JP4870552B2 - 便秘症の処置または予防用のｉｂａｔ阻害剤の使用 - Google Patents

便秘症の処置または予防用のｉｂａｔ阻害剤の使用 Download PDF

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Description

本発明は、機能的便秘症および便秘優勢の（constipation dominant）過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome）（Ｃ−ＩＢＳ）の新規な処置および／または予防に関する。より詳しくは、本発明は、これら障害の処置および／または予防における回腸胆汁酸輸送（ileal bile acid transport：ＩＢＡＴ）阻害剤の使用、およびこれら障害の処置および／または予防に用いるためのこのＩＢＡＴ阻害剤を含む医薬組成物に関する。
便秘症および／またはその関連症状は、西側世界の多くの人々を悩ませ、その有病率は、小児および高齢者の中で最大である。便秘症は、用いられる人口統計学的因子、標本抽出および定義に依存して、集団の２０％までに認められることがありうる。異なった欧州５カ国の約２０００人についての研究において（Gastroenterology 118:A720, 2000）、被験者の６％〜２３％は、過去１２ヶ月の間に便秘症を経験したと云い、被験者の約２０％は、その期間中に緩下薬を摂取していて、そして少なくとも１０％は、排便困難を少なくとも１ヶ月に１回経験していた。１９９１年の National Health Interview Survey では、米国の約４５０万人が、たいてい、またはいつも、便秘していると云っている。便秘症の報告があるのは、ほとんどが、女性、小児および６５歳以上の成人である。妊婦も、便秘症を訴えているが、それは、分娩または外科手術後の一般的な問題である。女性は、最大の便秘症患者群を構成していて、その問題は、大部分の研究において、年齢とともに増加する。
西側集団（Western populations）の調査は、青年および成人の１５〜２０％でＩＢＳを示し、女性では一層高い有病率であった（有病率は、他の集団で変化しうる）。ＩＢＳ患者の３０〜３５％は、腹痛および／または不快とともに、主な症状として便秘症を有する（Ｃ−ＩＢＳ）。
便秘症の原因は異なるが、それには、性別、年齢、国民性、食事および運動などの一般的な因子；管腔容量、水およびナトリウムの吸収、結腸の直径および長さ、および結腸の運動機能のような、結腸の解剖学的形態および機能；普通の機能停止、肛門括約筋複合体の弛緩不全、非効果的いきみ、直腸感覚減退、および便の大きさおよび固さなどの排便機能；肛門直腸および骨盤底の障害；および心理学的因子および行動因子が含まれる。若干の医学的状態、例えば、多発性硬化症、パーキンソン病などの神経障害；慢性特発性腸偽閉塞；脳卒中および脊髄損傷；糖尿病、低活動または過活動甲状腺、および尿毒症のような、代謝性および内分泌の状態；およびアミロイド症、狼瘡および強皮症などの全身性障害は、便秘症を引き起こすまたは結果として生じることがありうる。アヘン薬などの鎮痛薬；抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、フェノチアゾリン系および抗ムスカリン薬のような抗コリン作用薬；セレトニン（seretonin）受容体アンタゴニスト；およびカルシウム／アルミニウム含有制酸薬を含めた若干の薬物処置も、便秘症を引き起こすことがありうる。
機能的便秘症は、持続性の困難な、まれな、または不完全と思われる排便としてある、一群の機能的障害を含む。それは、女性の場合、より共通していて、通常は、年齢とともに増加することが判っている。
ＩＢＳは、腹部の不快または痛みが、排便または腸の習慣変化、および不調な排便の特徴に関連している、一群の機能的腸障害を含む。ＩＢＳは、慢性の再発経過を有し、他の機能的胃腸障害と重なる。それは、直接的な高額医療費と、長期欠勤を含めた間接的な出費の原因となる。
便秘症に関連した症状には、まれな便通、排便欲の欠如、排便困難、非効果的いきみ、指診の必要（need to digitate）、不完全な排便感覚、肛門または会陰部の痛み、肛門脱および着衣汚染が含まれる。鼓脹（拡張）、不快および痛みも、便秘症の症状である。痛みが便秘症の症状である場合、それは、腸管の強い収縮および拡張を含めたいろいろな因子によって引き起こされることがありうる。更に、便秘症患者の場合、高振幅伝播性収縮と痛みとの間に相関があると考えられる（Dig Dis Sci 36, 827-862, 1991）。抗痙攣薬は、時々、この痛みを軽減させるのに用いられるが、それは、それらが、痛みに関連した強い収縮を減少させると考えられるからである（Pharmacol. Ther., 80, 49-98, 1998）。抗ムスカリン化合物であるアトロピン（Digestive Diseases & Sciences 40 (6):1381-7, 1995）およびザミフェナシン（zamifenacin）（Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 561-8, 1997）は、両方とも、便秘痛を減少させることが判明した。
便秘症自体の現行の処置方式には、（ｉ）食物繊維；（ii）オオバコ、メチルセルロースおよびカルシウムポリカルボフィルなどの他の膨張性緩下薬；（iii）ポリエチレングリコール溶液（polyethelene glycol solution）（ＰＥＧ）；（iv）ビサコジル、ピコ硫酸ナトリウムまたはセンノシド類などの刺激性緩下薬；（ｖ）プルカロブリド（prucalopride）などの５−ヒドロキシトリプタミン４（５−ＨＴ４）アゴニスト；（vi）浣腸剤および坐剤；および（vii）外科手術が含まれるが；これら処置の治療的結果は、しばしば、失望させるものであり、しかもそれらは、不快な副作用を生じることがありうる。例えば、食物繊維の増加は、しばしば、便秘症を緩和することがなく、ある場合には、例えば、拡張の感覚を重くすることにより、実際には、その症状を悪化させる（Gut 27:41, 1986）。他の膨張性緩下薬は、しばしば、同じ理由で失敗し、概して、膨張性緩下薬は、長期使用に適するだけであり、それらは、一時的便秘症の急速緩和には不適当である。ＰＥＧ溶液の使用は、有効でありうるが、概して、多量の液体（約１リットル／日を３日間まで）を飲む必要があり、それは、不快であるばかりでなく、このような量を飲むことが難しい患者、例えば小児には、明らかに不適である。刺激性緩下薬処置は、多くの立証された副作用を有し、緩下薬依存および乱用を生じることがありうる。５−ＨＴ４アゴニストは、結腸に所望の作用を有するばかりでなく、胃排出および小腸に影響を与えることがあり（Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67:2 (PII-33), 2000）、下痢を生じる。浣腸剤および坐剤は、直腸粘膜に深刻な損傷を生じることがありうるし、更に、浣腸剤が多量に用いられるならば、浣腸剤が保持された場合に、深刻な水中毒が認められることがありうる。外科手術、例えば、結腸切除術は、有効でありうるが、納得のいかない結果を与えることも立証されており、例えば、追加の外科手術が必要かもしれないし、便秘症が続くことがあるし、または失禁を伴う下痢を発症することがある。
