KR20040068978A - β-아밀로이드 단백 생산·분비 저해제 - Google Patents

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Abstract

β-아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 작용을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 여러 치환기를 갖는 화학식 1
<화학식 1>
으로 표시되는 화합물과 그의 염 및 그들 중 어느 하나의 용매화물.

Description

β-아밀로이드 단백 생산·분비 저해제{β-amyloid protein production/secretion inhibitors}
알츠하이머병은 신경세포의 변성, 탈락과 함께 노인반(老人斑)의 형성과 신경원섬유(神經原纖維) 변화의 병리학적 특징을 갖는 신경변성 질환이다. 알츠하이머병은 기억, 인식, 사고, 판단 등이 진행적으로 손실되는 치매증상을 일으키고, 최종적으로 사망에 이르게 한다. 현재까지 본 질환을 예방, 치료하는 유효한 방법은 알려져 있지 않다.
뇌 내에 침착된 노인반을 구성하는 주된 단백질은 β-아밀로이드 단백으로, 39-43개의 아미노산으로 된다. β-아밀로이드 단백은 세포장해성을 나타내고, 이것에 의해 알츠하이머병이 발생되는 것으로 생각되고 있다(사이언스, 259권, 514페이지(1993)). 세포로부터 분비되는 β-아밀로이드 단백은 주로 40개 혹은 42개의 아미노산으로 된 폴리펩티드로, 특히 42개로 된 β-아밀로이드 단백은 보다 응집성이강하여 조기에 뇌 내에 침착되는 것 및 세포독성이 강한 것이 알려져 있다(져널 오브 바이올로지컬 케미스트리, 270권, 7013페이지(1995)). β-아밀로이드 단백은 유비키터스(ubiquitous)하게 생체에서 생산되고 있지만, 본래의 기능은 명확하지 않다.
β-아밀로이드 단백은 막단백인 β-아밀로이드 전구체 단백(APP)으로부터의 프로세싱에 의해 생산된다. 가족성 알츠하이머병 환자 중에는 APP 유전자에 변이가 인지되며, 이 변이유전자를 도입시킨 세포에서는 β-아밀로이드 단백의 생산·분비량이 증가하는 것이 알려져 있다. 이 사실로부터, β-아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 약제는 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유효하다고 생각할 수 있다.
APP로부터의 프로세싱에 있어서, β-아밀로이드 단백 N말단을 절단하는 β 세크레타제(secretase)로서 아스파라긴산 프로테아제인 BACE(β측 APP 절단효소)(Science, 286권, 735페이지(1999))나 Asp1(몰레큘러 앤드 셀룰러 뉴로사이언스, 16권, 609페이지(2000))이 보고되어 있다. 한편, C말단을 절단하는 γ세크레타제는 프레세닐린(presenilin)의 관여가 강하게 시사되어 있다(네이쳐, 398권, 513페이지(1999)). 이들 세크레타제의 저해제가 보고되어 있지만(져널 오브 메디시널 케미스트리, 44권, 2039페이지(2001)), 그 대부분이 펩티드성 화합물이다.
SMITH 등은 WO00/50391에 있어서 설폰아미드 골격을 가져 β-아밀로이드 단백 생산을 제어하는 화합물을 개시하고 있다. 또 BELANGER등은 WO01/70677 (GB026827)에 있어서 비시클로알킬설폰아미드 골격을 가져 γ세크레타제를 저해하는 화합물을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 상기 공지화합물과는 화학구조가 상이하고, β-아밀로이드 단백의 생산·분비의 우수한 저해작용을 가져, 의약품으로서 바람직한 성질을 갖는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 β-아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 작용을 갖는 신규한 화합물 및 β-아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 여러 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 다운증, 아밀로이드 침착에 관계하는 기타 질환의 치료약에 관한 것이다.
발명의 개시
따라서 본 발명자는 여러 가지로 검토한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 티오메탄, 설피닐메탄 또는 설포닐메탄화합물이 우수한 β-아밀로이드 단백 생산·분비 저해작용을 가져, β-아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 여러 질환의 치료약으로서 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음의 화학식 1
{X는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
R1은 -C(R5)(R6)(R7)
〔R5, R6및 R7은 각각 독립하여 할로겐원자, 시아노기, 니트로기 또는 -Q51-Q52-Q53-Q54
[Q51은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q52는 단일결합, -O-, -O-N(A51)-, -O-N(COA51)-, -N(A51)-, -N(COA51)-, -N(COOA51)-, -N(CON(A51)(A52))-, -N(OA51)-, -N(NA51A52)-, -N(A51)-N(A52)-, -N(COA51)-N(A52)-, -N(A51)-O-, -N(COA51)-O-, -S-, -N=N-, -C(A51)=N-, -C(A51)=N-O-, -C(A51)=N-N(A52)-, -N=C(A51)-, -O-N=C(A51)-, -(NA51)-N=C(A52)- 또는 -C(=NA51)-N(A52)-(A51및 A52는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q53는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q54는 -A53, -OA53, -N(A53)(A54), -SA53, -NA54-OA53, -NA55-N(A53)(A54) 또는 -O-N(A53)(A54)
(A53, A54및 A55는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다]
를 나타내며,
또 R5와 R6는 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 형성해도 된다(R5와 R6가 함께 형성되는 고리형상 탄화수소기 또는 복소환식기가 불포화인 경우, R7은 해당 불포화결합이 되는 경우가 있다).〕,
-N(R8)(R9)
〔R8및 R9은 각각 독립하여 -Q81-Q82-Q83-Q84
[Q81은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q82는 단일결합, -O-, -O-N(A81)-, -O-N(COA81)-, -N(A81)-, -N(COA81)-, -N(COOA81)-, -N(CON(A81)(A82))-, -N(OA81)-, -N(NA81A82)-, -N(A81)-N(A82)-, -N(COA81)-N(A82)-, -N(A81)-O-, -N(COA81)-O-, -S-, -N=N-, -C(A81)=N-, -C(A81)=N-O-, -C(A81)=N-N(A82)-, -N=C(A81)-, -O-N=C(A81)-, -(NA81)-N=C(A82)- 또는 -C(=NA81)-N(A82)-(A81및 A82는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q83는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q84는 -A83, -OA83, -N(A83)(A84), -SA83, -NA84-OA83, -NA85-N(A83)(A84) 또는 -O-N(A83)(A84)
(A83, A84및 A85는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다]
를 나타낸다.〕,
-X1R10
〔X1은 -O- 또는 -S-를 나타내고, R10은 -Q101-Q102-Q103-Q104
[Q101은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q102는 단일결합, -O-, -O-N(A101)-, -O-N(COA101)-, -N(A101)-, -N(COA101)-, -N(COOA101)-, -N(CON(A101)(A102))-, -N(OA101)-, -N(NA101A102)-, -N(A101)-N(A102)-, -N(COA101)-N(A102)-, -N(A101)-O-, -N(COA101)-O-, -S-, -N=N-, -C(A101)=N-, -C(A101)=N-O-, -C(A101)=N-N(A102)-, -N=C(A101)-, -O-N=C(A101)-, -(NA101)-N=C(A102)- 또는 -C(=NA101)-N(A102)-
(A101및 A102는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q103는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q104는 -A103, -OA103, -N(A103)(A104), -SA103, -NA104-OA103, -NA105-N(A103)(A104) 또는 -O-N(A103)(A104)
(A103, A104및 A105는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다.]
를 나타낸다〕,
또는 -X2R11
〔X2는 -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, R11은 -Q111-Q112-Q113-Q114
[식 중, Q111은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q112는 단일결합, -O-, -O-N(A111)-, -O-N(COA111)-, -N(A111)-, -N(COA111)-, -N(COOA111)-, -N(CON(A111)(A112))-, -N(OA111)-, -N(NA111A112)-, -N(A111)-N(A112)-, -N(COA111)-N(A112)-, -N(A111)-O-, -N(COA111)-O-, -S-, -N=N-, -C(A111)=N-, -C(A111)=N-O-, -C(A111)=N-N(A112)-, -N=C(A111)-, -O-N=C(A111)-, -(NA111)-N=C(A112)- 또는 -C(=NA111)-N(A112)-
(A111및 A112는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q113는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q114는 -A113, -OA113, -N(A113)(A114), -SA113, -NA114-OA113, -NA115-N(A113)(A114) 또는 -O-N(A113)(A114)
(A113, A114및 A115는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다.]
를 나타낸다.〕
를 나타내고;
R2는 -Q21-Q22-Q23-Q24
[Q21은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q22는 단일결합, -O-, -O-N(A21)-, -O-N(COA21)-, -N(A21)-, -N(COA21)-, -N(COOA21)-, -N(CON(A21)(A22))-, -N(OA21)-, -N(NA21A22)-, -N(A21)-N(A22)-, -N(COA21)-N(A22)-, -N(A21)-O-, -N(COA21)-O-, -S-, -N=N-, -C(A21)=N-, -C(A21)=N-O-, -C(A21)=N-N(A22)-, -N=C(A21)-, -O-N=C(A21)-, -(NA21)-N=C(A22)- 또는 -C(=NA21)-N(A22)-
(A21및 A22는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q23는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q24는 -A23, -OA23, -N(A23)(A24), -SA23, -NA24-OA23, -NA25-N(A23)(A24) 또는 -NA25-N(A23)(A24)
(A23, A24및 A25는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다.]
를 나타내고;
또 R1과 R2는 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 형성해도 되고, 또는 함께 =CR12R13
〔R12및 R13은 각각 독립하여 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 또는 -Q121-Q122-Q123-Q124
[식 중, Q121은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q122는 단일결합, -O-, -O-N(A121)-, -O-N(COA121)-, -N(A121)-, -N(COA121)-, -N(COOA121)-, -N(CON(A121)(A122))-, -N(OA121)-, -N(NA121A122)-, -N(A121)-N(A122)-, -N(COA121)-N(A122)-, -N(A121)-O-, -N(COA121)-O-, -S-, -N=N-, -C(A121)=N-, -C(A121)=N-O-, -C(A121)=N-N(A122)-, -N=C(A121)-, -O-N=C(A121)-, -(NA121)-N=C(A122)- 또는 -C(=NA121)-N(A122)-
(A121및 A122는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q123는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q124는 -A123, -OA123, -N(A123)(A124), -SA123, -NA124-OA123, -NA125-N(A123)(A124) 또는 -O-N(A123)(A124)
(A123, A124및 A125는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다.]
를 나타낸다.〕
가 되어도 된다;
R3는 -Q31-Q32-Q33-Q34
[Q31은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q32는 단일결합, -O-, -O-N(A31)-, -O-N(COA31)-, -N(A31)-, -N(COA31)-, -N(COOA31)-, -N(CON(A31)(A32))-, -N(OA31)-, -N(NA31A32)-, -N(A31)-N(A32)-, -N(COA31)-N(A32)-, -N(A31)-O-, -N(COA31)-O-, -S-, -N=N-, -C(A31)=N-, -C(A31)=N-O-, -C(A31)=N-N(A32)-, -N=C(A31)-, -O-N=C(A31)-, -(NA31)-N=C(A32)- 또는 -C(=NA31)-N(A32)-
(A31및 A32는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q33는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q34는 -A33, -OA33, -N(A33)(A34), -SA33, -NA34-OA33, -NA35-N(A33)(A34) 또는 -O-N(A33)(A34)
(A33, A34및 A35는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다.]
를 나타내고,
R4는 -Q41-Q42-Q43-Q44
[Q41은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q42는 단일결합, -O-, -O-N(A41)-, -O-N(COA41)-, -N(A41)-, -N(COA41)-, -N(COOA41)-, -N(CON(A41)(A42))-, -N(OA41)-, -N(NA41A42)-, -N(A41)-N(A42)-, -N(COA41)-N(A42)-, -N(A41)-O-, -N(COA41)-O-, -S-, -N=N-, -C(A41)=N-, -C(A41)=N-O-, -C(A41)=N-N(A42)-, -N=C(A41)-, -O-N=C(A41)-, -(NA41)-N=C(A42)- 또는 -C(=NA41)-N(A42)-
(A41및 A42는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타내며,
Q43는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
Q44는 -A43, -OA43, -N(A43)(A44), -SA43, -NA44-OA43, -NA45-N(A43)(A44) 또는 -O-N(A43)(A44)
(A43, A44및 A45는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
를 나타낸다.]
를 나타내고;
또 R3와 R4는 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 형성해도 된다.}
으로 표시되는 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염 또는 그들의 용매화물 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
더욱이 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 의약제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 β-아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 질환의 처치방법을 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화학식 1로 표시되는 화합물에 대해서 설명한다.
본 명세서에서 사용하는 「탄화수소기」란 탄소 및 수소원자만으로 구성되는 기를 의미하고, 직쇄형상, 분지쇄형상 또는 고리형상, 또는 이들이 조합되어 있어도 되고, 또 포화 또는 불포화 모두 포함한다.
대표적인 직쇄형상 또는 분지쇄형상 탄화수소기로서는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 들 수 있지만, 이들이 조합되어 있어도 된다. 이들 직쇄형상 또는 분지쇄형상 탄화수소기에는 이중결합 또는 삼중결합을 복수 갖는 것, 또는 이중결합 및 삼중결합을 동시에 갖는 것도 포함한다.
알킬기로서는 탄소수 1~18의 직쇄 또는 분지쇄형상 알킬기, 특히 탄소수 1~12의 직쇄 또는 분지쇄형상 알킬기가 바람직하다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, n-데실기 등을 들 수 있다.
알케닐기로서는 탄소수 2~18의 직쇄 또는 분지쇄형상의 알케닐기, 특히 탄소수 2~12의 직쇄 또는 분지쇄형상의 알케닐기가 바람직하다. 해당 알케닐기의 구체예로서는, 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등을 들 수 있다.
알키닐기로서는 탄소수 2~18의 직쇄 또는 분지쇄형상의 알키닐기, 특히 탄소수 2~12의 직쇄 또는 분지쇄형상의 알키닐기가 바람직하다. 해당 알키닐기의 구체예로서는, 에티닐기, 2-부티닐기, 3-펜티닐기 등을 들 수 있다.
대표적 고리형상 탄화수소기로서는 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 아릴기, 스피로 탄화수소기, 가교환식 탄화수소기, 축합다환식 탄화수소기 등을 들 수 있고, 이들이 조합되어도 된다. 고리형상 탄화수소기에는 이중결합 또는 삼중결합을 복수 갖는 것, 또는 이중결합 및 삼중결합을 동시에 갖는 것도 포함한다.
시클로알킬기로서는 탄소수 3~7의 시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다.
시클로알케닐기로서는 탄소수 4~7의 시클로알케닐기, 예를 들면 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등을 들 수 있다. 시클로알키닐기로서는 탄소수 4~7의 시클로알키닐기를 들 수 있다.
아릴기로서는 탄소수 6~14의 단환 또는 다환식 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 구체예로서는 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 비페닐기 등을 들 수 있다.
스피로 탄화수소기로서는 탄소수 7~11의 스피로 탄화수소기, 예를 들면 스피로[3.4]옥타닐기, 스피로[4.5]데카-1,6-디에닐기를 들 수 있다.
가교환식 탄화수소기로서는 탄소수 7~10의 가교환식 탄화수소기, 예를 들면 비시클로[2.2.1]헵타닐기, 아다만틸기, 비시클로[3.2.1]옥타닐기, 비시클로[2.2.1]헵타-2-에닐기, 트리시클로[2.2.1.02.6]헵타닐기, 비시클로[4.3.1]데카닐기를 들 수 있다.
축합다환식 탄화수소기로서는 탄소수 8~14의 축합다환식 탄화수소기를 들 수 있고, 예를 들면 인다닐기, 테트라히드로나프탈레닐기, 헥사히드로인다닐기, 옥타히드로나프탈레닐기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 「복소환식기」는 1개 또는 그 이상의 헤테로원자(N,O,S 등)를 환구조의 구성부분으로서 갖는 고리형상의 기를 의미하고, 포화환, 불포화환 또는 방향환 중 어느 것이어도, 단환 또는 다환식 중 어느 것이어도 된다. 또한, 복소환식 스피로화합물로부터 유도되는 기나, 가교환식 구조를 갖는 복소환화합물로부터 유도되는 기도 포함한다.
포화의 단환식 복소환식기로서는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개를 갖는 3~7원(員)의 것을 들 수 있고, 구체예로서는 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 티오라닐기, 디옥사닐기, 아지리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로옥사졸릴기, 테트라히드로티아졸릴기, 테트라히드로이소옥사졸릴기, 테트라히드로이소티아졸릴기, 디옥소라닐기, 옥사티오라닐기 등을 들 수 있다.
불포화의 단환식 복소환식기로서는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터선택되는 1~4개를 갖는 4~7원의 것을 들 수 있고, 구체예로서는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리다지닐기 등을 수 있다.
다환식 복소환식기로서는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개를 갖는 7~14원의 것을 들 수 있고, 구체적으로는 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 벤조티오페닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 푸리닐기, 카르바졸릴기, 크산테닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 페녹사지닐기, 페노티아지닐기, 퀴누크리디닐기 등을 들 수 있다.
또한, 시클로알킬기와 알킬기의 조합예로서는 시클로알킬-알킬기를 들 수 있고, 특히 C3-7시클로알킬-C1-12알킬기가 바람직하다.
또 아릴기와 알킬기의 조합예로서는 C6-10아릴-C1-12알킬기가 바람직하다.
또한, 이들의 탄화수소기 및 복소환식기로 치환할 수 있는 기로서는 -Q201-Q202-Q203-Q204-Q205-Q206-Q207을 들 수 있다. 여기에서 Q201은 단일결합, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 복소환식기를 나타낸다. Q202는 단일결합, -O-, -NH-, -CH=N-, -C(알킬)=N-, -N(알킬)- 또는 -S-를 나타낸다. Q203는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2- 또는 -CONH-를 나타낸다. Q204는 단일결합, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 방향족 탄화수소기, 또는 복소환식기를 나타낸다. Q205는 단일결합, -O-, -NH- 또는 -N(알킬)-를 나타낸다. Q206는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO2-, -SO- 또는 -S-를 나타낸다. Q207은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8시클로알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, 아지드기, 시아노기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬아미노기, C2-6알카노일아미노기, 디C2-6알카노일아미노기, 카르복시아미노기, C1-6알콕시카르보닐아미노기, 디C1-6알콕시카르보닐아미노기, 복소환식기, 방향족 탄화수소기, 시클로알케닐기, 복소환 옥시기, 또는 방향족 탄화수소-옥시기를 나타낸다. 여기에서, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 복소환식기, 복소환식-옥시기, 방향족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소-옥시기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 포르밀기, C2-6알카노일기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 아미디노기, C2-6알케닐옥시기, 히드록시기, 카르복실기, C7-16아랄킬기, 티옥소기, C2-7알카노일기, C2-7티오알카노일기, 티오포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6알킬카르바모일기, 디 C1-6알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬티오카르바모일기, 디C1-6알킬티오카르바모일기, C1-6알콕시카르바모일아미노기, C1-6알콕시카르바모일(C1-6알킬)아미노기, C2-7알카노일아미노기, C2-7알카노일(C1-6알킬)아미노기, 티오C2-7알카노일아미노기, 티오C2-7알카노일(C1-6알킬)아미노기, 포르밀아미노기, 포르밀(C1-6알킬)아미노기, 티오포르밀아미노기, 티오포르밀(C1-6알킬)아미노기, C2-7알카노일옥시기, 포르밀옥시기, C1-6알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, C1-6알킬카르바모일옥시기, 디C1-6알킬카르바모일옥시기, 아미노카르보닐아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐아미노기, 디C1-6알킬아미노카르보닐아미노기, 아미노카르보닐(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐(C1-6알킬)아미노기, 디C1-6알킬아미노카르보닐(C1-6알킬)아미노기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, 아미노설포닐기, C1-6알킬아미노설포닐기, 디C1-6알킬아미노설포닐기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노기, 아미노설포닐아미노기, C1-6알킬아미노설포닐아미노기, 디C1-6알킬아미노설포닐아미노기, 아미노설포닐(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬아미노설포닐(C1-6알킬)아미노기, 디C1-6알킬아미노설포닐(C1-6알킬)아미노기로부터 선택되는 1~3개가 치환되어 있어도 된다.
여기에서, 방향족 탄화수소기로서는 C6-14방향족 탄화수소기, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 안트라세닐기, 비페닐기 등을 들 수 있고, 이 중 페닐기, 나프틸기가 특히 바람직하다. 복소환식기로서는 상기의 포화 또는 불포화의 단환 또는 다환식 복소환식기를 들 수 있고, 예를 들면 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 티오라닐기, 디옥사닐기, 피롤릴기, 아지리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로옥사졸릴기, 테트라히드로티아졸릴기, 테트라히드로이소옥사졸릴기, 테트라히드로이소티아졸릴기, 디옥소라닐기, 옥사티오라닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리다지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 벤조티오페닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 푸리닐기, 카르바졸릴기, 크산테닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 페녹사지닐기, 페노티아지닐기, 퀴누크리디닐기 등을 들 수 있다. 이들 중, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 디옥사닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 디옥소라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기가 바람직하고, 특히 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 디옥소라닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기가 바람직하다.
화학식 1 중, X는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내지만, 이 중 -SO- 또는 -SO2-가 바람직하고, 특히 -SO2가 바람직하다.
화학식 1 중 R1은 -C(R5)(R6)(R7), -N(R8)(R9), -X1R10또는 -X2R11을 나타낸다. 이 중, -C(R5)(R6)(R7)인 경우가 바람직하고, 특히 R5와 R6가 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 형성하는 경우가 바람직하다.
화학식 1 중, R2는 -Q21-Q22-Q23-Q24를 나타낸다. 이 중, R2는 Q21,Q22및 Q23가 단일결합이고, Q24가 A23이며, A23가 수소원자 또는 알킬기인 경우가 바람직하다.
또한, R1과 R2가 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기 또는 =C(R12)(R13)을 형성해도 된다.
화학식 1 중, R3는 -Q31-Q32-Q33-Q34를 나타낸다. 이 중, R3로서는 -A33, -CO-A33, 또는 -COOA33로서, A33가 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기인 경우가 바람직하다.
또 R4는 -Q41-Q42-Q43-Q44를 나타낸다. 이 중, R4로서는 -A43로서, A43가 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기인 경우가 바람직하다.
본 발명에 있어서 특히 바람직한 화합물은 화학식 1에 있어서의 R1이 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기이고, R2가 수소원자 또는 C1-6알킬기이며, R3가 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기이고, 또한 R4가 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기인 화합물로, 하기 화학식 3으로 표시된다.
(식 중, R15은 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타내고, R16은 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타내며, R17은 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타내고, R18은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며, X는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타낸다)
R15, R16및 R17으로 표시되는 복소환식기로서는 상기에서 설명한 복소환식기를 들 수 있다. 또 R16및 R17으로 표시되는 고리형상 탄화수소기로서는 상기에서 설명한 고리형상 탄화수소기를 들 수 있다. 또 이들의 기 상의 치환기도 상기의 것을 들 수 있다. X는 -SO 또는 -SO2-가 바람직하고, 특히 -SO2가 바람직하다.
R15, R16및 R17으로 표시되는 복소환식기는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개를 갖는 3~7원의 포화 또는 4~7원의 불포화의 단환식 복소환식기, 또는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개를 갖는 7~14원의 다환식 복소환식기가 바람직하다.
R16및 R17으로 표시되는 고리형상 탄화수소기는 탄소수 3~7의 시클로알킬기, 탄소수 4~7의 시클로알케닐기, 탄소수 6~14의 단환 또는 다환식의 방향족 탄화수소기, 탄소수 7~11의 스피로 탄화수소기, 탄소수 7~10의 가교환식 탄화수소기, 또는 탄소수 8~14의 축합 다환식 탄화수소기가 바람직하다.
R15, R16및 R17의 고리형상 탄화수소기 또는 복소환식기로 치환할 수 있는 기로서는 상기 -Q201-Q202-Q203-Q204-Q205-Q206-Q207으로 표시되는 기를 들 수 있다.
더욱이, R16및 R17으로 표시되는 고리형상 탄화수소기로서는 탄소수 6~14의 단환 또는 다환식 방향족 탄화수소기, 더욱이 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 안트라세닐기가 바람직하고, 특히 페닐기가 바람직하다. 여기에서, 해당 탄화수소기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, 포르밀기, C2-6알카노일기, 카르복실기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, C2-7알케닐옥시기, 히드록시기, 티옥소기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬기아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6알킬카르바모일기, 디C1-6알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬티오카르바모일기, 디C1-6알킬티오카르바모일기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기로부터 선택되는 1~3개가 치환되어 있어도 된다.
또한, R16및 R17으로 표시되는 복소환식기로서는 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 티오라닐기, 디옥사닐기, 피롤릴기, 아지리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로옥사졸릴기, 테트라히드로티아졸릴기, 테트라히드로이소옥사졸릴기, 테트라히드로이소티아졸릴기, 디옥소라닐기, 옥사티오라닐기,푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리다지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 벤조티오페닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸디닐기, 푸리닐기, 카르바졸릴기, 크산테닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 페녹사지닐기, 페노티아지닐기, 퀴누크리디닐기 등을 들 수 있다. 이들 중, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 디옥사닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 디옥소라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기가 바람직하고, 특히 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 피리딜기, 피리미디닐기가 바람직하다. 이들 복소환식기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, 포르밀기, C2-6알카노일기, 카르복실기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, C2-7알케닐옥시기, 히드록시기, 티옥소기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬기아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6알킬카르바모일기, 디C1-6알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬티오카르바모일기, 디C1-6알킬티오카르바모일기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기로부터 선택되는 1~3개가 치환되어 있어도 된다.
더욱이, R15으로 표시되는 복소환식기로서는 상기 -Q201-Q202-Q203-Q204-Q205-Q206-Q207이 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 티오라닐기, 디옥사닐기, 피롤릴기, 아지리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로옥사졸릴기, 테트라히드로티아졸릴기, 테트라히드로이소옥사졸릴기, 테트라히드로이소티아졸릴기, 디옥소라닐기, 옥사티오라닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리다지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 벤조티오페닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 푸리닐기, 카르바졸릴기, 크산테닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 페녹사지닐기, 페노티아지닐기, 퀴누크리디닐기 등이 바람직하다. 이들 중, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기,옥세타닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 디옥사닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 디옥소라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피리다지닐기, 테트라히드로옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기가 바람직하고, 특히 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 피페리디닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 크로메닐기가 바람직하다. 여기에서, 해당 복소환식기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, C2-6알케닐옥시기, 히드록시기, 카르복실기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐-C2-6알케닐기, 히드록시C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소-설포닐C1-6알킬기, 복소환-C1-6알킬아미노기, 복소환식기, 복소환-C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소기, C6-14방향족탄화수소C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 티오C1-6알킬기, 아지도-C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬아미노C1-8알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬아미노C1-6알킬기, (히드록시C1-6알킬)(C1-6알콕시C1-6알킬)아미노C1-6알킬기, C2-6알카노일아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 설포닐아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 카르바모일아미노C1-6알킬기, N-알킬카르바모일아미노C1-6알킬기, N,N-디알킬카르바모일아미노C1-6알킬기, 아미노설포닐아미노C1-6알킬기, N-알킬설포닐아미노C1-6알킬기, N,N-디알킬설포닐아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소C1-6알킬아미노기, 복소환C1-6알킬아미노기, 카르바모일옥시C1-6알킬기, N-알킬카르바모일옥시C1-6알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소-C1-6알킬카르바모일옥시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 옥시카르보닐옥시C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 설포닐아미노-C1-6알카노일아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노 C1-6알킬아미노기, 아미노C1-6알킬아미노기, C1-6알킬아미노C1-6알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, C1-6알킬설포닐아미노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, N-C1-6알킬아미노C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, N,N-디C1-6알킬아미노C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, 복소환 카르보닐기, 복소환 카르보닐아미노기, C6-14방향족 탄화수소 카르보닐기, C6-14방향족 카르보닐아미노기, 복소환 C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, 복소환 C2-6알케닐카르보닐아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 알케닐카르보닐아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 카르보닐아미노C1-6알킬기, 복소환 카르보닐아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시옥살릴아미노C1-6알킬기, 카르바모일기, N-C1-6알킬카르바모일기, N,N-디C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬-C3-8시클로알킬카르바모일기, C3-8시클로알킬-C1-6알킬카르바모일기, 복소환 카르바모일기, C1-6방향족 카르바모일기, 복소환 카르보닐히드라조노메틸기, C6-14방향족 탄화수소 카르보닐히드라조노메틸기, C1-6알킬티오C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설피닐C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설포닐C1-6알킬카르바모일기, 히드록시아미노카르보닐기, 히드라지노카르보닐기 또는 N-C1-6알킬히드라지노카르보닐기, 티오포르밀아미노-C6-14방향족 탄화수소-티오카르보닐아미노C1-6알킬기, 티오포르밀-C1-6알킬아미노-C6-14방향족 탄화수소-티오카르보닐아미노C1-6알킬기, 포르밀아미노-C6-14방향족 탄화수소-카르보닐아미노C1-6알킬기, 포르밀-C1-6알킬아미노-C6-14방향족 탄화수소-카르보닐아미노C1-6알킬기, C1-6알카노일-복소환-카르보닐아미노C1-6알킬기, 디(C2-6알카노일)아미노C1-6알킬기, 디(C1-6알콕시카르보닐)아미노C1-6알킬기, C1-6알킬-복소환-카르보닐기, C3-7시클로알킬C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알콕시아미노카르보닐기, (히드록시)(C1-6알킬)아미노카르보닐기, (C1-6알콕시)(C1-6알킬)아미노카르보닐기, N'-C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N',N'-디C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N,N'-디C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N,N',N'-트리C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N'-(복소환-카르보닐)-히드라지노카르보닐기, 포르밀기, 히드록시이미노기, C1-6알콕시이미노기, 비스(C1-6알콕시C1-6알킬)아미노C1-6알킬기, 히드록시-C1-6알킬-복소환식기, C1-6알콕시-C1-6알킬-복소환식기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬-복소환식기, 아미노C1-6알킬-복소환식기, N-C1-6알킬아미노C1-6알킬-복소환식기, N,N-디C1-6알킬아미노C1-6알킬-복소환식기, 히드록시-복소환식기, C1-6알콕시-복소환식기, 카르복시-C2-5알케닐기, 옥소기(여기에서, C6-14방향족 탄화수소기 또는 복소환식기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, 포르밀기, C2-6알카노일기, 카르복실기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, C2-6알케닐옥시기, 히드록시기, 티옥소기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬아미노기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6알킬카르바모일기, 디C1-6알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬티오카르바모일기, 디C1-6알킬티오카르바모일기, C2-7알카노일아미노기, C2-7알카노일(C1-6알킬)아미노기, 티오C2-7알카노일아미노기, 티오C2-7알카노일(C1-6알킬)아미노기, 포르밀아미노기, 포르밀(C1-6알킬)아미노기, 티오포르밀아미노기, 티오포르밀(C1-6알킬)아미노기, C2-7알카노일옥시기, 포르밀옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, 아미노설포닐기, C1-6알킬아미노설포닐기, 디C1-6알킬아미노설포닐기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노기가 치환되어 있어도 된다.)가 치환되어 있어도 된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에는 입체이성체 또는 부제탄소원자에 유래하는 광학이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들의 입체이성체, 광학이성체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물의 S-옥시드는 유황원자를 포함하는 복소환식기의 경우에 존재하고, 해당 S-옥시드에는 모노옥시드 및 디옥시드 모두 포함된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 염으로서는 의약적으로 허용할 수 있는 염이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염, 질산염 및 황산염 등의 무기산염류, 안식향산염, 메탄설폰산염, 2-히드록시에탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염 등의 유기 설폰산염류 및초산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 호박산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 사과산염 및 만델산염 등의 유기 카르복실산염류 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물이 산성기를 갖는 경우에는, 알칼리금속이온 또는 알칼리토류금속이온의 염이 되어도 된다. 용매화물로서는 의약적으로 허용할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등을 들 수 있다.
이하에, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 대해서 설명한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염 및 그들의 용매화물은 기지의 일반적 화학적인 제조방법의 조합에 의해 제조할 수 있고, 이하에 대표적인 합성법을 설명한다.
또한, 본 발명 화합물을 합성할 때, 질소원자, 수산기, 카르복실기 등의 치환기를 보호할 필요가 있는 경우에는, 적절히 제거 가능한 공지의 일반적인 보호기에 의해 보호되어 있어도 되고, 이들의 보호기는 필요할 때에 유기 화학적 일반적인 방법으로 제거할 수 있다.
X가 S가 되는 설피드화합물(1)은 티올화합물을 탄소에 치환 또는 부가시켜서 제조할 수 있다(하기 식 2, 4, 5).
X가 SO가 되는 설피닐화합물(1)은 설피드화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다(하기 식 2).
X가 SO2가 되는 설포닐화합물(1)은 설포닐화합물(R1및/또는 R2및/또는 R3=H)에 치환기(R1및/또는 R2및/또는 R3)를 축합시켜서 제조해도 되고, 설피드화합물(X가 S) 또는 설피닐화합물(X가 SO)을 산화하여 제조해도 된다(하기 식 1, 2). 더 나아가서는, 설핀산화합물을 탄소에 치환 또는 부가시켜서도 제조할 수 있다(하기 식 3, 4, 5). 또는, 이들 제법을 조합해서도 제조할 수 있다.
제조한 화합물(1)의 치환기부분은 추가로 구조변환이 가능하다. 즉, R1및/또는 R2및/또는 R3및/또는 R4를 공지의 방법으로 다른 치환기로 변환할 수 있다.
예를 들면, 비닐기, 실릴기 등으로 보호된 수산기를 갖는 알킬기를 R1및/또는 R2및/또는 R3및/또는 R4에 갖는 화합물(1)은 공지의 방법에 의해 탈보호하여 히드록시알킬기로 변환할 수 있다. 더욱이, 수산기부분은 공지의 방법에 의해 에스테르, 카보네이트, 카르바메이트, 할로겐, 또는 설포네이트 등의 관능기로 유도할 수 있다. 또는 이들 중 몇개는 탄화수소, 알콕시, 아민, 아미드, 또는 설피드 등의 치환기 또는 관능기로 공지의 방법에 의해 유도할 수 있다. 또한, 다른 R1, R2, R3또는 R4와 고리형상 부분을 형성시킬 수 있다.
