KR20040079949A - 콜레스테롤혈증 감소를 위한 회장 담즙산 운반의억제제로서 활성을 가진 벤조티아제핀의 용도 - Google Patents

콜레스테롤혈증 감소를 위한 회장 담즙산 운반의억제제로서 활성을 가진 벤조티아제핀의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 치료에서의 담즙산 전달(IBAT) 억제제의 용도 및 IBAT 억제제와 HMG CoA 리덕타제 억제제의 조합의 용도에 관한 것이다.

Description

콜레스테롤혈증 감소를 위한 회장 담즙산 운반의 억제제로서 활성을 가진 벤조티아제핀의 용도{USE OF BENZOTHIAZEPINES HAVING ACTIVITY AS INHIBITORS OF ILEAL BILE ACID TRANSPORT FOR REDUCING CHOLESTEROLEMIA}
총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 고농도와 관련된 고지혈증은 심혈관 아테롬성 동맥 경화증 질환에 대한 주요한 위험 요소인 것으로 잘 알려져 있다(Circulation 1999, 100, 1930-1938 및 Circulation, 1999, 100, 1134-46). 심혈관 질환으로 인한 위험 및 전체 사망률을 감소시키기 위하여 혈장 지질, 특히 LDL 콜레스테롤의 감소가 중요한 치료학적 목표로서 현재 인식되고 있다(N Engl j Med.1995; 332:5, 12-21).
다수의 임상 시험은 주요 선택 약물로서 HMG-CoA 리덕타제 억제제- 스타틴 -이 이를 달성할 수 있는 것으로 명확하게 입증하였으며(Am J Cardiol. 1995; 76: 98C-106C; N Engl J Med. 1998; 339: 1349-57; J Clin Epidemiol. 1992; 45: 849-60; Lancet. 1994; 344: 1383-9; Am J Cardiol 1998 Jul 1; 82(1): 128; Am J Cardiol. 1998; 81: 582-7), 최근에는 혈장 LDL 콜레스테롤 레벨을 60%까지 감소시킬 수 있는 신규한 고효능의 스타틴이 출현하였다(N Engl J Med. 1999; 341: 70-6).
내장관의 내강 내에서 담즙산의 순환을 방해하면 콜레스테롤 레벨이 감소되는 것으로 알려져 있다. 담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되고, 담즙으로 분비된다. 이들은 소장으로부터 다시 간으로 활성적으로 재순환된다(>95%). 기존에 확립된 요법은, 예를 들면 수지와 같은 담즙산 결합제를 이용하는 치료를 수반한다. 자주 사용되는 담즙산 결합제로서는, 예를 들어 콜레스티라민과 콜레스티폴이 있다. 그러나, 연구 결과, LDL 수용체 결핍 마우스의 고 투여량 수지 치료는 혈장 콜레스테롤을 단지 최저로(<5%) 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Rudling & Angelin, Faseb J, 2001, 15, 1350-1356).
다른 제안된 요법(Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74)은 IBAT 억제 효과가 있는 물질을 이용하는 치료를 포함한다. 이론적으로, IBAT 억제제는 수지와 유사한 치료 효과를 가져야 하지만, 이들은 관심을 끄는 이점을 가진 것으로 예상할 수도 있다. 첫째, 스타틴과 동일한 투약 간격으로 정제로서 IBAT 억제제를 투여하는 것이 가능해야 한다. 둘째, 이들은 변비를 촉진해서는 안되며, 대신에 특히, 노인에게서 양성적인 부작용이 될 수도 있는 완하 효과가 예상되어야 한다. 세째, 회장을 가로지르는 담즙산 전달의 직접적인 억제는 IBAT가 상향 조절되는 상황에서 유리해야 한다. 그러나, IBAT 억제제의 효과에 대한 이용 가능한 데이타는 한정되어 있다. 기존에 몇 가지 IBAT 제제가 담즙산의 배설을 촉진하고, 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 화합물들의 고지혈 작용에 대한 제시된 메카니즘은 상보적으로 증가된 담즙산 합성에 의해 유발된 간 콜레스테롤의 소비 증가로 인한 간 LDL 수용체의 수 증가에 의한 것이다(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1304-11).
문헌 상에서, IBAT 억제제는 종종 상이한 명칭으로 불리운다. IBAT 억제제가 본 명세서에서 언급되는 경우, 이 용어는 다음과 같이 문헌 상에 공지된 화합물들도 포함한다.:
i) 회장 선단 나트륨 공의존성 담즙산 전달인자(ASBT) 억제제;
ii) 담즙산 전달인자(BAT) 억제제;
iii) 회장 나트륨/담즙산 공전달인자 시스템 억제제;
iv) 선단 나트륨-담즙산 공전달인자 억제제;
v) 회장 나트륨 의존성 담즙산 전달 억제제;
vi) 담즙산 재흡수(BARI's) 억제제; 및
vii) 나트륨 담즙산 전달인자(SBAT) 억제제
가 있으며, 이들은 IBAT의 억제에 의해 작용한다.
