TWI330176B - Inhibitor against the production and secretion of amyloid protein - Google Patents

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TWI330176B
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Yasukochi Takanori
Ito Masayuki
Kubota Hideki
Miyauchi Satoshi
Saito Masaki
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有阻礙沒澱粉狀蛋白之產生.分泌之作用 (新穎化合物，及卢澱粉狀蛋白之產生·分泌異常所造成之 各種疾病，例如阿茲海默症、唐氏症及與澱粉狀蛋白沈澱 相關 < 其他疾病之治療劑。 【先前技術】 阿錄海默症係一種神經變性疾病，其具有神經細胞的變 性、脫落及老人斑的形成與神經原纖維變化等病理學特徵 。阿兹海默症會引起使記憶、認識、思考、判斷等逐漸喪 失的痴呆症狀，最終會導致死亡。到目前為止，並沒有任 何可有疾地預防預防或治療本疾病的有效方法。 沈澱腦内而構成老人斑的主要蛋白質為々澱粉狀蛋白， 由39-43個胺基酸所構成。冷澱粉狀蛋白具有細胞障礙性， 被認為是引起阿茲海默症的原因（Science、259卷、514頁 (1993))。細胞分泌的冷澱粉狀蛋白主要為由4〇個或42個胺 基酸所構成的多’特別是由42個所構成的冷澱粉狀蛋白凝 集性較強’可在腦内早期沈澱，且細胞毒性強（J〇uranl 〇f
Biochemical Chemistry、270 卷、7013 頁（1995))。/5 澱粉狀蛋 白係在泛蛋白（ubiquitinous)活體内產生的，本來的功能不 明。 冷澱粉狀蛋白是從為膜蛋白之沒澱粉狀蛋白前驅體蛋白 (APP)經操作而產生者。家族性阿茲海默症患者中被發現有 APP基因之變異’已知在導入變異基因之細胞中，万殿粉狀 82945.doc 1330176 蛋白的產生·分泌量會增加。因此，可阻礙沒澱粉狀蛋白 的產生•分泌的藥劑被認為可有效地預防或治療阿茲海默 症。 有報告指出，在攸A P P的挺作中’做為用於切斷点殿粉狀 蛋白N末端的/5選擇酶可為BACE ( /5側APP切斷酵素） (Science、286 卷、735 頁（1999))或 Aspl (Molecular and
Cellular Science、16卷、609頁（2000))，其為天冬氨酸蛋白 酶。另一方面’切斷C末端的7選擇酶被認為與早衰 (presenilin)高度相關（Nature、398卷、513 頁（1999))。雖有 人報告此等選擇酶之阻礙劑（Journal of Medicinal Chemistry 、44卷、2039頁（2001))，其大多為肤性化合物。 SMITH等人於W0 00/50391中揭示一種化合物，其具有續 胺骨架’可控制召澱粉狀蛋白的產生。又，BELANGER等 人於WO 01/70677 (GB026827)中揭示一種化合物，其具有 二環烷基磺胺骨架，可阻礙7選擇酶。 本發明之目的在於提供一種化合物，其化學構造與前述 習知化合物不同，對/5澱粉狀蛋白的產生·分泌具有優異 之阻礙作用，且具有做為醫藥品之所要性質。 【發明内容】 本案發明人在進行各種研究的結果，發現下述一般式（1) 所示之、亞#醯厚^或磺醯甲烷化合物具有優異 之/5澱粉狀蛋白產生•分泌阻礙作用，可做為点澱粉狀蛋白 的產生•分泌異常所導致之各種疾病的治療劑使用，而完 成本發明。 82945.doc 1330176 即，本發明係提供如下一般式（1)所 示之化合物、其N-氧 化_物^其SUI：物、其、署、或其溶劑化物： v r1~)~~X-r4 ⑴ R3 {X表-s-、-SO-或-S〇2_ ; R1表 -C(R5)(R6)(R7) {R5、R6及R7各自獨立表鹵素原子、氰基、硝基或 -Q5I-Q52-Q53.Q54 [Q 表單鍵、-CO-、-CS -、-SO-' -S〇2-' -CO-CO-' -CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q5 表單鍵、-O-、-0_N(A51)-、-〇_n(COA51)-、-N(A51)-' -N(C0A51)- > -N(C00A51)- ' -N(CON(A51)(A52)- ' -N(0A51)-、-N(NA51A52)-、-N(A51)-N(A52)-、-N(COA51)-N(A52)-、 -N(A 丨)-0-、-N(C0A51)-0-、-S-、_n=N-、-C(A51)=N-、 -C(A51)=N-0.、-C(A5i)=N-N(A52)-、-N=C(A51)-、-0-N=C(A51)-、-(NA51)-N=C(A52)j-C(=NA51)-N(A52)- (A及A52各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或可有 取代基之雜環基。） Q 表單鍵、-CO-、-CS-、-SO-、-s〇2.、.CO-CO-、-C0-CS-、-CS-CO或-CS-CS-、 Q54表-A53、·ΟΑ53、-N(A53)(A、、_SA53、_na54_〇a53、 -NA55-N(A53)(A54)或-0-N(A53)(a54) (A 3、A54及A55各自獨jl表氫原子、可有取代基之烴基或 82945.doc 1330176 寸有取代基之雜環基。）] 又，R5及R6可一起形成可有取代基之環狀烴基或可有取 代基之雜環基（R5及R6—起形成之環狀烴基或錐環基為 不飽和時’ R7為該不飽和鍵結）。}、 -N(R8)(R9) {R8 及 R9各自獨立表-Q81_q82_q83 q84 [Q 表單鍵、-CO-、-CS-、-so-、-S〇2-、-CO-CO-、c〇-CS. 、-CS-CO·或-CS-CS-、 Q 表單鍵、-〇-、-〇4(八81)-、-〇4((：〇八81)-、-；^(八81)-' -N(C〇A81)- ^ -N(COOA81)- ^ -N(CON(A81)(A82))- > -N(〇A81)- 、-N(NA81A82)_、-N(A81)-N(A82)-、_N(COA81)-N(A82)-、 N(A )-〇-、_n(COA8丨)-〇-、_s·、-N=N-、-C(A81)=N-、 _C(A81)=N-0-、-C(A81)=N-N(A82)-、-N=C(A8l)-、-0-N=C(A81)-、-(NA8i)-N = C(A82)-或-C(=NA81)-N(A82)- (A及a82各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或可有 取代基之雜環基。）、 Q 表單鍵、_C〇-、-CS-、-so·、-S02-、-CO-CO-、-CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q84 表-A83、-〇A83、-N(A83)(A84)、_SA83、-NA84-OA83、 -NA85-N(A83)(A84)或·〇-Ν(α83)(Α84) (A 、A84及a85各自獨立表氫原予、可有取代基之烴基或 可有取代基之雜環基。）]}、 -X 丨 R10 {X1 表-〇·或-S-、R1(^_qI。丨 _Q〖〇2_q 丨〇3_q1〇4 82945.doc -9- 1330176 [Q101 表單鍵、-CO-、-CS-、-SO-、-S〇2-、-CO-CO-、-co-cs-、-CS-CO-或-cs-cs-、
Q102表、單鍵、-〇-、-〇-叫八101)-、-〇-1^((：〇人1()1)-、-；^(入101)-、-N(COA101)· ' -N(COOA101)_、-N(CON(A101)(A102))-、 -N(OA101)-' -N(NA101A102)- -N(A101)-N(A102)-' -N(COA101)-N(A102)-、-N(Al01)_O-、_N(COA101)-〇-、-S-、-N=N-、 -C(A10I) = N- ' -C(Al01) = N-O- ' -C(A101) = N-N(A102)- > -N = C(A10丨）-、-0-N = C(A 丨01)-、-(NA1〇i)-N = C(A102)-或 -C(=NA101)-N(A102)- (Am及A1G2各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或可有 取代基之雜環基。）、 Q103表單键、-CO-、-CS-、-SO-、-S〇2-、-CO-CO-、-CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q104表-A103、-〇A103、-N(A103)(A104)、-SA103、-NA104-OA103 、-naI()5-n(aI03)(a104)或-〇-n(a103)(a104) (Αιΰ3、AIQ4及A1Q5各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基 φ 或可有取代基之雜環基。）]}、 或-X2Ru {X2 表-SO-或-S02-、R11 表 _q ⑴ _Q112-Q113-Q114 [式中、Q111 表單鍵、-CO-、-CS-、-SO-、-S02-、-CO-CO-、-CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 j I 2 Q 表單鍵、-O-、-〇_N(AU1)-、-0-N(C0An1)-、-N(An1)-' -N(COAlu). . -N(COOAln)- ' -N(CON(Ani)(A112))- ' -N(〇Am)-、-N(NAmA112)-、-N(Am)-N(An2)-、-N(COAm)- 82945.doc -10- N(A )- ' -Ν(Αιπ)-0- > -N(COAl 11 )-〇- ' -S- ' -N=N- ' -C(Alll)=N-'-C(A1,1)=N-〇-.-C(A111)=N-N(A112)-'-N=C(A111)-、-0-N=C(Ain)-、-(NAni)-N=C(A112)-或-C(=NA1m)-N(A112)- (A111及a112各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或可有 取代基之雜環基。）、 Q113表單鍵、-CO-、-CS-、-so-、-S〇2-、-CO-CO-、-CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q114表-A113、-〇A113、-N(A113)(A114)、-SA113、-NA114-OA113 、-ΝΑΙ15·Ν(Α1Ι3)(Α114)或·〇_Ν(Α113)(αΙ14) (a 、Α114及A115各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基 或可有取代基之雜環基。）]}; R2表、-q2i_q22-q23-q24 ' ' -0-Ν(Α21)- >
取代基之雜環基。）、 -SO- ^ -S〇2-. -CO-CO- > -CO-CS- [Q21 表單鍵、-CO-、-CS-、 、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q22表單鍵、·〇-、 ' -0-N(C0A21)- ' -N(A21). A21)(A22))·、 、-N(C〇A2l)_ 2l)-0-、-S-、-N=N-、 =N-N(A22)-、-N=C(A2l)_ A22)-或-C(=NA21)-N(A22)_ 可有取代基之烴基或可有
S〇- ' -S〇2. , -CO-CO- ' -CO-CS Q23表單鍵、-CO-、-CS-、 、-CS-CO-或-CS-CS-、 82945.doc 1330176 Q24 表-A23、-OA23、·Ν(Α23)(α24)、_SA23、_Να24·〇α23、 -NA25-N(A23)(A24)或 _NA25_n(a23)(a24) (a23、a24及A25各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或 可有取代基之雜環基^ ; 又’ R1及R2可一起形成可有取代基之環狀烴基或可有取代 基之雜環基、或一起表=CRI2r13 {R12及R13各自獨立表鹵素原子、氰基、硝基、或 _Q'2..Ql22_Q123_Ql24 [式中、Q121表單鍵、-CO-、-CS-、-SO-、-S02-、-CO-CO-、-CO-CS-、-CS_C〇-或-CS-CS-、 Q122表、單鍵、-0-、-0->^(八|21)-、-0-：^((：0八121)-、-：^(八121)-、-N(COA121)-、-N(C〇〇Am)_、-N(CON(Am)(A丨22))-、 -N(OA121)-、-N(NA121Al22)-、-N(Am)-N(A122)-、-N(COA121)- N(A122)-、-N(Am)-〇_、_N(c〇Am)_〇_、_s_、-N=N_、 -C(A12I)=N-、-C(Am)=N-〇-、-C(Am)=N-N(A122)-、-N=C(A121)-、-0-N=C(Am)-、-(NAI21)-N=C(A122)-或-C(=NA121)-N(A122)- (A121及a122各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或可有 取代基之雜環基。）、 -CO-CO-' -CO-CS- Q123 表單鍵、-co-、-cs-、-so-、-so2-、 、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q,244-a123> -OA123> -N(A,23)(A124)^ -sa123> -na124-oa123 、-NAI25-N(A123)(A124)或.〇_N(A123)(a124) (A 、A及A各自獨立表氫原予、可有取代基之烴基 或可有取代基之雜環基。）]}; 82945.doc •12- 1330176 R3表、-Q31-Qh-Q33-Q34 [Q31表單鍵、-CO-、-CS-、-S〇-、-S〇2-、-CO-CO-、-CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q32表單鍵、-〇-、_〇_n(a31)、_〇 n(c〇a31)、_n(a31)_ 、-N(COA31)-、-N(C〇〇a31)·、-N(CON(A31)(A32))_、 -n(oa，·、-N(na”a32)-、_n(a3 丨)_n(a32)_、 -N(COA31)- N(A )- ' -N(A )-〇. , -N(C0A31)-0- 、-S-、-N~N- ^ -C(A3 )=N-、-C(A3i)=N-〇-、_C(A3 1)=N-N(A32)_、_N=C(A31)_ 、-0-N=C(A31)-、 (A31及A32各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或可有 取代基之雜環基。）、 Q33表單鍵、-CO-、-CS-、-SO-、-S02-、-CO-CO-、-CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q34 表-A33、-〇A33、-N(A33)(A34)、-SA33、-ΝΑ34·〇Α33、 -NA35-N(A33)(A34)或-〇_N(A33)(a34) (A33、A34及A35各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或 可有取代基之雜環基^ ; R4 表-Q41-q42-q43-q44 [Q41 表單鍵、-CO-、-CS-、-SO-、-S02-、-CO-CO-' -CO-CS-、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q 2表 、-N(COA41)-、-N(C00A41)-、-N(CON(A41)(A42))-、 -N(〇A41)- ' -N(NA41A42)- - -N(A41)-N(A42)- ' -N(COA41)- N(A42)-、-N(A41)-0-、_N(C0A4l)-0-、-S-、-N=N-、 82945.doc 1330176 -C(A41)=N-' -C(A41)=N-〇-> _C(A41)=N.N(A42^> _n=c^A4,^ ' -〇-N=C(A41)-、-(Na41)-N=C(A42)-或-C(=NA41)-N(A42)_ (A41及a42各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或可有 取代基之雜環基。）、 Q 3表單鍵、_c〇_、_cs、s〇·、s〇2- _c〇 c〇 ⑶ d 、-CS-CO-或-CS-CS-、 Q44 表-A43、-〇A43、-N(A43)(A44)、-SA43、-NA44-〇A43、 -NA45-N(A43)(A44)或-〇_N(A43)(A44) (A43、A44及A45各自獨立表氫原子、可有取代基之烴基或 可有取代基之雜環基^ ; 又，R3及R4可一起形成可有取代基之環狀烴基或可有取代 基之雜壤基。}。 又，本發明亦提供以上述一般式（1)所示之化合物、其小 氧化物、其S-氧化物、其鹽或其溶劑化物為有效成分之醫 藥。 又，本發明亦提供含有上述一般式（1)所示之化合物、其 N-氧化物、其S-氧化物、其鹽或其溶劑化物及藥學上可接 受的載體之醫藥組合物。 再者，本發明亦提供上述一般式（1)所示之化合物、其… 氧化物、其S-氧化物、其鹽或其溶劑化物在醫藥製造上之 用途。 再者，本發明亦提供一種沒澱粉狀蛋白之產生•分泌異 常所導致之疾病之處置方法，其特徵為投與有效量之上述 一般式（1)所示之化合物、其Ν·氧化物、其s_氧化物、其鹽 82945.doc •14- 、或其溶劑化物。 【實施方式】 茲說明—般式（1)所示之化合物。 、本說月書中f爯「基」者，係指只由碳及氫原子所構成 之基’包括直鏈狀、支鏈狀或環狀、或其組合者，或飽和 或不飽和者。 代表性的直鏈狀或支鏈狀烴基可為烷基、晞基、炔基， π可為其組合。該等直鏈狀或支鏈狀烴基中可為包含複數 個雙鍵或二鍵者或同時具有雙鍵及三鍵者。 烷基可為碳原子數丨〜丨8之直鏈或支鏈狀烷基，較佳為碳 原子數1〜12之直鏈或支鏈狀燒基。此等燒基之具體例可為 曱基、乙基、η-丙基、異丙基、η_ 丁基、異丁基、二級丁基 、二級丁基、η-戊基、2·甲基戊基、2-乙基戊基、η·己基、 η-庚基、η-辛基、η_壬基、η_癸基、η_十一烷基、η·十二烷 基等。 晞基可為碳原子數2〜18之直鏈或支鏈狀埽基，較佳為碳 原子數2〜12之直鏈或支鏈狀烯基。該烯基之具體例可為乙 烯基、晞丙基、丙烯基、丁晞基、戊烯基等。 炔基可為碳原子數2〜18之直鏈或支鏈狀炔基，較佳為碳 原子數2〜12之直鏈或支鏈狀炔基。該炔基之具體例可為乙 炔基、2-丁炔基、3-戊炔基等。 代表性環狀烴基可為環烷基、環烯基、環块基、芳燒基 、螺烴基、架橋環式烴基、縮合多環式烴基等，亦可為其 組合。環狀烴基包含具有複數個雙鍵或三鍵者，或同時具 82945.doc -15- 有t鍵及三鍵者。 奸基可為碳原子數3〜7之環燒基，例如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基。 環缔基可為碳原子數4〜7>搭#焚 , <哀烯基，例如環戊烯基、環 己:希基等。環炔基可為碳原子數4〜7之環块基。 方健基可為碳原子數6〜14之單環或多環式芳香族煙基 具體例可為苯基、印基、茶基、蔥基'二苯基等。 螺烴基可為碳原子數7〜11之螺煙基，例如螺[3.4]辛虎基 、螺[4.5]癸-1,6-二埽基。 ^橋環式烴基可為碳原子數卜财架橋環式烴基，例如 -W2.2」]庚燒基、金剛燒基、二環[3·2辛垸基、二環 [2.2」]庚領基、三環[2 2」q2.6麻基' mi]癸燒 基0 縮合多環式烴基可為碳原子數8〜14之縮合多環式煙基 ’例如雖滿基、四氫茶基、六氫茚滿基、八氫萘基。 本說明書中所稱「雜環基」，係指具有Η固或i個以上之雜 料（Ν’ 〇’印做為環構造之構成料之環狀基，可為飽 和;衣或不飽和環或芳香環，亦可為單環或多環式。又，亦 =從雜環式螺化合物衍生之基或從具有架橋環式構造之 雜環化合物衍生之基。 飽和之單環式雜環基可為具有選自氣原子、氧原子及硫 原子中之1〜4個乏 貝7貝壤，具體例可為吡咯烷基、四 風ttr氧雜環丁燒基、四氣嚷嗯基、喊淀基”展嗪基 硫代嗎淋基、環氧乙燒基、四_基、二嗔 82945.doc -16- 1330176 坑基、氮雜環丙縣、咪錢基、W完基、吗氫咐嗜基 、四氫硫代吡嗪基、四氳噁唑基、四氳嚙唑基、四氫異噁 咬基、四氫異Μ基、二氧雜戊環基、氧雜四氫4吩基等。 不飽和單環式雜環基可為具有選自氮原子、氧原子及硫 原子中之1〜4個之4〜7員環，具體例可為吡咯基、呋喃基 、嘍嗯基、吡唑啉基、咪唑I、三唑基、噁唑基”塞唑基 八心唑基、異p塞唑基、二氫噁唑基、二氫噻唑基、土氫 異噁唑基、二氫異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、四 唑基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻二唑基、噁二 唑基、二氫噁唑基、二氫噻唑基、二氫異噁唑基、二氫異 嘧唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡 咯基、二氫喳啉基、二氫咪唑基、二氫吡唑啉基、二氫吡 唤基、二氫噠嗔基等。 多環式雜環基可為具有選自氮原予、氧原子及硫原子中 之1〜4個之7〜14員環，具體而言，可為苯並呋喃基、苯並 嘧唑基、啕哚基、喹啉基、異喳啉基、苯並吡嗪基、二苯 11惡峻基、二私違嗅基、二苯咪唆基、二苯二嗯燒基、苯並 硫代苯基、水苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、色晞基、色 滿基、異色烯基、異色滿基、啕哚滿基、吲唑基、吲哚嗪 基、異㈤V基、異丨11木滿基、U奎V»秦基、p套喔u林基、峻嗤琳 基、噌淋基、酞嗔基、莕啶基、嘌呤基、咔唑基、咕噸基 、吖啶基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩嘍嗪基、奎寧環基等。 又’環烷基與烷基之組合之例可為環烷基_烷基，較佳為 C3-7環炫*基-Cl -丨2炫•基。 82945.doc -17- 1330176 又，芳烷基與烷基之組合之例較佳為C6 iG芳基_Ci i2烷基。 又，可取代此等煙基及雜環基之基可為_q2〇|-Q2〇2 q2〇3 q2〇4-q2Q5-Q2，q2^此處q2Q|表單鍵、碳原子數丨〜6之燒基 、碳原子數2〜6之烯基或雜環基，q2〇2表單鍵、NH_ 、-CH=N-、-C(燒基）=N-、-N(燒基）_或各。q2〇3 表單鍵、_c〇_ 、-CS-、-SO-、-S02-或-CONH-。q2〇4表單鍵、碳原子數 i 〜6之坑基、碳原子數2〜6之埽基、環燒基、環晞基、芳香 族煙基或雜環基。Q2G5表單鍵、-〇_、_仙_或_Ν(燒基）_。q2〇6 表單鍵、-CO-、-CS-、-S02-、-SO-或-s-。Q2。7表氫原子、 鹵素原子、羥基、氧基、Cm烷基、c2_6晞基、c3_8環烷基、 C|_6垸·氧基、C2-6晞基氧基、疊氮基、氰基、胺基、Cl 6燒基 胺基、二C|-6烷基胺基、Cw烷醯基胺基、二c2_6烷醯基胺基 、叛基胺基、C,-6燒氧基羰基胺基、二Cl6烷氧基羰基胺基 、雜環基、芳香族烴基、環晞基、雜環氧基、或芳香族碳 化氫-氧基。此處之雜環基、芳香族烴基或芳香族碳化氫_ 氧基可被選自下列基團之1至3個取代：鹵素原子、cN6烷基 、C!-6垸·氧基、C2-6晞基、叛基胺基Ci-6燒基、Ci-6燒氧基羰 基胺基Cm垸基、甲酿基、C2_6燒酿基、氧基、硝基、氰基 、疊氮基、脒基、Cw埽基氧基、羥基、羧基、c7_16芳烷基 、硫代基、Cw烷醯基、C2-7硫代烷醯基、硫代曱醯基、胺 基、Cw烷基胺基、二Cw烷基胺基、CN6烷氧基羰基、胺基 曱醯基、Ci_6烷基胺基曱醯基、二cN6烷基胺基甲醯基、硫 代胺基甲醯基、C,_6烷基硫代胺基甲醯基、二Cw烷基硫代 胺基甲醯基' C,-6烷氧基胺基甲醯胺基、cN6烷氧基胺基甲 82945.doc -18· 1330176
酿（C|_6fe基）胺基、C2-7燒Si基胺基、C2-7燒酿基（Ci-6燒基） 胺基、硫代C2-7燒酸基胺基、硫代C2-7燒殖基（Cl·6燒基）胺基 、甲醯胺基、甲醯基（C 1-6烷基）胺基、硫代甲醯胺基、硫代 曱醯基（Ci-6烷基）胺基、C2-7烷醯基氧基、甲醯基氧基、CU6 烷氧基羰基氧基、胺基甲醯基氧基、CN6烷基胺基甲醯基氧 基、二Ch6烷基胺基甲醯基氧基、胺基羰基胺基、c!_6烷基 胺基羰基胺基、二C,.6烷基胺基羰基胺基、胺基羰基（CU6 烷基）胺基、Cm烷基胺基羰基（Ci-6烷基）胺基、二CN6烷基 胺基羰基（Cw烷基）胺基、氫硫基、C,-6烷基硫基、C,-6烷基 亞續酿基、基績酿基、胺基績酿基、Cb6燒基胺基績 醯基、二Cm烷基胺基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、cU6 烷基磺醯基（Cw烷基）胺基、胺基磺醯基胺基、Cm烷基胺 基磺醯基胺基、二Cw烷基胺基磺醯基胺基、胺基橫醯基 (Ci_6fe基）胺基、Cl-6燒基胺基續酿基（Ci-6垸•基）胺基、二C 1-6 烷基胺基磺醯基（c,_6烷基）胺基。 此處芳香族烴基可為C6- !4芳香族烴基，例如苯基、寨美 、茚基、E基、二苯基等，其中苯基、萘基為較佳者。雜 環基可為前述飽和或不飽和之單環或多環式雜環基，例如 吡咯烷基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、四氫噻嗯基、哌 啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、環氧乙烷基、四氫 嘧吩基、二噁烷基、吡咯基、氮雜環丙烷基、咪唑烷基、 吡唑烷基、四氫吡嗪基、四氫硫代吡嗪基、四氫噁唑基、 四氫嘍唑基、四氫異噁唑基、四氫異^塞唑基、二氧雜戊产 基、氧雜四氫噻吩基、呋喃基、噻嗯基、吡唑啉基、咪= 82945.doc -19- 1330176 基、三峻基、鳴峻基、喧嗤基、異u惡吐基、異p塞嗤基、二 氩噁唑基、二氫p塞唑基、二氫異噁唑基、二氫異嘧唑基、 吡啶基'嘧啶基、三嗪基、四唑基、吡唑淋基、咪唑淋基 、被咬，林基、p塞二吐基、噁二嗅基、二氫噁咬基、二氫塞 唑基、二氫異噁岭基、二氫異p塞攻基、吡嗔基、噠唤基、 吡唤基、二氫P比咬基、二氫I»比洛基、二氫峻淋基、二氫咪 唑基、二氫吡唑啉基、二氫吡嗪基、二氫噠嗪基、苯並呋 喃基、苯並嘧唑基、啕哚基、喹啉基、異喳啉基、苯並吡 嗪基、二苯噁唑基、二苯嘧唑基、二苯咪唑基、二苯二噁 烷基、苯並硫代苯基、苯並異嘍唑基、苯並異噁唑基、色 締基、色滿基、異色烯基、異色滿基、4哚滿基、峭唑基 、'^哚嗪基、異β哚基、異4哚滿基、喹嗪基、喳喔啉基 、Ρ奎峻U林基、嗜tr林基、献唤基、茶淀基、嗓呤基、叶吐基 、咕嘲基、吖咬基、吩嗪基、吩嗯嗅基、吩P塞嗜基、奎寧 環基等。其中，p比嘻燒基、四氫吱喃基、氧雜環丁燒基、 四氫4嗯基、哌啶基、二氫噁唑基、二氫嘍唑基、二氫異 噁唑基、二氫異噻唑基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 環氧乙烷基、二噁烷基、吡咯基、呋喃基、嘧嗯基、吡唑 啉基、咪唑基、三唑基、噁唑基、嘍唑基、異噁唑基、異 ΡΪ吐基、P比咬基、17密咬基、三p秦基、四峻基、苯並吱喃基 、苯並硫代苯基、喇哚基、喳啉基、異喳啉基、苯並吡嗪 基、苯並V»惡吐基、苯並》塞峻基、二笨咪吐基、二苯二1»惡燒 基、二氧雜戊環基、四氫吡嗪基、四氫硫代吡喚基、噁二 峻基、'•塞二哇基' ^嗔基、噠嗜基、二氫P比淀基、二氫P比 82945.doc -20- 1330176 咯基、一氫嗤琳基、二氫咪唑基、二氫吡唑淋基、二氫吡 嗪基、二氫噠嗪基、四氫化噁烷基、色晞基、色滿基、異 色缔基、異色滿基，較佳為p比哈院基、旅淀基、吸嗔其、 嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜戊環基、吡啶基、呔喃基、 噻嗯基。 式（1)中，X表-S-、-so-或-S〇2-，其中-so-或-so”為較佳 者’ -so2為特佳者。 式⑴中，R1表-C(R5)(R6)(R7)、_N(R8)(R9)、_xiRl0或 _x2r1i 。其中，-C(R5)(R6)(R7)為較佳者，尺5與r6__起形成可有取 代基足環狀烴基或可有取代基之雜環基為特佳者。 式⑴中’ R2表-Q21-q'q23_q24。其巾，q21、^及❹ 單鍵，Q24為a23，A23為氫原子或烷基者較佳。 又，R1與R2可一起形成可有取代基之環狀烴基、可有取 代基之雜環基或=c(Ri2KRl3)。 式⑴中’RKW3-Q34。其中，r3較佳為_a33、 40_A 、-COOA33 ’ A33為氫原予、可有取代基之烴基或可 有取代基之雜環基。 又，R表-Q4I-Q42_Q43_Q44。其中，r4較佳為_八43，广為 可有取代基之環狀烴基或可有取代基之雜環基。 本^明中特佳《化合物為式⑴中r1為可有取代基之雜環 i R為氫原予或Cl 6燒基，R3為可有取代基之環狀煙基或 可有取代基之雜&基，且R4為可有取代基之環狀烴基或可 有取代基之雜環基之化合物，如下述式（3)所示。 82945.doc -21 . 丄
(式中、R丨5本-η " 環狀以 °有取代基之雜環基、R16表可、有取代基之 炉基^右可有取代基之雜環基、Rl7表可有取代基之環狀 广有取代基之雜環基、Rl8表氫原子或k燒基 -S-、-SO-或_s〇2 ) 及R所表之雜環基可為前述雜環基又，r16&r1: 所㈣狀煙基可為前述環狀烴基又，此等基上之取代基亦 可為5則述者。x較佳為-so或-so2-、特佳為_s〇2。
Rl5/6及所表雜環基較佳為具有選自氮原子、氧原 :及瓜原予中之1〜4個之3〜7員之飽和或4〜7員之不飽和 單環式雜環基，或具有選自氮原子、氧原子及硫原予中 〜4個之7〜14員之多環式雜環基。 R16及R17所表環狀烴基較佳為碳原子數3〜7之環烷基、碳 原子數4〜7之環烯基、碳原子數6〜14之單環或多環式芳香 族烴基、碳原子數7〜^之螺烴基、碳原子數7〜1〇之架橋 環式經基、或碳原子數8〜丨4之縮合多環式烴基。 可取代R15、R16及Ri7所表環狀烴基或雜環基之基可為前 述 _q2。丨42〇242。3<2。4义2。542。6^2()7所示之基。 再者，R16及R17所表環狀烴基可為碳原子數6〜14之單環 或多環式芳香族烴基，較佳為苯基、萘基、茚基、蒽基， 特佳為苯基。此處，該烴基亦可被選自下述基團之丨〜3個 個取代.鹵素原子、C!·6祝基、C!.6燒氧基、C2·6埽基、甲驢 82945.doc -22- 1330176 基、CM坑酿基、幾基、羧基胺基Ci6烷基、（^6烷氧基羰基 胺基Cy烷基、氧基、硝基、氰基、脒基、c27烯基氧基、 羥基、硫代基、胺基、Cl 6烷基胺基、二c16烷基胺基、Cw 烷氧基羰基、胺基甲醯基、C!_6烷基胺基甲醯基、二Cm烷 基胺基甲醯基、硫代胺基甲醯基、Cl-6烷基硫代胺基甲醯基 、二C|_6烷基硫代胺基甲醯基、氫硫基、Cl 6烷基硫基、Cl.6 烷基亞磺醯基、CN6烷基磺醯基。 又’ R16及R17所表雜環基較佳為吡咯烷基、四氫呋喃基、 氧雜環丁烷基、四氫嘍嗯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、環氧乙烷基、四氫噻吩基、二噁烷基、吡咯 基、氮雜環丙烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡嗪基、 四氫硫代吡嗪基、四氫噁唑基、四氫嘧唑基、四氫異噁唑 基、四氫異嘍唑基、二氧雜戊環基、氧雜四氫,塞吩基、呋 喃基、嚙嗯基、吡唑啉基、咪唑基、三唑基、噁唑基、喧 峻基、異噁唑基、異噻唑基、二氫噁唑基、二氫噻唑基、 二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基 、四唑基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻二唑基、 噁二吨基、二氩噁唑基、二氫噻唑基、二氫異噁唑基、二 氫異噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡嗪基、二氫吡啶基、二 氫p比P各基、二氫4琳基、二氫咪峻基、二氫P比吐琳基、二 氫吡嗪基、二氫噠嗪基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、岣哚 基、喳啉基、異喳啉基、苯並吡嗪基、二苯噁唑基、二苯 嘍唑基、二苯咪唑基、二苯二噁烷基、苯並硫代苯基、苯 並異嘧唑基、苯並異噁唑基、色晞基、色滿基、異色烯基 82945.doc •23· 1330176 、異色滿基、吲哚滿基、吲唑基、吲哚嗪基、異峭哚基、 異⑻嗓滿基、喹嗪基、喹喔啉基、喳唑啉基、噌啉基、酞 唤基、苔呢基、嘌呤基、咔唑唑基、咕噸基、吖啶基、吩 嗪基、吩噁嗪基、吩嘧嗪基、奎寧環基等。其中，吡咯烷 基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、四氫噻嗯基、哌啶基、 二氫噁唑基、二氫唑基'二氫異噁唑基、二氫異嘍唑基、 成喚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、環氧乙烷基、二噁烷基、 p比p各基、咬喃基、P塞嗯基、[:比吐琳基、味吐基、三坐基、 噁嗅基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基 、三嗔基、四唑基、苯並呋喃基、苯並嘧苯基、吲哚基、 <4啉基、異喳啉基、苯並吡嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑 基、二苯咪唑基、二苯二噁烷基、二氧雜戊環基、四氫吡 唤基、四氫硫代吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基' P達嗦基、一虱p比咬基、二氫0比洛基、二氫H查琳基、二氫咪 唑基、二氫吡唑啉基、二氫吡嗪基、二氫噠嗪基、四氫噁 唑基、色埽基、色滿基、異色晞基、異色滿基為較佳者， 四氫吡喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基為特佳者》此等雜 環基可被選自下列基團之1〜3個取代：鹵素原子、Cl_6烷基 、C!·6烷氧基、C2_6晞基、甲醯基、C2_6烷醯基、羧基、叛基 胺基Ci_6烷基、C|-6垸氧基羧基胺基C,_6燒基、氧基、硝基、 氰基、脒基、C2·7晞基氧基、經基、硫代基、胺基、（^_6少完 基胺基、二C|·6坑基胺基' Cl-6保> 氧基幾基、胺基甲酷基、 C I·6燒基胺基〒驢基、二Cl-6燒基胺基甲酿基、硫代胺基甲 驢基、C 1 _6炫> 基硫代胺基甲酿基、一 Cl·6燒基硫代胺基甲酿 82945.doc -24- 1330176 基、氫硫基、C!_6烷基硫基、Cl.6烷基亞磺醯基、Cl.6烷基磺 驢基。 再者，R所表雜環基較佳為可被前述_q2〇i_q2〇2_q2〇3_ Q2Q4-Q2Q5-Q2()6_q2g7取代之吡咯烷基、四氫呋喃基、氧雜環 丁垸基、四氫嘍嗯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、環氧乙烷基、四氫嘍吩基、二噁烷基、吡咯基、氮 雜壤丙燒> 基、咪吨坑基、（7比峻垸基、四氫p比唤基、四氫硫 代吡嗪基、四氫噁唑基、四氫嘧唑基、四氫異噁唑基、四 氫異噻β坐基、二氧雜戊環基、氧雜四氫p塞吩基、吱喃基、 Ρ塞嗯基、吡唑啉基、咪唑基、三唑基、噁唑基、嘍唑基、 異噁唑基、異4吐基、二氫嗯吐基、二氩，塞吐基、二氫異 0惡σ坐基、—風異11塞嗤基、ρ比咬基、密淀基、三α秦基、四峻 基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、嘧二唑基、噁二唑 基、二氫噁唑基、二氫嘧唑基、二氫異噁唑基、二氫異嘧 坐基、Ρ比嗔基、ρ達嗪基、I»比唤基、二氩Ρ比淀基、二氫Ρ比略 基、二氫喹啉基、二氫咪唑基、二氫吡唑啉基、二氫吡嗪 基、二氫噠嗜基、苯並吱喃基、苯並噻唑基、峭哚基、喳 啉基 '異喳啉基、苯並吡嗪基、二苯噁唑基、二苯嘧唑基 、二苯咪哇基、二苯二噁烷基、苯並硫代苯基、苯並異嘍 唑基、苯並異噁唑基、色晞基、色滿基、異色晞基、異色 滿基、吲哚滿基、巧唑基、蜊哚嗪基、異㈤哚基、異啕哚 滿基、Ρ奎嘻基、'1奎喔11林基、5»奎吐琳基、嗜p林基、献*»秦基、 苔淀基、嗓呤基、叶吐基、咕嘲基、吖咬基、吩Ρ秦基、吩 σ惡嗪基、吩Ρ塞唤基、奎寧環基等。其中，Ρ比Ρ各燒基、四氫 82945.doc -25- 1330176 咬喃基、氧雜環丁垸基、四氫3塞嗯基、喊淀基、二氫嚼峻 基、二氫喳唑基、二氫異噁唑基、二氫異嘧唑基、哌嗪基 、嗎淋基'硫代嗎啉基、環氧乙烷基、二噁烷基、吡咯基 、呋喃基、嘍嗯基、吡唑啉基、咪唑基、三唑基、噁唑基 吐基、異噪吐基、異4唆基、咐咬基、p密淀基、三嗔 基、四峻基、苯並呋喃基、苯並硫代苯基、p?丨哚基、喳啉 基、異喳啉基、苯並吡嗪基、苯並噁唑基、苯並嘧唑基、 二笨咪唾基、二苯二噁烷基、二氧雜戊環基、四氫吡嗪基 0 、四氫硫代吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、哌啶基、噠嗪 基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫喳啉基、二氫咪唑基 、二氫吡唑淋基、二氫吡唤基、二氫噠嗪基、四氫噁唑基 、色晞基、色滿基、異色晞基、異色滿基為更佳者，四氫 P比喃基、四風硫代jr比喃基、喊淀基、p比淀基、p密淀基、咪 嗅基、嘍唑基、苯並咪唑基、色晞基為特佳者。此處，該 减環中可被下列基團取代：鹵素原子、Cl 6烷基、6烷氧 基、C2_6烯基、C2·6締基氧基、羥基、羧基、羧基Cl_6烷基、· Cl-6坑氧基羰基C,·6烷基、Cw烷氧基羰基_c2_6烯基、羥基 基、C6_M芳香族碳化氫-磺醯基cN6燒基、雜環_cN6^ 基胺基、雜％_基、雜環_c1-6垸基、c6_14芳香族烴基、c6.14 芳香族碳化氫Cw烷基、（：6_14芳香族碳化氫硫代Cw烷基、 登氮-C,·6烷基、胺基C,·6烷基、CU6烷基胺基cN6燒基、二（Cu 烷基）胺基Cw烷基、羥基Cw烷基胺基CN8烷基、Cw烷氧基 烷基胺基(^.6烷基、（羥基匚!-6烷基）（(：^烷氧基Cn6烷基） 胺基CN6烷基、C2_6燒醯基胺基Cw烷基、c6_14芳香族碳化氫 82945.doc -26- 1330176 磺自i基胺基cU6烷基、Cw烷氧基羰基胺基(^_6烷基、胺基甲 醯胺基C,-6烷基、N-烷基胺基甲醯胺基Cw烷基、N，N-二烷 基胺基甲醯胺基Cw烷基 '胺基磺醯基胺基(^_6烷基、N-烷 基磺醯基胺基Cw烷基、n，N-二烷基磺醯基胺基CN6烷基、 CV,4芳香族碳化氫(:“烷基胺基、雜環Cw烷基胺基、胺基 甲醯基氧基CU6烷基、N-烷基胺基甲醯基氧基C,_6烷基、N，N-二烷基胺基甲醯基氧基Cw烷基、C6_l4芳香族碳化氫-Cw 烷基胺基曱醯基氧基Cy烷基、Cm烷氧基羰基氧基-CU6烷 基、C6-14芳香族碳化氫氧基羰基氧基Cl_6烷基、C6.14芳香族 碳化氫磺醯基胺基-Cw烷醯基胺基Ci-6烷基、Cw烷氧基羰 基胺基CU6烷基胺基、胺基cN6烷基胺基、Cw烷基胺基CU6 烷基胺基、二（Cu6烷基）胺基Cm烷基胺基、羧基胺基CN6 烷基、Cu6烷氧基羰基胺基匚“烷基、Cm烷基磺醯基胺基 CU6烷基、胺基CN6烷基羰基胺基Cw烷基、N-Cw烷基胺基 Ci-6烷基羰基胺基CN6烷基、烷基胺基(^.6烷基羰 基胺基Cm烷基、雜環羰基、雜環羰基胺基、（：6_14芳香族碳 化氫羰基、C6_14芳香族羰基胺基、雜環c^.6烷基羰基胺基Cw 烷基、雜環C2_6#基羰基胺基烷基、C6_14芳香族碳化氫 烯基羰基胺基CN6烷基、C6_14芳香族碳化氫羰基胺基CN6烷 基、雜環羰基胺基烷基、烷氧基乙二醯基胺基Ci-6 烷基、胺基甲醯基、N-C|_6烷基胺基甲醯基、ν,Ν-二0^6烷 基胺基甲醯基' CN6烷基-C3_8環烷基胺基甲醯基、c3.8環烷 基-Cu6烷基胺基甲醯基、雜環胺基甲醯基、Cm芳香族胺基 甲醯基、雜環羧基亞胼基甲基、C6-14芳香族碳化氫羰基亞 82945.doc -27· 1330176 胼基甲基、Cw烷基硫代Cm烷基胺基甲醯基、Cw烷基亞磺 醯基C,_6烷基胺基甲醯基、〇^6烷基磺醯基C,-6烷基胺基甲醯 基、羥基胺基羰基、胼基羰基或N-Cm烷基胼基羰基、硫代 甲醯胺基-C6」4芳香族碳化氫·硫代羰基胺基Cw烷基、硫代 曱醯基-cv6烷基胺基-c6-14芳香族碳化氫-硫代羰基胺基cU6 烷基、甲醯胺基-C6_14芳香族碳化氫-羰基胺基Cm烷基、甲 醯基-Cw烷基胺基-C6.14芳香族碳化氫•羰基胺基CU6烷基、 Cu烷醯基-雜環-羰基胺*cN6烷基、二（c2_6烷醯基）胺基 C,_6烷基、二（Ci·6烷氧基羰基）胺基cN6烷基、Cw烷基-雜環 -羰基、C3·7環胺基羰基、Ci-6烷氧基胺基羰基、（經基）((^-6 垸基）胺基羰基、（CU6烷氧基KCid烷基）胺基羰基、Ni_Cl 6 烷基胼基羰基、N’，N’-二C!-6烷基肼基羰基、n，N'-二c^6烷 基肼基羰基、N，N'，N’-三Cm烷基胼基羰基、N，-(雜環-羰基）_ 肼基羰基、甲醯基、羥基亞胺基、Cl6烷氧基亞胺基、雙（Ci 6 烷氧基C!·6烷基）胺基Ck烷基、經基-Cw烷基-雜環基、c^6 烷氧基-Cw烷基-雜環基、Cl_6烷氧基羰基胺基Ci6烷基-雜 環基、胺基c,_6烷基-雜環基、N_C| 6烷基胺基Ci 6烷基_雜環 基、N^ — C,-6燒基胺基(^·6燒基·雜環基、經基_雜環基、 Cm烷氧基-雜環基、羧基-CM烯基、氧基（此處，C6i4芳香 族煙基或雜環基可被下列基團取代：卤素原子、Ci 6燒基、 Cm烷氧基、C2.6埽基、曱醯基、c：2·6烷醯基、羧基、羧基胺 基Ci_6健基、氧基羰基胺基c^6院基、氧基、硝基、氰 基、眛基、Cw烯基氧基、羥基、硫代基、胺基、6烷基 胺基、二Ci_6烷基胺基、胺基Cl_6烷基、Ci 6烷氧基羰基、胺 82945.doc •28- 1330176 基‘甲酿基、Ci-6燒*基胺基甲醯基、二Ci_6燒基胺基甲酿基、 硫代胺基甲醯基、CV6烷基硫代胺基甲醯基、二Cw烷基硫 代胺基甲醯基、C2·?烷醯基胺基、c2_7烷醯基（Cw烷基）胺基 、硫代C2-7烷醯基胺基、硫代C2_7烷醯基（Cw烷基）胺基、曱 醯胺基、曱酿基（C 1.6淀基）胺基、硫代曱酿胺基、硫代甲酿 基（Ci_6烷基）胺基、C2-7烷醯基氧基、曱醯基氧基、氫硫基 、CU6烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、胺基 磺醯基、C,.6烷基胺基磺醯基、二Cw烷基胺基磺醯基、Cm〜φ 坑基績酿基胺基、cN6燒基績醯基（cN6燒基）胺基。）。 本發明之一般式（1)所示之化合物中存在立體異構物或來 自不對稱碳原子之光學異構物，此等立體異構物、光學異 構物及此等之混合物均包含於本發明中。又，本發明化合（ 物之S-氧化物包含一氧化物及二氧化物。 本發明之一般式（1)所示之化合物之鹽為藥學上可接受之 鹽即可’並不特別受限，具體而言，可為鹽酸鹽、溴化氫 酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及硫酸鹽等無機酸鹽 0 類、安息香酸鹽 '甲磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽及？_甲苯磺酸 鹽等有機磺酸鹽類及醋酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽 、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽 、蘋果酸鹽及苦杏仁酸鹽等有機羧酸鹽類等。 又，一般式（1)所示之化合物具有酸性基時，亦可為鹼金 屬離予或鹼土金屬離予之鹽。溶劑化物只要是藥學上可接 受者即可，並不特別受限，具體而言，可為水和物、乙醇 化物等。 82945.doc 29- 1330176 以下茲說明本發明之一般式n 疋舣八（1)所示之化合物 本發明之一般式（1彳所千之仆万去。 ，入 ⑴所不之化合物、其鹽及其溶劑化物可 ••且δ已知的一般化學製造方法 性合成法。 “’以下灶說明其代表 ，又合成本發明化合物之時，須要保護氮料、幾基、 I基等取代基時’可用能適當地去除之習知保護基保護之 ，此等保護基m、要時可用—般时機化學方法去除。 X為s之硫化物⑴可用硫醇化合物取代竣或附加而製造 得（下述式2、4、5)。 X為SO之亞續醯化合物⑴可藉由氧化硫化物而製得（下 述，式·2-)) 、 X為S〇2之磺醯化合物（丨）可藉由在磺醯化合物（Rl&/或R2 及/或R3=H)中縮合取代基（尺^及/或尺2及/或尺3)而製得，亦可 藉由氧化硫化物（X為s)或亞磺醯化合物（x*s〇)而製得（下 述式1、2)。再者，亦可用亞磺酸化合物取代碳或附加而製 得（下述式3、4、5)。或者’亦可組合此等方法而製造之。 所製得之化合物（1)之取代基部分可進一步改變其構造。 即，可將R1及/或R2及/或R3及/或R4以習知的方法改變成不 同的取代基。 例如’可將在R1及/或尺2及/或R3及/或R4上具有被乙晞基 、甲矽烷基等保護的羥基之烷基之化合物（1)以習知的方法 脫保護’將之變換成羥基烷基。再者，可用習知之方法將 幾基部分改變成酯、碳酸基、胺基甲酸基、齒素、或磺基 等官能基。亦可將其中幾種以習知之方法改變成烴基、烷 82945.doc -30- 1330176 氧基、胺基、醯基、或硫基等取代基或官能基。 ° ^ 人，亦可 與其他R1、R2、R3或R4形成環狀部分。 該變換亦可對羥基以外之各種官能基進行，其變換方法 可用習知之技術進行。此等變換步驟中所用之試劑、溶劑 及反應條件可用熟習相關技術領域者所周知者即可。 瘦醯化合物（Uj^so7)之製造方法：古1 式1 Η 0 R' t) •S、
'R (I:R1=H，X，） (I：X=S02)
例如，可將習知之或可用習知方法製得之R1為氫原子、X 為s〇2之化合物⑴及親電子試劑，在驗之存在下，於惰性 备劑中反應，製得具有各#Rl之化合物⑴。此處，R1亦可 藉由與親電予試劑之分子間反應做為獨立之取代基導入， 了可2藉由與在側鏈上有親電子官能基之R2之分子内反應而 」、R —起形成環狀構造。 ”缸而a ’對化合物（1 : r1=h，x=s⑹及等量〜過量之於 W生♦劑中加入等量〜過量之親電子試劑，使之反應。 反應溫度—般為-78°C〜2〇〇。(：。 反應時間—般為0.5小時〜丨天。 二：《f “生冷劑可為例如醚系溶劑、鹵素系溶劑、芳香
1'^ nn酿胺系溶劑等，其可單獨使用或可 混合2種以上使用。其中四氧二乙I 82945.doc -31- 1330176 二甲醯胺、甲苯等為較佳者。 可用 <親電子試劑可為RI_Y [式中，γ表脫離基。]、羰基 化合物淹、酮、醋、㈣等）、環氧化物等。或親電子官能 基可用包含Υ、羰基、環氧基之R2。 Y所表4脫離基可為鹵素原子（氣、溴、碘等）、可鹵化之 碳原子數1到6之垸基績醯基氧基（甲㈣基氧基、乙績驢基 氧基、三氟甲磺醯基氧基等)、可有取代基之碳原子數6到 10之芳基相基氧基等。芳基料基氧基之取代基可為㈣ 3個齒素原子、可·化之碳原予數1到6之烷基、碳原子數i 到6之烷氧基等。 脫離基之具體例子可為苯績酿基氧基、p•甲苯績酿基氧 基、1-萘磺醯基氧基、2-莕磺醯基氧基等。 可用（鹼可為烷基鋰（例如，n_丁基鋰、二級丁基鋰、三 級丁基鐘）·，驗金屬或驗土金屬之氫化物（例如，氮化經、氮 化納、氫㈣、氫㈣^金屬絲土金屬之祕類（例如 ’鐘醒胺、鈉醯胺、|$二異丙醯胺、錢二環己祕、錢六 甲基二㈣胺、納六〒基二錢胺、却六甲基二㈣胺）； 驗金屬或驗土金屬之低魏醇鹽（例如，納甲㈣、納乙醇 鹽、卸三級丁醇鹽）’·驗金屬、驗土金屬或銀之氫氧化物（例 如，械銀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鐘、氫氧化 銷）；鹼金屬、鹼土金屬或銀之碳酸鹽（例如，碳酸納、碳酸 奸、碳酸鉋、碳酸銀）；鹼金屬之碳酸氫鹽（例如，碳酸氣納 、碳酸氫鉀）；氧化銀等。 又 磺醯化合物（1 : x=s〇2)可使習知之咬 可用習知方法 82945.doc -32- 1330176 製侍4Rl為氫原子，X為S〇2之化合物（1)與1至3當量之 Rl-〇H在縮合劑之存在下在惰性溶劑中反應而製得。 反應溫度一般為〜20(TC ,較佳為0°C〜150t。 反應時間一般為0,5小時〜3日。 了用之h f生’4劑可為例如，醚系溶劑、鹵素系溶劑、芳 香族系溶劑，亦可混合此等溶劑2種以上使用。其中，四氣 呋喃、曱苯等為較佳者。 | 可用之縮合劑可為氰亞甲基三烷基磷烷（例如氰亞甲基 二甲基磷fe、氰亞甲基三+丁基賴）；三芳基膦（例如， 二奉基膦）或三烷基膦（例如，三丁基膦）之任一者及偶氮二 幾酸化合物（例如’偶氮二羧酸二乙酿、偶氮二賴二異丙 酯、偶虱。一羧酸二哌啶醯胺、偶氮二羧酸雙二甲基醯胺）等。 將習知之或可用習知方法製得之Rl為氫原予、χ為s〇2之 化合物⑴與⑴當量之Rl〇s_Y(W前述。），在⑴當量之 驗（例如，虱化納）之共存下，於惰性溶劑中反應之，製得 R為SRlG之磺醯化合物（1 : X=S〇2)。 反應溫度一般為-20°c〜15〇。(：。 反應時間一般為0.5小時〜1天。 可用之惰性溶劑可為例如I系溶劑、齒素系溶劑、芳香 族系洛劑、醯胺系溶劑’亦可混合其2種以上使用。其中， 二甲醯胺等為較佳者。 、 ㈣之 M L告方法 使R為氫原子、X為s〇2、r2為_cyr12r13 [γ同前述叫之 82945.doc -33· 1330176 化合物（1)與鹼作用，可製得R1與R2—起形成=CR12R13之磺 驢化合物（1 : X=S〇2)。 具體而言，係將習知之或可用習知方法製得之R1為氫原 子、X為S〇2、R2為-CYR12R13 [Y同前述。]之化合物在惰性 溶劑中以等量〜過量之驗處理之。 反應溫度為-78t：〜150t，較佳為-78°C〜5(TC。反應時 間為0.5小時到1天。 可用之惰性溶劑有醇系溶劑、醚系溶劑、卣素系溶劑、 芳香族系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞颯 系 >谷劑、水等，亦可混合其2種以上使用。其中，二氣甲烷 、四氫呋喃、二乙醚等為較佳者。 产可用之鹼有鹼金屬或鹼土金屬之氫化物（例如，氫化鋰、 气吶氫化鉀' 氫化鈣）；鹼金屬或鹼土金屬之醯胺類（例 ^錢醯胺、鈉醯胺、鋰二異丙醯胺、鋰二環己醯胺、鋰 夕1胺、納六甲基二碎醯胺 '抑六甲基二碎酿胺） -或鹼土金屬之低碳醇鹽(例如，鈉甲醇鹽、鈉乙醇 鹽、钟三乡及丁妒酿、 …及丁知鹽）；驗金屬、驗土金屬或銀之氫氧化物（例 P虱虱化銀、氫氧化鈉、氫氧化神、氣 鋇），·鹼金屬^ , 巩虱化鋰、虱軋化 、碳酸H 或銀之碳酸鹽(例如碳酸鈉、_ 碳酸驗金屬之碳酸氫鹽（例如，碳酸氯納、 ^ . ，疋基鋰（例如，n- 丁基鋰）或烷美格利錐 (rignard)試劑（例如，溴化 一 々土 胺類（例如，：τ r 、 ，虱匕銀等無機鹼、或 環化合物(例Γ胺、二異丙基乙胺、n•甲基嗎啉)；鹼性雜 如’二甲基胺基咪唾、2,6_二〒 82945.doc •34· 1330176 基吡啶、三甲基吡啶、1，8-二氮雜二環[5,4,〇]十一烷·7_烯、 i，5·二氮雜二環[4,3,0]壬-5-烯、1，4·二氮雜二環[2,2,2]辛烷） 等有機鹼等。 & -^也·版！Lui=s) '.亞..磺醯化合物j 1 : x=so)、碏醢化 之製造方法：式.2 式2
(I ：X=S〇i) R氧化R’ (γ或裡基) (2)
(1：X=S0) 式2 氧化 R\ 0*ss, 〇々、4 (i:x=so2) 1)硫化物（1 : x=s)之製造方法 將化合物（2)與硫醇化合物在驗之存在下及惰性溶劑中/ 應，可製得X為S之化合物（1)。 ， 具有羥基之化合物⑺可用習知的方法製造， 各種例為人所知，以下兹說明其〜例…、⑺Μ所; 82945.doc • 35- 1330176 之醛或酮中，於氫呋喃或二乙醚等惰性溶劑中，加入當量 到過量之R -M所表之有機金屬試劑（金屬一般係用經或以 格利雅（Grignard)試劑為代表之鎂），使之反應，可得到具有 羥基之化合物（2)。R3-M所表之有機金屬試劑可以如下之方
法簡單地製備.例如，R3為芳香環或芳香族雜環時，如H Gilman等之論文 J. 0rg. Chem 1951，16, 1788_i7914F
Trecourt 等之論文 Tetrahedron 2000, 56，1349-1460 等所報告 者，可在函化芳基中加入烷基鋰試劑或烷基格利雅 (Gngnard)試劑，進行金屬交換而得。具有脫離基γ之化合 物（2)可以從具有羥基之化合物（2)以習知的方法將羥基變 換成脫離基而製得。 又，亦可使化合物⑺與硫醇化合物之驗金屬或驗土金屬 鹽（例如H内、卸）在惰性溶劑中反應而得到之化合 物⑴。
反應溫度-般為-20°C〜200t ’較佳為室溫〜1〇(rc。R 取代基為密度高之化合物時，有時較高之反應溫度較佳， 或在封管中反應較佳。 反應時間一般為〇. 5小時〜1天。 可用之鹼有驗金屬或鹼土金屬之氣化物（例如，氮化經、 氫化鈉、氫化抑、氫㈣)；驗金屬或驗土金屬之酿胺類(例 ^鐘匕胺#醞胺、链一異丙酸胺、鐘二環己酿胺、鐘 六甲基二石夕醯胺、麵六甲基二妙驢胺、卸六甲基二㈣胺） ，驗金屬或驗土金屬之低碳醇鹽（例如，執甲醇鹽、納乙醇 鹽，三級丁醇鹽)；驗金屬、驗土金屬或銀之氯氧 82945.doc -36- ::，广氧化銀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化链、一 .‘貝，驗金屬、驗土金屬或銀之碳酸鹽（例如碳酸虱礼化 ,碳酸絶、碳酸銀)，·驗金屬之碳酸氣鹽(例如，以碳酸卸 碳酸氫鉀甘“ 、如碳敗氧鈉、 飞甲）’乾基經（例如，Ν-丁基趣）或燒 (Gngnard)試劑 格利雅 胺類(例如，三乙胺、-= )，銀等無機驗、或 環化合物(例如1:胺基…甲基娜 基㈣、：甲基；基二甲 15 Λ;甲基·M，8·二氮雜二環[5綱十m ^-鼠雜二環[4,3，G]壬_5_晞、M•二氮雜：環 寺有機鹼等。 』宁花） 可用《惰性溶劑可為例如醇系溶劑、醚系溶劑、鹵素系 /合劑 ' 方香族系溶劑、月耷系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑 、亞颯系溶劑、水等，亦可混合其2種以上使用。其中，二 氣甲烷、四氫呋喃、二乙醚等為較佳者。 化合物（2)沒有脫離基γ而有羥基時，可藉由光延反應製 造縮合物。 可以將習知之或可用習知方法製得之具有羥基之化合物 (2)與1至3當量之苯硫酚化合物，在丨至3當量之三芳基膦（例 如，二苯基膦等）或三烷基膦（例如，三丁基膦）及丨當量〜2 當量偶氮二叛酸化合物（例如，偶氮二幾酸二乙酯 '偶氮二 幾酸二異丙酯、偶氮二幾酸二咬啶醯胺、偶氮二叛酸雙二甲 基醯胺）共存下，在惰性溶劑中反應之，而製得化合物（丨）。 反應溫度一般為-20°C〜150°C，較佳為室溫〜8(TC。R取 代基為密度高之化合物之時，有時較高之反應溫度較佳， •37· 82945.doc 或封管中之反應較佳。 反應時間—般為0.5小時〜1天 如醚系溶劑、卣素系溶劑、芳香 x上使用。其中，四氫呋喃為較 可用之惰性溶劑可為例 族系溶劑，亦可混合其2種 佳者。 )亞/菱驢化合物（1 : x=so)之製造方法 藉由氧化硫化物（1 : x = s)，人 ;j w成亞飧醯化合物（1 : ’使硫化物（1)在氧化劑之在 予在下及惰性溶劑中反應即可。 反應溫度一般為_2〇°C〜2〇(Tr a/i & 。 zuuc ’杈佳為〇c〜1〇〇。〇。 可用之惰性溶劑可為例如醇系溶劑、醚系溶劑、卣素系 溶劑、芳香族系溶劑、_劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑 :亞職系溶劑、水等’亦可混合其2種以上使用。其中，二 氯甲烷、四氣化碳、甲醇、乙醇等為較佳者。 /用之氧化劑可為過氧化氫、有機過氧化物（例如，過醋 酸、甲基-氣化過安息香酸）、f基過琪酸鹽（例如，甲基過 碘酸鈉）、硝酸醯、四氧化二氮、㈣、N_由化物(例如， N-氯基琥珀酸醯亞胺、N_溴基琥珀酸醯亞胺广氫基過氧化 物（例如，三級丁基氫基過氧化物）、碘代苯二醋酸酯、二氯 化蛾代苯、二亞氣酸三級丁酯、氣化磺醯、一重項氧、臭 氧、氧化硒、亞硒酸等。又，使用四異丙氧化鈦/酒石酸二 乙醋/二級丁基氫基過氧化物、四異丙氧化鈦/酒石酸二乙醋 /過醋酸等，可製造具有光學活性之亞砜（1 : x=s〇)。 具體而言’將硫化物（1 : X=S)及1至2當量之甲基-氯化過 安息香酸、過琪酸納、過氧化氫等氧化劑於二氯甲燒、四 82945.doc -38· 氫呋喃-水、甲醇等惰性溶劑中於0t:〜10(rc下攪拌約卜】、 時至2天即可。 3)續驢化合物（1 : x=s〇2)之製造方法 使硫化物（1 . X=S)或亞磺醯化合物（1 ·· x=s〇)氧化，可合 成磺醯化合物（1 ·· X=S〇2),使硫化物（1 : x=s)或亞磺醯= 合物（1 : x=so)及氧化劑在惰性溶劑中反應即可。 反應溫度一般為-20°C〜I50t，較佳為（TC〜8(TC。 可用 < 惰性溶劑可為例如醇系溶劑、醚系溶劑、函素系 溶劑、芳香族系溶劑、羧酸系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶 劑、酮系溶劑、亞颯系溶劑、水等，亦可混合其2種以上使 用。其中’二氣甲，燒、四氯化碳、V醇、乙醇、醋酸等為 較佳者。 可用之氧化劑為例如過氧化氫、過氧化氫_過渡金屬觸媒 (例如，细化銨、氯化鐵（111)等）、有機過氧化物（例如，過 醋酸、甲基·氯化過安息香酸等）甲基過碘酸鹽（例如，甲基過 琪酸鋼等）、過氧化硫_、過㈣鹽⑼如，駿酸卸等） 、過硼酸納、函素、N_由化物(例如，N-氯基琥;白酸醯亞胺 、N-溴基琥珀酸醯亞胺等）、氫基過氧化物（例如，三級丁基 氫基過氧化物等）、碘代苯二醋酸醋、二氣化碘代苯、二亞 氯酸類（例如，次亞氯酸鈉、二亞氣酸三級丁酯等）、一重項 氧、臭氧、氧化硒、亞硒酸等，佳之反應條件為例如將 硫化物（1:X=S)及2當量〜5當量之氧化劑（例如，曱基-氯化 過安息香酸、過㈣納、過氧化氫、過氧化氫4目化按等） 在二氣甲烷、四氫呋喃-水、或甲醇中及〇t〜i〇〇t；c下攪拌 82945.doc -39- 約卜〗、時至2天即可。 g + 之製造 ； 式3
Y ⑵ 0 d4 Ο R〜s、 M+ Ο — 0、 //ο S、
'RJ
R (1:X=so2) 可在化合物⑺中導入績驢基 X:=化合物(2)與亞㈣酸之鹼金屬、驗土二 二級丁基备鹽反應即可。 〆 具體而言，係使化合物（2)及等 ,^ ^ 守I到過量之亞磺酸或其鹽 在惰性溶劑中反應。 反應溫度一般為_2〇°c〜2〇〇1， U 較佳為室溫〜100°C。R 取代基為密度高之化合物之時， σ柳·^啤，有時較高之反應溫度較佳 ，或封管中之反應較佳。 反應時間一般為0.5小時〜丨天。 可用之惰性溶劑可為例如醇系溶劑、醚系溶劑、鹵素系 溶劑、芳香族系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑 、亞砜系溶劑、水等，亦可混合其2種以上使用。其中，丁 醇、二甲氧乙烷等為較佳者。 石瓦化物（1 ·· X=S)之製造：^··法：式4 式4 Y Y (4) R'
,R X、⑴ R4
Ri=CHYiY2 82945.doc -40- 1330176 硫化物（1 : x=s)之製造方法 ① Y1或Y2為電子吸引基時 可使習知之或可用習知方法製得之化合物（4)進行邁克 (Michel)反應而製得化合物（1) ’使化合物⑷與硫酵（r4sh) 在鹼之存在下反應即可。 具體而έ ’係使化合物（4)與等量到過量之硫醇在惰性溶 劑中、觸媒量到等量之鹼之存在下反應之。 反應溫度一般為-20T：〜1〇〇。(：，較佳為室溫。 反應時間一般為〇. 5小時〜1天。 電子吸引基可為羰基（醯基、酯、羧酸、醯胺等）、氰基、 硝基、亞％醯基、磺醯基等。可用之惰性溶劑可為例如醇 系溶劑、I系溶劑、画素系溶劑、芳香族系溶劑、腈系溶 劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞颯系溶劑、水等，亦可混 合其2種以上使用。其中m甲燒、四氫吱喃等為 較佳者。 ② R為燒氧基或硫基之情形 將^ 4之或可用習知方法製得之化合物（4)在酸觸媒存 在下處理而製传化合物⑴’使化合物⑷與硫酵在酸的存在 下反應即可。 、 。係使化合物（4)與等量到過量的硫醇在惰性溶 劑中及觸媒量科量的酸觸媒存在下反應。 反應溫度—般為·2(rc〜⑽。c，較佳為室溫。 反應時間一般為0.5小時〜1天。 可用《酸可為對甲苯韻、樟Μ酸、氯化氫、酸性離 82945.doc •，三甲基曱矽烷基三氟基曱烷磺 酸觸媒等。 子X換樹脂等不含水之酸 酸酯、三氟化硼等路易士 可用之惰性溶劑可為你丨 、A 、、 為U如醚系溶劑、函素系溶劑、芳香
放系溶劑、腈系溶劑、 A 吸版系/谷劑寺，亦可混合其2種以上 使用。其中’二氣甲烷等為較佳者。
ig〇2)之製造方法：< S 式5
⑸ X\ 4 (1) R R^NHY1 1)硫化物（1 : X = S)之製造方法 可藉由對亞胺（求核取代反應製得化合物⑴，具體而言 係使化合物（5)所不之亞胺《亞胺鐵㈣鹽與等量到 過量的硫醇在觸媒量〜過量之驗或酸之存在下反應即可。 化合物⑺可藉由將羰基化合物（r2c〇r3)及"及或〗級之胺或 si胺在適當的溶劑中混合而調製。 反應溫度—般為0°c〜loot：，較佳為室溫。 反應時間一般為0.5小時〜1天。 可用之鹼有鹼金屬或鹼土金屬之氫化物（例如，氫化鋰、 氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣）；鹼金屬或鹼土金屬之醯胺類（例 如，鋰醯胺、鈉醯胺、鋰二異丙醯胺、鋰二環己醯胺、鋰 六甲基二矽醯胺、鈉六甲基二矽醯胺、鉀六甲基二矽醯胺） ，驗金屬或驗土金屬之低碳醇鹽（例如，納甲醇鹽、鈉乙醇 鹽、鉀三級丁醇鹽）；鹼金屬、鹼土金屬或銀之氫氧化物（例 82945.doc *42- ::)，=化銀、氫氧化納、氫氧化許、氫氧化鐘、t 屬、鹼土金屬或銀之碳酸鹽(例如 虱化 、碳酸絶、碳酸鈒彳·拉入Μ 1 ^如碳I鈉、碳酸鉀 碳酸氫卸m 酸氣鹽（例如，碳酸氫卸、 ,Γ. ，"基鋰（例如，η•丁基鋰）或烷基格y 伽，劑(例如，漠化甲基錢); 胺類（例如，r乙胺_ m 艮幸播機驗、或 戸於人 —胺、一異丙基乙胺、N —甲基嗎啉广鹼 =5物(例如’二甲基胺基吡啶、吡啶、咪唑、26 ” 基吡咬、：r甲其4、 2,6-二甲 Μ.二氮锥二 W二氮雜二環 乳雜一 ί衣[4,3 〇]壬_5_烯 _ 等有機驗等。 ，4—乱雜—環[2,2,2]辛坡） :，酸可為例如犧酸、酷酸、安息香酸、對甲苯碍酸 士可用 < 惰性溶劑可為例如醇系溶劑、趟系溶劑、六 劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞砜系溶劑、水等，：；:： =Γ。以上使用。其中’水及四氫吱喃之混合溶劑系等： 2)磺醯化合物（1 : x=s〇2)之製造方法 藉由對亞胺之求核取代反應可製得化合物⑴製造，使化 口物（5)所7K亞胺或亞胺鏘（iminium)鹽與等量到過量之亞 磺酸在觸媒量〜過量之酸之存在下反應即可。 反應溫度一般為〇t〜10(rc，較佳為室溫。 反應時間一般為〇_5小時〜1天。 可用之酸為例如蟻酸、醋酸、安息香酸、對子苯磺酸、 鹽酸。 82945.doc -43- 1330176 化“附藉由將羰基化合物（吟⑽⑷級心級 或酿胺在適當之溶劑中混合而調製。 二亦可不分離化合物⑺而製造化合物⑴，例如，使駿 與等量之醯胺及等量之亞磺酸在過量之酸之存在下及惰性 溶劑中反應即可。 反應溫度一般為0°c〜loot：,較佳為室溫。 反應時間為1小時〜1天。 可用用之惰性溶劑可為例如醇系溶劑、醚系溶劑、腈系 落劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑'亞砜系溶劑、水等，亦可 混合其2種以上使用。其中，水及四氫呋喃之混合溶劑系等 為較佳者。 本發明之化合物（1) ’特別是式（3)之化合物，可強加地阻 礙/5澱粉狀蛋白之產生·分泌，故可做為召澱粉狀蛋白之產 生.分泌異常所導致之疾病，例如阿茲海默症、唐氏症及 其他與澱粉狀蛋白沈澱有關之疾病之預防治療劑使用。 將本發明化合物做為人體用醫藥使用時，其給藥量為成 人母日1 mg到1 g、較佳為1〇 mg到3〇〇 mg。又，做為動物用 藥時之給藥量則視給藥之目的（治療或預防）、處置對象動物 之種類或大小、所感染病原菌之種類、程度等而異，一日 量一般而言為動物之體重每一 1 kg投與0.1 mg到200 mg、較 佳為0.5 mg到100 mg。該一日量可一日1次或分2〜4次給藥 。又，一日量亦可視須要超過上述之量。 含有本發明化合物之醫藥組合物可視給藥法選擇適當的 劑型，用一般用的各種製劑的調製法調製之。以本發明化 82945.doc • 44- 』物為王劑之醫藥組合物之劑形可為例如錠劑、散劑、顆 粒劑、膠鲞如 "M、液劑、糖漿劑、甘香油劑、油性或水性辩 渴液等經口用製劑。 、 為/王射劑時，可在製劑中使用安定劑、防腐劑、 助劑等 人女 ^ 处〃〒，έ有此等助劑之溶液收容於容器中後，可經由凍 »乾燥等製方固形製劑而成為用時調製之製劑。又，可將 —次之給藥量收容於一個容器中，亦可將多次給藥量收容 於一個容器中。 又，外用製劑可為液劑、懸濁液、乳濁液、軟膏、凝膠 、霜劑、乳液、噴劑、貼劑等。 做為固形製劑時，除本發明之化合物外，另可包含藥學 上可接收之添加物’例如充填劑類、增量劑類、鍵結劑類 、崩解劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑類等，可 視須要選擇混合而製劑。 液體製劑可為溶液、懸濁液、乳液劑等，其添加劑可包 含懸濁化劑、乳化劑等。 實施例 以下茲舉實施例具體說明本發明，但本發明之範圍並不 受下列實施例之限制。又，以下之實施例若沒敘述Ε體、ζ 體，則所製得之化合物包括Ε體或Ζ體之任一者。 參考例1 : M2,5-二氟苯基）-1-戊酶
82945.doc -45- 1330176 在- 78C下，在氮氣氣氛中’於1,4-·•鼠·—本路（2.84 g， 20.0 mmol)之四氫呋喃（40ml)溶液中滴下η-丁基鋰（1.52 Μ 己妓·溶液，14.5 ml ’ 22.0 mmol)。邊揽拌反應溶液，在2小 時内加熱到-20°C。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液， 接著用醋酸乙酯萃取之《混合萃取液，用水及飽和食鹽水 依序洗淨，乾燥（MgS〇4)後，濃縮之。將所得殘逢用珍膠管 柱層析法（9%醋酸乙酯一己烷）純化之，製得標題化合物 (2.62g，66%)之淡黃色油狀物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.28-1.50 (4H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.91-1.95 (1H, br M), 4.98 (1H, dd, J=11.7, 5.9 Hz), 6.88-7.00 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J=8.8, 5.6 3.2 Hz)。 實施例1 : 2-「1-「（4-氯基笨某）硫某1戌某1-1.4-二蔚|苹
在〇C 下’在1-(2,5-二氟苯基）-1-戊醇（300 mg，1.50 mmol) 之二氣曱烷（6 ml)溶液中依序加入4-氯基苯硫醇（435 mg， 3.00 mmol) ’ 三苯基膦（798 mg，3.00 mmol)及偶氮二幾酸二 異丙酯（588 μΐ，3.00 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液15小時 ’接著用二氯甲烷稀釋後’用1N氫氧化鈉水溶液及飽和食 鹽水依序洗淨之。乾燥（MgS〇4)後，濃縮之，將所得殘渣用 中壓矽膠管柱層析法純化2次（第1次用1〇/〇醋酸乙酯—己境 82945.doc -46- ，第2次用己烷），製得標題化合物（266 mg，54%)的無色油 狀物。 IR (ATR) v : 2958, 2931，1624, 1595, 1574, 1493, 1475, 1425, 1389, 1234, 1215, 1 171，1095, 1012, 874, 814 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.86 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.22-1.41 (4H, m), 1.78- 1.88 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 4.48 (1H, ddd, J=8.6, 6.6, 1.7 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 6.90 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz)，7.06 (1H, ddd, J=9.0, 5.8, 3.2 Hz), 7.17 (4H，s)。 MS (m/z) : 326 (M+)。 HRMS (El):設為 C17H17C1F2S(M+) 理論值：326.0708 實測值：326.0696 實施例2 : hi-1-f(4-氯基茉某）亞碍醯某1戊基1-1,4-二翁.茇 (異構物2-A及異構物2-B)
在0C下，於2-[1-[(4-氯基苯基）硫基]戊基卜丨，‘二氟苯 (515 mg，1.58 mmol)之二氯甲烷（1〇 ml)溶液中加入3_氣化 過安息香酸（301 mg，1.74 mmol)後，在室溫下攪拌18小時 。再加入3_氯化過安息香酸（1〇〇mg，〇 578 mm〇i)後，於室 溫下攪拌3小時。用二氯甲燒稀釋反應溶液後，用t N氯氧 化鈉水洛液、用水及飽和食鹽水依序洗淨之。乾燥 82945.doc -47- 1330176 後，濃縮之，將所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（1〇%醋酸 乙酯-己烷）純化之，製得標題異構物2_A(低極性）及標題異 構物2-B (高極性）(230 mg，43%)的無色油狀物。將所製得 柃題異構物2-A用己烷再結晶，得到無色針狀結晶（79.8 ，15%)。
異構物2 - A 融點：108.5-109.0°C。 IR (ATR) v : 2929, 2854, 1493, 1275, 1132, 1174, 1086, 1043, 1011，962, 862, 823, 735, 503 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.90 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.30-1.50 (4H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 4.03 (1H, ddd, J=9.6, 6.1, 1.2 Hz), 6.71 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6,85-6.92 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H，d, J=8.6 Hz)。 MS (m/z) 343 (M++H)。
元素分析析值：設為C17H17C1F20S