胆汁酸の緩下作用も立証されており（Br J Surg 1979; 66; 776-9; Gut 1975, 16, 894-902; and Gut 1973, 14, 348-353）、便秘症の処置のために、胆汁酸を経口投与することは実行可能であるが（Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356）、それらは、小腸に、自動運動性を増加させる望ましくない作用を有し、それが、潜在的に、栄養素の吸収低下のような副作用を生じる。
便秘症のための更に別の処置、好ましくは、一層有効な処置または副作用が減少した処置を突き止めることが、明らかに要求されている。
多数のＩＢＡＴ阻害剤が、参考文献に開示されているが（下を参照されたい）、それらは、異常脂肪血症の状態および障害、例えば、高脂肪血症の処置に有用であるし、そして異なった心臓血管臨床状態、例えば、アテローム性動脈硬化症の予防および処置に有用であると確認されている。ＩＢＡＴ阻害剤での異常脂肪血症状態の処置の根本的理由は、胆汁酸およびコレステロールの排泄を増加させることにより、好都合な負のコレステロールバランスおよびアテローム発生性リポタンパク質プロフィールの改善が達せられるはすであるということである。
胃腸（ＧＩ）障害を処置するためのＩＢＡＴ阻害剤の使用は、参考文献には示唆されても予想されてもいなかった。事実、若干の報告は、ＩＢＡＴ阻害剤での異常脂肪血症の治療的処置が、実際には、ＧＩ問題を引き起こすかもしれないということを示唆し、例えば、Glaxo SmithKline は、ヒトのＩＢＡＴ阻害中のＧＩ副作用（下痢および腹部痙攣）を示す臨床研究（アブストラクト，ＤＡＬＭ ２００１年９月）を公表した。
本発明は、ＩＢＡＴ阻害剤での便秘症の新規な処置および／または予防に関する。この処置および／または予防は、結腸中への胆汁酸の送達を結果として生じ、そこで、胆汁酸は内因性緩下薬として作用する。結腸への局所送達は、胆汁酸が、結腸の前のＧＩ管部分に影響を与えないであろうから、胆汁酸を経口で送達する副作用（上に詳述される）を免れる。結腸の上のＧＩ管に影響を与えるのを免れることは、ＩＢＡＴ阻害剤を投与することで、更に、５−ＨＴ４アゴニストなどの既存の薬剤での処置にまさる利点を与えると考えられる。更に、若干のＩＢＡＴ阻害剤は、きわめて低いバイオアベイラビリティー（＜２％）を有し、この場合、全身性暴露は少なくて、副作用の危険を減少させる。更に、ＩＢＡＴ阻害剤は、抗ムスカリン薬に類似した二次的機構によって、痛み症状を軽減しうると考えられる。この痛みの軽減は、ＩＢＡＴ阻害剤が、自動運動性および下部腸内容物中の水分量を増加させると考えられるので、起こると考えられる。これは、順次、移動するのが一層容易であり且つ蓄積することがない一層軟らかい内容物をもたらすと考えられ、したがって、腸壁の拡張はより少ないと考えられるが、腸管の拡張が痛みを生じるということは周知である。更に、腸内容物が軟らかい場合、腸の内容物を移動させるのに、より少ない高振幅伝播性収縮しか必要がなく、再度、より少ない痛みしか経験しない。
したがって、本発明は、便秘症の処置および／または予防における、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を含む。
本明細書中において、「便秘症」という用語が用いられる場合、この用語は、特に断らない限り、機能的便秘症およびＣ−ＩＢＳに関するということは理解されるはずである。本発明の一つの側面において、「便秘症」は、機能的便秘症に関する。本発明のもう一つの側面において、「便秘症」はＣ−ＩＢＳに関する。
本発明の一つの側面は、便秘症の処置に関する。もう一つの側面は、便秘症の予防に関する。第三の側面は、便秘症の処置および予防に関する。
本発明の一つの側面において、便秘症の処置が論じられ、その便秘症がＣ−ＩＢＳに関する場合、これには、交代性（便秘−下痢）過敏性腸症候群が含まれるということは理解されるはずである。
更に、本明細書中において、「機能的便秘症」および「Ｃ−ＩＢＳ」という用語が用いられる場合、それらは、「Rome 2 Criteria」（Gut 45 (Suppl 2): 43, 1999, II43
-II47）にしたがって定義されるということは理解されるはずである。
参考文献において、ＩＢＡＴ阻害剤は、しばしば、異なった名称で論じられている。ＩＢＡＴ阻害剤が本明細書中で論じられる場合、この用語は、参考文献において次、
（ｉ）回腸先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤；
（ii）胆汁酸輸送体（ＢＡＴ）阻害剤；
（iii）回腸ナトリウム／胆汁酸共輸送体系阻害剤；
（iv）先端ナトリウム−胆汁酸共輸送体阻害剤；
（ｖ）回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤；
（vi）胆汁酸再吸収（ＢＡＲＩ）阻害剤；および
（vii）ナトリウム胆汁酸輸送体（ＳＢＡＴ）阻害剤
として知られている化合物も包含するということは理解されるはずであり、但し、それらは、ＩＢＡＴの阻害によって作用する。
ＩＢＡＴ阻害活性を有する適した化合物は記載されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９４／２４０８７号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／０７７４９号、ＷＯ９８／３８１８２号、ＷＯ９８／４０３７５号、ＷＯ９８／５６７５７号、ＷＯ９９／３２４７８号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９９／６４４０９号、ＷＯ９９／６４４１０号、ＷＯ００／０１６８７号、ＷＯ００／２０３９２号、ＷＯ００／２０３９３号、ＷＯ００／２０４１０号、ＷＯ００／２０４３７号、ＷＯ０１／３４５７０号、ＷＯ００／３５８８９号、ＷＯ００／４７５６８号、ＷＯ００／６１５６８号、ＷＯ０１／６８６３７号、ＷＯ０１／６８０９６号、ＷＯ０２／０８２１１号、ＷＯ００／３８７２５号、ＷＯ００／３８７２６号、ＷＯ００／３８７２７号、ＷＯ００／３８７２８号、ＷＯ００／３８７２９号、ＤＥ１９８２５８０４号、ＪＰ１００７２３７１号、ＵＳ５０７０１０３号、ＥＰ２５１３１５号、ＥＰ４１７７２５号、ＥＰ４８９４２３号、ＥＰ５４９９６７号、ＥＰ５７３８４８号、ＥＰ６２４５９３号、ＥＰ６２４５９４号、ＥＰ６２４５９５号、ＥＰ８６９１２１号、ＥＰ８６４５８２号およびＥＰ１０７０７０３号に記載の化合物を参照されたいが、これら特許出願の内容、特に、請求項１に記載の化合物および挙げられた実施例は、本明細書中に援用される。