이러한 변환은 수산기 이외의 여러 관능기에 대해서 가능하고, 그 변환방법은 공지의 기술로 행할 수 있다. 이들 변환공정에 사용하는 시약, 용매 및 반응조건은 이 분야의 당업자에게 주지의 것을 사용하면 된다.
설포닐화합물(1:X=XO 2 )의 제조법: 식 1
[식 1]
예를 들면, 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 R1이 수소원자, X가 SO2인 화합물(1)과 친전자시약(electrophilic reagent)을 염기 존재하, 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써, 여러 R1을 갖는 화합물(1)을 얻을 수 있다. 여기에서, R1은 친전자시약과의 분자간 반응에 의해 독립한 치환기로서도 도입할 수 있지만, 측쇄에 구전자 관능기를 갖는 R2와의 분자내 반응에 의해 R2와 함께 고리형상 구조로 하는 것도 가능하다.
구체적으로는 화합물(1:R1=H, X=SO2) 및 등량~과잉량의 염기에 대해 불활성 용매 중에서 등량~과잉량의 친전자시약을 가하여 반응시킨다.
반응온도는 통상 -78℃~200℃이다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매 등을 단독 또는 이들의 2종류 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 톨루엔 등이 바람직하다.
사용할 수 있는 친전자시약으로서는 R1-Y[식 중, Y는 이탈기를 나타낸다.], 카르보닐화합물(알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드 등), 에폭시화합물 등을 들 수 있다. 또는 구전자 관능기로서 Y, 카르보닐기, 에폭시기를 포함하는 R2를 사용해도 된다.
Y로 표시되는 이탈기로서는 할로겐원자(염소, 브롬, 요오드 등), 할로겐화되어 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬설포닐옥시기(메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등), 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 6~10의 아릴설포닐옥시기 등을 들 수 있다. 아릴설포닐옥시기의 치환기로서는 1~3개의 할로겐원자, 할로겐화되어 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기 등을 들 수 있다.
이탈기의 구체예로서는 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 1-나프탈렌설포닐옥시기, 2-나프탈렌설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 염기로서는 알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수소화물(예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 아미드류(예를 들면, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 저급알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 수산화물(예를 들면, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은);알칼리금속의 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨);산화은 등을 들 수 있다.
또한, 설포닐화합물(1:X=SO2)은 공지 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 R1이 수소원자, X가 SO2인 화합물(1)과 1~3당량의 R1-OH를 축합제 존재하에 불활성 용매 중에서 반응시키는 것으로도 제조할 수 있다.
반응온도는 -20℃~200℃, 바람직하게는 0℃~150℃이다.
반응시간은 통상 0.5시간~3일이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매를 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는 테트라히드로푸란, 톨루엔 등이 바람직하다.
사용할 수 있는 축합제로서는 시아노메틸렌 트리알킬포스포란(예를 들면, 시아노메틸렌 트리메틸포스포란, 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란);트리아릴포스핀 (예를 들면, 트리페닐포스핀) 또는 트리알킬포스핀(예를 들면, 트리부틸포스핀) 중어느 하나와 아조디카르복실산화합물(예를 들면, 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필, 아조디카르복실산 디피페리딘아미드, 아조디카르복실산 비스디메틸아미드) 등을 들 수 있다.
R 1 이 SR 10 인 설포닐화합물(1:X=SO 2 )의 제조법
공지 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 R1이 수소원자, X가 SO2인 화합물(1)과 1~3당량의 R10S-Y(Y는 상기와 동일)를 1~3당량의 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 공존하, 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 R1이 SR10인 설포닐화합물 (1:X=SO2)을 얻을 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃~150℃이다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 아미드계 용매를 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
R 1 이 R 2 와 함께 =CR 12 R 13 이 된 설포닐화합물(1:X=SO 2 )의 제조법
R1이 수소원자, X가 SO2, R2가 -CYR12R13[Y는 상기와 동일]으로 표시되는 화합물(1)에 염기를 작용시킴으로써, R1이 R2와 함께 =CR12R13이 된 설포닐화합물(1:X=SO2)을 제조할 수 있다.
구체적으로는, 공지 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 R1이 수소원자, X가 SO2, R2가 -CYR12R13[Y는 상기와 동일]으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중에서 등량~과잉량의 염기로 처리한다.
반응온도는 -78℃~150℃이고, 바람직하게는 -78℃~50℃이다. 반응시간은 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물 등을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등이 바람직하다.
사용할 수 있는 염기로서는 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수소화물(예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 아미드류(예를 들면, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 저급알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 수산화물(예를 들면, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 탄산염(예를 들면,탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은);알칼리금속의 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨);알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬) 또는 알킬그리냐르(예를 들면, 메틸마그네슘브로마이드);산화은 등의 무기염기, 또는 아민류(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린);염기성 복소환화합물(예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데세-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄) 등의 유기염기 등을 들 수 있다.
설피드화합물(1:X=S), 설피닐화합물(1:X=SO), 설포닐화합물(1:X=SO 2 )의 제조법: 식 2
[식 2]
1) 설피드화합물(1:X=S)의 제조법
화합물(2)를 티올화합물과 염기 존재하, 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 X가 S인 화합물(1)을 얻을 수 있다.
수산기를 갖는 화합물(2)는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있고, 제조방법으로서는 여러 가지 예가 알려져 있지만, 일례를 이하에 나타낸다. R1(C=O)R2로 표시되는 알데히드 또는 케톤에, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 불활성 용매 중에서 당량~과잉량의 R3-M으로 표시되는 유기 금속시약(금속으로서는 리튬 또는 그리냐르시약으로 대표되는 마그네슘을 일반적으로 사용한다)을 가하여 반응시킴으로써 수산기를 갖는 화합물(2)를 얻을 수 있다. R3-M으로 표시되는 유기 금속시약은 예를 들면 R3가 방향족환 또는 방향족 헤테로환인 경우에는, H. Gilman 등의 논문 J. Org. Chem. 1951, 16, 1788-1791 또는 F. Trecourt 등의 논문 Tetrahedron 2000, 56, 1349-1460 등에 보고되어 있는 바와 같이, 할로겐화 아릴에 알킬리튬시약 또는 알킬그리냐르시약을 가하여 금속 교환시킴으로써 용이하게 조제할 수 있다. 이탈기 Y를 갖는 화합물(2)는 수산기를 갖는 화합물(2)로부터 공지의 방법에 의해 수산기를 이탈기로 변환함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화합물(2)와 티올화합물의 알칼리금속 또는 알칼리토류금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨)을 불활성 용매 중에서 반응시키는 것으로도 X가 S인 화합물(1)을 얻을 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃~200℃, 바람직하게는 실온~100℃이다. R 치환기의 부피가 큰 화합물의 경우에는, 이것 보다도 높은 반응온도가 바람직한 경우, 또는 봉관(封管) 중의 반응이 바람직한 경우가 있다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 염기로서는 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수소화물(예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 아미드류(예를 들면, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 저급알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 수산화물(예를 들면, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은);알칼리금속의 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨);알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬) 또는 알킬그리냐르(예를 들면, 메틸마그네슘브로마이드);산화은 등의 무기염기, 또는 아민류(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린);염기성 복소환화합물(예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데세-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄) 등의 유기염기 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있다. 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서도, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등이 바람직하다.
화합물(2)가 이탈기 Y가 아니라 수산기를 갖는 경우는 미쯔노부(Mitsunobu)반응에 의해 축합체를 제조할 수 있다.
공지 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 수산기를 갖는 화합물(2)와 1~3당량의 티오페놀화합물을, 1~3당량의 트리아릴포스핀(예를 들면, 트리페닐포스핀 등) 또는 트리알킬포스핀(예를 들면, 트리부틸포스핀) 및 1당량~2당량 아조디카르복실산화합물(예를 들면, 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필, 아조디카르복실산 디피페리딘아미드, 아조디카르복실산 비스디메틸아미드) 공존하, 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물(1)을 제조할 수 있다.
반응온도는 통상 -20℃~150℃, 바람직하게는 실온~80℃이다. R 치환기의 부피가 큰 화합물의 경우에는, 이것 보다도 높은 반응온도가 바람직한 경우, 또는 봉관 중의 반응이 바람직한 경우가 있다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매를 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
2) 설피닐화합물(1:X=SO)의 제조법
설피드화합물(1:X=S)을 산화함으로써 설피닐화합물(1:X=SO)을 합성할 수 있고, 설피드화합물(1)을 산화제 존재하, 불활성 용매 중에서 반응시키면 된다.
반응온도는 통상 -20℃~200℃, 바람직하게는 0℃~100℃이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드 용매, 물을 들 수 있다. 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다.
사용할 수 있는 산화제로서는 과산화수소, 유기 과산화합물(예를 들면, 과초산, 메타-클로로과안식향산), 메타 과옥소산염(예를 들면, 메타 과옥소산나트륨), 질산아실, 사산화이질소, 할로겐, N-할로겐화합물(예를 들면, N-클로로호박산이미드, N-브로모호박산이미드), 히드로퍼옥시드(예를 들면, t-부틸히드로퍼옥시드), 요오드벤젠디아세테이트, 요오드벤젠디클로라이드, 디아염소산 t-부틸, 염화설퍼릴, 일중항산소(singlet oxygen), 오존, 셀렌옥시드, 셀레닌산 등을 들 수 있다. 또한, 티타늄테트라이소프로폭시드/타르타르산디에틸/t-부틸히드로퍼옥시드, 티타늄테트라이소프로폭시드/타르타르산디에틸/과초산 등을 사용함으로써, 광확활성의 설폭시드(1:X=SO)를 제조할 수 있다.
구체적으로는 설피드화합물(1:X=S)과 1~2당량의 메타-클로로과안식향산, 과옥소산나트륨, 과산화수소 등의 산화제를 염화메틸렌, 테트라히드로푸란-물, 메탄올 등의 불활성 용매 중 0℃~100℃에서 약 1시간~2일간 교반하면 된다.
3) 설포닐화합물(1:X=SO2)의 제조법
설피드화합물(1:X=S) 또는 설피닐화합물(1:X=SO)을 산화함으로써 설포닐화합물(1:X=SO2)을 합성할 수 있어, 설피드화합물(1:X=S) 또는 설피닐화합물(1:X=SO)과 산화제를 불활성 용매 중에서 반응시키면 된다.
반응온도는 통상 -20℃~150℃, 바람직하게는 0℃~80℃이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 카르복실산계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 초산 등이 바람직하다.
사용할 수 있는 산화제로서는 예를 들면 과산화수소, 과산화수소-전이금속촉매(예를 들면, 암모늄몰리브데이트, 염화철(III) 등), 유기 과산화합물(예를 들면, 과초산, 메타-클로로과안식향산 등)메타 과옥소산염(예를 들면, 메타 과옥소산나트륨 등), 퍼옥시황산칼륨, 과망간산염(예를 들면, 과망간산칼륨 등), 과붕산나트륨, 할로겐, N-할로겐화합물(예를 들면, N-클로로호박산이미드, N-브로모호박산이미드 등), 히드로퍼옥시드(예를 들면, t-부틸히드로퍼옥시드 등), 요오드벤젠디아세테이트, 요오드벤젠디클로라이드, 디아염소산류(예를 들면, 차아염소산나트륨, 디아염소산 t-부틸 등), 일중항산소, 오존, 셀렌옥시드, 셀레닌산 등을 사용할 수 있다. 바람직한 반응조건으로서는 예를 들면 설피드화합물(1:X=S)과 2당량~5당량의 산화제(예를 들면, 메타-클로로과안식향산, 과옥소산나트륨, 과산화수소, 과산화수소-암모늄몰리브데이트 등)를 염화메틸렌, 테트라히드로푸란-물, 또는 메탄올 중0℃~100℃에서 약 1시간~2일간 교반하면 된다.
설포닐화합물(1:X=SO 2 )의 제조법: 식 3
[식 3]
화합물(2)에 설포닐기를 도입함으로써 설포닐화합물(1:X=SO2)을 합성할 수 있어, 화합물(2)를 설피닐산의 알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 테트라부틸암모늄염과 반응시키면 된다.
구체적으로는, 화합물(2) 및 등량~과잉량의 설핀산 또는 그의 염을 불활성 용매 중에서 반응시킨다.
반응온도는 통상 -20℃~200℃, 바람직하게는 실온~100℃이다. R 치환기의 부피가 큰 화합물의 경우에는 이것 보다도 높은 반응온도가 바람직한 경우, 또는 봉관 중의 반응이 바람직한 경우가 있다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도가능하다. 이들 중에서는, 부탄올, 디메톡시에탄 등이 바람직하다.
설피드화합물(1:X=S)의 제조법: 식 4
[식 4]
설피드화합물(1:X=S)의 제조법
① Y1또는 Y2가 전자흡인기인 경우
공지 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물(4)를 마이클반응 처리함으로써 화합물(1)을 제조할 수 있어, 화합물(4)를 티올(R4SH)과 염기 존재하에서 반응시키면 된다.
구체적으로는, 화합물(4)와 등량~과잉량의 티올을 불활성 용매 중, 촉매량~등량의 염기 존재하에서 반응시킨다.
반응온도는 통상 -20℃~100℃, 바람직하게는 실온이다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
전자흡인기로서는 카르보닐기(아실, 에스테르, 카르복실산, 아미드 등), 시아노기, 니트로기, 설피닐기, 설포닐기 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매,설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 메탄올, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등이 바람직하다.
② R2가 알콕시기 또는 설피드기인 경우
공지 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물(4)를 산촉매 존재하에서 처리함으로써 화합물(1)을 제조할 수 있어, 화합물(4)를 티올과 산의 존재하에서 반응시키면 된다.
구체적으로는, 화합물(4)와 등량~과잉량의 티올을 불활성 용매 중, 촉매량~등량의 산촉매 존재하에서 반응시킨다.
반응온도는 통상 -20℃~100℃, 바람직하게는 실온이다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 산으로서는 파라톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 염화수소, 산성 이온교환 수지 등의 물을 포함하지 않는 산;트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 3플루오르화붕소 등의 루이스산 촉매 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매를 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 염화메틸렌 등이 바람직하다.
설피드화합물(1:X=S), 설포닐화합물(1:X=SO 2 )의 제조법: 식 5
[식 5]
1) 설피드화합물(1:X=S)의 제조법
이민에 대한 친핵 치환반응에 의해 화합물(1)을 제조할 수 있고, 구체적으로는 화합물(5)로 표시되는 이민 또는 이미늄염에 대해, 등량~과잉량의 티올을 촉매량~과잉량의 염기 또는 산의 존재하에 반응시키면 된다. 화합물(5)는 카르보닐화합물(R2COR3) 및 1급 또는 2급의 아민 또는 아미드를 적절한 용매 중에 혼합함으로써 조제할 수 있다.
반응온도는 통상 0℃~100℃, 바람직하게는 실온이다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 염기로서는 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수소화물(예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘);알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 아미드류(예를 들면, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드); 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 저급알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 수산화물(예를 들면, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨);알칼리금속, 알칼리토류금속 또는 은의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은);알칼리금속의 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨);알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬) 또는 알킬그리냐르(예를 들면, 메틸마그네슘브로마이드);산화은 등의 무기염기, 또는 아민류(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린);염기성 복소환화합물(예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데세-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄) 등의 유기염기 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 산으로서는 예를 들면 포름산, 초산, 안식향산, 파라톨루엔설폰산, 염산을 들 수 있다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 알코올계 용매, 에테르계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 물과 테트라히드로푸란의 혼합용매계 등이 바람직하다.
2) 설포닐화합물(1:X=SO2)의 제조법
이민에 대한 친핵 치환반응에 의해 화합물(1)을 제조할 수 있어, 화합물(5)로 표시되는 이민 또는 이미늄염에 대해, 등량~과잉량의 설핀산을 촉매량~과잉량의 산의 존재하에 반응시키면 된다.
반응온도는 통상 0℃~100℃, 바람직하게는 실온이다.
반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
사용할 수 있는 산으로서는 예를 들면 포름산, 초산, 안식향산, 파라톨루엔설폰산, 염산을 들 수 있다.
화합물(5)는 카르보닐화합물(R2COR3) 및 1급 또는 2급의 아민 또는 아미드를 적절한 용매 중에 혼합시킴으로써 조제할 수 있다.
또 화합물(5)를 단리하지 않고 화합물(1)을 제조하는 것도 가능하여, 예를 들면 알데히드에 대해 등량의 아미드 및 등량의 설핀산을 과잉량의 산의 존재하에 불활성 용매 중에서 반응시키면 된다.
반응온도는 통상 0℃~100℃, 바람직하게는 실온이다.
반응시간은 통상 1시간~1일이다.
사용할 수 있는 불활성 용매로서는 예를 들면 알코올계 용매, 에테르계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는, 물과 테트라히드로푸란의 혼합용매계 등이 바람직하다.
본 발명의 화합물(1), 특히 식(3)의 화합물은 β-아밀로이드 단백의 생산·분비를 강력하게 저해하기 때문에, β-아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 다운증, 기타 아밀로이드 침착에 관계하는 질환의 예방 치료약으로서 유용하다.
본 발명 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일당 1mg~1 g, 바람직하게는 10 mg~300 mg의 범위이다. 또 동물용으로서의 투여량은 투여의 목적(치료 또는 예방), 처치할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라 다르지만, 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1 kg당 0.1 mg~200 mg, 바람직하게는 0.5 mg~100 mg의 범위이다. 이 1일량을 1일 1회, 또는 2~4회에 나눠 투여한다. 또 1일량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과해도 된다.
본 발명 화합물을 함유하는 의약조성물은 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명 화합물을 주제(主劑)로 하는 의약조성물의 제형으로서는 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 액제, 시럽제, 엘릭실제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하는 경우도 있어, 이들 보조제를 포함하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납한 후, 동결건조 등에 의해 고형제제로 하여 용시조제의 제제로 해도 된다. 또 1회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또 수회 투여용량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
또 외용제로서 액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이, 첩부제(貼付劑) 등을 예시할 수 있다.
고형제로서는 본 발명 화합물과 함께 약학상 허용되고 있는 첨가물을 포함항, 예를 들면 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕해제류, 용해 촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택해서 혼합하여 제제화할 수 있다.
액체제제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 등을 들 수 있지만 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 포함하는 경우도 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 이하의 실시예에 있어서 E체, Z체가 기재되어 있지 않은 경우, 얻어지는 화합물은 E체 또는 Z체 중 어느 한쪽이다.
참고예 1:1-(2,5-디플루오로페닐)-1-펜탄올
-78℃, 아르곤 분위기하에서 1,4-디플루오로벤즈알데히드(2.84 g, 20.0 mmol)의 테트라히드로푸란(40 ml)용액에 n-부틸리튬(1.52 M 헥산용액, 14.5 ml, 22.0 mmol)을 적하하였다. 반응용액을 교반하면서 2시간에 걸쳐 -20℃까지 승온하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가하고 이어서 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하여 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(9% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(2.62 g, 66%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 1:2-[1-[(4-클로로페닐)티오]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
0℃에서 1-(2,5-디플루오로페닐)-1-펜탄올(300 mg, 1.50 mmol)의 염화메틸렌 (6 ml)용액에 4-클로로벤젠티올(435 mg, 3.00 mmol), 트리페닐포스핀(798 mg, 3.00 mmol) 및 아조디카르복실산 디이소프로필(588 ㎕, 3.00 mmol)을 순서대로 가하였다. 반응용기를 실온에서 15시간 교반하고 이어서 염화메틸렌으로 희석 후, 1 N 수산화나트륨수용액 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 잔사를 두번 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(1회째 1% 초산에틸-헥산, 2회째 헥산)로 정제하여 표기 화합물(266 mg, 54%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 2:2-[1-[(4-클로로페닐)설피닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 2-A 및 이성체 2-B)
0℃에서 2-[1-[(4-클로로페닐)티오]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(515 mg, 1.58 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 3-클로로과안식향산(301 mg, 1.74 mmol)을 가한후 실온에서 18시간 교반하였다. 추가로 3-클로로과안식향산(100 mg, 0.578 mmol)을 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 1 N 수산화나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 이성체 2-A(저극성) 및 표기 이성체 2-B(고극성)(230 mg, 43%)를 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 표기 이성체 2-A는 헥산으로 재결정하여 무색 바늘형상 결정(79.8 mg, 15%)으로서 얻었다.
이성체 2-A
융점 : 108.5-109.0℃.
이성체 2-B
실시예 3:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
2-[1-[(4-클로로페닐)설피닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 2-B)(150 mg, 0.439 mol)의 염화메틸렌(5 ml)용액에 3-클로로과안식향산(98.8 mg, 0.571 mmol)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응용액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 1 N 수산화나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(122 mg, 77%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 4:2-[(4-클로로페닐)티오메틸]-1,4-디플루오로벤젠
방법 1: 0℃에 있어서 2,5-디플루오로벤질알코올(5.00 g, 34.7 mmol)의 테트라히드로푸란(150 ml)용액에 4-클로로벤젠티올(5.45 g, 38.2 mmol), 트리페닐포스핀(11.1 g, 41.6 mmol) 및 아조디카르복실산 디이소프로필(8.16 ml, 41.6 mmol)을순서대로 가하였다. 반응용액을 실온에서 4일간 교반한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(1% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(2.68 g, 29%)을 무색 유상물로서 얻었다.
방법 2: 4-클로로벤젠티올(3.86 g, 26.6 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(120 ml)용액에 탄산칼륨(4.00 g, 29.0 mmol) 및 2-브로모메틸-1,4-디플루오로벤젠(5.00 g, 24.2 mmol)을 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄(50 ml) 및 물(20 ml)을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 세정하고 이어서 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(1% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(6.41 g, 98%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 5:2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠
방법 1: 0℃에 있어서 2-[(4-클로로페닐)티오메틸]-1,4-디플루오로벤젠(271 mg, 1.00 mmol)의 염화메틸렌(5 ml)용액에 3-클로로과안식향산(225 mg, 1.30 mmol)을 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 염화메틸렌으로 희석 후, 포화 탄산수소칼륨수용액 및 포화식염수로 세정하여 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고 0℃로 냉각한 후, 3-클로로과안식향산(450 mg, 2.60 mmol)을 가하고 이어서 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 염화메틸렌으로 희석 후, 포화 탄산수소칼륨수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(9% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(210 mg, 69%)을 무색 고체물질로서 얻었다.
방법 2: 0℃에 있어서 2-[(4-클로로페닐)티오메틸]-1,4-디플루오로벤젠(6.54 g, 24.1 mmol)의 메탄올(100 ml)용액에 H2O(16.4 ml), 30% H2O2(16.4 ml, 145 mmol) 및 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(425 mg, 0.344 mmol)을 가하여 1시간 교반한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 여액을 약 반량까지 농축하였다. 얻어진 수용액을 염화메틸렌으로 추출한 후, 먼저 얻어진 고체를 추출액에 용해하고 이어서 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(6.34 g, 87%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
방법 3: 4-클로로벤젠설핀산나트륨(19.0 g, 95.5 mmol)의 부탄올(200 ml)현탁액에 2-브로모메틸-1,4-디플루오로벤젠(12.3 ml, 95.5 mmol)을 가한 후 5시간 가열 환류하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 염화메틸렌에 용해한 후, 포화식염수로 세정하여 건조(MgSO4)하였다. 농축 후, 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(12.3 g, 43%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다. 얻어진 여액을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 물 및 포화식염수로 세정하여 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하고 이어서 디에틸에테르에 용해하여 불용물을 제거한 후 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(12.7 g, 44%)을 얻었다.
실시예 6:E-2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-페닐에테닐]-1,4-디플루오로벤젠
질소 분위기하 0℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액에 칼륨헥사메틸디실라지드(0.5 M 톨루엔용액, 2.20 ml, 1.10 mmol)를 가한 후 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 벤즈알데히드(127 mg, 1.20 mmol)를 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(220 mg, 56%)을 무색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 메탄올로 재결정하여 무색 고체(111 mg, 28%)를 얻었다. NOE(nuclear Overhauser effect, 핵 오버하우저 효과) 관측실험으로 표기 화합물의 올레핀은 E-체로 결정하였다.
융점 : 144.5-145.0℃.
실시예 7:1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜탄온
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(606 mg, 2.00 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 1.27 ml, 2.00 mmol)을 가한 후 실온까지 승온하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후 염화부티릴(0.218 ml, 2.10 mmol)을 적하하였다. 반응용액을 -78℃에서 1.5시간 교반하고 이어서 1 N 염산(2.0 ml)을 가한 후 실온까지 승온하였다. 반응용액을 디에틸에테르로 추출 후, 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(330 mg, 44%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 : 85.5-86.0℃.
실시예 8:2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-페닐-1-에탄온
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.701 ml, 1.10 mmol)을 가한 후 실온까지 승온하고 이어서 10분간 교반하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후, 염화벤조일(0.140 ml, 1.20 mmol)을 적하하였다. 반응용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하였다. 반응용액에 1 N 염산(2.0 ml)을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 추출물을 합하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 정제하고, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(200 mg, 49%)을 무색 고체물질로서 얻었다.
융점 :179.5-180.0℃
실시예 9:2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-페닐에테닐-벤조에이트
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mmol)의 디메톡시에탄(5 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.701 ml, 1.10 mmol)을 가한 후 실온까지 승온하고 이어서 10분간 교반하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후, 염화벤조일(0.140 ml, 1.20 mmol)을 적하하였다. 반응용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후 3시간에 걸쳐 0℃까지 승온하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 물, 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 정제하고, 이어서 얻어진 고체를 초산에틸로 재결정하여 표기 화합물(80.0 mg, 26%)을 무색 고체물질로서 얻었다.
융점 :224.5-227.0℃
실시예 10:1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜탄올
질소 분위기하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액에 n-부틸리튬(1.60 M 헥산용액, 0.688 ml, 1.10 mmol)을 가한 후 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 부탄알(0.108 ml, 1.20 mmol)을 가한 후 -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 저극성 이성체를 정제하여 무색 고체를 얻었다. 추가로, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(30.5 mg, 8%)을 무색 고체로서 얻었다.
융점 : 134.5.-135.0℃.
실시예 11:1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜탄올
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(3.03 g, 10.0 mmol)의 테트라히드로푸란(50 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 7.01 ml, 11.0 mmol)을 가한 후 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 부탄알(1.08 ml, 12.0 mmol)을 적하한 후 실온까지 승온하면서 15시간 교반하였다. 반응용액을 0℃로 냉각한 후, 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 석출된 고체를 여과하여 모은 고체를 헥산으로 세정하였다. 여액 및 헥산 세정액을 합하여 농축하고 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(10% 초산에틸-헥산)로 고극성 이성체를 정제하여 무색 고체를 얻었다. 얻어진 무색 고체를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(396 mg, 11%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 : 76.5-78.0℃.
실시예 12:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-펜텐-1-일]-1,4-디플루오로벤젠
0℃에 있어서 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜탄올(204 mg, 0.544 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 트리에틸아민(0.131 ml, 0.942 mmol) 및 메탄설포닐=클로라이드(0.0665 ml, 0.856 mmol)를 가한 후 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응용액을 염화메틸렌으로 희석 후, 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해한 후, 0℃로 냉각하고 이어서 칼륨헥사메틸디실라지드(0.5 M 톨루엔용액, 1.30 ml, 0.650 mmol)를 가하였다. 반응용액을 0℃에서 3시간 교반한 후 포화 염화암모늄을 가하였다. 얻어진 반응혼합물을 초산에틸로 추출한 후, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하여 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(15% 초산에틸-헥산)로 정제하고, 이어서 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(33.0 mg, 17%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 : 95.9-97.0℃.
실시예 13:1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜틸=메탄설포네이트
0℃에 있어서 실시예 11에서 얻어진 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜탄올(449 mg, 1.20 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 트리에틸아민(0.300 ml, 2.16 mmol) 및 메탄설포닐=클로라이드(0.150 ml, 1.93 mmol)를 가한 후 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 염화메틸렌으로 희석 후, 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(15% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(503 mg, 93%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 14:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-펜텐-1-일]-1,4-디플루오로벤젠
1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜틸=메탄설포네이트(200 mg, 0.442 mmol)의 염화메틸렌(4 ml)용액에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔(69.1 ㎕, 0.464 mmol)을 실온에서 가한 후 15시간 교반하였다. 반응용액을 농축하고 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(8% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(72.0 mg, 46%)을 무색 고체로서 얻었다. 추가로, 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여 무색 고체(60.0 mg)를 얻었다.
융점 : 99.0-100.0℃.
실시예 15:2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mmol)의 디메톡시에탄(5 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.701 ml, 1.10 mmol)을 가한 후, -78℃에서 1시간 및 실온에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후, 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-요오드부탄(0.260 ml, 1.00 mmol)을 적하한 후 실온까지 승온하면서 15시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(8% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(401 mg, 82%)을 무색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여 무색 바늘형상 결정을 얻었다.
실시예 16:2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(205 mg, 0.419 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.294 ml, 0.461 mmol)을 가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후, 요오드메탄(0.339 ml, 0.545 mmol)을 적하한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(6% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(168 mg, 80%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 17:5-(4-클로로페닐설포닐)-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산올
2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(164 mg, 0.326 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ml)용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 M 테트라히드로푸란용액, 0.978 ml, 0.978 mmol)를 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 디에틸에테르로 희석 후, 포화 염화암모늄, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하여 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(50% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물 (122 mg, 96%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 18:2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)부틸]-1-(4-클로로페닐설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 15에서 얻어진 2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(250 mg, 0.511 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.358 ml, 0.562 mmol)을 가한 후 실온까지 승온하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후, 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-요오드부탄(0.146 ml, 0.562 mmol)을 적하한 후 실온에서 3일간 교반하였다. 반응용액에 물을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(6% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(167 mg, 48%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 19:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1,9-노난디올
2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)부틸]-1-(4-클로로페닐설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(158 mg, 0.234 mmol)의 테트라히드로푸란 (4 ml)용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 M 테트라히드로푸란용액, 0.702 ml, 0.702 mmol)를 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 농축 후 얻어진 잔사를 디에틸에테르에 용해하고, 이어서 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하여 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 무색 고체물질을 얻었다. 얻어진 고체물질을 초산에틸-헥산으로 재결정하여 표기 화합물(97.0 mg, 93%)을 무색 고체로서 얻었다.
융점 : 107.0-108.5℃.
실시예 20:2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-부틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 15에서 얻어진 2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg, 0.409 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.287 ml, 0.450 mmol)을 가한 후 실온까지 승온하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후, 헥사메틸인산트리아미드(0.214 ml, 1.23 mmol) 및 요오드부탄(51.1 ㎕, 0.450 mmol)을 적하한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 반응용액에 이소프로판올(0.5 ml)을 가한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(5% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(163 mg, 73%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 21:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-노난올
2-[5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-부틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(154 mg, 0.283 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ml)용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 M 테트라히드로푸란용액, 0.532 ml, 0.532 mmol)를 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응용액을 농축 후 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 용해하고, 이어서 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하여 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(50% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(122 mg, 0.283 mmol)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 22:1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-옥탄올(이성체 22-A 및 이성체 22-B)
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.701 ml, 1.10 mmol)을 가한 후 실온까지 승온하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각 후, 트리플루오로보란에테르착체(0.133 ml, 1.05 mmol) 및 1,2-에폭시헵탄(0.163 ml, 1.20 mmol)을 적하한 후 실온에서 2일간 교반하였다. 반응용액에 물을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화 탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정한 후 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(20% 초산에틸-헥산)로 정제하여, 제1 획분으로서 저극성 이성체, 제2 획분으로서 이성체 혼합물 및 제3 획분으로서 고극성 이성체를 무색 고체로서 각각 얻었다. 저극성 이성체 및 고극성 이성체를 각각 헥산으로 재결정하여 표기 이성체 22-A(저극성)(98.0 mg, 24%) 및 표기 이성체 22-B(고극성)(199 mg, 48%)를 각각 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
이성체 22-A
융점 : 84.0-84.5℃.
이성체 22-B
융점 : 123.0-123.5℃.
실시예 23:2-[5-클로로-1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 기류하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(1.52 g, 5.02 mmol)의 디메톡시에탄용액(30 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 3.52 ml)을 가하였다. 반응용액을 실온까지 승온하여 15분간 교반하였다. 이어서, 반응용액을 -78℃로 냉각하여 4-클로로-1-요오드부탄 (672 ㎕, 5.52 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄용액을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하고 이어서 물, 포화 티오황산나트륨수용액 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 용매를 유거하고 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(1.64 g, 83%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 24:1-[5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)펜틸]피롤리딘염산염
2-[5-클로로-1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg,0.509 mmol)의 아세토니트릴(6 ml)용액에 피롤리딘(213 ㎕, 2.55 mmol), 탄산칼륨(73.7 mg, 0.534 mmol) 및 요오드화칼륨(15 mg)을 가한 후 70℃에서 18시간 가열하였다. 반응용액을 실온으로 되돌린 후 농축하여 얻어진 잔사를 물-염화메틸렌에 분배하였다. 유기층을 분리 후 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합한 후, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 농축하여 얻어진 조제물(粗製物)을 쇼트 칼럼(short column)(SiO2, 염화메틸렌-메탄올, 10:1)처리하였다. 얻어진 유상물을 에탄올에 용해한 후, 1 N 염산-에탄올(2 ml)을 가한 후 농축하였다. 얻어진 고체물질을 초산에틸로 재결정하여 표기 화합물(128 mg, 54%)을 담황갈색 고체로서 얻었다.
실시예 25:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로피온산에틸
아르곤 분위기하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(3.03 g, 10.0 mmol)의 디메톡시에탄용액(50 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 7.01 ml)을 가하였다. 반응용액을 실온까지 승온하여 15분간 교반하였다. 이어서, 반응용액을 -78℃로 냉각하여 브로모초산에틸(1.33 ml, 12.0 mmol)을 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하고 이어서 물, 포화 티오황산나트륨수용액 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 용매를 유거하고 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(1.95 g, 50%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 : 99.5-100.5℃.