理論值：C 59.56% ; Η 5,00% ; Cl 10.34% ; F 11.08% ; S 9.35%。 實測值：C 59.27% ; H 4.91% ; Cl 10.42% ; F 11.05% ; S 9.45%。 異構物2-B IR (ATR) v: 3078, 2958, 2931, 2862, 1574, 1495, 1425, 1390, 1213, 1090, 105 1，1012, 818, 741 cm-丨。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.83 (3H, t, J=7A Hz), 1.17-1.40 (4H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=12.0, 3.2 Hz), 6.87-6.99 (3H, m), 7.26 (2H, d, 82945.doc -48- 1330176 J=8.3 Ηζ)，7·35 (2H, d，J=8.3Hz)。 MS (m/z) 343 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C17H180C1F2S (M++H)。 理論值：343.0735 實測值：343.0750 貝施例3 . 乳某苯基）績醯基1作其ι·丨一 _
於2-[1-[(4·氯基苯基）亞磺醯基]戊基]·〗，4·二氟苯（異構物 2-B)(150 mg’ 0.439 mmol)之二氣甲烷（5 ml)溶液中加入3_ 氯化過安息香酸（98.8 mg ’ 0.571 mmol)後，在室溫下擅;摔is 小時。用二氣甲燒稀釋反應溶液後，依序用1 N氫氧化納水 溶液，水，及飽和食鹽水洗淨之。乾燥（MgS04)後，濃縮之 ，所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（10%醋酸乙酯—己烷） 純化之，製得標題化合物（122 mg，77%)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 3089，2958, 2933, 2873, 1583, 1496, 1475, 1427, 1394, 1321，1279，1219，1176，1149，1086，1014，829，754 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.85 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.15-1.40 (4H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J=10.5, 3.7 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), -49- 82945.doc 1330176 6.94-7.01 (1H, m), 7.25 (1HS ddd, J=8.8, 5.4, 3.2 Hz), 7.38 (2H, d, J—8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz)。 MS (m/z): 359 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C17H18C1F202S (M++H) 理論值：359.0684 實測值：359.0688 實施例4 : 1^1(4-氟基苯基）硫代甲某1-1.4-二$ f
方法1 :在0°C下，於2,5-二氟苯甲醇（5.00 g，34·7 mm〇1)之 四氫呋喃（150 ml)溶液中依序加入4-氯基苯硫醇（5.45 g， 38.2 mmol)、三苯基膦（1M g，41.6 mmol)及偶氮二羧酸二 異丙酯（8.16m卜41.6 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液4天後 ’濃縮之。將所得殘渣用矽膠管柱層析法（丨％醋酸乙酯-己 烷）純化之，製得標題化合物（2.68g，29%)的無色油狀物。φ 方法2·在4-氯基苯硫醇（3.86 g’ 26.6 mmol)的N，N-二甲醯 胺（120 ml)溶液中加入碳酸鉀（4·〇〇 g，29.0 mmol)及2-溴基 甲基-1，4-二氟苯（5·〇〇 g，24.2 mmol)後，於室溫下授拌3小 時°在反應溶液中加入飽和氯化銨（50 ml)及水（20 ml)後， 用二乙链萃取之。混合該萃取液，用水及飽和食鹽水洗淨 之’接著乾燥（MgS04)並濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析 法（1%醋酸乙酯-己烷）純化之，製得標題化合物（6.41 g， 82945.doc •50· 1330176 98%)的無色油狀物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.04 (2Η, s), 6.85-7.〇〇 (3h, m), 7·23 (4H, s)。 實施例5 : -1^4-氣基笨基）績醯基甲基1_M_二氟笨
方法1 :在0°C下，於2-[(4-氯基苯基）硫代曱基]-1，4-二氟苯 (271 mg，1.00 mmol)之二氯曱烷（5 ml)溶液中加入3-氯化過 安息香酸（225 mg ’ 1‘30 mmol)後，於室溫下攪拌15小時。 將反應溶液用二氯甲烷稀釋後，用飽和碳酸氫鉀水溶液及 飽和食鹽水洗淨之，乾燥（MgS〇4)後，濃縮之。將所得殘淹 溶於二氣甲烷（5 ml) ’冷卻到〇°C後，加入3-氯化安息香酸 (450 mg，2.60 mmol)，接著於室溫下攪拌15小時。用二氯 甲烷稀釋反應溶液後’用飽和碳酸氫鉀水溶液及飽和食鹽 水洗淨之。乾燥（MgSCU)後’濃縮之，所得殘渣用碎膠管柱 層析法（9%醋酸乙酯-己烷）純化之，製得標題化合物（2 j〇 mg，69%)的無色固體物質。 方法2 :在0°C下，於2-[(4-氯基苯基）硫代甲基]_1>4_二氟苯 (6.54g ’ 24.1 mmol)之甲醇（100 ml)溶液中加入h2〇 (164 ml) 、30% H2〇2 (16.4 m卜145 mmol)及七鉬酸六銨四水和物（425 mg，0.344 mmol)，攪拌1小時後，於室溫下攪拌15小時。 82945.doc -51 ·
Cl 1330176 在氮氣氛中’（TC下，在實施例5所製得之2_[(4_氣基苯基） 績酿基甲基二氟苯（303 mg，100 _〇1)之四氮咬喃（5 ml)溶液中加入鉀六甲基二矽醯胺（〇·5Μ曱苯溶液， ’ l，10mm〇1)後，於(TC下攪拌丨小時。在反應溶液中加入二隹 苯酸（127 mg ’ 1.20 mmol)之後，於室溫下攪拌15小時。在 反應溶液中加入飽和氣化銨水溶液後，用醋酸乙酯萃取之 。混合該萃取液，用水及飽和食鹽洗淨之依序洗淨後，乾 燥（MgS〇4)並濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（丨〇% 醋酸乙酯-己烷）純化之，製得標題化合物（22〇 mg，56%)的 無色固體。將所得到之固體用甲醇再結晶，得到無色固體 (111 mg ’ 28%)。NOE (Nuclear Overhauser effect、原子核歐 豪效果）觀測實驗的結果，確認所製得標題化合物之晞烴為 f E-體。 融點：144.5-145_0°C。 IR (KBr) v: 3068, 1637, 1581, 1489, 1450, 1419, 1315, 1246, 1155, 1086, 887, 814, 752, 725, 690, 648, 627, 613, 534, 467 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.88 (1Η, td, J=9.1, 4.4 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.39 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.60 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.09 (1H s) 0 MS (m/z): 391 (M++H)。 82945.doc -53· 1330176 元素分析值：設為c2Gh13cif2o2s 理論值：C 61.46% ; Η 3.35% ; Cl 9.07% ; F 9.72% ; S 8.20〇/〇。 實測值：C 61.39% ; Η 3.28% ; C1 8.95% ; F 9.82% ; S 8.30%。 貫施例7 : 1-「（4-氯基笨基）績酿某1-1-(2.5-二氟笨基）-2-戍西愚
在氬氣氣流下及-78°C下，在實施例5所製得之2-[(4-氣基 苯基）績醯基甲基]-1，4-二氟苯（606 mg ’ 2.00 mmol)之四氫p夫 喃（10 ml)溶液中加入η-丁基鐘（1.57 Μ己烷溶液，1.27 ml， 2.00 mmol)後’加熱到室溫。將反應溶液冷卻到-78°C後， 滴下氯化丁酿（0.218 ml ’ 2.10 mmol)。將反應溶液在-78°C 下攪拌1.5小時，接著加入1 N鹽酸（2.0 ml)後，加熱到室溫 。用二乙醚萃取反應溶液後，混合該萃取液，用水及飽和 食鹽水依序洗淨之。乾燥（MgS04)後，濃縮之，所得殘渣用 中壓石夕膠管柱層析法（10%醋酸乙酯-己燒）純化之。將所得 到之固體用己烷再結晶’製得標題化合物（330 mg，44%)的 無色針狀結晶。 融點：85.5-86.0°C。 IR (ATR) v: 2968, 1724, 1581， 1491， 1394, 1335, 1323, 1155, 1088, 1034, 1011，906, 829, 816, 758, 725, 615, 546, 469 cm1 » 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.90 (3Η, t, J=7.6 Hz), 82945.doc -54- 1330176 1.52-1.68 (2H，m)，2.62 (1H，ddd，J=18.1，7.6, 6.8 Hz)，2.84 (1H，ddd，J=18.1，7.6，6.8 Hz)，5.66 (1H，s)，6.95 (1H，td， J=9.0，4.4 Hz), 7.02-7.08 (1H，m)，7.39-7.43 (1H, m)，7.43 (2H，d，J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d，J=8.5 Hz) 〇 MS (m/z) 372 (M+)。
元素分析：設為C17H15C1F203S 理論值：C 54.77% ; Η 4.06% ; Cl 9.51% ; f 10.19% ; S 8.60%。 實測值：C 54.47% ; H 3.92% ; Cl 9.68% ; F 10.26% ; S 8.76% ° 實施例§ : 2-「（4-氟某苽某）碏醯某1-2-(^5-二氩笨基）-1 -苯基 _ 1 _乙酉同
在氬氣氣流下，-78°C下’在實施例5所製得之2-[(4-氣基 本基）¾酿基曱基]-1,4 - 一親!冬（303 mg ’ 1.00 mmol)之四氮咬 喃（5 ml)溶液中加入N-丁基經（1.57 Μ己燒溶液，0.701 ml， 1.10 mmol)後，加熱到室溫，接著攪拌10分鐘。將反應溶液 冷卻到-78°C後，滴下氯化苯醯（0.140 ml，1.20 mmol)。將 反應溶液在-78°C下攪拌30分鐘後，費時3小時加熱到〇t。 在反應溶液中加入1 N鹽酸（2.0 ml)後，用醋酸乙酯萃取之。 混合該萃取液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 依序洗淨後，乾燥（MgS〇4)、濃縮之。所得殘渣用中壓碎膠 管柱層析法（10%醋酸乙酯-己烷）純化之，用己烷洗淨所得到 82945.doc -55- 1330176 之固體，製得標題化合物（200 mg，49%)的無色固體物質。 融點：179.5-180.0°C。 IR (ATR) v: 1682, 1595, 1579, 1495, 1475, 1315, 1284, 1240, 1209, 1153, 1082, 991，874, 766, 708, 687, 607, 547, 509, 453 cnT1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.54 (1Η, s) * 7.01-7.10 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.44-7.50 (4H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.88-7.93 (2H, m)。
MS (m/z) 406 (M+)。 HRMS (El):設為C20H13ClF2O3S(M+) 理論值：406.0242 實測值：406.0230 實施例9 : 2-「(4-氯基苯基）績酿基1-2-(2.5-二氣策甚笨基 乙烯基=笨甲酸酯
在iL氣氣流下，-78C中，在實施例5所製得之2_[(4氣基 苯基）磺醯基甲基]-1,4-二氟苯（303 mg，！ 〇〇mm〇1)之二甲氧 乙烷（5 ml)溶液中加入η-丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液，〇 7〇1 ml ，1.10 mmol)後，加熱到室溫，接著攪拌1〇分鐘。將反應溶 ml，1.20 mmol)。 時3小時加熱到〇。〇 液冷卻到-78°C後’滴下氯化苯醯（〇.14〇 將反應溶液在-78°C下攪拌30分鐘後，費 82945.doc -56- 1330176 。在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液後，用二乙謎萃取 之。混合該萃取液，用水及飽和食鹽水依序淨洗後，乾燥 (MgS〇4)、濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（1()% 醋酸乙酯-己烷）純化之，接著用醋酸乙酯使所得到之固體再 結晶，製得標題化合物（80.0 mg，26%)的無色固體物質。 融點：224.5-227.0°C。 IR (ATR) v: 1756, 1610, 1491，1450, 1325, 1228, 1155, 1092, 1072, 1011，808, 756, 694, 606, 553, 462 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.97 (1Η, ddd, J=8.8, 4.4 Hz), 7.02- 7.09 (1H, m), 7.15-7.21 (3H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.02- 8.06 (2H, m) 〇 MS (m/z): 528 (M++NH4)。
元素分析值：設為C27H17CIF2O4S 理論值：C 63.47% ; Η 3.35% ; Cl 6.94% ; F 7.44% ; S 6.28%。 分析值：C 63.04% ; Η 3.24% ; Cl 6.92% ; F 7.39% ; S 6.44%。 實施例10 : M(4-氯基笨基）磺醯基Μ-(235·二氟茉某）-2-戊隻
在氮氣氛下，-78°C中，於實施例5所製得之2-[(4-氯基苯 基）¾釀基甲基]-1，4->一氣丰（303 mg ’ l〇〇 mmol)之四氮咬喃 •57· 82945.doc 1330176
(5 ml)溶液中加入N-丁基鋰。A φ M1.60 Μ 己烷落液，〇 68g ι .10 麵〇1)後，在_78°C下槐掉1小時。在反應溶液中加入丁越 (0-108 nu，UmmoD後’在_7代下攪拌2小時。在反應溶 液中加入飽和氣化銨水洛液後，用醋酸乙酯萃取之。混合 該萃取液，用水及飽和食鹽水依序淨洗後，乾燥（MgSa〇、 濃蝻之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法醋酸乙酯_ 己烷）純化低極性異構物，得到無色固體。再者，用己烷洗 淨所得到之固體，製得標題化合物（3〇5mg, 8%)的無色固 體。 融點：134.5-135.0°C。 IR (ATR) V： 3502, 2966, 2931,2873, 1585, 1491, 1309, 1277, 1227, 1173, 1 147, 1084, 1083, 1014, 810, 756, 721,613, 542, 445 cm'1 » 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.87 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.20-1.65 (4H, m), 3.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.48 (1H, s) » 4.85-4.90 (1H, m), 6.84 (1H, td, J=9.1, 4.7 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H，ddd，J=9.1, 5.4, 3.4 Hz)。 MS (m/z): 374 (M+)。 HRMS (El) m/z :設為 C17HI703C1F2S(M+): 理論值：374.0555 實測值：374.0540 實施例11 : 1-[(4-氣.某苽某）磺醯基Μ-(2,5-二氟笨某）-2-ϋ 82945.doc -58 -
0
Cl 在氬氣氣流下，-78°c中，於實施例5所製得之2_[(4_氯基 苯基）磺醯基曱基]·1，4-二氟苯（3.〇3g，1〇.〇 mm〇1)之四氫吱 喃（50 ml)溶液中加入η-丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液，7〇1 ml， 11.0 mmol)後’在-78°C下攪拌1小時。在反應溶液中滴入丁 (1.08 ml ’ 12.0 mmol)後，邊加熱到室溫邊攪拌15小時。 將反應溶液冷卻到0°C ’再加入飽和氯化銨水溶液後，用二 乙醚萃取之。混合該萃取液，用水及飽和食鹽水依序淨洗後 ’乾燥（MgS〇4)、濃縮之。濾別所析出之固體，用己燒洗淨 所濾取的固體。混合濾液及己烷淨洗後，濃縮之，所得殘 潰用中壓碎膠管柱層析法（10%醋酸乙酯-己烷）純化得高極 性異構物’得到無色固體。將所得無色固體用己烷再結晶 ’製得標題化合物（396 mg，11 %)的無色針狀結晶。 融點：76.5-78.0°C。 IR (ATR) v: 3533, 2960, 1581，1498, 1394, 1329, 1306, 1242, 1 178, 1146, 1082, 987, 887, 754, 712, 644, 594, 515 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.82 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.22-1.53 (4H, m), 3.78 (1H, br s) » 4.55-4.80 (2H, br m), 6.84 (1H, td, J=9.〇, 4.4 Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.15-7.26 (1H, br s) ’ 7.39 (2H，d，J=8.3 Hz), 7.52 (2H，d, J=8.3 Hz)。 MS (m/z) 374 (M+) 〇 82945.doc -59- 1330176
元素分析：設為Ci7H17ClF2〇3S 理論值：C 54.47% ; Η 4.57% ; Cl 9.46% ; F 10.14% ; S 8.55%。 實測值：C 54.27% ; Η 4.51% ; Cl 9.44% ; F 10.20% ; s 8.70%。 實施例12 : 2-Γ1-Κ4-氪某苽某）磺醯某1-1-戊烯-1-某1-1 4-二 氣笨
在0°C下，於1-[(4-氣基苯基）磺醯基]-l-(2,5-二氟苯基）·2· 戊醇（204 mg，0.544 mmol)之二氯曱坑（10 ml)溶液中加入三 乙胺（0.13 1 ml，0.942 mmol)及甲績酿基=氯化物（0.0665 ml ，0.856 mmol)後，於0°C下攪拌1小時。用二氣甲烷稀釋反 應溶液後，依序用飽和氯化铵水溶液、水及飽和食鹽水洗 淨之。乾燥（MgSCU)後，濃縮之。將所得殘渣溶解於四氫呋 喃（5 ml)後’冷卻到0°C，接著加入鉀六甲基二矽醯胺（0.5 Μ φ 甲笨溶液、1.30 ml，0.650 mmol)。在0°C下攪拌反應溶液3 小時後’加入飽和氣化銨。將所得反應混合物用醋酸乙酯 萃取後’依序用水及飽和食鹽水洗淨，乾燥（MgS04)後，濃 縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（15%醋酸乙酯-己烷） 純化之’接著，將所得到之固體用己烷再結晶，製得標題 化合物（33.0 mg，17%)的無色針狀結晶。 融點：95.5-97.0°C。 IR (ATR) v: 2960，1645, 1579，1489，1421, 1311，1252, 1198， 82945.doc •60- 1330176 1165, 1140, 1086, 1012, 818, 769, 752, 640, 606, 552, 467 cm·1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.89 (3H, t,J=7.3 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 2.00 (2H, br s) » 6.89 (1H, td, J=8.3, 4.4
Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.31 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS (m/z) 356 (M+)。 HRMS (El):設為C17H15C1F202S(M+)
理論值：356.0449 實測值：356.0450
元素分析值：設為C17H15C1F202S 理論值：C 57.22% ; Η 4.24% ; Cl 9.94% ; F 10.65% ; S 8.99%。 實測值：C 56.80% ; Η 4.21% ; Cl 10.04% ; F 10.65% ; S 9.11%。 實施例13 : 1-「（4-氪某苯某）碏醯某1-1-(2,5-二氣苽某）-2-戊
C1
在0°C下，於實施例11所製得之1-[(4-氯基苯基）磺醯基] -l-(2,5-二氟苯基）-2-戊醇（449 mg，1.20 mmol)之二氯甲烷 (10 ml)溶液中加入三乙胺（0·300 ml，2.16 mmol)及甲磺醯基 =氣化物（0.150 ml，1.93 mmol)後，在0°C下授拌2小時。用 二氣甲烷稀釋反應溶液後，依序用飽和氯化銨水溶液、水 82945.doc -61 - 1330176 及飽和食鹽水洗淨之。乾燥（Mgs〇4)後’濃縮之’所得殘渣 用中壓矽膠管柱層析法（15%醋酸乙酯-己烷）純化之’製得 標題化合物（503 mg ’ 93°/〇)的無色固體。 IR (ATR) V： 2966, 1498, 1350,1 176, 1 149, 1086, 928, 879, 789, 752, 636, 592, 550, 525, 455cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.86 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.33-1.61 (3H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 3.21 (3H, d, J=0.7 Hz), 5.03 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.58-5.66 (1H, m), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.97-7.05 (1H, m), 7.33-7.40 (1H, m, including 2H, d, J=8.3 Hz at 7.35 ppm), 7.54 (2H，d，J=8.3Hz)。 實施例14 : 2-「l-[(4-氣基笨基）績醯基1-2-戊烯-1-基1-1,4-二 氟笨
在室溫下於1-[(4-氯基苯基）磺醯基]_丨_(2,5·二氟苯基）_2_ 戊基=甲紀績酸酯（200 mg，0.442 mmol)之二氯甲燒（4 mi) 溶液中加入1，8-二氮雜二環[5,4,0]十一烷_7_烯（691 μΐ， 0.464 mmol)後，攪拌15小時。濃縮反應溶液，所得殘渣用 中壓矽膠管柱層析法（8%醋酸乙酯-己烷）純化之，製得標題 化合物（72.0 mg’ 46%)的無色固體。再者’用己烷使所得到 之固體再結晶’得到無色固體（6〇 〇 mg)。 融點：99.0-100.0。(：。 82945.doc -62- 1330176 IR (ATR) v: 1581，1496, 1392, 1309, 1279, 1232, 1173, 1149, 1084, 978, 837, 816, 806, 758, 731，710, 644, 598, 561，521 cm *。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.99 (3H, t,J=7.3 Hz), 2.12 (2H, m), 5.06 (2H, d, J=7.3 Hz), 5.74-5.85 (2H, m), 6.92 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.97-7.04 (1H, m), 7.32 (1H, ddd, J-8.5, 5.4, 3.2 Hz)，7.43 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.64 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS (m/z) 374 (M++NH4)。
元素分析值：設為C17H15C1F202S
理論值：C 57.22% ; Η 4.24% ; Cl 9.94% ; F 10.65% ; S 8.99%。 分析值：C 57.15% ; H 4.18% ; Cl 9.90% ; F 10.74% ; S 9.09%。 實施例1 5 : 2-「5-(三級丁基二甲基甲矽烷某氫某）-l-「（4-意其 苯基）磺醯某1戊某1-1.4-二氟笨
在氬氣氣流下，-78°C中，於實施例5所製得之2-[(4-氣基 苯基）磺醯基甲基]-1,4-二氟苯（303 mg，1.00 mmol)之二甲氧 乙燒（5 ml)溶液中加入N-丁基麵（1.57 Μ己垸溶液，〇.7〇丨mi ’ l.lOmmol)後’於-78°C下攪拌1小時且於室溫下攪拌3〇分 鐘。將反應溶液冷卻到-78°C後，滴下4-(三級丁基二甲基甲 石夕*元基氧基）-1-琪化丁奴（0.260 〇11’1.0〇111111〇1)後，邊加熱 到室溫邊撥拌1 5小時。於反應溶液中加水後，用二乙趟萃 取之。混合該萃取液’用水及飽和食鹽水依序淨洗後，乾燥 82945.doc -63 - 1330176 (MgS〇4)、濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（8%醋 乙酉曰-己燒）純化之，製得標題化合物（4〇 1 mg，82%)的無 色固體。用己烷使所得到之固體再結晶，得到無色針狀結 IR (ATR) v: 2945, 2927, 2854，1583，1496，1427，1392, 1321， 1248，1144，1082，1038，1012, 941，822, 775, 748, 708, 623, 542, 467 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: -0.02 (3Η, s) » -0.02 (3H, s) » 0.82 (9H, s) - 1.23-1.33 (2H, m), 1.42-1.58 (2H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 3.53 (2H, t,J=6.3 Hz), 4.52 (1H, dd, J=11.6, 2.6 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H, d，J=8.5 Hz)。 MS (m/z) 489 (M++H)。 元素分析值：設為C23H31ClF2〇3SSi 理論值：C 56.48% ; Η 6.39% ; Cl 7.25% ; F 7.77% ; S 6.56%。 分析值：C 56.29% ; H 6.28% ; Cl 7.29% ; F 7.75% ; S 6.70% ° 實施例16 : 2-「5-(三級丁基二甲某甲矽烷基氧基 笨某）磺醯某1-1-甲某戍基卜1.4-二氟笨
在氬氣氣流下，-78°C中，於2-[5-(三級丁基二甲基甲矽嫁 82945.doc -64· 1330176 基氧基）-l-[(4-氯基苯基）績醯基]戊基]-l，4-二氟苯（205 mg， 0.419 mmol)之四氫呋喃（4 ml)溶液加入N-丁基鋰（1.57 Μ己 虎溶液’ 0.294 ml，0.461 mmol)後，在室溫下攪拌卜】、時。 將反應溶液冷卻到-78°C，滴下碘化甲烷（0.339 ml，0.545 mmol)後，在室溫下攪拌4小時。於反應溶液中加水後，用 二乙醚萃取之。混合該萃取液，用水及飽和食鹽水依序淨洗 後，乾燥（MgS〇4)、濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析 法（6%醋酸乙酯-己烷）純化之，製得標題化合物（168 mg， 80%)的無色油狀物。 IR (ATR) ν: 2952, 2929, 2856, 1583, 1496, 1473, 1392, 1311， 1255, 1192, 1149, 1090, 1014, 833, 760, 710, 629, 552 cm1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: -0.01 (3Η, s)O.〇〇 (3Η, s)> 0.84 (9H, s), 1.05-1.18 (1H, m), 1.29-1.41 (1H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.81 (3H, d, J=2.9 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.61-2.71 (1H m), 3.57 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 6.98-7.07 (2H m), 7.38 (2H，d, J=9.1 Hz), 7.40 (2H，d, J=9.1Hz)。
MS (m/z) 503 (M+)。 HRMS (FAB):設為 C24H34ClF203SSi(M++H) 理論值：503.1655 貫施例17 . 5-(4-乱基表基績酿基）-5-(2,5-二氣苯基）-1·^ 分析值：503.1704
Cl 82945.doc -65- 於2-[5-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧基）·1-[(4-氯基苯基） 磺醯基]-1-甲基戊基]-1，4-二氟苯（164 mg，0.326 mmol)之四 氫吱喃（4 ml)溶液中加入氟化三級丁基按（1 Μ四氫吱喃溶 液、0.978 ml，0.978 mmol)後，於室溫下攪拌3小時。用二 乙醚稀釋反應溶液後，依序用飽和氯化铵、水及飽和食鹽 水洗淨，乾燥（MgS04)後，濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管 柱層析法（50%醋酸乙酯-己烷）純化之，製得標題化合物（122 mg，96%)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 3516, 3089, 2939, 2870,1583, 1495, 1475, 1412, 1394, 1306, 1279, 1188, 1146, 1088, 1070, 1012, 823, 758, 710, 679, 649, 602, 546, 474 cm-1。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.09-2.20 (1Η, m), 1.23 (1H, br s) > 1.34-1.46 (1H, m), 1.63 (1H, quint, J=7.1 Hz), 1.82 (3H, d, J=2.7 Hz), 1.98-2.07 (1H, m), 2.71 (1H, td, 1=13.0, 3.4 Hz), 3.63 (2H, t,J=6.4 Hz), 6.83-6.90 (1H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.38 (4H, s) ° MS (m/z) 389 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C18H20ClF2O3S (M++H) 理論值：389.0790 分析值：389.0795 實施例1 8 : 2-「5-(4··级丁碁二甲基H燒基氣某）-l-「4-(三紐 基甲石夕基氧基-I丁基翕某茇某碏醯基）戊 基1-1,4-二氣表 82945.doc -66- 1330176 .次
在氬氣氣流下，-78°C下，實施例15所製得之2-[5-(三級 丁基二甲基甲矽烷基氧基）-1-[(4-氯基苯基）磺醯基]戊基] -1,4-二氟苯（250 mg，0.511 mmol)之四氫呋喃（4 mi)溶液中 加入 N-丁基鋰（1.57 Μ 己烷溶液 ’ 0.358 ml，0.562 mmol)後 ，加熱到室溫。將反應溶液冷卻到-78°C，滴下4-(三級丁基 一甲基甲石夕燒基氧基）-1·蛾化丁燒（0.146 ml，0.562 mmol) 後，在室溫下搅拌3天。於反應溶液中加水後，用二乙謎萃 取之。混合該萃取液’用水及飽和食鹽水依序淨洗後，乾燥 (MgS〇4)、濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法醋 酸乙S旨·己坑）純化之’製付標題化合物（16 7 m g，4 8 %)的無 色固體。 IR (ATR) v: 3082, 2927, 2856, 1583, 1495, 1462, 1308, 1250,1146, 1080, 1012, 833, 758, 675, 646, 607, 579, 544, 455 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.03 (12Η, s) > 0.87 (18H, s) > 1.25-1.70 (8H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 3.58-3.68 (4H, m), 6.74-6.82 (1H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz)。 MS (m/z) 675 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C33H54ClF204SSi2 (M++H) S2945.doc -67- 理論值：675.293 8 分析值：675.2900 元素分析值：設為C33H53ClF204SSi2 理論值：C 58.68% ; Η 7.91% ; Cl 5.25% ; F 5.63%。 分析值：C 58.63% ; Η 7.91% ; Cl 5.32% ; F 5.69%。 實施例丨9 : 5-「（4-氣基笨基）磺醯基1-5-(2.5-二荦.茉基）-1,· 壬二醇
在2-[5-(三級丁基二甲基T矽烷基氧基）_丨_[4_(三級丁基 二甲基甲矽燒基氧基）丁基]氣基苯基磺醯基）戊基] -M-二氟苯（158 mg，0.234 mmol)之四氫呋喃（4 ml)溶液中 加入氟化三級丁基銨（1 Μ四氫呋喃溶液、〇 7〇2 ，0.702 mmol)後’於室溫下攪拌24小時《濃縮反應溶液後，將所得 殘渣溶解於二乙鍵，接著依序用水及飽和食鹽水洗淨，乾 燥（MgS〇4)後，濃縮之《所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（5% 甲醇-一氯甲燒）純化之，得到無色固體物質。用醋酸乙酯_ 己烷使所得到之固體物質再結晶，製得標題化合物（97.〇mg ，93%)的無色固體。 融點：107.0-108.5°C。
82945.doc -68· 1330176 1066, 847, 812, 754, 710, 679, 644, 606, 544, 474, 449 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.36-1.82 (10H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.47-2.57 (2H, m), 3.70 (4H, t, J=5.9 Hz), 6.79 (1H, ddd, J=12.4, 8.3, 4.6 Hz), 6.97-7.08 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.34 (2H，d, J=8.8 Hz)。 MS (m/z) 447 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C21H26C1F204S(M++H)
理論值：447.1208 實測值：447.1227
元素分析值：設為 C21H25C1F204S. 0.25H2O 理論值：C 55.87% ; Η 5.69% ; Cl 7.85% ; F 8.42% ; S 7.10%。 分析值：C 55.62% ; H 5.40% ; Cl 7.89% ; F 8.58% ; S 7.26%。 實施例20 : 2-[5-(三級丁基二甲基甲矽烷基氣某）_1_「（4_氢某
Cl 在氬氣氣流下，_78°C中，於實施例15所製得之2-[5_(三 級丁基二甲基甲矽烷基氧基卜丨七心氯基苯基）磺醯基]戊基] -M-二氟笨（200 mg，〇.409 mm〇i)之四氫呋喃（4爪丨）溶液中 加入 N-丁基链（1.57 Μ 己烷溶液，0.287 mi，〇.45〇 mm〇i)後 ，加熱到室溫。將反應溶液冷卻到_78t：，滴下六甲基磷酸 82945.doc •69- 1330176 三醯胺（0.214 ml，1.23 mmol)及碘化丁烷（51.1 μΐ，0.450 mmol)後，於室溫下攪拌20小時。在反應溶液中加入異丙醇 (0.5 ml)後，濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（5% 醋酸乙酯-己烷）純化之，製得標題化合物（163 mg，73%)的 無色油狀物。 IR (ATR) v: 2954，2929，2858，1583，1495，1473, 1412，1394, 1311，1255, 1192, 1147, 1090, 1014, 833, 756, 710, 677, 606 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.03 (6Η, s) » 0.87 (9H, s) > 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.20-1.45 (5H, m), 1.52-1.70 (3H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 3.64 (2H, t,J=6.1 Hz), 6.74-6.82 (1H, m), 6.97-7.07 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz)。 MS (m/z) 545 (M+)。 HRMS (FAB):設為 C27H4〇ClF203SSi(M++H) 理論值：545.2124 分析值：545.2087 實施例21 : 5二1-(4_氯基苯基）磺醯基1-5-(2.5-二氟笨基）-1-壬酵
在2-[5-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧基基苯基） 磺醯基]-1-丁基戊基]_1，4_二氟苯（154 mg，〇 283 mm〇1)之四 82945.doc -70- 1330176 氫呋喃（4 ml)溶液中加入氟化三級丁基銨（1 Μ四氫吱喃溶 液、0.532 ml ’ 0.532 mmol)後，在室溫下授拌18小時。濃縮 反應溶液後，將所得殘渣溶解於二乙醚，接著依序用水及 飽和食鹽水洗淨’乾燥（MgS04)後，濃縮之。所得殘凌用中 壓石夕膠管柱層析法（5 0 °/◦醋酸乙@旨-己淀）純化之，製得標題 化合物（122 mg，0.283 mmol)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 3539, 2958, 2873, 1583, 1495, 1412, 1308, 1277, 1192, 1146, 1090, 1014, 829, 758, 710, 675, 606, 548, 463 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.77 (9H, m), 2.21-2.34 (2H, m), 2.38-2.53 (2H, m), 3.70 (2H, br s) * 6.75-6.83 (1H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d，J=8.8 Hz)。 MS (m/z) 431 (M++H)。 HRMS(EI):設為C2iH26C1F2〇3S(M++H) 理論值：431.1259 實測值：43 1.1237 實施例22 : W(4-氯基苯基）培醯基1-ΐ_(2·5·二_笨某）_3_辛 酵（異構物22-A及異燼物22-m
0=S=0 OH
在或氣氣流下’ -78C中’在實施例5所製得之2_[(4 -氯基 82945.doc -71 - 1330176 苯基）磺醯基甲基]-1，4-二氟苯（303 mg，i 〇〇 mm〇1)之四氫呋 喃（5 ml)溶液中加入N-丁基鋰（1.57 μ己烷溶液，0.701 mi， 1.10 mmol)後，加熱到室溫。將反應溶液冷卻到_7代，滴 入二氟基硼醚配位化合物（〇.133 ml ’ 1.05 mmol)及1,2-環氧 庚烷（0.163 ml，1_20 mmol)後，在室溫下攪拌2天。於反應 溶液中加水後，用二乙醚萃取之。混合該萃取液，依序用 飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨後，乾燥 (MgS〇4)、濃縮之。所得殘渣用中壓矽膠管柱層析法（2〇%醋 酸乙酯-己烷）純化之，於第一劃分得到低極性異構物，於第 二劃分得到異構物混合物’於第三劃分得到高極性異構物 ’均各為無色固體。低極性異構物及高極性異構物各用己燒 再結晶’各製得標題異構物22-A (低極性）(98.0 mg，24%)及 標題異構物22-B (高極性）（199 mg ’ 48%)之無色針狀結晶。 異構物22-A 融點：84.0-84.5°C。 IR (ATR) v: 3533, 2933, 2860, 1574, 1495, 1429, 1278, 1240, 1 182, 1142, 1092, 1080, 1014, 962, 885, 829, 766, 737, 710, 681，619，526，476cm-1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.88 (3Η, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.50 (8H, m), 1.57 (1H, d, J=5.1 Hz), 2.07 (1H, ddd, J=14.7, 8.1, 6.8 Hz), 2.70 (1H, ddd, J=14.7, 6.8, 4.6 Hz), 3.93-4.01 (1H, m), 4.85 (1H, tj=6.8 Hz), 6.77 (1H, td, j=9.0,4.4 Hz), 6.91-6.98 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7·51 (2H，d，J=8.5 Hz)。 82945.doc •72- 1330176 MS (m/z) 417 .(M++H)。 HRMS (FAB):設為 C2〇H24C1F203S(M++H) 理論值：417.1103 分析值：417.1102 元素分析值：設為C2〇H23C1F203S. 0·25Η2Ο 理論值：C 57.00% ; Η 5.62% ; Cl 8.41% ; F 9.02% ; S 7.61%。 分析值：C 57.18% ; H 5,38% ; Cl 8.57% ; F 9.22% ; S 7.79%。
異構物22-B 融點：123.0-123.5°C。 IR (ATR) v: 3502, 2925, 2858, 1583, 1496, 1410, 1304, 1275, 1213, 1184, 1149, 1086, 1045, 1014, 958, 910, 829, 796, 752, 725, 710, 627, 552, 503, 467 cm·1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.87 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.20-1.60 (9H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.41 (1H, ddd, J=13.9, 10.5, 3.4 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 4.94 (1H, dd, J=11.7, 2.9 Hz), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.39 (2H, d，J=8.5 Hz)，7.55 (2H, d，J=8.5Hz)。 MS (m/z) 417 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C20H24ClF2O3S(M++H) 理論值：417.1103 分析值：417.1122
元素分析值：設為 C2QH23C1F203S· 0.25H2O 理論值：C 57.00% ; Η 5.62% ; Cl 8.41% ; F 9.02% ; S 7·61% ° 分析值：C 57.16% ; Η 5.34% ; Cl 8.55% ; F 9.18% ; S 7.82% ° 82945.doc -73- 1330176 實施例23 : 二W(k氣基苯基）磺醯某]戍某M.4-二翁茇
在氬氣氣氛中，_78。(：下，於實施例5所製得之2-[(4-氯基 苯基）確酿基甲基]_Μ_二氟苯（152g，5.02 _〇ι)之二甲氧 乙统溶液（30 ml)中加入N_丁基鋰（1.57 M己烷溶液，3 52 m丨）φ 。將反應溶液加熱到室溫，攪拌15分鐘。接著，將反應溶 液冷卻到_78°C ’加入4-氯-1-碘化丁烷（672 μΐ，5.52 mmol) 後’於室溫下攪拌24小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨 溶液後，用二乙醚萃取之。混合萃取液，接著，依序用水 、飽和硫代硫酸鋼水溶液及飽和食鹽水洗淨之。乾燥 (MgS〇4)後’餾去溶劑，用己烷使所得殘渣再結晶，製得標 題化合物（1.64g，83%)的無色針狀結晶。 IR (ATR) v: 2945, 1583, 1495, 1475, 13 1 1，1277, 1230, 1149， Φ 1142，1082，1014, 872, 822, 793, 752, 708, 629, 557, 532， 465 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33-1.48 (2Η, m), 1.72-1.87 (2H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 4.52 (1H, ddd, J=11.5, 3.9, 1.2 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d，J=8.8 Hz)。 82945.doc -74- 1330176 MS (m/z) 393 (M++H)。
元素分析值：設為C17H16C12F202S 理論值：C 51.92% ; Η 4.10% ; Cl 18.03% ; F 9.66% ; S 8.15%。 實測值：C 51.33% ; Η 4.07% ; Cl 17.64% ; F 9.72% ; S 8.25%。 實施例24 : l-「5-「（4-意某苽基）磺醯基1-5-Γ2.5-二氟芄篡）戊 基1吡咯烷鹽酸鹽
C1 於2-[5 -氯- l-[(4-氯基苯基）磺醯基]戊基]-1,4-二氟苯（200 mg，0.509 mmol)之乙精（6 ml)溶液中加入p比洛燒（213 μΐ， 2.55 mmol)、碳酸钾（73.7 mg，0.534 mmol)及破化 4甲（15 mg) ，在70°C下加熱18小時。使反應溶液回到室溫後，濃縮之 ，用水-二氯甲烷分布所得殘渣。分離有機層後，用二氯甲 烷萃取水層。混合有機層及萃取液後，用水及飽和食鹽水 f 洗淨。乾燥（MgS〇4)後，濃縮之，將所得粗製物加到短管柱 (Si〇2 ’二氯甲烷-甲醇’ 10 : 1)中。將所得油狀物溶解於乙 醇，加入1N鹽酸-乙醇（2 ml)後，濃縮之。所得到之固體物 質用醋酸乙酿再結晶’製得標題化合物（128 mg，54%)的淡 更褐色固體。 融點：167.0-170.5°C。 IR (ATR) V： 2960,2565, 2453, 1583, 1495, 1321, 1277, 1211, 1 173, 1145, 1084, 1011，879, 820, 787, 754, 721, 708, 627 82945.doc -75- 1330176 557, 540, 467 cm-1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.31-1.47 (2H, m), 1.93-2.30 (6H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.66-2.78 (2H, m), 2.87-3.03 (2H, m), 3.76 (2H, br s) · 4.51 (1H, dd, J=10.7, 4.4 Hz), 6.85 (1H, td, J=8.8, 4.4 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.22 (1H, ddd, J=8.8, 5.4, 3.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz), 12·54 (1H, br s)。
MS (m/z) 428 (M++H)。 元素分析值：設為C21H24C1F2N02S. HC1 理論值：C 54.31% ; Η 5.43% ; Cl 15.27% ; F 8.18% ; N 3.02% ;S 6.90%。 分析值：C 54.19% ; H 5.37% ; Cl 15.07% ; F 8.10% ; N 3.21% ;S 6.98%。 實施例25 : 3-Γ(4-氣基笨基）績醯基二葡策某）丙酸 乙酯
o=s=oo 0
Cl 在風氣氣氣中’ -78C下’於實施例5所製得之2_[(4 -氣基 苯基）磺醯基甲基]-1,4-二氟苯（3.03g，1〇.〇 mm〇1)之二甲氧 乙烷溶液（50 ml)中加入N-丁基鋰（1.57 IV[己烷溶液，7.01 mi) 。將反應溶液加熱到室溫’揽拌15分鐘。接著，將反應溶 液冷卻到-78°C，加入溴基醋酸乙酯（l.33nU，12 〇mm〇i)後 82945.doc -76- 1330176 ，於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中加入飽和氯化銨溶液 後，用二乙醚萃取之。混合萃取液，接著，依序用水、飽 和硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨之。乾燥（MgS04) 後’餾去溶劑’用己烷使所得殘渣再結晶，製得標題化合 物（1.95g ’ 50%)的無色針狀結晶。 融點：99.5-100.5°C。 IR (ATR) v: 3078, 2952, 1734, 1587, 1493, 1419, 1377，1327, 1279，1213，1149，1047，1014, 829, 779, 754, 727, 611, 542, 453 cm"1 ° 'H-NMR (CDC13) δ: 1.15 (3Η, t, J=7.1 Hz), 3.08 (1H, dd, J=16.6, 10.3 Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.6, 4.6 Hz), 3.99-4.12 (2H, m), 5.06 (1H, dd, J=10.3, 4.6 Hz), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.19 (1H, ddd, J=8.6, 5.4, 3.2 Hz), 7.42 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.56 (2H，d, J=8.8 Hz)。 MS (m/z) 389 (M++H)。
元素分析值：設為C17H15C1F204S 理論值：C 52.51% ; Η 3.89% ; Cl 9.12% ; F 9.77% ; S 8.25%。 實測值：C 52.33% ; H 3.86% ; Cl 9.10% ; F 9.88% ; S 8.37%。 實施例26 : 2-「1-[(4-氪基笨基）碏醯基1-5-(甲某硫某）戍某1 -M-二氩茇
將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基]-1，4-二 82945.doc -77· 1330176 氟苯（0.94 g，3.1 mmol)溶解於甲苯（15 ml)，加入4-(甲基硫 基）·1-丁醇（0.25 ml ’ 2_1 mmol)及氰基亞曱基三-N-丁基磷烷 (1.0 g，4.1 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將 反應液放冷後，加入4-(甲基硫基）-1- 丁醇（0.25 ml，2.1 mmol)後，在氬氣氣氛下，力σ熱回流6小時。將反應液放冷 後’減壓濃縮之，所得殘留物用石夕膠管柱層析法（己燒：醋
酸乙酯=10 : 1)純化之，得到無色油狀物。將所得無色油狀 物用己烷固化’製得標題化合物（0.5 5g，44%)的白色粉末。 融點：103-106°C。 IR (ATR) v: 3066, 2960, 2935，1583, 1493，1147，1082, 1012, 893, 829, 752, 625, 542, 465 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.23-1.45 (2Η, m), 1.50-1.75 (2H, m), 2.04 (3H, s) « 2.04-2.20 (1H, m), 2.35-2.60 (3H, m), 4.52 (1H, dd, J=11.5, 2.4 Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 6.95-7.01
(1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.38 (2H, dm, J=8.4 Hz), 7.53 (2H，dm, J=8.4 Hz) 〇 MS (m/z): 405, 407 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C18H2〇C1F202S2(M++H) 理論值：405.0561 實測值：405.0581 實施例27 : 2-Π-Κ4-氯基苯某1碏醯某l-5_(甲基碏gj|某、成其1 -1，4 - 一胤尽（化合物A)及2·『1-丨（4 -氣某苯基）猜醯某1-5-(甲 基亞磺醯基）戊基1-1，4-二|[.茇（化合物b、 82945.doc -78- 1330176
化合物A
將2-[l-[ (4-氣基苯基）績酷基]-5-(曱基疏基）戊基]1 4 氟苯（500 mg ’ 1.23 mmol)溶解於二氯甲烷（3〇 mi)，在冰田 下加入3-氯化過安息香酸（340 mg，1.97 mmo丨）後，户& π ’ 仕至溫
下攪拌14小時。減壓濃縮該反應液後’殘留物進行砂膠其 柱層析。從己烷：醋酸乙酯=1〇 : 1溶出部得到白色固#， 用一乙醚/ 一氣甲燒洗淨’製得標題化合物a(211 mg，39〜 的白色粉末。再者，從二氯甲燒：甲醇=4〇 : 1溶出部得到 白色固體，用二乙醚/二氯甲烷洗淨’製得題化合物B (144 mg，39%)的白色粉末。 化合物A 融點：145-148°C。
IR (ATR) v: 1496, 1317, 1292, 1273, 1149, 1124, 1086, 829, 756, 631, 544, 523, 499, 478, 465 cm'1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.70 (2Η, m), 1.80-2.00 (2Η, m), 2.05-2.22 (1H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.88 (3H, s) > 2.96 (2H, tm, J=7.0 Hz), 4.51 (1H, dm, J=7.6 Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.53 (2H, d，J=8.7 Hz)。 MS (m/z): 437, 439 (M++H)。 元素分析值：設為Ci8Hi9ClF204S2 理論值：C 49.48% ; Η 4.38% ; Cl 8.11% ; F 8.70% ; S 14.68% ° 82945.doc • 79- 1330176 實測值：C 49.50% ; Η 4.28% ; Cl 8.05% ; F 8.77% ; S 14.70%。
化合物B 融點：126-129°C。 IR (ATR) v: 1495，1475，1277，1147，1086，1012，833，752, 625, 540, 465 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32-1.70 (2H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.46-2.75 (3H, m), 2.54 (3H, s) >
4.52 (1H, dd, J=11.4, 2.4 Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 6.94-7.04 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 7.53 (2H，dd，J=8.5, 2.7 Hz)。 MS (m/z): 421,423 (M++H)。 元素分析值：設為Ci8H19C1F203S2 理論值：C 51.36% ; Η 4.55% ; Cl 8.42% ; F 9.03% ; S 15.24%。 實測值：C 51.36% ; H 4.49% ; Cl 8.35% ; F 9,00% ; S 15,24%。
貫施例28 , 2-『l-「（4-氣基笨基）績醯某l·5-乙烯基氫甚_/^甚^·| _ 1二乱苯
將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基]_Μ_二 氟苯（0.94g ’ 3.1 mmol)溶解於甲苯（3〇 ml)，加入4-乙烯基氧 基-1-丁醇（0.51 ml ’ 4.2 mmol)及氰基亞甲基三·ν·丁基磷烷 (1.0 g，4.1 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流3天。將反應 液放冷後，減壓濃縮之，所得殘留物用矽膠管柱層析法（己烷 82945.doc -80- 1330176 :醋酸乙酯=10 : 1)純化’得到白色固體。用己烷洗淨所得 白色固體，製得標題化合物（0.97 g，78%)的白色粉末。 融點：54-56°C。 IR (ATR) v: 2943, 1618, 1495, 1475, 1308, 1198, 1147, 1〇8〇, 1012, 962, 899, 829, 750, 623, 559, 544, 467 cm-丨。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25-1.45 (2Η, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 3.62 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.96 (1H, dd, J=6.8, 2.1 Hz), 4.12 (1H, dd, J=14.4, 2.1 Hz), 4.53 (1H, dd, J=11.5, 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J=14.4, 6.8 Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.39 (2H，d, J=8‘6 Hz)，7‘54 (2H，d, J=8.6 Hz)。
MS (m/z): 418, 420 (M十+NH4) 〇 元素分析值：設為C19H19C1F203S 理論值：C 56.93% ; Η 4.78% ; Cl 8.84% ; F 9.48% ; S 8,00%。 實測值：C 56.98% ; H 4.83% ; Cl 8.78% ; F 9.51% ; S 8.13%。 實施例29 : 5_「(4_氣基笨基）績酿基1-5_(2.5·二氟笨基-戍_
將2-[1-[(4-氯基苯基）磺醯基]-5-乙烯基氧基戊基]-1,4-二 氟苯（0.90 g，2.3 mmol)溶解於甲醇（30 mi)，加入p-曱笨磺 酸一水和物（20 mg ’ 0.11 mmol)後，在室溫下攪拌Η小時。 減壓濃縮該反應液後’殘留物用矽膠管柱層析法（己烷：醋 酸乙酯=3 : 2)純化’得到白色固體。用二異丙基醚洗淨所 82945.doc -81· 1330176 得白色固體，製得標題化合物（0.73g，85%)的白色粉末。 融點：84-86°C。 IR (ATR) v: 3325, 2941,2866, 1583, 1496, 1313, 1151, 1084, 825, 752, 629, 534 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.18-1.29 (1Η, m), 1.29-1.40 (2H, m), 1.40-1.70 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.42-2.55 (1H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 4.53 (1H, dd, J=11.4, 3.8 Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.39 (2H，d，J=8.5 Hz), 7.53 (2H，d, J=8.5 Hz)。 MS (m/z): 375, 377 (M++H)。 元素分析值：設為 C17H17C1F203S · 0.25H2O 理論值：C 53.83% ; Η 4.65% ; Cl 9,35% ; F 10.02% ; S 8.45%。 實測值：C 53.73% ; H 4.63% ; Cl 9.35% ; F 10.03% ; S 8.55%。 實施例3〇 : 2_-「l-「（4-氯基苽某）碏醯某1環戊某1-1,4-二it.茇
將5-[(4-氯基苯基）續醯基]-5-(2,5-二氟苯基）-1-戊醇（1〇〇 mg，0.267 mmol)溶解於曱苯（1〇 mi)，加入氰基亞甲基三-N_ 丁基罐燒（130 mg，0.539 mmol)後，於氬氣氣氛下，加熱回 流2夭。將反應液放冷，加入氰基亞甲基三_N_丁基磷烷（13〇 mg，0.53 9 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流3天。將反應 液放冷後，減壓濃縮之’所得殘留物用矽膠管柱層析法（己 82945.doc •82· 1330176 烷：醋酸乙酯=15 : 1)純化，得到白色固體❶用己烷洗淨所 得白色固體’製得標題化合物（35 mg，37%)的白色粉末。 融點：153-155°C。 IR (ATR) v: 2968, 1581, 1489, 1304, 1277, 1138, 1082, 827, 752, 606, 569, 519, 467cm'1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.70-1.85 (2Η, m), 2.05-2.20 (2Η, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 6.75-6.83 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.35 (4H, s)。 MS (m/z): 374, 376 (M++NH4)。
元素分析值：設為C17H15C1F202S 理論值：C 57.22% ; Η 4.24% ; Cl 9.94% ; F 10.65% ; S 8.99%。 實測值：C 56.87% ; H 4.14% ; Cl 10.28% ; F 10.44。/。； S 9.05%。 實施例3 1 : 2-「6-(三級丁基二曱基甲矽烷某氳基）·ΐ-|γ4_氳甚 苯基）磺醯基1己某1-1,4-二氟苯
將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基]-1,4-二 氟苯（0.94g，3· 1 mmol)溶解於甲苯（30 ml)，加入5-(三級丁 基二曱基甲石夕院基氧基）-1-戊醇（1.1 lid，4.6 mmol)及氰基亞 曱基三-N·丁基磷烷（1.0 g，4.1 mmol)後，在氬氣氣氛下， 加熱回流14小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘 留物用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=15 : 1)純化，製得 標題化合物（1.4 g，87%)的無色油狀物。 82945.doc •83 · 1330176 IR (ATR) v: 2929, 2856, 1583, 1496, 1325, 1 151，1088, 835, 775, 754, 629 cm.i ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.01 (6H, s) « 0.86 (9H, s) > 1.18-1.60 (6H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 3.54 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.53 (1H, dd5 J=11.5, 2.7 Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS (m/z): 503, 505 (M++H)。 實施例32 : 6-「（4-氣基笨某）碏醯某1-6-(2.5-二蔚茇其、κ? _
〇紙 將2-[6-(三級丁基二甲基曱矽烷基氧基）-^[(^氯基苯基） 績驢基]己基]-1,4-二氟苯（0.70 g’ 1.4 mmol)溶解於四氫吱喃 (30 ml)，在冰溫下加入氟化三級丁基銨之四氫呋喃溶液（1〇 Μ，4.2 ml，4.2 mmol)，在室溫下攪拌1小時。在反應液中 加水（1.0 ml)之後’減壓濃縮該反應液，所得殘留物用碎膠 管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=3 : 2)純化，得到白色固體。 用己燒洗淨所得白色固體，製得標題化合物（〇 47 g，86%) 的白色粉末。 融點：98·99°〇。 IR (ATR) ν: 3575, 2929, 1495, 1279, 1146, 1082, 1014’ 833, 752, 627, 541，467 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.18-1.62 (7Η, m), 2.04-2.18 82945.doc • 84- 1330176 (1H，m)，2.40-2.53 (1H, m)，3.59 (2H, dd，J=ll.5, 6.4 Hz)， 4.52 (1H, dd, J=11.5, 2.7 Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 6.94-7.04 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz) 〇 MS (m/z): 389, 391 (M++H)。 元素分析值：設為c18hI9cif2o3s 理論值：C 55.60% ; Η 4.92。/。； Cl 9.12% ; F 9.77% ; s 8.25%。 實測值：C 55.38% ; Η 4.75% ; Cl 9.09% ; F 9.81% ; S 8.34%。 實施例33 : 2-「l-「（4-氢基笨基）碏醯某1環己某M.4_二氣笑