本発明で用いるのに適したＩＢＡＴ阻害剤の具体的な種類は、ベンゾチエピン類である。他の適するＩＢＡＴ阻害剤の種類は、１，２−ベンゾチアゼピン類、１，４−ベンゾチアゼピン類および１，５−ベンゾチアゼピン類のいずれか一つである。更に適するＩＢＡＴ阻害剤の種類は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピン類である。
ＩＢＡＴ阻害活性を有する一つの具体的な適する化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル□−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸である（ＥＰ８６４５８２号）。
ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適する化合物は、Ｓ−８９２１である（ＥＰ５９７１０７号）。
更に適するＩＢＡＴ阻害剤は、次の化合物である（ＷＯ９９／３２４７８号）。
Figure 0004870552
本発明の他の適する化合物は、ＷＯ０１／６６５３３号に記載のＩＢＡＴ阻害剤である。本発明の具体的な化合物は、ＷＯ０１／６６５３３号の実施例１〜３９のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、実施例１〜３９の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０１／６６５３３号の請求項１〜６も、本明細書中に援用される。
更に別の本発明の適する化合物は、ＷＯ０２／５００５１号に記載のＩＢＡＴ阻害剤である。本発明の具体的な化合物は、ＷＯ０２／５００５１号の実施例１〜１２０のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜１２０の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０２／５００５１号の請求項１〜１４も、本明細書中に援用される。ＷＯ０２／５００５１号より選択される本発明の具体的な化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
更に別の本発明の適する化合物は、ＷＯ０３／０２０７１０号に記載のＩＢＡＴ阻害剤である。本発明の具体的な化合物は、ＷＯ０３／０２０７１０号の実施例１〜４４のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜４４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２０７１０号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２０７１０号より選択される本発明の具体的な化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
更に別の本発明の適する化合物は、ＷＯ０３／０２２８２５号に記載のＩＢＡＴ阻害剤である。本発明の具体的な化合物は、ＷＯ０３／０２２８２５号の実施例１〜７のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜７の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８２５号の請求項１〜８も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８２５号より選択される本発明の具体的な化合物は、
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；および
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
更に別の本発明の適する化合物は、ＷＯ０３／０２２８３０号に記載のＩＢＡＴ阻害剤である。本発明の具体的な化合物は、ＷＯ０３／０２２８３０号の実施例１〜４のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８３０号の請求項１〜８も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８３０号より選択される本発明の具体的な化合物は、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
更に別の本発明の適する化合物は、ＷＯ０３／０２２２８６号に記載のＩＢＡＴ阻害剤である。本発明の具体的な化合物は、ＷＯ０３／０２２２８６号の実施例１〜３９のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択され、そして実施例１〜３９の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２２８６号の請求項１〜１０も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２２８６号より選択される本発明の具体的な化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
ＷＯ０３／０２２２８６号より選択される本発明の更に具体的な化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
更に適するＩＢＡＴ阻害剤は、構造：
Figure 0004870552
［式中、Ｒvは、水素またはＣ1-6アルキルより選択され；
Ｒ1およびＲ2の一方は、水素またはＣ1-6アルキルより選択され、もう一方は、Ｃ1-6アルキルより選択され；
ＲxおよびＲyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）より選択され；
Ｒzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ4およびＲ5の一方は、式（ＩＡ）：
Figure 0004870552
を有する基であり；