실시예 26:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸티오)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(0.94 g, 3.1 mmol)을 톨루엔(15 ml)에 용해하고, 4-(메틸티오)-1-부탄올(0.25 ml, 2.1 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(1.0 g, 4.1 mmol)을 가한 후, 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 4-(메틸티오)-1-부탄올(0.25 ml, 2.1 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥사:초산에틸=10:1)로 정제하여 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 헥산으로 고체화하여 표기 화합물(0.55 g, 44%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 103-106℃.
실시예 27:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(화합물 A) 및 2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설피닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(화합물 B)
2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸티오)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(500 mg, 1.23 mmol)을 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산 (340 mg, 1.97 mmol)을 가한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=10:1 용출부로부터 백색 고체를 얻어, 디에틸에테르/염화메틸렌으로 세정하여 표기 화합물 A(211 mg, 39%)를 백색 분말로서 얻었다. 추가로, 염화메틸렌:메탄올=40:1 용출부로부터 백색 고체를 얻어, 디에틸에테르/염화메틸렌으로 세정하여 표기 화합물 B(144 mg, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 A
융점 : 145-148℃.
화합물 B
융점 : 126-129℃.
실시예 28:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-비닐옥시펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (0.94 g, 3.1 mmol)을 톨루엔(30 ml)에 용해하여, 4-비닐옥시-1-부탄올(0.51 ml,4.2 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(1.0 g, 4.1 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(0.97 g, 78%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점: 54-56℃.
실시예 29:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-펜탄올
2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-비닐옥시펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(0.90 g,2.3 mmol)을 메탄올(30 ml)에 용해하고, p-톨루엔설폰산 일수화물(20 mg, 0.11 mmol)을 가한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:2)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물(0.73 g, 85%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 84-86℃.
실시예 30:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]시클로펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-펜탄올(100 mg, 0.267 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(130 mg, 0.539 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(130 mg, 0.539 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(35 mg, 37%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 153-155℃.
실시예 31:2-[6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]헥실]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (0.94 g, 3.1 mmol)을 톨루엔(30 ml)에 용해하고, 5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-펜탄올(1.1 ml, 4.6 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(1.0 g, 4.1 mmol)을가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 표기 화합물(1.4 g, 87%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 32:6-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산올
2-[6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]헥실]-1,4-디플루오로벤젠(0.70 g, 1.4 mmol)을 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 4.2 ml, 4.2 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(1.0 ml)을 가한 후, 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:2)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(0.47 g, 86%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 98-99℃.
실시예 33:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]시클로헥실]-1,4-디플루오로벤젠
6-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산올(200 mg, 0.514 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(500 mg, 2.07 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 4일간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산/염화메틸렌으로 세정하여 표기 화합물(97 mg, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 137-139℃.
실시예 34:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2-비닐옥시에톡시)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (520 mg, 1.72 mmol)을 톨루엔(30 ml)에 용해하고, 2-(2-비닐옥시에톡시)에탄올 (0.270 ml, 2.10 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(500 mg, 2.07 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 24시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 2-(2-비닐옥시에톡시)에탄올(0.170 ml, 1.25 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (300 mg, 1.24 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 12시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=7:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(140 mg, 20%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 55-56℃.
실시예 35:2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로폭시]에탄올
2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2-비닐옥시에톡시)프로필]-1,4-디플루오로벤젠(123 mg, 0.295 mmol)을 메탄올(10 ml)에 용해하고, p-톨루엔설폰산 일수화물(2.0 mg, 0.011 mmol)을 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(80 mg, 70%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 41-46℃.
실시예 36:2-[[(4-클로로페닐)설포닐](시클로헥실)메틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (240 mg, 0.793 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, 시클로헥산올(0.11 ml, 1.0 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(250 mg, 1.0 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 시클로헥산올(0.22 ml, 2.1 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(500 mg, 2.08 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=30:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(188 mg, 62%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 107-109℃.
실시예 37:2-[6-브로모-1-[(4-클로로페닐)설포닐]헥실]-1,4-디플루오로벤젠
60% 유성 수소화나트륨(15 mg, 0.38 mmol)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 가하고, 추가로 빙냉하에서 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.330 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 1,5-디브로모펜탄(0.10 ml, 0.74 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3일간 교반한 후, 빙냉하에서 60% 유성 수소화나트륨(15 mg, 0.38 mmol)을 가하여 실온에서 15분간 교반한 후 1,5-디브로모펜탄(0.10 ml, 0.74 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 14시간 교반 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(51 mg, 30%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 77-79℃.
참고예 2:4-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-1-부탄올
1,4-펜탄디올(10.0 g, 96.0 mmol) 및 이미다졸(6.6 g, 96.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200 ml)에 용해하여, 빙냉하에서 t-부틸클로로디페닐실란(25.2 ml,96.4 mmol)을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 가한 후 물로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(32.0 g, 97%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 38:2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 38-A 및 이성체 38-B)
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (0.94 g, 3.1 mmol)을 톨루엔(30 ml)에 용해하고, 4-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-메틸-1-부탄올(1.40 g, 4.1 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(1.0 g, 4.1mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(1.0 g, 4.1 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=60:1)로 정제하여 표기 이성체 38-A(저극성) (0.71 g, 37%)를 무색 유상물로서, 표기 이성체 38-B(고극성)(0.45 g, 23%)를 무색 유상물로서 얻었다.
이성체 38-A
이성체 38-B
실시예 39:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-1-펜탄올
실시예 38에서 얻어진 2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 38-A)(710 mg, 1.13 mmol)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 수소-피리딘(0.64 ml)을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수(20 ml)를 가한 후 디에틸에테르로 추출하여, 유기층을 1 N 염산, 포화중조수, 포화식염수의 순서로 세정 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 헥산으로 고체화하여 표기 화합물(283 mg, 64%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 84-86℃.
실시예 40:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-1-펜탄올
실시예 38에서 얻어진 2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 38-B)(450 mg, 0.717 mmol)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 수소-피리딘(0.41 ml)을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수(20 ml)를 가한 후 디에틸에테르로 추출하여, 유기층을 1 N 염산, 포화중조수, 포화식염수의 순서로 세정 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 무색 유상물을 헥산으로 고체화하여 표기 화합물(194 mg, 70%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 :67-69℃
실시예 41:2-[5-브로모-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 39에서 얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-1-펜탄올(290 mg, 0.746 mmol) 및 사브롬화탄소(290 mg, 0.874 mmol)를 염화메틸렌(8 ml)에 용해하고, 빙냉의 교반하에 트리페닐포스핀(230 mg, 0.877 mmol)을 염화메틸렌(2 ml)에 용해한 용액을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 사브롬화탄소(290 mg, 0.874 mmol) 및 트리페닐포스핀 (230 mg, 0.877 mmol)을 빙냉하에서 가하여 반응액을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:초산에틸=15:1)로 정제하여 표기 화합물(331 mg, 98%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 42:2-[5-브로모-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 40에서 얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-1-펜탄올(170 mg, 0.437 mmol) 및 사브롬화탄소(170 mg, 0.648 mmol)를 염화메틸렌(8 ml)에 용해하고, 빙냉의 교반하에 트리페닐포스핀(135 mg, 0.515 mmol)을 가하여 반응액을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 사브롬화탄소(170 mg, 0.437 mmol) 및 트리페닐포스핀(135 mg, 0.515 mmol)을 빙냉하에서 가하여 반응액을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 표기 화합물(192 mg, 97%)을 무색유상물로서 얻었다.
실시예 43:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸티오)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 43-A 및 이성체 43-B)
실시예 41에서 얻어진 2-[5-브로모-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(325 mg, 0.719 mmol) 및 실시예 42에서 얻어진 2-[5-브로모-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(185 mg, 0.410 mmol)을 테트라히드로푸란(25 ml)에 용해하고, 나트륨 티오메톡시드(160 mg, 2.28 mmol)를 빙냉하에서 가하였다. 실온에서 14시간 교반 후, 빙냉하에서 반응액에 나트륨 티오메톡시드(190 mg, 2.71 mmol)를 가하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=30:1)로 정제하여 표기 이성체 43-A(저극성)(185 mg, 39%)를 무색 유상물로서, 표기 이성체 43-B(고극성)(186 mg, 39%)를 무색 유상물로서 얻었다.
이성체 43-A
실시예 44:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸설피닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 43에서 얻어진 2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸티오)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 43-A)(180 mg, 0.430 mmol)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(89 mg, 0.52 mmol)을 가한 후 실온에서14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1)로 정제하여 표기 화합물(172 mg, 92%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 45:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸설피닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 43에서 얻어진 2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸티오)펜틸)-1,4-디플루오로벤젠(이성체 43-B)(175 mg, 0.418 mmol)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(87 mg, 0.50 mmol)을 가한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(118 mg, 65%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 107-112℃.
실시예 46:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 44에서 얻어진 2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸설피닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(76 mg, 0.18 mmol)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(36 mg, 0.21 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1)로 정제하여 담황갈색 유상물을 얻었다. 얻어진 담황갈색 유상물을 디에틸에테르/염화메틸렌으로 고체화하여 표기 화합물(61 mg, 77%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 115-117℃.
실시예 47:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 45에서 얻어진 2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-(메틸설피닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(66 mg, 0.15 mmol)을 염화메틸렌(5 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(32 mg, 0.19 mmol)을 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르/염화메틸렌으로 세정하여 표기 화합물(52 mg, 76%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 142-144℃.
실시예 48:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로피란
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(1.0 g, 3.30 mmol)을 테트라히드로푸란(70 ml)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.57 M, 5.3 ml, 8.3 mmol)을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 -78℃에서 10분간 교반하고 추가로 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 2-브로모에틸에테르(0.55 ml, 3.9 mmol)를 적하하고, 적하 종료 후 14시간에 걸쳐 실온으로 승온하였다. 반응액에 물(2.0 ml)을 가한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디이소프로필에테르/염화메틸렌으로 세정하여 표기 화합물(317 mg, 26%)을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 157-160℃.
실시예 49:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)펜틸=1-피롤리딘카르복실레이트
실시예 29에서 얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-펜탄올(390 mg, 1.04 mmol)의 염화메틸렌(6 ml)용액에 트리에틸아민(152 ㎕, 1.09 mmol) 및 클로로포름산4-니트로페닐(220 mg, 1.09 mmol)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 농축하여 조제의 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)펜틸=4-니트로페닐=카보네이트(759 mg)를 얻었다. 얻어진 조제의 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)펜틸=4-니트로페닐=카보네이트(268 mg)를 염화메틸렌(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(76.7 ㎕, 0.551 mmol) 및 피롤리딘(46.0 ㎕, 0.551 mmol)을 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르에 용해 후, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 이어서, 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(40% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(128 mg, 74%)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
참고예 3:4-(메틸설포닐)-1-부탄올
빙냉의 교반하, 4-(메틸티오)-1-부탄올(1.01 g, 8.40 mmol)의 염화메틸렌(100 ml)용액에 3-클로로과안식향산(3.04 g, 17.6 mmol)을 가하여 실온하에서 20시간 교반하였다. 반응 종료를 확인 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르, 물을 가하여 수층을 분리하고, 수층을 감압 농축하였다. 잔사에 염화메틸렌을 가하고 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:20) 용출부로부터 표기 화합물(1.21 g, 95%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 4:4-(메틸설피닐)-1-부탄올
빙냉의 교반하, 4-(메틸티오)-1-부탄올(465 mg, 3.87 mmol)의 테트라히드로푸란(15 ml) 및 물(3 ml)의 혼합용액에 과옥소산나트륨(1.24 g, 5.80 mmol)을 가하여 실온하에서 21.5시간 교반하였다. 반응 종료를 확인 후, 반응용액을 염화메틸렌으로 희석하여 셀라이트 여과 처리하였다. 여액을 감압 농축 후, 염화메틸렌을 가하여 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:10) 용출부로부터 표기 화합물 (160 mg, 30%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 50:1-클로로-4-(벤질설포닐)벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(306 mg, 1.54 mmol) 및 벤질브로마이드(0.18 ml, 1.54 mmol)를 n-부탄올(15 ml)에 가하여 70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=8:1) 용출부로부터 표기 화합물(299 mg, 73%)을 백색 고체로서 얻었다.
융점 :147.5-148.5℃.
실시예 51:1-클로로-4-(5-메틸설포닐-1-페닐펜틸)설포닐벤젠
1-클로로-4-(벤질설포닐)벤젠(90 mg, 0.337 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(69 mg, 0.453 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (233 mg, 0.965 mmol)의 톨루엔(20 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 21시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출부로부터 표기 화합물(44 mg, 33%)을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 151-152℃.
실시예 52:1-클로로-4-(5-메틸설피닐-1-페닐펜틸)설포닐벤젠
실시예 50에서 얻어진 4-클로로-1-(벤질설포닐)벤젠(122 mg, 0.457 mmol), 참고예 4에서 얻어진 4-(메틸설피닐)-1-부탄올(81 mg, 0.595 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(221 mg, 0.916 mmol)의 톨루엔(15 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 2일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 염화메틸렌:메탄올(=100:1) 용출부로부터 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 재결정하여 표기 화합물(20 mg, 11%)을 백색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 : 98.5-99.5℃.
실시예 53:1-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-2-플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(203 mg, 1.02 mmol) 및 2-플루오로벤질브로마이드 (124 μL, 1.02 mmol)를 n-부탄올(5 ml)에 가하여 70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 염화메틸렌을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여 백색 분말(111 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색분말(35 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(38 mg, 0.250 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(60 mg, 0.246 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 17.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(46 mg)로서 얻었다.
융점 : 167-168℃.
실시예 54:1-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-3-플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(216 mg, 1.09 mmol) 및 3-플루오로벤질브로마이드(136 μL, 1.09 mmol)를 n-부탄올(5 ml)에 가하여 70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 염화메틸렌을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여 백색 분말(208 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(59 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(65 mg, 0.427 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(100 mg, 0.414 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 29.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(71 mg)로서 얻었다.
융점 : 116-117℃.
실시예 55:1-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-4-플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(183 mg, 0.921 mmol) 및 4-플루오로벤질브로마이드(112 μL, 0.921 mmol)를 n-부탄올(5 ml)에 가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여 백색 분말(150 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(57 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(62 mg, 0.407 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(97 mg, 0.400 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 17시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(58 mg)로서 얻었다.
융점 : 141-142.5℃.
실시예 56:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-메틸티오]메틸-1,4-디플루오로벤젠
질소 분위기하, 수소화나트륨(12 mg, 0.30 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드현탁액(2.0 ml)에, 실온에서 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(82.8 mg, 0.27 mmol)을 가하여 10분간 교반하였다. 이 용액에 메틸 메탄티오설포네이트(28.1 mg, 0.27 mmol)를 가하여 추가로 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨용액(10 ml)을 가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:디에틸에테르=4:1)로 정제하여 표기 화합물(36 mg, 38%)을 백색 고체로서 얻었다.
융점 : 128-129℃.
실시예 57:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-페닐티오]메틸-1,4-디플루오로벤젠
실시예 56의 방법과 동일한 수법으로 페닐 페닐티오설포네이트를 사용하여 표기 화합물을 합성하였다.
융점 : 84-85℃.
실시예 58:[(4-클로로페닐)설포닐-(2,5-디플루오로페닐)메틸]카르바민산벤질
카르바민산벤질(151 mg, 1.0 mmol)의 테트라히드로푸란용액(0.4 ml)에, 물(1.0 ml), 클로로벤젠설핀산나트륨(199 mg, 1.0 mmol), 2,5-디플루오로벤즈알데히드(142 mg, 1.0 mmol), 포름산(0.24 ml)을 가하여 반응액을 19시간 실온에서 교반하였다. 백색 침전이 생성된 반응액에 디에틸에테르 및 물을 가하여 침전을 여과하여 모으고, 추가로 디에틸에테르로 충분히 세정하여 표기 화합물(251 mg, 51%)을 얻었다.
융점 : 183-184℃.
참고예 5:2,5-디플루오로페닐아크릴산벤질
2,5-디플루오로페닐아크릴산(184 mg, 1 mmol), 벤질알코올(104 ml, 1 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(36 mg, 0.3 mmol)의 염화메틸렌용액(10 ml)에, 질소 분위기하 실온에서 디시클로헥실카르보디이미드(206 mg, 1.0 mmol)를 가하여 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 후, 잔사를 10 ml의 헥산-디에틸에테르(4:1)를 가하여 생성된 침전을 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(242 mg, 88%)을 얻었다.
융점 : 45-46℃.
실시예 59:3-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로피온산벤질
2,5-디플루오로페닐아크릴산벤질(108 mg, 0.39 mmol)과 4-클로로벤젠티올(57 mg, 0.39 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에, 질소 분위기하 실온에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.57 M, 0.05 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:디에틸에테르(=10:1) 용출부를 감압 농축하였다.
이어서, 얻어진 잔사를 메탄올(10 ml)에 용해하고 물(1.0 ml), 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(5.0 mg), 30% 과산화수소수(2 ml)를 실온하에서 가하여 48시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(50 ml)로 희석한 후에 물과 포화식염수로 잘 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=8:1)로 정제하여 표기 화합물(33 mg, 19%)을 얻었다.
융점 :127-128℃.
실시예 60:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-펜틸시클로프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 22에서 얻어진 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-옥탄올의 이성체 혼합물(91.0 mg, 0.218 mmol)의 염화메틸렌(4 ml)용액에, 질소 분위기하 0℃에서 트리에틸아민(36.4 ㎕, 0.262 mmol) 및 메탄설포닐=클로라이드 (18.6 ㎕, 0.240 mmol)를 가한 후 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 염화메틸렌으로 희석 후, 물 및 포화식염수로 세정, 건조(MgSO4) 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 쇼트 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:1) 용출부를 감압 농축하여 무색 유상물을 얻었다.
이어서, 얻어진 무색 유상물을 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해 후, 아르곤 분위기하 -78℃에 있어서 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 0.127 ml, 0.200 mmol)을 가한 후 -78℃에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 및 포화식염수로 순서대로 세정 후, 건조(MgSO4)하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피(8% 초산에틸-헥산)로 정제하여 표기 화합물(48.1 mg, 66%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 61:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로피온산t-부틸
아르곤 분위기하 -78℃에 있어서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(3.03 g, 10.0 mmol)의 디메톡시에탄용액(50 ml)에n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 7.01 ml)을 적하 후, 반응용액을 실온까지 승온하였다. 이어서, 반응용액을 -78℃로 냉각하여 브로모초산t-부틸(1.48 ml, 10.0 mmol)을 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 합하고 이어서 물 및 포화식염수로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 쇼트 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸 3:1) 처리하고, 이어서 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(3.30 g, 79%)을 무색 고체로서 얻었다.
융점 : 140.5-142.0℃.
실시예 62:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로피온산
0℃에 있어서 3-[(클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로피온산t-부틸(3.10 g, 7.43 mmol)의 염화메틸렌(30 ml)용액에 트리플루오로초산(10 ml)을 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 농축하고 얻어진 잔사에 톨루엔을 가한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸-헥산으로 재결정하여 표기 화합물(2.29 g, 85%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
융점 : 152.0-153.0℃.
실시예 63:1-클로로-2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(205 mg, 1.03 mmol) 및 2-클로로벤질브로마이드 (134 ㎕, 1.03 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여 백색 분말(231 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(92 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(96 mg, 0.631 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(148 mg, 0.614 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 20시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출부로부터 표기 화합물(74 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 64:1-클로로-3-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(219 mg, 1.10 mmol) 및 3-클로로벤질브로마이드 (142 ㎕, 1.03 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여 백색 분말(304 mg)을얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(92 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(96 mg, 0.631 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(148 mg, 0.614 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 20시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 표기 화합물(51 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 65:1-클로로-4-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(211 mg, 1.06 mmol) 및 4-클로로벤질브로마이드 (218 mg, 1.06 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여 백색 분말(274 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(61 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(63 mg, 0.414 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(97 mg, 0.403 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 20시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 표기 화합물(37 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 66:1-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]나프탈렌
4-클로로벤젠설핀산나트륨(183 mg, 0.921 mmol) 및 1-브로모메틸나프탈렌 (204 mg, 0.921 mmol)을 디메톡시에탄(10 ml)에 가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여 백색 분말(175 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(93 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(92 mg, 0.604 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(142 mg, 0.589 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 18시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(80 mg)로서 얻었다.
실시예 67:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]나프탈렌
4-클로로벤젠설핀산나트륨(211 mg, 1.06 mmol) 및 2-브로모메틸나프탈렌(235 mg, 1.06 mmol)을 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여 백색 분말(90 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(60 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(59 mg, 0.388 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(91 mg, 0.379 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 21시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(62 mg)로서 얻었다.
융점 : 146.0-147.0℃.
실시예 68:2-클로로-1-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-4-플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(197 mg, 0.992 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤질브로마이드(222 mg, 0.992 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여 백색 분말(225 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(61 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(59 mg, 0.394 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(93 mg, 0.384 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(38 mg)로서 얻었다.
융점 : 124.0-125.0℃.
실시예 69:1,2-디클로로-4-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(208 mg, 1.05 mmol) 및 3,4-디클로로벤질브로마이드(251 mg, 1.05 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 헥산으로 세정하여 백색 분말(270 mg)을 얻었다.
이어서, 얻어진 백색 분말(66 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(62 mg, 0.407 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(96 mg, 0.397 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(70 mg)로서 얻었다.
융점 : 143.0-144.0℃.
실시예 70:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]피리딘
4-클로로벤젠설핀산나트륨(200 mg, 1.01 mmol), 2-클로로메틸피리딘염산염 (166 mg, 1.01 mmol) 및 초산칼륨(198 mg, 2.02 mmol)을 n-부탄올(5 ml)에 가하여 70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:1) 용출부로부터 백색 고체(123 mg)를 얻었다.
이어서, 얻어진 고체(49 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올 (57 mg, 0.374 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(88 mg, 0.366 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 2일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:50) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(40 mg)로서 얻었다.
융점 : 140.0-141.0℃.
실시예 71:1,4-디클로로-2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(38 mg, 0.192 mmol) 및 2,5-디클로로벤질브로마이드(46 mg, 0.192 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 쇼트 칼럼(실리카겔) 처리하여 디에틸에테르 용출부를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(58 mg, 0.381 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(89 mg, 0.370 mmol)을 가하여 아르곤 분위기하에서 23시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출부로부터 표기 화합물(32 mg, 35%)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 72:1-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-3,5-디플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(49 mg, 0.247 mmol) 및 3,5-디플루오로벤질브로마이드(32 ㎕, 0.247 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 쇼트 칼럼(실리카겔) 처리하여 디에틸에테르 용출부를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(58 mg, 0.381 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(89 mg, 0.370 mmol)을 가하여 아르곤 분위기하에서 23시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(39 mg, 36%)로서 얻었다.
융점 : 126.0-127.0℃.
실시예 73:3-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]피리딘
4-클로로벤젠설핀산나트륨(207 mg, 1.04 mmol), 3-클로로메틸피리딘염산염 (171 mg, 1.04 mmol) 및 초산칼륨(204 mg, 2.08 mmol)을 n-부탄올(5 ml)에 가하여 70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 백색 고체(98 mg)를 얻었다.
이어서, 얻어진 고체(29 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올 (102 mg, 0.670 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(156 mg, 0.650 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 2일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 1 N 염산/에탄올을 가하여 감압 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르로 세정하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌 (=1:50) 용출부로부터 표기 화합물(38 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 74:4-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]피리딘
4-클로로벤젠설핀산나트륨(207 mg, 1.04 mmol), 3-클로로메틸피리딘염산염 (171 mg, 1.04 mmol) 및 초산칼륨(204 mg, 2.08 mmol)을 n-부탄올(5 ml)에 가하여70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 백색 고체(117 mg)를 얻었다.
이어서, 얻어진 고체(52 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올 (90 mg, 0.592 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(140 mg, 0.582 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 2일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 1 N 염산/에탄올을 가하여 감압 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르로 세정하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌 (=1:50) 용출부로부터 표기 화합물을 백색 고체(62 mg)로서 얻었다.
융점 : 181.0-182.0℃.
실시예 75:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]퀴놀린
4-클로로벤젠설핀산나트륨(196 mg, 0.987 mmol), 2-클로로메틸퀴놀린염산염 (211 mg, 0.987 mmol) 및 초산칼륨(194 mg, 1.97 mmol)을 n-부탄올(5 ml)에 가하여 70℃에서 5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출부로부터 백색 고체(97 mg)를 얻었다.
이어서, 얻어진 고체(42 mg), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올 (104 mg, 0.684 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(160 mg, 0.666 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 2일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 중압 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:3) 용출부로부터 표기 화합물(49 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 76:4-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,2-디플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(45 mg, 0.227 mmol) 및 3,4-디플루오로벤질브로마이드(29 ㎕, 0.227 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 에테르의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(71 mg, 0.454 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(110 mg, 0.454 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 16시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(71 mg, 0.454 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (110 mg, 0.454 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(12 mg, 12%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후 여과하여 모아, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 122-124℃.
실시예 77:1-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-2,3-디플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(45 mg, 0.227 mmol) 및 2,3-디플루오로벤질브로마이드(29 ㎕, 0.227 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 에테르의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(71 mg, 0.454 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(110 mg, 0.454 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 55% 초산에틸/헥산 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(37 mg, 37%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후 여과하여 모아, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 141-143℃.
실시예 78:1-클로로-3-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-메틸설포닐)펜틸]-2-플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(45 mg, 0.227 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로벤질브로마이드(51 mg, 0.227 mmol)를 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 에테르의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(71 mg, 0.454 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(110 mg, 0.454 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 5일간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(71 mg, 0.454 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(110 mg, 0.454 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 12.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(42 mg, 41%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후 여과하여 모아, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 131-132℃.
실시예 79:4-클로로-2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-1-플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(45 mg, 0.227 mmol) 및 2-브로모메틸-4-클로로-1-플루오로벤젠(51 mg, 0.227 mmol)을 디메톡시에탄(5 ml)에 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 에테르의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(71 mg, 0.454 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(110 mg, 0.454 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 16시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(71 mg, 0.454 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (110 mg, 0.454 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(53 mg, 51%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후 여과하여 모아, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 116-117℃.
참고예 7:1-요오드-4-(메틸설포닐)부탄
참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(746 mg, 4.90 mmol), 이미다졸(500 mg, 7.35 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.93 g, 7.35 mmol)의 염화메틸렌(30 ml)용액에 옥소(1.87 g, 7.35 mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:100)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(1.18 g, 92%)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 80:2-(4-클로로페닐설포닐메틸)-1,3-디플루오로벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(205 mg, 1.03 mmol) 및 2,6-디플루오로벤질브로마이드(214 mg, 1.03 mmol)를 디메톡시에탄(10 ml)에 가하여 70℃에서 18시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 에테르의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=10:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(289 mg, 93%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 81:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,3-디플루오로벤젠
-78℃에서 2-(4-클로로페닐설포닐메틸)-1,3-디플루오로벤젠(218 mg, 0.720 mmol)의 디메톡시에탄(10 ml)용액에 부틸리튬(1.57 M 헥산용액; 0.55 ml, 0.864 mmol)을 적하하였다. -78℃에서 30분간 교반 후, 참고예 7에서 얻어진 1-요오드-4-(메틸설포닐)부탄(226 mg, 0.864 mmnol)의 디메톡시에탄(5 ml)용액을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 55% 초산에틸/헥산 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(53 mg, 17%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 118-119℃.
실시예 82:1-(4-클로로페닐설포닐메틸)-3-메톡시벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(210 mg, 1.06 mmol) 및 3-메톡시벤질클로라이드 (154 ㎕, 1.06 mmol)의 디메톡시에탄(10 ml)현탁액을 70℃에서 16시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 부탄올(2 ml) 및 브롬화 테트라부틸암모늄(45 mg)을 가하여 추가로 70℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=5:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(216 mg, 69%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 83:1-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-3-메톡시벤젠
1-(4-클로로페닐설포닐메틸)-3-메톡시벤젠(80 mg, 0.269 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(62 mg, 0.404 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(98 mg, 0.404 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(61 mg, 52%)을 백색 고체로서 얻었다. 백색 고체를 헥산으로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 91-93℃.
실시예 84:1-(4-클로로페닐설포닐메틸)-4-메톡시벤젠
4-클로로벤젠설핀산나트륨(264 mg, 1.33 mmol), 4-메톡시벤질클로라이드 (181 ㎕, 1.33 mmol) 및 브롬화 테트라부틸암모늄(24 mg)의 부탄올(5 ml)현탁액을 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=5:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(90 mg, 23%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 85:1-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-4-메톡시벤젠
1-(4-클로로페닐설포닐메틸)-4-메톡시벤젠(72 mg, 0.243 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(70 mg, 0.460 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(111 mg, 0.460 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(70 mg, 0.460 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(111 mg, 0.460 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(33 mg, 32%)을 백색 고체로서 얻었다. 백색 고체를 헥산으로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 136-138℃.
참고예 8:3-(N,N-디메틸카르바모일)안식향산메틸
이소프탈산모노메틸(317 mg, 1.76 mmol)의 염화메틸렌(20 ml)용액에 디메틸아민염산염(172 mg, 2.11 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(287 mg, 1.76 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(404 mg, 2.11 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.23 ml, 2.11 mmol)을 가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 초산에틸을 가하여 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨용액, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:50) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(290 mg, 80%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 9:3-히드록시메틸-N,N-디메틸벤즈아미드
빙냉하에서 3-(N,N-디메틸카르바모일)안식향산메틸(289 mg, 1.39 mmol)의 에탄올(15 ml)용액에 수소화붕소나트륨(264 mg, 6.97 mmol)을 가하여 실온으로 되돌린 후 50℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 빙냉하고 수소화붕소나트륨(264 mg, 6.97 mmol)을 가하여 추가로 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고 물을 가한 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:30) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(196 mg,79%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 86:3-(4-클로로페닐설포닐메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드
3-히드록시메틸-N,N-디메틸벤즈아미드(184 mg, 1.03 mmol)의 염화메틸렌(15 ml)용액에 사브롬화탄소(511 mg, 1.54 mmol) 및 트리페닐포스핀(404 mg, 1.54 mmol)을 가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 무색 유상물(239 mg)을 얻었다.
얻어진 무색 유상물(239 mg, 0.987 mmol) 및 4-클로로벤젠설핀산나트륨(234mg, 1.18 mmol)의 디메톡시에탄(15 ml)현탁액을 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 70% 초산에틸/헥산 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(125 mg, 37%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 87:3-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-N,N-디메틸벤즈아미드
3-(4-클로로페닐설포닐메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드(69 mg, 0.204 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(62 mg, 0.409 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(99 mg, 0.409 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(62 mg, 0.504 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(99 mg, 0.504 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 23시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:50) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(37 mg, 38%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 88:2-(4-클로로페닐설포닐메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드
프탈리드(639 mg, 4.76 mmol)의 메탄올(5 ml)용액에 50% 디메틸아민수용액(2 ml)을 가하여 70℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 염화메틸렌을 가하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:40)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 무색 유상 물질(248 mg, 29%)을 얻었다. 얻어진 무색 유상 물질(238 mg, 1.33 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 트리페닐포스핀(522 mg, 1.99 mmol) 및 사브롬화탄소(660 mg, 1.99 mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:2)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(10 ml)에 용해해하고, 4-클로로벤젠설핀산나트륨(264 mg, 1.33 mmol)을 가하여 70℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하고 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:2)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(216 mg, 48%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 89:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-N,N-디메틸벤즈아미드
2-(4-클로로페닐설포닐메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드(161 mg, 0.477 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)부탄올(100 mg, 0.657 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(159 mg, 0.657 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 17시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)부탄올(100 mg, 0.657 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(159 mg,0.657 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 80% 초산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(79 mg, 35%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 90:3-(4-클로로페닐설포닐메틸)벤조니트릴
4-클로로벤젠설핀산나트륨(270 mg, 1.36 mmol) 및 3-브로모메틸벤조니트릴 (222 mg, 1.13 mmol)의 디메톡시에탄(15 ml)현탁액을 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(318 mg, 96%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 91:3-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤조니트릴
3-(4-클로로페닐설포닐메틸)벤조니트릴(60 mg, 0.204 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(62 mg, 0.409 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(99 mg, 0.409 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(62 mg, 0.504 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(99 mg, 0.504 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 23시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:2) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(69 mg, 79%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 92:2-(4-클로로페닐설포닐메틸)벤조니트릴
4-클로로벤젠설핀산나트륨(218 mg, 1.10 mmol) 및 2-브로모메틸벤조니트릴 (215 mg, 1.10 mmol)의 디메톡시에탄(5 ml)현탁액을 70℃에서 17시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 쇼트 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 에테르의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:1)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 에테르로 세정 후 여과 하여 모아 표기 화합물(226 mg, 70%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 93:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤조니트릴
2-(4-클로로페닐설포닐메틸)벤조니트릴(96 mg, 0.329 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(100 mg, 0.657 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(159 mg, 0.657 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 60% 초산에틸/헥산 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(139 mg, 99%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 94:1-클로로-4-(시클로헥실메틸설포닐)벤젠
4-클로로벤젠티올(230 mg, 1.59 mmol) 및 시클로헥실메틸브로마이드(222 ㎕, 1.59 mmol)의 아세토니트릴(10 ml)용액에 초산칼륨(329 mg, 2.38 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 헥산을 가하여 불용물을 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 3-클로로과안식향산(576 mg, 3.34 mmol)을 가하여 실온에서 17.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 초산에틸을 가하여 포화 탄산수소나트륨용액, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 1 N 수산화나트륨용액을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=15:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(301 mg, 69%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 95:1-클로로-4-[1-시클로헥실-5-(메틸설포닐)펜틸설포닐]벤젠
-78℃에서 1-클로로-4-(시클로헥실메틸설포닐)벤젠(213 mg, 0.781 mmol)의 디메톡시에탄(3 ml)용액에 부틸리튬(1.57 M 헥산용액; 0.60 ml, 0.937 mmol)을 적하하였다. -78℃에서 40분간 교반 후, 참고예 7에서 얻어진 1-요오드-4-(메틸설포닐)부탄(246 mg, 0.937 mmol)의 디메톡시에탄(5 ml)용액을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(54 mg, 17%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 104-106℃.