將6-[(4-氯基苯基）橫醯基]-6-(2,5-二氟苯基）-1-己醇（200 mg ’ 0.514 mmol)溶解於曱苯（20 ml)，加入氰基亞甲基三_N-丁基磷烷（500 mg ’ 2.07 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回 流4天。將反應液放冷後，減壓濃縮之’所得殘留物用石夕膠 0 管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=20 : 1)純化，得到白色固體。 所得白色固體用己垸/二氣甲燒洗淨，製得標題化合物（97 mg，5 1%)的白色粉末。 融點：137-139°C。 IR (ATR) v: cm.1·2933, 2862, 1495, 1309, 1144，1082, 885， 814, 750, 619, 559, 464 cm'1 » 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10-1.45 (3H, m), 1.61 (1H, 82945.doc -85 - 1330176 dm, J=12.〇 Hz), 1.81 (2H, br d, J=13.4 Hz), 2.09 (2H, br t, J=13.0 Hz), 2.55-2.95 (2H, m), 6.84 (1H, ddd, J=12.2, 9.0, 4.9 Hz)7.00-7.11 (2H，m)，7.36 (2H, s), 7.36 (2H，s)。 MS (m/z): 388, 390 (M++NH4)。
元素分析值：設為C18H17C1F203S 理論值：C 58.30% ; Η 4.62% ; Cl 9.56% ; F 10.25% ; S 8.65%。 實測值：C 58.01% ; H 4.49% ; Cl 9.58% ; F 10.35〇/〇 ; S 8.82%。 實施例34 : 2-「1-『（4·氳其苹基）碏醯基1-3-(2-乙烯某氳其λ 氧基）丙基1-1,4-二孝，苹
將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基]-1,4-二 氟本（520 mg，1.72 mmol)溶解於甲苯（30 ml)，加入2-(2·乙 稀基氧基乙氧基）乙醇（〇27〇 ml，2.10 mmol)及氰基亞甲基 二-N-丁基磷垸（5〇〇 mg，2.07 mmol)後，在氬氣氣氛下，加 熱回流24小時。將反應液放冷後，加入2-(2-乙埽基氧基乙 氧基）乙醇（〇·170 ml，1.25 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷 心（300 mg ’ 1.24 mmol)，在氬氣氣氛下，加熱回流12小時 。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘留物用矽膠管柱 層析法（己烷：醋酸乙酯=7 : 〇純化，得到白色固體。用己 燒洗淨所得白色固體，製得標題化合物（140 mg，20%)的白 色粉末。 S2945.doc •86- 1330176 融點：55-56°C。 IR (ATR) v: 2927, 2877，1621,1496, 1323，1198，1144，1084, 1012, 829, 752, 633, 542, 469 cm·1 〇
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.20-2.35 (1H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.28 (1H, td, J=9.5, 4.6 Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.54-3.68 (2H, m), 3.71 (2H, t,J=4.6 Hz), 3.99 (1H, dd, J=6.7, 2.1 Hz), 4.14 (1H, dd, J=14.3, 2.1 Hz), 4.81 (1H, dd, J=10.9, 4.0 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 14.3, 6.7 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.94-7.04 (1H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, dm, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, dm，J=8.3 Hz)。 MS (m/z): 417, 419 (M++H)。 元素分析值：設為c19h19cif2o4s
理論值：C 54.74% ; Η 4.59% ; Cl 8.50% ; F 9.11% ; s 7.69%。 實測值：C 54.54% ; H 4.46% ; Cl 8.46% ; F 9.02% ; S 7.81%。 實施例35 : 2-「3-「（4-盡，某苽某）磺醯基1-3-Γ2.5-二患.苽某）丙 氣基1乙酶
F
°^OH
Cl 將2-[l-[(4-氯基苯基）磺醯基]-3-(2-乙烯基氧基乙氧基）丙 基]-1,4-二氟苯（123 mg，0_295 mmol)溶解於甲醇（1〇 mi)， 加入p-甲苯績酸一水和物（2.0 mg，0.011 mmol)後，於室溫 下攪拌4小時。減壓濃縮該’反應液後，殘留物用矽膠管柱層 析法（一氣甲坑.甲醇=5 0 · 1)純化’得到白色固體。用己燒 82945.doc • 87- 1330176 洗淨所得白色固體，製得標題化合物（80 mg，70%)的白色 粉末。 融點：41-46°C。 IR (ATR) v: 3467, 2943，1495，1315，1149，1086，1061，829, 762, 521 cm'1 » 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.78-1.80 (1Η, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.57-3.73 (3H, m), 4.81 (1H, dd, J=10.9, 3.8 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.94-7.04 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, dm, J=8.4 Hz), 7.55 (2H，dm, J = 8.4 Hz)。 MS (m/z): 391，393 (M++H)。 元素分析值：設為c17h17cif2o4s 理論值：C 52.24% ; Η 4.38% ; Cl 9.07% ; F 9.72% ; S 8.20%。 實測值：C 52.12% ; H 4.36% ; Cl 9.11% ; F 9.86% ; S 8.32%。 實施例36 : U丨(4-氣某笨基）碏醯某1(瑷己基）甲基1-1.4-二患芡
將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基]-1，4-二 氟苯（240 mg，0.793 mmol)溶解於甲苯（20 ml)，加入環己醇 (0.11 ml ’ 1.0 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（250 mg， 1.0 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液 放冷後’加入環己醇（0.22 nU，2.1 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基嶙燒（500 mg，2.08 mmol)，在氬氣氣氛下，加熱回流 82945.doc -88- 1330176 14小時。將反應液放冷後’減壓濃縮之，所得殘留物用妙 膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=30 : 1)純化，得到白色固體 。用己烷洗淨所得白色固體’製得標題化合物（188 mg，62%) 的白色粉末。 融點：107-109°C。 IR (ATR) v: 2927, 2858，1495，1240，1138，1080，874，831, 796, 750, 708, 615, 548, 507, 469, 444 cm'1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.92-1.08 (1Η, m), 1.08-1.22 (1H, m), 1.22-1.50 (3H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.37 (1H, brd, J=12.5 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 4.44 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.68-6.80 (1H, m), 6.86-6.95 (1H, m), 7.30 (2H, dm,J=8.6 Hz), 7.38-7.52 (1H，m), 7.49 (2H, dm，J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 402, 404 (M++NH4)。
元素分析值：設為C19Hl9ClF2〇2S 理論值：C 59.29% ; Η 4.98% ; Cl 9.21% ; F 9.87% ; S 8.33%。 實測值：C 59.11% ; H 4.93% ; Cl 9.18% ; F 9.82% ; S 8.49%。 實施例37 : ?-丄6-溴-l-「（4-氣基苽甚）磺醯某1己某1-1,4-二氪芡
將60%油性氫化鈉（15 mg ’ 0.38 mmol)加入四氫呋喃（10 ml)，再在冰溫下加入實施例5所製得之2_[(4_氯基苯基）磺醯 基曱基]-1,4-二氟苯（1〇〇 mg，〇 33〇 mmol)。在室溫下攪拌 反應液30分鐘後，加入1,5-二溴戊烷（〇1〇 ^1，0.74 mmol) 82945.doc •89- 1330176 。在室溫下挽摔反應液3天後’在冰溫下加入6 0 %油性氮化 鈉（15 mg，0.38 mmol) ’在室溫下攪拌15分鐘後，加入ι，5_ 二溴戊烷（0.10 ml ’ 0.74 mmol)。在室溫下攪拌反應液14小 時後，減壓濃縮之’所传殘留物用珍膠管柱層析法（己燒： 醋酸乙酯=10 : 1)純化，得到白色固體。用己烷洗淨所得白 色固體，製得標題化合物（51 mg，30%)的白色粉末。 融點：77-79°C。 IR (ATR) v: 2937, 1495, 1147, 1084, 1014, 893, 833, 795, 752,
708, 627, 559, 536, 465 cm-1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.20-1.35 (2Η, m), 1.37-1.55 (2Η, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.40-2.53 (1H, m), 3.34 (2H, td, J=6.6, 1.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J=11.5, 2.7 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.94-7.04 (1H, m), 7.20-7.30 (1H，m)，7.38 (2H, d, J=8.7 Hz)，7.53 (2H, d，J=8.7Hz) » MS (m/z): 468, 470 (M++NH4)。
元素分析值：設為C18H18BrClF202S 理論值：C 47.86% ; Η 4.02% ; Br 17.69% ; Cl 7.85% ; F 8.41〇/。 φ ;S 7.10%。 實測值：C 47.80% ; Η 3.83% ; Br 17.67% ; Cl 7.86% ; F 8·65〇/。 ;S 7.25%。 參考例2 : 4-(三級丁某二茉某甲矽烷基氣基）-1-甲某-1-·^
82945.doc -90- 1330176 將 1，4-戊二醇（ι〇·〇 g，96.0 mmol)及咪唑（6.6 g，96.9 mmol) 溶解於N，N-二甲醯胺（200 ml)，在冰溫下滴下三級丁基氯基 —私基石夕境（25.2 ml ’ 96.4 mmol)。滴下結束後，於室溫下 攪拌反應液2天。於反應液中加入二乙醚後，用水洗淨，用 硫酸酐鎂乾燥有機層。過濾後，減壓濃縮其濾液，所得殘 留物用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5 : 1)純化，製得 標題化合物（32_0 g，97%)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 3350, 2929, 2856, 1427, 1105, 822, 739, 698, 609, 501 cm'1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.05 (9Η, s) > 1.19 (3Η, d, J=6.3 Hz), 1.46-1.72 (4H, m), 2.02-2.08 (1H, m), 3.69 (2H, t,J=6.0 Hz), 3.78-3.90 (1H，m), 7.30-7.50 (6H, m)，7.62-7.88 (4H，m)。 MS (m/z): 343 (M++H)。 實施例38 : 2-「5-(三級丁基二苯基曱矽烷某氩基）-1 _「（4-氪某 1基）磺醯基卜2-甲某戊基1-1,4-二氟茇（I槿物38-A及異槿 物 38-B)
將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基]-1，4-二 氟笨（0.94g ’ 3·1 mmol)溶解於甲苯（30 ml)，加入4-(三級丁 基二苯基甲矽烷基氧基）_丨_甲基-丨·丁醇（丨4〇 g，4」 mmol) 及氣基亞甲基二- η-丁基鱗坑（1.0 g，4.1 mmol)後，在氬氣 氣氛下，加熱回流2天。將反應液放冷後，加入氰基亞甲基 82945.doc -91 - 1330176 三-η-丁基磷烷（1.0 g，4.1 mmol) ’在氬氣氣氛下，加熱回 流3天。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘留物用碎膠 管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=60 : 1)純化，製得標題異構物 38-A (低極性）(0,7lg，37%)的無色油狀物及標題異構物38-B (高極性）(0.45g，23%)的無色油狀物。
異構物38-A IR (ATR) v: 2931，2858, 1495, 1322, 1149, 1109, 1088, 1012, 822, 752, 700, 613, 503, 488, 469 cm·1。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1·02 (9H，s)，1.09 (3H, d，J=6.8 Hz), 1.26-1.42 (1H, m), 1.50-1.80 (3H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 3.64 (2H, t,J=5.7 Hz), 4.51 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.78 (1H, td, J=9.1, 4.6 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.30-7.48 (8H, m), 7.50-7.58 (3H，m), 7.60-7.70 (4H，m)。 MS (m/z): 627 (M++H)。
異構物38-B IR (ATR) v: 2931,2858，1495，1147，1107，1088，822，752, 729, 700, 613, 559, 503, 471cm1。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.94 (9H, s)> 1.00-1.20 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.40-1.64 (3H, m), 2.60-2.74 (1H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 4.43 (1H, br d, J=9.3 Hz), 6.69 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.84-6.93 (1H, m), 7.24-7.45 (9H, m), 7.48 (2H，d, J=8.6 Hz), 7.52-7.62 (4H, m) o MS (m/z): 627 (M++H)。 實施例39 : 5-「（4_-氣基苽基）碏醯某1_5_(2.5_二氣茉某）_4_甲 82945.doc -92- 1330176 基-u醇 01UC1 實犯例38所製得之2·[5·(三級丁基二苯基甲㈣基氧基） 小[(4·氣基苯基)磺醯基]·2-甲基戊基Η，4-二亂苯(異構物 38 A)(71〇 mg ’ M3 mmol)凉解於二氯甲垸（2〇㈣，在冰溫 下滴下氟化氫-㈣（〇.64 ml)。滴下結束後，在室溫下㈣ 反應液14小時。於反應液中加入飽和小蘇打水(2〇 _後， 用二乙醚萃取’依序用1 N鹽酸、飽和小蘇打水及飽和食鹽 水洗淨有機層後，用硫酸酐鎂乾燥有機層。過濾後，減壓 濃縮其濾液，所得殘留物用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙 酯=2:丨）純化，得到無色油狀物。所得無色油狀物用己烷 固化，製得標題化合物（283 mg，64%)的白色粉末。 融點：84-86°C。 IR (ATR) v: 3367, 2937, 1496, 1138, 1084, 1051, 1012, 829, 754, 729, 708, 621，561，532, 471cm.1。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.07 (3Η, d, j=6.8 Hz), 1.40-1.85 (5H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.64-3.75 (2H, m), 4.54 (1H, d, J—6.6 Hz), 6.77 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.90-7 00 (1H m)，7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43-7.60 (1H, m), 7·5ι (2H d J=8.4 Hz)。 MS (m/z): 389, 391 (M++H)。
元素分析值：設為C18H19C1F203S -93- 82945.doc 1330176 理論值：C 55.60% ; Η 4·92% ; Cl 9.12% ; F 9.77% ; S 8.25%。 實測值：C 55.42% ; Η 4.83% ; Cl 9.10% ; F 9.85% ; S 8.30%。 實施例4〇 : 5-『（4-氯基苯基）碏醯某1-5-(2.5-二氟笨某1-4-1 基-1 -戍薛
F
OH
t〇L
Cl 將實施例38所製得之2-[5-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧 基）·1-[(4-氯基苯基）磺醯基]-2-曱基戊基]-1，4-二氟苯（異構 物 38-B)(450 mg ’ 0.717 mmol)溶解於二氯甲烷（1〇 ml)，在 冰溫下滴下氟化氫-P比咬（0.41 ml)。滴下結束後，在室溫下 攪拌反應液14小時。於反應液中加入飽和小蘇打水（2〇 ml) 後’用一乙醚萃取’依序用1N鹽酸、飽和小蘇打水及飽和 食鹽水洗淨有機層後’用硫酸酐鎂乾燥有機層。過濾後， 減壓濃縮其濾液’所得殘留物用矽膠管柱層析法（己烷：酷 酸乙酯=2 : 1)純化，得到無色油狀物。所得無色油狀物用 己烷固化，製得標題化合物（194 mg，70%)的白色粉末。 融點：67-69°C。 IR (ATR) v: 3537, 2933, 2868，1481,1308，1279, 1240，1144, 1078, 822, 802, 754, 712, 665, 613, 544, 469 cm'1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.08-1.22 (1Η, m), 1.23 (1H, t,J=5.2 Hz), 1.36 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45-1.70 (3H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.73 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.88-6.97 (1H, m), 7.31 (2H, d, 82945.doc -94- 1330176 J = 8.8 Hz), 7.34-7.48 (1H, m), 7‘49 (2H，d，J=8.8 Hz)。 MS (m/z): 389, 391 (M++H)。
元素分析值：設為C18H19ClF2〇3S 理論值：C 55.60% ; Η 4·92% ; Cl 9.12% ; F 9.77% ; S 8.25%。 實測值：C 55.48% ; Η 4.84% ; Cl 9.01% ; F 9.76% ; S 8.32%。 實施例41 : 2-『5-溴着甚艾甚）碏醯基1-2-甲篡$真1 -1,4-二氣苽
將實施例39所製得之5-[(4-氯基苯基）磺醯基]-5-(2,5-二 氟苯基）-4-甲基-1-戊醇（290 mg，0.746 mmol)及四溴化碳 (290 mg，0.874 mmol)溶解於二氯甲燒（8 ml)，在冰溫搅拌 下，滴下將三苯基膦（230 mg，0.877 mmol)溶解於二氯甲燒 (2 ml)所得之溶液。滴下結束後，在室溫下攪拌反應液3天 。在冰溫下於反應液中加入四溴化碳（290 mg，0.874 mmol) 及三苯基膦（230 mg’ 0.877 mmol)，於室溫下攪拌反應液6小 時。減壓濃縮該反應液’所得殘留物用矽膠管柱層析法（己烷 :醋酸乙酯=15 : 1)純化，製得標題化合物（331 mg，98%) 的無色油狀物。 IR (ATR) v: 2966, 1495, 1321，1238, 1147, 1088, 1012, 789, 752, 729, 712, 613, 559, 536, 471cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.07 (3Η, d, J=6.8 Hz), 1.46-1.60 (1H, m), 1.77-2.11 (3H, m), 2.74-2.90 (1H, m), 3.41 82945.doc -95- 1330176 (2H，t，J=6.7 Hz), 4.49 (1H，d，J=6.6 Hz)，6.78 (1H，td， J=9.1，4.6 Hz), 6.90-7.00 (1H，m)，7.33 (2H，d，J=8.7 Hz), 7.45-7.60 (1H, m)，7.52 (2H，d，J=8.7 Hz) » MS (m/z): 451,453 (M++H)。 實施例42 ·· 2-『5-溴-1-丨（4-氰某芡某）磺醯某1-2-甲某戍U _ 1,4-二胤笨
將實施例40所製得之5-[(4-氯基苯基）磺醯基]-5-(2,5-二 氟苯基）-4-甲基-1-戊醇（170 mg，0.437 mmol)及四溴化碳 (170 mg，0.648 mmol)溶解於二氯甲烷（8 ml)，在冰溫攪拌 下’加入三苯基膦（135 mg，0.5 15 mmol)，在室溫下檀拌反 應液14小時。在冰溫下於反應液中加入四溴化碳（17〇 mg， 0.437 mmol)及三苯基膦（135 mg，0.515 mmol)，於室溫下攪 拌反應液6小時。減壓·濃縮該反應液，所得殘留物用石夕膠管 柱層析法（己燒：醋酸乙酯=10: 1)純化，製得標題化合物（丨92 mg，97%)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 309卜 2966, 1496, 1296, 1246, 1142, 1080, 889 839, 754, 710, 627, 553, 513, 471 cm*1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.18-1.31 (1Η, m), 1.37 (3H, d J=6.8 Hz), 1.50-1.70 (1H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 4.44 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.73 (lHj td，J=9.0, 4.5 Hz), 6.88-6.98 (1H, m), 7.30 (2H, d，J=8.6 Hz), 82945.doc -96- 1330176 8.6 Hz)。 7.30-7.50 (1H, m), 7.49 (2H, d, J= MS (m/z): 451,453 (M++H)。 實孢例43 . ^1-『（4_1_基苯基）瘦_酿某1〇_甲早
二_5 -(甲基硫甚、
甲基戊基]-M-二氟苯（325 mg，〇.719 mmol)及實施例42所 製知之2-[5 -溴- l- [(4-氣基苯基）續醯基]_2_甲基戊基]二 氟苯（185 mg，0.410 mmol)溶解於四氳吡喃（25mi)，在冰溫 下加入表IL代甲醇鋼鹽（160 mg ’ 2.28 mmol)。在室溫下攪掉 14小時後’在冰溫下於反應液中加入硫代甲醇鈉鹽（19〇 ’ 2.71 mmol)。減壓濃縮該反應液，所得殘留物用矽膠管柱 層析法（己烷：醋酸乙酯=30 : 1)純化，製得標題異構物43_a (低極性）（185 mg ’ 39%)的無色油狀物及標題異構物43_b (高極性）（186 mg，39%)的無色油狀物。 異構物43-4 IR (ATR) v: 2916, 1493, 1321, 1238, 1146, 1088, 1012, 789, 752, 712, 613, 559, 536, 469 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.08 (3Η, d, J=6.9 Hz), 1.40-1.54 (1H, m), 1.55-1.85 (3H, m), 2.10 (3H, s) > 2.50 (2H, t,J=7.2 Hz), 2.75-2.90 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.78 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.6 82945.doc -97- 1330176
Hz)，7.45-7.60 (1H，m)，7.52 (2H，d，J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 419, 421 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C19H22C1F202S2 (M++H)
理論值：419.0718 實測值：419.0733 異構物43-B IR (ATR) v: 2952, 2920, 1493, 1308, 1232, 1176, 1149, 1090, 827, 750, 629, 590, 557, 532, 472cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10-1.30 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.50-1.65 (3H, m), 2.03 (3H, s) > 2.30-2.50 (2H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 4.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.73 (1H, td, J=9.0,4.5 Hz), 6.86-6.98 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.34-7.46 (1H，m), 7.48 (2H, d，J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 419, 421 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C19H22C1F202S2(M++H) 理論值：419.0718 實測值：419.0715 實施例44 : 2-Π-「（4-氢基笨基）碏醯基1-2-甲某-5-(甲某亞碏 醯基）戊某1-1,4-二蠢苯
〇他 將實施例43所製得之2·[1-[(4-氯基苯基）磺醯基]_2·甲基 5-(甲基硫基）戊基二氟苯（異構物43_A)(18() mg，〇 43〇 82945.doc -98- 1330176 mmol)溶解於二氣甲烷（i〇 ml)，在冰溫下加入3-氯化過安息 香酸（89 mg，0.52 mmol)後，在室溫下攪拌14小時。減壓濃 縮該反應液，所得殘留物用矽膠管柱層析法（二氣甲烷：甲 醇=40 : 1)純化，製得標題化合物〇72 mg，92%)的無色油 狀物。 IR (ATR) V： 2920,1495, 1317, 1279, 1238, 1146, 1086, 1036, 829, 789, 752, 712, 615, 559, 471 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.00-1.10 (3Η, m), 1.50-1.75 (1H, m), 1.78-2.10 (3H, m), 2.60 (1.5H, s) > 2.60 (1.5H, s) * 2.65-2.90 (3H, m), 4.50 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.77 (1H, td, J=9.2, 4.4 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.32 (2H, d5 J=8.5 Hz), 7.40-7.60 (1H，m)，7.50 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS (m/z): 435, 437 (M++H)。 HRMS (FAB) ··設為 C19H22C1F203S2(M++H) 理論值：435.0667 實測值：435.0655 實施例45 : 2-「l-「（4-氣基茉某）績醯基l_2-甲疾-5-〔甲某凸谱 醯基）戊基1-1.4-二最.苽
〇tacl 將實施例43所製得之2-[l-[(4-氣基苯基）磺醯基]_2·甲基 -5-(曱基硫基）戊基]-1，4-二氟苯（異構物43-Β)( 175 mg，0.418 mmol)溶解於二氯甲烷（10m丨），在冰溫下加入3_氯化過安息 82945.doc •99- 1330176 香酸（87 mg，0.50 mmol)後，在室溫下攪拌14小時。減壓濃 縮該反應液’所得殘留物用矽膠管柱層析法（二氣甲烷：甲 醇=40 : 1)純化，得到白色固體。用二乙醚洗淨所得白色固 體，製得標題化合物（118 mg，65%)的白色粉末。 融點：107-112°C。 IR (ATR) v: 3087, 2943, 1496, 1315, 1242, 1178, 1149, 1088, 1028, 829, 731,623, 584, 538, 457 cm'1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.15-1.40 (4Η, m), 1.45-2.00 (3Η, m), 2.50-2.85 (3H, m), 2.54 (3H, s) » 4.46 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.78 (1H, td, J=9.0, 4.7 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.32 (2H, d，J=8.4 Hz)，7.35-7.50 (1H，m), 7.49 (2H，d，J=8.4 Hz)。 MS (m/z): 435, 437 (M++H)。 元素分析值：設為C19H21C1F203S2 理論值：C 52.47% ; Η 4.87% ; Cl 8.15% ; F 8·740/〇 ; S 14.74%。 實測值：C 52.44% ; Η 4.85% ; Cl 8.17% ; F 8.79% ; S 14.63%。 實施例46 · 2-「1-「（4-氣基苯基）績驢某1-2 -甲基-5_(~甲基墙酿 基）戌某1-1.4-二顧.茉
將實施例44所製得之2-[1-[(4-氣基笨基）磺醯基]·2·曱基 -5-(甲基亞績酿基）戊基]-1,4-二氟苯（76 mg，0.18 mmol)溶 解於二氯甲烷（5 ml)，在冰溫下加入3-氯化過安息香酸（36 mg，0·2 1 mmol)後，在室溫下授拌2小時。減壓濃縮該反應 82945.doc -100- 1330176 液，所得殘留物用矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇= 100 : 1)純化’製得淡黃色褐色油狀物，用二乙醚/二氣甲烷固化 所得淡黃色油狀物，製得標題化合物（61 mg，77%)的白色 粉末。 融點：115-117°C。 IR (ATR) v: 3078, 2937, 1493, 1311, 1286, 1230, 1151, 1136, 1086, 831,754, 729, 712, 623, 542, 519, 471, 459 cm'1 « lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.03 (3H, d, J=7.1 Hz), φ 1.60-1.80 (1H, m), 1.85-2.20 (3H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.94 (3H, s) > 3.07 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.49 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.76 (1H, td, J=9.1,4.5 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.5
Hz)，7.35-7.60 (1H，m)，7.49 (2H, d，J=8.5 Hz)。 MS (m/z): 451，453 (M++H) 〇 元素分析值：設為C19H21C1F204S2 理論值：C 50.61% ; Η 4.96% ; Cl 7.86% ; F 8.43% ; S 14.22%。 實測值：C 50.57% ; H 4.74% ; Cl 7.85% ; F 8.58% ; S 14.25%。 · 實施例47 : 2_-Γ1^Γ(4·氣某苯基）碏醯某1-2-甲某-K甲某碏醯 基）.戍基1-1.4-二氟苽
將實施例45所製得之2-[1·[(4-氯基苯基）磺醯基卜2_甲基 -5-(甲基亞％驢基）戊基]十‘二氟苯（66 mg，〇 15 mm〇1)溶 解於二氣甲烷（5 ml)，在冰溫下加入3_氯化過安息香酸（32 82945.doc -101 - 1330176 mg ’ 0.19 mmol)後’在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮該反應 液’所得殘留物用矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=1〇〇 : 1)純化’得到白色固體。用二乙醚/二氯曱烷洗淨所得白色 固體’製得標題化合物（52 mg，76%)的白色粉末。 融點：142-144°C。 IR (ATR) V： 3082, 2937, 1495, 1317, 1290, 1234, 1151, 1130, 1092, 831, 769, 754, 731,712, 625, 544, 525, 503, 472, 449, 417 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.15-1.40 (1Η, m), 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.40-2.05 (3H, m), 2.65-3.10 (3H, m), 2.88 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.77 (1H, td, J=9.1, 4.6 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.50 (1H, m), 7.49 (2H, d，J=8.4 Hz)。 MS (m/z): 451,453 (M++H)。 元素分析值：設為c19h21cif2o4s2
理論值：C 50.61% ; Η 4.69% ; Cl 7.86% ; F 8·43% ; S 14.22%。 實測值：C 50.48% ; Η 4.59% ; Cl 7.93% ; F 8.57% ; S 14.09%。 貫施例48 : U14-氯基笨基）蹲醯某%二氟笨基）四氦 呋喃
將實施例5所製得之2-[(4·氣基苯基）續酿基甲基]-1，4-二 氟苯（1.0 g，3·30 mmol)溶解於四氫呋喃（7〇 ml)，在-781下 82945.doc -102- 1330176 滴下N-丁基經的己燒溶液（1.57 Μ，5.3 ml，8.3 mmol)。滴 下結束後，在-78°C下揽拌反應液1 〇分鐘，再於冰温下撥拌 30分鐘。於反應液在-78°C下滴下2-溴基乙醚（0.55 ml，3.9 mmol)，滴下結束後’費時14小時加熱到室溫。於反應液中 加入水（2.0 ml)後，減壓濃縮之，所得殘留物用矽膠管柱層 析法（己燒：酷酸乙酯=5 : 1)純化，得到白色固體。用二異 丙基链/二氯甲：)：完洗淨所得白色固體，製得標題化合物（317 mg，26%)的白色粉末。 融點：157-160°C。 IR (ATR) v: 2966, 2862，1496，1309，1188，1149, 1086，1012, 899, 841, 808, 750, 710, 629, 592, 569, 536, 515, 471 cm'1 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.40-2.80 (4H, m), 3.32 (2H, t, J=12.5 Hz), 4.02 (2H, dt, J=11.8, 3.3 Hz), 6.82-6.95 (1H, m), 7.05-7.17 (2H, m), 7.38 (2H, s)，7_39 (2H, s)。 MS (m/z): 373, 375 (M++H)。
元素分析值：設為C17H15C1F203S 理論值：C 54.77% ; Η 4.06% ; Cl 9.51% ; F 10.19% ; S 8.60%。 實測值：C 54.55% ; H 4.00% ; Cl 9.69% ; F 10.33% ; S 8.64%。 實施例49 : h「（4-氯基苯某）磺醯基1-5-(2.5-二氟苯基）戍甚 =1 -地p各燒羧酸酯
V 0
NO 82945.doc -103· 1330176 於實施例29所製得之5_[(4_氯基苯基）磺醯基]_5_(2,5_二 氟苯基）-1-戊醇（390 mg，1.04 mmol)之二氣甲烷（6 ml)溶液 中加入三乙胺（152μ1，1.09 mmol)及氯化蟻酸4_硝基苯（220 mg，1.09 mmol) ’於室溫下攪拌24小時。濃縮反應溶液， 得到粗製5-[(4-氣基苯基）磺醯基]_5_(2,5-二氟苯基）戊基 硝基苯基=羧酸酯（759 mg)。將粗製5-[(4-氣基苯基）磺醯基] -5-(2,5-一氟冬基）戊基-4-硝基苯基=叛酸g旨（268 mg)溶解於 二氯甲烷（4 ml)，加入三乙胺（76.7 μΐ，0.551 mm〇i)及吡洛 烷（46.0 μΐ，0.551 mmol)後，於室溫下攪拌15小時。濃縮反 應溶液，將所得殘渣溶解於二乙醚後，依序用飽和碳酸氮 鉀水溶液、飽和氯化銨水溶液、水及飽和食鹽水洗淨之。 接著’乾燥（MgS〇4)後’濃縮之。所得殘;;查用中壓碎膠管柱 層析法（40%醋酸乙酯-己燒·）純化之，製得標題化合物（i28 mg，74%)的淡褐色油狀物。 IR (ATR) v: 3086, 2954, 2875, 1689, 1583, 1496, 1423, 1321， 1 176, 1147, 1084, 1012, 874, 752, 536, 467 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 1.26-1.38 (2Η, m), 1.54-1.73 (2H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 3.19-3.40 (4H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J=11.5, 2.7 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz)。 MS (m/z) 472 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C22H24C1F2N04S(M++H) 82945.doc -104- 1330176 理論值：472.1161 分析值：472.1 124 參考例3 : 4-(甲基碏醯基）-1-丁醢 在冰溫攪拌下’於4-(甲基硫基）-1-丁醇（i.〇ig，8 4〇 mm〇1) 之二氯甲烷（100 ml)溶液中加入3-氣化過安息香酸（3 〇4 g， 17.6 mmol)，在室溫下攪拌20小時。確認反應結束後，減壓 濃縮其〉谷劑。於殘〉查中加入·一乙趟及水，分離水層，減壓 濃縮該水層。在殘渣中加入二氯甲烷，用硫酸奸納乾燥後 ，減壓濃縮其溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法處理，從甲醇 .二氯甲燒（=1 . 20)溶出部製得標題化合物（1.21 g，95%) 的淡黃色油狀物。 IR (ATR) v: 3494, 2931，2877, 1457, 1413, 1282, 1122, 1054 1029, 966, 827, 765, 518, 462 cm·1 〇
!H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.55-1.91 (3Η, m), 1.91-2 11 (2Η, m)，2.92 (3Η，s) ’ 3.09 (2Η，t，J=7.9 Hz), 3.72 (2Η t，J=6.1 Hz)。 MS (m/z): 153 (M++H)。 參考例4 : 4-(甲基亞磺醯基）-1-丁 _ H0 mg，3.87 mmol) 中加入過碘酸鈉 在冰溫攪拌下，於4-(甲基硫基）-1-丁醇（465 之四氫吱喃（15 ml)及水（3 ml)之混合溶液 82945.doc • 105- 1330176 (1.24 g，5.80 mmol) ’在室溫下攪拌215小時。確認反應結 束後，用二氯甲垸稀釋反應溶液，用氟鎂石過濾。減壓濃 縮遽液後，加入二氣甲烷，用硫酸酐鈉乾燥後，減壓濃縮 其溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法處理，從甲醇：二氯甲烷 (=1 . 10) >谷出部製传標題化合物（160 mg，3 0%)的淡黃色油 油狀物。 IR (ATR) V： 3369, 2937, 2867, 1658, 1452, 1411, 1054, 1006, 941, 694 cm'1 0 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40-1.55 (1Η, br) » 1.68-1.83 (2H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 2.92 (3H, s) » 3.09 (2H, t,J=7.9 Hz), 3.72 (2H, t，J=5.5 Hz) 0 MS (m/z): 137 (M++H)。 實施例50 : i-氯-4-(芊基碏醯某、苽
將.4-氣基苯亞續酸納（306 mg，1.54 mmol)及爷基澳（0.18 m卜1.54 mmol)加入N-丁醇（15 ml)中，在70°C下攪拌5小時 。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋酸乙 酯，依序用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥’壓濃 縮之。殘渣用矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=8 :1)的溶出部製得標題化合物（299 mg，73%)的白色固體。 融點：147.5-148.5°C。 82945.doc -106- 1330176 IR (ATR) v: 3060, 3029, 2994, 2942，1583, 1571,1492，1475, 1454，1396，1311，1294，1274，1147，1087，1014, 977, 917, 831，773, 757, 696, 642, 532, 462 cm·1。 〖H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 4.31 (2H，s)，7.23-7.38 (4H，m), 7.38-7.46 (2H，m)，7.49-7.58 (2H，m)。 MS (m/z): 267 (M++H)。 實施例5 1 : 1-氣-4-(5-甲基磺醯某-1-苽某戍某）碏醯某茉
將1-氣-4-(;基橫醯基）苯（90 mg，0.337 mmol)、參考例3 所製得之4-(甲基磺醯基）-1-丁醇（69 mg,0.453 mmol)及氰基 亞甲基三-N-丁基磷烷（233 mg，0.965 mmol)之甲苯（20 ml) 溶液於氬氣氣氛下加熱回流21小時》冷卻到室溫後，減壓 濃縮反應液。殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：0 醋奴乙酉曰（-2 . 1 )〉谷出部製得標題化合物（44 mg，33%)的白 色固體。 融點：151-152°C。 IR (ATR) v: 2937, 2867, 1577, 1467, 1396, 1319, 1270, 1203, 1147, 1087, 1058, 1014, 962, 842, 802, 755, 696, 632, 565, 530, 474, 420 cnT1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.52 (2Η, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.45-2.58 (1H, m), 2.86 (3H, s) > 82945.doc -107· 1330176 2.89-3.00 (2H, m)，4.01 (1H，dd，J=ll.2, 3.9 Hz)，7.08 (1H, d， J=8.1 Hz)，7.22-7.47 (8H，m)。 MS (m/z): 401 (M++H)。 元素分析：設為CI8H2IC104S2 理論值：C 53.92% ; Η 5.28% ; Cl 8.84% ; S 16.00%。 實測值：C 53.92% ; Η 5.21% ; Cl 9.05% ; S 15.88%。 實施例52 : 1-氯-4-(5-曱某亞碏醯某苽某戍基）磺醯篡赛
將實施例50所製得之4-氯-1-(苄基磺醯基）苯（122 mg， 0.457 mmol)、參考例4所製得之4-(甲基亞績醯基）-i_丁醇（81 mg’ 0.595 mmol)及氰基亞曱基三-N-丁基磷烷（221 mg，0.916 mmol)之甲苯（15 ml)溶液於氬氣氣氛下加熱回流2天。冷卻 到室溫後，減壓濃縮反應液。殘逢用中壓石夕膠管柱層析法 處理’從一亂甲燒.甲醇（=100: 1)溶出部得到白色固體β 用二乙醚使所得白色固體再結晶，製得標題化合物（20 mg ，U%)的白色針狀結晶。 融點：98.5-99.5°C。 IR (ATR) v: 2935, 2856, 1575, 1473, 1455, 1392, 1309, 1276, 1143, 1081，1016, 946, 829, 794, 755, 694, 624, 563 520 464 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 32-1.50 (2Η, m), 1.70-1 90 82945.doc -108- 1330176 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 2.52 (3H, s) » 4.02 (1H, dd, J=11.4, 3.8 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.20-7.47 (8H，m)。 MS (m/z): 385 (M++H)。 元素分析：設為Ci8H2iC103S2 理論值：C 56.16% ; Η 5.50% ; ci 9.21% ; S 16.66%。 實測值：C 56.03% ; Η 5.37% ; Cl 9.29% ; S 16.69%。 實施例53 ♦· 1-Π-丨（4-氣基笨某）碏醯某1-5-(甲某碏醯某）戍其1 -2-氟基笨
將4-氯基苯亞磺酸鈉（203 mg，1.02 mmol)及2-氟基芊基溴 (124 μΐ ’ 1.02 mmol)加入 η-丁醇（5 ml)，在 70°C 下攪拌 5小時 。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。在殘渣中加入二氣曱 0 虎’過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用二異丙基醚洗淨殘渣 ’得到白色粉末（111 mg)。 接著，將所得白色粉末（35 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基績醯基）-1-丁醇（38 mg，0.250 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（60 mg ’ 0.246 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流17.5小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘潰用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1出部製得標題化合物的白色固體（46 mg)。 82945.doc -109- 1330176
融點：167-168°C IR (ATR) v: 2948, 2867, 1614, 1579, 1488, 1455, 1396, 1319, 1290, 1268, 1230,1199, 1 149, 1126, 1085, 1014, 962, 829, 792, 767, 752, 713, 628, 572, 532, 495, 458, 430 cm·1。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.52 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.87 (3H, s)-2.96 (2H, t, J=7.9 Hz), 4.55 (1H, dd, J=11.0, 4.2 Hz), 6.85 (1H，td，J=9.1，1.1 Hz)，7.17-7.39 (4H，m), 7.43-7.58 (3H，m)。 MS (m/z): 419 (M++H)。 元素分析：設為C18H2〇C1F04S2 理論值：C 51.61% ; Η 4.81% ; Cl 8.46% ; F 4.53% ; S 15.31%。 實測值：C 51.65% ; Η 4.74% ; Cl 8.33% ; F 4.50% ; S 15.20〇/〇。 貫施例54 . -氯基笨基）確g盘基甲基蹲酿基）成 _ 3 -亂基苯
C1 將4-氯基苯亞磺酸鈉（216 mg，1.09 mmol)及3·氟基苄基漠 (136 μΡ 1.09 mmol)加入 N· 丁醇（5 ml)，在 7(TC 下攪拌 5小時 。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。在殘渣中加入二氣曱 燒’過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用二異丙基醚洗淨殘凌 ’得到白色粉末（208 mg)。 接著’將所得白色粉末（59 mg)、參考例3所製得之4-(甲 82945.doc -110- 1330176 基磺醯基）-1 •丁醇（65 mg，0.427 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（100 mg，0.414 mmol)之甲苯（10 ml)溶液於氬氣氣 氛下加熱回流29.5小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=2 : 3)溶出部製得標題化合物的白色固體（71 mg)。 融點：116-117°C。 IR (ATR) v: 2942, 2875, 1590, 1469, 1394, 1317, 1295, 1270,
1241，1201，1145，1083，1012，964, 875, 840,798, 769, 752, 705, 686, 634, 592, 541，530, 512, 491, 464 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.52 (2Η, m), 1.78-1.99 (2H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.41-2.56 (1H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 2.88 (3H, s) » 4.01 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.03 (1H, td, J=8.1,2.2 Hz), 7.23 (1H, td, J=7.9, 6.0 Hz), 7.32-7.50 (4H, m) ° MS (m/z): 419 (M++H)。
元素分析值：設為C18H2〇C1F04S2 理論值：C 51.61% ; Η 4.81% ; Cl 8.31% ; F 4.53% ; S 15.31%。 實測值：C 51.68% ; H 4.72% ; Cl 8.31% ; F 4.52% ; S 15.30%。 實施例55 : 1414(4-f.某茉基）碏醯基1-5-(甲某磺醯某）戍某1 4-乱某笨
C1 82945.doc -Ill - 1330176 將4 -氣基苯亞績酸鈉（183 mg，0.921 mmol)及4-氟基字基 溴（112 μΐ，0.921 mmol)加入η-丁醇（5 ml)，在 7〇°C 下攪拌 6 小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋 酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用二異丙基醚洗淨 殘潰，得到白色粉末（1 50 mg)。 接著，將所得白色粉末（57 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基績酿基）-1-丁醇（62 mg，0.407 mmol)及氰基亞甲基三-n-丁基磷烷（97 mg，0.400 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流17小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=2 : 3)溶出部製得標題化合物的白色固體（58 mg)。 融點：141-142.5°C。 IR (ATR) v: 2937, 2865, 1606, 1577, 1508, 1467, 1394, 1317, 1292, 1270, 1236, 1147, 1126, 1085, 1014, 962, 838, 825, 755， 721，626, 574, 553, 514, 482, 455 cm·1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.35-1.50 (2Η, m), 1.80-1.97 φ (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.43-2.56 (1H, m), 2.88 (3H, s) > 2.90-3.00 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 6.97 (2H, t, J=8,5 Hz)，7.03-7.11 (2H，m), 7.36-7.48 (4H, m)。 MS (m/z): 419 (M十+H)。 元素分析值：設為C18H2QCIFO4S2 理論值：C 51.61% ; Η 4.74% ; Cl 8.46% ; F 4.53% ; S 15.31%。 實測值：C 51.74% ; Η 4.74% ; Cl 8.28% ; F 4.53% ; S 15.36%。 實施例56 :八『1-Γ(4_氯某苽基）磺醯基M -甲基硫基1甲基 82945.doc -112- 1330176 二Μ-二氟茇 F^^S'Me o=s:o ο
Cl 在氮氣氛下，於氫化鈉（12mg，0.30mm〇l)的N，N_二甲醯 胺蜀液(2.0 ml)中於室溫下加入實施例5所製得之2·[(4_氯 基苯基）績醯基甲基H’4-二氟苯（82.8 mg，〇·27匪。職掉 ίο分鐘。在該溶液中，加入曱基甲烷硫代磺酸酯（28 l mg ，0.27 mmol)’再攪掉30分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫 鈉溶液（10 ml)，用二乙醚萃取之。用水、飽和食鹽水洗淨 有機層，用硫酸酐鎂乾燥之。過濾後，減壓濃縮其濾液， 所得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：二乙醚=4 :丨）純化，製 得標題化合物（36 mg，38%)的白色固體。 融點：128-129°C。 IR (ATR) v: 1489, 1315, 1234, 1147, 1〇78, 829 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.47 (3Η, s) » 5.22 (1H, s) * 6.88 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.60 (2H, m)。 MS (m/z): 173 (M+-S02AR)。 元素分析值··設為C14HnClF2〇2S2 理論值：C 48.21% ; Η 3.18% ; S 18·390/〇 ; ci 10.16% ; F 10.89%。 實測值：C 48.41% ; Η 3.28% ; S 17.88% ; Cl 10.41% ; F 10.57%。 實施例57 : 2-Γ1-ΙΎ4-氯基笨基jjgL醯某1-1-苽甚硫某1甲基 82945.doc -113- 1330176
ο 使用與實施例56相同的方法，用苯基苯基硫代磺酸酯合 成標題化合物。 融點：84-85°C。 IR (ATR) V： 1492, 1319, 1149, 1086, 825 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.53 (1Η, s) > 6.91 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.23-7.31 (4H, m), 7.35-7.40 (4H, m), 7.65 (2H, m)7.65 (2H, m), 7.40-7.35 (4H, m), 7.31-7.23 (4H, m), 7.01 (1H，m)，6.91 (1H，m), 5.53 (1H，s)。 MS (m/z): 235 (M+-S02Ar)。 元素分析值：設為C19H13C1F202S2 計算值：C 55.54% ; Η 3.19% ; S 15.61% ; Cl 8.63% ; F 9.25% ° 實測值：C 55.50% ; H 3.18% ; S 15.51% ; Cl 8.40% ; F 9.03% ° 實施例58 : |Ύ4-氯基笨某）磺醯基-〔2.5-二氟苯某）甲基1胺基· 甲酸芊酯
82945.doc •114- 1330176 在胺基甲酸芊酯（151 mg ’ 1.0 mmol)之四氫咬喃溶液（0.4 ml)中，加入水（1.0 ml)、氯基苯亞橫酸鈉（199 mg ’ 1.0 mmol) 、2,5-二氟二苯兹（142 mg，1.0 mmol)、蟻酸（0.24 ml)，在 室溫下攪拌反應液19小時。在產生白色沈澱的反應液中， 加入二乙醚及水，濾取沈澱物，再用二乙醚充分洗淨，得 標題化合物（25 1 mg，5 1 %)。 融點：183-184°C。 IR (ATR) v: 1726, 1518, 1495, 1319, 1230, 1147, 831 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.91 (1Η, d, J=12.4 Hz), 4.97 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.25 (1H, d, J=10.4 Hz), 7.2-7.45 (7H, m), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz)，9.33 (1H，d，J=10.4 Hz)。 MS (m/z): 275 (M+-S02Ar)。 參考例5 : 2.5-二氣笨基丙烯酸芊酯
在2,5-二氟苯基丙烯酸（184 mg、1 mmol)、苯甲醇（104 ml 、1 mmol)、Ν,Ν-二甲基胺基吡啶（36 mg、0.3 mmol)之二氯 曱烷溶液（10 ml)中’於氮氣氛下及室溫下加入二環己基碳 二醯亞胺（206 mg，1.0 mmol) ’攪拌π小時。在濃縮反應液 後，將殘渣加入10 ml己烷-二乙醚（4 : 1)中，過滤所生沈澱 後’減壓濃縮滤液。殘·/查用碎膠管柱層析法（己燒：醋酸乙 酯=5 : 1)純化之，製得標題化合物（242 mg，88%)。 82945.doc -115· 1330176 融點：45-46°C。 IR (ATR) v: 1712, 1641，1305, 1167, 692 cm1。 丨H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5·24 (s，2H)，6.54 (d’lH J=16 4
Hz)，7.03 (m，2H)，7.18 (m，1H)，7.37 (m，5H)，7.77 (d, 1H J=16.4 Hz)。 實施例59 : 3-(4-氣基笨基磺醯某
在2,5-二氟苯基丙烯酸爷g旨（1〇8 mg、0.39 mmol)及4-氯基 苯硫醇（57 mg、0.39 mmol)之四氫吱喃（10 ml)溶液中，於氮 氣鼠下及室溫下加入N-丁基鐘之己燒溶液（1.57M、〇.〇5 ml) ’攪拌1小時。減壓濃縮該反應液後，殘渣用矽膠管柱層析 法處理’減壓濃縮己烷：二乙醚（=1〇 :丨）溶出部。 接著，將所得殘渣溶解於甲醇（丨〇 ml)，於室溫下加入水 (1.0 ml)、七鉬酸六按四水和物（5 〇 mg)、3〇%過氧化氫水（2 ml) ’攪拌48小時。用醋酸乙酯（50 ml)稀釋反應液後，用水 及飽和食鹽水充分洗淨❶用硫酸酐鎂乾燥有機層後，減壓 館去溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=8 • 1)純化之’製得標題化合物（33 mg，19%)。 融點：127-128°C。 IR (ATR) v: 1734, 1498, 1317, 1211，1170, 1149, 748 cm*1。 82945.doc -116- 1330176 ^-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 3.12 (dd，1H，J=1〇 4, 16 8 hz)， 3.48 (dd « 1H, J=4.4, 16.8 Hz), 4.98 (d, 1H, J=i2.〇 Hz), 5.02 (m，1H)，5.03 (d, 1H，J=12.0 Hz)，6.79 (m, 1H)，6.81 (m, 1H) ’ 7.1-7.2 (m，3H) ’ 7.23 (m，3H) ’ 7.38 (d，2H，J=8 4 Hz)，7.52 (d，2H, J=8.4 Hz)。
元素分析值：設為C22H17ClF2〇4S · 0.5H2O
計算值：C 57.46% ; Η 3.91% ; S 6.97% ; Cl 7,70% ; F 8 26% 實測值 C 57.60% ; H 3.89% ; S 7.02% ; Cl 7.83% ; F 8 31% t MS (m/z): 450 (M+)。 HRMS (El):設為 C22H17C1F204S(M+) 理論值：450.0504 實測值：450.0496 實施例60 : 1-Π-Γ(4-盡基苯某）磺醯基1-2-戊l環丙某卜以 二氟笨
C1 在實施例22所製得之Ν[(4·氯基苯基）磺醯基卜^口义二 It苯基）-3-辛醇之異構物混合物（pi 〇 mg ’ 〇 218 mmol)之二 氯ml)落液中’於氮氣氛下及ye下加入三乙胺（364 μΐ，0.262 mmol)及甲磺醯基=氯化物（186 ^丨，〇24〇 mm〇1) 後，在0C下攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應溶液後，用 水及飽和食鹽水洗淨之，乾燥（MgS〇4)後，濃縮之。所得殘 82945.doc -117- )查用短發膠管柱層析法處理’減壓濃縮己烷：醋酸乙酯（=3 .1 )〉谷出部’得到無色油狀物。 接著’將所得無色油狀物溶解於四氫呋喃（4 ml)後，在氬 氣氣流下，-78°C中，加入N-丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液，0.127 ml ’ 0.200 mm〇i)後’在·78χ：下攪拌3小時。在反應溶液中 加入飽和氯化銨水溶液後，用二乙醚萃取之。混合該萃取 液’用水及飽和食鹽水依序淨洗後，乾燥（Mgs〇4)、濃縮之 。所得殘〉查用中壓矽膠管柱層析法（8%醋酸乙酯-己烷）純 化之，製得標題化合物（48· 1 mg，66%)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 2929, 2925, 2858, 1585, 1496, 1317, 1250, 1176, 1146, 1090, 1014, 889, 827, 796’ 760, 715, 602, 565, 478 cm“。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.43-0.62 (1Η, m), 0.83-0.95 (3H, m), 1.13-1.70 (7.66H, m), 1.82-1.93 (0.33H, m), 1.99 (0.33H, dd, J=9.8, 5.4 Hz), 2.07 (0.66H, dd, J=9.8, 5.9 Hz), 2.26-2.40 (1H, m), 6.74-6.84 (1H, m), 6.91 (0.33H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.13 (0.66H, ddd, J=8.6, 5.6, 3.2 Hz), 7.35-7.50 (4H，m)。 MS (m/z) 399 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C2〇H22C1F202S(M++H) 理論值：399.0997 實測值：399.1006 實施例ό 1: 3-Γ(4-氣基茉某）磘Βϋ基1-3-Π.5-二氟茉某1丙酸三 級丁基 82945.doc •118-
1330176 在氬氣氣氣下，-78 C中，在實施例5所製得之2_[(4_氯基 苯基）磺醯基曱基]二氟苯（3.03 g，ι〇·〇 mm〇i)之二甲氧 乙烷溶液（5〇1111)中滴下冰丁基鋰（1.57]^己烷溶液，7.〇11111) 後，將反應溶液加熱到室溫。接著，將反應溶液冷卻到_78t： ’加入溪基錯酸二級丁酉a (1.48 ml，1〇·〇 mmol)後，於室溫 下攪拌3小時。於反應溶液中加入飽和氣化銨溶液後，用二 乙醚年取之。混合該萃取液’接著’用水及飽和食鹽水洗 淨。乾燥（MgS〇4)後’餾去溶劑’所得殘渣用短矽膠管柱層 析法（己烷-醋酸乙酯3 : 1)處理’接著用己烷使所得到之固 體再結晶’製得標題化合物（3.30 g，79%)的無色固體。 融點：140.5-142.0°C。 IR (ATR) V： 3074, 2983, 1722, 1585, 1496, 1427, 1396, 1369, 1275, 1257, 1215, 1142, 1086, 955, 835, 781,750, 712, 665, 606, 559, 467 cm·1 ° •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.28 (9Η, s) > 3.00 (1H, dd, J=16.4, 10.7 Hz)，3.37 (1H, dd, J=16.4, 4.4 Hz), 5.00 (ih, dd, J=10.7, 4.4 Hz), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.19 (1H, ddd, J=8.8, 5.6, 3.2 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.50 (2H，d，J=8.3 Hz)。 MS (m/z): 417 (M++H)。 82945.doc •119- 1330176 HRMS (FAB):設為 C19H|9C1F204S(M++H)