Ｒ3およびＲ6、およびＲ4およびＲ5のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ3およびＲ6、およびＲ4およびＲ5のもう一方は、１個またはそれを超えるＲ17で炭素上に置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）−、−Ｓ（Ｏ）b−または−ＣＨ（Ｒa）−であり；ここにおいて、Ｒaは、水素またはＣ1-6アルキルであり、そしてｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ18より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ19より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ20より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）3アンモニオ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、カルボシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）p−Ｒ21−（Ｃ1-10アルキレン）q−またはヘテロシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）r−Ｒ22−（Ｃ1-10アルキレン）s−であり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ23より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ24より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ10は、式（ＩＢ）：
Figure 0004870552
を有する基であり；ここにおいて、
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ12およびＲ13は、独立して、Ｒ25より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ26より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、カルボシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）p−Ｒ27−（Ｃ1-10アルキレン）q−またはヘテロシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）r−Ｒ28−（Ｃ1-10アルキレン）s−より選択され；ここにおいて、Ｒ14は、Ｒ29より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ30より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ14は、式（ＩＣ）：
Figure 0004870552
を有する基であり；
Ｒ15は、水素またはＣ1-6アルキルであり；そしてＲ16は、水素またはＣ1-6アルキルであり；ここにおいて、Ｒ16は、Ｒ31より選択される１個またはそれを超える基で炭素上に置換されていてもよく；またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、このヘテロシクリルは、１個またはそれを超えるＲ37で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ38より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ7の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ23、Ｒ25、Ｒ29、Ｒ31およびＲ37は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）3アンモニオ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、カルボシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）p−Ｒ32−（Ｃ1-10アルキレン）q−またはヘテロシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）r−Ｒ33−（Ｃ1-10アルキレン）s−より選択され；ここにおいて、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ23、Ｒ25、Ｒ29、Ｒ31およびＲ37は、独立して、１個またはそれを超えるＲ34で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ35より選択される基で置換されいてもよく；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ32またはＲ33は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ36−、−Ｓ（Ｏ）x−、−ＮＲ36Ｃ（Ｏ）ＮＲ36−、−ＮＲ36Ｃ（Ｓ）ＮＲ36−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ36Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ36−より選択され；ここにおいて、Ｒ36は、水素またはＣ1-6アルキルより選択され、そしてｘは、０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０〜２より選択され；
Ｒ34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノより選択され；
Ｒ20、Ｒ24、Ｒ26、Ｒ30、Ｒ35およびＲ38は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される］
を有するもの；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。
上の構造を有する適したＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（両方の鏡像異性体）；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
更に適するＩＢＡＴ阻害剤は、構造：
Figure 0004870552
［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-4アルキルより選択され；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）で置換されていてよいものであり；
