ci_47 alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de Ci-4, alcanoiloxi de Ci_ , N- (C1_4alquil) amino, N,N- (Ci_ 4alquil) 2amino, C1_ alcanoilamino, N- (Ci_4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_4alquil) 2carbamoilo, Ci-4alquilS (0) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- (C1.4alquil) sulfamoilo, N,N-(Cx_ 4alquil) 2sulfamoilo, carbociclilo, het-erociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P (O) (0Ra) (0Rb) , -P (O) (OH) (0Ra)-, -P(0) (OH) (R) o -P(0) (ORa) (Rb) en donde Ra y Rb son seleccionados independientemente de alquilo de 0?_6 en donde R19, R20, R24 y RS pueden estar substituidos opcionalmente de manera independiente sobre carbono por uno o más de R22; R21 y R22 son seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-diinetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfamoilo; R23 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0Rg) (0Rh) , -P(0) (OH) (0Rg) , -P(0) (OH) (R9) o -P(0) (0Rg) (Rh) en donde R9 y Rh son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_6; R25 es seleccionado de alquilo de Ci_s, alcanoilo de Ci-6, alquilsulfonilo de Ca_6, alcoxicarbonilo de ¾-6/ carbamoilo, N- (Ci-ealquil) carbamoilo, N,N- (Ci-ealquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; 0 una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Un inhibidor de IBAT particular es seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-39 de WO 03/022286, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y los compuestos de los Ejemplos 1-39 son incorporados aquí para referencia. Las reivindicaciones 1-10 de WO 03/022286 también son oncorporadas aquí para referencia. Un inhibidor de · IBAT seleccionado de WO 03/022286 es cualquiera de: 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[N- ( (R) - 1-carboxi-2 -metiltio-etil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-B- (N- { (R) -a-[N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { ( ) -a-[N- [ (S) 1-carboxi-2-metilpropil) carbamoil]-4- idroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -cc-[N- ( (S) 1-carboxibutil) carbamoil]-4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[M- ( (S) 1-carboxipropil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- ( (S) 1-carboxietil) carbamoiljbencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- ( (S) l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil]bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a~[N- (2-sulfoetil) carbamoil]-4 -hidroxibencil } carbamoilmetoxi) - 2,3,4 , 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3-, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- ( (S) 1-carboxietil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) - 2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina- 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[M- ( (R) l-carboxi-2-metiltioetil) carbamoiljbencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[N- ( (S) - 1-[N- ( (S) -2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil]propil} - carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5- benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -cc-[N- ( (S) -¦ l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil]bencil }carbamoilmetoxi) - 2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[N- ( (S) - 1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi) - 2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; y 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ( (R) -a-carboxi- 4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi]-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5- benzotiadiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Los compuestos adecuados adicionales que poseen la actividad inhibidora de ???? tienen la siguiente estructura de la fórmula (FFI) : (R2)v (FI) en donde : Rv es seleccionado de hidrógeno o alquilo de C!_6; uno de R1 y R2 son seleccionados de hidrógeno o alquilo de C;L_6 y el otro es seleccionado de alquilo de Ci-e; Rx y Ry son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_ 6alquilS(0)A en donde a es 0 a 2; Rz es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-6r alcoxi de Ci-6, alcanoilo. de QL-6, alcanoiloxi de Ci_6, N- (Ci-6alquil) amino, N, N- (Ci_6alquil) 2amino, Cx_6alcanoilamino, N-(Ci_ 6alquil) carbamoilo, N, N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N-(Ci_ 6alquil) sulfamoilo y N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo; v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (FIA) : R3 y R6 y el otro de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci-6, alguenilo de C2_s< alquinilo de C2-s, alcoxi de Ci_s, alcanoilo de Ci_6, alcanoiloxi de Ci_6/ N- (Ci_ealquil) amino, N, - (Ci-ealquil) 2amino, Cx-salcanoilamino, N- (Ci_ ealquil) carbamoilo, ?,?- (Ci.galquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ca-galcoxicarbonilo, N- (Ci_ 6alquil) sulfamoilo y N,N- (Ci-ealquil) 2sulfamoilo; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más de R17; X es -O-, -N (Ra) - , -S(0)b- o -CH(Ra)~; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci_6 y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci_g, carbociclilo o heterociclilo; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R20 ; R8 es hidrógeno o alquilo de Ci_s; R9 es hidrógeno o alquilo de C±.s; R10 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de Ci_i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, alcoxi de Ci-io, alcanoilo de Ci-io, alcanoiloxi de Ci-i0, N- (Ci-ioalquil) amino, N,N- (Ci-i0alquil) 2amino, N,N,N-(Ci_ )3amonio, Ci-ioalcanoilamino, N- (Ci-ioalquil) carbamoilo, N,N- (Ci-ioalquil) 2carbamoilo, Ci-i0alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, N- (Ci-ioalquil) sulfamoilo, N,N-(Ci_ loalquil) 2sulfamoilo, N- (Ci-i0alquil) sulfamoilamino, N,N- (Ci-ioalquil) 2sulfamoilamino, Ci_i0alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCi-i0alquilo, heterociclilo, heterociclilCi_i0alquilo, carbociclil- (Ci_10alquileno) p-R21- (Ci-i0alquileno) q- o heterociclil- (Ci_i0alquileno) r- R22- (Ci_ioalquileno) s-; en donde R10 puede estar opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R23; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R24; o R10 es un grupo de la fórmula (FIB) : (FIB) en donde : R11 es hidrógeno o alquilo de CX-6; R12 y R13 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de Ci_i0, alguenilo de G2-10, alguinilo de C2.10, alcoxi de Ca.10/ alcanoilo de CX-10, N- (Ci_i0alquil) carbamoilo, N,N- (¾_ i0alquil) 2carbamoilo , Ci-ioalquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , N- (Ci_i0alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_i0alquil) sulfamoilo, N- (Ci_ loalquil) sulfamoilami o, N,N- (Ci_i0alquil) 2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en donde R12 y R13 pueden estar opcionalmente substituidos sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R25; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH- , este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R26; R14 es seleccionado de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, alcanoilo de Ci_10, M- (Ci_ i0alquil) carbamoilo , N,N- (Cx-xoalquil) 2carbamoilo, Ci_ 10alquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , N- (Ci-i0alquil) sulfamoilo, N,N- (Ca_10alquil) 2sulfamoilo, N- (Ci_i0alquil) sulfamoilamino, N,N- (Cx_i0alquil) 2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilCi. 10alquilo, heterociclilo, heterociclilCi_i0alquilo, carbociclil- (C1_ioalquileno)p-R27- (C1-i0alquileno)q- o heterociclil- (Ci-i0alquileno) r-R28- (Ci_10alquileno) s- ; en donde R14 puede estar opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R29; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R30; o R14 es un grupo de la fórmula (FIC) : (FIC) en donde : R15 es hidrógeno o alquilo de X-6; R16 es hidrógeno o alquilo de Cx-e; en donde R16 puede estar substituido opcionalmente sobre el carbono por uno o más grupos seleccionados de R31; n es 1-3; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29 o R31 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de Ci_io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, alcoxi de Ci-io, alcanoilo de Ci-io, alcanoiloxi de Ci_io, N- (Ci_ loalquil) amino, N, N- (Ci- oalquil) 2a1rd.no, N, N, N- (Ci_ao) ^amonio, Ci_ loalcanoilamino, - N- (Ci_ioalquil) carbamoilo, N,N-(Ci_ loalquil) 2carbamoilo, Ci-i0alguilS .