理論值：416.0661 實測值：416.0690 元素分析值：設為C19H19C1F204S 理論值：C 54.74% ; Η 4.59% ; Cl 8.50% ; F 9.11% ; S 7.69%。 實測值：C 54.67% ; Η 4.55% ; Cl 8.54% ; F 9.17% ; S 7.80%。 實施例62 : 3-ΙΎ4-惫.某苽某）碏醯基1-3V2.5-二氟笨基）丙醢
〇°C中，在3-[(4-氣基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二氟苯基）丙酸 三級丁酯（3.10 g，7.43 mmol)之二氯曱燒（30 ml)溶液中加入 三氟基醋酸（10 ml)後，在室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液 ’於所得殘渣中加入甲苯後，濃縮之》用醋酸乙酯-己烷使 所得殘渣再結晶，製得標題化合物（2.29g，85%)的無色針狀 結晶。 融點：152.0-153.0°C。 IR (ATR) v: 2956, 1707, 1576, 1496, 1427, 1396, 1321, 1255, 1217, 1115, 1086, 1012, 914, 893, 829, 795, 756, 708, 619, 536, 459 cm'1 ° ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.13 (1Η, dd, J=17.1,10.4 Hz), 3.53 (1H, dd, J=17.1, 4.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J=10.4, 4.6 Hz), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.18 (1H, ddd, 82945.doc -120- 1330176 J=8.5, 5.4, 3.2 Hz)，7.41 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.55 (2H，d，J=8.8
Hz)。 MS (m/z): 360 (M+)。 HRMS(EI):設為C15HnClF2〇4S(M+)
理論值：360,0035 實測值：360.0026 元素分析值：設為C15HnClF204S 理論值：C 49.94% ; Η 3.07% ; Cl 9.83% ; F 10.53% ; S 8.89%。 實測值：C 49.74% ; Η 2.99% ; Cl 9.88% ; F 10.63% ; S 8.98%。 實施例63 : H2-「l-|74-氢某笨某）磺醯基1-5-(甲基碏醯某）
將4-氯基苯亞績酸納（205 mg，1.03 mmol)及2-氯基节基浪 (134 μ卜1.03 mmol)加入二甲氧乙烷（5 ml)，在70°C下攪拌6 小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘逢中加入醋 酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用己烷洗淨殘渣， 得到白色粉末（231 mg)。 接著’將所得白色粉末（92 mg)、參考例3所製得之4_(甲 基績醯基）-1-丁醇（96 mg，0.631 mmol)及氰基亞甲基三·Ν-丁基磷烷（148 mg ’ 0.614 mmol)之曱苯（10 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流20小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 82945.doc • 121 - 1330176 殘〉查用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯: 1)溶出部製得標題化合物（74 mg)的無色油狀物。 IR (ATR) V： 2931,2873, 1573, 1475, 1442, 1394, 1313, 1276, Π33, 1083, 1033, 1012, 962, 908, 829, 794, 748, 713, 684, 626, 568, 518, 464 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33-1.52 (2Η, m), 1.79-1.98 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.86 (3H, s) 5 2.94 (2H, t, J=7.9 Hz), 4.86 (1H, dd, J=11.0, 3.9 Hz), 7.17-7.29 (3H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, d，J=7.8 Hz)。 MS (m/z): 435 (M++H)。 HRMS (FAB):設為Ci8H2104C12S2(M++H) 理論值：435.0258 實測值：435.0264 實施例64 : 1-氣·3-「1-「Μ-氟某苽基）碏醯某1·5-(甲某碏醢篡、 戊基1笨
將4-氣基苯亞績酸鈉（219 mg，1 · 10 mmol)及3 -氯基字基澳 (142 μΐ，1.03 mmol)加入二曱氧乙烷（5 ml)，在70°C下攪拌6 小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋 酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用己燒洗淨殘潰， 82945.doc • 122- 1330176 得到白色粉末（304 mg)。 接著，將所得白色粉末（92 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基績醯基）-1-丁醇（96 mg，0.63 1 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基嶙燒（148 mg，0.614 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流20小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=2 : 3)溶出部製得標題化合物（51 mg)的無色油狀物。 IR (ATR) V： 3089, 3023, 1573, 1475, 1394, 1278, 1195, 1139, 1081, 1012, 962, 885, 829, 804, 750, 694, 626, 578, 530, 462 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32-1.50 (2Η, m), 1.79-197 (2H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m), 2.88 (3H, s) · 2.90-3.00 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.10 (1H, s) > 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.35-7.47 (4H, m)。 MS (m/z): 435 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C18H2i〇4C12S2(M++H) 理論值：435.0258 實測值：435.0240 實施例65 : 1-氯氯某茉基）磺醯某ικ甲某碏醯某） 戊基1苯
C1 82945.doc •123· 1330176 將4-氣基苯亞績酸鈉（211 mg，1.06 mmol)及4-氣苄基溴 (218 mg，1.06 mmol)加入二甲氧乙燒（5 ml)，在70°C下授拌 6小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋 酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用己烷洗淨殘渣， 得到白色粉末（274 mg)。 接著，將所得白色粉末（61 mg)、參考例3所製得之4·(甲 基績醯基）-1-丁醇（63 mg，0.414 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基鱗燒（97 mg，0.403 mmol)之甲笨（10 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流20小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=2 : 3)溶出部製得標題化合物（37 mg)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 2931, 2871, 1581, 1492, 1475, 1411, 1394, 1276, 1139, 1085, 1012, 962, 908, 827, 752, 713, 661, 620, 566, 518, 470 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.35-1.51 (2Η, m), 1.75-1.98 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.42-2.55 (1H, m), 2.84-3.10 (2H, m), 2.87 (3H, s) > 3.99 (1H, dd, J=11.0, 3.9 Hz), 6.99-7.10 (2H, m)，7.20-7.35 (2H，m)，7,35-7.55 (4H, m)。 MS (m/z): 435 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C18H2104C12S2 (M++H) 理論值：435.0258 實測值：435.0240 實施例66 : _l-「l-「（4-氣某茉某）碏醯某1-5-Γ甲篡砝醢臬）戊 某1萁 82945.doc •124·
1330176 ci 將4-氣基苯亞績酸鋼（183 mg，0.921 mmol)及1-丨臭基甲基 茬（204 mg，0.921 mmol)加入二甲氧乙烷（1〇 ml)，在 70T：下 攪拌6小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加 入醋酸乙酯’過濾不溶物’減壓濃縮濾液。用己烷洗淨殘 φ 渣，得到白色粉末（175 mg)。 接著，將所得白色粉末（93 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基續醯基）-1-丁醇（92 mg，0.604 mmol)及氰基亞曱基三-N-丁基磷烷（142 mg，0.5 89 mmol)之曱苯（1〇 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流18小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1)溶出部製得標題化合物的白色固體（80 mg)。 IR (ATR) v: 2929, 2869, 1577, 1511, 1475, 1394, 1301, 1276, φ 1137, 1083, 1012, 962, 906, 863, 808, 763, 709, 640, 622,574, 532, 457 cm*1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.35-1.55 (2Η, m), 1.77-1.95 (2Η, m), 2.29-2.46 (1H, m), 2.62-2.77 (1H, m), 2.80 (3H, s) » 2.83-3.00 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=10.9, 4.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.22-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 7·83 (1H, d, J=8.3 Hz)。 82945.doc -125- 1330176 MS (m/z): 451 (M++H)。 HRMS(FAB):設為 C22H2404C1S2(M++H) 理論值：451.0805 實測值：451.0816 實施例67 : 2·「1-「（4-氣基笨基）磺醯臬1-5-(甲基磺醯基）戌· 基1苯
將4 -氯基苯亞續酸納（211 mg，1.06 mmol)及2-》臭基甲基奈 (23 5 mg，1 ·06 mmol)加入二甲氧乙燒（5 ml)，在7〇°C下攪拌 5小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋 酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮液。用己烷洗淨殘渣，得 到白色粉末（90 mg)。 接著，將所得白色粉末（60 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基磺醯基）-1-丁醇（59 mg，0.388 mmol)及氰基亞曱基三-N-丁基磷垸<(91 mg，0.379 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氣氣氛 下加熱回流21小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。殘 渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=2 : 3) /谷出部製仔標題化合物的白色固體（62 mg)。 融點：146.0-147.0°C。 IR (ATR) v: 2931，2861，1581，1508, 1473, 1457, 1392, 1359, 82945.doc -126- 1309, 1274, 1191，1147, 1126, 1081, 1010, 968, 902, 869, 819, 752, 734, 703, 646, 624, 566, 522, 472, 453 cm·1。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.51 (2H, m), 1.78-1.99 (2H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.84 (3H, s) > 2.89-3.03 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 7.18-7.36 (4H，m), 7.39-7.61 (4H，m)，7.69-7.90 (3H，m)。 MS (m/z): 451 (M++H)。 元素分析.設為C22H23CIO4S2 理論值：C 58.59% ; Η 5.14% ; Cl 7.86% ; S 14.22%。 實測值：C 58.46% ; Η 5.03% ; Cl 7.94% ; S 14.33%。 實施例68 : 2-氣-1-Π-Κ4-氟基苯基）磺醯某l-5-f甲某碏Si I、 戊基1-4-氩某苽
將4-氯基苯亞績酸納（197 mg，0.992 mmol)及2-氯-4-氟基 芊基溴（222 mg，0.992 mmol)加入二曱氧乙燒（5 ml)，在70°C 下攪拌6小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中 加入醋酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用己烷洗淨 殘渣，得到白色粉末（225 mg)。 接著，將所得白色粉末（61 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基績醯基）-1-丁酵（59 mg，0.394 mmol)及氰基亞甲基三·n_ 丁基鱗燒（93 mg，0.384 mmol)之曱苯（10 ml)溶液於氬氣氣 82945.doc -127- 1330176 氛下加熱回流15小時》冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1 )〉谷出部製得標題化合物的白色固體（38 mg)。 融點：124.0-125.0°C。 IR (ATR) v: 2969, 2933, 1604, 1575, 1492, 1475, 1461，1396, 1315, 1276, 1230, 1130, 1085, 1049, 1014, 973, 902, 850, 823, 782, 748, 659, 630, 588, 549, 501, 457 cm'1 ° *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.50 (2Η, m), 1.79-1.98 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.87 (3H, s) > 2.95 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.79 (1H, dd, J=ll.l, 4.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.3, 2.7 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (2H, d，J=8.5 Hz), 7.60-7.70 (1H, m)。 MS (m/z): 453 (M++H)。 元素分析：設為C18H19C12F04S2 理論值：C 47.69% ; Η 4.22% ; Cl 15.64% ; F 4.19% ; S 14.55%。 實測值：C 47.44% ; H 4.20% ; Cl 15.37% ; F 4.07% ; S 14.33%。 實施例69 : 1.2-二氪-4-Γ1-ΙΎ4-氪某茉某）磺醯某l-5-ί甲某碏 醯基）戍某1芨
將4-氣基笨亞續酸鈉（208 mg’ 1.05 mmol)及3,4-二氣基芊 82945.doc •128· 1330176 基溴（251 mg，1.05 mmol)加入二甲氧乙燒（5 ml)，在70°C下 攪拌6小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加 入醋酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。用己烷洗淨殘 渣，得到白色粉末（270 mg)。 接著，將所得白色粉末（66 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基績酷基）-1-丁醇（62 mg，0.407 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基5粦燒（96 mg，0.397 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流15小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=2 : 3)溶出部製得標題化合物的白色固體（70 mg)。 融點：143.0-144.0°C。 IR (ATR) v: 2929, 2865, 1573, 1459, 1392, 1365, 1317, 1299, 1276, 1186, 1145, 1079, 1031, 1010, 975, 900, 823, 748, 709, 655, 626, 588, 563, 518, 474, 439 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32-1.49 (2Η, m), 1.79-1.96 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.88 (3H, s) > 2.90-3.00 (2H, m)3.97 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H，d, J=8.3 Hz), 7.49 (2H，d，J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 469 (M++H)。 元素分析.設為C18H19CI3O4S2 理論值：C 46.02% ; Η 4.08% ; Cl 22.64% ; S 13.65%。 實測值：C 45.92% ; Η 4.06% ; Cl 22.35% ; S 13.59〇/〇。 實施例7 Ο : 2 -J_l - Κ4 -氣基笨基）績某i-5-Γ甲某絡崎某）成基1 82945.doc -129- o=s=o ο φ
Cl 將4氣基苯亞續酸鋼（200 mg，t 〇1 mm〇i)、2氯基甲基峨 哫鹽酸鹽(1661^，1〇1賴。1)及醋酸鉀。98叫，2〇2麵。丨) 加入N 丁醇（5 mi)，在7〇。匚下攪掉5小時。冷卻到室溫後， 減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋酸乙酯，過濾不溶物， 減壓;辰縮濾液。殘渣用矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋 酸乙醋（=3 : 1)溶出部得到白色固體（123 mg)。 接著’將所得到之固體（49 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基績酿基）-1-丁醇（57 mg，0.374 mm〇1)及氰基亞甲基三_N_ 丁基磷烷（88 mg，0.366 mmol)之甲苯（1〇 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流2天。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。殘渣 用中壓矽膠管柱層析法處理，從甲醇：二氯甲燒（=1 : 5〇) i谷出部製得標題化合物的白色固體（4〇 mg)。 融點：140.0-141.0°C。 IR (ATR) v: 3012, 2948, 1587, 1471，1436, 1392, 1321，1290, 1263, 1197, 1149, 1089, 1006, 960, 825, 750, 703, 624, 565, 528, 499, 474, 410 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.52 (2Η, m), 1.79-1.99 (2H, m), 2.29-2.49 (2H, m), 2.86 (3H, s) > 2.93 (2H, t,J=6.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J=ll.〇, 4.2 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.32- 82945.doc -130· 1330176 7·52 (5H，m), 7.67-7.78 (1H，m)，8.40 (1H，d，J=4.9 Hz)。 MS (m/z): 402 (M++H)。 元素分析：設為C17H2〇NC104S2 理論值：C 50.80% ; Η 5.02% ; N 3.48% ; Cl 8.82% ; S 15.96%。 實測值：C 50.67% ; H 4.94% ; N 3.53% ; Cl 8.72% ; S 15.90%。 實施例71 ·· 1,4-二氣基苽某彳碏醯某1-5-f甲某磺 醯基）戊某1茉
將4-氯基苯亞磺酸納（38 mg，〇. 192 mmol)及2,5-二氯基字 基溴（46 mg，0.192 mmol)加入二甲氧乙烷ml) ’在7CTC下 攪拌24小時。冷卻到室溫後’將反應液用短管柱（矽膠）處 理，減壓濃縮二乙醚溶出部。將所得殘渣溶解於曱苯（5 ml) ，加入參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）· 1 _ 丁醇（58 mg， 0 0.381 mmol)及氰基亞曱基三_Ν·丁基磷烷（89 mg，0.370 mmol)，於氬氣氣氛下加熱回流23小時。冷卻到室溫後，減 壓濃縮反應液。殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷 :醋酸乙酯（=1 : 1)溶出部製得標題化合物（32 mg，35%)的 無色油狀物。 IR (ATR) v: 2933, 2869，1581，1465，1394, 1313, 1278’ 1191， 1133，1083，1039，1012，962，887，821,752，713，630, 588, 532, 464 cm·1 ° 82945.doc • 131 · 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.33-1.50 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.88 (3H, s) * 2.90-2.99 (2H, t,J=ll.〇,4.2 Hz), 4.79 (1H, dd, J=ll.〇,4.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=2.5 Hz)。 MS (m/z): 469, 471 (M++H) ° HRMS (FAB):設為C18H2〇04C13S2(M++H) 理論值：468.9869 實測值：468.9907 實施例72 : l-「l-「（4-氪某芄某）磺醯某1-5-(甲某碏醯其其1 -3 · 5 -二敗表
將4-氣基苯亞續酸鈉（49 mg，0.247 mmol)及3,5-二氟基爷 基澳（32 μΐ，0.247 mmol)加入二甲氧乙燒（5 ml)，在70°C下揽 拌24小時》冷卻到室溫後，將反應液用短管柱（矽膠）處理， 減壓濃縮二乙醚溶出部。將所得殘渣溶解於甲苯（5 ml)，加 入參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）-1·丁醇（58 mg，0.381 mmol)及氰基亞曱基三-N_丁基磷烷（89 mg，〇 37〇 mm〇1)，在 氬氣氣氛下加熱回流23小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應 液。殘渣用中壓矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=1 82945.doc -132- 1330176 :1)溶出部製得標題化合物的白色固體（39 mg，36%)。 融點：126.0-127.0°C。 IR (ATR) v: 2940, 1623, 1596, 1463，1392，1344，1319, 1270, 1243, 1203, 1145, 1118, 1081，1010, 987, 952, 863, 823, 752, 707, 680, 624, 539, 501,478, 449 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.35-1.62 (2Η, m), 1.78-1.99 (2H，m)，2.05-2.19 (1H，m)，2.39-2.51 (1H，m)，2.88 (3H，s)， 2.90-3.05 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J=10.9, 4.0 Hz), 6.62-6.75 (2H，m), 6.75-6.85 (1H, m)，7.38-7.58 (4H, m)。 MS (m/z): 436 (M++H)。 元素分析：設為c18h19f2o4s2 理論值：C 49.48% ; Η 4.38% ; Cl 8.11% ; F 8.70% ; S 14.68%。 實測值：C 49.45% ; H 4.33% ; Cl 8.10% ; F 8.88% ; S 14.69%。 實施例73 : 341-「「4-氳某笨基）碏醯某1-5-(甲某碏醯某）戍某1
將4-氣基苯亞磺酸鈉（207 mg，1.04 mmol)、3·氯基甲基吡 啶鹽酸鹽（171 mg，1.04 mmol)及醋酸鉀（204 mg，2.08 mmol) 加入N-丁醇（5 ml)，在70°C下攪拌5小時。冷卻到室溫後， 減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋酸乙酯，過濾不溶物， 減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠管柱層析法處理，從己燒：醋 82945.doc -133- 1330176 酸乙酿（=2 : 3)溶出部得到白色固體（98mg)» 接著，所得到之固體（29 mg)、參考例3所製得之4-(甲基 ㈣酿基）-1-丁醇（1〇2 mg ’ 0.670 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁 基磷烷（156 mg，0.650 mmol)之甲苯（1〇 ml)溶液在氬氣氣氛 下加熱回流2天。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。於殘渣 中加入1N鹽酸/乙醇，減壓濃縮後，用二乙醚洗淨殘渣。殘 〉查中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取之。用硫 酸肝鈉乾燥有機層後’減壓濃縮其溶劑。殘渣用中壓矽膠 _ 管柱層析法處理’從甲醇··二氯甲烷（=1 : 50)溶出部製得標 題化合物（38 mg)的淡黃色油狀物。 IR (ATR) V： 2929, 2873, 1575, 1477, 1425, 1394, 1276, 1178, 1132, 1083, 1012, 964, 908, 823, 757, 711, 651, 622, 563, 518, 458 cm'1 ° *H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.35-1.52 (2H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 2.88 (3H, s) > 2.90-2.99 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J=ll.1,4.0 Hz), 7.30 (1H, dd, φ J=7.8, 4.9 Hz), 7.38-7.48 (4H, m), 7.64 (1H, dt, J=8.1, 2.0 Hz), 8.16 (1H, d，J=2.0 Hz), 8.57 (1H, dd，J=4.8, 1.6Hz)。 MS (m/z): 402 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C17H2104NC1S2(M++H) 理論值：402.0601 實測值：402.0596 實施例74 : 4-「l-「_(4-氪其黎某磺醯基1-5-(甲某碏醯某）戍某1 82945.doc -134·
1330176 ci 將4-氯基苯亞磺酸鈉（207 mg，1.04 mmol)、3-氯基甲基吡 啶鹽酸鹽（171 mg，1.04 mmol)及醋酸鉀（204 mg，2.08 mmol) 加入N-丁醇（5 ml)，在70°C下攪拌5小時。冷卻到室溫後， 減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋酸乙酯，過濾不溶物， 減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠管柱層析法處理，從己烷：醋 · 酸乙酯（=2 : 3)溶出部得到白色固體（117 mg)。 接著’將所得到之固體（52 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基績醯基）-1-丁醇（90 mg，0.592 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（140 mg ’ 0.582 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣 氛下加熱回流2天。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。於殘 渣中加入1N鹽酸/乙醇，減壓濃縮後，用二乙醚洗淨渣。殘 渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取之。用硫 酸酐鈉乾燥有機層後，減壓濃縮其溶劑。殘渣用中壓矽膠 Φ 管柱層析法處理’從甲醇：二氣曱烷（=1 : 50)溶出部製得標 題化合物的白色固體（62 mg)。 融點：181.0-182.0°C。 IR (ATR) V： 2942, 2863, 1590, 1467, 1415, 1311, 1272, 1241, 1201, 1147, 1085, 1002, 960, 908, 831, 755, 703, 632, 568, 530, 476，453 cm-1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.53 (2Η, m), 1.76-1.99 82945.doc •135- 1330176 (2H，m), 2.10-2.25 (1H，m)，2.40-2.57 (1H，m)，2.88 (3H，s)， 2.90-3.02 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J=ll.l, 4.0 Hz), 6.95-7.09 (2H, m), 7.32·7·55 (4H，m)，8.43-8.60 (2H，m)。 MS (m/z): 402 (M++H)。 元素分析：設為C17H2〇NC104S2 理論值：C 50.80% ; Η 5.02% ; N 3.48% ; Cl 8.82% ; S 15.96%。
實測值：C 50.70% ; H 4.93% ; N 3.55% ; Cl 8.10% ; S 15.83%。 實施例75 : 2-Γ1-Κ4-氪某策某1躇醯某1-5-Γ甲甚碏醯基）戊基1 ρ套淋
C1 將4-氯基苯亞磺酸鈉（196 mg，0.987 mmol)、2-氯基甲基 p奎琳鹽酸鹽（211 mg，0.987 mmol)及醋酸钟（194 mg，1.97 mmol)加入η·丁醇（5 ml)，在7〇t下攪拌5小時。冷卻到室溫 後’減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋酸乙酯，過濾不溶 物’減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠管柱層析法處理，從己烷 :醋酸乙酯（=1 : 1)溶出部得到白色固體（97 mg)。 接著，將所得到之固體（42 mg)、參考例3所製得之4-(甲 基％酿基）-1-丁醇（1〇4 mg，0.684 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基鱗燒> (160 mg，0.666 mmol)之甲苯（1〇 ml)溶液在在氬氣 氣氛下加熱回流2天。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。殘 82945.doc -136- 逢用中壓石夕膠管柱層析法處理，從己烷：醋酸乙酯（=1 : 3) 洛出部製得標題化合物（49 mg)的無色油狀物。 IR (ATR) v: 2931，2869，1596，1581，1504，1463，1428，1394, 1297，1278，1133，1083，1012, 960, 875, 829, 755, 705, 663, 624, 568, 516, 457 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.60 (2Η, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.83 (3H, s) * 2.91 (2H, t,J=7.2 Hz), 4.52 (1H, dd, J=9.9, 5.3 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.77-7.87 (2H, m)，8.19 (1H, d，J=8.6 Hz)。 MS.(m/z): 452 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C21H2304NC1S2(M++H) 理論值：452.0757 實測值：452.0744 實施例76 : 4-Π-(4-氣某策某碏醯某）-5-(甲某碏醯基）戊某1 •1.2-—説本
將4-氯基苯亞磺酸鈉（45 mg ’ 0.227 mmol)及3，4-二氟苄基 溴（29 μΐ，0.227 mmol)加入二甲氧乙烷（5 ml)，在70°C下攪 拌24小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑《於殘渣中加 82945.doc -137- 1330176 入醋酸乙酿’過漉不溶物，減壓濃縮滤液。所得濃縮殘〉·查 用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從醚之溶出液所得之劃 分。將所得濃縮殘渣、參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）」_ 丁酵（71 mg，0.454 mmol)及氰基亞甲基三-η-丁基磷燒（no mg ’ 0.454 mmol)之甲苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回 流16小時。冷卻到室溫後，加入參考例3所製得之4·(曱基績 酿基）-1-丁醇（71 mg，0.454 mmol)及氰基亞甲基三丁基 磷烷（110 mg，0.454 mmol)，再在氬氣氣氛下，加熱回流22 小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。殘渣用快速矽膠 管柱層析法處理，減壓濃縮己烷：醋酸乙酯（=2 : 3)溶出液 所得劃分，製得標題化合物（12 mg，12%)的白色固體。將 所得固體以已烷-乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化合物之 白色粉末。 融點：122-124°C。
IR (ATR) v: 2940, 2873, 1610, 1575 > 1519, 1467, 1434, 1394, 1317, 1280, 1268, 1205, 1145, 1126, 1083, 1012, 962, 877, 819, 765, 754, 707, 632, 592, 549, 526, 514, 507, 484, 451, 404 cm·1。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.32-1.50 (2H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.88 (3H,s) > 2.90-3.00 (2H, m), 3.98 (1H，dd，J=11.0, 3.9 Hz)，6.77-6.81 (1H，m), 6.99-7.10 (2H，m)，7.38-7.53 (4H，m)。 MS (m/z): 437 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C18H2〇04C1F2S2(M++H) 82945.doc -138· 理論值：437.0460 實測值：437.0494 實施例77 : 1-「丨:.(4-氣基苯幕磺醯基）_5_「甲某躇醢某 二氟笨
4·氣基苯亞磺酸鈉（45 mg，0.227 mmol)及2, 3-二氟苄基漠 (29 μ卜0.227 mmol)加入二甲氧乙烷（5 ml)，在7〇«c下攪拌 24小時。冷卻到室溫後’減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入 错酸乙酯，過濾不溶物’減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用 發膠管柱層析法處理’減壓濃縮從醚之溶出液所得之劃分 。所得濃縮殘渣、參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）-1 - 丁醇 (71 mg ’ 0.454 mmol)及氰基亞曱基三_n_丁基磷烷（110 mg， 0.454 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流15 小時。冷卻到室溫後’減壓濃縮反應液。殘渣用快速矽膠 管柱層析法處理，減壓濃縮從55%醋酸乙酯/己烷溶出液所 得劃分，製得標題化合物（37 mg，37%)的白色固體。將所 得固體以已烷-乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化合物之白 色粉末。 融點：141-143°C。 IR (ATR) v: 2948，2867, 1625, 1575, 1484, 1396, 1317, 1272, 82945.doc -139- 1330176 1230, 1199, 1149, 1124, 1085, 1012, 966, 935, 894, 808, 761， 717, 659, 628, 584, 547, 518, 472, 443 cuT1。 *H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.37-1.60 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.88 (3H,s) > 2.96 (2H，t, J=7.9 Hz)，4.53 (1H，dd，J=ll.l, 4.0 Hz)， 7.10-7.19 (2H, m), 7.22-7.33 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.49-7.54 (2H, m)。
MS (m/z): 437 (M++H)。 元素分析：設為C18H19C1F204S2 理論值：C 49.48% ; Η 4.38% ; Cl 8.11% ; F 8.70% ; S 14.68%。 實測值：C 49.38% ; H 4.34% ; Cl 8.13% ; F 8.60% ; S 14.56%。 實施例78 : l-i.-3-Γ 1-(4-氦某笨基磺醯基）-5-(甲某碏醢其） 戊基1-2-葡甚芄 C1
4-氯基苯亞磺酸鈉（45 mg，0.227 mmol)及3-氯·2-氟基节 基溪（51 mg，0.227 mmol)加入二甲氧乙燒（5 ml)，在7〇 °c下 攪拌24小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘逢中 加入醋酸乙g旨，過遽不溶物’減壓濃縮渡'液。所得濃縮殘 逢用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從醚之溶出液所得之 劃分。將所得濃縮殘渣、參考例3所製得之4-(甲基磺酿基） 82945.doc -140· 1330176 丁醇（71 mg，0.454 mmol)及氰基亞甲基三-n_ 丁基磷烷（11〇 mg ’ 0.454 mmol)之甲苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流 5天。將反應液冷卻到室溫後，加入參考例3所製得之4_(曱 基續醯基）-1· 丁醇（71 mg，0.454 mmol)及氰基亞甲基三-n-丁基磷烷（110 mg ’ 0.454 mmol)，再在氬氣氣氛下，加熱回 流12.5小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。殘渣用快速 碎膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 〇 >4出液所得劃分，製得標題化合物（42 mg，41%)的白色固 體。將所得固體以已烷-乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化 合物之白色粉末。 融點：131-132°C。 IR (ATR) v: 3038, 2938, 1579, 1459, 1392, 1313, 1286, 1234, 1151，1120，1085，1010，966，914，811，750, 719, 671，620, 584, 522, 458 cm·1。 *H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.33-1.60 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.42-2.56 (1H, m), 2.88 (3H,s) » 2.96 (2H，t，J=7.9 Hz)，4.53 (1H，dd，J=ll.l，4.3 Hz)， 7.11-7.20 (1H，m)，7.33-7.46 (4H，m)，7.46-7.56 (2H，m)。 MS (m/z): 453 (M++H) o 元素分析：設為C18H19C12F04S2 理論值：C 47.69% ; Η 4.22% ; Cl 15.64% ; F 4.19% ; S 14.15%。 實測值：C 47.40% ; H 4.18% ; Cl 15.42% ; F 4.16% ; S 14.08%。 實施例79 : 4-氯-2-Π-(4-氢某苽某磺醯基）-5-(甲基磺醯某、 戊某1-1-氟某苽 82945.doc -141 -
Cl 1330176 將4-氣基苯亞續酸鈉（45 mg，0.227 mmol)及2-漠基甲基 -4-氣-1-氣基苯（51 mg，0.227 mmol)加入二甲氧乙燒（5 mi) ，在70°C下攪拌24小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。 於殘渣中加入醋酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。所 得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從醚之溶出嫌 液所得之劃分。所得濃縮殘渣、將參考例3所製得之4-(曱基 續醯基）-1-丁醇（71 mg，0.454 mmol)及氰基亞曱基三-N-丁 基磷烷（110 mg，0.454 mmol)之甲苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下 ，加熱回流16小時。冷卻到室溫後，於反應液中加入4-(曱 基績醯基）-1-丁醇（71 mg，0.454 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷燒（110 mg，0.454 mmol)，再在氬氣氣氛下，加熱回 流22小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。殘渣用快速 矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1) 溶出液所得劃分，製得標題化合物（53 mg，51%)的白色固 體。將所得固體以已烷-乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化 合物之白色粉末。 融點：116-117°C。 IR (ATR) V： 3097, 2946, 1577, 1490, 1407, 1317, 1278, 1240, 1174, 1147, 1083, 1047, 1012, 956, 916, 881, 823, 754, 711, 649, 626, 566, 538, 474, 433 cm'1 ° S2945.doc •142- 1330176 1H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.38-1.52 (2H，m)，1.81-1.99 (2H，m)，2.09-2.21 (1H，m)，2.45-2.57 (1H，m)，2.89 (3H，s)， 2.91-3.02 (2H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 6.83 (1H, t, J=8.9 Hz) ，7.23-7.30 (1H，m)，7.38-7.45 (2H，m)，7.46-7.59 (3H，m)。 MS (m/z): 453 (M++H) » 元素分析：設&C18H19C12F04S2 理論值：C 47.69% ; H 4.22% ; Cl 15.64% ; F 4.19% ; S 14.15%。 實測值：C 47.52% ; H 4.19% ; Cl 15.47% ; F 4.24% ; S 14.08%。 參考例7 : 1-碘代-4-Γ甲某碏S商某）丁烷 Ο it Ο 於參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）-1-丁醇（746 mg，4.90 mmol)、咪吐（500 mg，7.35 mmol)及三苯基膦（i.93g，7.35 mmol)之二氯甲烷（30 ml)溶液中加入碘（1.87g，7.35 mmol) ，在室溫下攪拌3小時。於反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水 溶液’用二氯曱烷萃取後’用硫酸酐鈉乾燥，過滤後，減 壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓 濃縮從曱醇：二氣甲烷（=1 : 1 〇〇)之溶出液所得劃分，製得 標題化合物（1.18g，92%)的淡黃色固體。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.92-2.08 (4Η, m), 2.93 (3H, s) ，3.00-3.10 (2H，m), 3.18-3.28 (2H，m)。 MS (m/z): 263 (M++H)。 實施例80 : 2_(4·氣某笨基績酿基甲基）-l·3-二牟u y 82945.doc -143·
將4-氣基苯亞磺酸鈉（205 mg，丨.〇3 mm〇1)& 26二氟芊基 溴（214 mg，1.03 mmol)加入二甲氧乙烷（1〇 ，在川乞下 攪拌18小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於殘渣中 加入醋酸乙酯，過濾不溶物，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘 渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從醚之溶出液所得之 劃分。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從 己燒：醋酸乙酯（=10 : 1)溶出液所得劃分，製得標題化合物 (289 mg，93%)的白色固體。 IR (ATR) v: 3097, 2989, 1625, 1575, 1509, 1473, 1407, 1392, 1319, 1272, 1245, 1 197, 1182, 1132, 1083, 998, 889, 854, 831， 802, 777, 742, 719, 686, 626, 566, 512, 478, 449, 418 cm-1。 丨H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.48 (2H，s)，6.88 (2H，t，J=7.9 Hz), 7.29-7.39 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d5 J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 303 (M++H)。 實施例81 : 2-Γ1-(4-氪某苽某碏gj|某甲基磺醯基）戍某1 -1,3- —氣本
82945.doc -144- 1330176 在-78°C下，於2-(4-氯基笨基磺醯基甲基）_ι，3-二氟笨（218 mg，0.720 mm〇1)之二甲氧乙烷（1〇 ml)溶液中滴下丁基鋰 (1.57M 己炫谷液 ’ 〇.55ml，0.864 mmol)。在- 78°C 下，授拌 30分鐘後’滴下參考例7所製得之丨_碘代_4_(甲基磺醯基）丁 烷（226 mg，0.864 mmol)之二曱氧乙烷（5 ml)溶液。使反應 液緩慢加溫到室溫，在室溫下攪拌丨5小時。在反應液中加 入水，用醋酸乙酯萃取之《用飽和食鹽水洗淨有機層後， 用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣 用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從55%醋酸乙酯/己 烷溶出液所得劃分，製得標題化合物（53 mg，17%)的白色 固體。將所得固體用己烷洗淨後，濾取之，製得標題化合 物之白色粉末。 融點：118-119°C。
IR (ATR) V： 2946, 1621, 1585, 1471, 1459, 1396, 1355, 1322, 1301, 1274, 1226, 1151, 1132, 1087, 1012,989, 958, 925, 829, 773, 761，752, 717, 624, 572, 522, 485, 458, 406 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.35-1.55 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 2.88 (3H, s) > 2.91-3.10 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J=15.8, 6.7 Hz) > 6.75-7.00 (2H, m), 7.25-7.35 (1H，m)，7.42 (2H, d, J=8.6 Hz)，8.30 (2H，d，J=8.3 Hz)。 MS (m/z): 437 (M++H)。 元素分析：設為C18H19C1F204S2 理論值：C 49.48% ; Η 4.38% ; Cl 8.11% ; F 8.70% ; S 14.68%。 實測值：C 49.25% ; H 4.32% ; Cl 8.02% ; F 8.50% ; S 14.70%。 82945.doc -145 - 1330176 實施例82 : 1-(4-氣基苽某橫酸基甲某V3-甲1其y
Cl 將4-氯基苯亞磺酸鈉（210 mg’ 1.06 mmol)及3-甲氧基节基 氣化物（154 μΐ ’ 1.06 mmol)之二甲氧乙烷（1〇 ml)懸濁液在 70°C下攪拌16小時。冷卻到室溫後，於反應液中加入丁醇 · (2 ml)及溴化三級丁基銨（45 mg) ’再在70°C下攪拌16小時。 將反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於所得濃縮殘 流中加入醋酸乙醋，依序用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫 酸if鈉乾燥，過滤後，減塵濃縮滤液。所得濃縮殘流用快 速石夕膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己燒：醋酸乙酯（=5 : 1)溶出液所得劃分，製得標題化合物（216 mg，69%)的白色 固體。
IR (ATR) v: 3064, 2979, 2842, 1598, 1488，1469，1434, 1392, 1313, 1268, 1176, 1130, 1085, 1033, 1012, 941，879, 823, 792, 765, 742, 692, 620, 574, 528, 455cm·1. ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.59-6.68 (2H, m), 6.82-6.90 (1H, m), 7.17 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.42 (2H，d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H，d，J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 297 (M++H)。 貫施例83 · 1-「1-(4-氣基笨某確自盘甚）_5_(甲甚培酿某）戍基.1 82945.doc -146- 1330176 -3-甲 0,
Cl 將氯基苯基磺醯基甲基）_3_甲氧基苯（8〇 mg，0.269 mmol)、參考例3所製得之4_(甲基績酿基）+丁醇（62 mg， 0.404 mmol)及氰基亞甲基三·Ν_ 丁基磷烷（98呵，0.404 mmol)之甲苯（1〇 mi)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流3天。冷 卻到室溫後，減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠 管柱層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 :丨）溶出 液所得劃分，製得標題化合物（61 mg，52%)的白色固體。 用己己烷洗淨白色固體後，濾取之，製得標題化合物之白 色粉末。 融點：91-93°C。 IR (ATR) v: 2967, 2929, 1594, 1494, 1469, 1455, 1394, 1315, 1272, 1255， 1222， 1189, 1145， 1132， 1085， 1037， 1012, 970, 879, 850, 804, 759, 705, 688, 632, 603, 532, 493, 464 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.37-1.50 (2Η, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m), 2.86 (3H, s) > 2.89-2.98 (2H, m), 3.73 (3H, s) > 3.97 (1H, dd, J=ll.l, 3.8 Hz) > 6.59-6.67 (2H, m), 6.80-6.89 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.0 Hz) ，7.35 (2H, d，J=8.6 Hz)，7.44 (2H, d，J=8.6 Hz)。MS (m/z): 82945.doc • 147- 1330176 431(M++H)。 元素分析：設為C19H23C105S2 理論值：C 52.95% ; Η 5.38% ; Cl 8.23% ; S 14.88%。 實測值：C 52.89% ; Η 5.25% ; Cl 8.33% ; s 14 87% β 貫施例84 . .1-(4 -鼠基苯基績酿基甲甚〒氣某笨
將4-氯基苯亞磺酸鈉（264 mg，1.33 mmol)、4-甲氧基爷基 氯化物（181 μΐ，1.33 mmol)及溴化三級丁基銨（24 mg)之丁 醇（5 ml)懸濁液在70 C下揽拌3天。將反應液冷卻到室溫後 ’減壓濃縮其溶劑。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯，依 序用水、飽和食鹽水洗淨後’用硫酸酐鈉乾燥，過濾後， 減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速碎膠管柱廣析法處理 ’減壓濃縮從己垸：醋酸乙酿（=5 : 1)溶出液所得劃分，製 得標題化合物（90 mg，23%)的白色固體。 IR (ATR) V： 3072, 2996, 2942, 2836, 1608, 1583, 1509, 1467, 1396, 1309, 1292, 1240, 1176, 1147, 1089, 1031, 1016, 977, 956, 887, 829, 767, 715, 630, 532, 474, 431 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.80 (3Η, s), 4.25 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6 Hz)。 實施例85 . _1-Π-(4 -氣基笨基續|盘基）-5-(甲某碍酿基甚1 82945.doc •148- 1330176
o=s=o φ Cl 使1-(4-氯基苯基磺醯基甲基）-4-甲氧基苯（72 mg，ο 243 mmol)、參考例3所製得之4·(甲基橫酿基）-1-丁醇（7〇 mg， 0.460 mmol)及氰基亞甲基三·Ν-丁基磷烷（111 mg , 0.460 φ mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流ι5小時。 冷卻到室溫後，加入參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）_ι_丁 醇（70 mg’ 0.460 mmol)及氰基亞甲基三-Ν-丁基磷烷（in mg ，0.460 mmol) ’再在氬氣氣氛下，加熱回流22小時。冷卻 到室溫後，減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速碎膠管 柱層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1)溶出液 所得劃分’製得標題化合物（33 mg，32%)的白色固體。用 己烷洗淨白色固體後，濾取之，製得標題化合物之白色粉 0 末。 融點：136-138°C。 IR (ATR) v: 3012, 2937, 1608, 1583, 1511’ 1471，1392, 1319， 1292, 1268, 1253, 1178, 1145, 1130, 1085, 1029, 1012, 964， 833, 823, 771，754, 723, 628, 574, 551，530, 497, 472, 439 cm.1。 •H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.37-1.50 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.89-2.98 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.97 (1H, dd, 1=11.1, 3.8 Hz) 82945.doc -149· ，6.59-6.67 (2H，m)，6.80-6.89 (1H，m)，7.15 (1H，d, J=8.0 Hz) ，7.35 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.44 (2H, d, J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 431 (M++H)。 元素分析：設為C19H23C105S2 理論值：C 52.95% ; Η 5.38% ; Cl 8.23% ; S 14.88%。 實測值：C 52.99% ; Η 5.29% ; Cl 8.29% ; S 14.82%。 參考例8 : 3-iN.N-二甲基胺基甲醯某）安息香咬甲某
於異自太酸單甲酯（317 mg’ 1.76 mmol)之二氯甲燒（2〇 mi) 溶液中加入二甲基胺鹽酸鹽（172 mg，2.11 mmol)、1-經基 苯並三唑（287 mg，1.76 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙 基）碳二臨亞胺鹽酸鹽（404 mg，2.11 mmol)及]si·甲基嗎》林 (0.23 ml ’ 2.11 mmol) ’在室溫下攪拌21小時。減壓濃縮該 反應液，加入醋酸乙酯，依序用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶 液及飽和食鹽水洗淨後’用硫酸酐鈉乾燥，過遽後，減壓 濃縮滤液。所得濃縮殘〉查用珍膠管柱展析法處理，減壓濃 縮從甲醇：二氣甲烷（=1 : 50)溶出液所得劃分，製得標題化 合物（290 mg，80%)的無色油狀物質。 IR (ATR) v: 1720，1633，1583，1500，1436，1392, 1286，1255, 1205, 1112, 1076, 979, 933, 823, 773, 730, 696, 669, 638, 580, 489，439 cm·1 〇 82945.doc -150- 1330176 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.99 (3H, s) > 3.13 (3H, s) > 3.93 (3H, s), 7.49 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.05-8.15 (2H, m)。 MS (m/z): 208 (M++H)。 參考例9 : 3-羥基甲某-N.N-二甲基二苽醯脖
在冰溫下，在3-(N，N-二甲基胺基甲醯基）安息香酸甲酯 (289 mg，1.39 mmol)之乙醇（15 ml)溶液中加入氫化硼鈉（264 mg，6.97 mmol) ’回到室溫後’在50°C下攪拌14小時。待
反應液回到室溫後，冷卻至冰溫，加入氯化棚納（264 mg， 6.97 mmol)，再在50°C下攪拌6小時。將反應液冷卻至冰溫 ，加入水後’減壓濃縮之。所得濃縮殘渣加入水，用二氣 曱烷萃取後，用硫酸酐鈉乾燥’過濾後，減壓濃縮濾液。 所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從甲醇： 二氯甲烷（=1 : 30)溶出液所得劃分，製得標題化合物（丨96 mg ，79%)的無色油狀物質。 IR (ATR) v: 3367, 2929, 2869, 1600, 1583, 1508, 1479, 1452, 1394, 1267, 1236, 1170, 1097, 1079, 1049, 898, 800, 746, 719, 694, 642, 431 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.46 (lH,br s), 2.97 (3H, s), 3.11 (3H, s)，4.67 (2H，br d, J=2.9 Hz)，7.23-7.48 (4H，m) » MS (m/z): 180 (M++H)。 82945.doc -151 - I330I76 實施例86 : 3-(4-氟基笨基磺醯基甲基）-N,N-二甲某二y硫p
於3-羥基甲基-N，N-二甲基二苯醯胺（184 mg，1.03 mm〇i> 之二氯甲烷（15 ml)溶液中加入四溴化碳（511 mg，154M ml) 及三苯基膦（404 mg，1.54 mmol)，在室溫下攪拌4.5小時。 減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速管柱層析法處理， 減壓;辰縮從己坑.醋酸乙g旨（=1 : 1)溶出液所得劃分，得到 無色油狀物（239 mg)。 將所得無色油狀物（239 mg ’ 0.987 mmol)及4-氣基苯亞績 酸鈉（234 mg ’ 1_18 mmol)之二甲氧乙烷（15 mi)懸濁液在7〇〇c 下攪拌3天。將反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑。於 所得濃縮殘逢中加入醋酸乙酯，依序用水、飽和食鹽水洗 洗後，用硫酸酐鈉乾燥，.過濾後，減壓濃縮濾液。所得濃 縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從7〇%醋酸乙 酯/己烷溶出部所得劃分，製得標題化合物（125 mg，37%) 的無色油狀物質。
(2H, s), 7.10-7.50 (6H, m), 7.59 (2H, d, J=8.6 Hz) ° MS (m/z): 338 (M++H)。 實施例87 . 基苯棊殖AJQ-5彳甲某碏醯某）戍某1 82945.doc •152· 1330176 二甲基二笨醯脖
Cl 將3-(4-氯基苯基磺醯基甲基）_队冰二甲基二苯醯胺（69 mg’ 0_204 mm〇l)、參考例3所製得之4 (甲基磺醯基）_〗-丁醇· (62 mg，0.409 mmol)及氰基亞甲基三_Ν·丁基磷烷（99 mg， 〇.409mol)之曱苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流15小 時。冷卻到室溫後，加入參考例3所製得之4_(甲基磺醯基） -卜丁醇（62 mg’ 0.504 mmol)及氰基亞甲基三_N_ 丁基磷烷 (99 mg ’ 0.504 mmol) ’再在氬氣氣氛下，加熱回流23小時 。冷卻到室溫後’減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速 矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從甲醇：二氯甲烷: 50) 溶出液所得劃分，製得標題化合物（37 mg，38%)的非晶質 · 狀物質。 IR (ATR) v: 2927, 1625, 1581, 1504, 1475, 1394, 1276, 1172, 1141, 1083, 1012, 964, 908, 819, 754, 705, 626, 551，516, 468 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32-1.49 (2Η, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.83 (3H, br s), 2.87 (3H, s)5 2.90-2.98 (2H, m), 3.08 (3H, br s), 4.05 (1H, dd, J=ll.l, 3.8 Hz), 7.12 (1H, br s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.32-7.40 (4H，m)，7.48 (2H，d, J=8.6 Hz) » 82945.doc • 153- 1330176 MS (m/z): 472 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C21H2705NC1S2(M++H) 理論值：472.1019 實測值：472.1010 實施例88 : 2-(4-氪某苯某磺醯某甲基彡甲某二茇醯眩