가족성 과콜레스테롤혈증은 세포 표면 상의 LDL 수용체 발현의 유전적인 상염색체 우성 결핍으로 인한 것이며, 혈장 총 및 LDL 콜레스테롤의 과잉 농도, 이어서 중증 조기 아테롬성 동맥 경화증을 초래한다. 가족성 과콜레스테롤혈증은 이형 접합 상태에서 500 명 당 대략 1 명, 동형 접합 상태에서 백만 명 당 대략 1 명이 있다. 그러나, 상이한 스타틴(상기 언급됨)의 효능에도 불구하고, 동형 접합 및 이형 접합 가족성 과콜레스테롤혈증을 가진 일부 환자는 이러한 제제로 치료될 경우(심지어 최고 권장 투여량으로도) 표적 LDL 콜레스테롤 레벨에 도달할 수 없다.
가족성 결손 아포지단백질 B-100은 LDL을 LDL 수용체에 결합시키는 리간드 내 지단백질 B-100 분자의 잔기 3500에서 아르기닌이 글루타민으로 치환됨으로써 주로 유발되는 유전 질환이다. 이 치환의 결과는 고농도의 LDL인데, 그 이유는 비정상적인 LDL이 슈용체를 인식하지 못하고, 따라서 입자가 순환으로부터 제거될 수 없기 때문이다. 서유럽계 사람에게서, 500 명 중의 1 명은 Apo B-100 유전자에 돌연변이를 가진다. 가족성 결손 아포지단백질 B-100을 유발하는 돌연변이는 가장 흔한 돌연변이이다.
타입 III 이상지방혈증을 가진 환자에게는 상이한 유형의 황색종뿐만 아니라, 과콜레스테롤혈증 및 과트리글리세리드혈증이 나타난다. 원 지질 장애는 apoB 함유 입자의 제거 지연으로 인한 입자의 VLDL 및 잔존 IDL(중밀도 지단백질) 입자의 비정상성을 특징으로 한다. 이러한 환자에게는 ApoE 비정상(이성체, 다형체, E2/2, E3/3, E4/4의 돌연변이)이 나타난다.
가족성 과콜레스테롤혈증을 가진 환자의 총 및 LDL 콜레스테롤 레벨 개선(및또한 지질 및 아포지단백질의 조성 및 LDL 이외의 다른 지단백질 내 이들의 상호관계)은 스타틴 요법이 LDL 혈장 교환과 병용될 경우에 이루어질 수 있는 것으로 알려졌다(J Clin Basic Cardiol 2001; 4: 139). LDL 혈장 교환은 환자의 혈액을 세포 및 혈장으로 분리하는 침습성 혈액 수혈 기술이다. 혈장은 LDL 콜레스테롤에 맞물린 물질을 함유하는 칼럼을 지나 우회하고, 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 제거하는 일없이 이것을 제거한다. 그 다음, 혈장은 환자에게 되돌아간다. 그러나, 결과는 일시적이고, LDL 혈장 교환은 치료가 아니며, 규칙적으로 반복해야 한다.
과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 환자에게 약물 요법으로 혈장 LDL 콜레스테롤 레벨을 개선할 필요성이 존재하는 것은 명백하며, 상기 과콜레스테롤혈증 및 이상지방혈증은 지단백질 또는 그것의 수용체 결손을 특징으로 한다.
본 발명자들은 LDL 수용체 및 ApoE가 부재하는 상황에서 혈장 지단백질 및 간 콜레스테롤 및 담즙산 대사에 대한 IBAT 억제제의 효과를 평가하였다. 또한, 동일 모델에서, IBAT 억제제와 스타틴의 조합 효과도 평가하였다.
놀랍게도, 본 발명자들은 LDL 수용체 결핍 및 ApoE 결핍 이중 넉아웃 마우스(LDL 수용체/ApoE 결핍)에게서, 단지 3 일간의 IBAT 억제가 혈장 콜레스테롤투여량을 의존적으로 40%까지 감소시킨 것을 발견하였다. ApoE 및 LDL 수용체가 부재하는 상황에서 혈장 콜레스테롤의 강한 감소 발견은 놀라운 것인데, 그 이유는 이것이 혈장 콜레스테롤 투여량의 감소가 반드시 간 LDL 수용체 또는 ApoE에 의존적인 구조를 요하는 것은 아니기 때문이다.
또한, 스타틴(이 경우, 아토르바스타틴 칼슘염)을 IBAT 억제에 첨가하면 혈장 콜레스테롤을 24% 감소시키게 되어, 병용요법은 미처리 동물과 비교하였을 때 64% 감소를 가져온다.
또한, 양 연구에서, HDL 콜레스테롤 레벨은 감소하였다. 따라서, IBAT 억제제는 아토르바스타틴 칼슘염에 의해 유발되는 HDL 콜레스테롤 저하를 방해하였다. 그 데이타는 IBAT 억제제가 단일요법으로 제공되는 경우, LDL 슈용체 및 ApoE가 부재하는 상황에서 지단백질 잔존물(LP-잔존물) 및 LDL 콜레스테롤이 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가한다는 것을 시사한다. 스타틴과의 병용요법에서, IBAT 억제제는 상승적으로 작용하여 LP-잔존물과 LDL 콜레스테롤/HDL 콜레스테롤의 아테롬 발생 비율이 71% 감소한다.