(O) a en donde a es 0 a 2, N-(Ci-ioalquil) sulfamoilo, N, N- (Ci_i0alquil) 2sulfamoilo, N- (Ci-ioalquil) sulfamoilamino, N, N- (Ca-aoalquil) 2sulfamoilamino, Ci_ loalcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCx-ioalquilo, heterociclilo, heterociclilCi-i0alquilo, carbociclil- (Ci_ 10alquileno) p-R32- (Cx-ioalquileno) g- o heterociclil- (Ci_ 10alquileno)r-R33- (d-10alquileno) s- ; en donde R17, R18, R19, R23 , R2S, R29 o R31 pueden estar opcionalmente substituidos sobre el carbono por uno o más de R34; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R35,- R21, R22 , R27 , R28, R32 o R33 son seleccionados independientemente de -0-, -NR36- , -S(0)x-, - R36C (O) NR36- , -NR36C (S)NR36-, -OC(0)N=C-, -NR36C (0) - o -C(0)NR36-; en donde R3S es seleccionado de hidrógeno o alquilo de Ci-6, y x es 0-2; p, q, r y s son seleccionados independientemente de 0-2; R34 es seleccionado de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulf moilo; N-metilsulf moilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino; R20, R24, RS, R30 o R35 son seleccionados independientemente de alquilo de C3.-6, alcanoilo de Cx^, alquilsulfonilo de Ci-6, alcoxicarbonilo de 0 .6? carbamoilo, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de ???? adecuados que tienen la estructura anterior son seleccionados de cualquiera de: l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- (R) -cc-[N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- (R) -a-[N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5, 6-pentahidroxihexil) carbamoil]-4 -hidroxibencil} carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil~5-fenil-7-metiltio-8-[N- (R/S) -oc-[N-[l- (R) - (2- (S) -1-hidroxi-l- (3 , 4-dihidroxifenil ) prop-2-il]-carbamoiljbencil) carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l ,2,5-benzotiadiazepina (ambos enantiómeros) ; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -a- (N-{2- (S) -[N- (carbamoilmetil) carbamoil]pirrolidin-l-ilcarbonilmetil }carbamoil) bencil]carbamoilmetoxi } -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ( (R) -a-{N-[2-3,4, 5-trihidroxifenil) etil]carbamoil}bencil) carbamoilmetoxi]-2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; o 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[N- (2- (S) -3- (S) -4- (S) -5- (R) -3 , 4 , 5 , 6-tretahidroxitetrahidropiran-2-ilmetil) carbamoiljbencil } carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1,2, 5-benzotiadiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de IBAT adecuados adicionales incluyen un compuesto de la fórmula (GI) : (GI) en donde: R1 y R2 son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_4; R3 es hidrógeno, hidroxi o halo; R4 es alquilo de C1-4 opcionalmente substituido por hidroxi, metoxi y metilS(0)a en donde a es 0-2; R5 es hidroxi o HOC (0) CH (R6) NH-; R6 es seleccionado de hidrógeno y alquilo de C1-3 opcionalmente substituido por hidroxi, metoxi y metilS(0)a en donde a es 0-2; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable; con la condición de que cuando R1 y R2 sean ambos butilo, R5 es hidroxi y R4 es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo, 2-rnetiltioetilo, hidroximetilo, metoximetilo; R3 no es hidrógeno; y con la condición de que cuando R1 y R2 sean ambos butilo, R5 es HOC (O) CH (Rs) NH- , R6 es hidroximetilo y R4 es hidroximetilo; R3 no es hidrógeno. Los inhibidores de IBAT adecuados que tienen la estructura anterior son seleccionados de cualquiera de : 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - ( (S) -1-carboxietil) carbamoiljbencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' - ( (S) -1-carboxipropil) carbamoiljbencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina-;1 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - ( (S) -1-carboxibutil) carbamoiljbencil } carbamoilmetoxi ) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil- 7 -metiltio- 8 - {?- { (R) - -[?' - ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoiljbencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[?' -( (S) -l-carboxi-2-metilbutil).carbamoiljbencil} carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra idro-1, 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' - ( (S) ~l-carbox -3-metilbutil) carbamoiljbencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -( (S) -l-carboxi-2-hidroxipropil) carbamoil]bencil }carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' - ( (S) -l-carboxi-2-mesiletil) carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi) 2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' - ( (S) -l-carboxi-3-metilsulfonilpropil) carbamoil]bencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina,-1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' -( (S) -l-carboxi-3-mesilpropil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -( (S) -1-carboxietil) carbamoil]-4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' -( (S) -1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2,3,4,5- tetrahidro- 1 , 5 -benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' -( (S) -1-carboxibutil) carbamoil]-4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1 , 5-benzotiazepina ; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?'-( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil]- -hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[¡NT' -( (S) -l-carboxi-2-metilbutil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' -( (S) -l-carboxi-3-metilbutil) carbamoil]-4 -hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[?' -( (S) -l-carboxi-2-hidroxietil) carbamoil] -4 -hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -cc-[N' -( (S) -l-carboxi-2-hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' -( (S) -l-carboxi-2 -metiltioetil) carbamoil]-4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?'- ( (S) -l-carboxi-2-metilsulfiniletil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -c-[N' -( (S) -l-carboxi-2-mesiletil) carbamoilJ-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' -( (S) -l-carboxi-2-metoxietil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' - ( (S) -l-carboxi-3-metiltiopropil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina ; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' - ( (S) -l-carboxi-3-metilsulfonilpropil) carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; o 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[?'