在酞酮（639 mg，4.76 mmol)之甲醇（5 ml)溶液中加入50% 二甲基胺水溶液（2 ml)，在7〇t下攪拌14小時。將反應液冷 卻到室溫後’減壓濃縮之。所得濃縮在殘渣中加入二氯甲 燒，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。所得濃縮 殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從甲醇：二氯甲烷 (-1 . 40)之溶出液所得劃分，得到無色油狀物質（248 mg， 29%)。在所得無色油狀物質（238 mg，133 mm〇丨)之二氯曱 烷（10 ml)落液中加入三苯基膦（522 mg，1.99 mmol)及四 溴化碳（660 mg，1.99 mmol) ’在室溫下攪拌2小時.減壓濃 縮该反應液，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓
mmol)，在7〇 c下攪拌2天。將反應液冷卻到室溫 & Τ攪拌2天。將反應液冷卻到室溫 於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯’依序 後，減壓濃縮之。 82945.doc -154- 1330176 用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸奸鈉乾燥，過滤後，減 壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理， 減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=3 : 2)之溶出液所得劃分，製 得標題化合物（216 mg，48%)的非晶質狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.97 (3Η, s), 3.13 (3H, s), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H，d，J=8.6 Hz)。
IR (ATR) v: 2931，1621, 1598, 1581，1504, 1475, 1444, 1392, 1317, 1278, 1191，1151，1083, 1068, 1012, 879, 827, 777’ 757, 740, 705, 636, 607, 566, 536, 466, 447 cm·1。 MS (m/z): 338 (M++H)。 實施例89 : 2 -「1-(4 -氯基笨基績醯基）-5 -〔甲基墙基彳戍某1 -N.N-二甲基二笨醯胺
Cl
將2-(4-氣基苯基續酿基甲基）-N，N-二甲基二苯酸胺（161 mg’ 0.477 mmol)、參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）丁醇（1〇〇 mg’0.657 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（159 mg，0.657 mmol)之曱苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下，攪拌17小時。將反 應液冷卻到室溫後，加入參考例3所製得之4-(甲基橫醯基） 丁醇（100 mg’ 0.657 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（159 mg ’ 0.657 mmol)，再在氬氣氣氛下，攪拌24小時》將反應 82945.doc -155- 1330176 液冷卻到室溫後’減壓濃縮之。所得濃縮殘渣用快速矽膠管 柱層析法處理，減壓濃縮從8〇%醋酸乙酯/己烷之溶出液所 得劃分’製得標題化合物（79 mg，35%)的非晶質狀物質。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25-1.49 (2Η, m), 1.63-1.80 (1Η, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.76-2.95 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.11 (3H, s), 4.70-4.82 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.32-7.46 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) v: 2931，2873, 1621，1581，1506, 1475, 1448, 1394, 1278, 1222, 1182, 1137, 1083, 1012, 962, 823, 755, 707, 630, 561，518, 460 cm·1。 MS : 472 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C21H2705NC1S2 (M++H) 理論值：472.1019 實測值：472.1023 實施例90 : 3-M-氪某苽某磺醯基甲基）笨並腈
CN
(X
Cl o=s=o
將4-氯基苯亞磺酸鈉（270 mg’ 1.36 mmol)及3-溴基甲基苯 並腈（222 mg，1.13 mmol)之二甲氧乙炫*(15 ml)懸濁液在70X： 下檀拌3天。將反應液冷卻到室溫後’減壓濃縮其溶劑。於 82945.doc -156- 1330176 所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯，依序用水、飽和食鹽水洗 淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。所得濃 縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋 酸乙酷（=3 : 1)溶出液所得劃分，製得標題化合物（318 mg ，96%)的白色固體。 IR (ATR) V： 3087, 2985, 2229, 1581, 1581, 1475, 1432, 1394, 1317, 1282, 1265, 1228, 1145, 1081, 1012, 929, 904, 885, 844, 811, 798, 763, 723, 686, 651, 626, 578, 545, 522, 484, 462 cm-' ° ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.32 (2Η, s), 7.38-7.52 (5Η, m)，7.60 (2Η，d，J=8.8 Ηζ)，7.66 (1Η，d，J=7.6 Hz)。 MS (m/z): 292 (M++H)。
實施例9 1 : 氯基笨基）培醯基i_5_(甲某繕醯某美·I 苯並月奔
將3-(4-氣基苯基續酿基曱基）苯並腈（6〇 mg，0.204 mmol) 、參考例3所製得之4-(甲基績酿基）-1-丁醇（62 mg，0.409 mmol)及氰基亞曱基三-N-丁基磷烷（99 mg，0·409 mol)之甲 苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流15小時《冷卻到室 溫後’加入參考例3所製得之4-(甲基績酿基）-1-丁醇（62 mg ，0.504 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（99 mg，0.504 82945.doc -157- 1330176 mmol)，再在氬氣氣氛下，加熱回流23小時。冷卻到室溫後 ，減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法 處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 2)溶出液所得劃分 ，製得標題化合物（69 mg，79%)的非晶質狀物質。 IR (ATR) v: 2931，2229, 1579, 1475, 1432, 1394, 1278, 1137, 1083, 1051，1012, 964, 914, 813, 752, 688, 649, 613, 549, 516, 466 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.50 (2Η, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J=ll.l, 4.0 Hz), 7.35-7.50 (7H, m), 7.64 (1H，d, J=7.3 Hz)。 MS (m/z): 426 (M++H)。 元素分析：設為C19H2〇C1N04S2.0.25H20 理論值：C 53.02% ; Η 4,80% ; Cl 8.24% ; N 3.25% ; S 14.90%。 實測值：C 52.94% ; H 4.85% ; Cl 8.54% ; N 3.25% ; S 14.93%。 實施例92 : 2-(4-氣基笨基磺醯基甲某）芡祐_ cc o=s=o
Cl 將4-氯基苯亞績酸鈉（218 mg ’ 1.10 mmol)及2-溴基甲基苯 並腈（215〇^，1_1〇111111〇1)之二甲氧乙烷（51111)懸濁液在7〇<^ 下攪拌17小時。將反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮其溶劑 。所得濃縮殘渣用短矽膠管柱層折法處理，減壓濃縮從醚 82945.doc -158- 1330176 之溶出液所得之劃分。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處 理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=3 : 1)之溶出液所得劃分 ’所得到白色固體。用醚洗淨所得白色固體後，濾取之， 製得標題化合物（226 mg，70%)的白色粉末。 IR (ATR) V： 3079, 2979, 2227, 1573, 1488, 1473, 1450, 1425, 1392, 1321， 1299, 1280, 1253, 1209, 1174, 1143, 1081, 1010, 946, 904, 879, 829, 781, 759, 711, 682, 632, 593, 532, 480, 45 1 cm·1。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.58 (2Η, s), 7.43-7.51 (3H, m), 7.56-7.68 (5H，m” 實施例93 : 2-Γ1-「（4-氣基笨基）磺醯基1-5-(甲某碏醯某、$其1 苯並月倉
將2-(4-氯基苯基績酿基曱基）苯並猜（96 mg，0.329 mmol) 、參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）-1-丁醇（100 mg，〇.657 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（159 mg，〇.657mol)之甲 豕（5 ml)洛液在氬氣氣氛下，加熱回流22小時。冷卻到室溫 後’減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析 法處理，減壓濃縮從60%醋酸乙酯/己烷溶出液所得劃分， 製得標題化合物（139 mg，99%)的非晶質狀物質。 IR (ATR) v: 3089, 2931，2225, 1575, 1475, 1448, 1394, 1315 82945.doc •159- 1330176 1295，1278，1214，1176，1139，1124，1083，1012，962，908, 827, 794, 754, 711，628, 553, 516, 470 cm·1。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.54 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J=11.0, 4.2 Hz), 7.38-7.60 (6H，m)，7.67-7.73 (1H，m), 7.79 (1H, d，J=8.1 Hz)。 MS (m/z): 426 (M++H)。
HRMS (FAB):設為 C19H2104NC1S2 (M++H) 理論值：426.0601 實測值：426.0636 實施例94 . 1-乱-4-(環己基甲基績自盘基）笨 o=s=o Φ
Cl 於4-氯基苯硫醇（230 mg ’ 1.59 mmol)及環己基甲基溴（222 μ卜1.59 mmol)之乙腈（10 ml)溶液中加入碳酸鉀（329 mg， 2.38 mmol)，在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應液。於所 得濃縮殘渣中加入己烷，過濾不溶物後，減壓濃縮濾液。 將所得濃縮殘渣溶解於二氣曱烷（2〇 ml)，加入3-氣化過安 息香酸（576 mg，3.34 mmol)，在室溫下攪拌17.5小時。減壓 濃縮該反應液，加入醋酸乙酯，依序用飽和碳酸氫鈉溶液 、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃 縮滤液。將所得濃縮殘渣溶解於二氯甲烷，加入1 N氫氧化 82945.doc •160- 1330176 鈉溶液，分離有機層。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過滤後， 減壓濃縮滤液。所得濃縮殘產用秒膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從己燒：醋酸乙酯（=15: 1)溶出液所得劃分，製得標 題化合物（301 mg，69%)的白色固體。 IR (ATR) v: 2921，2850, 1583, 1475, 1446, 1394, 1305, 1274, 1172，1143，1083，1014，964，892，846，831，782，761，744, 703, 669, 632, 559, 528, 478, 426 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.00-1.35 (5Η, m), 1.60-1.76 (3Η, m), 1.80-2.08 (3H, m), 2.97 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.54 (2H, d，J=8.6 Hz), 7.85 (2H，d, J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 273 (M++H)。 實施例95 : i_氣-4-『l-環己基-5-(甲基碏醯基）戌某碏醯某1芡
在-78°C下，於1-氯_4-(環己基曱基磺醯基）苯（213 mg, 0.781 mmol)之二甲氧乙烷（3 mi)溶液中滴下丁基鋰（157 μ 己淀溶液；0.60 ml ’ 0.937 mmol)。在-78°C下攪拌40分鐘後 滴下參考例7所I件之1 _琪代_心（甲基績酿基）丁燒（246 mg ’ 0.937 mmol)之二甲氧乙烷（5以）溶液。使反應液緩慢加溫 到室溫’在1：溫下攪拌3小時。在反應液中加入水，用醋酸 乙醋萃取之。用飽和食鹽水洗淨有機層後，用硫酸酐鈉乾 燥’過遽後’減壓濃縮滤液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管 82945.doc -161 - 1330176 柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 :丨）溶出液 所得劃分。所得濃縮殘渣用高效液相層析法（使用水/乙腈/ 曱fee之混合落劑系）純化’製得標題化合物（54 mg，17%)的 白色固體。將所得固體用己烷洗淨後，濾取之，製得標題 化合物之白色粉末。 融點：104-1 〇6°C。 IR (ATR) v: 2925, 2854， 1583， 1475, 1444， 1423, 1392， 1309, 1288，1268，1209，1176，1145, 1133，1128, 1083, 1012, 960, 892, 825, 763, 727, 636, 609, 561，528, 495, 478, 453, 430 cm·1。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.02-1.32 (5Η, m), 1.44-2.00 (12H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.0
Hz)，7.56 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.82 (2H, d，J=8.3 Hz)。 MS (m/z): 407 (M++H)。 元素分析：設為C18H27C104S2 理論值：C 53.12% ; η 6.69% ; Cl 8.71% ; S 15.76%。 實測值：C 53.11% ; η 6_49% ; Cl 8.83% ; S 15.73%。 實施例96 : 苯某乙基碏醯其、芡
於4·氣基苯破醇（347 mg，2·40 mmol)及（2-溴基乙基）苯 (329 μΐ ’ 2.40 mmol)之乙腈（1〇 ^1)溶液中加入碳酸鉀（498 mg ’ 3·60 mmol) ’在室溫下攪拌1 5小時。減壓濃縮反應液 82945.doc •162· 1330176 。於所得濃縮殘渣中加入己烷，過濾不溶物後，減壓濃縮 遽液。將所得濃縮殘渣溶解於二氯曱烷（2〇 ml)，加入3-氯 化過安息香酸（870 mg，5.04 mmol)，在室溫下攪拌19小時 °減壓濃縮該反應液，加入醋酸乙酯，依序用飽和碳酸氫 納溶液、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過遽後， 減壓濃縮濾液。將所得濃縮殘渣溶解於二氣甲烷，加入1 N 氫氧化鈉溶液，分離有機層。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過 濾後，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處 理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=10 : 1)溶出液所得劃分， 製得標題化合物（599 mg，89%)的白色固體。 IR (ATR) v: 3023, 2923, 1600, 1581，1496, 1473, 1454, 1394, 1299, 1276, 1240, 1145, 1083, 1012, 971, 908, 823, 777 755, 732, 694, 636, 593, 570, 526, 455 cm*1 〇 •H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 2.98-3.10 (2H, m), 3.29-3.42 (2H, m), 7.02-7.32 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5 Hz)。 MS (m/z): 281 (M++H)。 實施例97 . 4 -「1-卡某-5-(甲基確隨基‘基暗酿基1_丨_氣基笨
在-78C下，於1-氯-4-(2-苯基乙基續酿基）苯（211 mg， 0.752 mmol)之二甲氧乙烷（3 ml)溶液中滴下丁基經（157 M 82945.doc • 163- 1330176 己燒溶液；0.57 m卜0.902 mmol)。在-78°C下攪拌1小時後 ’滴下參考例7所製得之丨_碘代_4-(甲基磺醯基）丁烷（236 mg ’ 〇.902 rnm〇l)之二甲氧乙烷（6ml)溶液。使反應液緩慢加溫 到室溫’在室溫下攪拌3小時。在反應液中加入水，用醋酸 乙醋萃取之。用飽和食鹽水洗淨有機層後，用硫酸酐鈉乾 燥’過濾後’減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管 柱層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1)之溶出 液所得劃分。所得濃縮殘渣用高效液相層析法（使用水/乙腈 /甲酸之混合溶劑系）純化，製得標題化合物（72 mg，23%) 的白色固體。將所得固體用己洗淨後，濾取之，製得標題 化合物之白色粉末。 融點：68-70°C。 IR (ATR) v: 3029, 2937, 2867, 1581，1496, 1421，1394, 1303, 1280, 1253, 1187, 1133, 1083, 1041， 1012, 964, 848, 825, 759, 690, 649, 588, 553, 522, 493, 455 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40-1.77 (5Η, m), 1.82-1.96 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-2.91 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.18-3.29 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.19-7.31 (3H, m), 7.56 (2H，d, J=8.6 Hz)，7.84 (2H，d，J=8.6 Hz)。 MS (m/z): 415 (M++H)。 元素分析：設為C19H23CIO4S2 理論值：C 54.99% ; Η 5.59% ; Cl 8.54% ; S 15.45%。 實測值：C 55.10% ; Η 5.62% ; ci 8.50% ; S 15.56%。 參考例10 : 裔某吡啶-3-基）甲醇 82945.doc -164- 1330176
在-78°C下’於2-氯基吡啶甲酸乙酯（347 mg，1.87 mmol) 之一氟甲炫·（ 1 〇 m丨）溶液中滴下氫化二異丁基銘（1.〇 μ曱苯 溶液；4.68 ml)。30分後，將反應液冷卻至冰溫，攪拌15分 在里。確#忍反應結束後’於反應液中加入飽和食鹽水，緩慢 回到室溫。用氟鎂石過濾反應液 '。用硫酸酐鈉乾燥漉液， 過濾後’減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法 處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1)溶出液所得劃分鲁 ，製得標題化合物（211 mg，79%)的白色固體。 IR (ATR) v: 3245, 2827, 1587, 1571，1452, 1407, 1324, 1251， 1193, 1118, 1087, 1041, 796, 732, 713, 655, 593, 511, 466, 414 cm1 ° ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.21 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.80 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.85-7.98 (1H, m), 8.32 (1H，dd，J=4.6, 1.5 Hz)。
MS (m/z): 144 (M++H)。 實施例98 : 2-氪-3-i4-氢某茉某碏醯某甲甚Wk政 0；C1 o=s=o
Cl 將（2-氣基吡啶-3-基）甲醇（204 mg，1.42 mmol)及氯化亞 硫醯（0.31 ml ’ 4.26 mmol)之四氣化碳（1〇 ml)溶液在50°C下 82945.doc -165- 1330176 攪拌8.5小時。將反應液冷卻到室溫後’減壓濃縮之。將所得 濃縮殘渣溶解於丁醇（15 ml) ’加入4·氯基苯亞磺酸鈉（423 mg ’ 2.13 mmol)及醋酸卸(418 mg ’ 4.26 mmol)後，於70〜80°C 下攪拌15小時。將反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮之。於 所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯，依序用飽和碳酸氫鈉溶液
'飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥之，過濾後，減壓 濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=2 : 1)溶出液所得劃分，製得標 題化合物（252 mg，59%)的白色固體。 IR (ATR) v: 3093, 2992, 2931，1579, 1562, 1473, 1450, 1407, 1321， 1278, 1249, 1195, 1153, 1133, 1116, 1083’ 1060, 1010, 962，887，840，813，759，719，686，636，566，541，501，466, 441 cm1 ° H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.54 (2Η, s), 7.33 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J=7.7, 1.8 Hz)，8.39 (1H，dd，J=4.8, 1.8 Hz)。 MS (m/z): 302 (M++H)。 實施例99 : 2 -氣-3-丨1-(4-氯基苯某殘某）甲基確酿某） 戍某1 ρ比症
φ Cl 將2-氣-3-(4-氯基苯基續醯基甲基）(1比咬（56111呂，〇.184 82945.doc -166- 1330176 mmol)、參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）-1-丁醇（56 mg， 0.368 mmol)及氰基亞曱基三-N-丁基磷烷（89 mg，0.368 mmol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流19小時。
冷卻到室溫後，於反應液中加入4-(甲基磺醯基）-卜丁醇（56 mg，0.368 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基鱗燒（89 mg，0.368 mmol)，再在氬氣氣氛下，加熱回流5小時。冷卻到室溫後 ，減壓濃縮反應液。殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 2)溶出液所得劃分，製得標 題化合物（76 mg，95%)的非晶質狀物質。 IR (ATR) v: 3085, 2931，1579, 1562, 1475, 1407, 1278, 1184, 1139, 1083, 1012, 962, 908, 821，752, 732, 690, 626, 574, 520, 466 cm'1 °
*H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32-1.55 (2Η, m), 1.80-1.99 (2Η, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.40-2.63 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.79 (1H, dd, J=ll.〇, 4>2 Hz), 7.32-7.42 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz)，8.36 (1H，dd，J=4.8, 1.8 Hz)。 MS (m/z): 436 (M++H)。 HRMS (FAB):設為 C17H20O4NCl2S2 (M++H) 理論值：436.0211 實測值：436.0195 參考例11 : (2-氟基吡啶-3-基）甲醇
0H 82945.doc 167- 1330176 在冰溫下’於2-氟基吡啶甲酸（21〇 mg，1 49 mmol)之四 氫吱喃（15 ml)及甲醇（1 ml)溶液中加入三甲基甲矽虎基二 偶氮甲烷（0.72 ml)，攪拌30分鐘，減壓濃縮反應液。所得 濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸 乙酯（=4 : 1)溶出液所得劃分。 在-78°C下’於所得濃縮殘渣（95 mg，0.612 mmol)之二氯 甲烷（10 ml)溶液中滴下氫化二異丁基鋁（1〇 μ甲苯溶液； 1.60 ml)。15分後，將反應液冷卻至冰溫，檀摔15分鐘。確 認反應結束後，於反應液中加入飽和食鹽水，緩慢回到室 溫。用氟鎂石過濾反應液。用硫酸酐鈉乾燥濾液，過濾後 ，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理， 減壓濃縮從己燒：醋酸乙酯（=2 : 1)溶出液所得劃分，製得 標題化合物（55 mg，71 %)的白色固體。 IR (ATR) V： 3338, 2873, 1650, 1608, 1430, 1365, 1241, 1176, 1108, 1045, 1020, 858, 800, 775, 744, 619, 572’ 539, 520 cm·1。 •H-NMR (400 MHz, CDCls) 6: 4.78 (2H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.85-7.97 (1H，m)，8.14 (1H，d, J=4.9 Hz)。 MS (m/z): 128 (M++H)。 實施例100 : 3-(4-氣某苯某碏醯某甲某惫某毗冷
將（2-氟基吡啶-3-基）甲醇（49 mg，0.385 mmol)及氯化亞 82945.doc -168- 1330176 硫醯（0.14 ml , 1.93 mmol)之四氯化碳（1〇 mi)溶液在5(Γ(：下 揽拌3.5小時。將反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮之。將所 得濃縮殘渣溶解於丁醇（5 ml)，加入4_氯基苯亞磺酸鈉（92 mg，0.462 mmol)及醋酸鉀（76 mg，〇 77〇 mm〇1)後，於 7〇〜 80 C下攪拌12小時。將反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮之 。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯，依序用飽和碳酸氫鈉 /各液、飽和食鹽水洗淨後’用硫酸纤納乾燥之，過滤後， 減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理 ’減壓濃縮從己燒：醋酸乙酯（=2 : 1)溶出液所得劃分，製 得標題化合物（59 mg，54%)的白色固體。 IR (ATR) v: 3097, 2989, 2933, 1643, 1606, 1573, 1469, 1434, 1409, 1392, 1321，1276, 1240, 1184, 1170, 1149, 1083, 1010, 956, 902, 842, 813, 779, 763, 725, 696, 640, 582, 541，522, 480，445 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.38 (2Η, s), 7.21-7.30 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.87-7.94 (1H, m)，8.19-8.25 (1H, m)。 MS (m/z): 286 (M++H)。 實施例101 : 3-Γ1-(4-氪某苽某磺醯基）-5-(甲某磺醯某）戍甚1 -2-氣基叶匕咬
82945.doc -169- 1330176 3-(4-氯基苯基磺醯基甲基）_2_氟基吡啶（53 mg，〇185 、參考例3所製得之4-(甲基績醯基）_i_ 丁醇（56 mg，0.370 mmol)及氰基亞甲基三·Ν·丁基磷烷（89 mg，〇 37〇 mm〇1)< 甲表（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流22小時。冷卻到 室溫後，減壓濃縮反應液。殘渣用快速矽膠管柱層析法處 理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 2)溶出液所得劃分， 製得標題化合物（42 mg，54%)的非晶質狀物質。 IR (ATR) v: 3089, 2950, 2865, 1604, 1573, 1467, 1434, 1394, 1313， 1290， 1270， 1249， 1199， 1147， 1126， 1083， 1012, 960, 906, 854, 815, 757, 738, 703, 628, 576, 536, 464, 437 cm·1。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.55 (2Η, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.46 (1H, dd, J=11.2, 4.2 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.3 Hz)，7.98-8.04 (1H，m)，8.20 (1H，d，J=4.9 Hz)。 MS (m/z): 420 (M++H) o HRMS (FAB):設為 C17H20〇4NC1FS2(M++H) 理論值：420.0506 實測值：420.0509 實施例102 : 2.5-二氯-3-(4-氯基笨某碏醯基甲基）吡啶
82945.doc -170- 1330176 在-78°C下，於2,5-二氯基吡啶甲酸甲酯（188 mg, 〇9i2 mm〇1)之二氯甲烷（1〇 ml)溶液中滴下氫化二異丁基紹（丨M 己烷溶液；1.92 ml)，在(TC下攪拌3〇分鐘。於反應液中加 入飽和食鹽水，用氟鎂石進行過濾◊用硫酸酐鈉乾燥濾液 ，過濾後，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析 法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=3 :丨）溶出液所得劃 分。在所得濃縮殘渣（128 mg)之四氯化碳（10 ml)溶液中加入 氣化亞硫醯（0_26 ml，3.60 mmol)，在50°C下撥拌6.5小時。 冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。將所得濃縮殘渣溶解於 丁醇（10 ml)’加入4 -氣基苯亞績酸納（171 mg，0.863 mmol) 及醋酸鉀（212 mg，2.16 mmol)，在70°C下攪拌19小時。冷 卻到室溫後，減壓濃縮反應液》於所得濃縮殘渣中加入醋 酸乙酯，依序用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 ，過濾後，減壓濃縮濾液。用已烷-二異丙醚洗淨所得到之 固體後，濾取之，製得標題化合物（108 mg，35%)的白色粉 末。 IR (ATR) v: 3091，3064, 2998, 2933, 1581，1550, 1473, 1419, 1392, 1317, 1280, 1255, 1234, 1170, 1135, 1085, 1068, 1010, 910, 833, 821, 767, 727, 709, 646, 582, 539, 507, 464, 430 cm'1 ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.49 (2Η, s), 7.49 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.5 Hz)。 MS (m/z): 336 (M++H)。 實施例103 : 2.5-二氣·3-「1-(4-氣基笨基磺醯基）-5-(曱基碏s魯 82945.doc -171 - 1330176 其、戍基1吡啶
C1 將2,5-二氯-3-(4-氯基苯基續醯基甲基）P比淀（7〇 mg，0.208 mmol)、參考例3所製得之4-(甲基橫醯基）-1•丁醇（95 mg， 0.624 mmol)及氰基亞曱基三-N- 丁基磷烷（151 mg， φ 0.624mol)之甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流3小時 。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速 矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1) 溶出液所得劃分’製得標題化合物（74 mg，76%)的非晶質 狀物質。
IR (ATR) v: 3091，3060, 2931，1581，1546, 1475, 1413, 1313, 1278, 1209, 1124, 1083, 1049, 1012, 964, 906, 871, 831，754, 705, 628, 588, 532, 468 cm-1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.52 (2Η, m)s 1.83-1.98 (2H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.72 (1H, dd, J=10.9, 4.0 Hz), 7.43 (2H,d.J=8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.5 Hz)，8.31 (1H, d, J=2.5 Hz)。 MS (m/z): 470 (M++H)。 元素分析：設為 C17H18Cl3NO4S2.0.25H2O 理論值：C 42.96% ; Η 3.92% ; Cl 22.38% ; N 2.95% ; S 13.49%。 82945.doc -172- 實測值：C 43.02% ; Η 3.81% ; Cl 22.54% ; N 3.01% ; s 13.50%。 實施例104 : 4-氣某苽某碏醯某甲某Vtk诠
將4-氣-3-甲基p比咬鹽酸鹽（402 mg，2.45 mmol)、N-氣基 琥轴酸酿亞胺（327 mg，2.45 mmol)及2，2’-偶氮雙（2-甲基丙 腈）（30 mg，0.183 mmol)之四氯化碳（15 ml)懸濁液在氮氣氛 下加熱回流13小時》將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮之。 將所得濃縮殘渣溶解於丁醇（10 ml)，加入4-氯基苯基亞磺 酸鈉（487 mg ’ 2.45 mmol)及醋酸 4甲（481 mg，4.90 mmol)， 在70°C下攪拌24小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮之 。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯，依序用飽和碳酸氫鈉 溶液、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減 壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓 濃縮己烷：醋酸乙酯（=2 : 1)溶出部液所得劃分，製得標題 化合物（130 mg，18%)的白色固體。 IR (ATR) v: 3060, 2917, 1708, 1573, 1556, 1475, 1413, 1403, 1311，1280, 1232, 1189, 1155, 1120, 1079, 1012, 933, 890, 854, 833, 817, 777, 744, 721，694, 632, 574, 557, 514, 460 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)6: 4.56 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.49 (1H, d，J=5.4 Hz), 8.54 (1H, s)。 82945.doc •173- 1330176 MS (m/z): 302 (M++H)。 實施例105 : i:.氣-3-Π-ΙΎ4-氧某苯基）碏醯基1-κ〒華碏醯某) 戊基U比诠
將4-氣-3-(4-氣基苯基磺醯基甲基）吡啶（8〇 mg，〇.265 mmol)、參考例3所製得之4-(甲基續醯基）_丨_ 丁醇（8i mg， 0.529 mmol)及氰基亞甲基三·η_τ基磷烷（128叫，〇.529mol) 之甲尽（10 ml) A液在或氣氣氛下加熱回流3天β冷卻到室溫 後’減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析 法處理’減壓濃縮己烷：醋酸乙酯（=1 : 5)溶出液所得劃分 ，製得標題化合物（74 mg，64%)的白色固體。用醚洗淨所 得到之固體’過滤後，製得標題化合物之白色粉末。 融點：156-157°C。 IR (ATR) v: 3087, 3064, 3018, 2933, 1571，1473, 1409, 1311， 1270，1207，1149，1076, 1014, 968, 906, 831，794, 752, 700, 617, 576, 536, 497, 466 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.35-1.60 (2Η, m), 1.80-1.99 (2H, m), 2.20-2.33 (1H, m), 2.51-2.65 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 4.80 (1H, dd, J=10.9, 3.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d，J=5.4 Hz), 8.80 (1H, s)。 82945.doc -174- 1330176 MS (m/z): 436 (M++H)。 元素分析：設為c17h19ci2no4s2 理論值：C 46.79% ; Η 4.39。/。； Cl 16.25% ; N 3.21% ; S 14.70%。 實測值：C 46.88% ; Η 4.40% ; Cl 16.14% ; N 3.30% ; S 14.52%。 實施例10ό : 3-「6-〔三級丁某二甲其甲矽烷某氣基）-1-丨（4-氪 基笨基）磺醯基1己某1-2-氪某毗忒
C1 將實施例98所製得之2-氯-3-(4-氯基苯基磺醯基甲基）吡 啶（200 mg ’ 0.662 mmol)、5-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧基） 戊醇（288 mg ’ 1.32 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（318 mg ’ 1.32 mmol)之甲苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下加熱回流22 小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用 快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮15〇/。醋酸乙酯/己烷溶 f 出液所得劃分，製得標題化合物（3〇7 mg，92%)的無色油狀 物質。 IR (ATR) v: 2929, 2856, 1581, 1562, 1473, 1409, 1394, 1359, 1321, 1278, 1253, 1 184, 1149, 1083, 1058, 1012, 985, 921, 833, 775, 752, 734, 690, 626, 570, 534, 466 cm'1 » 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.01 (6Η, s), 0.86 (9Η, s), 1.12-1.50 (6H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.78 (1H, dd, J=11.4, 3.8 Hz), 7.31-7.40 82945.doc •175· 1330176 (3H, m), 8.79 (2H, d, J=7.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 8.34 (1H, dd，J=4.6, 2.0 Hz)。 MS (m/z): 502 (M++H)。 實施例107 : 签..基磺醯基）-6-(2-氟某毗啶-3-某）-1-
在冰溫下，於3-[6-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧基）44(4-氯基苯基）績醯基]己基]_2·氯基吡啶（294 mg，0.585 mmol) 之四氫咬喃（10 ml)溶液中加入氟化三級丁基銨（1πι〇ι/ι四氫 呋喃落液；0.70 ml)，在室溫下攪拌24小時。減壓濃縮反應 液。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯，依序用水、飽和食 鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。 所得濃縮殘潰用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷： 醋酸乙酯（=1 : 1)溶出液所得劃分，製得標題化合物（212mg ，93%)的無色油狀物質。 IR (ATR) v: 3400, 2933, 2859，1579，1562，1475，1407，1394, 1315, 1278, 1184, 1 145, 1083, 1058, 1012, 821，752, 734, 690, 626, 605, 570, 534, 466, 412 cm'1 ° *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.15-1.65 (8Η, m), 2.07-2.20 (1Η, m), 2.47-2.58 (1H, m), 3.59 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.79 (1H, dd, J=11.4, 3.8 Hz), 7.30-7.42 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 82945.doc -176- 1330176 8.03 (1H，dd，J=7.8, 2.0 Hz)，8.34 (1H，dd，J=4.1，1.7 Hz)。 MS (m/z): 388 (M++H)。 HRMS (FAB):設為C17H2〇03NC12S (M++H) 理論值：388.0541 實測值：388.0561 實施例108 : 2-氯·_-3-「1-(4·氳篡苯某碏醯某口置庚基llt比啶
在-78°C下，於實施例98所製得之2-氯-3-(4-氣基苯基磺醯 基甲基）吡啶（146 mg ’ 0.483 mmol)之二甲氧乙烷（5 ml)溶液 中滴下丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液；0 62如，〇 966 mm〇1)。在 -78下’攪拌20分鐘後’加入ι，6_二碘代己烷（〇 〇95 m卜〇 580 mmol)。使反應液缓慢加溫到室溫，於室溫下揽拌*小時。 在反應液中加入水，用醋酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗· 淨有機層後’用硫酸肝鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。 所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮15% 醋酸乙酯/己烷洛出液所得劃分。所得濃縮殘渣用高效液相 層析法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純化，製得標題化 合物（60 mg ’ 32%)的白色固體。將所得固體以已烷·乙醚洗 淨後，濾取之，製得標題化合物之白色粉末。 融點：168-169°C。 IR (ATR) v: 2929, 2861，1573, 1558，1473，1454，1394，1303, 82945.doc •177· 1330176 1276，1139, 1083，1066，1008, 840, 800, 748, 711，646, 613, 574, 522, 470, 412 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.50 (4H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.33-2.48 (2H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz), 8.38 (1H, dd，J=4.5, 1.8 Hz)。 MS (m/z): 384 (M++H)。
元素分析：設4C18H19C12N02S 理論值：C 56.25% ; Η 4.98% ; Cl 18.45% ; N 3.64% ; S 8.34%。 實測值：C 56.20% ; H 4.85% ; Cl 18.50% ; N 3.73% ; S 8.46%。 貫施例10 9 . 2 -氣- 3-「l-(4 -氣某笨基績酿某）環己基~|i>比峻
0=S=0
Cl 在-78°C下，於實施例98所製得之2-氯-3-(4-氯基苯基磺醯· 基甲基）峨啶（156 mg ’ 0.516 mmol)之二甲氧乙烷（5 ml)溶液 中滴下丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液；0 66 m卜1 〇3 mrn〇i)。在_78 下’攪拌20分鐘後’加入1，5-二碘代戊烷（〇 〇92 ml，0.619 mmol)。使反應液緩慢加溫到室溫，在室溫下授掉i 5小時。 在反應液中加入水，用醋酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗 淨有機層後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。 所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮丨5% 醋酸乙酯/己烷溶出液所得劃分。所得濃縮殘渣用高效液相 82945.doc -178- 1330176 層析法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純化，製得標題化 合物（72 mg，38%)的白色固體。將所得固體以已烷·乙醚洗 淨後，濾取之，製得標題化合物之白色粉末。 融點：129-131°C。 IR (ATR) v: 2929, 2861，1575, 1558, 1475, 1446, 1392, 1303, 1278, 1143, 1130, 1083, 1054, 1010, 910, 875, 833, 809, 754, 742, 742, 732, 703, 646, 617, 580, 495, 458 cm.1。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.05-1.30 (2Η, m), 1.33-1.50 (1H, m), 1.52-1.70 (1H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.02-2.30 (2H, m), 2.65-3.60 (2H, m), 7.29-7.39 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.05 (1H, dd，J=8.1, 1.7 Hz)，8.39 (1H，dd，J=4.5, 1.8 Hz)。
MS (m/z): 370 (M十+H) o 元素分析：設為C17H17C12N02S 理論值：C 55.14% ; Η 4.63% ; Cl 19.15% ; N 3.78% ; S 8.66%。 實測值：C 55.06% ; H 4,55% ; Cl 19.15% ; N 3.87% ; S 8.76%。 實施例"〇 : 4-氣-3-Π-M-氪某苯某磺醯某）瑷己某l毗畦
在-78°C下，於實施例1〇4所製得之4-氯-3-(4-氯基苯基磺 酿基甲基 >比淀（138 mg，0.457 mmol)之二曱氧乙燒（5 ml)溶 液中滴下丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液；0.58 ml，0.913 mmol)。 在-78下，攪拌20分鐘後，加入1，5-二碘代戊烷（0.068 m卜 82945.doc -179- 1330176 0.457 mmol) »使反應液緩慢加溫到室溫，在室溫下攪拌p 小時。在反應液中加入水，用醋酸乙酯萃取之。用飽和食 鹽水洗淨有機層後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮 濾液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃 縮從己烷：醋酸乙酯（=2 : 1)溶出液所得劃分。所得濃縮殘 渣用高效液相層析法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純 化，製得標題化合物（30 mg，1 8%)的白色固體。將所得固 體用乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化合物之白色粉末。 融點：145-147°C。
IR (ATR) v: 2929, 2863, 1579, 1469, 1452, 1392, 1346, 1305, 1280, 1270, 1211，1143, 1081, 1012, 975, 937, 910, 871，823, 794, 754, 725, 680, 617, 582, 563, 547, 507, 468 cm·1。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10-1.30 (2Η, m), 1.32-1.50 (1H, m), 1.60-1.69 (1H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.01-2.22 (2H, m), 2.70-3.00 (1H, m), 3.30-3.70 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.57 (1H, s)。 MS (m/z): 370 (M++H)。
元素分析：設為C17H17CI2NO2S 理論值：C 55.14% ; Η 4.63% ; Cl 19.15% ; N 3.78% ; S 8.66%。 實測值：C 54.99% ; Η 4.61% ; Cl 19.06% ; N 3.89% ; S 8.72% ° 實施例111 : 4-M-氟某笨基磺醯基甲基V塞唑 82945.doc -180- 1330176
A 〇=S=〇 Φ
Cl 將4·氣基苯亞橫酸納（359 mg ’ 1.81 mmol)、4-(氯基甲基） 遠吐鹽酸鹽（307 mg，1.81 mmol)及醋酸鉀（354 mg，3.61 mmo1)加入卜丙醇（10 ml)，在70°C下攪拌21小時。冷卻到室 溫後’減壓濃縮其溶劑。於殘渣中加入醋酸乙酯，依序用 水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉洗淨，過滤後，減壓 濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=3 : 2)溶出液所得劃分。將所得 固體以已烷-乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化合物（154 mg ’ 31%)的白色粉末。 IR (ATR) v: 3102, 2969, 2917, 1575, 1504, 1473, 1413, 1396, 1334, 1309, 1257, 1220, 1159, 1122, 1081，1012, 948, 898, 875, 831，821，784, 723, 657, 593, 561，541，478, 451，418 cm·1。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.64 (2Η, s), 7.40-7.50 (3Η, m)，7.62 (2Η，d，J=8.8 Hz), 8.66 (1Η，s)。 MS (m/z): 274 (M++H)。 .實施例112 : 4-Γ1-(4-氣某茉基磺醯某）-5-(甲基磺醯基）
0 C1 82945.doc -181 · 1330176 將4-氣基苯亞磺酸鈉（113 mg，〇 569 mmoi)、4-(氯基甲基) p塞唑鹽酸鹽（97 mg，0.569 mmol)及醋酸钾（112 mg，1.14 mmol)加入丁醇（5以）中，在7〇〇c下攪拌u小時。冷卻到室 溫後’減壓濃縮其溶劑。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯 ，用飽和碳_酸氫鈉洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓 濃縮滤液。將所得濃縮殘渣、參考例3所製得之4_(甲基磺醯 基）-1-丁醇（130 mg，0.853 mmol)及氰基亞甲基三-η-丁基磷 燒（206 mg ’ 0.853 mmol)之甲苯（1〇 ml)溶液在氬氣氣氛下， 加熱回流15小時》冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。殘渣 用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮己烷：醋酸乙酯（=1 :3)溶出液所得劃分，製得標題化合物（111 mg，48%)的白 色固體。用已烷-乙醚洗淨白色固體後，濾取之，製得標題 化合物之白色粉末。 融點：123-125°C。 IR (ATR) v: 3102, 2937, 1581，1508, 1475, 1421，1392, 1311， 1295, 1274, 1234, 1197, 1145, 1130, 1085, 1014, 964, 931，877， φ 850, 821，767, 750, 709, 665, 557, 530, 487, 455, 420 cm·1。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.35-1.55 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.24-2.39 (1H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.91-3.01 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 7.38-7.45 (3H，m), 7.47 (2H，d，J=8.6 Hz), 8.65 (1H，s)。 MS (m/z): 408 (M++H)。 元素分析：設為Ci5Hi8ClN04S3 理論值：C 44.16% ; Η 4.45% ; Cl 8.69% ; N 3.43% ; S 23.58% ° 82945.doc -182- 1330176 實測值：C 44.25% ; Η 4.34% ; Cl 8.58% ; N 3.54% ; S 23.82%。 實施例113 : 5-(4-氣某装某错酿某甲I )„宇訑
將5-甲基嘍唑（380 mg，3.83 mmol)、N-氯基琥珀酸醯亞 胺（511 mg ’ 3.83 mmol)、2,2’-偶氮雙（2-甲基丙腈）(62 mg， 0.380 mmol)及醋酸（0.22 ml，3.83 mmol)之四氣化碳（15 ml) 懸濁液在氮氣氛下加熱回流18小時》將反應液冷卻到室溫 ’減壓濃縮之。將所得濃縮殘渣溶解於丁醇（1〇 ml)，加入 4-氣基苯基亞續酸鈉（761 mg，3.83 mmol)及酷酸钾（376 mg ’ 3·83 mmol) ’在70°C下攪拌23小時。將反應液冷卻到室溫 ’減壓濃縮之。於所彳于濃縮殘 >查中加入醋酸乙醋，依序用 水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃 縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮 從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1)溶出液所得劃分，製得標題化合 物（76 mg，7·2%)的淡黃色固體。 IR (ATR) ν: 3085, 2975, 2915, 1671，1577, 1521，1473, 1392, 1313, 1253, 1193, 1143, 1081，1012, 968, 894, 873, 836, 773, 728, 705, 651, 620, 605, 565, 543, 476, 443 ctn1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 4.57 (2H, s), 7.49 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.57 (1H，s)，7.65 (2H，d，J=8.6 Hz)，8.81 (1H, s)。 MS (m/z): 274 (M++H)。 82945.doc 183- 1330176 實施例114 : t「.1 -.丨(4-氣基苯基）磺某碏醯某、丹 基1峻0φ _
Cl 0 k 0 將5-(4-氯基苯基續驢基甲基）p塞吐（51 mg，〇· 186 mmol)、 參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）-1- 丁醇（57 mg，0.372 mmol)及氰基亞甲基三·η_丁基鱗燒（9〇 mg，0.3 72mol)之甲苯 GO ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流21小時，冷卻到室溫 後，減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法 處理’減壓濃縮一乱甲坑.醋酸乙酉旨（=1 : 2)溶出液所得劃 分’製得標題化合物（53 mg，70%)的白色固體《將所得固體 用已烷-乙醚洗淨，過濾後，製得標題化合物之白色粉末。 融點：95-96°C。
IR (ATR) v: 3099, 3021, 2942, 1575, 1513, 1473, 1392, 1351， 1299，1272，1240，1201，1174，1137，1085，1012, 966, 914, 873, 827, 777, 746, 703, 634, 613, 566, 528, 470 cm·1。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.445-1.60 (2Η, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.92-3.01 (2H, m), 4.41 (1H, dd, J=ll.l, 3.5 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (1H，s), 7.52 (2H，d, J=8.5 Hz), 8.82 (1H，s)。 MS (m/z): 408 (M++H)。 元素分析：設為Ci5Hi8ClN04S3 82945.doc -184· 理論值.C 44.16% ; Η 4.45% ; Cl 8.69% ; N 3.43% ; S 23.58%。 實測值.C 44.44% ; Η 4_38% ; Cl 8.75% ; N 3.53% ; S 23.41%。 參考例12 : 〇塞唑-2-甲醅 lsr 在冰溫攪拌下，於2-甲醯基噻唑（483 mg，4 27 mm〇1)之 甲醇（10 ml)溶液中加入氫化硼鈉（242 mg，64〇 mm〇i)e確 認反應結束後，在反應液中加入水，減壓濃縮之。於所得 濃縮殘渣中加入水、醋酸乙酯，分離有機層。用飽和食鹽 水洗淨有機層後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾 液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己 烷：醋酸乙酯（=1 : 1)之溶出液所得劃分，製得標題化合物 (324 mg，66%)的白色固體。 H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 3.30-3.70 (1H, m), 5.14 (2H, s), 7.32 (1H，d，J=3_4 Hz), 7·74 (1H, d，J=3.2 Hz)。 MS (m/z): 116 (M++H)。 實施例115 : 2·(4·氣基笨某崎酿其平某）破峰
於嘆吐-2-甲醇（171 mg，1.49 mm〇i)之四氯化碳（15 ml)溶 液中加入乳化亞硫酿（0.33 ml，4.47 mmol)，在5〇°C下授掉 11小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。將所得濃縮殘 82945.doc -185· 1330176 逢溶解於丁醇（10 ml)，加入4-氣基苯亞續酸納（296 mg，1.49 mmol)及醋酸鉀（292 mg，2.98 mmol) ’在70°C下攪拌24小時 。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。於所得濃縮殘渣中加 入醋酸乙酯，依序用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐制 乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液》所得濃縮殘渣用矽膠管柱 層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1)溶出液所 得劃分，製得標題化合物（169 mg，41%)的淡黃色固體。 IR (ATR) v: 2967, 2913, 1573, 1498, 1475, 1394, 1317, 1280, 1218, 1184, 1147, 1081，1062, 1012, 966, 887, 825, 775, 763, 730, 700, 630, 599, 563, 549, 478, 447 cm·1。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.79 (2Η, s), 7.42 (1Η, d, J=3.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=3.4 Hz)。 MS (m/z): 274 (M++H)。 實施例116 : h「l-『（4-氪某芄篡1碏醯某1-5-(甲某碏醯某、戍 基μ裳唑
將2-(4-氣基苯基磺醯基甲基p塞唑（75 mg，0.274 mmol)、 參考例3所製得之4-(甲基磺醯基）_ι_ 丁醇（83 mg，0.548 mm〇l)及氰基亞甲基三-η·丁基磷烷（132 mg，0.548 mol)之甲 苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流2〇小時◊冷卻到室 82945.doc -186 - 1330176 溫後’減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層 析法處理，減壓濃縮二氣甲烷：醋酸乙酯（=1 : 2)溶出液所 得劃分，製得標題化合物（87 mg，78%)的白色固體。用醚洗 淨所得到之固體，過濾後，製得標題化合物之白色粉末。 融點：118-119°C。 IR (ATR) V： 3137, 3006, 2913, 1583, 1496, 1471, 1388, 1357, 1315, 1284, 1238, 1203, 1135, 1083, 1043, 1010, 975, 877, 842, 804, 765, 736, 705, 642, 601, 572, 526, 468, 439 cm'1 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40-1.62 (2Η, m), 1.80-1.99 (2Η, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J=11.2, 3.7 Hz), 7.39-7.47 (3H，m)，7.51 (2H, d，J=8.5 Hz), 7.68 (1H，d, J=3.4 Hz)。 MS (m/z): 408 (M++H)。 元素分析：設為C15HI8C1N04S3 理論值：C 44.16% ; Η 4.45% ; Cl 8.69% ; N 3.43% ; S 23.58%。 實測值：C 44.32% ; H 4.40% ; Cl 8.74% ; N 3.54% ; S 24.04%。 實施例117 : 5-(4-氪某笨基磺醯某甲基）噁唑