본 발명은 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 환자의 치료를 위한 화합물 및 조합에 관한 것이며, 상기 과콜레스테롤혈증 및 이상지방혈증은 지단백질 또는 그것의 수용체의 결함을 특징으로 한다. 이러한 환자는 가족성 과콜레스테롤혈증, 가족성 결손 아포지단백질 B 100 또는 타입 III 이상지방혈증을 나탠고, 이러한 질환은 이형 접합 또는 동형 접합 특성일 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이러한 질환의 치료에서의 회장 담즙산 운반(IBAT) 억제제의 용도 및 IBAT 억제제와 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG CoA) 리덕타제 억제제의 조합의 용도에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
그러므로, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
여기서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손"이라는 구가 사용되는 경우, 이 용어는 LDL 및/또는 LDL 수용체 및/또는 ApoE 및/또는 ApoE 수용체 및/또는 이러한 지단백질과 그것의 수용체 간의 상호작용 및/또는 결합 내 결손을 의미하는 것이다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 이 용어는 LDL 수용체 내 결손을 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서, 이 용어는 ApoE 내 결손을 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서, 이 용어는 ApoE 수용체 내 결손을 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서, 이 용어는 이러한 지단백질과 그것의 수용체 간의 상호작용 내 결손을 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서, 이 용어는 이러한 지단백질과 그것의 수용체 간의 결합을 의미한다.
여기서, 용어 "결손"이 지단백질 또는 그것의 수용체에 관하여 사용되는 경우, 이 용어는 LDL 수용체 및/또는ApoE 수용체의 수가 적정수보다 적고, 총체적으로 결손될 것이고, 및/또는 생리학적 및/또는 병리학적 자극의 기능 및 이에 대한 반응이 부적당하여 과콜레스테롤혈증 및/또는 과트리글리세리드혈증을 초래하는 것으로 이해해야 한다.
여기서, 용어 "조합"이 사용되는 경우, 이는 동시, 별도 또는 연속 투여에 관한 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, "조합"은 동시 투여이다. 본 발명의 다른 양태에서, "조합"은 별도 투여이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, "조합"은 연속 투여이다. 투여가 연속 또는 별도로 이루어질 때, 제2 성분 투여 지연은 조합의 상승 효과의 이점을 손실할 정도이어서는 안된다.
본 발명의 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 가족성 과콜레스테롤혈증 질환 상태이다.
본 발명의 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 이형 접합 가족성 과콜레스테롤혈증 질환 상태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 동형 접합 가족성 과콜레스테롤혈증 질환 상태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 가족성 결손 아포지단백질 B 100 질환 상태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 이형 접합 가족성 결손 아포지단백질 B 100 질환 상태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 동형 접합 가족성 결손 아포지단백질 B 100 질환 상태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 타입 III 이상지방혈증 질환 상태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 이형 접합 타입 III 이상지방혈증 질환 상태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증"은 동형 접합 타입 III 이상지방혈증 질환 상태이다.
IBAT 억제 활성을 가진 적당한 화합물은 기술되어 있으며, 예컨대 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410 WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533 및 EP 0 864 582에 기재되어 있는 화합물들 및 이들 특허 출원의 내용, 특히 청구항 제1항 및 거론된 실시예에 기재된 화합물은 본 명세서에서 참고 인용한다. 다른 적당한 화합물로는, WO 94/24087, WO 98/07749, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 00/20437, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 02/50051, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 623596, EP 869 121 및 1 070 703에 기재되어 있는 화합물들 및 이들 특허 출원의 내용, 특히 청구항 제1항 및 거론된 실시예에 기재된 화합물은 본 명세서에서 참고 인용한다. 본 발명에 사용하기에 적당한 IBAT 억제제의 특정 부류는 벤조티에핀이고, WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 청구 범위에 기재된 화합물들은 본 명세서에서 참고 인용한다. IBAT 억제제의 다른 적당한 부류는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. IBAT 억제제의 다른 적당한 부류는 1,2,5-벤조티아제핀이다.
IBAT 억제 활성을 가진 특정한 적당한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시드우론산이다(EP 864 582).
IBAT 억제 활성을 가진 다른 적당한 화합물은 S-8921이다(EP 597 107).