-( (S) -l~carboxi-3-mesilpropil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; o una sal, solvato, sol ato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de ???? adecuados adicionales que tienen la estructura anterior son seleccionados de: 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[?' - ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil]-4- hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepina; o 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi) -2, 3,4,5- tetrahidro-1, 5-benzotiazepina . Los inhibidores de IBAT adecuados, adicionales, son aquellos que tienen la estructura (HI) : uno de R1 y R2 son seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci_6 o alquenilo de C2-s y el otro es seleccionado de alquilo de Ci_6 o alquenilo de C2-6; R3 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-er alcoxi de Ci-6, alcanoilo de i-6r alcanoiloxi de Ci_6, N- (Ci-6alquil) amino, ? , ?- ( Ci-6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- ( Ci_ 6alquil) carbamoilo, N , N- ( Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS ( O ) a en donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N- ( Ci_ 6alquil) sulfamollo y N , N- ( Ci_6alquil) 2 sulfamoilo; v es 0-5; uno de R5 y R6 es un grupo de la fórmula (HIA) : (HIA) R4 y R7 y el otro de R5 y R6 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci_4, alquenilo de - C2-4, alquinilo -de' C2-4, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcanoiloxi de C1-4, N- ( Ci-4alquil.) amino, N , N- ( Ci_4alquil) 2amino , Ci_4alcanoilamino, N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, N, N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo y N, N- ( Ci_4alquil) 2Sulfamoilo; en donde R4 y R7 y el otro de R5 y R6 pueden estar substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más de R25; Z es -0-, -N (Ra) -, -S(0)b- o -CH (R ) - ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci_6 y b es 0-2;. *R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R está opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más subs ituyentes seleccionados de R26; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH- , este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por .un grupo seleccionado de R27,- R9 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R10 y R11 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de Ca_4, carbociclilo o heterociclilo; o R10 y R11 conjuntamente forman alquxleno de C -6; en donde R10 y R11 o R10 y R11 conjuntamente pueden -estar opcionalmente substituidos independientemente sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R28; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- , este nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por uno o más de R29; R12 es hidrógeno, alquilo de C!_4, carbociclilo o heterociclilo; en donde R12 puede estar substituido opcionalmente sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R30 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- , este nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por uno o más de R31; R13 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de ¾_?0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io/ alcoxi de Ci-io, alcoxicarbonilo de Ci-i0; alcanoilo de Cx-io, alcanoiloxi de Ci-10, N- (Ci_i0alquil) amino, N,N- (Ci_ i0alquil) 2amino, , , N- (Ci-io) 3amonio, Ci-i0alcanoilamino, N-(Ci_ loalquil) carbamoilo, N, N- (Ci-ioalquil) 2carbamoilo, Ci_ 10alquilS (O) a en donde a es O a 2, N- (Ci_i0alquil) sulfamoilo, N, N- (Ci-aoalquil) 2sulfamoilo, N- (Ca-i0alquil) sulfamoilamino, N, N- (Ci-ioalquil) 2sulfamoilamino, Ci-i0alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCi-ioalquilo, un grupo heterocíclico, heterociclilCa-ioalquilo, carbociclil- (C!-10alquileno) e-R32- (Ci_ loalquileno) f- o heterociclil- (Ci_10alquileno) g-R33- (Ci_ aoalquileno) -/ en donde R13 puede estar opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R36; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R37; o R13 es un grupo de la fórmula (HIB) : (HIB) en donde: X es -N(R38)-, -N (R38) C (O) -, -O-, y -S(0)a-; en donde a es 0-2 y R38 es hidrógeno o alquilo de C1-4; R14 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R15 y R16 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Cis, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2_g , alcoxi de Ci_6 , alcanoilo de Ci_6 , alcanoiloxi de Ci_6, N- ( Ci_salquil) amino, N , N-(d- 6alquil) 2amino, Ci_salcanoilamino , N- ( Ci_6alq-u.il) carbamoilo, N,N- ( Ci-6alquil) 2carbamoilo, (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_salcoxicarbonilo, N- ( Ci-6alquil) sulfamoilo, N,N- (¾_ salquil) 2sulfamoilo, carbociclilo o un grupo heterocílico ; en donde 15 y R16 pueden ser opcionalmente substituidos sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R41; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R42; R17 es seleccionado de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, . amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de Ci_i0 , alquenilo de C2-10, alquinilo de C2_io i alcoxi de Ci-i0 , alcanoilo de CI_ÍO, alcanoiloxi de Ci_10 / N- ( Ci-i0alquil) amino, N , N- ( Ci_ i0alquil) 2amino, Ci_i0alcanoilamino, N- ( Ci_10alquil) carbamoilo, Ci_i0alcoxicarbonil-o N, N- ( Ci_i0alquil) 2carbamoilo, ??. 10alquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , N- ( Ci_i0alquil) sulfamoilo, JSf,N- ( Ci-i0alquil) 2sulfamoilo, N- ( Ci-i0alquil) sulfamoilamino, N,N- ( Ci_aoalquil) 2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilCx. 10alquilo, un grupo heterocíclico, heterociclilCa_i0alquilo, carbociclil- ( Ci-i0alquileno) e-R43- (Ci_i0alquileno) f- o heterociclil- (Ca-aoalquileno) g-R44- (Ci-i0alquileno) h- ; en donde R17 puede estar opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R ; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R48; o R17 es un grupo de la fórmula (HIC) : (HIC) en donde: R18 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de alquilo de Ci_ ; R19 es seleccionado independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de Ci-6, alcanoilo de C3.-6, alcanoiloxi de Ci_6, N-(Ci_ 6alquil ) amino, N, N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N-(Ci-6alquil) carbamoilo, N, N- (Ci-galquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci-6alquil) sulfamoilo, N, N- (Ci_salquil) 2sulfamoilo, carbociclilo o un grupo heterocilico; en donde R19 puede ser opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R51; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R52; R20 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-i0, alquinilo de C2-io, alcoxi de QL-IO, alcoxicarbonilo de x-10; alcanoilo de Ca_i0/ alcanoiloxi de x-1Ql N- (QL-ÍOalquil) amino, N,N- (Cx_ 10alquil) 2amiiio, N,N, N- (?!_10) 3araonio, Ci-Kjalcanoilamino, N- (Cx. aoalquil) carbamoilo, ?,?- (Ci-ioalquil) 2carbamoilo, 0 . 10alquilS (O) a en donde a es 0 a 2 , N- (Cx-ioalquil) sulfamoilo, N,N- (Cx_i0alquil) 2sulfamoilo, N- (Ci_i0alquil ) sulfamoilamino, N,N- (Ci_aoalquil) 2sulfamoilamino, Cx-ioalcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCi-ioalquilo, un grupo heterocíclico, heterociclilCi-ioalq ilo, carbociclil- (Cx.ioalquileno) e-R53- (Ci_ 10alquileno) f- o heterociclil- (Ci-i0alquileno) g-R54- (Ci_ aoalquileno) h- en donde R20 puede estar opcionalmente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados de R57; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo - H- , este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R58; p es 1-3; en donde los valores de R15 pueden ser los mismos o diferentes ; q es 0-1; , r es 0-3; en donde los valores de R16 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R12 pueden ser los mismos o diferentes ,- n es 1-2; en donde los valores de R8 pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R19 pueden ser los mismos o diferentes; R21 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de Ci_6; R22 y R23 son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de C]_6/ alcoxi de Ci_6, N- (Ci-galquil) amino, N;N- (Ci_ealquil) 2amino, Ci_ 6alquilS(0)A en donde a es 0 a 2; R24 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Cx. s; alcoxi de ¾_4 y alcanoiloxi de QL_S; R25 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci- , alquenilo de C2-4# alquinilo de C2_4, alcoxi de Ci_ , alcanoilo de Ci_4, alcanoiloxi de Ci_4/ N- (Ci_4alquil) amino, N,N- (Ci_ alquil) 2amino, C1_ alcanoilamino , N- (Ci_ 4alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-galquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, Ci-4alcoxicarbonilo, N- (Ci_ 4alquil) sulfamoilo y N, N- (Cx- alquil) 2sulfamoilo; en donde R25, puede estar opcionalmente substituido independientemente sobre carbono por uno o más de R67; R2S, R28, R30, R3S, R41, R47, R51 y R57 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo de Ci_i0, alquenilo de C2.10, alquinilo de C2-io/ alcoxi de QL-!O, alcanoilo 'de Ci-ior alcanoiloxi de Cx-10, alcoxicarbonilo de ¾_?0; ?