在嗔吐-5-基甲醇（85 mg，0.858 mmol)之四氯化碳（10 ml) 溶液中加入氯化亞硫醯（188 μΐ，2.57 mmol)，在50°C下攪拌 1.5小時。將反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮之。將所得濃 82945.doc -187- 1330176 縮殘渣溶解於丁醇（10 ml) ’加入4-氯基笨亞磺酸鈉（no mg ，0.858 mmol)、醋酸鉀（252 mg，2.57 mmol)及碘化三級丁 基銨（15 mg) ’在70°C下揽拌3天。將反應液冷卻到室溫後， 減壓濃縮之。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙酯，依序用水 、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮 濾液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃 縮從己烷：醋酸乙酯（=1 : 1)溶出液所得劃分，製得標題化 合物（81 mg，37%)的白色固體。 IR (ATR) v: 3141，3085, 2983, 2921，1475, 1506, 1490, 1475, 1396, 1319, 1284，1263, 1213, 1178, 1151，1110, 968, 923, 869, 823, 769, 746, 700, 644, 559, 541，482, 455, 422 cm.1。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.47 (2Η, s), 7.02 (1H, s), 7.52 (2H，d，J-8.8 Hz)，7.70 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·82 (1H，s)。 MS (m/z): 258 (M++H)。 貫施例118 , 5_『1-(4-乱基笨墓碌g產幕）_5·(甲某碍酿基）戊墓1
Φ C1 將5-(4-氣基苯基績酿基甲基）鳴吨（6 5 mg，0.252 mmol)、 參考例3所製得之4-(甲基續酿基）-1-丁醇（77 mg，0.5 04 mmo1)及氰基亞甲基三-η-丁基磷烷（122 mg，0.504 mmol)之 甲苯（10 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流15小時。冷卻到 -188 - 82945.doc 1330176 室溫後，加入參考例3所製得之4-(甲基績醯基）_ 1 - 丁醇（77 mg，0.504 mmol)及氰基亞甲基三-n-丁基磷烷（丨22 mg，0,504 mmol)，再在氬氣氣氛下，加熱回流25小時。冷卻到室溫後 ’減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法 處理，減壓濃縮己烷：醋酸乙酯（=1 : 3)溶出液所得劃分， 製得標題化合物（82 mg，83%)的白色固體。用己烷洗淨白 色固體後，濾取之，製得標題化合物之白色粉末。 融點：164-166°C。 IR (ATR) v: 3139, 2937, 1583, 1504, 1475, 1394, 1311，1276, 1193, 1147, 1128, 1108, 1085, 1054, 1012, 968, 946, 919, 871， 854, 831，771，754, 707, 649, 622, 553, 532, 491，462 cm·1。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.43-1.60 (2Η, m), 1.80-1.99 (2Η, m), 2.06-2.20 (1H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.94-3.01 (2H, m), 4.29 (1H, dd, J=ll.l, 4.0 Hz), 6.96 (1H, s), 7.48 (2H，d, J=8.3 Hz), 7.57 (2H，d，J=8.6 Hz), 7.79 (1H, s)。 MS (m/z): 392 (M++H)。 元素分析：設為CI5H18C1N05S2 理論值：C 45.97% ; Η 4.63% ; Cl 9.05% ; N 3.57% ; S 16.36%。 實測值：C 45.98% ; H 4.79% ; Cl 8.96% ; N 3.66% ; S 16.29%。 實施例119 : 4-〔4-氪某茉某碏醯某甲某）吡啶
82945.doc -189- 1330176 g ’ 7_65 mm〇i)、4_氯基苯 g，15.3 mmol) 將4-氣基甲基吡啶鹽酸鹽（126g，765mi 亞橫酸鈉（1.52 g ’ 7·65 mmol)及醋酸奸（1.50 之1-丙醇（50 ml)溶液在70°C加熱下攪拌8小時。將反鹿液冷 卻到室溫後，減壓濃縮之^使所得濃縮殘渣通過短管柱（矽 膠、醋酸乙酯）’減壓濃縮溶出液。所得濃縮殘渣用矽膠管 柱層析法處理，減壓濃縮己烷：醋酸乙酯（=2 : 3)溶出液所 得劃分’製得標題化合物（1.26 g，62%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.29 (2Η, s), 7.〇6 (2H, d, J=6 1
Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.57 (2H d, J=6.1 Hz)。 MS (m/z): 268 (M++H)。 實施例120 : 4-Γ1-Μ-氪某苽某碏醯某）戍某1毗冷
在-78°C下，於4-(4-氯基苯基磺醯基甲基）吡啶（100 mg， 0.374 mmol)之四氫咬喃（5 ml)溶液中滴下丁基經（1.57 Μ己 烷溶液；0.29 ml，0.448 mmol)。在-78下，攪拌10分鐘後， 加入蛾化丁燒（5 1 μΐ，0.448 mmol)。使反應液緩慢加溫到室 溫，在室溫下攪拌16小時。在反應液中加入水’用醋酸乙 酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨有機層後，用硫酸酐鈉乾燥 ’過濾後，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速珍膠管柱 層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=2 : U溶出液所 82945.doc -190- 1330176 得劃分，製得標題化合物（76 mg，63°/。）的白色固體。將所 得固體以已烷-乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化合物之白 色粉末。 融點：109-111°C β IR (ATR) ν: 2933, 2859, 1596, 1575, 1558, 1473, 1415, 1392, 1322，1280，1238，1209，1172，1145，1083，1010，991，97〇, 885, 844, 821，767, 754, 730, 703, 667, 630, 599, 565, 520, 466，410 cm·1。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.84 (3H，t, J=7.3 Hz), 1.09-1.40 (4H, m), 2.07-2.10 (1H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J=11.6, 3.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H，d，J=8.6 Hz)，8.53 (2H, d, J=6.1 Hz)。 MS (m/z): 324 (M++H)。
元素分析：設為C16H18C1N02S
理論值：C 59.34% ; Η 5.60% ; Cl 10.95% ; N 4.33% ; S 9.90%。 實測值：C 59.41% ; H 5.54% ; Cl 11.18% ; N 4.47% ; S 10.09%。 實施例121 : 4-「（4-奮某茉某磺醯某V環戊某）甲某1吡啶
C1 將實施例119所製得之4-(4-氯基苯基磺醯基甲基）吡啶（70 mg，0.261 mmol)、環戊酵（49 μΐ，0.538 mmol)及氰基亞甲 基三-N-丁基鱗燒（129 mg，0.53 8mol)之甲苯（5 ml)溶液在氬 82945.doc -191 - 1330176 氣氣氛下加熱回流3天。冷卻到室溫後，於反應液中加入環 戊醇（49 μ卜0.538 mmol)及氰基亞甲基三-N-丁基磷烷（129 mg ’ 0.53 8mol)，再在氬氣氣氛下，加熱回流22小時。冷卻 到室溫後，減壓濃縮反應液。所得濃縮殘渣用快速矽膠管 柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯（=2 : 1)溶出液 所得劃分，製得標題化合物（77 mg，88°/〇)的白色固體。將 所得固體用已烷-乙醚洗淨，過濾後，製得標題化合物之白 色粉末。 融點：133-135°C。 IR (ATR) v: 2960, 2867, 1594, 1577, 1558, 1473, 1415, 1392, 1342, 1319, 1278, 1224, 1143, 1083, 1010, 993, 954, 902, 840, 821, 767, 750, 705, 642, 592, 551, 507, 464 cm'1 °
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.92-1.08 (1Η, m), 1.44-1.83 (6H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.88 (1H, d, J=10.3 Hz), 7.03 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (2H，d，J=8.6 Hz)，8.46 (2H, d，J=5.6 Hz)。 MS (m/z): 336 (M++H)。
元素分析：設為C17H18C1N02S 理論值：C 60.80% ; Η 5.40% ; Cl 10.56% ; N 4.17% ; S 9.55%。 實測值：C 60.76% ; H 5.44% ; Cl 10.68% ; N 4.20% ; S 9.61%。 實施例122 : 4-「（4-氣基笨某躇si某四氤吡喃-4-某）甲基1 口比咬 82945.doc -192- 1330176
將實施例119所製得之4-(4-氯基苯基磺醯基甲基）吡啶（70 mg ’ 0.261 mmol)、四氫 p比喃-4-醇（51 μΐ，0.538 mmol)及氰 基亞曱基三-η-丁基磷烷（129 mg , 0.538mol)之甲苯（5 ml)溶 液在氬氣氣氛下，加熱回流3天》冷卻到室溫後，於反應液 中加入四氫吡喃·4·醇（51 μΐ，0.538 mmol)及氰基亞甲基三籲 -N-丁基磷烷（129 mg，〇.538mol)，再在氬氣氣氛下，加熱 回流22小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。所得濃縮 殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸 乙酯（=1 : 2)溶出液所得劃分，製得標題化合物（65 mg，71%) 的白色固體。將所得固體用已烷-乙醚洗淨，過濾後，製得 標題化合物之白色粉末。 融點：208-209°C。
IR (ATR) v: 2846, 1594, 1573, 1560, 1475，1440, 1417, 1394, 1371， 1315， 1278， 1245, 1211， 1180， 1143， 1083， 989， 877, 835, 773, 752, 703, 630, 603, 565, 524, 478, 451 cnT1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22-1.42 (2Η, m), 1.60-1.75 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.78-3.01 (1H, m), 3.41 (1H, td, J=11.7, 2.4 Hz), 3.51 (1H, td, J=11.9, 2.0 Hz), 3.80-3.93 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.47 (2H, 82945.doc •193· 1330176 d，J=5,4 Hz) 0 MS (m/z): 352 (M++H)。 實施例123 :生-丨（1-芊基唳啶-4-某其苽某碏醯某）甲某1
將實施例119所製得之4-(4-氣基苯基磺醯基甲基）吡啶（70 mg ’ 0.261 mmol)、1·节基喊咬-4-醇（103 mg，0.538 mmol) 及氰基亞甲基三-η-丁基罐燒（129 mg，0.53 8mol)之甲苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流3夭。冷卻到室溫後，於 反應液中加入1-芊基哌啶-4-醇（103 mg，0.538 mmol)及氰基 亞甲基三-N-丁基磷烷（129 mg，0.53 8mol)，再在氬氣氣氛 下’加熱回流22小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從甲 0 醇：二氯甲烷（=1 : 10)溶出液所得劃分。所得濃縮殘渣用高 效液相層析法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純化，製得 標題化合物（40 mg，35%)的非晶質狀物質。 IR (ATR) v: 2938, 2803, 2763, 1594，1560，1475，1452, 1415， 1367，1317，1280，1218，1176，1143，1085，1012，975，825， 750, 742, 698, 617, 566, 536, 464 cm·1。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21-1.37 (2Η, m), 1.49-1.70 (1Η, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, 82945.doc •194· 1330176 m)，2.52-2.65 (1H，m)，2.79-2.85 (1H，m)，2.90-3.00 (1H，m)， 3.47 (2H, s), 3.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.20-7.38 (7H, m), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.45 (2H, d, J=5.4 Hz)。 MS (m/z): 441 (M++H) 0 HRMS (FAB):設為 C24H2602N2C1S (M++H) 理論值：441.1404
實測值：441.1387
實施例124 : 4-ΓΜ-氪基茉某碏醯基）Π-甲基魂i·4-基）甲—羞J
將實施例119所製得之4-(4-氣基苯基磺醯基甲基）吡啶（70 mg，0.261 mmol)、1-甲基喊咬-4-醇（62 μΐ，0.538 mmol)及 氰基亞甲基三-N-丁基磷燒<(62 μΐ，〇.538mol)之甲苯（5 ml) 溶液在氬氣氣氛下’加熱回流3天。冷卻到室溫後，於反應 液中加入1-甲基旅淀-4-醇（62 μΐ，0.538 mmol)及氰基亞甲基 三-N-丁基磷烷（I29 mg，0.538mol) ’再在氬氣氣氛下，加 熱回流22小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。所得濃 縮殘〉查用碎膠管柱層析法處理’減壓濃縮從甲醇：二氯甲 燒（=1 : 50)溶出液所得劃分。所得濃縮殘潰用高效液相層析 法（使用水/乙月a /甲叙之'昆合丨谷劑系）純化，製得標題化合物 82945.doc -195 - 1330176 (31 mg ’ 33%)的白色固體。將所得固體用已烷·乙醚洗淨， 過滤後’製得標題化合物之白色粉末。 融點：176-177°C。 IR (ATR) v: 3077, 2935, 2856, 2786, 2740, 1594, 1556, 1465, 1450, 1413, 1380, 1346, 1315,1280, 1241, 1145, 1085, 1008, 973, 850, 835, 798, 750, 705, 617, 561，528, 476, 464, 424 cm·1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22-1.38 (2Η, m), 1.50-1.68 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.50-2.63 (1H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 3.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J=4.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (2H, d, J=5.6 Hz)。 MS (m/z): 365 (M++H)。
元素分析：設為C18H21C1N202S 理論值：C 59.25% ; Η 5.80% ; Cl 9.72% ; N 7.68% ; S 8.79%。 實測值：C 59.00% ; H 5.76% ; Cl 9.75% ; N 7.61% ; S 8.77%。 貫施例12 5 . (4 -氣基笨基確臨基）-N.N-二甲基-4-(^咬- 4- 基）丁某胺
將實施例119所製得之4-(4-氯基苯基磺醯基甲基）吡啶（70 mg，0.261 mmol)、3-二甲基胺基-1-丙醇（62 μ 卜 0.538 mmol) 82945.doc -196- 1330176 及氰基亞甲基三-η-丁基鱗燒（129 mg，0.53 8mol)之甲苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流3天》冷卻到室溫後，於 反應液中加入3-二甲基胺基-丙烷-1-醇（62 μΐ，0.538 mmol) 及氰基亞曱基三-η-丁基磷燒（129 mg ’ 0.53 8mol)，再在氬氣 氣氛下’加熱回流22小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應 液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從甲 醇：二氣甲烷（=1 : 10)溶出之劃分。所得濃縮殘渣用高效液 相層析法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純化，製得標題 化合物（44 mg，48%)的白色固體。將所得固體用已烷-乙醚 洗淨，過濾後，製得標題化合物之白色粉末。 融點：78-80°C。
IR (ATR) v: 3089, 2985, 2937, 2809, 2757, 2596, 1587, 1455, 1413， 1392， 1322， 1278， 1203, 1145， 1083， 1041， 1010, 991， 962, 846, 821，767, 754, 703, 628, 578, 539, 514, 472 crrT1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.43 (2Η, m), 2.05-2.29 (3H, m), 2.11 (6H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.53 (2H, d，J=6.1 Hz)。 MS (m/z): 353 (M++H) 0
元素分析：設為C17H21C1N202S 理論值：C 57.86% ; Η 6.00% ; Cl 10.05% ; N 7.94% ; S 9.09%。 實測值：C 57.62% ; H 5.92% ; Cl 9.89% ; N 7.91% ; S 9.12%。 實施例120 : 3-(4-盡某苽某碏醯某）-N,N-二甲某-3-(吡啶-4- 基）丙基胺 82945.doc -197-
ci 1330176 將實施例119所製得之4-(4-氯基苯基磺醯基〒基）吡啶 (70 mg’ 0.261 mmol)、2-二甲基胺基乙醇（54 μΐ，0.538 mmol) 及亂基亞曱基二- η-丁基磷境（129 mg，0.538 mol)之甲苯（5 ml)溶液在氬氣氣氛下，加熱回流3天》冷卻到室溫後，於 反應液中加入2-二甲基胺基乙醇（54 μΐ，0.538 mmol)及氰基 亞曱基三-η-丁基磷燒（129 mg，0.538 mol)，再在氬氣氣氛 下’加熱回流22小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮反應液。 所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從甲醇： 二氯甲烷（=1 : 10)溶出之劃分。所得濃縮殘渣用高效液相層 析法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純化，製得標題化合 物（49 mg，55%)的白色固體。將所得固體用已烷-乙醚洗淨 過濾後，製得標題化合物之白色粉末。 融點：91-92°C。 IR (ATR) V： 3031, 2975, 2940,2857, 2821, 2790, 1587, 1575, 1554, 1459, 1413, 1384, 1313, 1280, 1249, 1143, 1083, 1045, 1008, 991, 842，821，759, 723, 703, 630, 570, 526, 468 cm.1。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.05-2.20 (2Η, m), 2.11 (6H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J=l〇.5, 3.2 Hz), 7.11 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.53 (2H, d，J=6.1Hz)。 82945.doc •198· 1330176 四氫吱喃溶液（1 · 5 ml，3 mmol)，在室溫下擾拌60分鐘。在 該褐色溶液中’於冰溫下滴下2,5-二氟二苯醛（328 μΐ，3 mmol) ’緩慢加熱到室溫。於反應液中加入飽和氣化銨水溶 液後，用醋酸乙酯萃取之。使溶劑乾燥後，用矽膠管柱層 析法純化減壓下濃縮所得之殘渣（己烷：醋酸乙酯=8:1)，製 得含有標題化合物之混合物。 於其中加入一滴氯化亞硫醯（2.0 ml)及二甲疏胺，在室溫 下攪拌14小時。在減壓下餾去過剩的氯化亞硫醯，得到白 色沈澱。用己烷及二乙醚研製之，製得標題化合物（101 mg ，12%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.37 (3Η, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.7-7.8 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=6.3 Hz), 8.72 (1H，d, J=4.9 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1612, 1496, 1294, 1232, 821。 融點：118-119°C。 MS m/z: 254 (M++H)。 參考例15 : g-r(2t5-二氟苯某梅基甲某1-5-甲基吡啶
於2-溴-5·甲基峨咬（510 mg，3 mmol)之四氫吱喃（2 ml)溶 液中在氬氣氣氛中’冰溫下，滴下異丙基鎂氯化物之四氫 呋喃溶液（1.5 ml ’ 3 mmol)，在室溫下攪拌60分鐘。在該褐 色溶液中，於冰溫下滴下2,5-二氟二苯越（328 μΐ，3 mmol) 82945.doc -200· 1330176 η f/^ηίί^ ’緩慢加熱到室溫。於反應液中加入飽和氣化録水溶液後 ’用醋酸乙醋萃取之。使溶劑乾燥後，減壓濃縮之，所得 殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5:丨）純化之，製得 標題化合物（130 mg，18%)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.31 (3Η, s), 5.38 (1H, br), 6.04 (1H, s), 6.83-7.18 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.37 (1H, m) 0 IR (ATR) cm-1: 1485, 1178, 1132, 814。 MS m/z: 236 (M++H)。 參考例16 : 2_-ΙΪ2·5-二氟笨某v羥某甲基1-4-甲某毗啶
於2-溴-4-甲基ρ比咬（334 μΐ，3 mmol)之四氫吱喃（2 ml)溶 液中’氬氣氣氛下，冰溫下，滴下異丙基鎂氯化物之四氫 呋喃溶液（1.5 ml，3 mmol)，在室溫下攪拌60分鐘。在該褐 色溶液中，於冰溫下滴下2,5-二氟二苯醛（328 μΐ，3 mmol) ’緩慢加熱到室溫。於反應液中加入飽和氣化銨水溶液後 ’用醋酸乙酯萃取之^使溶劑乾燥後，減壓濃縮之，所得 殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5:1)純化之，製得 標題化合物（456 mg，65%)的針狀結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 2.30 (3H, s), 5.48 (1H, br-s), 6.02 (1H, s), 6.83-7.13 (5H, m), 8.38 (1H, m) 〇 IR (ATR) cm·1: 3162, 1610, 1481，l〇54, 825。 82945.doc -201 · 1330176 與2-溴-3-甲氧基吡啶同樣地合成，製得得標題化合物的 油狀物質（2.35g，76%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.62 (2Η, m), 5.33 (1Η dd J=1.2, 10.4 Hz), 5.47 (1H, dd, J=1.2, 17.6 Hz), 6.06 (1H m) 7.11 (1H, dd, J=1.2Hz, 8.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J=4.8, 8 0 Hz) 7.98 (1H, m)。 ’ IR (ATR) cm.1: 1562, 1408, 1282, 1052, 790。 MS m/z: 215 (M++H)。
參考例19 : 2-Γ(2,5-二氟苯基）-羥基甲某l-v甲^芊·
0H 於2-溴-3-甲氧基峨咬（564 mg，3 mmol)之四氫吱喃（2 mi) 溶液中在氯氣氣氣下’冰溫下，滴下異丙基鎮氯化物之四 氫呋喃溶液（1.5 ml ’ 3 mmol)，在室溫下攪拌60分鐘。在該 褐色溶液中，於冰溫下滴下2,5-二氟二苯醛（328 μ卜3 mmol) ，緩慢加熱到室溫。於反應液中加入飽和氯化铵水溶液後 ，用醋酸乙酯萃取之。使溶劑乾燥後，減壓濃縮之，所得 針狀結晶用己烷研製，製得標題化合物（660 mg，88%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.71 (3Η, s), 5.56 (1Η, br, J=6.0 Hz), 6.16 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.75-7.00 (3H, m), 7.14 (1H，m)，7.26 (1H, m)，8.18 (1H，m)。 IR (ATR) cnT1: 3384, 1577, 1488, 1284, 810。 融點：94-95°C。 82945.doc •203- 1330176 MS m/z: 252 (M++H)。 參考例20 : 丙某ϋ.篡-2-ΙΎ2.5-二氟笨基）-蕤某甲某1吡啶
0Η
於3-晞丙基氧基_2_溴基峨淀（642 mg，3 mmol)之四氫吱喃 (2 ml)溶液中’在氬氣氣氛下，冰溫下，滴下異丙基鎂氯化 物之四氫呋喃溶液（1.5 ml，3 mmol)，在室溫下攪拌60分鐘 。在該褐色溶液中，於冰溫下滴下2,5-二氟二苯醛（328 μΐ ’ 3 mmol)，緩慢加熱到室溫。於反應液中加入飽和氯化銨 水溶液後，用醋酸乙酯萃取之。使溶劑乾燥後，減壓濃縮 之’所得殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=4 : 1)純 化之’製得標題化合物（375 mg，45%)的油狀物質。
丨H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.38 (1H，m), 4.44 (1H，m)， 5.16 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.61 (1H, br, J=6.4 Hz), 5.78 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.73-6.96 (3H, m), 7.10 (1H, m), 7·22 (1H, m), 8.19 (1H, m)。 IR (ATR) cm1: 3367, 1575, 1490, 1276, 1180, 795。 MS m/z: 278 (M++H) o 參考例21 : 3-「（2.5-二截.笨基）-與某甲某1吡啶
82945.doc -204- 1330176 在3-溴基吡啶（286 μ卜3 mmol)之四氫呋喃（2 ml)溶液中， 於氬氣氣氛下，冰溫下，滴下異丙基鎂氣化物之四氫呋喃 溶液（1.5 ml，3 mmol)，在室溫下擾拌60分鐘。在該褐色溶 液中，於冰溫下滴下2,5-二氟二苯醛（328 μΐ，3 mmol)，緩 慢加熱到室溫。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，用 醋酸乙酯萃取之。使溶劑乾燥後，減壓濃縮之，所得殘潰 用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯= 1:1)純化之，製得標題 化合物（296 mg，45%)的針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.76 (1Η, br), 6.10 (1H, s), 6.88-6.98 (2H，m)，7.20-7.30 (2H，m)，7.70 (1H，m)，8.42 (1H， d, J=4.8 Hz), 8.53 (1H，m)。 IR (ATR) cm·1: 1486, 1429, 1178, 1130, 739, 707。 融點：79-80°C。 參考例22 : 4-ΓΓ2.5-二惫茇某海某甲某1吡啶
以與參考例21相同的方法，用4-溴基吡啶製得標題化合 物（79 mg，8%)的針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 6.08 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1602，1489, 1415，1174，1049, 711 e 融點：120-121°C 9 82945.doc -205 · 1330176 MS m/z: 221 (M+) 參考例23 : 5-|Ύ2.5-二氣笨基）-羥基甲基1嘧啶
OH 以與參考例21相同的，從5 -溴基嘧啶’製得標題化合物 (117 mg，18%)的油狀物質。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.12 (1Η, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.26 (1H, m)，8.70 (2H，s)，9.04 (1H, s)。 IR (ATR) cm1: 3219, 1566, 1489, 1408, 1180, 715。 MS m/z: 205 (M+-OH) 實施例127 : 2-Γ「(4-氯基笨基）硫基1-(2.5-二氩茇其）甲某1吡咗
將參考例.13所製得之2-[(2,5-二氟苯基）-羥基甲基]吡啶 (88 mg，0_40 mmol)溶解於氯化亞硫醯（2.0 ml)後，加入觸媒 量之二甲醯胺，攪拌15小時。 在減壓下濃縮反應液，於殘逢中加入二鳴院，再濃縮之 。將該殘渣溶解於二甲醯胺（5 ml)，於氮氣氛下加入4-氣基 苯硫醇（79 mg，0_55 mmol)及碳酸鉀（226 mg，1.64 mmol)， 於50°C下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫後，加入二乙醚 (50 ml) ’用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸鎂乾燥有機層 ’減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯 82945.doc •206- 1330176 = 10:1)處理’製得標題化合物（128 mg，92%)的油狀物質。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 5.89 (1H，s)，6.80-7.27 (7H， m), 7.38 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.48 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.63 (1H，m)。 IR (ATR) cm·1: 1585, 1488, 1432, 1093, 810。 MS m/z: 348 (M++H)。 實施例128 : 2-Γ「（4-氪美茉某）硫基1-(2.5-二氣笨基）甲基1-3- 曱基吡啶
於參考例14所製得之2-[氯-(2,5·二氟苯基）甲基]-3-甲基 p比淀鹽酸鹽（94 mg，0.32 mmol)之二甲酿胺（5ml)溶液中，於 氮氣氛下加入4-氯基苯硫醇（70 mg，0.49 mmol)及碳酸鉀 (265 mg，1.92 mmol)，於50°C下攪拌1小時。將反應液冷卻 到室溫後，加入二乙醚（50 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之 。用硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱 層析法（己烷：醋酸乙酯=10:1)處理，製得標題化合物（1〇3 mg，89%)的油狀物質。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.21 (3Η, s), 5.87 (1Η, s), 6.77 (1H, m), 7.00-7.19 (5H, m), 7.36 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.45 (1H，dd, J=1.2, 4.8Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1572, 1489, 1093, 810。 82945.doc • 207 - 1330176 MS m/z: 362 (M++H)。 實施例129 : 2-「「（4-氣某芄基）硫基MU.-二氟苯基立王 甲基吡啶
將參考例15所製得之2-[(2,5-二氟苯基羥基甲基]-5_甲 基吡啶（125 mg，0.53 mmol)溶解於氯化亞硫醯（1.0 ml)後’ 0 加入觸媒量之二甲驢胺，攪拌14小時。 在減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入二噁烷’再濃縮之。 將該殘造溶解於二甲醯胺（5 ml)，在氮氣氛下加入4-氯基 苯硫醇（115 mg，0.80 mmol)及碳酸鉀（438 mg，3.18 mmol) ，於50°C下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫後，加入二乙 醚（50 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸鎂乾燥有機 層，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯 = 10:1)處理’製得標題化合物（120 mg，66%)的油狀物質》 · 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.29 (3Η, s), 5.83 (1H, s), 6.80-6.93 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.43 (1H，m)，8.41 (1H，d，J=0.8Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1475，1095, 814。 MS m/z: 362 (M++H) o 實施例130 : 2_·「「（4-氯基笨基）硫基μ(2.5-二惫茉美、甲甚卜4- 甲基P比症 82945.doc • 208-
1330176 將參考例16所製得之2-[(2,5-二氟苯基）_羥基甲基]_4-甲 基吡啶（235 mg，0.53 mmol)溶解於氯化亞硫醯（2.0 ml)之後 ’加入觸媒量之二甲醯胺，攪拌16小時》 在減塵下濃縮反應液，於殘逢中加入二嗔燒，再濃縮之。 將該殘渣溶解於二甲醯胺（10 ml)，於氮氣氛下下加入4-氣基苯硫醇（217 mg，1.5 mmol)及碳酸钾（828 mg，6.0 mmol) ’於50°C下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫後，加入二乙 鍵（50 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸鎂乾燥有機 層，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙 酯=10:1)處理，製得標題化合物（290 mg，80%)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.31 (3Η, s), 5.82 (1H, s), 6.80-7.0 (3H, m), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, m), 7.21 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.45 (1H，m)，8.45 (1H，d，J=5.6Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1600, 1489, 1475, 1093, 812 e MS m/z: 362 (M++H)。 實施例131 : 2-ΓΙΎ4-氣基苽基、疏基^(2,5-二氟苯幕）甲棊.l·L3--甲氧基吡啶
82945.doc -209· 1330176 將參考例19所製得之2-[(2,5-二氟苯基）-羥基甲基]·3·甲 氧基ρ比咬（251 mg，1.0 mmol)溶解於氯化亞硫醯（2.0 ml)之後 ，加入觸媒量之二甲醯胺，攪拌16小時。 在減壓下濃縮反應液，於殘查中加入二11惡抗’再濃縮之。 將該殘渣溶解於二甲醯胺（10 ml)，在氮氣氛下加入4-氯 基苯硫醇（289 mg，2.0 mmol)及碳酸鉀（1.10 g，8.0 mmol) · ，於50°C下攪拌1小時《將反應液冷卻到室溫後，加入二乙 醚（50 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸鎂乾燥有機 φ 層，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙 酯=10:1)處理，製得標題化合物（256 mg，58%)的油狀物質。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.77 (3Η, s), 6.25 (1H, s), 6.82 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25 (2H, d，J=8.8 Hz), 7.52 (1H，m), 8.24 (1H，m)。 IR (ATR) cm1: 1489, 1423, 1273, 1091，831。 MS m/z: 378 (M++H) 0 實施例132: -烯丙基氫某-2-「「〔4-氯某茉某）硫某1-Γ2.5-二氟 φ 苽某）甲某1吡咜
SQ 將參考例20所製得之3-烯丙基氧基-2-[(2,5·二氟苯基）-羥 基甲基]ρ比啶（370 mg ’ 1.33 mmol)溶解於氯化亞硫醯（2.0 ml) 之後，加入觸媒量之二甲醯胺，揽拌16小時。 -210· 82945.doc 1330176 在減壓下濃縮反應液’於殘渣中加入二噁烷’再濃縮之。 將該殘渣溶解於二甲醯胺（1〇 ml) ’在氮氣氛下加入4-氣 基苯硫醇（217 mg，1.5 mmol)及碳酸鉀（828 mg，6.0 mmol) ，於50°C下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫後，加入二乙 醚（50 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸鎂乾燥有機 層，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙 酯=10:1)處理，製得標題化合物（256 mg，68%)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.46 (2Η, m), 5.24 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.28 (1H, d, J=17.2 Hz), 5.90 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.82 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.06-7.20 (2H，m)，7.24 (2H, d，J=8.4 Hz), 7.50 (1H, m)，8.24 (1H, m)。 IR (ATR) cm·1: 1572, 1489, 1438, 1276, 1093, 814。 MS m/z: 404 (M++H) 0 實施例133 : 3.-「「(4-氣某苽某）硫某1-(2.5-二顧,茉某）甲某1吡晗
so
Cl 將參考例21所製得之3-[(2,5-二氟苯基）·羥基甲基]吡啶 (87 mg，〇·39 mmol)溶解於氯化亞硫醯（1.0 mi)，加入觸媒量 之二曱醯胺，攪拌14小時。 在減壓下濃縮反應液’於殘逢中加入二嗔燒，再濃縮之。 將該殘造溶解於二甲醯胺（5 ml)，在氮氣氛下加入4_氯基 苯硫醇（84 mg ’ 0.58 mmol)及碳酸鉀（323 mg ’ 2.34 mmol), 82945.doc -211 - 1330176 於5 〇 °c下揽拌1小時。將反應液冷卻到室溫後’加入一乙酸· (50 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之°用硫酸鎂乾燥有機層 ，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯 = 1:1)處理，製得標題化合物（131 mg ’ 96%)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)6: 5.73 (1H, s), 6.84-6.96 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.71 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.58 (1H，d，J=2.0 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1489, 1093, 814, 710。 MS m/z: 348 (M++H) ° 實施例134 : 5-「ΙΪ4-氣某苽某、硫基1-(2,5-二氣笨基）甲基1嘧啶
將參考例23所製得之5-[(2,5-二氟苯基）-羥基曱基]嘧啶 (111 mg，0.5 mmol)溶解於氯化亞硫酿（1.0 ml)後，加入觸媒 量之二甲醯胺，攪拌16小時。 在減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入二噁烷，再濃縮之。 將該殘渣溶解於二甲醯胺（5 ml)，在氮氣氛下加入4-氣基 丰石JSL 醇（108 mg，0.75 mmol)及碳酸卸（414 mg，3.0 mmol)， 於50°C下攪摔1小時。將反應液冷卻到室溫後，加入二乙鍵 (50 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸鎂乾燥有機層 ’減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯 =4:1)處理，製得標題化合物與未同定化合物之混合物 82945.doc -212- 1330176 (202mg)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 5.66 (1H, s), 6.96 (2H, m), 7.17-7.34 (5H, d)，8.70 (2H，s)，9.09 (1H，s)。 MS m/z: 349 (M++H)。 實施例135 : 2-|~丨（4-氣基笨基）績醯某1_(2-5_二氟笨某^甲某1 吡啶
在實施例127所製得之2-[[(4-氯基苯基）硫基H2,5_二氟 苯基）曱基]吡啶（120 mg，0.345 mmol)之甲醇（12 ml)溶液中 ，加入七鉬酸六銨四水和物（80 mg)，加入30%過氧化氫水 (6 ml) ’攪拌24小時。濾取所生沈澱，將之用乙醇再結晶， 製得標題化合物（96 mg，73%)的無色針狀結晶。
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.93 (1Η, s), 6.87-7.00 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.59 (1H, m)。 IR (ATR) cm·1: 1585, 1484, 1434, 1321，1147, 817。 融點：171-172°C。 MS m/z: 380 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18H12C1F2N02S: C 56.92%; H 3.18%; N 3.69%; S 8.44%; Cl 9.33%; F 10.00%。實測值：C 56.76%; 82945.doc -213- 1330176 H 3.19%; Ν 3·77%; S 8.55%; Cl 9.27%; F 10.02%。
Fab-MS: 380.0309 (理論值 c 丨 8Hi3c1F2N〇2S: 38〇〇324)。 實施例136 : 苯基）磺醯某1-(2.5-二惫艾其、甲某1 -3-甲某吡啶
以與實施例135相同的方法’從實施例128所製得之2·[[(4_ 氣基苯基）硫基]-(2,5-二氟苯基）甲基;1-3-甲基吡啶合成，用 矽膠管柱層析法純化（己烷：醋酸乙酯=5:丨），製得標題化合 物（35mg ’ 35%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.36 (3Η, s), 6.18 (1H, s), 6.89-7.02 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H} d, J=7.2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=4.0 Hz)。 IR (ATR) cm.1: 1571，1477, 1321，1151，1080, 816。 融點：142-143°C。 MS m/z: 394 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H14C1F2N02S: C 57.94%; H 3.58%; N 3.56%; S 8.12%; Cl 9.00%; F 9.65%。實測值：C 58.03%; Η 3.66%; N 3.78%; S 8.12%; Cl 9.13%; F 9.59%。 實施例137 : 2-「「（4-氪基苽某、碏醯某W2.5·二氟茉某）甲基1 82945.doc -214· 1330176 • 5 -甲某叶h啶
以與實施例135相同的方法，從實施例！29所製得之2·[[(4-氣基苯基）硫基]-(2,5-二氟苯基）甲基]_5_甲基，比唉合成，製 得標題化合物（91 mg，73%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.33 (3Η, s), 5.89 (1H, s), 6.88-7.01 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.53 (2H, d，J=8.8 Hz)，7.99 (1H，m), 8.42 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1: 1574, 1477, 1319, 1147, 1093, 822。 融點：159-160°C。 MS m/z: 394 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H14C1F2N02S: C 57.94%; H 3.58%; N 3.56%; S 8.12%; Cl 9.00%; F 9.56%。實測值：C 57.88%; Η 3.61%; N 3.68%; S 8.27%; Cl 9.11%; F 9.70%。 實施例138 : 2-ΓΙΎ4-氪某苽基）磺醯基1-(2.5-二举.苽基）甲基1 -4-甲某吡啶
82945.doc • 215- 1330176 以與實施例135相同的方法，從實施例13〇所製得之2_[[(4_ 氣基苯基）硫基]-(2,5-二氟苯基）甲基]_4_甲基吡啶合成，用 矽膠管枉層析法純化（己烷：醋酸乙酯=3:丨），製得標題化合 物（140mg，95〇/〇)的無色針狀結晶。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.36 (3Η, s), 5.88 (1H, s), 6.88-7.02 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.41 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (1H, m), 8.43 (1H，d, J=5.2 Hz)。 IR (ATR) cm1: 1600，1484, 1322，1149，1080, 827。 融點：116-117°C。 MS m/z: 394 (M++H)。 元素分析理論值：設為 Ci9H14C1F2N03S: C 57.94%; H 3.58%; N 3.56%; S 8.12%; Cl 9.00%; F 9.65%。實測值：C 57.80%; Η 3.66%; N 3.72%; S 8.29%; Cl 9.05%; F 9.71%。 實施例139 ·· 2-『[(4-l基笨基）碏醯某M2.5-二葡.苽某、甲某1
-3 -甲氣基说咗
以與實施例135相同的方法，從實施例131所製得之2-[[(4_ 氯基苯基）硫基]-(2,5-二氟苯基）甲基]-3-甲氧基吡啶合成， 82945.doc -216· 1330176 用乙醇再結晶，製得標題化合物（7lmg，87%)的無色柱狀結 晶。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 3.72 (3H，s)，6.62 (1H，s)， 6.90-7.04 (2Η, m), 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, m), 8.30 (1H, m) 〇 IR (ATR) cm*1: 1576, 1491, 1429, 1323, 1281, 1 147, 796 〇 融點：184-185°C。 MS m/z: 410 (M++H)。 元素分析理論值：設為C19H14C1F2N03S: C 55.68%;H3.44〇/0; N 3.42%; S 7.82%; Cl 8.65%; F 9.27%。實測值：C 55.68%; H 3.45%; N 3.60%; S 7.98%; Cl 8.74%; F 9.23%。 貫施例140 : 3-缔丙茱氧基-2-丨丨（4-氣某笨某、墙gj甚卜ps-二氟笨基）甲某1吡啶
以與實施例135相同的方法’從實施例132所製得之3-烯 丙基氧基-2-[[(4-氯基苯基）硫基]_(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶 合成’用乙醇使之結晶化’製得標題化合物（135mg，80%) 的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.38 (1Η, m), 4.46 (1H) m), 82945.doc -217- 1330176 5.29 (1H, dd, J=1.2, 10.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J=1.2, 17.2 Hz), 5.93 (1H, m), 6.68 (1H, s), 6.91-7.04 (2H, m), 7.08 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=4.8, 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1H, m), 8.31 (1H, m) ° IR (ATR) cm1: 1577, 1493, 1319, 1151，822。 融點：119-120°C。 MS m/z: 436 (M++H)。
元素分析理論值：設為 C2iH16C1F2N03S: C 57.87%; Η 3·70%; N 3.21%; S 7.36%; Cl 8.13%; F 8.72%。實測值：C 57.90%; Η 3·75%; N 3.37%; S 7.51%; Cl 8.20%; F 8.73%。 實施例141 : 3-ΓΚ4-氣基茉基、碏醯某1-(2.5-二翁.苽某、甲基1 吡啶
以與實施例135相同的方法，從實施例133所製得之3-[[(4-氯基苯基）硫基]-(2,5·二氟苯基）曱基]I»比淀合成，用珍膠管 柱層析法純化（己烷：醋酸乙酯=4:1)，製得標題化合物 (118mg，86%)的無色針狀結晶。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 5.68 (1H，s)，6.91-7.07 (2H， m), 7.34 (1Η, m), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=2.〇 Hz), 8.59 82945.doc -218- 1330176
-3；〇. 3.04 (1H, S), 6.91-7.06 (2H, m), 7-45 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.58 (2H, d, 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 J=8.0Hz),7.70(1H, s),8.61(2H5 d, J=4.8 Hz) » IR (ATR) cm.1: 1595, 1493, 1315, 1147, 1〇82, 823。 融點：126-127°C。 MS m/z: 380 (M++H)。 元素分析理論值.设為 C18H12C1F2N02S: C 56.92%; H 3.18%; N 3.69%; S 8_44%; Cl 9.33%; F 10.00%。實測值：c 56.66%; H 3.16%; N 3.83%; S 8.58%; Cl 9.32%; F 9.99〇/0。 貫施例143 . 2-「|~(4-氣基苯基）確@||某：1_(2.5-二氣装暮）甲某] 嘧啶
以與實施例135相同的方法，從實施例134所製得之2-[[(4_ 氣基苯基）硫基]-(2，5 -二氟苯基）甲基]π密咬合成，用石夕膠管 柱層析法純化（己烷：醋酸乙酯=5:1)，製得標題化合物（7 i mg，87%收率為從參考例23 : 5-[(2,5-二氟苯基）_羥基甲基] 82945.doc -220- 1330176 嘧淀2步驟）的無色柱狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.65 (1Η, s), 6.93-7.10 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, m)，8.90 (2H, s), 9.21 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1: 1560, 1490, 1141，1080, 825。 融點：136-137°C。 MS m/z: 381 (M++H)。 元素分析理論值：設為CnHuClFAzC^S: C 53.62%; H 2.91%; N 7.36%; S 8.42%; Cl 9.31%; F 9.98%。實測值：C 53.64%; H 2.83%; N 7.44%; S 8.61%; Cl 9.34%; F 9.96% ° 實施例144 : 3-ΓΓΜ-氪某笨某）硫某1-(2.5-二氟苯某）甲基卜L 羥基色烯某-2-酮
在 2,5-二氟二苯醛（109 μΐ’ 1 mmol)、4-羥基香豆素（162 mg ，1 mmol)、4-氣基苯硫酚（144.6 mg，1 mmol)之乙醇（4 mi) 溶液中於室溫下加入冰醋酸（60 mg ’ 1 mmol)及p比咬（80.5 μΐ ，1 mmol)，攪拌24小時。濾取所生沈澱，用少量乙醇洗淨 之，製得標題化合物（345 mg ’ 80%)的白色固體。 •H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 6.16 (1H, s), 6.95-7.12 (3H m) 7.24-7.27 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, t5 J=7 6 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, m), 7.94 (1H, dd 82945.doc -221 - 1330176 J=1.6, 7.6 Hz” IR (ATR) cm·1: 1668, 1620, 1481, 1194, 818。 融點：146-147°C。 MS m/z : 431 (M++H)。 實施例145 : 3-ΓΓΜ-氪某茇某）碏醯基1-(2.5-二氣苽篡、甲其1 二4-甲氣基色烯基-2-酮Γ化合物A)及3-「「M-氪基茉某）旛醢甚 M2,5-二翁.茉某）甲某1-2-甲氳某色嬌某-4-酮（化合物τη
在3-[[(4-氣基苯基）硫基]-(2,5-二氟苯基）甲基]-4-羥基色 晞基-2-酮（118 mg ’ 0.274 mmol)之苯·甲醇（1〇: 1)溶液於室 溫下緩慢加入2 N三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷之己烷溶液 (0·41 nU’ 0.822 mmol) ’再攪拌5分鐘。加入醋酸到溶液呈 無色後’減壓下濃縮反應液。 將之溶解於甲醇（12 ml)，加入3〇%過氧化氫水（6 ml)、七 鋇酸六銨四水和物（6〇 mg)，攪拌20小時《於反應液中加入 醋酸乙酿（50 ml) ’用水、飽和食鹽水洗淨之。將溶液用硫 酸酐鎂乾燥之，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己 烷：醋酸乙酯=5:1-3:1)純化之，得到非極性化合物（22 mg ’ 17%)的針狀結晶’且從己烷固化得到極性化合物（9 〇 mg 7 乂）的白色固體。非極性化合物的NOE (nuclear Overhauser effect、核奥氏效應）實驗結果，偵測到甲氧基與色烯酮的5 82945.doc -222· 1330176 位氫間有NOE。又，極性化合物中，未偵測到色晞酮的芳 香環上的氫及NOE，而偵測到與二氟苯環上的6位氫間有 NOE，故非極性化合物之構造確認為3_[[(4_氯基苯基）磺醯 基]-(2,5-二氟苯基）甲基]-4-甲氧基色晞基_2_酮（化合物a) 、極性化合物之構造確認為3-[[(4-氣基苯基）磺醯基]_(2,5_ 二It苯基）甲基]-2-甲氧基色締基-4-鲷（化合物b)。
化合物A
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 4.13 (3Η, s), 6.39 (1Η, s), 6.88 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, m), 7.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, m), 8.09 (1H, m)。 IR (ATR) cm1: 1726, 1606, 1493, 1360, 1184, 1085, 768 « 融點：178-179°C。 MS m/z : 477 (M++H)。 元素分析理論值：設為C23H15C1F203S : C 57.93%; H 3.17%; S 6_72%; Cl 7.43%; F 7.97%。實測值：C 57.59%; Η 3.14%; S φ 6.85%; Cl 7.52%; F 8,01% ° FAB-MS: 477.0393 (理論值：設為C23H16C1F205S : 477.0375)。
化合物B ^H-NMR (400 MHz，CDC13) δ : 4.23 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.89 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (1H, m), 8.14 (1H, dd，J=1.6, 8.0Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1621，1565, 1461，1384, 1141，980 ° 82945.doc -223 - 1330176 融點：162-163°C。 MS m/z : 477 (M++H)。 FAB-MS : 477.0366 (理論值：設為C23Hi6C1F2〇5S ： 477.0375) 〇 參考例24 . 2_「（二級丁氧差」缓基氣某W2.5-二氟苯某、甲甚] -1-甲某-1H-笨並咪唑
將2,5-二氟二苯酸（164 μΐ，1.5 mmol)、1-甲基苯並咪峻 (132 mg’ 1 mmol)、二-三級 丁基二碳酸酯（252 μ 卜 1.1 mm〇1) 之乙腈（3 ml)溶液在室溫下攪拌20小時。濾取所生沈澱，用 己烷研製之’製得標題化合物（3 10 mg，83%)的白色固體。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 3.86 (3H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.45 (1H, ni)，7.77 (1H，d，J=8.0Hz) 0 IR (ATR) cm·1: 1733, 1492, 1270, 1257, 1137, 852。 融點：163-164°C。 MS m/z: 375 (M++H)。 參考例25 : 2-「（三級丁氩某蒭某氩某）-(2,5-二氟苯某） -1-甲某-5-氣-1H-苽並呋岫
82945.doc -224- 1330176 MS m/z: 228 (M++H)。 參考例27 : 2-「（三級丁氧基羰基氣某）-(2.5-二氟苽其）f I 1 ^1-(4-甲氣某苽某）-1Η-苯並咮唑
將2,5-二氟二苯醛（327 μΐ，3 mmol)、1-(4·甲氧基苯基）咪 唑（348 mg，2 mmol)、二-三級 丁基二碳酸酯（504 μΐ，2.2 mmol)之乙腈（6 ml)溶液在室溫下攪拌20小時。濃縮之，用 矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5:1-1:1)純化，製得標題 化合物（774 mg，93%)的油狀物質。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 1.40 (9Η, s), 3.86 (3Η, s), 6.76 (1H, s), 6.90-7.00 (4H, m), 7.02 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.33 (1H, m)。 IR (ATR) cm·1: 1741，1513, 1494, 1243, 1155, 858, 835。 MS m/z: 417 (M++H)。 實施例140 : 2-「「（4-氣基笨基）硫基1-(2.5-二氟茉某）甲某1-1-曱基-1H-茇並咪唑
於參考例24所製得之2·[(三級丁氧基羰基氧基）-(2,5-二 82945.doc 226- 1330176 親> 豕基）甲基]-1-曱基·1 Η-苯並咪峻（204 mg，0.545 mmol)中 加入三乳基醋酸（2.0 ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下 濃縮反應液，於殘渣中加入二噁烷，再於減壓下濃縮之。 將殘渣溶解於氯化亞硫醯（1 .〇 ml)，加入1滴二甲醯胺， 在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應液，於殘渣中加 入一 3惡沈，再於減壓下濃縮之。
將殘渣溶解於二甲醯胺（5.0 ml)，加入4-氯基苯硫醇（118 mg，0.82 mmol)、碳酸鉀（451 mg，3.27 mmol)，在 50°C 下攪 拌2小時。放冷到室溫後，加入乙醚（6〇 ml)，用水及飽和食 鹽水洗淨。將溶液用硫酸酐鎂乾燥之，減壓下濃縮溶液。 用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=1〇:1-5:1)純化之，製得 標題化合物（195 mg，89%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 3.67 (3Η, s), 5.91 (1H, s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.25-7.33 (3H, m)，7.60 (1H，m), 7.85 (1H, m)。
IR (ATR) cm1: M92, 1388, 1238, 193, 820。 MS m/z: 401 (M++H)。 實施例147 : 2-ΓΙΪ4-氣基苽某）硫基1-(2.5-二氟茉某）甲基1-1-王_^_5-氟H-唓岫
於參考例25所製得之2-[(三級丁氧基羰基氧基）-(2,5-二 82945.doc • 227· 1330176 狀私基）甲基]-1-甲基-5-軋·1Η-味嗤（404 mg，1.13 mmol)中 加入三氟基醋酸（10 ml) ’在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃 縮反應液’於殘渣中加入二噁烷，再於減壓下濃縮之。 將該殘渣溶解於氯化亞硫醯（2.0 ml)，加入1滴二甲醯胺 ’在室溫下攪拌17小時》在減壓下濃縮反應液，於殘渣中 加入二噁烷，再於減壓下濃縮之。 將殘渣溶解於二甲醯胺（5.0 ml)，加入4-氯基苯硫醇（244 mg，1.69 mmol)、碳酸鉀（936 mg，6·78 mmol)，在 5(TC 下攪 拌2小時。放冷到室溫後，加入乙醚（6〇 ml)，用水及飽和食 鹽水洗淨。將溶液用硫酸酐鎂乾燥之，減壓下濃縮溶液。 用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=1〇:1_5:1)純化之，製得 標題化合物（195 mg，89%)的無色油狀物質。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 3.57 (3Η, s), 5.67 (1Η, s), 6.89-6.95 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (1H, m) « IR (ATR) cm·1: 1490, 1473, 1162, 1012, 821，806。 MS m/z: 386 (M++H)。 實施例148 : Μ丨(4-氯基笨某）疏其1-Π.5-二氟笨某）甲某In塞唑
將參考例26所製得之2-[(2,5-二氟苯基）-羥基甲基]噻唑 (348 mg，1.53 mmol)溶解於氯化亞硫醯（ι·5 ml)，加入1滴二 S2945.doc -228· 1330176 甲醯胺，在室溫下攪拌14小時。在減壓下濃縮反應液，於 殘渣中加入二噁烷，再於減壓下濃縮之。
將殘渣溶解於二甲醯胺（10.0 ml)，加入4-氯基苯硫醇（332 mg，2.3 mmol)、碳酸钾（845 mg，6.12 mmol)，在 50°C 下授 掉2小時。放冷到室溫後，加入乙醚（60 ml)，用水及飽和食 鹽水洗淨。將溶液用硫酸酐鎂乾燥之，減壓下濃縮溶液。 用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=10: 1-6: 1)純化之，製 得標題化合物（130 mg，24%)的無色油狀物質。 〖H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 6.04 (1H，s)，6.90-7.06 (2H，m)， 7.22 (2Η, d, J=8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.15-7.35 (2H, m)，7.76 (1H，d，J=3.2 Hz)。 IR (ATR) cm1: 1489, 1475, 1093, 1012, 817, 725。 MS m/z: 354 (M++H)。 實施例149 : 2-「「Μ-意某笨某）硫某1-(2.5-二翁.苯某）甲某1 -1-(4-甲氧某装某、-1H-味唑