실시예 96:1-클로로-4-(2-페닐에틸설포닐)벤젠
4-클로로벤젠티올(347 mg, 2.40 mmol) 및 (2-브로모에틸)벤젠(329 ㎕, 2.40 mmol)의 아세토니트릴(10 ml)용액에 탄산칼륨(498 mg, 3.60 mmol)을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 헥산을 가하여 불용물을 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌(20 ml)에 용해하고, 3-클로로과안식향산(870 mg, 5.04 mmol)을 가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 초산에틸을 가하여 포화 탄산수소나트륨용액, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌에 용해하고 1 N 수산화나트륨용액을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=10:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(599 mg, 89%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 97:4-[1-벤질-5-(메틸설포닐)펜틸설포닐]-1-클로로벤젠
-78℃에서 1-클로로-4-(2-페닐에틸설포닐)벤젠(211 mg, 0.752 mmol)의 디메톡시에탄(3 ml)용액에 부틸리튬(1.57 M 헥산용액; 0.57 ml, 0.902 mmol)을 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반 후, 참고예 7에서 얻어진 1-요오드-4-(메틸설포닐)부탄(236 mg, 0.902 mmol)의 디메톡시에탄(6 ml)용액을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(72 mg, 23%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 68-70℃.
참고예 10:(2-클로로피리딘-3-일)메탄올
-78℃에서 2-클로로니코틴산에틸(347 mg, 1.87 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 수소화 디이소부틸알루미늄(1.0 M 톨루엔용액; 4.68 ml)을 적하하였다. 30분후, 반응액을 빙냉하여 15분 교반하였다. 반응 종료를 확인 후, 반응액에 포화식염수를 가하여 서서히 실온으로 되돌렸다. 반응액을 셀라이트 여과 처리하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(211 mg, 79%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 98:2-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘
(2-클로로피리딘-3-일)메탄올(204 mg, 1.42 mmol) 및 염화티오닐(0.31 ml, 4.26 mmol)의 클로로포름(10 ml)용액을 50℃에서 8.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(15 ml)에 용해하고,4-클로로벤젠설핀산나트륨(423 mg, 2.13 mmol) 및 초산칼륨(418 mg, 4.26 mmol)을 가한 후 70~80℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 포화 탄산수소나트륨용액, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(252 mg, 59%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 99:2-클로로-3-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]피리딘
2-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(56 mg, 0.184 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(56 mg, 0.368 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(89 mg, 0.368 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 19시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(56 mg, 0.368 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(89 mg, 0.368 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 5시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:2) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(76 mg, 95%)을 무정형 물질로서 얻었다.
참고예 11:(2-플루오로피리딘-3-일)메탄올
빙냉하에서 2-플루오로니코틴산(210 mg, 1.49 mmol)의 테트라히드로푸란(15 ml) 및 메탄올(1 ml)용액에 트리메틸실릴디아조메탄(0.72 ml)을 가하여 30분간 교반하고 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=4:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다.
-78℃에서, 얻어진 농축 잔사(95 mg, 0.612 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 수소화 디이소부틸알루미늄(1.0 M 톨루엔용액; 1.60 ml)을 적하하였다. 15분 후, 반응액을 빙냉하여 15분간 교반하였다. 반응 종료를 확인 후, 반응액에 포화식염수를 가하여 서서히 실온으로 되돌렸다. 반응액을 셀라이트 여과 처리하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(55 mg, 71%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 100:3-(4-클로로페닐설포닐메틸)-2-플루오로피리딘
(2-플루오로피리딘-3-일)메탄올(49 mg, 0.385 mmol) 및 염화티오닐(0.14 ml,1.93 mmol)의 클로로포름(10 ml)용액을 50℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(5 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠설핀산나트륨(92 mg, 0.462 mmol) 및 초산칼륨(76 mg, 0.770 mmol)을 가한 후 70~80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 포화 탄산수소나트륨용액, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(59 mg, 54%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 101:3-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-2-플루오로피리딘
3-(4-클로로페닐설포닐메틸)-2-플루오로피리딘(53 mg, 0.185 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(56 mg, 0.370 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(89 mg, 0.370 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:2) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(42 mg, 54%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 102:2,5-디클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘
-78℃에서, 2,5-디클로로니코틴산메틸(188 mg, 0.912 mmol)의 염화메틸렌(10ml)용액에 수소화 디이소부틸알루미늄(1 M 헥산용액; 1.92 ml)을 적하하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 셀라이트를 사용한 여과 처리하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사(128 mg)의 클로로포름(10 ml)용액에 염화티오닐(0.26 ml, 3.60 mmol)을 가하여 50℃에서 6.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠설핀산나트륨(171 mg, 0.863 mmol) 및 초산칼륨(212 mg, 2.16 mmol)을 가하여 70℃에서 19시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산-디이소프로필에테르로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물(108 mg, 35%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 103:2,5-디클로로-3-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]피리딘
2,5-디클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(70 mg, 0.208 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(95 mg, 0.624 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(151 mg, 0.624 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(74 mg, 76%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 104:4-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘
4-클로로-3-메틸피리딘염산염(402 mg, 2.45 mmol), N-클로로호박산이미드 (327 mg, 2.45 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(30 mg, 0.183 mmol)의 사염화탄소(15 ml)현탁액을 질소 분위기하에서 13시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(10 ml)에 용해하고, 4-클로로페닐설핀산나트륨(487 mg, 2.45 mmol) 및 초산칼륨(481 mg, 4.90 mmol)을 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 포화 탄산수소나트륨용액, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(130 mg, 18%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 105:4-클로로-3-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]피리딘
4-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(80 mg, 0.265 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(81 mg, 0.529 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(128 mg, 0.529 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:5) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(74 mg, 64%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 156-157℃.
실시예 106:3-[6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]헥실]-2-클로로피리딘
실시예 98에서 얻어진 2-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(200 mg, 0.662 mmol), 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)펜탄올(288 mg, 1.32 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(318 mg, 1.32 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 15% 초산에틸/헥산 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(307 mg, 92%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 107:6-(4-클로로페닐설포닐)-6-(2-클로로피리딘-3-일)-1-헥산올
빙냉하에서 3-[6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]헥실] -2-클로로피리딘(294 mg, 0.585 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄(1 mol/l 테트라히드로푸란용액; 0.70 ml)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(212 mg, 93%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 108:2-클로로-3-[1-(4-클로로페닐설포닐)시클로헵틸]피리딘
-78℃에서, 실시예 98에서 얻어진 2-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(146 mg, 0.483 mmol)의 디메톡시에탄(5 ml)용액에 부틸리튬(1.57 M 헥산용액; 0.62 ml, 0.966 mmol)을 적하하였다. -78℃에서 20분간 교반 후, 1,6-디요오드헥산(0.095 ml, 0.580 mmol)을 가하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 15% 초산에틸/헥산 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(60 mg, 32%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 168-169℃.
실시예 109:2-클로로-3-[1-(4-클로로페닐설포닐)시클로헥실]피리딘
-78℃에서, 실시예 98에서 얻어진 2-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(156 mg, 0.516 mmol)의 디메톡시에탄(5 ml)용액에 부틸리튬(1.57 M 헥산용액; 0.66 ml, 1.03 mmol)을 적하하였다. -78℃에서 20분간 교반 후, 1,5-디요오드펜탄(0.092 ml, 0.619 mmol)을 가하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 15% 초산에틸/헥산 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(72 mg, 38%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 129-131℃.
실시예 110:4-클로로-3-[1-(4-클로로페닐설포닐)시클로헥실]피리딘
-78℃에서, 실시예 104에서 얻어진 4-클로로-3-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(138 mg, 0.457 mmol)의 디메톡시에탄(5 ml)용액에 부틸리튬(1.57 M 헥산용액; 0.58 ml, 0.913 mmol)을 적하하였다. -78℃에서 20분간 교반 후, 1,5-디요오드펜탄(0.068 ml, 0.457 mmol)을 가하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(30 mg, 18%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 145-147℃.
실시예 111:4-(4-클로로페닐설포닐메틸)티아졸
4-클로로벤젠설핀산나트륨(359 mg, 1.81 mmol), 4-(클로로메틸)티아졸염산염 (307 mg, 1.81 mmol) 및 초산칼륨(354 mg, 3.61 mmol)을 1-프로판올(10 ml)에 가하여 70℃에서 21시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 세정하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=3:2) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(154 mg, 31%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 112:4-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]티아졸
4-클로로벤젠설핀산나트륨(113 mg, 0.569 mmol), 4-(클로로메틸)티아졸염산염(97 mg, 0.569 mmol) 및 초산칼륨(112 mg, 1.14 mmol)을 부탄올(5 ml)에 가하여 70℃에서 11시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 포화 탄산수소나트륨으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(130 mg, 0.853 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(206 mg, 0.853 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:3) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(111 mg, 48%)을 백색 고체로서 얻었다. 백색 고체를 헥산-에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 123-125℃.
실시예 113:5-(4-클로로페닐설포닐메틸)티아졸
5-메틸티아졸(380 mg, 3.83 mmol), N-클로로호박산이미드(511 mg, 3.83 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(62 mg, 0.380 mmol) 및 초산(0.22 ml, 3.83 mmol)의 사염화탄소(15 ml)현탁액을 질소 분위기하에서 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(10 ml)에 용해하고, 4-클로로페닐설핀산나트륨(761 mg, 3.83 mmol) 및 초산칼륨(376 mg, 3.83 mmol)을 가하여 70℃에서 23시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(76 mg, 7.2%)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 114:5-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]티아졸
5-(4-클로로페닐설포닐메틸)티아졸(51 mg, 0.186 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(57 mg, 0.372 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(90 mg, 0.372 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 21시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 염화메틸렌:초산에틸(=1:2) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(53 mg, 70%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 95-96℃.
참고예 12:티아졸-2-메탄올
빙냉 교반하, 2-포르밀티아졸(483 mg, 4.27 mmol)의 메탄올(10 ml)용액에 수소화 붕소나트륨(242 mg, 6.40 mmol)을 가하였다. 반응 종료를 확인 후, 반응액에물을 가하여 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 물, 초산에틸을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(324 mg, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 115:2-(4-클로로페닐설포닐메틸)티아졸
티아졸-2-메탄올(171 mg, 1.49 mmol)의 클로로포름(15 ml)용액에 염화티오닐(0.33 ml, 4.47 mmol)을 가하여 50℃에서 11시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠설핀산나트륨(296 mg, 1.49 mmol) 및 초산칼륨(292 mg, 2.98 mmol)을 가하여 70℃에서 24시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(169 mg, 41%)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 116:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]티아졸
2-(4-클로로페닐설포닐메틸)티아졸(75 mg, 0.274 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(83 mg, 0.548 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(132 mg, 0.548 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 20시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 염화메틸렌:초산에틸(=1:2) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(87 mg, 78%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 118-119℃.
실시예 117:5-(4-클로로페닐설포닐메틸)옥사졸
옥사졸-5-일메탄올(85 mg, 0.858 mmol)의 클로로포름(10 ml)용액에 염화티오닐(188 ㎕, 2.57 mmol)을 가하여 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 부탄올(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠설핀산나트륨(170 mg, 0.858 mmol), 초산칼륨(252 mg, 2.57 mmol) 및 요오드화 테트라부틸암모늄(15 mg)을 가하여 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하여 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(81 mg, 37%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 118:5-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]옥사졸
5-(4-클로로페닐설포닐메틸)옥사졸(65 mg, 0.252 mmol), 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(77 mg, 0.504 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(122 mg, 0.504 mmol)의 톨루엔(10 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)- 1-부탄올 (77 mg, 0.504 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (122 mg, 0.504 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 25시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:3) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(82 mg, 83%)을 백색 고체로서 얻었다. 백색 고체를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 164-166℃.
실시예 119:4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘
4-클로로메틸피리딘염산염(1.26 g, 7.65 mmol), 4-클로로벤젠설핀산나트륨 (1.52 g, 7.65 mmol) 및 초산칼륨(1.50 g, 15.3 mmol)의 1-프로판올(50 ml)용액을 70℃ 가열하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 쇼트 칼럼(실리카겔, 초산에틸)에 통과시켜 용출액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:3) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(1.26 g, 62%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 120:4-[1-(4-클로로페닐설포닐)펜틸]피리딘
-78℃에서, 4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(100 mg, 0.374 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액에 부틸리튬(1.57 M 헥산용액; 0.29 ml, 0.448 mmol)을 적하하였다. -78℃에서 10분간 교반 후, 요오드부탄(51 ㎕, 0.448 mmol)을 가하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(76 mg, 63%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 109-111℃.
실시예 121:4-[(4-클로로페닐설포닐)(시클로펜틸)메틸]피리딘
실시예 119에서 얻어진 4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(70 mg, 0.261 mmol), 시클로펜탄올(49 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 시클로펜탄올(49 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=2:1) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(77 mg, 88%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 133-135℃.
실시예 122:4-[(4-클로로페닐설포닐)(테트라히드로피란-4-일)메틸]피리딘
실시예 119에서 얻어진 4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(70 mg, 0.261 mmol), 테트라히드로피란-4-올(51 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 테트라히드로피란-4-올(51 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=1:2) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(65 mg, 71%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 208-209℃.
실시예 123:4-[(1-벤질피페리딘-4-일)(4-클로로페닐설포닐)메틸]피리딘
실시예 119에서 얻어진 4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(70 mg, 0.261 mmol), 1-벤질피페리딘-4-올(103 mg, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 1-벤질피페리딘-4-올(103 mg, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:10) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(40 mg, 35%)을 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 124:4-[(4-클로로페닐설포닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]피리딘
실시예 119에서 얻어진 4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(70 mg, 0.261 mmol), 1-메틸피페리딘-4-올(62 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(62 ㎕, 0.538 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 1-메틸피페리딘-4-올(62 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:50) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(31 mg, 33%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 176-177℃.
실시예 125:4-(4-클로로페닐설포닐)-N,N-디메틸-4-(피리딘-4-일)부틸아민
실시예 119에서 얻어진 4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(70 mg, 0.261 mmol), 3-디메틸아미노-1-프로판올(62 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 3-디메틸아미노-프로판-1-올(62 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:10) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(44 mg, 48%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 78-80℃.
실시예 126:3-(4-클로로페닐설포닐)-N,N-디메틸-3-(피리딘-4-일)프로필아민
실시예 119에서 얻어진 4-(4-클로로페닐설포닐메틸)피리딘(70 mg, 0.261mmol), 2-디메틸아미노에탄올(54 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액을 아르곤 분위기하에서 3일간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 2-디메틸아미노에탄올(54 ㎕, 0.538 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(129 mg, 0.538 mmol)을 가하여 추가로 아르곤 분위기하에서 22시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌(=1:10) 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(49 mg, 55%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 헥산-에테르로 세정하여 여과 후 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
융점 : 91-92℃.
참고예 13:2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘
2-브로모피리딘(572 ㎕, 6 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에 아르곤 분위기하 -78℃에서 n-부틸리튬(3.92 ml, 6 mmol)을 적하하여 30분간 교반하였다.이 갈색용액에 2,5-디플루오로벤즈알데히드(655 ㎕, 6 mmol)를 적하하여 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 물을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 용매를 건조 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(120 mg, 9%)을 백색 고체로서 얻었다.
참고예 14:2-[클로로-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸피리딘염산염
2-브로모-3-메틸피리딘(510 mg, 3 mmol)의 테트라히드로푸란(2.0 ml)용액에 아르곤 분위기, 빙냉하에서 이소프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란용액 (1.5 ml, 3 mmol)을 적하하여 실온에서 60분간 교반하였다. 이 갈색용액에 빙냉하에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드(328 ㎕, 3 mmol)를 적하하여 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 용매를 건조 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=8:1)로 정제하여 표기 화합물을 포함하는 혼합물을 얻었다.
여기에, 염화티오닐(2.0 ml) 및 디메틸포름아미드를 한방울 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 과잉의 염화티오닐을 감압하에 유거하자 백색 침전이 얻어졌다. 이것을 헥산 및 디에틸에테르로 트리튤레이션(trituration)하여 표기 화합물(101 mg, 12%)을 얻었다.
참고예 15:2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-메틸피리딘
2-브로모-5-메틸피리딘(510 mg, 3 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ml)용액에 아르곤 분위기, 빙냉하에서 이소프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란용액 (1.5 ml, 3 mmol)을 적하하여 실온에서 60분간 교반하였다. 이 갈색용액에 빙냉하에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드(328 ㎕, 3 mmol)를 적하하여 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 용매를 건조 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(130 mg, 18%)을 유상 물질로서 얻었다.
참고예 16:2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-4-메틸피리딘
2-브로모-4-메틸피리딘(334 ㎕, 3 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ml)용액에 아르곤 분위기, 빙냉하에서 이소프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란용액 (1.5 ml, 3 mmol)을 적하하여 실온에서 60분간 교반하였다. 이 갈색용액에 빙냉하에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드(328 ㎕, 3 mmol)를 적하하여 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 용매를 건조 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(456 mg, 65%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 17:2-브로모-3-메톡시피리딘
질소 분위기하, 메탄올(10 ml)에 빙냉하에서 수소화나트륨(605 mg, 15.1 mmol)을 천천히 가하고, 20분 후에 2-브로모-3-히드록시피리딘(2.5 g, 14.4 mmol)의 디메틸포름아미드(20 ml)용액을 가하였다. 혼합액으로부터 감압하에 메탄올을 유거하고 요오드화메틸(0.94 ml, 15.1 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다.
반응액을 농축 건고한 후 물(50 ml)과 에테르(50 ml)를 가하였다. 유기층을 분취(分取)하여 포화중조수, 포화식염수로 세정하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용액을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=8:1)로 정제하자 무색 바늘형상 결정으로서 표기 화합물(1.51 g, 56%)이 얻어졌다.
참고예 18:3-알릴옥시-2-브로모피리딘
2-브로모-3-메톡시피리딘과 동일하게 합성하여 유상 물질로서 표기 화합물(2.35 g, 76%)을 얻었다.
참고예 19:2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-3-메톡시피리딘
2-브로모-3-메톡시피리딘(564 mg, 3 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ml)용액에 아르곤 분위기하, 빙냉하에서 이소프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란용액(1.5 ml, 3 mmol)을 적하하여 실온에서 60분간 교반하였다. 이 갈색용액에 빙냉하에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드(328 ㎕, 3 mmol)를 적하하여 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 용매를 건조 후, 감압하에 농축하여 얻어진 바늘형상 결정을 헥산으로 트리튤레이션하여 표기 화합물(660 mg, 88%)을 얻었다.
참고예 20:3-알릴옥시-2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘
3-알릴옥시-2-브로모피리딘(642 mg, 3 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ml)용액에 아르곤 분위기, 빙냉하에서 이소프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란용액(1.5 ml, 3 mmol)을 적하하여 실온에서 60분간 교반하였다. 이 갈색용액에 빙냉하에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드(328 ㎕, 3 mmol)를 적하하여 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 용매를 건조 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물(375 mg, 45%)을 유상 물질로서 얻었다.
참고예 21:3-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘
3-브로모피리딘(286 ㎕, 3 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ml)용액에 아르곤 분위기, 빙냉하에서 이소프로필마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란용액(1.5 ml, 3 mmol)을 적하하여 실온에서 60분간 교반하였다. 이 갈색용액에 빙냉하에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드(328 ㎕, 3 mmol)를 적하하여 실온까지 서서히 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 용매를 건조 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여 표기 화합물(296 mg, 45%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 22:4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘
참고예 21과 동일한 방법에 의해 4-브로모피리딘을 사용하여 표기 화합물(79 mg, 8%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 23:5-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리미딘
참고예 21과 동일한 방법에 의해 5-브로모피리미딘으로부터 표기 화합물(117 mg, 18%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 127:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
참고예 13에서 얻어진 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(88 mg, 0.40 mmol)을 염화티오닐(2.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 15시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(79 mg, 0.55 mmol)과 탄산칼륨(226 mg, 1.64 mmol)을 질소 분위기하에서 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(128 mg, 92%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 128:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸피리딘
참고예 14에서 얻어진 2-[클로로-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸피리딘염산염(94 mg, 0.32 mmol)의 디메틸포름아미드(5 ml)용액에, 4-클로로벤젠티올(70 mg, 0.49 mmol)과 탄산칼륨(265 mg, 1.92 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(103 mg, 89%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 129:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-메틸피리딘
참고예 15에서 얻어진 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-메틸피리딘염산염(125 mg, 0.53 mmol)을 염화티오닐(1.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 14시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(115 mg, 0.80 mmol)과 탄산칼륨(438 mg, 3.18 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(120 mg, 66%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 130:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘
참고예 16에서 얻어진 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-4-메틸피리딘 (235 mg, 0.53 mmol)을 염화티오닐(2.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 16시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(217 mg, 1.5 mmol)과 탄산칼륨(828 mg, 6.0 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(290 mg, 80%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 131:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메톡시피리딘
참고예 19에서 얻어진 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-3-메틸피리딘 (251 mg, 1.0 mmol)을 염화티오닐(2.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 16시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(289 mg, 2.0 mmol)과 탄산칼륨(1.10 g, 8.0 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(256 mg, 58%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 132:3-알릴옥시-2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
참고예 20에서 얻어진 3-알릴옥시-2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(370 mg, 1.33 mmol)을 염화티오닐(2.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 16시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(217 mg, 1.5 mmol)과 탄산칼륨(828 mg, 6.0 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(256 mg, 68%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 133:3-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
참고예 21에서 얻어진 3-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(87 mg, 0.39 mmol)을 염화티오닐(1.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 14시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(84 mg, 0.58 mmol)과 탄산칼륨(323 mg, 2.34 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1) 처리하여 표기 화합물(131 mg, 96%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 134:5-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리미딘
참고예 23에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리미딘(111 mg, 0.5 mmol)을 염화티오닐(1.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 16시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(108 mg, 0.75 mmol)과 탄산칼륨(414 mg, 3.0 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1) 처리하여 표기 화합물과 미동정(未同定) 화합물의 혼합물(202 mg)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 135:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
실시예 127에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(120 mg, 0.345 mmol)의 메탄올(12 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(80 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(6 ml)를 가하여 24시간 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 모아 이것을 에탄올로 재결정하여 표기 화합물(96 mg, 73%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 136:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸피리딘
실시예 135와 동일한 방법으로 실시예 128에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸피리딘으로 합성하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=5:1)하여 표기 화합물(35 mg, 35%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 137:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-메틸피리딘
실시예 135와 동일한 방법으로 실시예 129에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-메틸피리딘으로 합성하여 표기 화합물(91 mg, 73%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 138:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘
실시예 135와 동일한 방법으로 실시예 130에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘으로 합성하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=3:1)하여 표기 화합물(140 mg, 95%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 139:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메톡시피리딘
실시예 135와 동일한 방법으로 실시예 131에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-메톡시피리딘으로 합성하고, 에탄올로 재결정하여 표기 화합물(71 mg, 87%)을 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
실시예 140:3-알릴옥시-2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
실시예 135와 동일한 방법으로 실시예 132에서 얻어진 3-알릴옥시-2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘으로 합성하고, 에탄올로 결정화하여 표기 화합물(135 mg, 80%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 141:3-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
실시예 135와 동일한 방법으로 실시예 133에서 얻어진 3-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘으로 합성하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=4:1)하여 표기 화합물(118 mg, 86%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 142:4-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
참고예 22에서 얻어진 4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(75 mg, 0.34 mmol)을 염화티오닐(1.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 14시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(74 mg, 0.51 mmol)과 탄산칼륨(281 mg, 2.04 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(50 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1) 처리하여 표기 화합물을 포함하는 혼합물을 얻었다.
이 메탄올(12 ml)용액에 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(60 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(6 ml)를 가하여 65시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(80 ml)을 가하여 물, 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1-1:1)로 정제하여 표기 화합물(51 mg, 39%)을 얻었다. 추가로 에탄올로 재결정하여 무색 바늘형상 결정을 얻었다.
실시예 143:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리미딘
실시예 135와 동일한 방법으로 실시예 134에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리미딘으로 합성하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=5:1)하여 표기 화합물(71 mg, 87% 수율은 참고예 23: 5-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리미딘으로부터 2공정)을 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
실시예 144:3-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-히드록시크로멘-2-온
2,5-디플루오로벤즈알데히드(109 ㎕, 1 mmol), 4-히드록시쿠마린(162 mg, 1 mmol), 4-클로로티오페놀(144.6 mg, 1 mmol)의 에탄올(4 ml)용액에 실온하에서 빙초산(60 mg, 1 mmol)과 피리딘(80.5 ㎕, 1 mmol)을 가하여 24시간 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 모아 이것을 소량의 에탄올로 세정하자 표기 화합물(345 mg, 80%)이 백색 고체로서 얻어졌다.
실시예 145:3-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메톡시크로멘-2-온(화합물 A) 및 3-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-메톡시크로멘-4-온(화합물 B)
3-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-히드록시크로멘-2-온(118 mg, 0.274 mmol)의 벤젠-메탄올(10:1)용액에 실온에서 2 N 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산용액(0.41 ml, 0.822 mmol)을 서서히 가하여 추가로 5분간 교반하였다. 초산을 용액이 무색이 될 때까지 가한 후 반응액을 감압하에 농축하였다.
이것을 메탄올(12 ml)에 용해하고, 30% 과산화수소수(6 ml), 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(60 mg)을 가하여 20시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(50 ml)을 가하여 이것을 물, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1-3:1)로 정제하여, 비극성 화합물(22 mg, 17%)을 바늘형상 결정으로서, 또 극성 화합물(9.0 mg, 7%)은 헥산으로부터 고화시켜서 백색 고체로서 얻었다. 비극성 화합물은 NOE(nuclear Overhauser effect, 핵 오버하우저 효과)실험의 결과, 메톡시와 크로멘의 5번 위치 수소와의 사이에 NOE가 관측되었다. 또한, 극성 화합물에서는 크로메논의 방향환 상의 수소와 NOE는 관측되지 않고, 디플루오로벤젠고리 상의 6번 위치 수소와의 사이에 NOE가 관측되었기 때문에, 비극성 화합물을 3-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메톡시크로멘-2-온(화합물 A), 극성 화합물을 3-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-메톡시크로멘-4-온(화합물 B)으로 구조를 결정하였다.
화합물 A
화합물 B
참고예 24:2-[(tert-부톡시카르보닐옥시)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸
2,5-디플루오로벤즈알데히드(164 ㎕, 1.5 mmol), 1-메틸벤조이미다졸(132 mg, 1 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(252 ㎕, 1.1 mmol)의 아세토니트릴(3 ml)용액을 실온하에서 20시간 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 모아 이것을 헥산으로부터 트리튤레이션하여 표기 화합물(310 mg, 83%)을 백색 고체로서 얻었다.
참고예 25:2-[(tert-부톡시카르보닐옥시)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-5-클로로-1H-벤조이미다졸
2,5-디플루오로벤즈알데히드(327 ㎕, 3 mmol), 5-클로로-1-메틸이미다졸(187 ㎕, 2 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(504 ㎕, 2.2 mmol)의 아세토니트릴(6 ml)용액을 실온하에서 20시간 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 모아 이것을 헥산으로부터 트리튤레이션하여 표기 화합물(472 mg, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
참고예 26:2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]티아졸
2-브로모티아졸(180 ㎍, 2 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에, -78℃에서 n-부틸리튬(1.40 ml, 2.2 mmol)을 적하하여 10분간 교반한 후에, 2,5-디플루오로벤즈알데히드(238 ㎕, 2.2 mmol)를 가하여 교반하면서 서서히 0℃까지 승온하였다. 염화암모늄수용액을 가하여 반응을 정지시키고 에테르를 가하였다. 에테르층을 물, 포화식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여 표기 화합물(358 mg, 79%)을 유상 물질로서 얻었다.
참고예 27:2-[(tert-부톡시카르보닐옥시)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조이미다졸
2,5-디플루오로벤즈알데히드(327 ㎕, 3 mmol), 1-(4-메톡시페닐)이미다졸 (348 mg, 2 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(504 ㎕, 2.2 mmol)의 아세토니트릴(6 ml)용액을 실온하에서 20시간 교반하였다. 이것을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1-1:1)로 정제하여 표기 화합물(774 mg, 93%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 146:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸
참고예 24에서 얻어진 2-[(tert-부톡시카르보닐옥시)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸(204 mg, 0.545 mmol)에 트리플루오로초산(2.0 ml)을 가하여 30분간 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 감압하에 농축하였다.
이 잔사를 염화티오닐(1.0 ml)에 용해하고, 한 방울의 디메틸포름아미드를 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 감압하에 농축하였다.
잔사를 디메틸포름아미드(5.0 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(118 mg, 0.82 mmol), 탄산칼륨(451 mg, 3.27 mmol)을 가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방치한 후, 에틸에테르(60 ml)를 가하여 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1-5:1)로 정제하여 표기 화합물(195 mg, 89%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 147:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-5-클로로 -1H-이미다졸
참고예 25에서 얻어진 2-[(tert-부톡시카르보닐옥시)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-5-클로로-1H-이미다졸(404 mg, 1.13 mmol)에 트리플루오로초산(10 ml)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 감압하에 농축하였다.
이 잔사를 염화티오닐(2.0 ml)에 용해하고, 한 방울의 디메틸포름아미드를 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 감압하에 농축하였다.
잔사를 디메틸포름아미드(5.0 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(244 mg, 1.69 mmol), 탄산칼륨(936 mg, 6.78 mmol)을 가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방치한 후, 에틸에테르(60 ml)를 가하여 물과 포화식염수로 세정하였다.용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1-5:1)로 정제하여 표기 화합물(195 mg, 89%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 148:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]티아졸
참고예 26에서 얻어진 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]티아졸(348 mg, 1.53 mmol)을 염화티오닐(1.5 ml)에 용해하고, 한 방울의 디메틸포름아미드를 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 감압하에 농축하였다.
잔사를 디메틸포름아미드(10.0 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(332 mg, 2.3 mmol), 탄산칼륨(845 mg, 6.12 mmol)을 가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방치한 후, 에틸에테르(60 ml)를 가하여 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1-6:1)로 정제하여 표기 화합물(130 mg, 24%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 149:2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸
참고예 27에서 얻어진 2-[(tert-부톡시카르보닐옥시)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸(667 mg, 1.6 mmol)에 트리플루오로초산(10 ml)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 감압하에 농축하였다.
이 잔사를 염화티오닐(2.0 ml)에 용해하고, 한 방울의 디메틸포름아미드를 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 디옥산을 가하여 추가로 감압하에 농축하였다.
잔사를 디메틸포름아미드(5.0 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(347 mg, 2.4 mmol), 탄산칼륨(1.32 g, 9.6 mmol)을 가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방치한 후, 에틸에테르(60 ml)를 가하여 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1-5:1)로 정제하고, 에탄올로 결정화하여 표기 화합물(535 mg, 75%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 150:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸(화합물 A) 및 2-[[(4-클로로페닐)설피닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸(화합물 B)
실시예 146에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸] -1-메틸-1H-벤조이미다졸(190 mg, 0.474 mmol)의 메탄올(12 ml)용액에 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(60 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(6 ml)를 가하여 17시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(60 ml)을 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=6:1-4:1)로 정제하여 비극성 화합물(화합물 A)(48 mg, 23%)을 바늘형상 결정으로서, 극성 화합물(화합물 B)(23 mg, 12%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 A
화합물 B
실시예 151:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-메틸-5-클로로-1H-이미다졸
실시예 147에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸] -1-메틸-5-클로로-1H-이미다졸(141 mg, 0.37 mmol)의 메탄올(12 ml)용액에 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(60 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(6 ml)를 가하여 64시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(60 ml)을 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 에탄올로부터 결정화시켜 표기 화합물(103 mg, 67%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 152:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]티아졸
실시예 148에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸] 티아졸(124 mg, 0.35 mmol)의 메탄올(6.0 ml)용액에 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(3 ml)를 가하여 15시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(60 ml)을 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 에탄올로부터 결정화시켜 표기 화합물(91 mg, 67%)을 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
실시예 153:2-[[(4-클로로페닐)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸
실시예 149에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)티오]-(2,5-디플루오로페닐)메틸] -1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조이미다졸(118 mg, 0.27 mmol)의 메탄올(12 ml)용액에 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(60 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(6 ml)를 가하여 64시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(60 ml)을 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용액을 감압하에 농축하였다. 이것을 에탄올로부터 결정화시켜 표기 화합물(76 mg, 60%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 28:5-(메틸설포닐)-1-펜탄올
5-(메틸티오)-1-펜탄올(682 mg, 5.08 mmol)의 디클로로메탄(25 ml)용액에 3-클로로과안식향산(2.10 g, 12.2 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 디에틸에테르를 가하여 물로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 추출 후, 수층을 합하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 디클로로메탄:메탄올=19:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(517 mg, 3.11 mmol, 61%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 29:5-(메틸설포닐)펜탄알
5-(메틸설포닐)-1-펜탄올(344 mg, 2.07 mmol), 디메틸설폭시드(0.441 ml, 6.21 mmol) 및 트리에틸아민(1.15 ml, 8.28 ml)의 디클로로메탄(15 ml)용액에 0℃에서 삼산화유황 피리딘착염(659 mg, 4.14 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(183 mg, 1.11 mmol, 54%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 30:1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)-1-펜탄올
1-브로모-2,5-디플루오로벤젠(0.151 ml, 1.34 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액을 -78℃에서 교반하여, n-부틸리튬의 헥산용액(0.843 ml, 1.34 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 5-(메틸설포닐)펜탄알(183 mg, 1.11 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액에 가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 승온 후, 디에틸에테르를 가하여 포화 염화암모늄수용액, 이어서 포화중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(116 mg, 0.42 mmol, 37%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 31:1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트
1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)-1-펜탄올(278 mg, 1.00 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.209 ml, 1.50 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.115 ml, 1.50 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(278 mg,0.78 mmol, 78%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 154:1,4-디플루오로-2-[1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(139 mg, 0.39 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)용액에, 4-메톡시벤젠티올(0.058 ml, 0.47 mmol), 이어서 탄산칼륨(81 mg, 0.59 mmol)을 가하여 실온에서 15시간 진탕하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 포화 염화암모늄수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 메탄올(2 ml)에 용해하고, 0℃에서 옥손(칼륨퍼옥소모노설페이트화합물, 2KHSO5, KHSO4, K2SO4)(480 mg, 0.78 mmol)의 물(2 ml)용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 진탕 후, 디클로로메탄을 가하여 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로정제하여, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(86 mg, 0.20 mmol, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 155:1,4-디플루오로-2-[5-(메틸설포닐)-1-(페닐설포닐)펜틸]벤젠
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 티오페놀(0.037 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(83 mg, 0.21 mmol, 58%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 156:1,4-디플루오로-2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(139 mg, 0.39 mmol)와 p-톨루엔티올(58 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 표기 화합물(65 mg, 0.16 mmol, 40%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 157:2-[1-[(3-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 3-클로로벤젠티올(0.041 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(6.3 mg, 0.014 mmol, 4%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 158:1,4-디플루오로-2-[1-[(3-메틸페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 m-톨루엔티올(0.043 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(26 mg, 0.062 mmol, 17%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 159:1,4-디플루오로-2-[1-[(3-메톡시페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 3-메톡시벤젠티올(0.044 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(25 mg, 0.059 mmol, 16%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 160:1,4-디플루오로-2-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 4-플루오로벤젠티올(0.038 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(35 mg, 0.083 mmol, 23%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 161:4-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]페놀
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol) 와 4-메르캅토페놀(45 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(63 mg, 0.15 mmol, 42%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 162:1-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]나프탈렌
실시예 154와 동일한 방법으로 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 1-나프탈렌티올(57 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(48 mg, 0.11 mmol, 29%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 163:2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]-1H-벤조이미다졸
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-메르캅토벤조이미다졸(54 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(62 mg, 0.14 mmol, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 164:4-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]피리딘
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 4-메르캅토피리딘(40 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(38 mg, 0.093 mmol, 26%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 165:2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]피리딘
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-메르캅토피리딘(40 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(72 mg, 0.18 mmol, 50%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 166:2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]퀴놀린
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-퀴놀린티올(58 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(90 mg, 0.20 mmol, 55%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.