Ｒ5は、ヒドロキシまたはＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）ＮＨ−であり；
Ｒ6は、水素、およびＣ1-3アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）で置換されていてよいものより選択され；
但し、Ｒ1およびＲ2が双方ともブチルであり、Ｒ5がヒドロキシであり、そしてＲ4がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合；Ｒ3は水素ではないという条件付きであり；そしてＲ1およびＲ2が双方ともブチルであり、Ｒ5がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）ＮＨ−であり、Ｒ6がヒドロキシメチルであり、そしてＲ4がヒドロキシメチルである場合；Ｒ3は水素ではないという条件付きである］
を有するもの；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。
上の構造を有する適したＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ；またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグより選択される。
上の構造を有する更に別の適するＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
より選択される。
更に適するＩＢＡＴ阻害剤は、構造：
Figure 0004870552
［式中、Ｍ1は、−ＣＨ2−または−ＮＲ21−であり；
Ｍ2は、−ＣＲ22Ｒ23−または−ＮＲ24−であり；但し、Ｍ1が−ＮＲ21−である場合、Ｍ2は−ＣＲ22Ｒ23−であるという条件付きであり；
Ｒ1およびＲ2の一方は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルより選択され、そしてもう一方は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルより選択され；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ5およびＲ6の一方は、式（ＩＡ）：
Figure 0004870552
を有する基であり；
Ｒ4およびＲ7、およびＲ5およびＲ6のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ4およびＲ7、およびＲ5およびＲ6のもう一方は、１個またはそれを超えるＲ25で炭素上に置換されていてもよく；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）−、−Ｓ（Ｏ）b−または−ＣＨ（Ｒa）−であり；ここにおいて、Ｒaは、水素またはＣ1-6アルキルであり、そしてｂは、０〜２であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ8は、Ｒ26より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ27より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；またはＲ10およびＲ11は一緒に、Ｃ2-6アルキレンを形成し；ここにおいて、Ｒ10およびＲ11、または一緒になったＲ10およびＲ11は、独立して、Ｒ28より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、１個またはそれを超えるＲ29で置換されていてもよく；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ12は、Ｒ30より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、１個またはそれを超えるＲ31で置換されていてもよく；
Ｒ13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）3アンモニオ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、カルボシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）e−Ｒ32−（Ｃ1-10アルキレン）f−またはヘテロシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）g−Ｒ33−（Ｃ1-10アルキレン）h−であり；ここにおいて、Ｒ13は、Ｒ36より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ37より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ13は、式（ＩＢ）：
Figure 0004870552
を有する基であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ38）−、−Ｎ（Ｒ38）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）a−であり；ここにおいて、ａは、０〜２であり、そしてＲ38は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｒ15およびＲ16は、独立して、Ｒ41より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ42より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2アミノ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、カルボシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）e−Ｒ43−（Ｃ1-10アルキレン）f−またはヘテロシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）g−Ｒ44−（Ｃ1-10アルキレン）h−より選択され；ここにおいて、Ｒ17は、Ｒ47より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ48より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ17は、式（ＩＣ）：
Figure 0004870552
を有する基であり；ここにおいて、