- (Ci-i0alquil) amino, ?,?- [Cx. 10alquil) 2amino, ?,?,?- (Ci-i0) 3amonio, Ci_i0alcanoilamino, N- (Ci_ 10alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-i0alquil) 2carbamoilo, Ci_ 10alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, N- (Ci-i0alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_ioalquil) 2sulfamoilo , N- (Cx-Kjalquil) sulfamoilamino , N,N- (Ci-ioalquil) 2sulfamoilamino, Ci-i0alcoxicarbonilamino, carbociclilo, carbociclilCi_i0alquilo, un grupo heterocíclico, heterociclilCx-ioa-lquilo, carbociclil- (Cx_i0alquileno) e-R59- (Ci_ loalquileno) f- o heterociclil- (Ci_i0alquileno) g-R60- (Ca. 10alquileno) h- ; en donde R2S, R28, R30 , R36, R41, R47 , R51 y R57 pueden estar opcionalmente substituidos sobre el carbono por uno o más de R53; y en donde si el heterociclilo contiene un grupo - H-, este nitrógeno puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R64; R27, R29 , R31, R37, R42, R48 , R52 , R58 y R64 son seleccionados independientemente de alquilo de Ci_6; alcanoilo de Ci_6; alquilsulfonilo de Cx.6; sulfamoilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-ealquil) 2sulfamoilo, Ci_salcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2caxbamoilo, bencilo, fenetilo, benzoilo, fenilsulfonilo y fenilo,- R32, R33, R43, R44, R53, R54, R59 y Rso son seleccionados independientemente de -O-, -NR65- , -S(0)x-, -NRS5C (O) RS6- , -NR65C (S)NR66-, -OC(0)N=C-, -NR66C (O) - o -C(0)NR65-; en donde R55 y RS6 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci_s, y x es 0-2; R63 y R67 son seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo , trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, me lsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y ?,?-dimetilsulfamoilo; y e f 9 Y h son seleccionados independientemente de 0-2; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de IBAT adecuados adicionales que tienen la estructura anterior son seleccionados de cualquiera de: (+/-) -trans-1, l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -Ct-[N' - (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxihex-il) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 4-benzótiazepina; (+/-) -trans-1, l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 4-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-etil-3-butil-4-hidroxi-5-fenil-7- (?-{a-[?' - (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5, 6-pentahidroxihexil) carbamoil]-2-fluorobencil}carbamoilmetiltio) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina; o l,l-dioxo-3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-7- (?-{?-[?' - (2-(S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5, 6-pentahidroxihexil) carbamoil]-1- (ciclohexil) metil}carbamoilmetiltio) -2,3,4, 5-tetrahidro-1 , -benzo iazepina . Los compuestos de las fórmulas (AI) , (BI) , (CI) , (DI), (El), (FI) , (GI) y (HI) o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, pueden ser preparados por los procesos conocidos en el arte. En un aspecto particular de la invención, un inhibidor de ???? o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, es un inhibidor de IBAT o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos anteriores, u otros compuestos descritos aquí, son, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la invención la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de ádición acida con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, acetato o ácido maléico. Además de una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto el cual es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica la cual produce un catión aceptable fisiológicamente, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) mina. Los compuestos inhibidores de IBAT descritos aquí pueden ser administrados en la forma de un pro-fármaco el cual es fragmentado en el cuerpo humano o animal para dar el compuesto original. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es hidrolizado en el cuerpo de un ser humano o animal para producir el alcohol o ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, adecuados, para el carboxi incluyen ésteres de Ci-salcoximetilo por ejemplo metoximetilo, ésteres de Ci_ salcanoiloximetilo por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de Cs-scicloalcoxicarboniloxiCx-galquilo por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo ; ésteres - de 1, 3-dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de <¾_ 6alcoxicarboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden ser formados en cualquier grupo carboxi en los compuestos .
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto que contiene un grupo hidroxi incluye ásteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se fragmentan para dar el grupo hidroxi original. Los ejemplos de ésteres de a-aciloxialquilo incluyen ace t oximet oxi y 2 , 2 -dimetilpropioniloxi -metoxi . Una selección de grupos que forman un éster hidrolizable in vivo para el hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo substituido y f enilacetilo , alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo) , dialquilcarbamoilo y N- (dialquilaminoet ilo) -N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos) , dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Los ejemplos de los substituyentes sobre benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo por medio de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una N-C galquil o N,N-di-Ci_salquil amida tal como N-metil, N-etil, N-propil, ?,?-dimetil , N-etil-N-metil o N,N-dietil amina.
Sección Experimental Los siguientes cuatro ejemplos in vitro (Ejemplos A-D) ilustran como las sales de calcio pueden ser utilizadas para reducir las concentraciones de la sal biliar en las soluciones acuosas . Estos experimentos ilustran el mecanismo subyacente para la captura del ácido biliar in vivo. Ejemplo A. Reducción de la concentración del ácido taurocólico en el fluido intestinal simulado por la adición de cloruro de calcio Una solución que simula el fluido intestinal humano en el estado en ayuno, FaSSIF, fue preparada disolviendo los siguientes componentes en agua desionizada: taurocolato de sodio 3.1 mM E-fosfatidilcolina 0.75 mM iosfato -de sodio 28.7 mM cloruro de sodio 105.8 mM El pH fue ajustado a 6.5 Un solución separada de cloruro de calcio fue preparada disolviendo 149.2 mM de la sal en agua desionizada. 5.0 mi' de FaSSIP- fueron agregados a cada uno de 7 viales de vidrio. Un volumen conocido, que varía desde 0 hasta 0.5 mi, de la solución de cloruro de calcio fue agregada a cada vial . Cada muestra fue inspeccionada visualmente de manera inmediata después de la adición del cloruro de calcio.