실시예 167:2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]피리미딘
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-메르캅토피리미딘(40 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(55 mg, 0.14 mmol, 38%)을 무색 거품상 물질로서 얻었다.
실시예 168:5-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]-1-메틸-1H-테트라졸
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 1-메틸-5-메르캅토-1,2,3,4-테트라졸(42 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(75 mg, 0.18 mmol, 52%)을 무색 거품상 물질로서 얻었다.
실시예 169:2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설피닐]-1-메틸-1H-이미다졸(화합물 A) 및 2-[[(1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]-1-메틸-1H-이미다졸(화합물 B)
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-메르캅토-1-메틸이미다졸(41 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물 A(45 mg, 0.12 mmol, 32%)를 황색 유상 물질로서, 표기 화합물 B(47 mg, 0.11 mmol, 32%)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 A
화합물 B
실시예 170:2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설피닐]-1,3-벤조티아졸
실시예 154와 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-메르캅토벤조티아졸(60 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(78 mg, 0.18 mmol, 49%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 171:2-[1-[(2-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
참고예 31에서 얻어진 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸=메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)용액에 2-클로로벤젠티올 (0.041 ml, 0.36 mmol), 이어서 탄산칼륨(62 mg, 0.45 mmol)을 가하여 실온에서 4시간 진탕하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 메탄올(2 ml)에 용해하고, 0℃에서 옥손(칼륨퍼옥소모노설페이트화합물, 2KHSO5KHSO4K2SO4)(439 mg, 0.71 mmol)의 물(2 ml)용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 14시간 진탕 후, 디클로로메탄을 가하여 물로 세정하였다.유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산 (95 mg, 0.36 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4시간 진탕 후, 1규정 수산화나트륨용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(59 mg, 0.14 mmol, 38%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 172:1,4-디플루오로-2-[1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
실시예 171과 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-플루오로벤젠티올(0.040 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(71 mg, 0.17 mmol, 47%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 173:1,4-디플루오로-2-[1-[(2-메틸페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
실시예 171과 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 o-톨루엔티올(0.042 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(38 mg, 0.091 mmol, 25%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 174:1,4-디플루오로-2-[1-[(2-메톡시페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠
실시예 171과 동일한 방법으로, 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸 =메탄설포네이트(127 mg, 0.36 mmol)와 2-메톡시벤젠티올(0.044 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(52 mg, 0.12 mmol, 33%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 175:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(메틸설포닐)헥실]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.33 mmol)과 참고예 28에서 얻어진 5-(메틸설포닐)-1-펜탄올(110 mg, 0.66mmol)의 톨루엔(2 ml)용액에 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(177 mg, 0.66 mmol)의 톨루엔(1 ml)용액을 가한 후 16시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(140 mg, 0.31 mmol, 94%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 32:5-클로로-2-피리딘티올
2,5-디클로로피리딘(296 mg, 2.00 mmol)의 에탄올(4 ml)용액에 티오 요소(152 mg, 2.00 mmol)를 가한 후 18시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 수산화칼륨(198 mg, 3.00 mmol)의 물(1 ml)용액을 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 물을 가하여 디클로로메탄으로 세정하였다. 수층을 초산으로 산성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물(83 mg, 0.57 mmol, 29%)을 황색 분말로서 얻었다.
실시예 176:5-클로로-2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]티오]피리딘
참고예 30에서 얻어진 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)-1-펜탄올(100 mg, 0.36 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.060 ml, 0.43 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.033 ml, 0.43 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(4 ml)용액에 5-클로로-2-피리딘티올(52 mg, 0.36 mmol), 이어서 탄산칼륨(62 mg, 0.45 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 물로 세정 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(116 mg, 0.29 mmol, 79%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 177:5-클로로-2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]피리딘
5-클로로-2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]티오]피리딘(100 mg, 0.25 mmol)의 메탄올(2 ml)용액에 0℃에서 옥손(칼륨퍼옥소모노설페이트화합물, 2KHSO5KHSO4K2SO4)(303 mg, 0.49 mmol)의 물(2 ml)용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 22시간 진탕 후, 디클로로메탄을 가하여 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(61 mg, 0.14 mmol, 56%)을 무색 거품상 물질로서 얻었다.
참고예 33:디티오탄산 S-(6-클로로-3-피리딜)Ｏ-에틸
5-아미노-2-클로로피리딘(643 mg, 3.00 mmol)을 1규정 염산(10 ml)에 용해하고, -5℃에서 아질산나트륨(207 mg, 3.00 mmol)의 물(1 ml)용액을 적하하였다. 반응혼합물을 60℃에서 30분간 교반한 후, 동일온도에서 디티오탄산 Ｏ-에틸칼륨(481 mg, 3.00 mmol)의 물(1 ml)용액을 적하하였다. 반응혼합물을 80℃에서 1시간 교반한 후 실온까지 냉각하고 초산에틸을 가하여 포화중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=49:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(148 mg, 0.63 mmol, 21%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 178:2-클로로-5-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]피리딘
디티오탄산 S-(6-클로로-3-피리딜)Ｏ-에틸(145 mg, 0.62 mmol)의 에탄올(3 ml)용액에 1규정 수산화나트륨수용액(3 ml)을 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 물을 가하여 디클로로메탄으로 세정하였다. 수층을 초산으로 산성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후, 여액을 감압 농축하여 6-클로로-3-피리딘티올을 황색 고체로서 얻었다.
참고예 30에서 얻어진 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)-1-펜탄올(173 mg, 0.62 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.130 ml, 0.93 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.060 ml, 0.78 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(6 ml)용액에 6-클로로-3-피리딘티올, 이어서 탄산칼륨(107 mg, 0.78 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산 (214 mg, 1.24 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(187 mg, 0.43 mmol, 69%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 179:2-[1-(시클로헥실설포닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
참고예 30에서 얻어진 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)-1-펜탄올(100 mg, 0.36 mmol)의 디클로로메탄(3 ml)용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.072 ml, 0.52 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.033 ml, 0.43 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 아세토니트릴(3 ml)용액에 시클로헥산티올(0.066 ml, 0.54 mmol), 이어서 탄산세슘(176 mg, 0.54 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다.반응혼합물에 디클로로메탄을 가하여 포화식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 디클로로메탄(3 ml)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산 (113 mg, 0.43 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(53 mg, 0.13 mmol, 36%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 180:4-[4-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]페닐]모르폴린
실시예 160에서 얻어진 1,4-디플루오로-2-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠(40 mg, 0.095 mmol)의 디메틸설폭시드(0.5 ml)용액에 모르폴린(0.012 ml, 0.14 mmol), 이어서 1-메틸피페리딘(0.017 ml, 0.14 mmol)을 가하여 80℃에서 24시간 방치하였다. 반응혼합물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물(43 mg, 0.088 mmol, 92%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 181:1-[4-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]페닐]피페리딘
실시예 180과 동일한 방법으로, 1,4-디플루오로-2-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠(100 mg, 0.24 mmol)과 피페리딘(0.035 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(83 mg, 0.17 mmol, 71%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 182:4-[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸설포닐펜틸설포닐]-N,N-디메틸아닐린
실시예 180과 동일한 방법으로, 1,4-디플루오로-2-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠(100 mg, 0.24 mmol)과 디메틸아민염산염(58 mg, 0.71 mmol)을 사용하여 표기 화합물(83 mg, 0.19 mmol, 78%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 183:1-[4-[[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)펜틸]설포닐]페닐]-4-메틸피페라진
실시예 180과 동일한 방법으로, 1,4-디플루오로-2-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠(100 mg, 0.24 mmol)과 1-메틸피페라진(0.040 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(68 mg, 0.14 mmol, 57%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 184:N-벤질-4-[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸설포닐펜틸설포닐]-N-메틸아닐린
실시예 180과 동일한 방법으로, 1,4-디플루오로-2-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠(100 mg, 0.24 mmol)과 N-벤질메틸아민(0.046 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(34 mg, 0.065 mmol, 27%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 185:N-벤질-4-[1-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸설포닐펜틸설포닐]아닐린
실시예 180과 동일한 방법으로, 1,4-디플루오로-2-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤젠(100 mg, 0.24 mmol)과 벤질아민(0.039 ml, 0.36 mmol)을 사용하여 표기 화합물(49 mg, 0.097 mmol, 41%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 34:6-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산올
1-브로모-2,5-디플루오로벤젠(0.956 ml, 8.46 mmol)의 테트라히드로푸란(30 ml)용액을 -78℃에서 교반하고, n-부틸리튬의 헥산용액(6.46 ml, 10.2 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 6-(t-부틸디페닐실릴옥시)헥산알(2.50 g, 7.05 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ml)용액에 가하여 동일온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 승온 후, 디에틸에테르를 가하여 포화 염화암모늄수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=9:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(2.92 g,4.65 mmol, 88%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 186:6-[(5-클로로-2-피리딜)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산올
6-(t-부틸디페닐실릴)옥시-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산올(1.04 g, 2.22 mmol)의 디클로로메탄(20 ml)용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.619 ml, 4.44 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.258 ml, 3.33 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)용액에 참고예 32에서 얻어진 5-클로로-2-피리딘티올(323 mg, 2.22 mmol), 이어서 탄산칼륨(368 mg, 2.66 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 디클로로메탄(20 ml)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산(1.18 g, 4.44 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해하고, 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(3.33 ml, 3.33 mmol)을 가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 초산에틸에 용해하여 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=7:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(477 mg, 1.22 mmol, 55%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 187:5-클로로-2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)시클로헥실]설포닐]피리딘
6-[(5-클로로-2-피리딜)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산올(308 mg, 0.79 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액에 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(424 mg, 1.58mmol)의 톨루엔(3 ml)용액을 가한 후 16시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=9:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물(96 mg, 0.26 mmol, 33%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 35:7-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-헵탄올
1-브로모-2,5-디플루오로벤젠(1.21 ml, 10.7 mmol)의 테트라히드로푸란(40 ml)용액을 -78℃에서 교반하여 n-부틸리튬의 헥산용액(8.50 ml, 13.4 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 7-(t-부틸디페닐실릴옥시)헵탄알(3.28 g, 8.90mmol)의 테트라히드로푸란(20 ml)용액에 가하여 동일온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 승온 후, 디에틸에테르를 가하여 포화 염화암모늄수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=9:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(3.88 g, 8.04 mmol, 90%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 188:7-[(5-클로로-2-피리딜)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)-1-헵탄올
7-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-헵탄올(1.04 g, 2.15 mmol)의 디클로로메탄(20 ml)용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.601 ml, 4.31 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.250 ml, 3.23 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)용액에 참고예 32에서 얻어진 5-클로로-2-피리딘티올(314 mg, 2.15 mmol), 이어서 탄산칼륨(357 mg, 2.59 mmol)을가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 디클로로메탄(20 ml)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산(1.14 g, 4.31 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해하고, 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(3.23 ml, 3.23 mmol)을 가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 초산에틸에 용해하여 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=7:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(595 mg, 1.47 mmol, 69%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 189:5-클로로-2-[[1-(2,5-디플루오로페닐)시클로헵틸]설포닐]피리딘
7-[(5-클로로-2-피리딜)설포닐]-(2,5-디플루오로페닐)-1-헵탄올(436 mg, 1.08 mmol)의 톨루엔(8 ml)용액에 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(579 mg, 2.16 mmol)의 톨루엔(3 ml)용액을 가한 후 16시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=9:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물(79 mg, 0.20 mmol, 19%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 36:2,5-디플루오로페닐-4-피리딜메탄올
1-브로모-2,5-디플루오로벤젠(1.08 ml, 9.60 mmol)의 테트라히드로푸란(30 ml)용액을 -78℃에서 교반하여 n-부틸리튬의 헥산용액(7.32 ml, 11.5 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 4-피리딘카르복시알데히드(0.764 ml, 8.00 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액에 가하여 동일온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 승온 후, 디에틸에테르를 가하여 포화중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=7:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물(1.15 g, 5.20 mmol, 65%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 190:5-클로로-2-[(2,5-디플루오로페닐-4-피리딜메틸)티오]피리딘
2,5-디플루오로페닐-4-피리딜메탄올(221 mg, 1.00 mmol)의 디클로로메탄(10 ml)용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.279 ml, 2.00 mmol), 이어서 염화메탄설포닐 (0.116 ml, 1.50 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)용액에 참고예 32에서 얻어진 5-클로로-2-피리딘티올(145 mg, 1.00 mmol), 이어서 탄산칼륨(166 mg, 1.20 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=17:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(267 mg, 0.77 mmol, 77%)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 191:5-클로로-2-[(2,5-디플루오로페닐-4-피리딜메틸)설포닐]피리딘
5-클로로-2-[(2,5-디플루오로페닐-4-피리딜메틸)티오]피리딘(239 mg, 0.68 mmol)의 메탄올(6 ml)용액에 0℃에서 옥손(칼륨퍼옥소모노설페이트화합물, 2KHSO5KHSO4K2SO4)(631 mg, 1.03 mmol)의 물(12 ml)용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3일간 교반한 후, 디클로로메탄을 가하여 포화중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 얻어진 고체를 헥산/디이소프로필에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(67 mg, 0.18 mmol, 26%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 192:5-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-1H-테트라졸
4-클로로페닐설포닐아세토니트릴(2.81 g, 13.0 mmol) 및 트리에틸아민염산염(4.24 g, 65.2 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)용액에 아지화나트륨(10.8 g, 78.2 mmol)을 가하여 80℃에서 16시간 교반한 후, 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 초산에틸을 가하여 포화 염화암모늄수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후 여과하여 모아 표기 화합물(2.53 g, 9.78 mmol, 75%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 193:1-벤질-5-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-1H-테트라졸(이성체 193-A) 및 2-벤질-5-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-2H-테트라졸(이성체 193-B)
5-(4-클로로페닐설포닐메틸)-1H-테트라졸(837 mg, 3.24 mmol)과 벤질알코올(0.335 ml, 3.24 mmol)의 디클로로메탄/테트라히드로푸란(1:1)(20 ml)용액에 빙냉하에서 트리페닐포스핀(849 mg, 3.24 mmol)을 가하고, 이어서 아조디카르복실산디에틸(0.510 ml, 3.24 mmol)을 동일온도에서 적하하였다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 이성체 193-A(406 mg, 1.16 mmol, 36%) 및 표기 이성체 193-B(317 mg, 0.91 mmol, 28%)를 백색 고체로서 얻었다.
NOE(nuclear Overhauser effect, 핵 오버하우저 효과) 실험에 의하여 이성체 193-A 및 이성체 193-B의 구조를 결정하였다.
실시예 194:6-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-헥산올
1-벤질-5-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-1H-테트라졸(이성체 193-A)(174 mg, 0.50 mmol)과 5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-펜탄올(146 mg, 0.60 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액에 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(161 mg, 0.60 mmol)을 가한 후 8시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=87:13 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란용액(0.410 ml, 0.41 mmol)을 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후 초산에틸을 가하여 포화 염화암모늄수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(115 mg, 0.26 mmol, 54%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 195:1-벤질-5-[1-(4-클로로벤젠설포닐)시클로헥실]-1H-테트라졸
6-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-헥산올(104 mg, 0.24 mmol)의 톨루엔(3 ml)용액에 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(128 mg, 0.48 mmol)의 톨루엔(2 ml)용액을 가한 후 7시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산/디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(51 mg, 0.12 mmol, 51%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 196:6-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-헥산올
실시예 193에서 얻어진 2-벤질-5-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-2H-테트라졸(이성체 193-B)(174 mg, 0.50 mmol)과 5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-펜탄올(146 mg, 0.60 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액에 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(161 mg, 0.60 mmol)을 가한 후 8시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=17:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란(0.574 ml, 0.57 mmol)용액을 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후 초산에틸을 가하여 포화 염화암모늄수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(155 mg,0.36 mmol, 71%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 197:2-벤질-5-[1-(4-클로로벤젠설포닐)시클로헥실]-2H-테트라졸
6-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-헥산올(145 mg, 0.33 mmol)의 톨루엔(3 ml)용액에 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(179 mg, 0.67 mmol)의 톨루엔(3 ml)용액을 가한 후 7시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산/디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(78 mg, 0.19 mmol,56%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 198:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1-피롤리디닐)-1-프로판온
실시예 62에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로피온산(200 mg, 0.554 mmol)을 디클로로메탄(6 ml)에 용해하여 염화티오닐(162 l, 2.22 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 농축 건고하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄(6 ml)에 용해하고, 피롤리딘(185 l, 2.22 mmol) 및 트리에틸아민(309 l, 2.22 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후, 물, 포화 염화암모늄수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 더욱이 얻어진 무색 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(192 mg, 0.463 mmol, 84%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 199:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부티르산 t-부틸
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(101mg, 0.333 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ml)에 용해하고, 아크릴산 t-부틸(146 l, 1.00 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔(151 l, 1.00 mmol)을 가한 후 실온에서 일주일 교반하였다. 반응용액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(142 mg, 0.329 mmol, 99%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 200:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부티르산
4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부티르산 t-부틸(1.25 g, 3.33 mmol)의 디클로로메탄용액(10 ml)에 트리플루오로초산(5 ml)을 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 고체를 초산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물(595 mg, 1.59 mmol, 48%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 201:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1-피롤리디닐)-1-부탄온
4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부티르산(150 mg, 0.400 mmol)의 테트라히드로푸란용액(4 ml)에 피롤리딘(40.1 l, 0.480 mmol), 트리에틸아민(61.2 l, 0.440 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10.0 mg, 0.0820 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(84.5 mg, 0.440 mmol)을 가한 후18시간 실온에서 교반하였다. 용매를 유거하고 얻어진 잔사를 초산에틸에 용해한 후, 포화 염화암모늄수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:7 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(97.0 mg, 0.227 mmol, 57%)을 무색 판형상(板狀) 결정으로서 얻었다.
실시예 202:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-길초산
아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(250 mg, 0.825 mmol)의 디메톡시에탄용액(5 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 578 l, 0.908 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온까지 승온한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 4-브로모부티르산에틸(142 mg, 0.990 mmol)을 반응액에 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합하고 이어서 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해하고, 수산화리튬(19.8 mg, 0.825 mmol)수용액(2 ml)을 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 1규정 염산으로 산성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(139 mg, 0.357 mmol, 43%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 203:5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1-피롤리디닐)-1-펜탄온
아르곤 분위기하 -15℃에서, 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-길초산(130 mg, 0.334 mmol)의 테트라히드로푸란용액(4 ml)에 N-메틸모르폴린(38.5 l, 0.351 mmol) 및 클로로포름산이소부틸(45.8 l, 0.351 mmol)을 가한 후 -15℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 피롤리딘(33.5 l, 0.401 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화암모늄수용액 및 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(128 mg, 0.290 mmol, 87%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 37:5-브로모-1-(1-피롤리디닐)-1-펜탄온
아르곤 분위기하 -15℃에서, 6-브로모길초산(1.00 g, 5.52 mmol)의 테트라히드로푸란용액(35 ml)에 N-메틸모르폴린(606 l, 5.52 mmol) 및 클로로포름산이소부틸(757 l, 5.80 mmol)을 가한 후 -15℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 피롤리딘(484 l, 5.80 mmol)을 가하여 -15℃에서 5분간, 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(1.18 g, 5.04 mmol, 91%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 204:6-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2,5-디플루오로페닐)-1-헥산온
아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mmol)의 디메톡시에탄용액(6 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 701 l, 1.10 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온까지 승온한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 5-브로모-1-(1-피롤리디닐)-1-펜탄온(281 mg, 1.20 mmol)을 반응액에 가한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 디클로로메탄으로 희석하였다. 얻어진 용액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(385 mg, 0.844 mmol, 84%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 205:7-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(2,5-디플루오로페닐)헵탄산
아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(1.00 g, 3.30 mmol)의 디메톡시에탄용액(20 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 2.31 ml, 3.63 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온까지 승온한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 6-브로모헥산산에틸(706 l, 3.96 mmol)을 반응액에 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 에스테르체를 조제물로서 얻었다. 얻어진 에스테르체를 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하고, 수산화리튬(96.0 mg, 4.00 mmol)수용액(6 ml)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 1규정 염산으로 산성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(931 mg,2.23 mmol, 68%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 206:7-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1-피롤리디닐)-1-헵탄온
아르곤 분위기하 -15℃에서, 7-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(2,5-디플루오로페닐)헵탄산(195 mg, 0.468 mmol)의 테트라히드로푸란용액(5 ml)에 N-메틸모르폴린 (53.9 l, 0.491 mmol) 및 클로로포름산이소부틸(64.1 l, 0.491 mmol)을 가한 후 -15℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 피롤리딘(46.9 l, 0.562 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:7 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(171 mg, 0.364 mmol, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 207:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올
방법 1: 0℃에서, 실시예 25에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로피온산에틸(1.31 g, 3.37 mmol)의 테트라히드로푸란용액(10 ml)에 수소화리튬알루미늄(1.0 M 테트라히드로푸란용액, 6.74 ml, 6.74 mmol)을 적하한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄수용액을 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 분리한 후 얻어진 용액을 에테르로 희석하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(397 mg, 1.14 mmol, 34%)을 무색 고체로서 얻었다.
방법 2: 아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(2.00 g, 6.60 mmol)의 디메톡시에탄용액(50 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 4.62 ml, 7.26 mmol)을 가하였다. 반응용액을 실온까지 승온하여 15분간 교반하였다. 이어서, 반응용액을 -78℃로 냉각하여 t-부틸-(2-요오드에틸옥시)디메틸실란(2.08 g, 7.26 mmol)의 디메톡시에탄용액(5 ml)을 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가한 후 에테르로 추출하였다. 추출액을 합하고, 이어서 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 쇼트 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=7:1) 처리하고, 고극성 불순물을 제거하였다. 얻어진 유상물을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해한 후 플루오르화 테트라부틸암모늄(1 M 테트라히드로푸란용액, 14.5 ml, 14.5 mmol)을 가하였다. 반응액을 2일간 교반한 후 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 용해 후, 1규정 염산, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(2.07 g, 5.82 mmol, 88%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 208:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=1-피롤리딘카르복실레이트
3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(150 mg, 0.432 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(63.2 l, 0.454 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(91.7 mg, 0.454 mmol)을 가한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 피롤리딘(43.2 l, 0.518 mmol) 및 트리에틸아민(72.1 l, 0.518 mmol)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 더욱이 얻어진 무색 고체를 헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(84.0 mg, 0.189 mmol, 44%)을 무색 바늘형상결정으로서 얻었다.
실시예 209:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=4-벤질-1-피페라진카르복실레이트염산염
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(150 mg, 0.432 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(63.2 l, 0.454 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(91.7 mg, 0.454mmol)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 N-벤질피페라진 (90.3 l, 0.518 mmol) 및 트리에틸아민(72.1 l, 0.518 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 무색 고체를 에탄올에 용해 후, 1규정 염산(0.5 ml)을 가한 후 농축 건고하였다. 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정하여 표기 화합물(132 mg, 0.226 mmol, 52%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 210:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바메이트
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(150 mg, 0.432 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(63.2 l, 0.454 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(91.7 mg, 0.454 mmol)을 가한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 N-메틸에탄올아민(41.6 l, 0.518 mmol) 및 트리에틸아민(72.1 l, 0.518 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(136 mg, 0.304 mmol, 70%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 211:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=4-모르폴린카르복실레이트
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(150 mg, 0.432 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(63.2 l, 0.454 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(91.7 mg, 0.454 mmol)을 가한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 모르폴린(45.1 l, 0.518 mmol) 및 트리에틸아민(72.1 l, 0.518 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(123 mg, 0.267 mmol, 62%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 212:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=4-페닐-1-피페라진카르복실레이트
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(150 mg, 0.432 mmol)을 디클로로메탄(6 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(63.2 l, 0.454 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(91.7 mg, 0.454mmol)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 N-페닐피페라진(79.1 l, 0.518 mmol) 및 트리에틸아민(72.1 l, 0.518 mmol)을 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(158 mg, 0.295 mmol, 68%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 213:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=4-메틸-1-피페라진카르복실레이트염산염
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(150 mg, 0.432 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(63.2 l, 0.454 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(91.7 mg, 0.454 mmol)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 N-메틸피페라진(57.4 l, 0.518 mmol) 및 트리에틸아민(72.1 l, 0.518 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 에탄올에 용해하고 1규정 염산-에탄올(2 ml)을 가한 후 농축 건고하였다. 얻어진 고체를 초산에틸로 세정하여 표기 화합물(96.9 mg, 0.189 mmol, 44%)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 214:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=카르바메이트
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(200 mg, 0.576 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(84.2 l, 0.605 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(122 mg, 0.605 mmol)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 진한 암모니아수(2.5 ml)를 가한 후 실온에서 3시간 격렬하게 교반하였다. 수층을 분리 후 얻어진 유기층을물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(156 mg, 0.353 mmol, 61%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 215:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=N-메틸카르바메이트
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(200 mg, 0.576 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(84.2 l, 0.605 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(122 mg, 0.605 mmol)을 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 메틸아민(2.00 M 테트라히드로푸란용액, 2.0 ml, 4.00 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 더욱이, 반응액에 메틸아민(2.00 M 테트라히드로푸란용액, 3.0 ml, 4.00 mmol)을 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후 포화 탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 더욱이, 고속 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴/포름산의 혼합용매계를 사용)로 정제하여 표기 화합물(62.1 mg, 0.154 mmol, 27%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 216:3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필=N,N-디메틸카르바메이트
실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(200 mg, 0.576 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(84.2 l, 0.605 mmol) 및 클로로포름산 4-니트로페닐(122 mg, 0.605 mmol)을 가한 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 50% 디메틸아민수용액(2 ml)을 가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 추가로 50% 디메틸아민수용액(1 ml)을 가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후 1규정 수산화칼륨, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(151 mg, 0.362 mmol, 63%)을 무색유상 물질로서 얻었다.
실시예 217:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-페닐에틸]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(202 mg, 0.667 mmol)의 디메톡시에탄용액(50 ml)에 n-부틸리튬(1.60 M 헥산용액, 459 l, 0.734 mmol)을 가한 후 실온까지 승온하였다. 반응용액을 -78℃로 냉각하고, 벤질브로마이드(87.2 l, 0.734 mmol)를 적하한 후 실온까지 승온하면서 15시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=6:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(125 mg, 0.318 mmol, 48%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 218:2-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]피리딘
아르곤 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(150 mg, 0.495 mmol) 및 2-피리딜메탄올(95.5 l, 0.990 mmol)을 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(239 mg, 0.990 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(96.6 mg, 0.245 mmol, 49%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 219:3-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]피리딘
아르곤 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(120 mg, 0.396 mmol) 및 3-피리딜메탄올(50.1 l, 0.515 mmol)을 톨루엔(4 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(124 mg, 0.515 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:7 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(90.3 mg, 0.229 mmol, 58%)을 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
실시예 220:4-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]피리딘
아르곤 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg, 0.660 mmol) 및 4-피리딜메탄올(144 mg, 1.32 mmol)을 톨루엔(6 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(318 mg, 1.32 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물(81.4 mg, 0.207 mmol, 31%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 221:2-[3-(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]티오펜
아르곤 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.330 mmol) 및 2-(2-티에닐)에탄올(144 mg, 1.32 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(159 mg, 0.660 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=12:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(90.0 mg, 0.218 mmol, 53%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 222:N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]카르바민산에틸
질소 분위기하 0℃에서, 실시예 200에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부티르산(200 mg, 0.533 mmol)의 톨루엔용액(5 ml)에 트리에틸아민(81.5 l, 0.586 mmol) 및 디페닐인산아지드(126 l, 0.586 mmol)를 가하여 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 3시간 가열 환류 후, 실온으로 냉각하여 에탄올(2 ml)을 가한 후 추가로 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 용해 후, 포화 탄산수소칼륨, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:3 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(129 mg, 0.309mmol, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 223:N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-N-메틸카르바민산에틸
N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]카르바민산에틸(100 mg, 0.239 mmol)을 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해하여 수소화나트륨(60%dispersion in mineral oil, 11.5 mg, 0.287 mmol)을 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 요오드메탄(17.8 l, 0.287 mmol)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 추가로, 수소화나트륨(60% dispersion in mineral oil, 5.00 mg, 0.125 mmol) 및 요오드메탄(10.0 l, 0.161 mmol)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물(5 ml)을 가한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(83.2 mg, 0.193 mmol, 81%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 224:N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]카르바민산2-요오드에틸
질소 분위기하 0℃에서, 실시예 202에서 얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)길초산(400 mg, 1.03 mmol)의 톨루엔용액(5 ml)에 트리에틸아민(157 l, 1.13 mmol) 및 디페닐인산아지드(243 l, 1.13 mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 3시간 가열 환류 후, 실온으로 냉각하여 2-요오드에탄올(160 l, 2.06 mmol)을 가한 후 추가로 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 초산에틸로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(300 mg, 0.538 mmol,52%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 225:3-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]-2-옥사졸리디논
질소 분위기하 0℃에서, N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]카르바민산 2-요오드에틸(158 mg, 0.283 mmol)의 테트라히드로푸란용액(5 ml)에 수소화나트륨(60% dispersion in mineral oil, 13.6 mg, 0.340 mmol)을 가한 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 초산에틸로 추출하였다.추출액을 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(52.1 mg, 0.121 mmol, 43%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 226:N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]카르바민산 t-부틸
질소 분위기하, 실시예 202에서 얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)길초산(294 mg, 0.533 mmol)의 톨루엔용액(6 ml)에 트리에틸아민(126 l, 0.907 mmol) 및 디페닐인산아지드(195 l, 0.907 mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 3시간 가열 환류 후, 실온으로 냉각하여 2-메틸-2-프로판올 (1 ml)을 가한 후 추가로 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 용해 후, 포화 탄산수소칼륨, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(171 mg, 0.383 mmol, 51%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 무색 바늘형상 결정을 얻었다.
실시예 227:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸아민염산염
N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]카르바민산 t-부틸(104 mg, 0.226 mmol)의 에탄올용액(2 ml)에 진한 염산(2 ml)을 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올-초산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물(78.9 mg, 0.199 mmol, 88%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 228:N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]니코틴아미드염산염
질소 분위기하 0℃에서, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸아민염산염(67.0 mg, 0.169 mmol)의 디클로로메탄용액(4 ml)에 N-메틸모르폴린 (44.6 l, 0.406 mmol) 및 니코틴산 클로라이드염산염(36.1 mg, 0.203 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반 후 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조하여 농축한 후, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:3 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 에탄올에 용해 후, 1규정 염산-에탄올(0.5 ml)을 가하여 농축하였다. 얻어진 고체를 에탄올-초산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물(67.1 mg, 0.134 mmol, 79%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 229:1-[4-(4-클로로페닐설포닐)]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]-2-피롤리디논
실시예 227에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸아민염산염(120 mg, 0.303 mmol)의 디클로로메탄용액(6 ml)에 N-메틸모르폴린 (250 l, 2.69 mmol) 및 4-클로로부티르산클로라이드(40.7 l, 0.364 mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 수소화나트륨(60% dispersion in mineral oil, 14.2 mg, 0.356 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(두 방울)를 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(105 mg, 0.245 mmol, 82%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 230:N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸]메탄설폰아미드
질소 분위기하, 실시예 227에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)부틸아민염산염(80.0 mg, 0.202 mmol)의 디클로로메탄용액(4 ml)에 N-메틸모르폴린(51.0 l, 0.465 mmol) 및 메탄설포닐=클로라이드(18.8 l, 0.242 mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반 후, N-메틸모르폴린(156 l, 1.42 mmol) 및 메탄설포닐=클로라이드(10.0 l, 0.129 mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반 후 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조하여 농축 후 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(71.5 mg, 0.163 mmol, 81%)을 무색 판형상 결정으로서 얻었다.
실시예 231:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-플루오로펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 29에서 얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-펜탄올(152 mg, 0.404 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 0℃에 있어서 N-메틸모르폴린(58.0 l, 0.528 mmol) 및 메탄설포닐=클로라이드(37.8 l, 0.487 mmol)를 가한 후 0℃에서 2시간 교반하여 추가로 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 이어서, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해하고, 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 0.487 ml, 0.487 mmol)을 가한 후 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 초산에틸로 희석하고, 이어서 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=9:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(30.3 mg, 0.0804 mmol, 20%)을 무색 판형상 결정으로서 얻었다.