IBAT 억제 활성을 가진 추가의 적당한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 AI의 구조를 가진다:
상기 식에서,
Rv및 Rw는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
R1및 R2는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택되며;
Rx및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되거나, Rx와 Ry중 하나는 수소 또는 C1-6알킬이고, 다른 하나는 수소 또는 C1-6알콕시이며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알칸오일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 우레이도, N'-(C1-6알킬)우레이도, N-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N'-(C1-6알킬)-N-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2-N-(C1-6알킬)우레이도, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되고;
v는 0 내지 5이며;
R4와 R5중 하나는 하기 화학식 AIA의 기이고:
R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 1 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있고;
D는 -O-, -N(Ra)-, S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0 내지 2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 R17중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R17은 R18중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 수소, C1-4아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R10은 R19중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸일, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이고, 여기서 Rc및 Rd는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택되거나; 또는 R11은 하기 화학식 AIB의 기이며:
상기 식에서,
X는 -N(Rq)-, -N(Rq)C(O)-, -O- 및 -S(O)a-이고; 여기서, a는 0 내지 2이며, Rq는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-4아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R23중에서 선택되고; 여기서, 상기 C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 R20중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸일, -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)이며, 여기서 Re및 Rf는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택되거나; 또는 R15는 하기 화학식 AIC의 기이고:
상기 식에서,
R24는 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R25는 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R27중에서 선택되며; 여기서, 상기 C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 R28중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R26은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸일, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) 또는 -P(O)(ORg)(Rh) 중에서 선택되며, 여기서 Rg및 Rh는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택되고;
p는 1 내지 3이며; 여기서, R13의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 0 내지 1이며;
r은 0 내지 3이고; 여기서, R14의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
m은 0 내지 2이고; 여기서, R10의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 1 내지 3이고; 여기서, R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
z는 0 내지 3이고; 여기서, R25의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R16, R17및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R16, R17및 R18은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R21로 이의 치환될 수 있으며;
R19, R20, R23, R27및 R28은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4아릴)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb) 중에서 선택되고; 여기서, R19, R20, R23, R27및 R28은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R22로 임의 치환되며;
R21및 R22는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실,N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 선택된다.
화학식 AI의 특정 화합물은 다음과 같다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-[N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸술피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그.
IBAT 억제 활성을 가진 다른 적당한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 BI의 구조식을 가진다:
상기 식에서,
R1과 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬 중에서 선택되며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알칸오일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되고;
v는 0 내지 5이며;
R4와 R5중 하나는 하기 화학식 BIA의 기이고:
R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알칸오일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 1 이상의 R17로 임의 치환될 수 있고;
X는 -O-, -N(Ra)-, S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0 내지 2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 탄소 상에서 R18중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R7은 탄소 상에서 R19중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R20중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R9는 수소 또는 C알킬이고;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알콕시, C1-10알칸오일, C1-10알칸오일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알칸오일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-이며; 여기서, R10은 탄소 상에서 R23중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R24중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R10은 하기 화학식 BIB의 기이며:
상기 식에서,
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알콕시, C1-10알칸오일, C1-10알칸오일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, C1-10알칸오일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며; 여기서, R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R26중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알콕시, C1-10알칸오일, C1-10알칸오일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알칸오일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되고; 여기서, R14는 탄소 상에서 R29중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R24중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 하기 화학식 BIC의 기이고:
R15는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고; 여기서, R16은 탄소 상에서 R31중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1 내지 3이고; 여기서, R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알콕시, C1-10알칸오일, C1-10알칸오일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알칸오일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되고; 여기서, R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 R31중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R35중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
R21, R22, R27, R28, R32또는 R33은 독립적으로 -O-, NR36-, S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36중에서 선택되며; 여기서, R36은 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, x는 0 내지 2이며;
p, q, r 및 s는 독립적으로 0 내지 2이고;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N-메틸술파모일아미노 및 N,N-디메틸술파모일아미노 중에서 선택되며;
R20, R24, R26, R30또는 R35는 독립적으로, C1-6알킬, C1-6알칸오일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택된다.
IBAT 억제 활성을 가진 다른 적당한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 CI의 구조식을 가진다:
상기 식에서,
R1과 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬 중에서 선택되며;
Ry는 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-4알콕시 및 C1-6알칸오일옥시 중에서 선택되고;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알칸오일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며;
v는 0 내지 5이고;
R4와 R5중 하나는 하기 화학식 CIA의 기이며:
R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노,N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 1 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있으며;
X는 -O-, -N(Ra)-, S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이고; 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0 내지 2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 탄소 상에서 R17중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R7은 탄소 상에서 R18중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R10은 R19중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)(식 중, Rc및 Rd는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다)이거나; 또는 R11은 하기 화학식 CIB의 기이고:
상기 식에서,
Y는 -N(Rx), -N(Rx)C(O)-, -O- 및 -S(O)a-이고; 여기서, a는 0 내지 2이며, Rx는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R13및 R14는 독립적으로 R20중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)(식 중, Re및 Rf는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다)이고;
p는 1 내지 3이며; 여기서, R13의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 0 내지 1이며;
r은 0 내지 3이고; 여기서, R14의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
m은 0 내지 2이고; 여기서, R10의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 1 내지 3이고; 여기서, R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R16, R17및 R18은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R16, R17및 R18은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R21로 임의 치환되며;
R19및 R20은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)(식 중, Ra및 Rb는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택되고; 여기서, R19및 R20은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R22로 임의 치환될 수 있으며;
R21및 R22는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 선택된다.