Un volumen de 1.0 mi fue extraído de cada muestra y centrifugado durante 20 minutos a 14 000 rpm. El sobrenadante claro de cada muestra fue colectado y analizado con respecto a los contenidos del ácido biliar. . Los análisis fueron llevados a cabo utilizando un kit de análisis del ácido biliar el cual emplea una reacción de color enzimático. La concentración del ácido biliar es proporcional a la intensidad del color la cual es determinada por espectrometría .
Tabla A. El efecto de adición del cloruro de calcio a FaSSIF sobre la concentración de taurocolato como se reflejó en la absorbancia de la muestra después de la reacción de concentración enzimática Muestra Cantidad agregada de Absorbancia cloruro de calcio (umol) A ..0 0.0943 B 7.5 0.0933 C 14.9 0.0890 D 22.4 0.0843 E 29.8 0.0783 F 44.8 0.0735 G 74.6 0.0718 Tabla A Un precipitado fue formado en todas las muestras inmediatamente después que el cloruro de calcio fue agregado.
Además, la cantidad de precipitación pareció que se incrementó con un volumen agregado creciente de la solución de cloruro de calcio. Los análisis de ácido biliar muestran que la concentración del taurocolato en la solución acuosa se redujo con la cantidad agregada creciente de cloruro de calcio. Ejemplo B. Reducción de la concentración de los ácidos biliares en solución acuosa provocada por la adición de cloruro de calcio Una solución que contiene una mezcla de ácidos biliares fue preparada disolviendo los siguientes componentes en agua desionizada: litocolato de sodio 0.27 mM desoxicolato de sodio 2.2 mM ursodesoxicolato de sodio 0.34 mM colato de sodio 0.24 mM E-fosfatidilcolina 0.74 mM amortiguador de TES 30.3 mM cloruro de sodio 100.1 mM El pH fue ajustado a 7.4. Una solución de cloruro de calcio fue preparada disolviendo los siguientes componentes en agua desionizada: cloruro de calcio 200.2 mM amortiguador de TES 30.3 mM cloruro de sodio 100.1 mM El pH fue ajustado a 7.4. 2.0 mi de solución del ácido biliar fueron agregados a cada uno de 6 viales de vidrio. Un volumen conocido, que varía desde 0 hasta 300 µ?, de la solución de cloruro de calcio fue agregado a cada vial. Cada muestra fue inspeccionada visualmente de manera inmediata después de la adición del cloruro de calcio. 1.5 mi de cada muestra fueron transferidos hacia un tubo de centrifugación y se centrifugó durante 20 minutos a 14,000 rpm. El sobrenadante claro fue colectado y analizado con respecto al contenido de ácido biliar. Los análisis fueron llevados a cabo utilizando un kit de análisis del ácido biliar el cual emplea una reacción de color enzimática. La concentración del ácido biliar es proporcional a la intensidad del color la cual es determinada por espectrofotometría . Efecto de adición de cloro de calcio en la concentración de ácido bilial Muestra Cantidad agregada de Concentración cloruro de calcio (umol) de ácido biliar (mM) A 0 2.9 B 3.0 2.2 C 6.0 2.1 D 12.0 1.9 E 30.0 0.8 F 50.1 0.7 Tabla B Nuevamente, un precipitado fue formado en todas las muestras inmediatamente después que el cloruro de calcio fue agregado. Además, la cantidad de precipitación pareció que- se incrementa con la cantidad agregada creciente de cloruro de calcio. Los - análisis de ácido biliar mostraron que la concentración de ácidos biliares en la solución acuosa se redujo con la cantidad agregada creciente de cloruro de calcio. Ejemplo C. La reducción de la concentración de glicodesoxicolato de sodio (GDC) en la solución acuosa provocada por la adición de fosfato de calcio Una solución de materia prima de glicodesoxicolato de sodio (GDC) fue preparada disolviendo las siguientes substancias en agua desionizada: glicodesoxicolato de sodio 15.0 mM fosfato de sodio 28.9 mM cloruro de sodio 106 mM El pH fue ajustado a 7.4 con hidróxido de sodio. Una solución amortiguadora semejante con el mismo contenido, excepto para el ácido biliar, también fue preparada . 200 mg de fosfato de calcio (cristalino) fueron pesados en cada uno de los 10 viales de vidrio etiquetados como A - J. La solución de materia prima de GDC y la solución amortiguadora fueron agregadas en varias proporciones a las muestras de modo que el volumen de solución total en cada muestra fue de 10 mi. Las concentraciones de GDC iniciales resultantes en las muestras fueron de 1-15 mM. Las muestras fueron equilibradas durante varias horas. El material sólido en las muestras fue removido por centrifugación y/o filtración, y los sobrenadantes claros obtenidos fueron analizados con respecto al contenido de GDC . Los análisis fueron llevados a cabo por CLAR. La Figura 1 muestra la reducción de la concentración de glicodesoxicolato (GDC) en soluciones acuosas provocada por la adición de fosfato de calcio. La Figura 2 muestra la reducción de la concentración de desoxicolato (DC) en las soluciones acuosas provocada por la adición de fosfato de calcio. La Figura 3 muestra las concentraciones del ácido biliar en el agua fecal del perro tratado con un inhibidor de IBAT después de la administración intracolónica del cloruro de calcio. Los' resultados de los análisis de la figura 1 mostraron que la concentración de GDC la sido reducida por la presencia de fosfato de calcio en todas las muestras. Ejemplo D. Reducción de la concentración de desoxicolato de sodio (DC) en solución acuosa provocada por la adición de fosfato de calcio Una solución de materia prima de desoxicolato de sodio (DC) fue preparada disolviendo las siguientes substancias en agua desionizada: glicodesoxicolato de sodio (DC) 20.1 mM fosfato de sodio 28.9 Mm cloruro de sodio 106 mM El pH fue ajustado a 7.4 con hidróxido de sodio . Una solución amortiguadora semejante con el mismo contenido, excepto por el ácido biliar, también fue preparada . 200 mg de fosfato de calcio (cristalino) fueron pesados dentro de cada uno de los 9 viales de vidrio etiquetados A-I. La solución de materia prima de DC y la solución amortiguadora fueron agregadas en varias proporciones a las muestras de modo que el volumen de solución total en cada muestra fue de 10 mi. Las concentraciones de DC iniciales resultantes en las muestras fueron de 1-20 mM. Las muestras fueron equilibradas durante varias horas. El material sólido en las muestras fue removido por centrifugación y/o filtración, y los sobrenadantes claros obtenidos fueron analizados con respecto al contenido de DC. Los análisis fueron llevados a cabo por CLAR. Los resultados de los análisis de la figura 2 mostraron claramente que la concentración de DC ha sido reducida por la presencia de fosfato de calcio en todas las muestras . Los perros fistulados del colon pueden ser utilizados para demostrar la eficacia de la combinación de la presente invención en la prevención de diarrea. El inhibidor de IBAT es dosificado oralmente a una dosis que provocará la diarrea, por ejemplo 25-50 µt???/kg. La sal metálica es introducida entonces en el colon, a través de las fístulas, para observar si la diarrea puede ser prevenida. La dosis de la sal metálica varía y puede ser determinada después del análisis de la concentración del ácido biliar en la heces de los perros que están expuestos a la misma dosis del inhibidor de IBAT. El siguiente ejemplo (Ejemplo E) ilustra como medir el efecto reductor de una sal metálica de la concentración del ácido biliar in vivo. Ejemplo E. Reducción in vivo de la concentración del ácido biliar en la fase acuosa fecal del perro tratado con un inhibidor de IBAT por la administración intracolínica de cloruro de calcio Perros labradores con fístula en el colon fueron utilizados para estudiar el efecto de la administración intracolónica de una solución de cloruro de calcio acuosa sobre el contenido del ácido biliar en el agua fecal de los perros tratados con un inhibidor de IBAT. Una solución de un inhibidor de IBAT fue administrada directamente en el estómago del. perro por medio de un tubo orogástrico (t = 0 horas) . El perro fue alimentado durante 30 minutos después de la administración del inhibidor de IBAT (t = 0.5 horas) . La solución de cloruro de calcio fue administrada 60 minutos después de la dosificación del inhibidor de IBAT (t = 1 hora) . Las heces fueron colectadas durante las primera 8 horas después de la administración, y el tiempo para cada movimiento del intestino fue registrado. Cada muestra de las heces fue homogeneizada con un mezclador de alto cizallamiento y, subsiguientemente, se centrifugó para separar el material sólido de la fase de agua fecal. El agua fecal fue colectada y analizada con respecto al contenido de ácido biliar. La cantidad del ácido biliar en el agua fecal fue relacionada con la cantidad del material sólido en cada muestra de las heces. Los resultados muestran en la figura 3 que siempre que el cloruro de calcio esté presente en el colon, la concentración -del ácido biliar es relativamente constante. Después de aproximadamente 3.5 horas la mayoría del cloruro de calcio ha sido removido del colon, ya sea por absorción o por los movimientos del intestino. En este punto, el inhibidor de IBAT todavía está activo en su sitio de acción y el flujo de los ácidos biliares en el colon todavía es substancial. La ausencia de cloruro de calcio en el colon permite una concentración elevada del ácido biliar en la salida fecal. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, para la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, en la manufactura de un medicamento para la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéutic mente aceptable. Un método de prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, que comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad del mismo, una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Adecuadamente, la producción de un efecto inhibidor de IBAT se utiliza para el tratamiento de las condiciones hiperlipidémicas . Adecuadamente, la producción de un efecto inhibidor de IBAT se utiliza para el tratamiento de las condiciones y trastornos. dislipidémicos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevados) , hiperbetalipoproteinemia (VDL elevados) , hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajos) . Adecuadamente, la producción de un efecto inhibidor de IBAT se utiliza para el tratamiento de diferentes condiciones clínicas tales como ateroesclerosis , arterieesclerosis, arritmia, condiciones hiper-trombóticas, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, enfermedades de las coronarias del corazón, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de los tejidos cardiovasculares tales como del corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, líneas grasosas vasculares, infiltración ¦ de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, adelgazamiento intimal, adelgazamiento medial, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios. Adecuadamente, la producción de un efecto inhibidor de ???? se utiliza para el tratamiento de la ateroesclerosis , enfermedades de las arterias del corazón, infarto de miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios . De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de una sal metálica en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal , ciego y/o el colon, en la manufactura de un medicamento para su uso en la prevención de la diarrea que podría resultar de los ácidos biliares en exceso en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, tal medicamento comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que tenga la necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon, el ciego y/o el colon. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de una cantidad efectiva de- un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco' - del mismo, farmacéuticamente aceptable, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que tenga la necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal, ciego y/o el colon, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, f rmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; para su uso en la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, f rmacéuticamente aceptable, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula. En general, las composiciones anteriores pueden ser preparadas de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, para su uso como un medicamento. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, para su uso en la producción de un efecto inhibidor, en un animal de sangre caliente, tal como el. hombre. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, para su uso en la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del - mismo, farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona kit que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, opcionalmente con instrucciones para su uso. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, opcionalmente con instrucciones para su uso; para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, opcionalmente con instrucciones para su uso; para su uso en la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de- un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende : a) un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación; b) una sal metálica, en donde la sal es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente d) con instrucciones para su uso. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación; b) una sal metálica, en donde la sal es formulada para la liberación en el Ileon terminal, el ciego y/o el colon; en una segunda forma de -dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente d) con instrucciones para su uso; para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende : a) un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación; b) una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente d) con instrucciones para su uso; para su uso en la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una combinación que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una combinación que comprende un inhibidor de IBAT, -o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, para su uso en prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad efectiva de una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; a un animal de sangre caliente, tal como el hombre que tenga la necesidad de tal tratamiento terapéutico . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad efectiva de una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento combinado, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad efectiva de una sal . metálica, en . donde la sal metálica, esformulada para la liberación en el íleon terminal , el ciego y/o el colon, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; para su uso en la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre . El inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, f rmacéuticamente aceptable, normalmente será administrado a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir aproximadamente 0.01-50 mg/kg, y esto se podría esperar que proporcione una dosis efectiva terapéuticamente . Una dosis unitaria de tal tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg del ingrediente activo. En un aspecto de la invención, una dosis diaria en el intervalo de 0.02-50 mg/kg es empleada. En otro aspecto una dosis diaria en el intervalo de 0.02-20 mg/kg es empleada. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, normalmente será administrado a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 0.001-20 mg/kg o 0.1-200 mg/día, particularmente 1-20 mg/día para proporcionar una dosis efectiva terapéuticamente. Sin embargo, la dosis diaria ser hará variar necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que es tratada. En consecuencia, la dosificación óptima será determinada por el médico que está tratando a algún paciente particular. La sal metálica normalmente será administrada a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria la cual se hará variar dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración particular, y la severidad de la enfermedad que es tratada. En consecuencia, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a algún paciente particular. Adecuadamente esta dosis será de 2 g o menor por paciente por día. Adecuadamente esta dosificación será de 1 g o menor por paciente por día. Más adecuadamente, será de 500 g o menos por paciente por día. En otro aspecto, una dosis diaria en el intervalo de 50-100 mg por día es empleada. La dosificación de cada uno de los dos fármacos y sus proporciones tienen que ser compuestas de modo que los mejores efectos de tratamiento posibles, como se definen por las reglas nacionales e internacionales (las cuales son revisadas y re-definidas periódicamente) , serán satisfechos.. Para evitar confusiones, en donde la prevención de la diarrea pudiera resultar de -los ácidos biliares en exceso en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, es referida a, es decir se va a entender que ésta también se refiere al tratamiento de la diarrea que ha resultado del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal - sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. La terapia combinada definida aquí anteriormente también puede involucrar, además de la combinación, uno o más de otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede ser logrado a manera de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Las substancias adicionales adecuadas incluyen inhibidores de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, f rmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de HMG Co-A reductasa, o las sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, son las estatinas bien conocidas en el arte. Las estatinas particulares son fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y rosuvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. Una estatina particular es la atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, f rmacéuticamente aceptable. Una estatina más particular es la sal de calcio de atorvastatina. Una estatina particular adicional es la rosuvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo., farmacéuticamente aceptable. Una estatina particular preferible es la sal de calcio de rosuvastatina . Las substancias adicionales adecuadas incluyen; un inhibidor de CETP (proteina de trasferencia del éster de colesterilo) , por ejemplo aquellos referidos y descritos en WO 00/38725 página 7 línea 22 - página 10, linea 17, la cual es incorporada aquí para referencia; un antagonista de absorción del colesterol por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y aquellas descritas en US 5,767,115 las cuales son incorporadas aquí para referencia; un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica) por ejemplo aquellas descritas en Science, 282, 751-54, 1998, las cuales son incorporadas aquí para referencia; - un derivado de ácido fíbrico, por ejemplo clofibrato, gemfibrozilo , fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato; un derivado de ácido nicotónico, por ejemplo, ácido nicotónico (niacina) , acipimox y niceritrol ; - un compuesto de fitoesterol por ejempo estañóles ,- probucol ; un compuesto anti-obesidad por ejemplo orlistat (EP 129,748) y sibutramina (GB 2,184,122 y US 4,929,629); un compuesto antihipertensivo por ejemplo un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , un antagonista del receptor de angiotensina II, un blogueador andrenérgico, un blogueador andrenérgico alfa, un blogueador andrenérgico beta, un bloqueador andrenérgico alfa/beta mezclado, un estimulante andrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, un diurético o un vasodilatador; insulina; sulfonilureas incluyendo glibenclamida, tolbutamida; metformina; y/o - acarbosa; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como un hombre que tenga la necesidad de tal tratamiento terapéutico. Los inhibidores de ACE particulares o las sales, solvatos, solvatos de tales tales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, incluyendo los metabolitos activos, los cuales pueden ser utilizados como una substancia adicional, incluyen pero no están limitados a, los siguientes compuestos: alaceprilo, alatrioprilo, altioprilo calcio, ancovenina, benazeprilo, clorhidrato de benazeprilo, benazeprila , benzoilcaptoprilo, captoprilo, captoprilo-cisteína, captoprilo-glutationa, ceranaprilo, ceranoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, cilazaprilat , delaprilo, delaprilo-diácido, enalaprilo, enalaprilat, enaprilo, epicaptoprilo, foroximi ina, fosfenoprilo, fosenoprilo sodio, fosinoprilo, fisonoprilo sodio, fosinoprilat , ácido fosinoprílico, glicoprilo, hemorfina-4 , idraprilo, imidaprilo, indolaprilo, indolaprilat , libenzaprilo, lisinoprilo, liciumina A, liciumina B, mixanprilo, moexiprilo, moexiprilat , moveltiprilo, muraceina A, muraceina B, muraceina C, pentoprilo, perindoprilo, perindoprilat , pivaloprilo, pivoprilo, guinaprilo, clorhidrato de quinaprilo, quinaprilat, rarniprilo, ramiprilat , espiraprilo, clorhidrato de espiraprilo, espiraprilat , espiroprilo, clorhidrato de espiroprilo, temocaprilo, clorhidrato de temocaprilo, teprotida, trandolaprilo, trandolaprilat , utibaprilo, zacibiprilo, zacibiprilat, zofenoprilo y zofenoprilat . Los inhibidores de ACE preferidos para su uso en la presente invención son ramiprilo, ramiprilat, lisinoprilo, enalaprilo y enalaprilat . Los inhibidores de ACE más preferidos para los usos en la presente invención son ramiprilo y ramiprilat. Los antagonistas de angiotensina II preferidos, las sales, solvatos, solvatos de tales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, para su uso como una substancia adicional , incluyen pero no están limitados a candesartan, candesartan cilexetilo, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan. Los antagonistas de angiotensina II preferidos particularmente o los derivados de los mismos aceptables farmacéuticamente para su uso en la presente invención son cardesartan y candesartan cilexetilo. Las substancias adicionales adecuadas son agonistas alfa y/o gamma de PPAR, o las sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Los agonistas alfa y/o gamma de PPAR, las sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, son bien conocidos en el arte. Estos incluyen los compuestos descritos en WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62781, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic. Patents, 10 (5) , 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente listadas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527 las cuales son todas incorporadas aquí para referencia. Particularmente un agonista alfa y/o gamma de PPAR se refiere a WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. Particularmente, un agonista alfa y/o gamma de PPAR se refiere a ácido (S) -2 -etoxi-3 -[4- (2- {4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanóico y a las sales del mismo farmacéuticamente aceptables . Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona una combinación la cual comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable de tal sal o profármaco del mismo, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego, y/o colon, y una o más substancias adecuadas como se definieron aquí anteriormente . De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica está formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, y una o más substancias adicionales adecuadas como se definieron aquí anteriormente en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del ' mismo, farmacéu icamente aceptable, _en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica está formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, y una o más substancias adicionales adecuadas como se definieron aquí anteriormente, en la manufactura de un medicamento para su uso en a producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método de producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que tenga la necesidad de tal tratamiento, que comprende adeministrar al animal una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica está formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, y una o más substancias adicionales adecuadas como se definieron aquí anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica está, formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, y una o más substancias adicionales adecuadas como se definieron aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en combinación con una sal metálica, en donde la sal metálica está formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, y una o más substancias adicionales adecuadas como se definieron aguí anteriormente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre . La sal metálica puede ser formulada en una formulación oral unitaria única o múltiple. La liberación retardada de la sal metálica puede ser lograda por ejemplo utilizando técnicas que producen formulaciones con la liberación dependiente del tiempo o dependiente del pH o formulaciones degradables enzimáticamente (Pharmaceutics . The Science of Dosage Form Design Second Edition; Ed. Michael E Aulton; Harcourt Publishers Limited; 2002) . Estas formulaciones pueden ser manufacturadas con técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en Aulton, (véase anteriormente) , o en Industrial Aspects of Pharmaceutics, Ed Eric Sandell; Swedish Pharmaceutical Press; 1993) . Otra referencia que ilustra como pueden ser formuladas las substancias para la liberación en el colon es "Colonic Drug Delivery" , Watts et al, Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(9), 893-913 (1997) . El inhibidor de IBAT puede ser formulado por las técnicas convencionales . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una combinación caracterizada porgue comprende un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon.