실시예 232:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-메틸에틸]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg, 0.660 mmol)의 테트라히드로푸란용액(4 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 450 l, 0.707 mmol)을 가하였다. 반응액을 5분간 교반하고, 이어서 요오드메탄(103 l, 1.65 mmol)을 가하였다. 추가로, 반응액을 10분간 교반 후, n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 474 l, 0.744 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(163 mg, 0.492 mmol, 75%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 233:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]시클로프로필]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 207에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(300 mg, 0.865 mmol)의 테트라히드로푸란용액(4 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 600 l, 0.942 mmol)을 가하였다. 반응액을 5분간 교반하고, 이어서 메탄설포닐=클로라이드(70.6 l, 0.908 mmol)를 가하였다. 추가로, 반응액을 5분간 교반 후 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 601 l, 0.944 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온까지 승온하여 18시간 교반하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하여 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 400 l, 0.255 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반 후 반응액에 물을 가하고, 이어서 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=19:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(161 mg, 0.489 mmol, 57%)을 무색 판형상 결정으로서 얻었다.
참고예 38:5-(t-부틸디메틸실릴옥시)펜탄알
질소 분위기하 0℃에서, 5-(t-부틸디메틸실릴옥시)펜탄올(3.00 g, 13.8 mmol)의 디클로로메탄용액(80 ml)에 디메틸설폭시드(7.81 ml, 110 mmol), 트리에틸아민(9.60 ml, 69.0 mmol) 및 삼산화황 피리딘착체(4.39 g, 27.6 mmol)를 가하였다. 반응액을 0℃에서 30분간 교반 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 포화 염화암모늄수용액을 가하였다. 디클로로메탄을 감압하에 유거 후, 얻어진 잔사에 초산에틸을 가하였다. 수층을 분리 후, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조하여 농축 후 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=20:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(2.42 g, 11.2 mmol, 81%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 234:6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-헥산올(이성체 234-A 및 이성체 234-B)
아르곤 분위기하 -78℃에서, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(606 mg, 2.00 mmol)의 디메톡시에탄용액(10 ml)에 n-부틸리튬(1.57 M 헥산용액, 1.40 ml, 2.20 mmol)을 가하였다. 반응액에 5-(t-부틸디메틸실릴옥시)펜탄알(475 mg, 2.20 mmol)을 적하한 후 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하여 물을 가한 후 초산에틸을 가하였다. 수층을 분리 후 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조하여 농축 후 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=10:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 상기 이성체 234-A(저극성)(43.1 mg, 0.102 mmol, 5%)를 무색 유상 물질로서, 표기 이성체 234-B(고극성)(120 mg, 0.231 mmol, 12%)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
이성체 234-A
이성체 234-B
실시예 235:6-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2,5-디플루오로페닐)-1,5-헥산디올
실시예 234에서 얻어진 6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-헥산올(이성체 234-A)(42.0 mg, 0.0809 mmol)을 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해하고, 플루오르화 수소-피리딘(0.2 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석 후 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(16.7 mg, 0.0412 mmol, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 236:6-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2,5-디플루오로페닐)-1,5-헥산디올
실시예 234에서 얻어진 6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-헥산올(이성체 234-B)(120 mg, 0.231 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 플루오르화 수소-피리딘(0.5 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석 후 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(51.3 mg, 0.127 mmol, 55%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 39:4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-부탄올
1,3-부탄디올(3.00 g, 33.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해하고, 이미다졸(2.72 g, 40.0 mmol) 및 t-부틸클로로디메틸실란(5.29 g, 35.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드용액(30 ml)을 적하하였다. 반응액을 실온에서 24시간 교반 후 에테르를 가하여, 생성된 백색 고체를 여과하여 분리하였다. 얻어진 에테르용액을 물 및 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=5:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(5.43 g, 26.6 mmol, 80%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 237:2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸부틸]-1,4-디플루오로벤젠(화합물 A(이성체 A) 및 화합물 A(이성체 B)) 및 2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(화합물 B)
질소 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(303 mg, 1.00 mmol), 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-부탄올(408 mg, 2.00 mmol)을 톨루엔(4 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(482 mg, 2.00 mmol)을 가한 후 질소 분위기하에서 15시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=50:1)로 분리 정제하여 표기 화합물 A(이성체 A)(저극성)(109 mg, 0.222 mmol, 22%)를 무색 유상 물질로서, 표기 화합물 A(이성체 B)(고극성)(102 mg, 0.209 mmol, 21%)를 무색 유상 물질로서, 표기 화합물 B(234 mg, 0.479 mmol, 48%)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 A(이성체 A)
화합물 A(이성체 B)
화합물 B
실시예 238:4-(4-클로로페닐설포닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-부탄올
실시예 237에서 얻어진 2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸부틸]-1,4-디플루오로벤젠(화합물 A(이성체 A))(109 mg, 0.223 mmol)을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해하고, 플루오르화 수소-피리딘(0.5 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석 후 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(61.1 mg, 0.163 mmol, 73%)을 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
실시예 239:4-(4-클로로페닐설포닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-부탄올
실시예 237에서 얻어진 2-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸부틸]-1,4-디플루오로벤젠(화합물 A(이성체 B))(102 mg, 0.209 mmol)을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해하고, 플루오르화 수소-피리딘(0.5 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석 후 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(36.1 mg, 0.0963 mmol, 46%)을 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
실시예 240:1-[(4-클로로페닐)설포닐-1-(2,5-디플루오로페닐)]-4-펜탄올(이성체 240-A 및 이성체 240-B)
실시예 237에서 얻어진 2-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로페닐설포닐)펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(화합물 B)(230 mg, 0.470 mmol)을 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란용액(1.0M, 0.564 ml, 0.564 mmol)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 분리 정제하여 저극성 이성체 및 고극성 이성체를 각각 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 저극성 이성체를 헥산으로부터 재결정하여 표기 이성체 240-A(저극성)(48.0 mg, 0.128 mmol, 27%)를 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다. 또한, 얻어진 고극성 이성체를 헥산으로부터 재결정하여 표기 이성체 240-B(고극성)(48.8 mg, 0.130 mmol, 28%)를 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
이성체 240-A
이성체 240-B
실시예 241:N-[5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)펜틸]-N-메틸설포닐카르바민산 t-부틸
실시예 29에서 얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-1-펜탄올(115 mg, 0.307 mmol), N-메틸설포닐카르바민산 t-부틸(120 mg, 0.614 mmol) 및 트리페닐포스핀(163 mg, 0.614 mmol)을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해한 후, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필(120 l, 0.614 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반 후 초산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다.황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(168 mg, 0.304 mmol, 99%)을 무색 무정형으로서 얻었다.
실시예 242:N-[5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)펜틸]메탄설폰아미드
N-[5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)펜틸]-N-메틸설포닐카르바민산 t-부틸(108 mg, 0.196 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고 실온에서 트리플루오로초산(1 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반 후 디클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(75.5 mg, 0.167 mmol, 85%)을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 243:N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸부틸]-N-메틸설포닐카르바민산 t-부틸
실시예 239에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-부탄올(97.2 mg, 0.259 mmol), N-메틸설포닐카르바민산 t-부틸(101 mg, 0.518 mmol) 및 트리페닐포스핀(138 mg, 0.518 mmol)을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해한 후 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필(102 l, 0.518 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반 후 초산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄수용액, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 표기 화합물(136 mg, 0.246 mmol, 95%)을 무색 무정형으로서 얻었다.
실시예 244:N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸부틸]메탄설폰아미드
실시예 243에서 얻어진 N-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸부틸]-N-메틸설포닐카르바민산 t-부틸(136 mg, 0.246 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 실온에서 트리플루오로초산(1 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 교반 후 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(99.5 mg, 0.220 mmol, 89%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 245:N-[3-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]메탄설폰아미드
실시예 207에서 얻어진 3-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로판올(120 mg, 0.307 mmol), N-메틸설포닐카르바민산 t-부틸(101 mg, 0.519 mmol) 및 트리페닐포스핀(138 mg, 0.519 mmol)을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해한 후 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필(102 l, 0.519 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반 후 초산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여(헥산:초산에틸=4:1) 고극성 부생물을 제거하였다. 얻어진 조제물을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리플루오로초산(2 ml)을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조하여 농축 후, 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물(90.2 mg, 0.213 mmol, 62%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 40:4-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-부텐-1-올
2-부텐-1,4-디올(10.0 g, 113 mmol) 및 이미다졸(4.70 g, 69.0 mmol)을 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드혼합액(200 ml/200 ml)에 용해하고, 실온에서 t-부틸클로로디페닐실란(30.0 ml, 115 mmol)을 적하하였다. 적하종료 후 반응액을 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가한 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 얻어진 디에틸에테르층을 물로 세정 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(15.3 g, 46.9 mmol, 42%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 246:(Z)-2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-펜테닐]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 246-A) 및 (E)-2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-펜테닐]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 246-B)
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(400 mg, 1.32 mmol) 및 4-(t-부틸디페닐실릴옥시)-2-부텐-1-올(660 mg, 2.02 mmol)을 톨루엔(6 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(480 mg, 1.99 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=80:1)로 분리 정제하여 표기 이성체 246-A(저극성)(149 mg, 0.244 mmol, 18%)를 무색 유상물질로서, 표기 이성체 246-B(고극성)(468 mg, 0.766 mmol, 58%)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
이성체 246-A
이성체 246-B
실시예 247:(Z)-5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜텐-1-올
(Z)-2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-펜테닐]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 246-A)(145 mg, 0.237 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 0.5 ml, 0.5 mmol)을 적하한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(0.2 ml)을 가한 후 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(51 mg, 0.137 mmol, 58%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 248:(E)-5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-펜텐-1-올
실시예 246에서 얻어진 (E)-2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-펜테닐]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 246-B)(465 mg, 0.761 mmol)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해하고, 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 1.5 ml, 1.5 mmol)을 적하한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(0.2 ml)을 가한 후 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(225 mg,0.605 mmol, 80%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 41:2-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸티오]에탄올
2,2'-티오디에탄올(10.0 g, 81.8 mmol) 및 이미다졸(4.70 g, 69.0 mmol)을 디클로로메탄(200 ml)에 용해하고, 실온에서 t-부틸클로로디페닐실란(15.0 ml, 57.7 mmol)을 적하하였다. 적하종료 후 반응액을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가한 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(11.3 g, 31.3 mmol, 54%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 249:2-[3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸티오]-1-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(900 mg, 2.97 mmol) 및 2-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸티오]에탄올(1.64 g, 4.55 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(1.26 g, 5.22 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 9시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후 2-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸티오]에탄올(500 mg, 1.39 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(400 mg, 1.66 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=10:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(1.82 g, 2.82 mmol, 95%)을 담황갈색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 250:2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필티오]에탄올
2-[3-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸티오]-1-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-1,4-디플루오로벤젠(1.81 g, 2.80 mmol)을 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란(1.0 M, 8.0 ml, 8.0 mmol)을 적하한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(3 ml)을 가한 후 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(977 mg, 2.40 mmol, 86%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 251:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로티오피란
2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필티오]에탄올(800 mg, 2.00 mmol)을 톨루엔(50 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (1.50 g, 6.22 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=15:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(504 mg, 1.28mmol, 64%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 252:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로티오피란-1-온
4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로티오피란(200 mg, 0.508 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해한 후, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(106 mg, 0.614 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반 후, 반응혼합액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(163 mg, 0.403 mmol, 79%)을백색 분말로서 얻었다.
실시예 253:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로티오피란-1,1-디옥시드
실시예 251에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로티오피란(100 mg, 0.254 mmol)을 디클로로메탄(15 ml)에 용해한 후, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(110 mg, 0.637 mmol)을 가하였다. 실온에서 5시간 교반 후 반응액에 디에틸에테르를 가하여 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(89 mg, 0.211 mmol, 83%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 254:2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필설피닐]에탄올
실시예 250에서 얻어진 2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필티오]에탄올(65 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해한 후, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(33 mg, 0.19 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반 후, 반응혼합액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(50 mg, 0.12 mmol, 74%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 255:2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필설포닐]에탄올
실시예 250에서 얻어진 2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필티오]에탄올(65 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해한 후, 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(66 mg, 0.39 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반 후, 반응혼합액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(53 mg,0.12 mmol, 76%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 42:N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸]-N-(2-히드록시에틸)카르바민산 t-부틸
N,N-비스(2-히드록시에틸)카르바민산 t-부틸(9.00 g, 43.8 mmol) 및 이미다졸(2.60 g, 38.2 mmol)을 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드혼합액(70 ml/70 ml)에 용해하고, 실온에서 t-부틸클로로디페닐실란(8.1 ml, 31 mmol)을 적하하였다. 적하종료 후 반응액을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가한 후 물로 세정하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(7.41 g, 16.7 mmol, 54%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 256:N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸]-N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]카르바민산 t-부틸
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(500 mg, 1.65 mmol) 및 N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸]-N-(2-히드록시에틸)카르바민산 t-부틸(950 mg, 2.14 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(600 mg, 2.49 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 9시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸]-N-(2-히드록시에틸)카르바민산 t-부틸(500 mg, 1.13 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(300 mg, 1.24 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=15:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 (1.14 g, 1.57 mmol, 95%)을 담황갈색 거품상 물질로서 얻었다.
실시예 257:N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-N-(2-히드록시에틸)카르바민산 t-부틸
N-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에틸]-N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]카르바민산 t-부틸(1.13 g, 1.55 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 5.0 ml, 5.0 mmol)을 적하한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(2 ml)을 가한 후 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(651 mg, 1.32 mmol, 85%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.
실시예 258:2-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필아미노]에탄올염산염
N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-N-(2-히드록시에틸)카르바민산 t-부틸(300 mg, 0.607 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 트리플루오로초산(0.5 ml)을 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 1규정 염산 에탄올용액(5 ml)에 가한 후 혼합물을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(249 mg, 0.579 mmol, 95%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 259:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실산 t-부틸
실시예 257에서 얻어진 N-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-N-(2-히드록시에틸)카르바민산 t-부틸(200 mg, 0.404 mmol)을 톨루엔 (10 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(200 mg, 0.829 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(200 mg, 0.829 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(140 mg, 0.297 mmol, 74%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 260:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염
4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실산 t-부틸(3.17 g, 6.72 mmol)을 디클로로메탄(100 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 트리플루오로초산(10.0 ml)을 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 1규정 염산 에탄올용액(30 ml)에 가한 후 혼합물을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(2.74 g, 6.71 mmol, quant.)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 261:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-메틸피페리딘
4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(100 mg, 0.245 mmol), 트리에틸아민(0.070 ml, 0.50 mmol) 및 37% 포름알데히드수용액 (0.060 ml, 0.739 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 가한 후 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(220 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액에 1규정 수산화나트륨수용액(6.0 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 디에틸에테르를 가한 후 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물(70 mg, 0.18 mmol, 74%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 262:1-벤질-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘
실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(100 mg, 0.245 mmol), 트리에틸아민(0.070 ml, 0.50 mmol) 및 벤즈알데히드(0.050 ml, 0.428 mmol)를 디클로로메탄(5 ml)에 가한 후 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(110 mg, 0.500 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액에 1규정 수산화나트륨수용액(3.0 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 디에틸에테르를 가한 후, 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=50:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(87 mg, 0.19 mmol, 77%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.
실시예 263:1-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리디노]-1-에탄온
실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(90 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(0.092 ml, 0.66 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 실온에서 염화아세틸(0.024 ml, 0.34 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후 반응액에 포화중조수(0.5 ml)를 가하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(48 mg, 0.12 mmol, 53%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 264:[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리디노](4-피리딜)메탄온
실시예 263과 동일한 방법으로, 실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(80 mg, 0.20 mmol) 및 이소니코티노일클로라이드염산염(60 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 표기 화합물(84 mg, 0.18 mmol, 90%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 265:[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리디노](3-피리딜)메탄온
실시예 263과 동일한 방법으로, 실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(90 mg, 0.22 mmol) 및 니코티노일클로라이드염산염(60 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 표기 화합물(75 mg, 0.16 mmol, 71%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 266:[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리디노](2-피리딜)메탄온
실시예 263과 동일한 방법으로, 실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(80 mg, 0.20 mmol) 및 피콜리노일클로라이드염산염(60 mg, 0.34 mmol)을 사용하여 표기 화합물(77 mg, 0.16 mmol, 82%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 267:[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실산메틸
실시예 263과 동일한 방법으로, 실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(90 mg, 0.22 mmol) 및 클로로포름산메틸(0.026 ml, 0.34 mmol)을 사용하여 표기 화합물(62 mg, 0.14 mmol, 65%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 268:N,N-디메틸-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페리딘카르복사미드
실시예 263과 동일한 방법으로, 실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(90 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디메틸카르바모일클로라이드(0.031 ml, 0.34 mmol)를 사용하여 표기 화합물(81 mg, 0.18 mmol, 83%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 269:4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)피페리딘
실시예 263과 동일한 방법으로, 실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(90 mg, 0.22 mmol) 및 염화메탄설포닐(0.026 ml, 0.34 mmol)을 사용하여 표기 화합물(72 mg, 0.16 mmol, 73%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 270:N,N-디메틸-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페리딘설폰아미드
실시예 263과 동일한 방법으로, 실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(90 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디메틸설파모일클로라이드(0.036 ml, 0.34 mmol)를 사용하여 표기 화합물(84 mg, 0.18 mmol, 80%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 271:1-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리디노]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(100 mg, 0.245 mmol), N,N-디메틸글리신(40 mg, 0.39 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.142 ml, 1.29 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(80 mg, 0.42 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후 반응액에 포화중조수(0.5 ml)를 가하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물(70 mg, 0.15 mmol, 62%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 272:N-에틸-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페리딘카르복사미드
실시예 260에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘염산염(80 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민(0.092 ml, 0.66 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 실온에서 이소시안산에틸(0.027 ml, 0.34 mmol)을 가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 반응액에 포화중조수(0.5 ml)를 가하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=50:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물(74 mg, 0.17 mmol, 85%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 273:2-[7-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]헵틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(470mg, 1.55 mmol) 및 6-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-헥산올(740 mg, 2.08 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(500 mg, 2.07 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=10:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(786 mg, 1.23 mmol, 79%)을 담황갈색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 274:7-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(2,5-디플루오로페닐)-1-헵탄올
2-[7-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]헵틸]-1,4-디플루오로벤젠(786 mg, 1.23 mmol)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 4.0 ml, 4.0 mmol)을 적하한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물(2 ml)을 가한 후, 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(403 mg, 1.00 mmol, 81%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 275:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]시클로헵틸]-1,4-디플루오로벤젠
7-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(2,5-디플루오로페닐)-1-헵탄올(200 mg, 0.496 mmol)을 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(400 mg, 1.66 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=10:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(111 mg, 0.288 mmol, 58%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 276:2-[2-[2-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐]-1-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(600 mg, 1.98 mmol) 및 [2-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐]메탄올(1.00 g, 2.66 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(640 mg,2.65 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 2-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐]메탄올(400 mg, 1.06 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(400 mg, 1.66 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=15:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(1.13 g, 1.71 mmol, 86%)을 담황갈색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 277:[2-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]페닐]메탄올
2-[2-[2-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐]-1-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-1,4-디플루오로벤젠(1.10 g, 1.66 mmol)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 5.0 ml, 5.0 mmol)을 적하한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물(3 ml)을 가한 후, 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물(595 mg, 1.41 mmol, 85%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 278:2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)인단
2-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]페닐]메탄올(80 mg, 0.19 mmol)을 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(140 mg, 0.580 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=5:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물(32 mg, 0.079 mmol, 42%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 279:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸시클로펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 38에서 얻어진 2-[5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 혼합물)(1.40 g, 2.23 mmol)을 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 5.0 ml, 5.0 mmol)을 적하한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물(3 ml)을 가한 후 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-1-펜탄올(이성체 혼합물)(879 mg, quant.)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 5-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-1-펜탄올(이성체 혼합물)을 톨루엔(10 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (1.00 g, 4.14 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=20:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(423 mg, 1.14 mmol, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 43:(2-브로모메틸벤질옥시)-t-부틸디페닐실란
[2-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐]메탄올(3.00 g, 7.97 mmol) 및 사브롬화탄소(3.40 g, 10.3 mmol)를 디클로로메탄(50 ml)에 용해한 후, 빙냉하에서 트리페닐포스핀(2.70 g, 10.3 mmol)의 디클로로메탄용액(5 ml)을 적하하였다. 실온에서 14시간 교반 후, 반응혼합액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(3.12 g, 7.10 mmol, 89%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 280:t-부틸[[2-[[(4-클로로페닐)설포닐]메틸]벤질]옥시]디페닐실란
(2-브로모메틸벤질옥시)-t-부틸디페닐실란(3.10 g, 7.05 mmol)을 프로판올 (20 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠설핀산나트륨(1.80 g, 9.06 mmol)을 가한 후 90℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하고, 물로 세정 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 여액을 감압 농축하여 표기 화합물(3.90 g, quant.)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 281:t-부틸[[2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤질]옥시]디페닐실란
t-부틸[[2-[[(4-클로로페닐)설포닐]메틸]벤질]옥시]디페닐실란(350 mg, 0.654 mmol) 및 참고예 3에서 얻어진 4-(메틸설포닐)-1-부탄올(200 mg, 1.31 mmol)을 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(350 mg, 1.45 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(300 mg, 1.24 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(175 mg, 0.261 mmol, 40%)을 담황갈색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 282:[2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]페닐]메탄올
t-부틸[[2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-(메틸설포닐)펜틸]벤질]옥시]디페닐실란(175 mg, 0.261 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 0.6 ml, 0.6 mmol)을 적하한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(0.5 ml)을 가한 후, 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(87 mg, 0.20 mmol, 61%)을 담황갈색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 283:t-부틸[[6-[2-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐]-6-[(4-클로로페닐)설포닐]헥실]옥시]디메틸실란
실시예 280에서 얻어진 t-부틸[[2-[[(4-클로로페닐)설포닐]메틸]벤질]옥시]디페닐실란(1.00 g, 1.87 mmol) 및 5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-펜탄올(0.68 ml, 2.8 mmol)을 톨루엔(7 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(650 mg, 2.69 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-펜탄올(0.34 ml, 1.4 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(300 mg, 1.24 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 10시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=15:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(932 mg, 1.27 mmol, 68%)을 담황갈색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 284:6-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸페닐]-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-헥산올
t-부틸[[6-[2-[(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸]페닐]-6-[(4-클로로페닐)설포닐]헥실]옥시]디메틸실란(830 mg, 1.13 mmol)을 메탄올(30 ml)에 용해하고, p-톨루엔설폰산 1수화물(25 mg, 0.13 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(0.080 ml, 0.57 mmol)을 가한 후, 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=100:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(580 mg, 0.934 mmol, 83%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 285:6-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2-히드록시메틸페닐)-1-헥산올
6-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸페닐]-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-헥산올(200 mg, 0.322 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 0.7 ml, 0.7 mmol)을 적하한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(0.2 ml)을 가한 후, 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(86 mg, 0.23 mmol, 70%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 286:[2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]시클로헥실]페닐]메탄올
실시예 284에서 얻어진 6-[2-(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸페닐]-6-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-헥산올(447 mg, 0.719 mmol)을 톨루엔(5 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(350 mg, 0.1.45 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=15:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 무색 유상 물질(190 mg)을 얻었다.
얻어진 무색 유상 물질을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 빙냉하에 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액(1.0 M, 0.6 ml, 0.6 mmol)을 적하한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(1.0 ml)을 가한 후, 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(40 mg, 0.11 mmol, 15%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 287:4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]테트라히드로푸란
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg, 0.661 mmol) 및 테트라히드로-4H-피란-4-올(0.13 ml, 1.36 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(330 mg, 1.37 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(200 mg, 0.829 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(157 mg, 0.406 mmol, 61%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 44:테트라히드로티오피란-4-올
테트라히드로티오피란-4-온(5.00 g, 43.0 mmol)을 메탄올(100 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨(1.6 g, 42.3 mmol)을 가한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사에 물(50 ml)을 가하고, 1규정 염산을 사용하여 액성을 약산성으로 한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 1규정 염산, 포화중조수, 포화식염수의 순서로 세정한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 표기 화합물(4.40 g,37.2 mmol, 87%)을 담황갈색 고체로서 얻었다.
실시예 288:4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]테트라히드로티오피란
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(500 mg, 1.65 mmol) 및 테트라히드로티오피란-4-올(400 mg, 3.38 mmol)을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(800 mg, 3.31 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(400 mg, 1.66 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=15:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산/디이소프로필에테르 혼합액으로 세정하여 표기 화합물(404 mg, 1.00 mmol, 61%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 289:4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]테트라히드로티오피란-1,1-디옥시드(화합물 A) 및 4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]테트라히드로티오피란-1-옥시드(화합물 B(이성체 A) 및 화합물 B(이성체 B))
4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]테트라히드로티오피란(360 mg, 0.893 mmol)을 디클로로메탄(15 ml)에 용해한 후 빙냉하에서 3-클로로과안식향산(320 mg, 1.85 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디클로로메탄에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액, 포화식염수의 순차 세정 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하고, 표기 화합물 A(187 mg, 0.430 mmol, 48%)를 백색 분말로서 얻었다. 추가로, 디클로로메탄:메탄올=50:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 B(이성체 A) 및 표기 화합물 B(이성체 B)의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 혼합물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=80:1)로 분리 정제한 후, 얻어진 백색 고체를 각각 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 B(이성체 A)(저극성)(78 mg, 0.19 mmol, 21%)를 백색 분말로서, 표기 화합물 B(이성체 B)(고극성)(69 mg, 0.17 mmol, 19%)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 A
화합물 B(이성체 A)
화합물 B(이성체 B)
실시예 290:4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-피페리딘카르복실산 t-부틸
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (1.25 g, 4.13 mmol) 및 4-히드록시-1-피페리딘카르복실산 t-부틸(1.70 g, 8.44 mmol)을 톨루엔(50 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(2.00 g, 8.29 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고,헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(1.68 g, 3.46 mmol, 84%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 291:4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]피페리딘염산염
4-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]-1-피페리딘카르복실산 t-부틸(1.56 g, 3.21 mmol)을 디클로로메탄(50 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 트리플루오로초산(5.0 ml)을 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디클로로메탄(10 ml) 및 1규정 염산 에탄올용액(10 ml)을 가한 후 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(1.36 g, 3.12 mmol, 97%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 292:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 292-A 및 이성체 292-B)
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (200 mg, 0.661 mmol) 및 2-펜탄올(0.144 ml, 1.33 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(0.320 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=50:1)로 분리 정제하여 표기 이성체 292-A(저극성)(67 mg, 0.18 mmol, 27%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 292-B(고극성)(45 mg, 0.12 mmol, 19%)를 백색 고체로서 얻었다.
이성체 292-A
이성체 292-B
실시예 293:2-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-에틸펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 293-A 및 이성체 혼합물)
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (200 mg, 0.661 mmol) 및 3-헥산올(0.150 ml, 1.35 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(0.320 ml)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=200:1)로 분리 정제하여 표기 이성체 293-A(저극성)(37 mg, 0.096 mmol, 15%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 혼합물(44mg, 0.11 mmol, 17%)를 백색 분말로서 얻었다.
이성체 293-A
이성체 혼합물
실시예 294:2-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]테트라히드로푸란(이성체 294-A 및 이성체 294-B)
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (200 mg, 0.661 mmol) 및 테트라히드로푸르푸릴알코올(0.13 ml, 1.34 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(0.320 ml)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(헥산/초산에틸 혼합용매계를 사용)로 분리 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 각각 헥산으로 세정하여표기 이성체 294-A(저극성)(102 mg, 0.264 mmol, 40%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 294-B(고극성)(39 mg, 0.10 mmol, 15%)를 백색 분말로서 얻었다.
이성체 294-A
이성체 294-B
실시예 295:2-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]티오펜
실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠 (100 mg, 0.330 mmol) 및 2-티오펜메탄올(0.065 ml, 0.69 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(0.160 ml)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸 혼합용매계를 사용)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(92 mg,0.23 mmol, 70%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 296:2-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]푸란
실시예 295와 동일한 방법으로, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.330 mmol) 및 푸르푸릴알코올(0.060 ml, 0.69 mmol)을 사용하여 표기 화합물(26 mg, 0.068 mmol, 21%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 297:1-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-1H-피롤
실시예 295와 동일한 방법으로, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.330 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤 (0.070 ml, 0.67 mmol)을 사용하여 표기 화합물(46 mg, 0.12 mmol, 35%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 298:4-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]모르폴린
실시예 295와 동일한 방법으로, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.330 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (0.080 ml, 0.66 mmol)을 사용하여 표기 화합물(89 mg, 0.21 mmol, 65%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 299:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-2-페닐프로필]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 299-A 및 이성체 299-B)
아르곤 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.330 mmol) 및 DL-1-페닐에틸알코올(79.9 l, 0.661 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(159 l, 0.661 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 13시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=85:15)로 분리 정제하였다. 얻어진 고체를 각각 헥산으로 세정하여 표기 이성체 299-A(저극성 화합물)(53 mg, 0.130 mmol, 40%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 299-B(고극성 화합물)(20 mg, 0.0492 mmol, 15%)를 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
이성체 299-A
이성체 299-B
실시예 300:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-2-메틸-3-페닐프로필]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 300-A 및 이성체 300-B)
실시예 299와 동일한 방법으로, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg, 0.660 mmol), DL-1-페닐-2-프로판올(182 l, 1.32 mmol), 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(318 l, 1.32 mmol)을 사용하여, 표기 이성체 300-A(저극성 화합물)(32 mg, 0.0760 mmol, 12%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 300-B(고극성 화합물)(25 mg, 0.0594 mmol, 9%)를 백색 분말로서 얻었다.
이성체 300-A
이성체 300-B
실시예 301:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-페닐부틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 301-A 및 이성체 301-B)
실시예 299와 동일한 방법으로, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg, 0.660 mmol), DL-2-페닐-1-프로판올(180 l, 1.32 mmol), 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(318 l, 1.32 mmol)을 사용하여, 표기 이성체 301-A(저극성 화합물)(51 mg, 0.121 mmol, 18%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 301-B(고극성 화합물)(84 mg, 0.200 mmol, 30%)를 백색 분말로서 얻었다.
이성체 301-A
이성체 301-B
실시예 302:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-2-메틸-4-페닐부틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 302-A 및 이성체 302-B)
실시예 299와 동일한 방법으로, DL-4-페닐-2-부탄올(101 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 이성체 302-A(저극성 화합물)(30 mg, 0.0690 mmol, 21%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 302-B(고극성 화합물)(33 mg, 0.0759 mmol, 23%)를 백색 분말로서 얻었다.
이성체 302-A
이성체 302-B
실시예 303:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-4-페닐펜틸]-1,4-디플루오로벤젠(이성체 303-A 및 이성체 303-B)
실시예 299와 동일한 방법으로, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(150 mg, 0.496 mmol), DL-3-페닐-1-부탄올(153 l, 0.991 mmol), 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(239 l, 0.991 mmol)을 사용하여 표기 이성체 303-A(저극성 화합물)(44 mg, 0.101 mmol, 21%)를 무색 판형상 결정으로서, 표기 이성체 303-B(고극성 화합물)(45 mg, 0.103 mmol, 21%)를 백색 분말로서얻었다.
이성체 303-A
이성체 303-B
실시예 304:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-페닐프로필]-1,4-디플루오로벤젠
아르곤 분위기하, 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.330 mmol) 및 2-페닐에틸알코올(79.2 l, 0.661 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 용해하고, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(159 l, 0.661 mmol)을 가한 후 아르곤 분위기하에서 13시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=93:7 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 표기화합물(100 mg, 0.246 mmol, 74%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 305:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2-메틸페닐)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(2-메틸페닐)에탄올(89.0 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(108 mg, 0.257 mmol, 78%)을 무색 판형상 결정으로서 얻었다.
실시예 306:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-(3-메틸페닐)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(3-메틸페닐)에탄올(90.0 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(115 mg, 0.273 mmol, 83%)을 무색 판형상 결정으로서 얻었다.
실시예 307:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-(4-메틸페닐)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(4-메틸페닐)에탄올(91.9 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(106 mg, 0.251 mmol, 76%)을 무색 기둥형상 결정으로서 얻었다.
실시예 308:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-(4-메톡시페닐)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시페닐)에탄올(100 mg, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(86 mg, 0.197 mmol, 60%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 309:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(4-플루오로페닐)에탄올(82.5 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(70 mg, 0.165 mmol, 50%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 310:2-[3-(4-클로로페닐설포닐)-1-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(4-클로로페닐)에탄올(89.3 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(103 mg, 0.233 mmol, 71%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 311:2-[3-(4-브로모페닐)-1-(4-클로로페닐설포닐)프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(4-브로모페닐)에탄올(89.7 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(97 mg, 0.200 mmol, 61%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 312:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-4-페닐부틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 3-페닐-1-프로판올(90.0 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(106 mg, 0.251 mmol, 76%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 313:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-페닐펜틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 4-페닐-1-부탄올(102 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(107 mg, 0.246 mmol, 75%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 314:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 4-플루오로벤질알코올(71.2 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(118 mg, 0.287 mmol, 87%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 315:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-시클로펜틸프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-시클로펜탄에탄올(81.9 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(79 mg, 0.186 mmol, 60%)을 무색 판형상 결정으로서 얻었다.