IBAT 억제 활성을 가진 다른 적당한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 DI의 구조식을 가진다:
상기 식에서,
R1과 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬 중에서 선택되며;
Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다) 중에서 선택되고;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알칸오일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며;
v는 0 내지 5이고;
R4와 R5중 하나는 하기 화학식 DIA의 기이며:
R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 1 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있으며;
X는 -O-, -N(Ra)-, S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이고; 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0 내지 2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 R17중에서 선택되는1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R7은 R18중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R10은 R19중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)(식 중, Rc및 Rd는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다)이거나; 또는 R11은 하기 화학식 DIB의 기이고:
상기 식에서,
Y는 -N(Rn), -N(Rn)C(O)-, -O- 및 -S(O)a-이고; 여기서, a는 0 내지 2이며,Rn은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R13및 R14는 독립적으로 R20중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)(식 중, Re및 Rf는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다)이고;
p는 1 내지 3이며; 여기서, R13의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 0 내지 1이며;
r은 0 내지 3이고; 여기서, R14의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
m은 0 내지 2이고; 여기서, R10의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 1 내지 3이고; 여기서, R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R16, R17및 R18은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R16, R17및 R18은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R21로 임의 치환되며;
R19및 R20은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)(식 중, Ra및 Rb는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택되고; 여기서, R19및 R20은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R22로 임의 치환될수 있으며;
R21및 R22는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 선택된다.
IBAT 억제 활성을 가진 다른 적당한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 EI의 구조식을 가진다:
상기 식에서,
Rv는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
R1과 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, 다른 하나는 C1-6알킬중에서 선택되고;
Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다) 중에서 선택되며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알칸오일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되고;
v는 0 내지 5이며;
R4와 R5중 하나는 하기 화학식 EIA의 기이고:
R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 1 이상의 R16으로 임의 치환될 수 있고;
X는 -O-, -N(Ra)-, S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0 내지 2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 R17중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R7은 R18중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R10은R19중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R11은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)(식 중, Rc및 Rd는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다)이거나; 또는 R11은 하기 화학식 EIB의 기이고:
상기 식에서,
Y는 -N(Rn), -N(Rn)C(O)-, -O- 및 -S(O)a-이고; 여기서, a는 0 내지 2이며, Rn은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R13및 R14는 독립적으로 R20중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
R15는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe),-P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)(식 중, Re및 Rf는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다)이고;
p는 1 내지 3이며; 여기서, R13의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 0 내지 1이며;
r은 0 내지 3이고; 여기서, R14의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
m은 0 내지 2이고; 여기서, R10의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 1 내지 3이고; 여기서, R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R16, R17및 R18은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되고; 여기서, R16, R17및 R18은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R21로 임의 치환되며;
R19및 R20은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 -P(O)(ORa)(Rb)(식 중, Ra및 Rb는 독립적으로 C1-6알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택되고; 여기서, R19및 R20은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R22로 임의 치환될 수 있으며;
R21및 R22는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 선택된다.
IBAT 억제 활성을 가진 다른 적당한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 하기 화학식 FI의 구조식을 가진다:
상기 식에서,
Rv는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
R1과 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며, 다른 하나는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
Rx및 Ry는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다) 중에서 선택되며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알칸오일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되고;
v는 0 내지 5이며;
R4와 R5중 하나는 하기 화학식 FIA의 기이고:
R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R3및 R6, 및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 1 이상의 R17로 임의 치환될 수 있고;
X는 -O-, -N(Ra)-, S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이며; 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0 내지 2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 R18중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R7은 R19중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알콕시, C1-10알칸오일, C1-10알칸오일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알칸오일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-이고; 여기서, R10은 R23중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R24중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R10은 하기 화학식 FIB의 기이고:
상기 식에서,
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 카르바모일, 술파모일, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알칸오일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며; 여기서, R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R26중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며:
R14는 수소, 할로, 카르바모일, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알칸오일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s-이고; 여기서, R14는 탄소 상에서 R29중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R24중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R10은 하기 화학식 FIC의 기이고:
R15는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고; 여기서, R16은 탄소 상에서 R31중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1 내지 3이고; 여기서, R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, C1-10알콕시, C1-10알칸오일, C1-10알칸오일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알칸오일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s- 중에서 선택되고; 여기서, R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R35중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
R21, R22, R27, R28, R32또는 R33은 독립적으로 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36- 중에서 선택되며; 여기서, R36은 수소 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고, x는 0 내지 2이며;
p, q, r 및 s는 독립적으로 0 내지 2이고;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N-메틸술파모일아미노 및 N,N-디메틸술파모일아미노 중에서 선택되며;
R20, R24, R26, R30또는 R35는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알칸오일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택된다.
추가의 적당한 IBAT 억제제는 하기 화합물 중 어느 하나를 포함한다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.
화학식 AI, BI, CI, DI, EI 및 FI의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
적당한 HMG Co-A 리덕타제 억제제, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당업계에 널리 공지된 스타틴이다. 특정한 스타틴은 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 로수바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 특정 스타틴은 아토르바스타틴 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 보다 특정한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 다른 특정한 스타틴은 로수바스타틴 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 바람직한 특정 스타틴은 로수바스타틴 칼슘염이다.
본 발명의 특정 양태에서, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 무기 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 아세트산 또는 말레산을 이용한 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 에컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
이 화합물은 사람 또는 동물 체내에서 붕괴되어 모(母)화합물을 제공하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 생체내 가수분해 가능한 아미드가 있다.
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르가 있다. 카르복시에 대한 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 화합물 내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 붕괴되어 모히드록시기를 제공하는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택으로는 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 고리 질소로부터 메틸렌기에 의하여 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.