  2. 2. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal metálica es una sal de calcio.
  3. 3. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la sal metálica es fosfato de calcio.
  4. 4. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizada porque el inhibidor de IBAT es una benzotiepina .
  5. 5. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizada porque el inhibidor de IBAT es seleccionado de: 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -1' -fenil-1 ' -[?' - (carboximetil) carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (carboximetil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -1' -fenil-1 ' -[N' - (2 -sulfoetil) carbamoil]metil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina,- 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -1' -fenil-1 ' -[N' - (2-sulfoetil) carbamoil]metil}carbamoilraetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2-sulfoetil ) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(2-s lfoetil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -(2-carboxietil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; ' l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2-carboxietil) carbamoil]-4 -hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (?-{ (R) -a-[?' -(5-carboxipentil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2-carboxietil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo- ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (?-{a-[?' - (2-sulfoetil) carbamoil]-2-fluorobenciljcarbamoilmetoxi) -2,3,4,5 tetrahidro-1, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' -IR) - (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (R) (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoiljbencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) - -[?' - (R) ¦ 1-N' ' - (R) - (2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil]-2 -hidroxietil]carbamoil) bencil]-carbamoilmetoxi}-2 ,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (?-{a-[?' -(carboximetil) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (?-{a-[?' -( (etoxi) (metil) fosforil-metil) carbamoiljbencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -a- (N' -{2-[ (hidroxi) (metil) fosforil]etil}carbamoil]bencil]-carbamoilmetoxi}-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[?' - (2-metiltio-l-carboxietil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi}-2 , 3 , , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[ (R) -a- (?' -{2-[ (metil) (etil) fosforil]etil}carbamoil) -4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi}-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) - - (N' -{2-[ (metil) (hidroxi) fosforil]etil}carbamoil) -4-hidroxibencil]-carbamoilmetoxi}-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[(R) -N' -(2 -metilsulfinil-l-carboxietil) carbamoiljbencil } -carbamoilmetoxi}-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; y 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{ (R) - -[?' - (2-sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi} -2 ,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizada porque el inhibidor de IBAT es seleccionado de: 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[N- ( (R) -l-carboxi-2-metiltio-etil) carbamoil]-4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4 , 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil]-4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzo iadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -cc-[N- ( (S) -1-carboxi-2-metilpropil) carbamoil]-4 -hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- ( (S) 1-carboxibutil) carbamoil]-4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (?- { (R) -a-[?- ( (S) 1-carboxipropil) carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a-[N- ( (S) 1-carboxietil) carbamoiljbencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- ( (S) l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil]bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- (2-sulfoetil) carbamoil]-4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[M- ( (S) 1-carboxietil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[N- ( (R) l-carboxi-2-metiltioetil) carbamoil]bencil }carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - -[N- ( (S) 1-[N- ( (S) -2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoil]propil } -carbamoil]bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2,5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -oc-[N- ( (S) -l-carboxi-2-raetilpropil) carbamoil]bencil }carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a-[N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibencil }carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 2 , 5-benzotiadiazepina; y 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ( (R) -a-carboxi-4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi]-2 ,3,4, 5-tetxahidro-l ,2,5-benzotiadiazepina; o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la manufactura de un medicamento para la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
  8. 8. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la manufactura de un medicamento para su uso en la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que tenga la necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
  10. 10. Un método para la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que tenga la necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
  11. 11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque se usa como un medicamento.
  13. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un aminal de sangre caliente, tal como el hombre.
  14. 14. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de condiciones hiperlipidérmicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre .
  15. 15. Un método de tratamiento de las condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que tenga la necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
  16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de las condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
  17. 17. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre .
  18. 18. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el tratamiento de las condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
  19. 19. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque además comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o las sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
  20. 20. La combinación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el inhibidor de HMG Co-A reductasa es la fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y rosuvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque comprende además un antagonista de absorción del colesterol, o las sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
  22. 22. La combinación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque un antagonista de absorción del colesterol es SCH 58235.
  23. 23. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque además comprende un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o las sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables. 2 . La combinación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agonista alfa y/o gamma de PPAR es el ácido (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil Jetoxi) fenil]propanóico y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. 25. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-24 en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 26. El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-24 en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre . 27. Un método para la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que tenga la necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-
  24. 24. 28. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 30. El uso de una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, en la manufactura de un medicamento para la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. 31. El uso de una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon, para la prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable. 32. Un método de prevención de la diarrea que podría resultar del exceso de los ácidos biliares en el intestino a continuación de la administración de un inhibidor de IBAT, o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad del mismo, una sal metálica, en donde la sal metálica es formulada para la liberación en el íleon terminal, el ciego y/o el colon.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002329387B2 (en) 2001-09-08 2007-06-07 Albireo Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
PL2125711T3 (pl) * 2007-03-08 2014-05-30 Albireo Ab Pochodne kwasy 3-fenylopropionowego oraz ich zastosowanie w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit
AU2011326871B2 (en) 2010-11-08 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
PL2637646T3 (pl) 2010-11-08 2017-01-31 Albireo Ab Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe
PL2771003T3 (pl) 2011-10-28 2017-10-31 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
WO2015199147A1 (ja) 2014-06-25 2015-12-30 味の素株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
ES2874546T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
KR101844184B1 (ko) 2017-07-21 2018-04-02 씨제이헬스케어 주식회사 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN112449637B (zh) 2018-06-05 2024-03-19 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
MX2020013774A (es) 2018-06-20 2021-03-02 Albireo Ab Modificaciones de cristales de odevixibat.
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
PT3921028T (pt) 2019-02-06 2023-02-15 Albireo Ab Compostos de benzotiadiazepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
CA3127408A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112022010505A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069361B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3196488A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5811388A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
SE9901387D0 (sv) * 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) * 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
SE0003766D0 (sv) * 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
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