실시예 316:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-3-시클로헥실프로필]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-시클로헥산에탄올(92.0 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(86 mg, 0.208 mmol, 63%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 317:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-4-시클로헥실부틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로, 3-시클로헥실-1-프로판올(103 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(96 mg, 0.224 mmol, 68%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 318:2-[3-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]피리딘
실시예 304와 동일한 방법으로, 2-(2-히드록시에틸)피리딘(74.5 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(74 mg, 0.181 mmol, 55%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 319:5-[3-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-4-메틸-1,3-티아졸
실시예 304와 동일한 방법으로, 5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸(78.9 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(87 mg, 0.203 mmol, 62%)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 320:1-[3-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]피페리딘
실시예 304와 동일한 방법으로 1-피페리딘에탄올(87.3 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(32 mg, 0.0773 mmol, 23%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 321:2-[3-(4-클로로페닐설포닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-5,5-디메틸-1,3-디옥산
실시예 304와 동일한 방법으로 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-에탄올(103 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(72 mg, 0.162 mmol, 49%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 322:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)헥실]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로 1-펜탄올(71.8 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(88 mg, 0.236 mmol, 72%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 323:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)헵틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로 1-헥산올(82.2 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(69 mg, 0.178 mmol, 54%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 324:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)옥틸]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로 1-헵탄올(93.5 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(107 mg, 0.267 mmol, 81%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 325:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-5-메틸헥실]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로 4-메틸-1-펜탄올(83.2 l, 0.661 mmol)을 사용하여 표기 화합물(122 mg, 0.315 mmol, 96%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 326:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-4-메틸헥실]-1,4-디플루오로벤젠
실시예 304와 동일한 방법으로 실시예 5에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-1,4-디플루오로벤젠(200 mg, 0.660 mmol), 3-메틸-1-펜탄올(180 l, 1.32 mmol), 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(163 l, 1.32 mmol)을 사용하여 표기 화합물(217 mg, 0.561 mmol, 85%)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 45:5-디브로모메틸-2-(2,5-디플루오로벤조일)피리딘(화합물 A) 및 5-브로모메틸-2-(2,5-디플루오로벤조일)피리딘(화합물 B)
참고예 15에서 얻어진 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-메틸피리딘 (7.50 g, 31.9 mmol)의 사염화탄소(100 ml)용액에, 가열 환류하에서 N-브로모숙신이미드 (17.0 g, 95.7 mmol) 및 촉매량의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)를 가하여 교반하였다. 24시간 환류한 후에 실온까지 냉각하여 생성된 침전을 여과 분별하였다. 이것을 티오황산나트륨수용액에 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 용액을 포화중조수, 포화식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 표기 화합물 A(3.91 g, 31%) 및 표기 화합물 B(3.34 g, 34%)을 유상 물질로서 얻었다.
참고예 46:[6-(2,5-디플루오로페닐카르보닐)피리딘-3-일]메틸=아세테이트
참고예 15에서 얻어진 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-메틸피리딘 (2.64 g, 11.2 mmol)의 사염화탄소(60 ml)용액에, 가열 환류하에서 N-브로모숙신이미드 (6.0 g, 33.6 mmol) 및 촉매량의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)를 가하여 교반하였다. 7시간 환류한 후에 실온까지 냉각하여 티오황산나트륨수용액에가하였다. 에테르로 추출하여 용액을 물, 포화식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 톨루엔에 용해하고 이것을 다시 농축하였다.
얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하였다. 여기에 초산나트륨(4.59 g, 56 mmol)을 가하여 70℃에서 17시간 교반하였다. 냉각 후, 초산에틸 (100 ml)에 용해하여 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 용액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(600 mg, 18%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 327:2-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-[(4-클로로페닐티오)메틸]피리딘
수소화붕소나트륨(33 mg, 0.88 mmol)의 에탄올(15 ml)현탁액을 -78℃로 냉각하여, 교반하면서 서서히 [6-(2,5-디플루오로페닐카르보닐)피리딘-3-일]메틸=아세테이트(510 mg, 1.75 mmol)의 에탄올용액(10 ml)을 가하였다. 30분간 교반한 후에 염화암모늄수용액을 가하여 실온까지 방치하였다. 이것을 초산에틸(100 ml)로 추출하여 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 용액을 감압하에 농축하였다.
잔사를 염화메틸렌(30 ml)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(270 ㎕), 메탄설포닐=클로라이드(270 ㎕)를 가하였다. 이것을 실온에서 3일간 교반하였다. 물을 가한 후에 초산에틸(60 ml)로 추출하여 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 용액을 감압하에 농축하였다.
이 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(25 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(751 mg, 5.3 mmol)과 탄산칼륨(718 mg, 5.2 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 디에틸에테르(80 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(237 mg, 27%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 328:2-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-[(4-클로로페닐설포닐)메틸]피리딘
2-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-[(4-클로로페닐티오)메틸]피리딘(75 mg, 0.15 mmol)의 메탄올(6.0 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(3 ml)를 가하여 22시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 가하여 이것을 물, 티오황산나트륨수용액, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 감압하에 용액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(2% MeOH/CHCl3)로 정제하여 표기 화합물(70 mg, 62%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 47:2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘
참고예 45에서 얻어진 5-디브로모메틸-2-(2,5-디플루오로벤조일)피리딘(화합물 A)(3.91 g, 10 mmol)의 피리딘용액(60 ml)에 에틸렌글리콜(6.2 g, 100 mmol)을 가하여 90℃에서 가열하면서 17시간 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고 얻어진 잔사를 에테르(200 ml)에 용해하였다. 이것을 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용액을 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, 이것을 에탄올(60 ml)에 용해하였다. 여기에 수소화붕소나트륨(190 mg, 5 mmol)을 빙냉하에 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 가한 후에 초산에틸로 추출하고, 용액을 포화식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용액을감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1-1:1)로 정제하여 표기 화합물(1.52 g, 52%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 329:2-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘
질소 분위기하, 2-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(1.52 g, 5.2 mmol)의 염화메틸렌용액(30 ml)에, 빙냉하에 트리에틸아민 (1.08 ml, 7.8 mmol), 메탄설포닐=클로라이드(0.52 ml, 6.8 mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 포화중주소를 가한 후에 에테르로 추출하였다. 용액을 포화식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에 농축하였다.
잔사를 디메틸포름아미드(30 ml)에 용해하고, 클로로벤젠티올(901 mg, 6.2 mmol), 탄산칼륨(1.08 g, 7.8 mmol)을 가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 에테르로 희석하여 용액을 물, 포화식염수로 세정하였다. 용액을무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(1.56 g, 71%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 330:2-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(1,3-디옥솔란 -2-일)피리딘
2-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(1.54 g, 3.67 mmol)의 메탄올(30 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물 (150 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(15 ml)를 가하여 24시간 교반하였다. 초산에틸로 희석한 후에, 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에, 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 표기 화합물(1.22 g, 74%)을 무색 바늘형상결정으로서 얻었다.
실시예 331:2-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)피리딘
2-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(295 mg, 0.54 mmol)의 1,4-디옥산용액(30 ml)에 1규정 염산(30 ml)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용액을 초산에틸로 추출한 후에 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다.
잔사를 에탄올(10 ml)에 용해하고 빙냉하에 수소화붕소나트륨(10 mg, 0.27 mmol)을 가하여 1시간 교반하였다. 물을 가하여 혼합액을 초산에틸로 추출한 후,물, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(205 mg, 93%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 332:3-[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]아크릴산메틸
실시예 330에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸] -5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(212 mg, 0.47 mmol)의 1,4-디옥산용액(10 ml)에 1규정 염산(10 ml)을 가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 용액을 초산에틸로 추출한 후에 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다.
잔사를 테트라히드로푸란(15 ml)에 용해하여 질소 분위기하에서 트리페닐포스포라닐리덴초산메틸(188 mg, 0.56 mmol)을 가하여 17시간 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(187 mg, 86%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 333:3-[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]프로피온산메틸
3-[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]아크릴산메틸(160 mg, 0.34 mmol)을 에탄올(15 ml)에 용해하고, 팔라듐탄소(30 mg)를 가하여 1기압의 수소 분위기하에서 24시간 격렬하게 교반하였다. 반응액을 여과한 후에 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로정제하여 표기 화합물(94 mg, 58%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 334:3-[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]프로피온산
3-[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]프로피온산메틸(92 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하고, 수산화리튬(23 mg, 0.5 mmol)의 수용액(3 ml)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 10% 황산수소나트륨을 가한 후에 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 에탄올로 결정화하여 표기 화합물(67 mg, 75%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 335:[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드
실시예 330에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸] -5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(602 mg, 1.3 mmol)의 1,4-디옥산용액(30 ml)에 1규정 염산(30 ml)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 용액을 초산에틸로 추출한 후에 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(530 mg, 98%)을 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 336:2-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘
[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드(82 mg, 0.2 mmol)와 피페리딘(40 ㎕, 0.4 mmol)의 염화메틸렌용액(5 ml)에 실온에서 초산(23 ㎕, 0.4 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(85 mg, 0.4 mmol)을 가하여 3시간 교반하였다. 포화중조수를 가하여 반응을 정지한 후에 초산에틸(80 ml)로 희석하였다. 유기층을 분취하여 물, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 용액을 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하고 에탄올로부터 결정화하여 표기 화합물(89 mg, 93%)을 얻었다.
실시예 337:4-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]모르폴린
실시예 335에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드(82 mg, 0.2 mmol)와 모르폴린(35 ㎕, 0.4 mmol)의 염화메틸렌용액(5 ml)에 실온에서 초산(23 ㎕, 0.4 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(85 mg, 0.4 mmol)을 가하여 3시간 교반하였다. 포화중조수를 가하여 반응을 정지한 후에 초산에틸(80 ml)로 희석하였다. 유기층을 분취하여 물, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 용액을 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하고 에탄올로부터 결정화하여 표기 화합물(90 mg, 94%)을 얻었다.
실시예 338:[6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산
실시예 335에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸 ]피리딘-3-일]카르발데히드(110 mg, 0.27 mmol)의 t-부탄올용액(3.0 ml)에 2-메틸-2-부텐(143 ㎕, 1.35 mmol)을 가하였다. 이 현탁액에 인산이수소나트륨(32.4 mg, 0.27 mmol)의 수용액(0.6 ml)을 가하고, 추가로 아염소산나트륨(98 mg, 1.08 mmol)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 물(30 ml)과 초산(1 ml)을 가하여 이것을 초산에틸(100 ml)로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 건조한 후에 용액을 감압하에 유거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 표기 화합물(71 mg, 62%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 339:3-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-N-옥시드
실시예 141에서 얻어진 3-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(162 mg, 0.427 mmol)의 염화메틸렌(15 ml)에, 3-클로로과안식향산(81 mg, 0.47 mmol)을 가하여 24시간 교반하였다. 반응액을 에테르(60 ml)로 희석한 후에, 포화중조수, 물, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 여과하고, 용액을감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸) 처리하여 표기 화합물(68 mg, 40%)을 얻었다. 이것을 에탄올로부터 결정화하여 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 340:4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-N-옥시드
실시예 142에서 얻어진 4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(221 mg, 0.58 mmol)의 염화메틸렌(20 ml)에, 3-클로로과안식향산(100 mg, 0.58 mmol)을 가하여 20시간 교반하였다. 반응액을 에테르(60 ml)로 희석한 후에 포화중조수, 물, 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 여과하고, 용액을감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸) 처리하여 표기 화합물(183 mg, 80%)을 얻었다. 이것을 에탄올로부터 결정화하여 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
참고예 48:3-클로로-4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘
디이소프로필아민(1.4 ml, 10 mmol)의 테트라히드로푸란용액(14 ml)에, n-부틸리튬(6.3 ml, 1.59 M 헥산용액)을 -78℃에서 가하여 10분간 교반한 후에 3-클로로피리딘(1.13 g, 10 mmol)을 가하였다. 30분 후에 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (1.09 ml, 10 mmol)를 가하고 서서히 0℃까지 승온하여 추가로 10분간 교반하였다. 염화암모늄수용액을 가한 후에 초산에틸(80 ml)로 희석하였다. 유기층을 취해 포화식염수로 세정한 후 건조하였다. 여과하고 용액을 감압하에 농축하여 얻어진 침전을 에탄올로 트리튤레이션하여 표기 화합물(1.33 g, 52%)을 얻었다.
참고예 49:2,5-디클로로-4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘
디이소프로필아민(1.4 ml, 10 mmol)의 테트라히드로푸란용액(14 ml)에, n-부틸리튬(6.3 ml, 1.59 M 헥산용액)을 -78℃에서 가하여 10분간 교반한 후에 2,5-디클로로피리딘(1.48 g, 10 mmol)을 가하였다. 30분 후에 2,5-디플루오로벤즈알데히드(1.09 ml, 10 mmol)를 가하고 서서히 0℃까지 승온하여 추가로 10분간 교반하였다. 염화암모늄수용액을 가한 후에 초산에틸(80 ml)로 희석하였다. 유기층을 취해 포화식염수로 세정한 후 건조하였다. 여과하고 용액을 감압하에 농축하여 얻어진 침전을 에탄올로 트리튤레이션하여 표기 화합물(1.93 g, 67%)을 얻었다.
실시예 341:3-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
참고예 48에서 얻어진 3-클로로-4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(511 mg, 2.0 mmol)을 염화티오닐(3.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 17시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 톨루엔을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(375 mg, 2.6 mmol)과 탄산칼륨(414 mg, 3 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후에, 디에틸에테르(60 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=8:1) 처리하여 표기 화합물(196 mg, 26%)을 고체로서 얻었다.
실시예 342:2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
참고예 49에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(580 mg, 2.0 mmol)을 염화티오닐(3.0 ml)에 용해한 후에 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여 17시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고 잔사에 톨루엔을 가하여 추가로 농축하였다.
이 잔사를 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(375 mg, 2.6 mmol)과 탄산칼륨(414 mg, 3 mmol)을 질소 분위기하에 가하여 50℃에서 17시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후에, 디에틸에테르(60 ml)를 가하여 이것을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1) 처리하여 표기 화합물(484 mg, 58%)을 고체로서 얻었다.
실시예 343:3-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
실시예 341에서 얻어진 3-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(122 mg, 0.32 mmol)의 메탄올(12 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(60 mg)을 가하여, 30% 과산화수소수(6 ml)를 가하여 24시간 교반하였다. 초산에틸로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에, 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 표기 화합물(103 mg, 78%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 344:3-클로로-4-[(4-클로로페닐설피닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
실시예 341에서 얻어진 3-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(75 mg, 0.20 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에, 3-클로로과안식향산(33 mg, 0.20 mmol)을 가하여 빙냉하에서 3시간 교반하였다. 에테르(80 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(48 mg, 60%)을 부분입체 이성질체(diastereomer) 혼합물(1:1)로서 얻었다.
실시예 345:2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘 0.5수화물
실시예 342에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(60 mg, 0.14 mmol)의 염화메틸렌(3.0 ml)용액에, 3-클로로과안식향산(62 mg, 0.36 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 에테르(80 ml)로 희석한 후에 용액을 포화중조수와 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하고 헥산으로부터 결정화하여 표기 화합물(55 mg, 88%)을 얻었다.
실시예 346:4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘 -2-일]모르폴린
실시예 342에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(100 mg, 0.24 mmol)과 모르폴린(200 ㎕)의 1,4-디옥산(1.0 ml)용액을 질소 분위기하 100℃에서 2일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 초산에틸(40 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(100 mg, 89%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 347:4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]모르폴린
4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]모르폴린(90 mg, 0.19 mmol)의 메탄올(12 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(60 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(6 ml)를 가하여 8시간 교반하였다. 초산에틸로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1) 처리하고, 에탄올로부터 결정화하여 표기 화합물(80 mg, 83%)을 무색 바늘형상 결정으로서 얻었다.
실시예 348:4-[2-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]아미노에틸]모르폴린
실시예 342에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(100 mg, 0.24 mmol)과 4-모르폴린에틸아민(200 ㎕)의 1,4-디옥산(1.0 ml)용액을 질소 분위기하 100℃에서 2일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 초산에틸(40 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(12 mg, 10%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 349:4-[2-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]아미노에틸]모르폴린-N-옥시드
4-[2-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]아미노에틸]모르폴린(11 mg, 0.032 mmol)의 메탄올(12 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(10 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(1 ml)를 가하여 8시간 교반하였다. 초산에틸로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올, 3% t-부틸아민/클로로포름용액)로 정제하여 표기 화합물(5.0 mg, 42%)을 얻었다.
실시예 350:5-아지도메틸-2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘
실시예 331에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)피리딘(471 mg, 1.15 mmol)을 사염화탄소(4 ml)와 N,N-디메틸포름아미드(16 ml)의 혼합액에 용해하고, 아지화나트륨(112 mg, 1.72 mmol), 트리페닐포스핀(451 mg, 1.72 mmol)을 가하여 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 이어서 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(244 mg, 0.561 mmol, 49%)을 무색 무정형 물질로서얻었다.
실시예 351:[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민
아르곤 분위기하, 5-아지도메틸-2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(77 mg, 0.177 mmol), 팔라듐탄소(14 mg) 및 초산에틸(2 ml)을 에탄올(10 ml)에 가한 후, 1기압의 수소 분위기하에서 50분간 교반하였다. 반응혼합액을 여과한 후에 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 디클로로메탄:메탄올=10:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(28 mg, 0.0685 mmol, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 352:[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]카르바민산 tert-부틸
실시예 350에서 얻어진 5-아지도메틸-2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(230 mg, 0.529 mmol) 및 팔라듐탄소(46 mg)를, 초산에틸(15 ml) 및 에탄올(15 ml)의 혼합액에 가한 후, 1기압의 수소 분위기하에서 45분간 교반하였다. 반응혼합물을 여과한 후에 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(5 ml)에 용해한 후, 트리에틸아민(70 l, 0.499 mmol), 디-tert-부틸카보네이트(174 mg, 0.996 mmol)를 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(78 mg, 0.153 mmol, 37%)을 무색 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 353:[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바민산 tert-부틸
질소 분위기하, 실시예 331에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)피리딘(178 mg, 0.435 mmol), 디-tert-부틸이미노디카르복실레이트(142 mg, 0.653 mmol), 트리페닐포스핀(171 mg, 0.653 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml)용액에, 아조디카르복실산디이소프로필(128 l, 0.653 mmol)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 이어서 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기화합물(78 mg, 0.128 mmol, 32%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 354:[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민염산염
[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바민산 tert-부틸(70 mg, 0.115 mmol)의 에탄올(2 ml)용액에 진한 염산(2 ml)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하여, 얻어진 잔사에 에탄올을 가하고 감압 농축하여 표기 화합물(51 mg, 0.115 mmol)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 355:N-아세틸-N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]아세트아미드(화합물 A) 및 N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]아세트아미드(화합물 B)
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(40 mg, 0.0978 mmol)의 디클로로메탄(3 ml)용액에, N-메틸모르폴린(26 l, 0.234 mmol), 아세틸클로라이드(16 l, 0.234 mmol)를 빙냉하에 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 이어서 유기층을 물 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 A(저극성 화합물)(15 mg, 0.0304 mmol, 40%)를 백색 분말로서, 표기 화합물 B(고극성 화합물)(12 mg, 0.0266 mmol, 27%)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 A
화합물 B
실시예 356:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-N',N'-디메틸설파미드
실시예 354에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민염산염(60 mg, 0.135 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에, N-메틸모르폴린(180 l, 1.62 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 mg, 0.0819 mmol) 및 N,N-디메틸설파모일클로라이드(66 l, 0.609 mmol)를 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(48 mg, 0.0930 mmol, 70%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 357:2-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아미노]-2-옥소초산에틸
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(30 mg, 0.0734 mmol)의 디클로로메탄(4 ml)용액에, N-메틸모르폴린(10 l, 0.0881 mmol) 및 클로로글리옥실산에틸(9 l, 0.0807 mmol)을 빙냉하에 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(28 mg, 0.0550 mmol, 76%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 358:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-2-(4-메틸페닐설포닐아미노)아세트아미드
실시예 354에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민염산염(40 mg, 0.0898 mmol)의 디클로로메탄(6 ml)용액에, 트리에틸아민(45 l, 0.324 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.0449 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(21 mg, 0.108 mmol) 및 N-p-토실글리신(25 mg, 0.108 mmol)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(41 mg, 0.0661 mmol, 73%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 359:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-2-디메틸아미노아세트아미드
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(30 mg, 0.0734 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에, 트리에틸아민(12 l, 0.0881 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.0367 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(17 mg, 0.0881 mmol) 및 N,N-디메틸글리신(9 mg, 0.0881 mmol)을 가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:4 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(21 mg, 0.0425 mmol, 58%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 360:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-4-(포르밀메틸아미노)벤즈아미드
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(50 mg, 0.122 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에, 트리에틸아민(21 l, 0.147 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(7 mg, 0.0610 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(28 mg, 0.147 mmol) 및 N-포르밀-4-(메틸아미노)안식향산(26 mg, 0.147 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다.얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:7 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(60 mg, 0.105 mmol, 87%)을 무색 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 361:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-4-(메틸티오포르밀아미노)티오벤즈아미드
아르곤 분위기하, N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-4-(포르밀메틸아미노)벤즈아미드(46 mg, 0.0807 mmol)의 톨루엔(5 ml)용액에 로손(lawesson)시약(69 mg, 0.169 mmol)을 가한 후 12시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후 반응혼합물을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(40 mg, 0.0664 mmol, 83%)을 황색 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 362:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(30 mg, 0.073 mmol), 3-피리딜초산염산염(16 mg, 0.092 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(5 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민(0.025 ml, 0.18 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(17 mg, 0.089 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액에 포화중조수(0.1 ml)를 가하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=30:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 에테르로 세정하여 표기 화합물(35 mg, 0.066 mmol, 90%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 363:[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸=디메틸카르바메이트
실시예 331에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)피리딘(20 mg, 0.049 mmol)의 디클로로메탄(0.3 ml)용액에, 0℃에서 N-메틸모르폴린(0.011 ml, 0.10 mmol), 이어서 클로로포름산 p-니트로페닐(15 mg, 0.074 mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 추가로 반응혼합물에 0℃에서 N-메틸모르폴린(0.033 ml, 0.30 mmol), 이어서 클로로포름산 p-니트로페닐(15 mg, 0.074 mmol)을 추가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 디메틸아민염산염(20 mg, 0.25 mmol)을 가하여 실온에서 13시간 교반한 후, 포화 염화암모늄수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=7:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(13 mg, 0.027 mmol, 55%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 364:[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일] 메틸=4-니트로페닐=카보네이트
실시예 331에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)피리딘(41 mg, 0.10 mmol)의 디클로로메탄(0.5 ml)용액에, 0℃에서 N-메틸모르폴린(0.033 ml, 0.30 mmol), 이어서 클로로포름산 4-니트로페닐(40 mg, 0.20 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아표기 화합물(52 mg, 0.090 mmol, 90%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 365:[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸=벤질카르바메이트
[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸=4-니트로페닐=카보네이트(51 mg, 0.089 mmol)의 디클로로메탄(1 ml)용액에, 0℃에서 N-메틸모르폴린(0.020 ml, 0.18 mmol), 이어서 벤질아민(0.012 ml, 0.11 mmol)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화 염화암모늄수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(33 mg, 0.060 mmol, 68%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 366:N-[[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸]-3-시아노벤젠설폰아미드
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(28 mg, 0.068 mmol)의 디클로로메탄(0.5 ml)용액에, 0℃에서 N-메틸모르폴린(0.015 ml, 0.14 mmol), 이어서 3-시아노벤젠설포닐=클로라이드(22 mg, 0.10 mmol)를 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정 염산으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=7:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(23 mg, 0.040 mmol, 59%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 367:N-[[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸]-3-시아노-N-메틸벤젠설폰아미드
N-[[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸]-3-시아노벤젠설폰아미드(21 mg, 0.037 mmol)의 테트라히드로푸란(0.5 ml)용액에, 0℃에서 메탄올(0.003 ml, 0.073 mmol), 트리페닐포스핀(19 mg, 0.073 mmol), 이어서 아조디카르복실산디이소프로필(0.014 ml, 0.073 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(13 mg, 0.021 mmol, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 368:3-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸]-1,1-디메틸요소
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(31 mg, 0.076 mmol)의 디클로로메탄(1 ml)용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.032 ml, 0.23 mmol), 이어서 N,N-디메틸카르바모일클로라이드 (0.014 ml, 0.15 mmol)를 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 트리에틸아민(0.032 ml, 0.23 mmol), 이어서 N,N-디메틸카르바모일클로라이드 (0.014 ml, 0.15 mmol)를 추가하여 실온에서 29시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(18 mg, 0.036 mmol, 48%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 369:[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸카르바민산메틸
실시예 368과 동일한 방법으로, 실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(34 mg, 0.082 mmol) 및 클로로탄산메틸(0.019 ml, 0.25 mmol)을 사용하여 표기 화합물(16 mg, 0.034 mmol, 42%)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 370:N-[[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸]메탄설폰아미드
실시예 368과 동일한 방법으로, 실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(34 mg, 0.082 mmol) 및 염화메탄설포닐(0.019 ml, 0.25 mmol)을 사용하여 표기 화합물(20 mg, 0.040 mmol, 49%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 371:N-[[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸]-1-아세틸-4-피페리딘카르복사미드
실시예 368과 동일한 방법으로, 실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(34 mg, 0.082 mmol) 및 1-아세틸-4-피페리딘카르보닐=클로라이드(56 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표기 화합물(24 mg, 0.043 mmol, 52%)을 무색 거품상 물질로서 얻었다.
실시예 372:[6-(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸피리딘-3-일]메틸=메틸카보네이트
실시예 331에서 얻어진 2-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)피리딘(50 mg, 0.12 mmol)의 디클로로메탄(2 ml)용액에, 0℃에서 피리딘(0.040 ml, 0.49 mmol), 이어서 클로로포름산메틸(0.019, 0.24 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 클로로포름산메틸(0.019, 0.24 mmol)을 추가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정 염산으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 여액을 감압 농축하였다.얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=4:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 여과하여모아 표기 화합물(50 mg, 0.11 mmol, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 373:[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드=옥심(이성체 373-A 및 이성체 373-B)
실시예 335에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드(100 mg, 0.25 mmol)의 디클로로메탄(3 ml)용액에, N-메틸모르폴린(32 l, 0.29 mmol), 염산히드록실아민(26 mg, 0.36 mmol)을 가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 이성체 373-A(저극성 화합물)(79 mg, 0.19 mmol, 72%)를 백색 분말로서, 표기 이성체 373-B(고극성 화합물)(17 mg, 0.040 mmol, 17%)를 백색 분말로서 얻었다.
이성체 373-A
이성체 373-B
실시예 374:6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-N-시클로헥실메틸니코틴아미드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(80 mg, 0.19 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에 트리에틸아민(32 l, 0.23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(12 mg, 0.095 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(44 mg, 0.23 mmol) 및 아미노메틸시클로헥산(30 l, 0.23 mmol)을 가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(58 mg, 0.11 mmol, 59%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 375:6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-N-(5-클로로피리딘-2-일)니코틴아미드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(80 mg, 0.19 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에 트리에틸아민(32 l, 0.23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(12 mg, 0.095 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(44 mg, 0.23 mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(29 mg, 0.23 mmol)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(27 mg, 0.051 mmol, 27%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 376:N',N'-디메틸-6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]니코틴산히드라지드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(80 mg, 0.19 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에 트리에틸아민(32 l, 0.23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(12 mg, 0.095 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(44 mg, 0.23 mmol) 및 1,1-디메틸히드라진(21 l, 0.23 mmol)을 가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=50:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(60 mg, 0.13 mmol, 68%)을 무색 무정형 물질로서 얻었다.
실시예 377:N'-(푸란-2-카르보닐)-6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]니코틴산히드라지드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(80 mg, 0.19 mmol)의 디클로로메탄(5 ml)용액에 트리에틸아민(32 l, 0.23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(12 mg, 0.095 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(44 mg, 0.23 mmol) 및 2-푸란히드라지드 (29 mg, 0.23 mmol)를 가하여 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 디클로로메탄:메탄올=50:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 표기 화합물(58 mg, 0.11 mmol, 58%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 378:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]-(E)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드
실시예 351에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민(41 mg, 0.10 mmol), (E)-3-(피리딘-4-일)아크릴산(15 mg, 0.10 mmol), 벤조트리아졸-1-올(14 mg, 0.10 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.011 ml, 0.10 mmol)의 디클로로메탄(1 ml)용액에, 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(19 mg, 0.10 mmol)을 가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(35 mg, 0.065 mmol, 65%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 379:[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일](티오모르폴린-4-일)메탄온
실시예 378과 동일한 방법으로, 실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(212 mg, 0.50 mmol) 및 티오모르폴린(0.047 ml, 0.50 mmol)을 사용하여 표기 화합물(240 mg, 0.47 mmol, 94%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 380:[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일] (1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-일)메탄온(화합물 A) 및 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일](1-옥소-1λ 4 -티오모르폴린-4-일)메탄온(화합물 B)
[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일](티오모르폴린-4-일)메탄온(153 mg, 0.30 mmol)의 디클로로메탄(3 ml)용액에, 3-클로로과안식향산(96 mg, 0.36 mmol)을 빙냉하에 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 1규정 수산화나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸=1:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 A(저극성 화합물)(81 mg, 0.15mmol, 50%)를 백색 분말로서 얻고, 디클로로메탄:메탄올=10:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 B(고극성 화합물)(73 mg, 0.14 mmol, 46%)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 A
화합물 B
실시예 381:N-(3-메틸티오프로필)-6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]니코틴아미드
실시예 378과 동일한 방법으로, 실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(212 mg, 0.50 mmol) 및 3-메틸티오프로필아민(0.055 ml, 0.50 mmol)을 사용하여 표기 화합물(238 mg, 0.47 mmol, 93%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 382:N-(3-메틸설포닐프로필)-6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]니코틴아미드(화합물 A) 및 N-(3-메틸설피닐프로필)-6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]니코틴아미드(화합물 B)
N-(3-메틸티오프로필)-6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]니코틴아미드(153 mg, 0.30 mmol)의 디클로로메탄(3 ml)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(순도 65% 이상)(96 mg, 0.36 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정 수산화나트륨수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물 A(53 mg, 0.098 mmol, 32%)를 백색 고체로서 얻었다. 이어서, 디클로로메탄:메탄올=15:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물 B(68 mg, 0.13 mmol, 43%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 A
화합물 B
실시예 383:2-클로로-5-[(3-클로로피리딘-4-일)(2,5-디플루오로페닐)메틸티오]피리딘
참고예 33에서 얻어진 디티오탄산 S-(6-클로로-3-피리딜)Ｏ-에틸(164 mg, 0.70 mmol)의 에탄올(7 ml)용액에 1규정 수산화나트륨수용액(7 ml)을 가하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1규정 염산을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후, 여액을 감압 농축하여 6-클로로-3-피리딘티올을 황색 고체로서 얻었다.
참고예 48에서 얻어진 3-클로로-4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(153 mg, 0.60 mmol)의 디클로로메탄(3 ml)용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.167 ml, 1.20 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.070 ml, 0.90 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)용액에 6-클로로-3-피리딘티올의 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)용액, 이어서 탄산칼륨(100 mg, 0.72 mmol)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=17:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(111 mg, 0.29 mmol, 48%)을 백색고체로서 얻었다.
실시예 384:2-클로로-5-[(3-클로로피리딘-4-일)(2,5-디플루오로페닐)메틸설포닐]피리딘
2-클로로-5-[(3-클로로피리딘-4-일)(2,5-디플루오로페닐)메틸티오]피리딘(109 mg, 0.28 mmol)의 메탄올(4 ml)용액에, 31% 과산화수소수(2 ml) 및 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 포화중조수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=17:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(108 mg, 0.26 mmol, 92%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 385:5-[(3-클로로피리딘-4-일)(2,5-디플루오로페닐)메틸설포닐]-2-플루오로피리딘
2-클로로-5-[(3-클로로피리딘-4-일)(2,5-디플루오로페닐)메틸설포닐]피리딘(66 mg, 0.16 mmol)의 아세토니트릴(2 ml)용액에, 플루오르화칼륨(94 mg, 1.60 mmol) 및 브롬화테트라페닐포스포늄(134 mg, 0.32 mmol)을 가하여 16시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 디클로로메탄을 가하여 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=17:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(4.5 mg, 0.011 mmol, 7%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 386:N'-[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일메틸리덴]-2-티오펜카르보히드라지드
실시예 335에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드(100 mg, 0.245 mmol) 및 2-티오펜카르보히드라지드 (41.7 mg, 0.294 mmol)를 에탄올(3 ml)에 용해하여 3일간 실온에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 재결정하여 표기 화합물(91.0 mg, 0.171 mmol, 70%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 387:6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]니코틴아미드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(100 mg, 0.236 mmol)의 디클로로메탄(4 ml)현탁액에, 티오닐클로라이드(1.00 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(한방울)를 가한 후 18시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축 건고하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄(6 ml)에 용해한 후 28% 암모니아수(2 ml)를 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 1규정 염산으로 산성으로 하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고 생성된 고체를 여과하여 모았다. 얻어진 고체를 물 및 에탄올로 세정 후, 에탄올로 재결정하여 표기 화합물(47.9 mg, 0.113 mmol, 46%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 388:6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-N-(4-메틸시클로헥실)니코틴아미드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(100 mg, 0.236 mmol)의 디클로로메탄(4 ml)현탁액에, 티오닐클로라이드(1.00 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(한방울)를 가한 후 6시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축 건고하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄(6 ml)에 용해한 후, N-메틸모르폴린(51.8 l, 0.472 mmol) 및 4-메틸시클로헥실아민(37.4 l, 0.283 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반한 후 디클로로메탄으로 희석하여, 1규정 염산, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 이어서, 황산마그네슘으로 건조하여 농축한 후, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로 재결정하여 표기 화합물(70.3 mg, 0.135 mmol, 57%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 389:6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-N-메톡시니코틴아미드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(100 mg, 0.236 mmol)의 디클로로메탄(6 ml)현탁액에, N-메틸모르폴린(77.7 l, 0.708 mmol), Ｏ-메틸히드록실아민염산염(23.6 mg, 0.283 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(54.3 mg, 0.283mmol)을 가하였다. 반응액을 1시간 실온에서 교반한 후 테트라히드로푸란(1 ml)을 가하였다. 반응액을 18시간 실온에서 교반한 후 디클로로메탄으로 희석하여 물 및 포화식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 초산에틸로 세정하여 표기 화합물(55.1 mg, 0.122 mmol, 52%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 390:N,N-디메틸-[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸아민
실시예 335에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드(100 mg, 0.245 mmol), 디메틸아민의 테트라히드로푸란용액(2.0 M, 0.25 ml, 0.50 mmol) 및 초산(0.029 ml, 0.51 mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 ml)에 용해한 후, 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(115 mg, 0.515 mmol)을 가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 반응혼합물에 포화중조수 및 초산에틸을 가하였다. 혼합물을 분액한 후, 얻어진 유기층을 포화중조수, 이어서 포화식염수로 세정하고, 추가로 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=40:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(88 mg, 0.20 mmol, 82%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 391:N-[[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]메틸]비스(2-메톡시에틸)아민
실시예 335에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르발데히드(100 mg, 0.245 mmol), 비스(2-메톡시에틸)아민(70 mg, 0.53 mmol) 및 초산(0.029 ml, 0.51 mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 ml)에 용해한 후,실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(115 mg, 0.515 mmol)을 가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 반응혼합물에 포화중조수 및 초산에틸을 가하였다. 혼합물을 분액한 후, 얻어진 유기층을 포화중조수, 이어서 포화식염수로 세정하고, 추가로 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 표기 화합물(101 mg, 0.192 mmol, 78%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 392:6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]-N,N-디메틸니코틴아미드
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(90 mg, 0.21 mmol), 디메틸아민의 테트라히드로푸란용액 (2.0 M, 0.21 ml, 0.42 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(15 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민(0.045 ml, 0.32 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(61 mg, 0.32 mmol)을 가한 후 실온에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(35 mg, 0.066 mmol, 90%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 393:[6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일](4-메틸피페라진-1-일)메탄온
실시예 338에서 얻어진 [6-[(4-클로로페닐설포닐)(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-3-일]카르복실산(90 mg, 0.21 mmol), N-메틸피페라진(0.036 ml, 0.33 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(15 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민(0.045 ml, 0.32 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(61 mg, 0.32 mmol)을 가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응혼합물에 N-메틸피페라진(0.036 ml, 0.33 mmol), 트리에틸아민(0.045ml, 0.32 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(61 mg, 0.32 mmol)을 추가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후 반응혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 디클로로메탄:메탄올=25:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(86 mg, 0.17 mmol, 80%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 394:4-[2-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]아미노에틸]모르폴린
실시예 349에서 얻어진 4-[2-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]아미노에틸]모르폴린-N-옥시드(78 mg, 0.14 mmol)를 초산(2.0 ml)과 물(2.0 ml)의 혼합용매에 용해하였다. 이것을 60℃로 가열하고 철분(40 mg, 0.72 mmol)을 가하여 30분간 교반하였다. 냉각 후 반응액을 포화 탄산칼륨수용액에 부어 초산에틸(60 ml)로 추출하였다. 용액을 포화식염수로 세정하여 건조한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올/클로로포름용액)로 정제하여 표기 화합물(30 mg, 40%)을 얻었다.