카르복시기를 함유하는 화합물의 생체내 가수분해 가능한 아미드에 대해 적당한 것의 예로는 N-C1-6알킬 또는 N,N-디-C1-6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드가 있다.
실험
물질
하기 섹션에서, 화합물 I은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시드우론산(EP 864582):
아토르바스타틴 칼슘염(40 mg 정제)을 미립자로 분쇄하고, 정규 마우스 R3-음식에 혼합한 다음, 펠렛화하였다(0.05% w:w). 화합물 I을 폴리에탄일글리콜(PEG):에탄올:솔루톨:물(4:1:0.5:8.5) 비히클에 용해시키고, 1일 1회 오후에 가바즈에 의해 투여하였다.
동물
총 54 마리 암컷 LDL 수용체/ApoE 결핍 마우스를 사용하였다(5 내지 6 주령, 연구 개시시 25 내지 30 g; 덴마크에 소재하는 B&M/AS에서 입수함). 이들은 물과 음식에 자유롭게 접근하게 하여 표준 조건 하에 놓았다. 광 주기 시간은 6:00 a.m.에서 6:00 p.m.이었다. 실험 I, 투약 반응 연구에서, 마우스는 첫번째 3 일 동안오후에, 마지막 날에 아침에 1일 1회 가바즈에 의해 화합물 I로 처치하였다. 정규 R3 음식에 대한 대조군은 가바즈에 의해 비히클을 제공하였다. 실험 II, 조합 연구에서, 아토르바스타틴 칼슘염(0.05%)을 R3 음식과 혼합하였다. 마우스는 7 일 동안 가바즈에 의해 아토르바스타틴 칼슘염(음식 내 0.05%) 및/또는 화합물 I을 수용하였다. 대조군은 R3 음식과 비히클을 수용하였다.
혈장 수집
마우스를 3 시간 굶긴 후, 오전 10 시에 희생하였다. 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 심장 천공에 의해 출혈시킨 후, 경부 탈구에 의해 희생시켰다. 혈액은 EDTA 함유 튜브에 채혈하고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였으며, -70℃에서 저장하였다.
콜레스테롤 분석
라인 측정에 대한 혈장 및 FPLC 중의 콜레스테롤은 독일에 소재하는 로헤 다이애그노스틱스, GmbH 제품의 시판 콜레스테롤 키트, 콜레스테롤, CHODPAP 1489437로 수행하였다.
트리글리세리드 분석
혈장 내 트리글리세리드는 독일에 소재하는 로헤 다이애그노스틱스, GmbH 제품의 시판 시약 키트, 트리글리세리드/GB, 450032를 사용함으로써 측정하였다.
소형화 온라인 FPLC에 의한 지단백질의 크기 분별
콜레스테롤 분배 프로필은 컬럼 Superose 6 PC 3.2/30을 갖춘 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 시스템, SMART(아머샴 파마시아 바이오텍, 스웨덴 웁살라 소재)를 사용하여 측정하였다. 크로마토그래피 시스템은 효소 색도계 시약을 사용함으로써 총 콜레스테롤의 온라인 분화후 분석을 위해 공기 분획된 연속 유동 시스템에 연결하였다. SMART 시스템을 샘플 주입기(Gina 50, Gynkotek HPLC, 게르머링 GmbH)에 접속하였다. 용출 완충제는 0.01 M Tris, 0.03 M NaCl, pH 7.40으로 구성되었으며, 유속은 35 ㎖/분이었고, 항온처리 코일은 37℃에서 8 분 동안이었다. 흡광도는 UV/VIS 검출기(Jasco UV-970, 자스코 인터내셔널 컴파니 리미티드, 일본 소재)로 500 nm에서 측정하였다. 데이타는 크로멜레온 크로마토그래피 데이타 시스템(Gynkotec HPLC, 게르머링 GmbH)으로 집적하였다. 지단백질의 분포는 효소 색도계 시약을 사용함으로써 총 콜레스테롤로서 연속적으로 측정하고, 물에 재구성하였으며, 이중 부피를 제조자 지시서와 비교하였다. 시판 키트는 독일에 소재하는 로헤 다이애그노시스 GmbH 제품인 콜레스테롤, CHOD-PAP 1489437이었다. 분리는 60 분 이내에 10 ㎕ 샘플에 대해 수행하였다. 분획의 집적된 영역을 몰 농도로 표시하였다. 프로필 내 다양한 다양한 피크는 간단함을 위하여 LP-잔존물, LDL 및 HDL로 표시하였지만, 분리는 주로 지단백질의 크기로 결정하는 것이 명료하다.
결과
LDL 수용체/ApoE 결핍 마우스 내 혈장 지질의 레벨에 대한 IBAT 억제제, 화합물 I의 효과를 결정하기 위한 목적으로, 동물군에게 3.5 일 동안 투여량을 증가시키면서(0.62, 2.5, 10 및 40 μmol/kg/일) 비히클 또는 화합물 I을 제공하였다. 화합물 I 처치는 총 혈장 콜레스테롤 투여량 의존적으로 감소항ㅆ으며, 40% 감소가 최고 투여량에서 얻어졌다. 혈장 트리글리세리드는 유의적으로 변하지는 않았지만,증가 경향이 보였다. 구체적으로 혈장 지단백질을 분석하기 위하여, 혈장 지단백질 패턴은 FPLC에 의한 혈장의 분리 후에 발생시켰다. 결과는 혈장 콜레스테롤 감소가 LP 잔존물(63% 감소) 및 LDL(23% 감소) 분획에서 일어난 반면에, HDL 콜레스테롤의 감소는 일어나지 않았으며, 다소 증가가 보였다(표 1).