於參考例27所製得之2-[(三級丁氧基羰基氧基）-(2,5-二 氟冬基）甲基]-1-(4-甲氧基苯基）-1Η-味吐（667 mg，1.6 mmol)中加入三氟基醋酸（10 mi)，在室溫下攪拌3小時。在 減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入二噁烷，再於減壓下濃 82945.doc -229- 1330176 縮之。 將該殘逢溶解於氯化亞硫醯（2.0 ml)，加入1滴二曱醯胺 ’在室溫下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應液，於殘渣中 加入二鳴、烷’再於減壓下濃縮之。 將殘澄溶解於二甲醯胺（5.〇 ml)，加入4-氯基苯硫醇（347 mg ’ 2_4 mmol)、碳酸鉀（！ 32 g，9.6 mmol)，在 50°C 下攪拌 2小時。放冷到室溫後，加入乙醚（6〇 ^1)，用水及飽和食鹽 水洗淨。將溶液用硫酸酐鎂乾燥之，減壓下濃縮溶液β用 碎膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=10:卜5:丨）純化之，從乙 醇使之結晶化’製得標題化合物（535 mg，75%)的無色針狀 結晶。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 3.86 (3Η, s), 5.57 (1H, s), 6.8-6.9 (3H, m), 6.91 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.06 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.16 (1H, s)，7.81 (1H, m)。 IR (ATR) cm'1: 1513, 1475, 1240, 1037, 821 〇 MS m/z: 443 (M++H)。 實施例150 : 2-Γ丨(4-氣基笨基）磺醯某1-(2.5-二氟苽某）τ tl-甲基-1Η-苯並咪唑（化合物Α)及2-Γ「(4·ϋ.某芄基碏酼 基1-(2-5-二氟茉基）甲某1-1-甲某-1H-苽雒唑唑（化合物
82945.doc - 230 - 1330176 於實施例146所製得之2-[[(4_氣基苯基）硫基]_(2,5_二氟 苯基）f基]小甲基-1H-苯並咪唑（19〇 mg , 〇 474 mm〇1)之甲 醇（12 ml);谷液中加入七鉬酸六銨四水和物（6〇 mg)，再加入 30%過氧化氫水（6 ml)，攪拌π小時。於反應液中加入醋酸 乙酯（60 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。將溶液用硫酸酐鎂 乾燥之’減壓下濃縮溶液。用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸 乙酯=6: 1-4: 1)純化之，製得非極性化合物（化合物八)（48 mg ’ 23%)的針狀結晶及極性化合物（化合物b)(23 mg , 12%)的 白色固體》
化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ： 3.90 (3H, s), 6.14 (1H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.26-7.42 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1H, m) ° IR (ATR) cm1: 1726, 1606, 1493, 1360, 1184, 1085, 768。 融點：213-214°C。 MS m/z: 433 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C21H15ClF2N2〇S : C 58.27%; H 3.49%; N 6.47%; S 7.41%; Cl 8.19%; F 8.78%。實測值：C 58.08%; Η 3.62%;N 6_53%; S 7.35%; Cl 8.10%; F 8.74%。
化合物B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 3.35 (1/2*3H, s), 3.78 (1/2*3H, s), 5.52 (1/2*1H, s), 5.57 (1/2*1H, s), 6.78-7.1 (2H, m), 7.2-7.4 (7H, m), 7.76-7.95 (2H，m)。 IR (ATR) cm·1: 1490, 1238, 1054, 820, 731。 82945.doc •231 - 1330176 融點：130-131°C。 MS m/z: 417 (M++H)。 FAB-MS : 477.0646 (理論值：設為C21H16C1F2N20S : 477.0640)。 實施例15 1 : 2-ΓΓΜ-氢某苽篡）碏醯某1-Γ2.5-二氟苯基）甲基1 -1-甲基-5-氪-1H-咪唑
於實施例147所製得之2-[[(4-氣基苯基）硫基]-(2,5-二氟 苯基）甲基]-1-甲基-5-氯-1H-咪唑（141 mg ’ 0.37 mmol)之甲 醇（12 ml)溶液中，加入七鉬酸六銨四水和物（60 mg)，加入 30%過氧化氫水（6 ml)，攪拌64小時。於反應液中加入醋酸 乙酯（60 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。將溶液用硫酸酐鎂 乾燥之，減壓下濃縮溶液。使之自乙醇結晶化，製得標題 化合物（103 mg，67%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.71 (3Η, s), 5.88 (1H, s),籲 6.93-7.08 (2H，m)，7.03 (1H，s), 7.43 (4H, s)，7.98 (1H，m) e IR (ATR) cm1: 1490, 1467, 1313, 1149, 1079, 818, 729。 融點：179-180°C。 MS m/z: 417 (M++H)。 元素分析理論值：設為C17H12Cl2F2N2〇2S : C 48.90%; H 2.93%; N 6.71%; S 7.68%; Cl 16.99%; F 9.11%。實測值：C 48,90%; H 2.93%; N 6.77%; S 7.80%; Cl 17.02%; F 9.19%。 實施例152 : 2-Γ[(4-氣基笨某、諶酼其卜^5-二翁.苽篡、甲基丄 82945.doc -232-
1330176 於實施例148所製得之2-[[(4·氯基苯基）硫基]_(2,5_二氟 笨基）甲基]噻唑（124 mg，0.35 mmol)之甲醇（6.〇 mi)溶液中 ，加入七鉬酸六銨四水和物（3〇 mg)，加入3〇%過氧化氫水 (3 ml) ’攪拌15小時。於反應液中加入醋酸乙酯（6〇 mi)，用 水及飽和食鹽水洗淨之。將溶液用硫酸酐鎂乾燥之，減壓下 濃縮溶液。使之自乙醇結晶化，製得標題化合物（91 mg， 67%)的無色柱狀結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.21 (1Η, s), 6.92-7.08 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.94 (1H, m) » IR (ATR) cm.1: 1488, 1319，1149，1076, 817, 727。 融點：163-164°C。 MS m/z: 386 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C16Hi〇C1F2N02S2: C 49.81%; H 2.61%; N 3.63%; S 16.62%; Cl 9.19%; F 9.85%。實測值：C 49.98%; H 2,61%; N 3.77%; S 16.60%; Cl 9.25%; F 9.87%。 實施例153 : 氯基笨基）磺醯基1-(2.5-二惫.笨某）甲-^ -1-(4-甲氳其茉某V1H-呔唑 82945.doc •233 - 1330176
MeO
於實施例149所製得之2-[[(4-氣基苯基）硫基]-(2,5-二氟 苯基）甲基]-1-(4-甲氧基苯基）-1Η-苯並咪唑（118 mg，0.27 mmol)之甲醇（12 ml)溶液中，加入七鉬酸六按四水和物（60 mg)，加入30%過氧化氫水（6 ml)，攪拌64小時。於反應液 中加入醋酸乙酯（60 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。將溶液 用硫酸酐鎂乾燥之，減壓下濃縮溶液。使之自乙醇結晶化 ’製得標題化合物（76 mg，60%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.89 (3Η, s), 5.83 (1H, s), 6.93-7.05 (4H, m), 6.97 (2H, d，J=8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (1H, m)。
IR (ATR) cm'1: 1513, 1492, 1332, 1155, 836 ° 融點：150-151°C。 MS m/z: 475 (M++H)。 元素分析理論值·设為 C23H17CIF2N2O3S.C 58.13%; H 3.61%; N 5.90%; S 6.75%; Cl 7.47%; F 8.00%。實測值：C 58.09%; Η 3.51%; N 5.99%; S 6.88%; Cl 7.48%; F 8.06%。 參考例28 : 5V甲基磺醯某）-1-忠醢 82945.doc -234- 1330176 於5-(甲基硫基）-1-戊醇（682 mg，5.08 mmol)之二氣甲烷 (25 ml)溶液中加入3-氣化過安息香酸（21〇 g，12.2 mmol)， 在室溫下攪拌2小時。使反應液減壓濃縮後，於殘渣中加入 一乙醚’用水萃取之。有機層用水萃取2次後，混合水層， 減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓 濃縮從二氯甲烷：甲醇= 19: 1溶出部所得劃分，製得標題化 合物（517 mg，3.11 mmol，61%)的無色油狀物質。 H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.50-1.67 (4H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz)。 參考例29 ·· 5-(甲某碏醯某）龙醢 0 9 於5-(甲基磺醯基）-1-戊醇（344 mg，2.07 mmol)、二甲基 亞職（0.441 ml，6.21 mmol)及三乙胺（1.15 m卜 8.28 ml)之二 軋甲燒（15 ml)溶液中在〇下加入三氧化硫峨淀錯鹽（659 mg，4.14mmol)，在室溫下攪拌3小時。用水洗淨反應液後 ，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾液。所得 殘澄用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮自醋酸乙酯溶 出部所知劃分’製得標題化合物（183 mg，1.11 mmol，540/。） 的無色油狀物質》 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.76-1.97 (4Η, m), 2.55 (2Η, t, J=7.1 Hz)，2.91 (3H，s)，3.04 (2H，t，J=7.8 Hz), 9.79 (1H, s)。 參考例30: 二氟笨某甲某磺醯某）-i-$蜱 82945.doc • 235 - 1330176
F
將1-溴-2,5-二氟苯（0.151 m卜1.34 mmol)之四氫呋喃（5 ml)溶液在-78°C下攪拌，加入η-丁基鋰之己烷溶液（0.843 ml ，1.34 mmol)。將反應混合物在-78°C下加入5-(甲基磺醯基） 戊醇（1 83 mg，1 · 11 mmol)之四氫ρ夫喃（5 ml)溶液中，於同温 下攪拌30分鐘。將反應混合物加熱至室溫後，加入二乙醚
，先用飽和氯化铵水溶液、再用飽和小蘇打水洗淨。用硫 酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮其濾液，所得殘渣 用快速矽膠管柱層析法處理。減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯 =1 : 2溶出部所得劃分，製得標題化合物（116 mg，0.42 mmol ，37%)的無色油狀物質β 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.49-1.69 (2Η, m), 1.71-1.97 (4Η, m), 2.89 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 8.1 Hz), 5.02 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88-7.01 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m) 0 MS m/z: 296 (M++NH4)。 參考例31: 二氟苯皋〗·5彳甲其旙醯其、皮甚=甲烷磘酸酯
於1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基磺醯基•戊醇（278 mg , 10〇 mm〇〖）之二氯甲燒（5加）溶液中，在〇t下先加入三乙胺 (0.209 nU’ 1.50 mmol) ’ 再加入氯化甲磺醯基（〇115 15〇 mmol) ’在室溫下攪拌3小時。用飽和小蘇打水洗淨反應混 82945.doc '236- 1330176 合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾液 。所得殘逢用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷 :醋酸乙酯=1: 1溶出部所得劃分，製得標題化合物（278 mg ，0.78 mmol，78%)的無色油狀物質》 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.48-1.71 (2Η, m), 1.85-1.98 (3Η, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.02
(2H, t, J = 7.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 8.6, 5.1 Hz), 7.01-7.19 (3H, m)。 MS m/z: 374 (M++NH4)。 實施例154: 1，4-二氟-2-「l-「（4-甲氣某茉某）碏醯基1-5彳甲其
於1-(2,5-二氟苯基）-5·(甲基績酿基）戊基=甲燒續酸酉旨 (139 mg，0.39 mmol)之N，N-二甲醯胺（2 ml)溶液中，先加入 籲 4-甲氧基苯硫醇（0.058 ml’0.47 mmol) ’再加入碳酸钾（81 mg ，0.59 mmol)，在室溫下振盪15小時。於反應混合物中加入 醋酸乙酯，用飽和氣化銨水溶液洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層，過濾後，減壓濃縮濾液β 將所得殘渣溶解於甲醇（2 ml)，在0°C下加入噁桑（過氧單 硫化鉀化合物、2KHS05 .KHS04 .K2SO4)(480 mg，0.78 mmol) 之水（2 ml)溶液》將反應混合物在室溫下振盪3小時後，加 入二氣甲烷，水洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過遽後， 82945.doc •237· 1330176 減壓濃縮渡液。殘渣用分取用高效液相層析法（使用水/乙 /甲酸之混合溶劑系）純化，將所得固體用二乙醚洗淨後，濾 取之’製得標題化合物（86 mg，〇 20 mmoh 51%)的白色粉 末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.52 (2Η, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.92-2.99 (2H，m)，3.85 (3H，s), 4.48 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 6.80-6.89 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz) ° IR (ATR) cm·1: 2951，1595, 1496, 1271，1132, 1084, 1022, 970。 元素分析理論值：設為 C19H22F2〇5S2 : C，52.76; H，5.13; F, 8.79。實測值：C，52.57; H，5.13; F, 8.71。 MS m/z: 433 (M++H)。 實施例155: 甲基磺醯某V丨茇某碏醯甚、允 基1苯
以與實施例154相同之方法，用ι_(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=甲烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及苯硫酚 (0.037 ml ’ 0.36 mmol)，製得標題化合物（83 mg，0.21 mmol ，58%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.52 (2Η, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 2.44-2.55 (1H, m), 2.87 (3H, s), -238- 82945.doc 1330176 2.90-3.01 (2H，m)，4.51 (1H，dd，J = 10.9, 3.6 Hz)，6.75-6.84 (1H，m)，6.92-7.00 (1H，m)，7.19-7.27 (1H，m)，7.38-7.46 (2H， m)，7.55-7.65 (3H，m)。 MS m/z: 420 (M++NH4)。 實施例156: 二氟-2-Π-ΙΪ4-甲基茉某）碏醯某1-5-(甲 醯基）戊基1苽
以與實施例154相同之方法，用ι_(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=曱烷磺酸酯（139 mg，0.39 mmol)及p-甲苯硫醇 (58 mg，0.47 mmol)，製得標題化合物（65 mg，0.16 mm()1 ，40%)的白色粉末。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.33-1.51 (2Η, m), 1.77-1.9^ (2H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 2.37-2.51 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.87 (3H，s)，2.90-3.00 (2H，m)，4.49 (1H, dd，J = 11.1, 3 8 Hz), 6.79-6.88 (1H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz)，7.48 (2H, d，J = 7_8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2943, 1597, 1498, 1269, 1142, 1084, 957, 868。 元素分析理論值：設為 C19H22F204S2 : C，54.79; H，5.32; F， 9.12。實測值：C，54.67; H，5.30; F，9.10。 MS m/z: 417 (M++H)。 實施例157 : 2-Γ1-「（3-氯基笨基）磺醯基某）戍 某1-1.4-二氣笨 82945.doc - 239 -
1330176 以與實施例154相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 續醯基）戊基=甲燒續酸自旨（127 mg，〇_ 3 6 mmol)及3 -氯基苯硫 醇（0.041 ml ’ 0.36 mmol) ’ 製得標題化合物（6.3 mg，0.014 "t mmol，4%)的白色粉末β 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.54 (2H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.41-2.56 (1H, m), 2.88 (3H, s), Φ 2.90-3.03 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz), 6.78-6.90 (1H, m), 6.95-7.06 (1H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7·56 (1H，s)。 MS m/z: 437 (M++H)。 實施例158: 1，4-二氟-2-Γ1-『（3-甲基装某）碏醯某1-5-(甲某碏 醯基）戊某1笨
以與實施例154相同之方法，用ι_(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 績醯基）戊基=甲燒橫酸酯（127 mg，0.36 mmol)及m-甲苯硫 醇（0.043 ml ’ 0.36 mmol) ’ 製得標題化合物（26 mg，0.062 mmol，17%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33-1.52 <2H, m), 1.78-1.96 82945.doc •240· 1330176 (2H，m)，2.03-2.19 (1H，m)，2 34 (3H，s)，2.39-2.51 (1H，m), 2.87 (3H, s), 2.91-2.99 (2h, m), 4.50 (1H, dd, J=ll.〇, 3.4 6.78-6.86 (1H, m), 6.93-7.02 (1H, m), 7.19-7.33 (2H, m)5 7.36-7.44 (3H，m) 〇 MS m/z: 417 (M++J{) 0 實施例 159: 1"^^2-「1-「（3-甲氩某笨基^1|1^1-5-(^_£_ 石菱酿基）戍基1尽
OMe 以與實施例154相同之方法’用丨-^卜二氟苯基）_5_(甲基 磺醯基）戊基=曱烷磺酸酯（127 mg，〇 36 mm〇1)及3_甲氧基苯 硫醇（0.044 ml ’ 0.36 mmol)，製得標題化合物（25 mg，0.059 mmol，16%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.34-1.51 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.52 (1H, dd, J=11.5, 4.6 Hz), 6.80-6.87 (1H, m)，6.94-7.01 (1H, m)，7.05 (1H, s)，7 10 (1H， d, J=8.1 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.32 (1H，t，J=8.1 Hz)。 MS m/z: 433 (M++H)。 貫施例160: 114-二_|1_24]^1私租笨某）碚醯某i_5_(甲某碏 醯基）戊某1苽 82945.doc -241 -
1330176 以與實施例154相同之方法，用^(2,5·二氟苯基）_5-(曱基 磺醯基）戊基=曱烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及4-氟基苯硫 . 醇（0.038 ml ’ 0.36 mmol) ’ 製得標題化合物（35 mg，0.083 mmol，23%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.53 (2Η, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.88 (3H, s), · 2.92-3.02 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J=ll.〇, 4.4 Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.22-7.32 (1H, m)，7.57-7.64 (2H, m)。 MS m/z: 438 (M++NH4)。 實施例161.4-Γ「1-(2,5 -二氟笨基）-5-^甲基墙s§某）戌基1得Bil 基1盼
以與實施例154相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 績酿基）戊基=甲坑續酸酉旨（127 mg，0.36 mmol)及4-鏡基盼 (45 mg，0.36 mmol)，製得標題化合物（63 mg，〇·15 mmol ，42%)的白色粉末。 •H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.34-1.52 (2Η, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.88 (3H, s), 82945.doc -242· 1330176 2.90-3.00 (2H，m)，4.47 (1H，dd，J=10.8, 3.2 Hz)，5.44 (1H，s)， 6.78-6.87 (1H，m)，6.81 (2H，d，J=8.8 Hz)，6.94-7.01 (1H，m)， 7.19-7.28 (1H，m)，7.48 (2H，d，J=8.8 Hz)。 MS m/z: 419 (M++H)。 實施例162: l-[[ 1-(2,5-二氟苽某）-5-(甲基磺醯某）戊基1磺i 基1茶
以與實施例154相同之方法，用ι_(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 績醯基）戊基=甲健績酸S旨（127 mg，0.36 mmol)及1-莕硫醇 (57 mg，0.36 mmol) ’ 製得標題化合物（48 mg，0.11 mmol ，29%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.29-1.46 (2Η, m), 1.72-1.9〇 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.82-2.93 (2H, tn), 4.79 (1H, dd, J=11.3, 3.9 Hz), 6.66-6.75 (1H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, t, J-7.6 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.73 (1H, d, J=8.6 Hz)。 MS m/z: 453 (M++H)。 貫施例16 3 . 2-(~[l-(2,5-一乳笨某）-S-(甲基確gfe某）戊甚i福西產 某1-1H-笨並咪唑 82945.doc -243 - 1330176
以與實施例154相同之方法，用ι_(2,5·二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=甲烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及2-巯基苯並 · 咪唑（54 mg，0.36 mmol)’ 製得標題化合物（62 mg，0.14 mm〇i · ，39%)的白色粉末。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.28-1.53 (2Η, m), 1.78-1.96 (2H，m)，2.17-2.30 (1H, m), 2.42-2.53 (1H, m)，2.86 (3H，s), · 2.88-3.02 (2H, m), 5.03 (1H, dd, J=11.3, 3.9 Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.50 (1H, br s), 7.90 (1H，br s)，10.08 (1H, br s)。 MS m/z: 443 (M++H)。 實施例164 : 5-二氟苽某）K甲I碏醯某）戌基1癌醯 基1吡啶
以與實施例154相同之方法’用1_(2,5_二氟苯基）_5_(甲基 知醯基）戊基-甲坑％酸酯（127 mg，0.36 mmol)及4-酸基p比咬 (40 mg ’ 0.36 mmol) ’ 製得標題化合物（38 mg，〇.093 mmol ，26%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.27-1.60 (2Η, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.88 (3H, s), 82945.doc •244- 1330176 2.90-3.04 (2H, m), 4.56 (1H, dd, J=10.6, 4.3 Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=5_2 Hz), 8.75 (2H，d, J=5_2 Hz)。 MS m/z: 404 (M++H)。 實施例165 : 2-「Π-(2.5-二氣苯某）-5-(甲基磺醯某.某1磺醯 某1吡啶
以與實施例154相同之方法，用ι·(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=甲烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及2-巯基吡啶 (40 mg，0.36 mmol)，製得標題化合物（72 mg，0.18 mmol ，50%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.36-1.52 (2Η, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.90-3.03 (2H, m), 5.11 (1H, dd, J=10.9, 3.8 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.48-7.54 (1H, m)，7.79-7.87 (2H，m)，8.75 (1H, d，J=4.6 Hz)。 MS m/z: 404 (M++H) 0 實施例166 : ^I「1-(2,5-二氟苽某彳甲某碏醯某）戊某 基]口奎口林
82945.doc -245- 1330176 以與實施例154相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=甲烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及2-喳啉硫醇 (58 mg，0.36 mmol)，製得標題化合物（90 mg，0.20 mmol ，55%)的無色泡狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.39-1.59 (2Η, m), 1.80-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.42-2.53 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.91-3.02 (2H, m), 5.33 (1H, dd, J=ll.l, 3.1 Hz), 6.74-6.82 (1H, m), 6.88-6.96 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.72 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.86-7.92 (3H, m), 8.24 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.29 (1H, d，J=8.8 Hz)。 MS m/z: 454 (M++H)。 實施例167 : 2_-「「1-(2,5_二氟茉某）-5-(甲某碏醯某）戊甚1諶搞 某1 口密峻
以與實施例154相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=甲烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及2-巯基π密咬 (40 mg，0.36 mmol)，製得標題化合物（55 mg，0.14 mmol ’ 3 8 %)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.60 (2Η, m), 1.79-1.98 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.90-3.02 (2H, m), 5.31 (1H, dd, J=10.5, 3.4 Hz), 6.89-7.02 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.52 (1H, t, J=4.9 Hz), 8.91 (2H, 82945.doc -246· 1330176 d，J=4.9 Hz) 〇 MS m/z: 405 (M++H)。 實施例16 8 . 5-ΓΓ 1-(2,5- 一乳笨基）-5-(甲甚_猜酿基）戍基績酿 某1-1·甲某-1H-四唑
以與實施例154相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 續8盘基）戊基=甲燒續酸醋（127 mg，0.36 mmol)及1-甲基-5-錄基-1，2，3, 4-四吐（42 mg，0.36 mmol)，製得標題化合物 (75 mg，0· 18 mmol，52%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.43-1.65 (2Η, m), 1.82-2.01 (2H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 4.10 (3H, s), 5.12 (1H, dd, J=11.0, 3.7 Hz), 7.03-7.22 (3H，m) ° MS m/z: 409 (M++H)。 實施例169 : 2-ΙΊ1-(2.5-二it.苽某）-5-(甲某碏醯某）戍其1¾旗 醯基1-1-甲某-1H-呋吔f化会物A)及2-「「1-(2·5-二蔚y芊1 -5-(甲基磺醯基）戊某1碚gfe某1-1-甲某-1H-咪唑（化合
化合物A 化合物B 以與實施例154相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 82945.doc -247- 1330176 磺醯基）戊基=甲烷磺酸醋（127 mg，0.36 mm〇1)&2鲮基小 甲基咪唑（41 mg，0.36 mmol) ’製得檩題化合物A (45 mg， 0.12 mmol ’ 32%)的黃色油狀物質及標題化合物b (4<7 mg， 0· 11 mmol，32%)的無色油狀物質。
化合物A ^NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.45十67 (2H，⑷，182-2 〇2 (2H，m)，2.09-2.21 (1H，m)，2.41-2.52 (1H，m)，2.89 (3H，s)， 2.92-3.08 (2H，m), 3.66 (3H，s)，4.91 (lfi，dd, J=111，4 5 Hz), 6.78-6.84 (1H，m)，6.90 (1H，s)，6.93-7.01 (2H, m), 7.12 (1H， s)。 MS m/z: 391 (M++H) »
化合物B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.37-1.66 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.91-3.03 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.89 (1H, dd, J=10.9, 4.0 Hz), 6.93 (1H, d, J=0.7 Hz), 6.97-7.08 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=0.7 Hz)。 MS m/z: 407 (M++H)。
82945.doc -248- 1330176 以與實施众il 154相同之方法’用1·(2,5-二氟苯基）_5-(甲基 績酿基）戊基=甲燒續酸酯（127 mg’0.36 mmol)及2-疏基苯並 4 唑（60 mg’ 0.36 mmol)，製得標題化合物（78 mg, 〇 18 mm〇1 ，49%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.37-1.48 (2Η, m), 1.72-1.91 (2H, m), 2.09-2.29 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.85-2.95 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J=10.5, 4.1 Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 7.48-7.50 (2H，m)，7.87-8.08 (2H，m)。 MS m/z: 444 (M++H)。 實施例171 : 2-「l-f(2-氯基笨某）碏醯某甲其磺醯某）戍 基1-1,4-二氩装
於參考例31所製得之1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基磺醯基）戊 基-甲 續酸醋（127 mg，0.36 mmol)之 N，N-二甲酿胺（2 ml) 溶液中’先加入2-氯基苯硫醇（0.041 nU，0.36 mmol)，再加 入碳酸4甲（62 mg ’ 0.45 mmol)，在室溫下振盪4小時。於反 應混合物中加入醋酸乙酯，用水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層，過濾後，減壓濃縮濾液。 將所得殘渣溶解於甲醇（2 ml)，在0°C下加入噁桑（過氧單 硫化钟化合物、2KHS05 .KHS04 .K2S〇4)(439 mg，0.71 mmol) (水（2 ml)溶液，在室溫下振盪反應混合物14小時後，加入 二氯甲燒用水洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減 82945.doc -249- 1330176 壓濃縮遽液。 將所得殘渣溶解於二氯甲烷（4 mi)，在〇〇c下加入3-氯化 過安息香酸（95 mg，0.36 mmol) »在室溫下振盪反應混合物 4小時後，用1 N氫氧化鈉溶液洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有機 層，過滤後’減壓濃縮濾液。殘渣用分取用高效液相層析 法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純化，將所得固體用二 乙靆洗淨後，滤取之’製得標題化合物（59 mg，0.14 mmol ，38%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.39-1.60 (2Η, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.91-3,02 (2H, m), 5.13 (1H, dd, J=10.7, 3.7 Hz), 6.79-6.87 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.46-7.55 (2H, m)，8.75 (1H，dd，J=7.9, 1.6 Hz)。 MS m/z: 437 (M++H)。 實施例172 : _1，4-二氟-2-Π-ΙΪ2-氟某苽某）培醯某i_5_(甲某福 醯某）戊某1茉
以與實施例171相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 續醯基）戊基=甲炫·績酸酷（127 mg ’ 0.36 mmol)及2-氟基苯硫 醇（0.040 mb 0.36 mmol)’ 製得標題化合物（71 mg，0.17 mm〇l ，47%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.39-1.60 (2Η, m), 1.80-1.98 82945.doc -250- 1330176 (2H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.84 (1H, dd, J=10.7, 4.4 Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.52-7.60 (2H, m)。 MS m/z: 421 (M++H)。 實施例173 : 1.4-二氣-2-Π-ΙΎ2-甲某茉某）碏醯某1-5-f甲某碏 醯基）戊某1笨
以與實施例171相同之方法，用1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=甲烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及〇-甲苯硫醇 (0.042 ml，0.36 mmol)，製得標題化合物（3 8 mg，0.091 mmol ，25%)的白色粉末。
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33-1.55 (2Η, m), 1.79-1.95 (2Η, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J=11.2, 3.4 Hz), 6.75-6.82 (1H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.16 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.43 (1H, t, J=8.0
Hz)。 MS m/z: 417 (M++H)。 實施例174 : 1.4-二氟-2·「1-『（2-甲氣基笨基）磺醯基1-5·(甲基 續酉蠢基）戍基1笨 82945.doc • 251 - 1330176
以與實施例171相同之方法，用l-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基 磺醯基）戊基=甲烷磺酸酯（127 mg，0.36 mmol)及2-甲氧基苯 4 硫醇（0.044 m卜0.36 mmol)，製得標題化合物（52 mg，0.12 mmol，33%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33-1.55 (2Η, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.87 (3H, s), · 2.90-3.00 (2H, m), 4.00 (3H, s), 5.13 (1H, dd, J=11.2, 3.2 Hz), 6.78-6.95 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.46-7.53 (1H，m)，7.63 (1H，dd，J=8.0, 1.7 Hz)。 MS m/z: 433 (M++H)。 實施例175 : U1-「（4-氣某茉某）碏醯某1-6-(甲某碏醯某）己 基μΐ,4-二氟苽
於實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]-1,4-二 氟苯（100 mg ’ 0.33 mmol)及參考例28所製得之5-(甲基磺醯 基）-1-戊醇（110 mg ’ 0.66 mmol)之甲苯（2 ml)溶液中加入氰 基亞曱基三-η-丁基磷烷（177 mg，0.66 mmol)之甲苯（1 ml) 溶液後’加熱回流16小時。將反應混合物冷卻到室溫後， 減壓濃縮之’所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓 82945.doc - 252 - 1330176 濃縮從己烷：醋酸乙酯=3 : 2溶出部所得劃分，將所得固 體用二乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化合物（14〇mg，〇3i mmol，94%)的白色粉末。
lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22-1.38 (2Η, m), 1.39-1.56 (2Η, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 2.41-2 52 (1H m), 2.88 (3H，s)，2.95 (2H, t，J=7.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J=11.5,
3.2 Hz), 6.80-6.89 (1H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.22-7.28 (1H m), 7.38 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.52 (2H, d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2949, 1500，1475，1317，1294，1275，1136, 1084, 964, 752 。 元素分析理論值：設為 Ci9H21C1F204S2: C, 50.61; H, 4.69; Cl, 7.86; F, 8.43; S, 14.22。實測值：C，50,59; H，4.67; Cl, 8·04; F，8.39; S，14.15。 參考例32 : 5-麝-2-吡啶硫酵
於2,5-二氯基吡啶（296 mg ’ 2.00 mmol)之乙醇（4 ml)溶液 中加入硫代尿素（152 mg ’ 2.00 mmol)後，加熱回流18小時 。將反應混合物冷卻到室溫後，加入氫氧化鉀（198 mg，3.00 mmol)之水（1 ml)溶液，加熱回流3小時。將反應混合物冷卻 到室溫後，加入水，用二氣曱烷洗淨之。將水層用醋酸調 成酸性後，用二氯甲烷萃取之。用硫酸酐鈉乾燥有機層’ 過濾後，減壓濃縮其濾液，將所得固體用二乙醚洗淨後’ 濾取之，製得標題化合物（83 mg，0.57 mmol，29%)的黃色 82945.doc -253- 粉末。 •h.NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.35 (1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d，J=9.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.4 Hz)。 MS m/z: 146 (M++H)。 實施例176 : L氯-2-[Π-(2,5-二氣苯基）-5-f甲甚碏醢其、戍基1 硫基1吡啶
於參考例30所製得之1-(2,5-二氟苯基）_5_(甲基磺醯基 戊醇（100 mg，0.36 mmol)之二氯甲烷（5 ml)溶液中，在0°c 下先加入三乙胺（0.060 ml ’ 0.43 mmol)，再加入氯化甲績酿 基（0.033 ml，0.43 mmol)，在室溫下攪拌3小時。用水洗淨 反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃 縮濾液。 於所得殘渣之N，N-二曱醯胺（4 ml)溶液中，先加入5-氯-2-吡啶硫醇（52 mg ’ 0.36 mmol)，再加入碳酸鉀（62 mg，0.45 mmol) ’在室溫下攪拌3小時。於反應混合物中力口入醋酸乙 酯’用水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓 濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃 縮從己烷：醋酸乙酯=1:1溶出部所得劃分，製得標題化合 物（116 mg，0.29 mmol，79%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.39-1.64 (2Η, m), 1.83-2.17 (4H，m)，2.88 (3H，s)，2.92-3.06 (2H，m)，5.20 (1H，t，J=7.6 82945.doc -254- 1330176
Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=8.6, 0.7 Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz)，8.37 (1H，dd，J=2.5, 0.7 Hz)。 MS m/z: 406 (M++H) 0 實施例177 : 5-氪-2-ΓΓ1-Γ2.5-二氩笨基）-5-(甲基磺醯基）戍某1 橫Si某1喊冷
C1
於5-氯-2-[[ 1-(2,5-二氟苯基）-5-(甲基磺醯基）戊基]硫基] 吡啶（100 mg，0.25 mmol)之甲醇（2 ml)溶液中，在(TC下加 入噁桑（過氧單硫化鉀化合物、2KHS05. KHS04. K2S04) (303 mg ’ 0.49 mmol)之水（2 ml)溶液。將反應混合物在室溫 下振盪22小時後，加入二氯甲烷用水洗淨。用硫酸酐鈉乾 燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠 管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:1溶出部 所付劃分製得標題化合物（61 mg，0.14 mmol，56%)的無 色泡狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.37-1.53 (2Η, m), 1.80-1.97 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.5 Hz), 5.07 (1H, dd, J=ll.l, 3.8 Hz), 6.86-7.02 (2H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.74 (1H, d} J=8.3 Hz), 7.79 (1H, dd，J=8.3, 2.2 Hz), 8.67 (1H，d, J=2.2 Hz)。 元素分析理論值：設為 C17H18C1F2N04S2. 0.25H2O: C，46.15; 82945.doc - 255 - 1330176 H，4.21; F, 8.59; N，3.17; S，14.50。實測值：C，46.38; H，4.11; F，8.40; N，3.20; S，14.22。 MS m/z: 438 (M++H)。 參考例33 :二硫代碳酸S-(6-f -V吡啶基）〇-乙酯
將5-胺基-2-氯基p比咬（643 mg，3.00 mmol)溶解於1 N鹽酸 (10 ml) ’在-5°C下滴下亞硝酸納（207 mg，3.00 mmol)之水（1 ml)溶液。將反應混合物在6〇°C下攪拌30分鐘後，於同溫下 ® 滴下二硫代碳酸〇-乙基舒（481 mg , 3.00 mmol)之水（1 ml) 溶液。將反應混合物在80°C下攪拌1小時後，冷卻到室溫， 加入醋酸乙酯，用飽和小蘇打水洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有 機層，過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱 層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=49: 1溶出部所 得劃分，製得標題化合物（148 mg，0.63 mmo卜21%)的黃色 油狀物質。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.37 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.63 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.45 (1H，d，J=2.4 Hz)。 MS m/z: 234 (M++H) 0 實施例”8 : 2·-氯-5-Γ「1-(2.5-二i.茉某）-54甲篡碏醯某 績酿基1比咬 82945.doc -256- 1330176
於二硫代碳酸S-(6-氯-3-毗啶基）0-乙酯（145 mg , 〇 62 mmol)之乙醇（3 ml)溶液中加入1 N氫氧化鈉水溶液（3 ml)， 在80°C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫後，加入水 ’用二氯曱烷洗淨之。將水層用醋酸調成酸性後，用二氣 甲烷萃取之。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮 其濾液’得到6-氯-3-吡啶硫醇的黃色固體。 於參考例30所製得之1-(2,5-二氟笨基）-5-(甲基磺醯基)-卜 戊醇（173 mg，0.62 mmol)之二氣甲燒（5 ml)溶液中，在〇〇c 下先加入三乙胺（0.130 ml ’ 0.93 mmol)，再加入氯化甲績醯 基（0.060 ml ’ 0.78 mmol) ’在室溫下授拌2小時。用飽和小 蘇打水洗淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過遽 後，減壓濃縮濾液。 於所得殘渣之N，N-二甲醯胺（6 ml)溶液中，先加入6_氣·3· 叶匕症硫醇’再加入碳酸钟（107 mg，0.78 mmol) ’在室溫下 攪拌2小時。於反應混合物中加入醋醋乙酯，用水洗淨後， 用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾液。 將所得殘渣溶解於二氯甲娱;（5 ml)，在0°C下加入3-氯化 過安息香酸（214 mg，1.24 mmol)，在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物用1 N氫氧化鈉水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機 層’過濾後，減壓濃縮濾液》所得殘渣用快速矽膠管柱層 析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=2:1溶出部所得劃 82945.doc -257- 1330176 分。將所得固體用二乙醚洗淨後，濾取之，製得標題化合 物（187 mg，0.43 mmol，69%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40-1.57 (2Η, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.93-3.02 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=10.4, 3.8 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=2.4 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3059, 1566, 1495, 1446, 1279, 1161，1107, 829。 元素分析理論值：設為 C17H18C1F2N04S2 : C，46.63; H，4.14; Cl，8.10; F，8.68; N，3.20; S，14.64。實測值：C，46.36; H， 4.29; Cl，8.08; F，8.65; N, 3.25; S，14.57。 MS m/z: 438 (M++H)。 實施例179 : 2-Γ1-〔環己某碏醯某）-5-(甲某碏gil甚）戍甚μ〗|4_ 二氟笨
於參考例30所製得之1-(2,5·二氟苯基）-5-(甲基續酿基)_卜 戊醇（100 mg，0_36 mmol)之二氯甲烷（3 ml)溶液中，在〇。〇 下先加入三乙胺（0·〇72 ml，0_52 mmol)，再加入氯化甲績酿 基（0.033 ml ’ 0.43 mmol)，在室溫下攪拌1小時。用飽和小 蘇打水洗淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過慮 後，減壓濃縮濾液。 82945.doc -258- 1330176 於所得殘渣之乙腈（3 ml)溶液中’先加入環己烷硫醇 (0.066 ml ’ 0.54 mmol)，再加入碳·酸絶（176 mg，0.54 mmol) ’在室溫下授拌2小時。於反應混合物中加入二氯甲燒，用 飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減 壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓 濃縮從己烷：醋酸乙酯=2:1溶出部所得劃分。
將所得殘渣溶解於二氣甲烷（3 ml) ’在〇它下加入3-氯化 過安息香酸（113 mg，0·43 mmol)，在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物用1 N氫氧化鈉水溶液洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層’過濾、後，減壓濃縮濾液。所得殘逢用快速碎膠管 柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=3 : 2溶出部所 得劃分。將所得固體用二乙酸洗淨後，濾取之，製得題化 合物（53 mg ’ 0.13 mmol，36%)的白色粉末。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.03-1.27 (3Η, m), 1.30-1.70 (5H, m), 1.78-2.10 (7H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.88 (3H, s),
2.90-3.02 (2H，m), 4.54 (1H，dd，J=ii.i，2.6 Hz)，7.04-7.15 (2H，m)，7.36-7.42 (1H，m)。 IR (ATR) cm-i : 293 1，1495, 1273, U26, 1117’ 976。 元素分析理淪值.设為 C18H26F204S2 : c，52.92; H，6.41; F， 9.30; S，15.70。實測值：C，52,85; H，6.31; F，9.34; S，15.53 〇 MS m/z: 409 (M++H)。 實施例180 : (甲基碏疏某、咕 蹲酿基1本基1嗎口林 82945.doc -259-
於實施例160所製得之1，4-二氟-2-[l-[(4-氟基苯基）磺醯 基]-5-(甲基績醯基）戊基]苯（4〇 mg，0.095 mmol)之二甲基亞 石風（0.5 ml)溶液中，先加入嗎I»林（0.012 ml，0.14 mmol)，再 加入1-甲基喊虎（0.017 ml ’ 0.14 mmol)，在80 °C下放置24小 時。反應混合物用分取用高效液相層析法（使用水/乙腈/甲 酸之混合溶劑系）純化，將所得固體用二乙醚洗淨後，滤取 之，製得標題化合物（43 mg，0.088 mmol，92%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.31-1.51 (2Η, m), 1.77-1.94 (2H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.28 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.85 (4H, t, J=4.9 Hz), 4.47 (1H, dd, J=10.6, 3.5 Hz), 6.78 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.83-6.90 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.44 (2H，d，J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm.1: 2962, 1591，1498, 1271，1131，1090, 976, 926。 元素分析理論值：設為 C22H27F2N05S2 : C, 54.19; H, 5.58; F， 7.79; N，2.87; S，13,15。實測值：C，53·93; H，5.53; F，7.90; N， 2.87; S，13.17。 MS m/z: 488 (M++H) 0 實施例181 : 1-Γ4-ΓΓ1-(2.5-二氣苽某）-5-(甲基磺醯基 績酿基1表基1吸哈 -260- 82945.doc 1330176
Ό 以與實施例180相同的方法’用丨，4-二氟-2-[1-[(4-氟基苯 基）磺醯基]-5-(甲基磺醯基）戊基]苯（100 mg，〇.24 mm〇l)及 哌啶（0.035 ml，0.36 mmol)，製得標題化合物（83 mg ’ 0.17 mmol，71%)的白色粉末。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.51 (2Η, m), 1.56-1.72 (6Η, m), 1.76-1.93 (2H} m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.88-3.00 (2H, m), 3.34 (4H, br s), 4.45 (1H, dd, J=11.5, 3.4 Hz), 6.75 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm1: 2935, 1591，1495, 1282, 1122, 1090。 元素分析理論值：設為C23H29F2N04S2 : C, 56.89; H，6.02; F， 7.82; N，2.88; S，13.21。實測值：c, 56.73; H，5.99; F，7.88; N， 2.93; S, 13.22 ° MS m/z: 486 (M++H)。 實施例1 82 : 4-「1-(2,5-二氟苯某）-5-甲某碏醯某戊某碏醯某1 -N.N-二甲基苽胺
82945.doc -261 · 1330176 以與實施例180相同的方法，用1，4-二氟-2-[l-[(4-氟基苯 基）績酿基]-5-(甲基績酿基）戊基]苯（100 mg，0.24 mmol)及 二甲基胺鹽酸鹽（58 mg，0.71 mmol)，製得標題化合物（83 mg ’ 0.19 mmol，78%)的白色粉末》 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30-1.50 (2Η, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.36-2.48 (1HS m), 2.87 (3H, s), 2.88-3.00 (2H, m), 3.03 (6H, s), 4.45 (1H, dd, J-11.2, 2.9 Hz), 6.55 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 6.93-7.01 (1H, m), 7.18-7.24 (1H，m)，7.38 (2H, d，J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm1: 2941，1603，1496，1284，1269，1230，1138, 1088。 元素分析理論值：設*C2〇H25F2N04S2 : C，53.91; H, 5.66; F， 8.53; N，3,14; S，14.39。實測值：C，53.61; H，5.61; F，8.51; N, 3.06; S，14.35。 MS m/z: 446 (M++H)。 實施例183: l-『4-「『W2-5-二氟笨基）-5-(甲某旙醯某某1
以與實施例180相同的方法，用1，4-二氟-2-[l-[(4-氟基苯 基）％醯基]-5-(曱基績酿基）戊基]苯（1〇〇 mg，0.24 mmol)及 1-甲基味嗪（0.040 ml，0.36 mmol)，製得標題化合物（68 mg 82945.doc -262- 1330176 ，0.14 mmol，57%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.31-1.51 (2H, m), 1.77-1.94 (2H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.36-2.48 (1H, m), 2.53 (4H, t, J=5.1 Hz), 2.87 (3H, s), 2.88-3.00 (2H, m), 3.34 (4H, t, J=5.1 Hz), 4.46 (1H, dd, J=11.0, 3.7 Hz), 6.77 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.18-7.23 (1H，m)，7.41 (2H，d，J=9_0 Hz)。 IR (ATR) cm1: 1595, 1495, 1292, 1134, 1090, 1003, 968。 元素分析理論值··設為 C23H3QF2N2O4S2 . C, 55,18; H，6.04; F， 7.59; N, 5.60; S，12.81。實測值：C，54.92; H，5.92; F，7.66; N， 5.60; S，12.80 ° MS m/z: 501 (M++H)。 實施例184 : N-芊某-4-「1-(2,5-二氟苯基）·5-甲基磺醯甚^^
以與實施例180相同的方法，用1，4-二氟-2-[l-[(4-氟基笨 基）磺醯基]-5-(甲基磺醯基）戊基]苯（1〇〇 mg，0.24 mmQl)及 N-芊基甲基胺（0.046 ml，〇·36 mmol)，製得標題化合物（μ mg，0.065 mmol，27%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.30-1.50 (2Η, m), 1.7^,1 1.93 (2Η，m)，2.01-2.13 (1Η，m)，2.36-2.48 (1Η，m)，2.87 (3Η ，s)， 82945.doc -263 - 1330176 2.88-3.00 (2H，m)，3.11 (3H，s)，4.46 (1H，dd，J=ll.4, 3.5 Hz)， 4.58 (1H, d, J=17.5 Hz), 4.63 (1H, d, J=17.5 Hz), 6.60 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 6.89-6.98 (1H, m), 7.12 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1593, 1493, 1390, 1281，1124, 1088。 元素分析理論值：設為 C26H29F2N04S2 : C，59.86; H, 5.60; F， 7.28; N，2.69; S，12.29。實測值：C，59.74; H，5.52; F，7.35; N， 2.76; S, 12.44 » MS m/z: 522 (M++H)。 實施例185 : N-芊某-441-(2.5-二氟笨基）-5-甲基碏醯某戊某 績酷基1笨胺
以與實施例180相同的方法，用1，4-二氟-2-[l-[(4-氟基苯 基）績酿基]-5-(甲基續酿基）戊基]苯（1〇〇 mg，0.24 mmol)及 芊基胺（0.039 ml ’ 0.36 mmol) ’製得標題化合物（49 mg，0.097 mmol，41%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.31-1.50 (2Η, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.89-3.00 (2H, m), 4.36 (2H, br d, J=3.7 Hz), 4.46 (1H, dd, J=11.2, 3.2 Hz), 4.61 (1H, br s), 6.51 (2H, d, J=9.0 Hz), 82945.doc -264· 1330176 6.80-6.87 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.29-7.40 (5H, m)，7.34 (2H，d，J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm*1: 3411, 1597, 1495, 1282, 1142, 1086, 870 ° 元素分析理論值：設為 C25H27F2NO4S2.0.25H2O: C，58.63; H, 5.41; F，7.42; N，2_74; S，12.52。實測值：C，5 8.59; H，5.27; F， 7.49; N，2.78; S，12.61。 MS m/z: 508 (M++H)。
參考例34 : ¢-(三級丁某二茉某甲矽烷某氳某VU2.5-二氟· 笨基）-1-己醢