Ｒ18は、水素またはＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ19は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され；但し、Ｒ19は、Ｒ51より選択される１個またはそれを超える置換基で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ52より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）3アンモニオ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、カルボシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）e−Ｒ53−（Ｃ1-10アルキレン）f−またはヘテロシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）g−Ｒ54−（Ｃ1-10アルキレン）h−より選択され；ここにおいて、Ｒ20は、１個またはそれを超えるＲ57で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ58より選択される基で置換されていてもよく；
ｐは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ15の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ16の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ12の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｎは、１〜２であり；ここにおいて、Ｒ8の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｚは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ19の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ21は、水素またはＣ1-6アルキルより選択され；
Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）より選択され；
Ｒ24は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-6アルカノイルオキシより選択され；
Ｒ25は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ25は、独立して、１個またはそれを超えるＲ67で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ26、Ｒ28、Ｒ30、Ｒ36、Ｒ41、Ｒ47、Ｒ51およびＲ57は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）3アンモニオ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-10アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-10アルキル）2スルファモイルアミノ、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-10アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、カルボシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）e−Ｒ59−（Ｃ1-10アルキレン）f−またはヘテロシクリル−（Ｃ1-10アルキレン）g−Ｒ60−（Ｃ1-10アルキレン）h−より選択され；ここにおいて、Ｒ26、Ｒ28、Ｒ30、Ｒ36、Ｒ41、Ｒ47、Ｒ51およびＲ57は、独立して、１個またはそれを超えるＲ63で炭素上に置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ64より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ27、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ37、Ｒ42、Ｒ48、Ｒ52、Ｒ58およびＲ64は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され；
Ｒ32、Ｒ33、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ59およびＲ60は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ65−、−Ｓ（Ｏ）x−、−ＮＲ65Ｃ（Ｏ）ＮＲ66−、−ＮＲ65Ｃ（Ｓ）ＮＲ66−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ65Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ65−より選択され；ここにおいて、Ｒ65およびＲ66は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルより選択され、そしてｘは、０〜２であり；
Ｒ63およびＲ67は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択され；そして
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは、独立して、０〜２より選択される］
を有するもの；またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグである。
上の構造を有する更に適したＩＢＡＴ阻害剤は、
（＋／−）−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
（＋／−）−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチアピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛１−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−１−（シクロヘキシル）メチル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つより選択される。