[표 1] 화합물 I의 투여량을 증가시킨 LDL 수용체/ApoE 결핍 수영체 넉아웃 마우스의 3 일간의 처치
대조군 0.625μmol/kg/일 2.5μmol/kg/일 10μmol/kg/일 40μmol/kg/일
혈장 지질/지단백질 100% 대조군과 비교한 변화율(%)
TG1(mM) 2.7 13 16 23 8
Chol2(mM) 20.1 -9 -28 -35 -40
LP 잔존물(mM) 10.1 -27 -45 -54 -63
LDL(mM) 9.2 8 -14 -20 -23
HDL(mM) 0.8 29 27 36 45
LP 잔존물 +LDL/HDL 24.0 -30 -45 -55 -62
1TG = 혈장 트리글리세리드
2Chol = 혈장 총 콜레스테롤
아토르바스타틴 칼슘염 단독(규정식 내 0.05%, 대략 80 내지 100 mg/kg/일)은 총 혈장 콜레스테롤을 25% 감소시킨 반면에, 화합물 I(10 μmol/kg/일)은 40% 감소시켰다. 두 약물을 이용한 조합 치료는 더 큰 폭의 감소가 얻어지는데, 63% 감소가 얻어졌다(표 2, 도 2). 아토르바스타틴 칼슘염 단독 및 아토르바스타틴 칼슘염과 화합물 I의 조합은 혈장 트리글리세리드를 각각 60% 및 40% 감소시켰다. 화합물 I 처치 단독은 이 연구에서 혈장 트리글리세리드 레벨에 효과가 없었다. 혈장의FPLC 분석(도 1)은 아토르바스타틴 칼슘염에 의한 콜레스테롤의 감소는 LDL 입자만(44% 감소)으로 한정된 반면에, 화합물 I 처치는 LDL(30% 감소) 및 LP 잔존물 콜레스테롤(62% 감소)을 크게 감소시켰다(도 2). 두 약물의 조합은 특히 LDL 입자 내 콜레스테롤을 크게 감소시키는데, 64% 감소가 얻어진다. HDL 콜레스테롤 증가(22%)는 화합물 I 단독 처치 또는 아토르바스타틴 칼슘염과의 조합(15%) 처치 후에 나타났다.
[도 1] 화합물 I 단독 또는 아토르바스타틴 칼슘염과의 조합으로 처치한 LDL 수용체/ApoE 결핍 넉아웃 마우스의 지단백질 프로필
[표 2] 화합물 I, 아토르바스타틴 칼슘염 또는 두 화합물의 조합으로 1 주일 동안 처치 후 LDL 수용체/ApoE 결핍 이중 넉아웃 마우스의 혈장 지질 레벨
대조군 화합물 I 아토르바스타틴칼슘염 조합
혈장 지질/지단백질 100% 대조군과 비교한 변화율(%)
TG1(mM) 2.1 7 -59 -43
Chol2(mM) 16.9 -42 -24 -64
LP 잔존물(mM) 7.9 -62 -2 -69
LDL(mM) 8.7 -29 -43 -64
HDL(mM) 0.6 22 -22 15
LP 잔존물 + LDL/HDL 25.8 -54 2 -71
1TG = 혈장 트리글리세리드
2Chol = 혈장 총 콜레스테롤
[도 2] 1 주일 동안 단일요법 또는 조합요법으로서 화합물 I 또는 아토르바스타틴 칼슘염을 이용한 LDL 수용체/ApoE 결핍 넉아웃 마우스의 처치
아토르바스타틴 칼슘염과 화합물 I의 조합은 (LP 잔존물 + LDL 콜레스테롤)/(HDL 콜레스테롤)의 비에 상승 효과를 나타내었다.
그러므로, 본 발명의 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 하기 효과 중 어느 하나를 갖는 테스트 방법이 제공되며, 상기 방법은 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 트랜스게닉 LDL 수용체 및/또는 ApoE 결핍 비사람 포유류에게 임의로 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는 단계 ; 및 상기 비사람 포유류에 대하여 하기 (i) 내지 (v) 중 어느 하나에 대한 효과를 갖는 지 결정하는 단계를 포함한다:
i) 총 콜레스테롤 저하; 임의로 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합;
ii) LP 잔존물 저하; 임의로 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합;
iii) LDL 저하; HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합;
iv) HDL 상승; HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합; 또는
v) HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 (LP 잔존물 + LDL 콜레스테롤)/(HDL 콜레스테롤)의 비율 저하에 대한 상승 효과를 나타냄.
본 발명의 한 가지 양태에서, 비사람 포유류는 설치류이다.