실시예 395:2-[N-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]-N-메틸아미노]에틸-메틸카르바민산 tert-부틸
실시예 342에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(78 mg, 0.19 mmol)과 N,N'-디메틸에틸렌디아민(400 ㎕)의 1,4-디옥산(2.0 ml)용액을 질소 분위기하 100℃에서 2일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 초산에틸(40 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다.
잔사를 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해한 후에 트리에틸아민(31 ㎕, 0.22 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(49 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 가하여 15시간 교반하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물(68 mg, 64%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 396:2-[N-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]-N-메틸아미노]에틸-메틸카르바민산 tert-부틸
2-[N-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]-N-메틸아미노]에틸-메틸카르바민산 tert-부틸(67 mg, 0.12 mmol)의 메탄올(6 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(3 ml)를 가하여 17시간 교반하였다. 초산에틸로 희석한 후에, 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(64 mg, 91%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 397:5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-[N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]피리딘
2-[N-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]-N-메틸아미노]에틸-메틸카르바민산 tert-부틸(61 mg, 0.10 mmol)을 염화메틸렌 (2.0 ml)에 용해하고, 아니솔(40 ㎕), 트리플루오로초산(200 ㎕)을 실온에서 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올/클로로포름으로부터 3% 메탄올, 3% tert-부틸아민/클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(21 mg, 41%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 398:(2'S)-5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-[2'-(히드록시메틸)피롤리딘-1'-일]피리딘
실시예 342에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(60 mg, 0.14 mmol)과 (S)-2-피롤리딘메탄올(200 ㎕)의 1,4-디옥산(1.0 ml)용액을 질소 분위기하 100℃에서 3일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 초산에틸(50 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(40 mg, 58%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 399:(2'S)-5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-[2'-(히드록시메틸)피롤리딘-1'-일]피리딘
(2'S)-5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-[2'-(히드록시메틸)피롤리딘-1'-일]피리딘(39 mg, 0.08 mmol)의 메탄올(6 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(3 ml)를 가하여 17시간 교반하였다. 초산에틸(60 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여 표기 화합물(33 mg, 79%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 400:[4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]모르폴린-2-일]메틸카르바민산 tert-부틸
실시예 342에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(60 mg, 0.14 mmol)과 tert-부틸(모르폴린-2-일)메틸카르바민산 (200 mg)의 1,4-디옥산(1.0 ml)용액을 질소 분위기하 100℃에서 2일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 초산에틸(50 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(45 mg, 52%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 401:[4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]모르폴린-2-일]메틸카르바민산 tert-부틸
[4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]모르폴린-2-일]메틸카르바민산 tert-부틸(44 mg, 0.074 mmol)의 메탄올(6 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(3 ml)를 가하여 17시간 교반하였다. 초산에틸(60 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(31 mg, 67%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 402:2-아미노메틸-4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]모르폴린
[4-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일]모르폴린-2-일]메틸카르바민산 tert-부틸(30 mg, 0.05 mmol)을 염화메틸렌(1.5 ml)에 용해하고, 아니솔(30 ㎕), 트리플루오로초산(150 ㎕)을 실온에서 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올/클로로포름으로부터 3% 메탄올, 3% tert-부틸아민/클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(17 mg, 67%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 403:5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-(4'-히드록시피페리딘-1'-일)피리딘
실시예 342에서 얻어진 2,5-디클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]피리딘(60 mg, 0.14 mmol)과 4-히드록시피페리딘(200 mg)의 1,4-디옥산(1.0 ml)용액을 질소 분위기하 100℃에서 1일간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 디에틸에테르(50 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 건조한 후에 감압하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(30 mg, 43%)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 404:5-클로로-4-[(4-클로로페닐설포닐)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-(4'-히드록시피페리딘-1'-일)피리딘
5-클로로-4-[(4-클로로페닐티오)-(2,5-디플루오로페닐)메틸]-2-(4'-히드록시피페리딘-1'-일)피리딘(29 mg, 0.06 mmol)의 메탄올(6 ml)용액에, 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하고, 30% 과산화수소수(3 ml)를 가하여 17시간 교반하였다. 초산에틸(60 ml)로 희석한 후에 용액을 물과 포화식염수로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하고, 에테르로 결정화하여 표기 화합물(17 mg, 55%)을 고체로서 얻었다.
참고예 50:(3,6-디클로로피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올
-78℃ 교반하, 2,5-디클로로피리딘(1.02 g, 6.89 mmol)의 에테르(20 ml)용액에 tert-부틸리튬(1.51 M 펜탄용액: 4.6 ml)을 적하하였다. -78℃에서 2시간 교반 후, 반응액에 피리딘-4-카르발데히드(0.65 ml, 6.89 mmol)를 가하였다. -78℃에서 1시간 교반 후, 반응액에 물을 가하여 실온까지 승온하였다. 혼합액을 염화메틸렌으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올:염화메틸렌 (=1:50)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(819 mg, 3.21 mmol, 47%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 405:3,6-디클로로-2-[(4-클로로페닐설포닐)(피리딘-4-일)메틸]피리딘
(3,6-디클로로피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올(161 mg, 0.631 mmol)의 염화메틸렌(10 ml)용액에 트리에틸아민(208 ㎕, 1.89 mmol) 및 염화티오닐(138 ㎕, 1.89 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하고, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세토니트릴(10 ml)에 용해하고, 4-클로로벤젠티올(137 mg, 0.947 mmol) 및 탄산칼륨(131 mg, 0.947 mmol)을 가하였다. 질소 분위기하, 반응액을 실온에서 2일간 교반 후, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 가하고 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 크로마토그래피 처리하여, 40% 초산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 메탄올(10 ml)에 용해하고, 30% 과산화수소수(3 ml) 및 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(73 mg)을 가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 교반 후, 감압으로 메탄올을 유거하였다. 얻어진 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 크로마토그래피 처리하고, 메탄올:염화메틸렌(=1:80)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(49 mg, 0.118 mmol, 19%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 406:2-[1-(4-클로로페닐설포닐)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-5-메틸피리딘
60% 유성 수소화나트륨(30 mg, 0.75 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)현탁액에 실시예 137에서 얻어진 2-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]-5-메틸피리딘(52 mg, 0.132 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)용액을 빙냉에서 적하하였다. 반응액을 빙냉에서 15분 교반 후, 요오드화메틸(12 ㎕, 0.198 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 빙냉에서 물을 가하여 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산:초산에틸(=8:1)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 헥산으로 고체화하여 여과하여 모은 후, 표기 화합물(50 mg, 0.122 mmol, 93%)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 407:3,6-디클로로-2-[(6-클로로피리딘-3-일티오)(피리딘-4-일)메틸]피리딘
참고예 33에서 얻어진 디티오탄산 S-(6-클로로-3-피리딜)Ｏ-에틸(164 mg, 0.70 mmol)의 에탄올(7 ml)용액에 1규정 수산화나트륨수용액(7 ml)을 가하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각 후, 1규정 염산을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하여, 6-클로로-3-피리딘티올을 황색 고체로서 얻었다.
참고예 50에서 얻어진 (3,6-디클로로피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올(153 mg, 0.60 mmol)의 디클로로메탄(3 ml)용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.167 ml, 1.20 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.070 ml, 0.90 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)용액에, 6-클로로-3-피리딘티올의 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)용액, 이어서 탄산칼륨(100 mg, 0.72 mmol)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=7:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(83 mg, 0.22 mmol, 36%)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 408:3,6-디클로로-2-[(6-클로로피리딘-3-일설포닐)(피리딘-4-일)메틸]피리딘(화합물 A) 및 3,6-디클로로-2-[(6-클로로피리딘-3-일설피닐)(피리딘-4-일)메틸]피리딘(화합물 B(이성체 A) 및 화합물 B(이성체 B))
3,6-디클로로-2-[(6-클로로피리딘-3-일티오)(피리딘-4-일)메틸]피리딘(82 mg, 0.24 mmol)의 메탄올(4 ml)용액에, 31% 과산화수소수(2 ml) 및 7몰리브덴산 6암모늄 4수화물(30 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 포화중조수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=3:2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 A(41 mg, 0.098 mmol, 46%)를, 헥산:초산에틸=1:1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 B(이성체 A)(저극성)(8 mg, 0.020 mmol, 9%) 및 표기 화합물 B(이성체 B)(고극성)(8 mg, 0.020 mmol, 9%)를 각각 백색 고체로서 얻었다.
화합물 A
화합물 B(이성체 A)
화합물 B(이성체 B)
실시예 409:2-[[(3-클로로피리딘-4-일)(2,5-디플루오로페닐)메틸]설포닐]피리미딘
참고예 48에서 얻어진 3-클로로-4-[(2,5-디플루오로페닐)-히드록시메틸]피리딘(102 mg, 0.40 mmol)의 디클로로메탄(4 ml)용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.112 ml, 0.080 mmol), 이어서 염화메탄설포닐(0.046 ml, 0.60 mmol)을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(4 ml)용액에, 2-피리미딘티올(45 mg, 0.40 mmol), 이어서 탄산칼륨(83 mg, 0.60 mmol)을 가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 가하여 물로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 디클로로메탄(4 ml)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(순도 65% 이상)(212 mg, 0.80 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을1규정 수산화나트륨수용액으로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산:초산에틸=2:3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(19 mg, 0.049 mmol, 12%)을 무색 거품상 물질로서 얻었다.
시험예
β-아밀로이드 단백의 생산·분비의 저해물질을 검출하기 위한 세포계 스크리닝
화합물의 β-아밀로이드 단백 생성 저해활성은 인간 글리오마(glioma)세포 (H4 세포)에 인간 야생형 β-아밀로이드 단백 전구체 단백유전자인 APP751유전자를 도입한 E35세포를 사용하여, 배양액 중에 분비되는 β-아밀로이드 단백(Aβ)의 양을 샌드위치형 효소결합 면여흡착(엘라이자)법으로 정량함으로써 측정하였다.
96웰 플레이트에 E35세포를 비동화한 10% 소태아혈청을 포함하는 덜벡코 개변 이글배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에 파종하였다. 5%의 이산화탄소로 평형하게 유지된 37℃의 인큐베이터 내에서 배양하여, 파종으로부터 24시간 후에 DMSO용액에 용해한 화합물을 첨가하였다. 화합물용액은 첨가시에 배양액 중의 DMSO농도가 0.05%가 되도록 조제하였다. 추가로 24시간 배양 후에 배양상청을 회수하여 Aβ25-35를 에피토프로 하는 단일클론항체 25-1을 고상화한 96웰 엘라이자용플레이트에 가하여 4℃에서 16-20시간 인큐베이션하였다. 이것을 인산 버퍼(pH 7.4)로 세정한 후, 비오틴 표지한 Aβ1-8을 에피토프로 하는 단일클론항체 MA32-40을 가하여 4℃에서 2시간 정치하였다. 여기에 알칼리포스파타아제를 결합한 스트렙토아비딘을 가하여, 블루포스(BluePhos:KPL사)로 발색시킨 흡광도를 측정하였다. 별도로 작성한 검량선으로부터 배양상청에 포함되는 Aβ량을 정량하였다. 화합물 비첨가의 대조세포와 비교하여 50% 저해농도(EC50값)를 산출하였다.
한편, H4 세포에 화합물을 첨가하여 72시간 후에 알라마블루(alamarBlure; 바이오소스(BIOSOURCE)사)를 사용하여 발색시켜서 색소농도를 측정하고, 대조세포의 80% 이하가 되는 농도를 세포독성 발현농도로 하였다. EC50에 대해 세포독성 발현농도가 괴리되어 있는 화합물을 활성이 있는 화합물로 판단하였다.
화합물(1)을 상기 어세이방법으로 평가한 결과를 표 1에 나타낸다. EC50이 50 nM 이하의 화합물을 +++, 50 nM~500 nM의 화합물을 ++, 500 nM~5 μM의 화합물을 +로 하였다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드 및 그들 중 어느 하나의 용매화물은 β-아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 작용을 갖는다. 따라서, 의약적으로 여러 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 다운증 또는 아밀로이드 침착에 관계하는 다른 질환의 예방, 치료에 유효하다.

Claims (17)

  1. 화학식 1
    [화학식 1]
    {X는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
    R1은 -C(R5)(R6)(R7)
    〔R5, R6및 R7은 각각 독립하여 할로겐원자, 시아노기, 니트로기 또는 -Q51-Q52-Q53-Q54
    [Q51은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q52는 단일결합, -O-, -O-N(A51)-, -O-N(COA51)-, -N(A51)-, -N(COA51), -N(COOA51)-, -N(CON(A51)(A52)-, N(OA51)-, -N(NA51A52)-, -N(A51)-N(A52)-, -N(COA51)-N(A52)-, -N(A51)-O-, -N(COA51)-O-, -S-, -N=N-, -C(A51)=N-, -C(A51)=N-O-, -C(A51)=N-N(A52)-, -N=C(A51)-, -O-N=C(A51)-, -(NA51)-N=C(A52)- 또는 -C(=NA51)-N(A52)-
    (A51및 A52는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q53는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q54는 -A53, -OA53, -N(A53)(A54), -SA53, -NA54-OA53, -NA55-N(A53)(A54) 또는 -O-N(A53)(A54)
    (A53, A54및 A55는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타내며,
    또 R5와 R6는 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 형성해도 된다(R5와 R6가 함께 형성되는 고리형상 탄화수소기 또는 복소환식기가 불포화인 경우, R7은 해당 불포화결합이 된다).〕,
    -N(R8)(R9)
    〔R8및 R9은 각각 독립하여 -Q81-Q82-Q83-Q84
    [Q81은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q82는 단일결합, -O-, -O-N(A81)-, -O-N(COA81)-, -N(A81)-, -N(COA81), -N(COOA81)-, -N(CON(A81)(A82))-, -N(OA81)-, -N(NA81A82)-, -N(A81)-N(A82)-, -N(COA81)-N(A82)-, -N(A81)-O-, -N(COA81)-O-, -S-, -N=N-, -C(A81)=N-, -C(A81)=N-O-, -C(A81)=N-N(A82)-, -N=C(A81)-, -O-N=C(A81)-, -(NA81)-N=C(A82)- 또는 -C(=NA81)-N(A82)-(A81및 A82는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q83는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q84는 -A83, -OA83, -N(A83)(A84), -SA83, -NA84-OA83, -NA85-N(A83)(A84) 또는 -O-N(A83)(A84)
    (A83, A84및 A85는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타낸다.〕,
    -X1R10
    〔X1은 -O- 또는 -S-를 나타내고, R10은 -Q101-Q102-Q103-Q104
    [Q101은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q102는 단일결합, -O-, -O-N(A101)-, -O-N(COA101)-, -N(A101)-, -N(COA101), -N(COOA101)-, -N(CON(A101)(A102))-, -N(OA101)-, -N(NA101A102)-, -N(A101)-N(A102)-, -N(COA101)-N(A102)-, -N(A101)-O-, -N(COA101)-O-, -S-, -N=N-, -C(A101)=N-, -C(A101)=N-O-, -C(A101)=N-N(A102)-, -N=C(A101)-, -O-N=C(A101)-, -(NA101)-N=C(A102)- 또는 -C(=NA101)-N(A102)-
    (A101및 A102는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q103는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q104는 -A103, -OA103, -N(A103)(A104), -SA103, -NA104-OA103, -NA105-N(A103)(A104) 또는 -O-N(A103)(A104)
    (A103, A104및 A105는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타낸다〕,
    또는 -X2R11
    〔X2는 -SO- 또는 -SO2-를 나타내고, R11은 -Q111-Q112-Q113-Q114
    [식 중, Q111은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q112는 단일결합, -O-, -O-N(A111)-, -O-N(COA111)-, -N(A111)-, -N(COA111)-, -N(COOA111)-, -N(CON(A111)(A112))-, -N(OA111)-, -N(NA111A112)-, -N(A111)-N(A112)-, -N(COA111)-N(A112)-, -N(A111)-O-, -N(COA111)-O-, -S-, -N=N-, -C(A111)=N-, -C(A111)=N-O-, -C(A111)=N-N(A112)-, -N=C(A111)-, -O-N=C(A111)-, -(NA111)-N=C(A112)- 또는 -C(=NA111)-N(A112)-
    (A111및 A112는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q113는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q114는 -A113, -OA113, -N(A113)(A114), -SA113, -NA114-OA113, -NA115-N(A113)(A114) 또는 -O-N(A113)(A114)
    (A113, A114및 A115는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타낸다.〕
    를 나타내고;
    R2는 -Q21-Q22-Q23-Q24
    [Q21은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q22는 단일결합, -O-, -O-N(A21)-, -O-N(COA21)-, -N(A21)-, -N(COA21)-, -N(COOA21)-, -N(CON(A21)(A22))-, -N(OA21)-, -N(NA21A22)-, -N(A21)-N(A22)-, -N(COA21)-N(A22)-, -N(A21)-O-, -N(COA21)-O-, -S-, -N=N-, -C(A21)=N-, -C(A21)=N-O-, -C(A21)=N-N(A22)-, -N=C(A21)-, -O-N=C(A21)-, -(NA21)-N=C(A22)- 또는 -C(=NA21)-N(A22)-
    (A21및 A22는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q23는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q24는 -A23, -OA23, -N(A23)(A24), -SA23, -NA24-OA23, -NA25-N(A23)(A24) 또는 -NA25-N(A23)(A24)
    (A23, A24및 A25는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타내고;
    또 R1과 R2는 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 형성해도 되고, 또는 함께 =CR12R13
    〔R12및 R13은 각각 독립하여 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 또는 -Q121-Q122-Q123-Q124
    [식 중, Q121은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q122는 단일결합, -O-, -O-N(A121)-, -O-N(COA121)-, -N(A121)-, -N(COA121)-, -N(COOA121)-, -N(CON(A121)(A122))-, -N(OA121)-, -N(NA121A122)-, -N(A121)-N(A122)-, -N(COA121)-N(A122)-, -N(A121)-O-, -N(COA121)-O-, -S-, -N=N-, -C(A121)=N-, -C(A121)=N-O-, -C(A121)=N-N(A122)-, -N=C(A121)-, -O-N=C(A121)-, -(NA121)-N=C(A122)- 또는 -C(=NA121)-N(A122)-
    (A121및 A122는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q123는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q124는 -A123, -OA123, -N(A123)(A124), -SA123, -NA124-OA123, -NA125-N(A123)(A124) 또는 -O-N(A123)(A124)
    (A123, A124및 A125는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타낸다.〕
    가 되어도 된다;
    R3는 -Q31-Q32-Q33-Q34
    [Q31은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q32는 단일결합, -O-, -O-N(A31)-, -O-N(COA31)-, -N(A31)-, -N(COA31)-, -N(COOA31)-, -N(CON(A31)(A32))-, -N(OA31)-, -N(NA31A32)-, -N(A31)-N(A32)-, -N(COA31)-N(A32)-, -N(A31)-O-, -N(COA31)-O-, -S-, -N=N-, -C(A31)=N-, -C(A31)=N-O-, -C(A31)=N-N(A32)-, -N=C(A31)-, -O-N=C(A31)-, -(NA31)-N=C(A32)- 또는 -C(=NA31)-N(A32)-
    (A31및 A32는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q33는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q34는 -A33, -OA33, -N(A33)(A34), -SA33, -NA34-OA33, -NA35-N(A33)(A34) 또는 -O-N(A33)(A34)
    (A33, A34및 A35는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타내고,
    R4는 -Q41-Q42-Q43-Q44
    [Q41은 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q42는 단일결합, -O-, -O-N(A41)-, -O-N(COA41)-, -N(A41)-, -N(COA41)-, -N(COOA41)-, -N(CON(A41)(A42))-, -N(OA41)-, -N(NA41A42)-, -N(A41)-N(A42)-, -N(COA41)-N(A42)-, -N(A41)-O-, -N(COA41)-O-, -S-, -N=N-, -C(A41)=N-, -C(A41)=N-O-, -C(A41)=N-N(A42)-,-N=C(A41)-, -O-N=C(A41)-, -(NA41)-N=C(A42)- 또는 -C(=NA41)-N(A42)-
    (A41및 A42는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타내며,
    Q43는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2-, -CO-C0-, -CO-CS-, -CS-CO- 또는 -CS-CS-를 나타내고,
    Q44는 -A43, -OA43, -N(A43)(A44), -SA43, -NA44-OA43, -NA45-N(A43)(A44) 또는 -O-N(A43)(A44)
    (A43, A44및 A45는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타낸다.)
    를 나타낸다.]
    를 나타내고;
    또 R3와 R4는 함께 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 형성해도 된다.}
    으로 표시되는 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  2. 화학식 3
    [화학식 3]
    (식 중, R15은 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타내고, R16은 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타내며, R17은 치환기를 가지고 있어도 되는 고리형상 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 복소환식기를 나타내고, R18은 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내며, X는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타낸다)
    으로 표시되는 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, X가 -SO- 또는 -SO2인 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  4. 제2항에 있어서, X가 -SO2-인 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의염, 또는 그들의 용매화물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R15, R16및 R17으로 표시되는 복소환식기는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개를 갖는 3~7원의 포화 또는 4~7원의 불포화의 단환식 복소환식기, 또는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개를 갖는 7~14원의 다환식 복소환식기인 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R16및 R17으로 표시되는 고리형상 탄화수소기는 탄소수 3~7의 시클로 알킬기, 탄소수 4~7의 시클로 알케닐기, 탄소수 6~14의 단환 또는 다환식의 방향족 탄화수소기, 탄소수 7~11의 스피로 탄화수소기, 탄소수 7~10의 가교환식 탄화수소기 또는 탄소수 8~14의 축합 다환식 탄화수소기인 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R15, R16및 R17으로 표시되는 고리형상 탄화수소기 또는 복소환식기로 치환될 수 있는 기가 기-Q201-Q202-Q203-Q204-Q205-Q206-Q207(여기에서 Q201은 단일결합, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 복소환식기를 나타낸다. Q202는 단일결합, -O-, -NH-, -CH=N-, -C(알킬)=N-, -N(알킬)- 또는 -S-를 나타낸다. Q203는 단일결합, -CO-, -CS-, -SO-, -SO2- 또는 -CONH-를 나타낸다. Q204는 단일결합, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 시클로 알킬기, 시클로 알케닐기, 방향족 탄화수소기, 또는 복소환식기를 나타낸다. Q205는 단일결합, -NH- 또는 -N(알킬)-를 나타낸다. Q206는 단일결합, -O-, -CO-, -CS-, -SO2-, -SO- 또는 -S-를 나타낸다. Q207은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8시클로알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, 아지드기, 시아노기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬아미노기, C2-6알카노일아미노기, 디C2-6알카노일아미노기, 카르복시아미노기, C1-6알콕시카르보닐아미노기, 디C1-6알콕시카르보닐아미노기, 복소환식기, 방향족 탄화수소기, 시클로 알케닐기, 복소환 옥시기 또는 방향족 탄화수소-옥시기를 나타낸다. 여기에서, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 시클로 알킬기, 시클로 알케닐기, 복소환식기, 복소환식 옥시기, 방향족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소-옥시기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 포르밀기, C2-6알카노일기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 아미디노기, C2-6알케닐옥시기, 히드록시기, 카르복실기, C7-16아랄킬기, 티옥소기, C2-7알카노일기, C2-7티오알카노일기, 티오포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6알킬카르바모일기, 디C1-6알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬티오카르바모일기, 디C1-6알킬티오카르바모일기, C1-6알콕시카르바모일아미노기, C1-6알콕시카르바모일 (C1-6알킬)아미노기, C2-7알카노일아미노기, C2-7알카노일(C1-6알킬)아미노기, 티오C2-7알카노일아미노기, 티오C2-7알카노일(C1-6알킬)아미노기, 포르밀아미노기, 포르밀(C1-6알킬)아미노기, 티오포르밀아미노기, 티오포르밀(C1-6알킬)아미노기, C2-7알카노일옥시기, 포르밀옥시기, C1-6알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, C1-6알킬카르바모일옥시기, 디C1-6알킬카르바모일옥시기, 아미노카르보닐아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐아미노기, 디C1-6알킬아미노카르보닐아미노기, 아미노카르보닐(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬아미노카르보닐(C1-6알킬)아미노기, 디C1-6알킬아미노카르보닐(C1-6알킬)아미노기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, 아미노설포닐기, C1-6알킬아미노설포닐기, 디C1-6알킬아미노설포닐기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노기, 아미노설포닐아미노기, C1-6알킬아미노설포닐아미노기, 디C1-6알킬아미노설포닐아미노기, 아미노설포닐(C1-6알킬)아미노기, C1-6알킬아미노설포닐(C1-6알킬)아미노기, 디C1-6알킬아미노설포닐(C1-6알킬)아미노기로부터 선택되는 1~3개가 치환되어 있어도 된다.)인 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R16및 R17이 탄소수 6~14의 단환 또는 다환식 방향족 탄화수소기 또는 복소환식기이고(여기에서 해당 탄화수소기 또는 복소환기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, 포르밀기, C2-6알카노일기, 카르복실기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, C2-7알케닐옥시기, 히드록시기, 티옥소기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬기아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6알킬카르바모일기, 디C1-6알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬티오카르바모일기, 디C1-6알킬티오카르바모일기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기로부터 선택되는 1~3개가 치환되어 있어도 된다.);
    R15이 복소환식기인(여기에서, 해당 복소환식기에는 할로겐원자, C1-6알킬기,C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, C2-6알케닐옥시기, 히드록시기, 카르복실기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐-C2-6알케닐기, 히드록시C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소-설포닐C1-6알킬기, 복소환-C1-6알킬아미노기, 복소환식기, 복소환-C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소기, C6-14방향족 탄화수소C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소티오C1-6알킬기, 아지도-C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알킬아미노C1-6알킬기, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬아미노C1-8알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬아미노C1-6알킬기, (히드록시C1-6알킬)(C1-6알콕시C1-6알킬)아미노C1-6알킬기, C2-6알카노일아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소설포닐아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 카르바모일아미노C1-6알킬기, N-알킬카르바모일아미노C1-6알킬기, N,N-디알킬카르바모일아미노C1-6알킬기, 아미노설포닐아미노C1-6알킬기, N-알킬설포닐아미노C1-6알킬기, N,N-디알킬설포닐아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소C1-6알킬아미노기, 복소환C1-6알킬아미노기, 카르바모일옥시C1-6알킬기, N-알킬카르바모일옥시C1-6알킬기, N,N-디알킬카르바모일옥시C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소-C1-6알킬카르바모일옥시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소옥시카르보닐옥시C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소설포닐아미노-C1-6알카노일아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬아미노기, 아미노C1-6알킬아미노기, C1-6알킬아미노C1-6알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬아미노기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, C1-6알킬설포닐아미노C1-6알킬기, 아미노C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, N-C1-6알킬아미노C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, N,N-디C1-6알킬아미노C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, 복소환 카르보닐기, 복소환 카르보닐아미노기, C6-14방향족 탄화수소 카르보닐기, C6-14방향족 카르보닐아미노기, 복소환 C1-6알킬카르보닐아미노C1-6알킬기, 복소환 C2-6알케닐카르보닐아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 알케닐카르보닐 아미노C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 카르보닐아미노C1-6알킬기, 복소환 카르보닐아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시옥살릴아미노C1-6알킬기, 카르바모일기, N-C1-6알킬카르바모일기, N,N-디C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬-C3-8시클로알킬카르바모일기, C3-8시클로알킬-C1-6알킬카르바모일기, 복소환 카르바모일기, C1-6방향족 카르바모일기, 복소환 카르보닐히드라조노메틸기, C6-14방향족 탄화수소 카르보닐히드라조노메틸기, C1-6알킬티오C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설피닐C1-6알킬카르바모일기, C1-6알킬설포닐C1-6알킬카르바모일기, 히드록시아미노카르보닐기, 히드라지노카르보닐기 또는 N-C1-6알킬히드라지노카르보닐기, 티오포르밀아미노-C6-14방향족 탄화수소-티오카르보닐아미노C1-6알킬기, 티오포르밀-C1-6알킬아미노-C6-14방향족 탄화수소-티오카르보닐아미노C1-6알킬기, 포르밀아미노-C6-14방향족 탄화수소-카르보닐아미노C1-6알킬기, 포르밀-C1-6알킬아미노-C6-14방향족 탄화수소-카르보닐아미노C1-6알킬기, C1-6알카노일-복소환-카르보닐아미노C1-6알킬기, 디(C2-6알카노일)아미노C1-6알킬기, 디(C1-6알콕시카르보닐)아미노C1-6알킬기, C1-6알킬-복소환-카르보닐기, C3-7시클로알킬C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알콕시아미노카르보닐기, (히드록시)(C1-6알킬)아미노카르보닐기, (C1-6알콕시)(C1-6알킬)아미노카르보닐기, N'-C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N',N'-디C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N,N'-디C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N,N',N'-트리C1-6알킬히드라지노카르보닐기, N'-(복소환-카르보닐)-히드라지노카르보닐기, 포르밀기, 히드록시이미노기, C1-6알콕시이미노기, 비스(C1-6알콕시C1-6알킬)아미노C1-6알킬기, 히드록시-C1-6알킬-복소환식기, C1-6알콕시-C1-6알킬-복소환식기, C1-6알콕시카르보닐아미노 C1-6알킬-복소환식기, 아미노C1-6알킬-복소환식기, N-C1-6알킬아미노C1-6알킬-복소환식기, N,N-디C1-6알킬아미노C1-6알킬-복소환식기, 히드록시-복소환식기, C1-6알콕시-복소환식기, 카르복시-C2-5알케닐기, 옥소기(여기에서, C6-14방향족 탄화수소기 또는 복소환식기에는 할로겐원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐기, 포르밀기, C2-6알카노일기, 카르복실기, 카르복시아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐아미노C1-6알킬기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, C2-6알케닐옥시기, 히드록시기, 티옥소기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디C1-6알킬기아미노기, 아미노C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C1-6알킬카르바모일기, 디C1-6알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, C1-6알킬티오카르바모일기, 디C1-6알킬티오카르바모일기, C2-7알카노일아미노기, C2-7알카노일(C1-6알킬)아미노기, 티오C2-7알카노일아미노기, 티오C2-7알카노일 (C1-6알킬)아미노기, 포르밀아미노기, 포르밀(C1-6알킬)아미노기, 티오포르밀아미노기, 티오포르밀(C1-6알킬)아미노기, C2-7알카노일옥시기, 포르밀옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, 아미노설포닐기, C1-6알킬아미노설포닐기, 디C1-6알킬아미노설포닐기, C1-6알킬설포닐아미노기, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노기가 치환되어 있어도 된다.)가 치환되어 있어도 된다.) 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약.
  10. 제9항에 있어서, β-아밀로이드 단백의 생산, 분비 이상에 기인하는 질환의예방 또는 치료약인 의약.
  11. 제9항에 있어서, 알츠하이머병 또는 다운증의 예방 또는 치료약인 의약.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 의약제조를 위한 사용.
  14. 제13항에 있어서, 의약이 β-아밀로이드 단백의 생산, 분비 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약인 사용.
  15. 제13항에 있어서, 의약이 알츠하이머병 또는 다운증의 예방 또는 치료약인 사용.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 S-옥시드, 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 β-아밀로이드 단백의 생산, 분비 이상에 기인하는 질환의 처치방법.
  17. 제16항에 있어서, β-아밀로이드 단백 생산·분비 이상에 기인하는 질환이 알츠하이머병 또는 다운증인 처치방법.
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