本発明の具体的な側面において、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩である。
上の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
それら化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて親化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、in vivo 加水分解性エステルおよび in vivo 加水分解性アミドが含まれる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる、薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシ基に適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それらは、化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
ヒドロキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、ベンゾイル環の３位または４位に環窒素からメチレン基によって連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
カルボキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性アミドに適する意味は、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドである。
実験
本明細書中の前に述べられたように、本発明において定義された化合物は、機能的便秘症およびＣ−ＩＢＳの処置に有用である。これら性質は、例えば、当該技術分野において知られている次のモデルを用いて評価することができる。
便秘症についての Buenos イヌモデル（Hepato-gasteroenterology, 1980, 27, 381-389）。ここでは、イヌに低繊維／高タンパク質食を与えて、便秘症を誘発させる；
Niwa モルヒネ誘発便秘症モデル（Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66, 6, 1233-1240）；そして
ラットの盲腸切除も、便秘症を誘発することが示された。
いったん便秘症が誘発されたら、それら被験動物にＩＢＡＴ阻害剤を投与して、便秘症を緩和するＩＢＡＴ阻害剤の能力を評価することができる。
次のデータは、Buenos イヌモデル（上の公報に記載の方法）を、２０ｇ／ｋｇ体重／日の肉をイヌに与える変更を伴って用いて得た。結果は、入口値（ＩＢＡＴ阻害剤での処置開始前日）を差し引いた３回の処置日期間中の糞便増加の平均値として計算する。それらイヌは、１日当たりの糞便量が３０グラム未満であった場合、便秘症と判定した。
（１）化合物１：１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
Figure 0004870552
（２）化合物２：１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
Figure 0004870552
（３）化合物３：１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
Figure 0004870552
Buenos 便秘症イヌモデルで得られたデータは、試験されたＩＢＡＴ阻害剤が全て、このモデルの便秘症を逆行させることができるということを示している。各々のイヌの糞便量は、化合物１、化合物２および化合物３で、それぞれ、３８±７ｇ／日、２３±１１ｇ／日および３９±２ｇ／日ずつの処置後に増加した。
本発明の一つの側面により、便秘症の処置および／または予防に用いるための医薬組成物であって、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
それら医薬組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めた）用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤としてあってよい。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物の便秘症の処置および／または予防に用いるための薬剤の製造における、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
したがって、本発明により、便秘症の処置および／または予防を必要としているヒトなどの温血動物の便秘症の処置および／または予防の方法であって、その動物に、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物の便秘症の処置および／または予防における、ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、通常は、温血動物に、その動物の１平方メートルの体表面積につき０．５〜５０００ｍｇ、すなわち、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、治療的有効量を与えると考えられる。錠剤またはカプセル剤などの単位用量剤形は、通常は、例えば、０．０５〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。本発明の一つの側面において、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して、必然的に異なるであろう。したがって、最適用量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定してよい。

Claims (3)

  1. ヒトを含む温血動物の便秘症の処置および／または予防に用いるための薬剤の製造における、下記の化合物よりなる群から選択される化合物、即ち、
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
    及び
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはその in vivo 加水分解性エステル若しくはそのin vivo 加水分解性アミドの使用。
  2. 便秘症が、機能的便秘症である、請求項１に記載の使用。
  3. 便秘症が、便秘優勢の過敏性腸症候群である、請求項１に記載の使用。
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