본 발명의 다른 양태에서, 비사람 포유류는 마우스이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 테스트 방법은 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 부재 하의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에서, 테스트 방법은 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합한 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 (LP 잔존물 + LDL 콜레스테롤)/(HDL 콜레스테롤)의 비율 저하에 대하여 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 상승 효과를 나타내는 지 테스트하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 트랜스게닉 비사람 포유류는 LDL 수용체 및 ApoE 결핍이다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성을 저하시키는 방법이 제공된다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성을 저하시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물과 조합하여 사용하는, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물과 조합하여 사용하는, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 약학 조성물이 제공된다.
약학 조성물은 경구 투여에 적당한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯하여)에 적당한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여용에 적당한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 장내 투여에 적당한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 임의로 사용 설명서를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그; 임의로 사용 설명서를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면,
a) 제1 단위 제형의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;
b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단; 및 임의로
d) 사용 지시서
를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면,
a) 제1 단위 제형의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;
b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단; 및 임의로
d) 사용 지시서
를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면,
a) 제1 단위 제형의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체;
b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단; 및 임의로
d) 사용 지시서
를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면,
a) 제1 단위 제형의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체;
b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그;
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단; 및 임의로
d) 사용 지시서
를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 의약의 제조에서의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 의약의 제조에서의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 의약의 제조에서의, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합한 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 의약의 제조에서의, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합한 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료에서의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하에서의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료에서의, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합한 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하에서의, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합한 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 조합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 임의로 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 치료하기 위한 조합 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 임의로 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성을 저하시키기 위한 조합 치료 방법이 제공된다.
대체로, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 동물의 평방 미터 체면적당 5 내지 5000 mg 범위 이내, 즉 대략 0.01 내지 50 mg/kg의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여되며, 이는 약학적 유효량을 제공하는 것으로 예상된다. 보통, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은, 예를 들면 활성 성분 1 내지 250 mg을 함유한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 0.02 내지 50 mg/kg 범위의 1일 투여량이 사용된다. 다른 양태에서, 0.02 내지 20 mg/kg 범위의 1일 투여량이 사용된다. 그러나, 1일 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 특정 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 담당의가 결정할 수 있다.
대체로, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그는 동물의 평방 미터 체면적당 0.5 내지 100 mg/kg 범위 이내의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여되며, 이는 약학적 유효량을 제공하는 것으로 예상된다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 10 내지 80 mg/kg 범위의 1일 투여량이 사용된다. 다른 양태에서, 10 내지 20 mg/kg 범위의 1일 투여량이 사용된다. 그러나, 1일 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 특정 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 담당의가 결정할 수 있다.
두 약물 각각의 투여량 및 그 비율은 국가 및 국제 지침(주기적으로 재검토 및 재규정됨)에 정의되어 있는 바와 같은 최상의 가능한 치료 효과를 충족시키도록 조정되어야 한다.

Claims (20)

  1. 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 치료하는 방법.
  2. 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에게서 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증을 치료하는 방법.
  3. IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 약학 조성물.
  4. HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물과 조합하여 사용하는, IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 약학 조성물.
  5. IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 약학 조성물.
  6. 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 의약의 제조에서의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  7. 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 의약의 제조에서의, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합한 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  8. 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료에서의 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  9. 사람과 같은 온혈 동물의, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료에서의, HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합한 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  10. IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그가 하기 효과 중 어느 하나를 갖는 지를 테스트하는 방법으로서, 상기 방법은 IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 트랜스게닉 LDL 수용체 및/또는 ApoE 결핍 비사람 포유류에게 임의로 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 투여하는 단계; 및 상기 비사람 포유류에 대하여 하기 (i) 내지 (v) 중 어느 하나에 대한 효과를 갖는 지 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    i) 총 콜레스테롤 저하; 임의로 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합;
    ii) LP 잔존물 저하; 임의로 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합;
    iii) LDL 저하; HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합;
    iv) HDL 상승; HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와의 조합; 또는
    v) HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그와 조합하여 (LP 잔존물 + LDL 콜레스테롤)/(HDL 콜레스테롤)의 비율 저하에 대한 상승 효과를 나타냄.
  11. IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상지방혈증 치료용 조합물.
  12. IBAT 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 및 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는, 지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및 다른 형태의 이상지방혈증을 가진 사람과 같은 온혈 동물의 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 아포지단백질에 관한 상이한 지단백질의 조성 저하용 조합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, IBAT 억제제는 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시드우론산 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그인 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, IBAT 억제제는
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-[N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸술피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 및
    1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그
    중에서 선택되는 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
  15. 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HMG CoA 리덕타제 억제제는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 로수바스타틴, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택되는 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
  16. 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, HMG CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴 칼슘염인 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
  17. 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, HMG CoA 리덕타제 억제제는 로수바스타틴 칼슘염인 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상 지방혈증"은 질환 상태 가족성 과콜레스테롤혈증인 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상 지방혈증"은 질환 상태 가족성 결손 아포지단백질 B 100인 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, "지단백질 또는 그것의 수용체 내 결손을 특징으로 하는 과콜레스테롤혈증 및/또는 다른 형태의 이상 지방혈증"은 질환 상태 타입 III 이상지방혈증인 것인 치료 방법, 약학 조성물, 용도, 테스트 방법 또는 조합물.
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