在-78°C 下攪拌 1-溴-2,5-二氟苯（0.956 ml，8.46 mmol)之四 氫呋喃（30 ml)溶液，加入N_丁基鋰之己烷溶液（6 46 ml，丨〇.2 mmol)。將反應混合物在-78°C下加入6-(三級丁基二苯基甲 碎健基氧基）己醒（2.50 g，7.05 mmol)之四氫吱喃（20 ml)溶鲁 液中’在同溫下攪拌30分鐘。將反應混合物加熱至室溫後 ’加入二乙醚’用飽和氯化銨水溶液洗淨。用硫酸酐鈉乾 燥有機層’過濾後’減壓濃縮其濾液，所得殘渣用快速矽 膠管柱層析法處理。減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=9: 1溶出 部所得劃分’製得標題化合物（2.92 g，4.65 mmol，88%)的 無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.04 (9Η, m), 1.21-1.90 (8H, m), 3.64 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.96 (1H, t, J=6.5 Hz), 6.86-7.01 82945.doc •265 - 1330176 (2H，m)，7.13-7.20 (1H，m)，7.32-7.45 (6H，m)，7.62-7.70 (4H， m) o 實施例18ό : 6-|Ύ5 -氣- 2-<»比淀基）確酿基1-(2·5·二翁.寬其）_ι 己醇
於6-(三級丁基二苯基甲矽烷基）氧基-1-(2,5-二氟苯基） -1-己醇（1.04 g，2.22 mmol)之二氣甲烷（20 ml)溶液中，在0。〇 下加入三乙胺（0.619 ml ’ 4.44 mmol)、接著氯化甲續醯基 (0_258 ml，3·33 mmol)，在室溫下揽拌2小時。用飽和小蘇 打水洗淨淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過遽 後，減壓濃縮濾液。 於所得殘渣之N，N-二曱醯胺（20 ml)溶液中，先加入參考 例32所製得之5-氯-2-ρ比症硫醇（3 23 mg，2.22 mmol)，再加 入碳酸钾（368 mg ’ 2.66 mmol)，在室溫下撥拌3小時。於反 應混合物中加入醋酸乙酯，用水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層，過濾後，減壓濃縮濾液。 將所得殘渣溶解於二氣甲烷（20 ml)，在0°C下加入3·氯化 過安息香酸（1 · 18 g ’ 4·44 mmol)，在室溫下擾拌3小時。將 反應混合物用1 N氫氧化鈉水溶液洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層，過濾後’減壓濃縮濾液。 將所得殘造溶解於四氫吱喃（1 〇 ml)，加入氟化三級丁基 铵之四虱吱喃溶液（3.33 ml，3.33 mmol)，在室溫下攪掉§ 82945.doc -266- 1330176 小時。減壓凌縮反應混合物後，將所得殘渣溶解於醋酸乙 酯’用水洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃 縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減蜃濃縮 從己烷：醋酸乙酯=7:3溶出部所得劃分，製得標題化合物 (477 mg，1.22 mmol，55%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.17-1.59 (6Η, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 3.59 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.07 (1H, dd, J=11.6, 2.8 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 6.93-7.01 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=8.3, 0.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8_3, 2.2 Hz)，8.67 (1H，dd，J=2.2, 0.7 Hz)。 MS m/z: 390 (M++H)。 實施例187 : 5-氯-2-|~「1-(2,5·二氟笨某、環己篡1碍g產某 >比峻
於6-[(5-氣-2-吡啶基）續醯基]-(2,5-二氟苯基）_ι·己醇（3〇8 mg，0.79 mmol)之甲苯（5 ml)溶液中加入氰基亞甲基三-η· 丁基磷烷（424 mg ’ 1.58 mmol)之曱苯（3 ml)溶液後，加熱回 流16小時。將反應混合物冷卻到室溫後，減壓濃縮之，所 得殘逢用快速矽膠管柱層析法處理。減壓濃縮從己烷：醋 酸乙酯=9:1溶出部所得劃分’將所得固體用二乙醚洗淨後 ’滤取之’製得標題化合物（96 mg，〇·26 mmol，33%)的白 色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12-1.42 (3Η, m), 1.58-1.66 82945.doc -267- 1330176 (1H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.11-2.25 (2H, m), 2.91 (2H, br s), 6.79-6.89 (1H, m), 6.97-7.04 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.65 (1H, dd，J=2.4 Hz)。 IR (ATR) cm-1: 2933，2862，1493，1302，119G，1153，11〇7, 1012。 元素分析理論值：設為CnHi6ClF2N〇2S: C，54,91; H，4.34; Cl ，9.53; F，10.22; N，3.77; S，8.62。實測值：C，54.88; H，4.50;
Cl，9.65; F，10.35; N，3.80; S，8.76 ° MS m/z: 372 (M++H)。 參考例35 : 7-dJ：基二j基甲矽棵1氣某νι_(2.5·二氣 笨某）-1-廢醢
在-78 C下攪拌1-溴-2,5-二氟苯（1.21 ml，10.7 mmol)之四修 氫呋喃（40 ml)溶液，加入η-丁基鋰之己烷溶液（8 5〇 13 4 mmol)。將反應混合物在_78。〇下加入7·(三級丁基二苯基甲 矽烷基氧基）庚醛（3.28 g，8.90 mmol)之四氫呋喃（2〇 ml)溶 液中，在同溫下攪拌30分鐘。將反應混合物加熱至室溫後 ’加入二乙醚，用飽和氣化銨水溶液洗淨。用硫酸酐鈉乾 燥有機層，過濾後，減壓濃縮其濾液，所得殘渣用快速矽 膠管柱層析法處理。減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=9:1溶出 部所得劃分’製得標題化合物（3 88 g，8 〇4 mm〇l，9〇%)的 82945.doc -268- 1330176 無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.04 (9Η, m), 1.21-1.92 (1〇Η, m), 3.64 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.97 (1H, t, J=6.5 Hz), 6.86-7.00 (2H，m)，7.13-7.20 (1H, m), 7.33-7.44 (6H，m)，7.62-7.70 (4H, m)。
實施例188 : 7-Γ(5-氣-2-吡啶基）磺醯基1-(2.5-二氟苯某H 庚醇
於7-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基）-1-(2,5-二氟苯基)，1_ 庚醇（1_04 g，2.15 mmol)之二氯甲烷（20 ml)溶液中，在〇°c 下先加入三乙胺（0.601 ml，4.31 mmol)，再加入氯化甲績醯 基（0.250 nd，3.23 mmol)，在室溫下攪拌2小時。用飽和小 蘇打水洗淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過攄 後，減壓濃縮濾液。 於所得殘渣之N，N-二甲醯胺（20 ml)溶液中，先加入參考 例32所製传之5-氯-2-P比咬硫醇（314 mg，2.15 mmol)，再加 入碳酸鉀（357 mg，2.59 mmol)，在室溫下攪拌3小時。於反 應混合物中加入醋酸乙酯，用水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層’過滤後，減壓濃縮濾液。 將所得殘渣溶解於二氯曱烷（2〇ml)，在〇〇c下加入3_氣化 過安息香酸（1.14 g，4.31 mmol)，在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物用1N氫氧化鈉水溶液洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 82945.doc -269· 1330176 有機層’過濾後，減壓濃縮濾液β 將所得殘渣溶解於四氫呋喃（10 ml)，加入氟化三級丁基 錄·之四風p夫喃泛液（3.23 ml，3.23 mmol)，在室溫下攪拌8 小時。減壓濃縮反應混合物後，將所得殘渣溶解於醋酸乙 酯，用水洗淨。用硫酸酐納乾燥有機層，過濾後，減壓濃 縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮 從己烷··醋酸乙酯=7:3溶出部所得劃分，製得標題化合物 (595 mg ’ 1.47 mmol ’ 69%)的無色油狀物質。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14-1.66 (8Η, m), 2.03-2.17 (1H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 3.60 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.06 (1H, dd, J=11.6, 3.1 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8,3, 2.2 Hz)，8.67 (1H，dd，J=2.2 Hz)。 MS m/z: 404 (M.+H)。 實施例189 : liA_r2-「「l-(2,5-二惫笮某、瑷瘀某〗磺醯某〗吡啶
於7-[(5-氯-2-吡啶基）磺醯基]_(2,5_二氟苯基）_1_庚醇（436 mg’ 1.08 mmol)之甲苯（8 ml)溶液中加入氰基亞甲基三-η_ 丁基磷烷（579 mg，2.16 mmol)之曱苯（3 ml)溶液後，加熱回 流16小時。將反應混合物冷卻到室溫後，減壓濃縮之，所 得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理。減壓濃縮從己烷：醋 酸乙酯=9:1溶出部所得劃分，將所得固體用二乙醚洗淨後， 82945.doc •270· 1330176 遽取之，製得標題化合物（79 mg，0.20 mmol，19%)的白色 粉末。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.32-1.63 (6H，m)，1.82-1.94 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 6.81-6.90 (1H, m), 6.97-7.07 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 8.65 (1H, dd, J=2.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2933, 2864, 1493, 1308, 1188, 1159, 1107,
元素分析理論值：設為 C18H18C1F2N02S : C, 56.03; H，4.70; Cl，9.19; F，9.85; N，3·63; S，8.3卜實測值：C，55.92; H，4.77; Cl，9.23; F，9.90; N, 3.67; S，8.41。 MS m/z: 386 (M++H)。 參考例36 : 9..5-二氟苯基-4-吡嗆篡甲醢
0H 在-78°C下攪拌卜溴·2,5·二氟苯（1.08 ml，9.60 mmol)之四籲 氫呋喃（30 ml)溶液’加入n-丁基鋰之己烷溶液（7.32 mb 11.5 mmol)。將反應混合物在_78°c下加入4-吡啶羧基醛（0.764 ml ，8.00 mmol)之四氫吱喃（10 ml)溶液中’在同溫下攪拌30 分鐘。將反應混合物加熱至室溫後’加入二乙醚，用飽和 小蘇打水洗淨。用硫酸肝納乾燥有機層，過濾後，減壓濃 縮其濾液’所得殘潰用快速碎膠管柱層析法處理6減壓濃 縮從己炫·：醋酸乙酯=7: 3溶出部所得劃分，用二異丙趟洗 淨所得到之固體後’滤取之，製得標題化合物（1.15 g，5.20 82945.doc -271 · 1330176 mmol，65%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 4.25 (1H, br s), 6.09 (1H, s), 6.89-7.05 (2H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=5.4 Hz), 8.44 (2H，d, J=5.4 Hz)。 實施例190 : 5-氣-2-R2.5-二氣苽某-4-毗啶某甲基）硫基1吡啶
於2,5-二說苯基-4-p比咬基曱醇（221 mg，1.00 mmol)之二 氯甲烷（10 ml)溶液，在〇°C下先加入三乙胺（0.279 ml，2.00 mmol)，再加入氣化甲績醯基（0.116 ml，1.50 mmol)，在室 溫下攪拌3小時。用飽和小蘇打水洗淨反應混合物後，用硫 酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾液》 於所得殘渣之N，N-二甲醯胺（10 ml)溶液中，先加入參考 例32所製得之5-氣-2-吡啶硫醇（145 mg，1.00 mmol)，再加 入碳酸鉀（166 mg，1.20 mmol)，在室溫下攪拌2小時。於反 鲁 應混合物中加入醋酸乙酯，用水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層’過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管 柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=17: 3溶出部所 得劃分，製得標題化合物（267 mg，0.77 mmol，77%)的黃色 固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 6.52 (1Η, s), 6.92-6.98 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 0.7 Hz), 7.17-7.23 (!Η, m), 7.34 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 82945.doc •272- 1330176 8.33 (1H，dd，J=2.4, 0.7 Hz), 8.54 (2H，d，J=6.1 Hz)。 MS m/z: 349 (M++H)。 實施例191 : 5-氪-2-μ? S-二氣笨基-4_吡啶基甲某）磺醯某]
於5-氯-2-[(2,5-二氟苯基_4_吡啶基甲基）硫基]吡啶（239 mg ’ 0.68 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中，在0°C下加入噁桑（過 氧單硫化鉀化合物、2KHS05. KHS04. K2SO4)(631mg，1.03 mmol)之水（12 ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物3天後， 加入二氯甲烷，用飽和小蘇打水洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有 機層’過濾後，減壓濃縮濾液。殘渣用分取用高效液相層 析法（使用水/乙腈/甲酸之混合溶劑系）純化，用己烷/二異丙 醚洗淨所得固體後’滤取之，製得標題化合物（67 mg，〇. 18 mmol，26%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 6.44 (1Η, s), 6.96-7.08 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.70-7.77 (iH, m), 7.79 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.3, 0.7 Hz), 8.61 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.67 (1H, dd，J=2.2, 0.7 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1591，1493，1329，1161，1107，1014。 元素分析理論值：設為 C17HhC1F2N2〇2S : C, 53.62; H，2.91; F，9.98; N，7.36; S，8.42。實測值：c，53.55; H，2.87; F，10.10; N, 7.40; S， 8.55 ° 82945.doc -273 - 1330176 MS m/z: 381 (M++H) 〇 實施例192 : 5-(4-氪某苽碏醯基甲某四岫
於4 -乳基冬基績酿基乙赌（2.81 g，13.0 mmol)及三乙胺鹽 酸鹽（4.24 g，65.2 mmol)之N，N-二甲醯胺（1〇〇 ml)溶液中加 入迭氮化鈉（10.8 g，78.2 mmol)，在8CTC下攪拌16小時後， 將反應混合物冷卻到室溫，加入醋酸乙酯，用飽和氯化銨 φ 水溶液洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮 其滤液’將所得固體用二乙謎洗淨後，遽取之，製得標題化 合物（2.53 g ’ 9.78 mmol，75%)的白色固體。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 5.02 (2Η, s), 7.62 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H，d, J=8.6 Hz)。 MS m/z: 300 (M++H+CH3CN)。 實施例19 3，_1-+基- 5- (4_氣某笨績醯基甲基）-1Η_四峻（異構 物19 3 - A)及2 -卞基-5 - (4 -氣基先續酿基甲基）-2 Η -四岭（異榻： 物193-Β)
異構物193-A 異構物193-B 於5-(4-氯基苯基磺醯基甲基）-lH-四唑（837 mg，3.24 mmol)及苯曱醇（0.335 ml，3.24 mmol)之二氯甲炫·/四氫吱喃 (1:1) (20 ml)溶液中，於冰溫下，先加入三苯基膦（849 mg 82945.doc -274· 1330176 ’ 3.24 mmol)，再於同溫下滴下偶5 濃縮之，所得殘渣用快速♦膠管柱小時後，減壓 位增析法處理。減壓濃縮 從己烷：醋酸乙酯=4:U容出部所得劃 >，製得標題異構物 193-A (406 mg，1.16 mmo卜 36%)及標題異構物 i93 B (317 mg，0,91 mmol，28%)的白色固體。 以NOE (nuclear Overhauser effect、核奧氏效應）實驗確認 異構物193-A及異構物193-B之構造。
異構物193-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 4.46 (2Η, s), 5.88 (2H, s), 7.22-7.43 (5H, m), 7.51 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz)。 MS m/z: 349 (M++H)。
異構物193-B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 4.68 (2H, s), 5.72 (2H, s) 7.22-7.45 (5H, m), 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 6 Hz)。 MS m/z: 349 (M++H)。 實施例194 : 6-Π-芊基-1H-四唑-5-基）-6-丨（4-氬1菜某1碏西兹 基1-1-己酵
於1-芊基-5-(4-氯基苯績酿基甲基）-1Η-四啥（異構物 82945.doc -275· 1330176 193-A)( 174 mg，0.50 mmol)及5-(三級丁基二甲基甲矽烷基 氧基）-1-戊醇（146 mg，0.60 mmol)之甲苯（5 ml)溶液中加入 氣基亞甲基二-η- 丁基磷紀（161 mg ’ 0.60 mmol)後，加熱回 流8小時。將反應混合物冷卻到室溫後，減壓濃縮之，所得 殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸 乙酯=87: 13溶出部所得劃分。
將所得殘渣溶解於四氫呋喃（5 ml)，加入四-η- 丁基銨氟 化物之四氫呋喃溶液（0.410 m卜0.41 mmol)後，於室溫下攪 拌4小時。減壓濃縮反應混合物後，加入醋酸乙酯，用飽和 氯化銨水溶液洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後， 減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:1溶出部所得劃分，製得標題 化合物（115 mg，0.26 mmol，54%)的無色油狀物質》 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 0.54-0.67 (1Η, m), 0.79-1.02 (3H, m), 1.08 (1H, t, J=5.9 Hz), 1.19-1.32 (2H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.43 (2H, q, J=5.9 Hz), 4.21 (1H, φ dd, J=11.5, 3.4 Hz), 5.72 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.04 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.42 (2H, d，J=8.5 Hz), 7.50 (2H, d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3402，2935，1581，1456，1321，1151，1084, 1012, 725 。 MS m/z: 435 (M++H)。 FAB-MS : 435.1240 (理論值：設為 C20H24ClN4O3S : 435.1258)。 實施例195 : 1-芊基-5-「1-(4-氣基笨磺醯篡、環己某1-1H-四嗤 82945.doc -276- 於6-(1-芊基-1H-四唑-5-基）-6-[(4-氯基苯基）磺醯基]-1-己醇（104 mg ’ 0.24 mmol)之甲苯（3 mi)溶液中加入氰基亞甲 基二丁基鱗燒（128 mg ’ 0.48 mmol)之甲苯（2 ml)溶液後 ’加熱回流7小時。將反應混合物冷卻到室溫後，減壓濃縮 之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己 烷：醋酸乙酯=4: 1溶出部所得劃分。用己烷/二乙醚洗淨 所得到之固體後，濾取之，製得標題化合物（51 mg，〇 12 mmol，51%)的白色固體。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 0.45-0.93 (2Η, m), 1.07-1.21 (1H, m), 1.31-1.50 (3H, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 6.13 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 7.41 (2H，d，J=8.8 Hz” IR (ATR) cm'1: 2941, 1574, i46〇, 1392, 1302, 1282, 1142, 1080, 1011， 831 。 ’ MP: 154-155°C 0 元素分析理論值：設為 C2〇H21C1N402S : C，57.62; & eu 8.50; N，13.44。實測值：C，57.47; H，5.07; Cl’ 8.53; N，13.45 MS m/z: 417 (M++H)。 實施例196: 苯某、碏g! 某1·1-己醇
Cl 82945.doc -277- 1330176 於實施例193所製得之2-苄基-5-(4-氯基苯磺醯基甲基） -2H-四吐（異構物193_8)(174 mg，〇·5〇 mm〇i)及 5_(三級丁基 二甲基甲矽烷基氧基）_1·戊醇（146 mg，0.60 mmol)之甲苯（5 ml)溶液中加入氰基亞甲基三_N_丁基磷烷（161 mg，〇6〇 mmol)後，加熱回流8小時。將反應混合物冷卻到室溫後， 減壓濃縮之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓 濃縮從己燒：酷酸乙酯=17:3溶出部所得劃分。 將所得殘渣溶解於四氫吱喃（5 ml)，加入四-n- 丁基铵亂 化物之四氫吱喃（0.574 ml，0.57 mmol)溶液後，於室溫下授 拌4小時。減壓濃縮反應混合物後，加入醋酸乙酿，用飽和 氣化銨水溶液洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後， 減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:1溶出部所得劃分，製得標題 化合物（155 mg，0.36 mmo 1，71 %)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12-1.64 (7Η, m), 2.22-2.34 (1Η, m), 2.36-2.48 (1H, m), 3.56 (2H, br s), 4.21 (1H, dd, J=11.4, 3.8 Hz), 5.69 (1H, d, J=14.4 Hz), 5.73 (1H, d, J=14.4 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.48 (5H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3543, 2933, 1581, 1475, 1394, 1321, 1149, 1088, 1012, 723 。 MS m/z: 435 (M++H)。 FAB-MS : 435.1252 (理論值：設為 C20H24ClN4O3S : 435.1258)。 實施例197 : 2-芊某-5-「l-(4-氣基苯碏醯某）環己基1-2H-四唑 82945.doc -278-
丁 nu)落液中加入氰基亞甲 〇·67 mmol)之甲苯（3 ml)溶液後 基三-N-丁基鱗燒（179 mg，0.67 ，加熱回流7小時。將反應混合物冷卻到室溫後，減壓濃縮 之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己 烷：醋酸乙酯=4:1溶出部所得劃分。用己烷/二乙醚洗淨所 得到之固體後，濾取之，製得標題化合物（78 mg，〇 19 mm〇1 ，56%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.99-1.14 (2Η, m), 1.21-1.36 (1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 5.72 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.34-7.47 (5H, m)。 IR (ATR) cm'1: 2939, 1579, 1477, 1396, 1317, 1144, 1084, 1012, 756 。 MP: 133-134〇C 0 元素分析理論值：設為 C2〇H21C1N402S: C，57.62; H，5.08; Cl， 8.50; N，13,44。實測值：C，57.74; H，5.14; Cl, 8.51; N，13.37。 MS m/z: 417 (M++H) ° 實施例1〇只：3-丨（4-氣基笨基）磺醯基1-3-(2.5-二氣笨墓）-1-(1-吡咯烷基）-1-沒_魍·
82945.doc •279· 0 1330176 將實施例62所製得之3_[(4_氣基苯基）磺醯基卜3-(2,5_二 氟苯基）丙酸（200 mg，0.554 mmol)溶解於二氯甲烷（6 ml)， 加入氯化亞硫醯（162 μΐ，2.22 mmol)後，於室溫下攪拌以 小時。濃縮乾燥固化反應液，將所得殘渣溶解於二氯甲烷 (6 ml)，加入吡咯烷（185 μι，2.22 mm〇1)及三乙胺（3〇9 ^， 2_22 mmol)後，在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應 液後，用水、飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水依序洗淨之 。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘逢用快速碎膠管柱層 析法處理’濃縮從己燒：酷酸乙酿=1 : 1溶出部所得劃分。 再用醋酸乙酯-己烷使所得無色固體再結晶，製得標題化合 物（192 mg，0.463 mmol，84%)的無色針狀結晶。 H-NMR (CDC13) δ 1.80-1.90 (2Η, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=16.4, 9.8 Hz), 3.28-3.57 (5H, m), 5.25 (1H, dd, J=9.8, 3.7 Hz), 6.81 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.91-6.98 (1H, m), 7.18 (1H, ddd, J=8.6, 5.4, 3.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.6 Hz)，7·53 (2H, d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2949，1633，1583，1495，1442，1396，1346, 1308, 1277, 1211，1147, 1014, 822, 769, 708, 615, 536, 472。 融點：122_125°C。 MS m/z: 414 (M++H)。 FAB-MS:414.0769 (理論值：設為 c19H19C1F2NO3S:414.0742) 元素分析理論值：設為 C19H18C1F2N03S : C，55.14; H，4.38; Cl, 8.57; F，9.18; N，3·38; S，7.75。實測值：C，55,22; H，4.50; Cl, 8.44; F，9.00; N，3.39; S，7.78。 82945.doc -280- 1330176
三級丁基
Φ 將實訑例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]_丨，4•二 氟苯（101 mg ’ 0.333 mmol)溶解於N，N-二甲醯胺（4 mi)，加 入丙晞酸三級丁基（146 μΐ，1.00 mmol)及1，8-二氮雜二環[5 4, 0]十一燒-7-晞（151 μ卜1.00 mmol)後，在室溫下攪拌1週 。濃縮反應溶液，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理， 濃縮從己燒：醋酸乙酯=4:1溶出部所得劃分，製得標題化 合物（142 mg，0.329 mmol，99%)的無色油狀物質。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40 (9Η, s), 2.10-2.20 (1Η, m), 2.23-2.35 (2H, m), 2.65-2.76 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J=10.3, 4.4 Hz), 6.85 (1H, td, J=10.3, 4.4 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.24 (1H, ddd, J=8.6, 5.4, 3.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H，d, J=8.3 Hz)。 IR (ATR) cm1: 2978，1724，1583，1496，1367，1321，1232, 1146, 1084, 1014, 829, 756, 710, 642, 629, 555, 471。 MS m/z: 431 (M++H)。 FAB-MS : 431.0904 (理論值：設為 C2〇H22C1F204S : 431.0895) 實施例200 : 4-Γ(4-氪某茉某）磺醯基卜4-(2.5-二氟苯基）酪酸
82945.doc •28卜 0 1330176 於4-[(4-氯基苯基）磺醯基]_4·(2,5-二氟苯基）酪酸三級丁 基（1.25 g’ 3.33 mmol)之二氣甲燒溶液（1〇 mi)中加入三氟基 醋酸（5 ml)後’在室溫下攪拌4小時《濃縮反應液，使所得 到之固體從醋酸乙酯再結晶’製得標題化合物（595 mg，1.59 mmol，48%)的無色針狀結晶。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.32-2.50 (3Η, m), 2.71-2.81 (1Η, m), 4.68 (1H, dd, J=9.3, 4.9 Hz), 6.86 (1H, td, J=9.3, 4.4 Hz), 6.97-7.04 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz)，7.56 (2H，d，J=8,6 Hz) o IR (ATR) cm1: 2942, 1710, 1571, 1495, 1427, 1327, 1240, 1151, 1084, 1012, 916, 831, 789, 752, 710, 636, 555, 528, 463, 417。 融點：157-158°C。 MS m/z: 375 (M++H)。 元素分析理論值：設為 Cl6H13C1F2〇4S :C, 5127; H，3.5〇; ci， 9.46; F，10.14; S, 8.56。實測值：C，51.18; H, 3.47; Cl，9.45; F, 10.32; S, 8.60 ° 實施例201 : 4-f(4-氯基装篡）培g鱼基ι·4_(2·5-二顧.苯其）·ι·(ι_ 吡咯烷基VI-丁酮
o=s=o 0
Cl 於4-[(4-氣基苯基）續驢基]-4-(2,5-二氟苯基）路酸（150 mg 0.400 mmol)之四氫吱喃溶液（4 ml)中加入吨洛燒（40.1 μΐ -282 - 82945.doc 1330176 ，0 480 _〇1)、三乙胺（61.2 μ 卜 0.440 mmol)、4-二甲基胺 基吡哫（10.0 mg，0.0820 mm〇l)&丨_乙基·3·(3·二甲基胺基丙 基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（84·5 mg，〇.44〇 mm〇1Hi，於室溫下 攪拌18小時。餾去溶劑，將所得殘渣溶解於醋酸乙酯後， 用飽和氯化銨水洛液及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後 ，濃縮之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從 己烷：醋酸乙酯=3:7溶出部所得劃分。用醋酸乙酯-己烷使 所得到之固體再結晶，製得標題化合物（97 〇 mg，0.227 mmol，57%)的無色板狀結晶β *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.78-1.93 (4H, m), 2.20-2.43 (3H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.41 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.84 (1H, dd, J=8.5, 5.6 Hz), 6.86 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.24 (1H, ddd, J=8.8, 5.6 3.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm-1: 3072, 2973, 2875, 1635, 1496, 1444, 1421, 1317, 1234, 1 173, 1146, 1082, 1011, 877, 760, 737, 619, 559, 509, 469。 融點：134-135°C e MS m/z: 428 (M++H)。 元素分析理論值：設為C2〇H2〇C1F2N03S:C，56.14; H，4.71; Cl， 8.29; F，8.88; N，3.27; S，7.49。實測值：C，56.01; H，4.68; Cl， 8.03; F，8.64; N，3.35; S，7.63 ° 實施例202 : 5-ΙΎ4-氪某茇某）磺醯基1-5-ί2.5-二翁.茉某）-1- 82945.doc - 283 - 1330176 吉草酸
0=S:0 ο φ
Cl 在氬氣氣氛下，於-78°c下，於實施例5所製得之2_[(4_氯基 苯基）續酿基甲基]-1,4-二氟苯（250 mg，〇 825 _〇丨)之二甲 氧乙烷溶液（5 ml)中加入n_丁基鋰（1·57 M己烷溶液，578 μ1 ，0.908 mmol)。將反應液加熱到室溫後，再度冷卻到_78C>c 。將4-溴基酪酸乙酯（142 mg，0.990 mmol)加入反應液中後 ，在室溫下攪拌5小時。反應液中加入水後，用二氯甲烷萃 取。混合該萃取液，接著用水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸 鎂乾燥後’濃縮之。將所得殘渣溶解於四氫吱喃（4 ml)，加 入氫氧化链（19.8 mg ’ 0.825 mmol)水溶液（2 mi)後，於室溫 下擾拌15小時。用1N鹽酸調成酸性後，用二氯甲燒萃取。 混合該萃取液，用飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥濃縮 之。用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化 合物（139 mg，0.357 mmol，43%)的無色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.53-1.55 (2Η, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.32-2.54 (3H, m), 4.52 (1H, dd, J=11.5, 3.7 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.38 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.53 (2H，d, J=8.3 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2945, 1693, 1585, 1495, 1427, 1323, 1296, 1238, 1211, 1153, 1086, 1012, 949, 829, 750, 708, 628, 542, 463。 融點：151-152°C。 82945.doc • 284· 1330176 MS m/z: 389 (M++H)。 元素分析理論值：設為 Cl7HbC1F2〇4S:c，52 51; H，3 89; C1， 9.12; F，9.77; S，8.25。實測值：c，52.36; H，3.88; Cl，9.14; F， 9.75; S， 8.37 。 實施例203 : 11111^氯基笨某）碏醢某1-5-(2.5-二氟茉某夂1-(1- 口比g各基）_ 1 -成酿
在氬氣氣氛下’ -15°c下，於5-[(4-氯基苯基）磺醯基 ]-5-(2,5-二敦苯基）_1_吉草酸（13〇 mg，0.334 mmol)之四氫吱 喃溶液（4 ml)中加入N-甲基嗎啉（38.5 μΐ，0.351 mmol)及氯 基蟻酸異丁酯（45.8 μΐ，0.351 mmol)後，於-15°C下攪拌5分 鐘°於反應液中加入吡咯烷（33.5 μΐ，0.401 mmol),在室溫 下攪拌1小時。用二氯曱烷稀釋反應液，用飽和氯化銨水溶 液及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥濃縮之。所得殘& 用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯^^ 溶出部所得劃分。用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶 ，製得標題化合物（128 mg，0.290 mmol，87%)的無色針狀 結晶。 丨H-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ: 1.52-1.66 (2H，m)，1.80-1.88 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.15-2.34 (3H, m), 2.41-2.50 (lH m), 3.34 (2H, td, J=6.8, 2.4 Hz), 3.41 (2H, t, J=6.8 Hz), 4 5s (!Η, dd, J=n.7, 2.9 Hz), 6.81 (1H, td, J=9.0, 4.4 HZ) 82945.doc • 285 · 1330176 6.93-7.00 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (2H，d, J=8_5 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2941, 2883, 1635, 1583, 1496, 1441, 1315, 1277, 1244, 1215, 1180, 1146, 1082, 1038, 1014, 829, 787, 752, 710, 631，548, 519, 480, 440。 融點：125-126°C。 MS m/z: 442 (M++H)。
元素分析理論值：設為C21H22C1F2N03S:C，57.07; H，5.02; Cl, 8.02; F，8.60; N, 3.17; S，7.26。實測值：C，57.04; Η, 5.13; Cl, 8.03; F, 8.64; N, 3.29; S，7.39 ° 參考例37 : 5-溴-1-Π -吡咯烷某V1 -戍酮 在氬氣氣氛下，-15 °C下，於6-溴基吉草酸（1.00 g，5.52 mmol)之四氫呋喃溶液（35 ml)中加入N-甲基嗎啉（606 μΐ， 5.52 mmol)及氯基犧酸異丁酯（757 μ卜5.80 mmol)後，在·15〇c 下攪拌5分鐘。於反應液中加入吡咯烷（484 μ卜5.80 inmoD ，先在-15°C下攪拌5分鐘，再在室溫下攪拌1小時。於反應 液中加入冰水後’用二氯甲悦卒取。用飽和食鹽水洗淨萃 取液’用硫酸鎂乾燥後，濃縮之。所得殘渣用快速碎膠管 柱層析法處理，濃縮從己炫> .醋酸乙酿=1:2溶出部所得童j 分，製得標題化合物（1 _ 18 g，5.04 mmol，91 %)的無色油狀 物質。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.77-2.00 (8Η, m), 2.29 (2Η t 82945.doc • 286- 1330176 J=7.3 Hz)，3.39-3.48 (6H，m)。 MS m/z: 234 (M++H)。 實施例204 : 6-『（4-氣基苯基）確酿某1-6-Π. '二节其VI-
〇:S:〇 ^ 0 C1 在氬氣氣氛下，於-78°C下，於實施例5所製得之2-[(4-氯 基笨基）績酿基甲基]-1，4-二氟苯（303 mg，1.00 mm〇i)之二甲 氧乙烷溶液（6 ml)中加入N-丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液，701 μΐ ，1.10 mmol)。將反應液加熱到室溫後，再度冷卻到_78〇c 。將5-溴-l-(l-p比洛燒基）-1-戊酮（281 mg，1.20 mmol)加入 反應液中後’於室溫下攪拌20小時。反應液中加入水後， 用二氣甲烷稀釋。用水及飽和食鹽水依序洗淨所得溶液。 用硫酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析 法處理’濃縮從己烷：醋酸乙酯=丨:2溶出部所得劃分。用 醋酸乙醋-己燒使所得到之固體再結晶，製得標題化合物 (385 mg，0.844 mmol，84%)的無色固體。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25.L37 (2Η, m), ^58-1.75 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 1.91-1.97 ^h, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.20 (2H, td, J=7.6, 3.2 Hz), 2.41-2.50 (1H, m), 3.35 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.43 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 6.83 (1H, td，J=9.0, 4_4 Hz), 6.94-7.01 (1H, m)，7 24 (1H，ddd，J=8 8, 5 4, 3.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz) 〇 ’ 82945.doc -287· 1330176 IR (ATR) cm.1: 2952，1626，1493，1441，1321，1232，1149, 1086, 1014, 820, 768, 631, 528, 469 » 融點：135-136°C。 MS m/z: 456 (M++H) ° 元素分析理論值：設為 C22H24C1F2N03S:C，57.95; H，5.31; Cl， 7.78; F，8.33; N，3.07; S，7.03。實測值：C, 57.73; H, 5·20; Cl， 7_76; F， 8.31; N， 3.13; S， 7.14 。 實施例205 : 7-「（4-氪某笨某）碏醯某1-7-Γ2.5-二篇.苽某）庚酸
在氬氣氣氛下，於-78°C下，於實施例5所製得之2-[(4-氣 基苯基）績酿基甲基]-1,4-二氟苯（1.00 g，3.30 mmol)之二甲 氧乙烷溶液（20 ml)中加入η-丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液，2.31 ml，3.63 mmol)。將反應液加熱到室溫後，再度冷卻到_78°C 。將6-溴基己烷酸乙酯（706 μ卜3.96 mmol)加入反應液中後籲 ’在室溫下攪拌18小時。反應液中加入水後，用二氯甲烷 萃取。混合該萃取液，用飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥 後’濃縮之’製得醋體的粗製物。將所得g旨體溶解於四氫 呋喃（20 ml) ’加入氫氧化鋰（96_0 mg，4.00 mm〇i)水溶液（6 ml)後’在室溫下揽拌18小時。用1 N鹽酸調成酸性後，用 一鼠甲虎萃取。混合該年取液，用飽和食鹽水洗淨後，用 硫酸鎂乾燥濃縮之。用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結 晶’製得標題化合物（931 mg，2.23 mmo卜68%)的無色固體。 82945.doc -288 - 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22-1.90 (7H, m), 2.30 (2H, t, 3=1.3 Hz), 2.40-2.48 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J=11.7, 2.9 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m)，7.38 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.53 (2H，d, J=8.5 Hz)。
IR (ATR) cm1: 3487, 2941, 2860, 1728, 1496, 1414, 1321, 1217, 1176, 1149, 1086, 1014, 818, 787, 756, 633, 536, 478。 融點：72-76°C MS m/z: 417 (M++H)。 元素分析理論值：設為C19H19C1F204S . 0.5H2O:C，53.59; H， 4.73; Cl，8.32; F，8.92; S，7.53» 實測值：C，53.83; Η, 4.67; Cl， 8.39; F, 8.94; S，7.72 ° 實施例206 : 7-ΙΎ4-氢某茉某）碏醯某1-7-Γ2%二ϋ芄某Vl-Π-吡咯烷基）-1-庚酮
在氬氣氣氛下，-15°C下，於7-[(4·氯基苯基）磺醯基]-7-(2,5-二氟苯基）庚酸（195 mg，0.468 mmol)之四氫吱喃溶液（5 ml) 中加入N-甲基嗎p林（53.9 μΐ，0.491 mmol)及氯基蟻酸異丁酉旨 (64.1 μ卜0.491 mmol)後，在-15°C下攪拌5分鐘。於反應液 中加入ρ比哈燒（46.9 μΐ，0.562 mmol)，在室溫下揽拌1小時 。用二氣甲烷稀釋反應液，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液、 水及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥濃縮之。所得殘渣 用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:7 82945.doc •289- 1330176 溶出部所得劃分》用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶 ，製得標題化合物（171 mg，0.364 mmol，78%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21-1.43 (4Η, m), 1.54-1.67
(2H, m), 1.80-1.98 (4H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.38-2.46 (1H, m), 3.36 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.44 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.51 (1H, dd, J=11.5, 2.9 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.〇, 4.4 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.23 (1H, ddd, J=8.8, 5.4, 3.2 Hz)，7.38 (2H, d，J=8.8 Hz)，7.53 (2H，d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm1: 2960, 1630, 1583, 1496, 1442, 1315, 1228, 1196, 1149, 1086, 1011，872, 841，822, 787, 756, 633, 536, 467。
融點：106-106°C MS m/z: 470 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C23H26C1F2N03S:C，58.78; H，5.58; Cl， 7.54; F，8.08; N，2.98; S, 6.82。實測值：C，58.53; H，5.49; Cl, 7.66; F，8.19; N，3.06; S，8.82。 實施例207: 3-「M-氪某苽某）磺醯某1-3-(2.5-二翁.茉某）-1-丙醇 φ
o=s=o ο
Cl 方法1 :在0°c下’於實施例25所製得之3_[(4-氯基苯基）磺醯 基]-3-(2，5 -一氟木基）丙酸乙酉旨（1.31 g，3.37 mmol)之四氮口夫 喃溶液（10 ml)中滴下氫化鋰鋁（ι·〇 μ四氫呋喃溶液、6.74 ml ，6.74 mmol)後，於室溫下攪拌3小時。將反應液冷卻到〇°C ’加入飽和氣化铵水溶液後，於室溫下授拌丨5小時。滤別 82945.doc • 290· 1330176 沉澱固體後’用醚稀釋所得溶液，接著用飽和食鹽水洗淨 。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之’用醋酸乙酯-己烷使所得殘渣 再結晶，製得標題化合物（397 mg，1.14 mmo卜34%)的無色 固體。 方法2:在氬氣氣氛下’於-78°C下，於實施例5所製得之2-[(4-鼠基丰基）½酿基甲基]-1，4-二乱本（2.00 g，6.60 mmol)之二 曱氧乙烷溶液（50 ml)中加入η-丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液，4.62 ml，7.26 mmol) »將反應溶液加熱到室溫，攪拌15分鐘。接 著’將反應ί谷液冷卻到-78 C ’加入三級丁基-(2·琪代乙基 氧基）二甲基碎燒（2.08 g，7.26 mmol)之二甲氧乙虎溶液（5 ml)後’於室溫下擾拌15小時》於反應溶液中加水後，用醚 萃取。混合該萃取液，接著，用水及飽和食鹽水依序洗淨 之。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之’所得殘渣用短矽膠管柱層 析法（己烷：醋酸乙酯=7:1)處理，除去高極性雜質。將所得 油狀物溶解於四氫吱喃（50 ml)後，加入氟化三級丁基銨（1 Μ四氫吱喃溶液、M.5 ml，14.5 mmol)。授拌反應液2天後 ’餾去溶劑。將所得殘渣溶解於二氯甲烷後，依序用1 ]^鹽 酸、水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之，所 得殘渣用矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=1: i 溶出部所得劃分，製得標題化合物（2.07 g，5.82 mmol，88%) 的無色固體。 'H-NMR( CDC13) δ 2.27 (1Η, ddd, J=19.3, 10.3, 5.1 Hz), 2.72 (1H, ddd, J=19.3, 9.0, 3.9 Hz), 3.48 (1H, td, J=10.5, 4.4 Hz), 3.85 (1H, td, J=10.5, 5.1 Hz), 4.85 (1H, dd, J=l〇.3, 3.9 Hz), 82945.doc -291 - 1330176 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.23-7.27 (1H，m)，7·31 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.55 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3519, 3043, 2964, 2922, 2875, 1576, 1495, 1427, 1396, 1308, 1186, 1147, 1084, 1036, 957, 895,818,786, 752, 708, 625, 521， 467 。 融點：147-149°C。 MS m/z: 347 (M++H)。
元素分析理論值：設為 C15HI3C1F203S: C，51.95; H, 3.78; Cl， 10_22; F，10.96; S，9.25° 實測值：C，51.89; H，3.75; Cl, 10.15; F, 10.90; S, 9.36 » 實施例208 : 3-Γ(4-氟某茉某）碏醯某1-3-Γ2.5-二氟茉基）丙某 =1 -峨g各燒#酸醋
o=s=o 0 Cl ο 將3-[(4-氯基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二氟苯基）-1-丙醇（150 φ mg’ 0.432 mmol)溶解於二氣甲烷（4 ml)，加入三乙胺（63.2 μΐ ’ 0.454 mmol)及氯基蟻酸4-硝基苯基（91.7 mg，0.454 mmol) 後’於室溫下攪拌20小時。接著，於反應液中加入吡咯烷 (43.2 μΐ ’ 0.518 mmol)及三乙胺（72.1 μΐ，0.518 mmol)後， 在室溫下攪拌18小時。濃縮反應液，所得殘渣用快速z夕膠 管柱層析法處理’濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:2溶出部所得 劃分。再將所得無色固體用己烷再結晶，製得標題化合物 (84,0 mg ’ 0.189 mmol ’ 44%)的無色針狀結晶。 82945.doc -292 · 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.77-1.88 (4H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.75-3.84 (1H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.89 (1H, ddd, J=11.3, 8.3, 4.4 Hz), 4.22 (1H, dt, J=11.3, 5.6 Hz), 4.70 (1H, dd, J=11.3, 3.6 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (2H，d，J=8.6 Hz)。
IR (ATR) cm.1: 2974, 2879，1685，1585，1496，1427，1373, 1306，1178，1149，1091，816, 766, 754, 710, 631，553, 523, 467, 444 ° 融點：109-110°C。 MS m/z: 444 (M++H)。 元素分析理論值：設為C2()H2〇C1F2N04S : C, 54.12; H, 4.54; Cl，7.99; F，8.56; N，3.16; S, 7.37。實測值：C，53.93; Η, 4.49; Cl, 8.00; F，8.50; N，3.22; S，7.37。 實施例209 : 1·「（4·氣基茉某）碏醯基1-3-(2.5-二氟茉某）丙某 =4-芊基-1 -喊嗔藉酸酯鹽龄睡 o=s=o ο φ ΗΠ
Cl 將實施例207所製得之3·[(4·氣基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二 氟苯基）-1-丙醇（150 mg’ 0.432 mmol)溶解於二氯曱烷（4 ml) ’加入三乙胺（63 _2 μΐ，0.454 mmol)及氯基蟻酸4-硝基苯基 (91·7 mg，0·454 mmol)後，在室溫下檀拌18小時。接著，於 反應液中加入N·芊基哌嗪（90.3 μΐ，0.518 mmol)及三乙胺 82945.doc •293 - 1330176 (72.1 μΐ ’ O.SlSmmol)後，於室溫下攪拌24小時。濃縮反應 液，所得殘逢用快速石夕膠管柱層析法處理，濃縮從己炫： 醋酸乙醋=1: 1溶出部所得劃分。將所得無色固體溶解於乙 醇，加入1N鹽酸（0.5 ml)後，濃縮乾固之。所得到之固體用 乙醇再結晶，製得標題化合物（132mg，〇 226 mm()1，52%) 的無色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.35-2.45 (1Η, br m), 2.56-2.72 (2H, br m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.63-4.28 (8H, m), 4.60 (1H, dd, J=l〇.8, 3.9 Hz), 6.82 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, br m), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz)，7.45-7.53 (5H，m), 7.58-7.64 (2H，br)。 IR (ATR) cm·1: 2958，2708，2675，1701，1583，1495，1423, 1321，1255, 1217, 1153, 1142, 1092, 951，827, 752, 700, 627, 555, 525, 468 。 融點：184-189°C。 MS m/z: 549 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C27H27C1F2N204S · HC1 :C, 55.39; H， 4.82; Cl，12.11; F，6.49; N，4.78; S，5.48。實測值：C，55.11; H，4.80; Cl，11.92; F，6.36; N，4.85; S，5·54。 實施例210 : 3_「（4-氣基茉某）碏醯基1-3-(2.5-二氟笨·基 =Ν-(2-羥基乙某VN-甲基胺某甲酸酯
o=s=o 0
Cl 82945.doc • 294- 1330176 將實施例207所製得之3-[(4-氣基苯基）磺醯基]_3_(2,5_二 氟苯基）-1-丙醇（150 mg，0.432 mmol)溶解於二氣甲燒（4 mi) ’加入三乙胺（63.2 μΐ，0.454 mmol)及氣基蟻酸4-硝基苯基 (91.7 mg，0.454 mmol)後，於室溫下攪拌2〇小時。接著，於 反應液中加入N-甲基乙醇胺（41.6 μΐ，0.518 mmol)及三乙胺 (72_1 μΐ，0.518 mmol)後，於室溫下攪拌24小時。濃縮反應 液’所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷： 醋酸乙酯=1: 2溶出部所得劃分，製得標題化合物（136mg， 0.304 mmol，70%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.33-2.48 (1Η, br m), 2.77-2.97 (4H, m), 3.27-3.43 (2H, br m), 3.68-3.78 (2H, br s), 3.87-3.98 (1H, br m), 4.19-4.30 (1H, br m), 4.65-4.77 (1H, br m), 6.84 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.54 (2H, d，J=8.8 Hz) » IR (ATR) cm·1: 3423，2943，1685，1583，1495，1317，1279, 1215, 1147, 1080, 1012, 827, 754, 708, 627, 555, 467。 MS m/z: 448 (M++H)。 EI-MS : 447.0699 (理論值：設為 C19H20ClF2NO5S : 447.0719) 實施例211: 3-「（4-氪某茉某）碏醯某1-3-(2.5-二氣笨基）丙基 =4-嗎啉#醢g宫
0 C1 將實施例207所製得之3-[(4-氯基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二 82945.doc -295 · 1330176 氟苯基）-1-丙醇（150 mg’ 0.432 mmol)溶解於二氣曱淀（4 ml) ，加入三乙胺（63.2 μΐ ’ 0.454 mmol)及氣基蟻酸4·硝基苯基 (91.7 mg，0.454 mmol)後，於室溫下攪掉20小時。接著，於 反應液中加入嗎# (45.1 μΐ，0.5 18 mmol)及三乙胺（72.1 μΐ ，0.5 18 mmol)後，在室溫下揽摔2小時。用二氯曱燒稀釋反 應液後，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨之 。用硫酸鎂乾燥後’濃縮之，所得殘渣用快速碎膠管柱層 析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:2溶出部所得劃分。 用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物 (123 mg，0.267 mmol，62%)的無色針狀結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.39-2.48 (1Η, m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.19-3.47 (4H, br), 3.52-3.70 (4H, br s), 3.97 (1H, ddd, J=11.2, 8.3, 5.1 Hz), 4.23 (1H, dt, J=11.2, 5.6 Hz), 4.65 (1H, dd, J=11.2, 3.4 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm : 3086，2864，1684，1576，1498，1469 1427 1311，1281，1240, 1221，1178, 1142, 1080, 837, 773, 752, 710’ 633, 557, 528, 471 。 融點：140-141°C。 MS m/z: 460 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C2〇H2〇C1F2N05S:C，52.23; H，4.38; Cl 7.71; F，8.26; N，3.05; S，6.97。實測值：C，51.95; H，4.29; Cl 7.80; F，8.32; N，3.12; S，7.12。 82945.doc •296- 1330176 實施例212 : 氯基笨某、碏醯等1-3-(2-5_二翁笨某、丙甚 =4 -苯基-13底上秦游醢酿
將實施例207所製得之3-[(4-氯基苯基）磺醯基 氟苯基）-1-丙醇（150 mg ’ 0.432 mmol)溶解於二氯甲烷（6 mi) ，加入三乙胺（63_2 μΐ ’ 0.454 mmol)及氯基蟻酸4-硝基苯基 (91.7 mg，0.454 mmol)後，在室溫下揽拌18小時。接著，於 反應液中加入N -苯基味喚（79.1 μΐ，0.518 mmol)及三乙胺 (72.1 μΐ，0.518 mmol)後，在室溫下攪拌4小時。用二氯甲 燒稀釋反應液後’依序用飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽 水洗淨之。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘渣用快速石夕 膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=4:1溶出部所 得劃分。用醋酸乙酯·己烷使所得到之固體再結晶，製得標 題化合物（158 mg，0.295 mmol，68%)的無色針狀結晶。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.40-2.50 (1Η, m), 2.80-2.89 (1H, m), 3.00-3.15 (4H, br s), 3.37-3.65 (4H, m), 3.98 (1H, ddd, J=11.2, 8.3, 5.1 Hz), 4.24 (1H, dt, J=11.2, 5.6 Hz), 4.67 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.〇, 4.6 Hz), 6.89-6.93 (3H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 7.39 (2H，d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H，d, J=8.3 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2829，1687，1599，1581，1495，1437，1321 82945.doc -297- 1330176 1223, 1151，1130, 1084, 1〇〇1，930, 814, 758, 692, 634, 552, 469。 融點：127-129°C。 MS m/z: 535 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C26H25C1F2N204S:C, 58.37; H，4.71; C1，6.63; F，7.10; N，5.24; S，5.99。實測值：C，58.28; H，4.86; C1, 6.56; F, 7.17; N，5.30; S，6·13。
實施例213 : 3-Κ4-氣基笨基）碏醯某1-3-Γ2.5-二氟笨基）丙某 =4-甲某-1 -畋唸#酸酯鹽龄瞵
(φ HC1 Cl 將實施例207所製得之3-[(4-氯基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二 氟苯基）-1-丙醇（150 mg，0.432 mmol)溶解於二氯甲烷（4 mi) ’加入三乙胺（63·2 μΐ，0.454 mmol)及氣基蟻酸4-硝基苯基 (91.7 mg，0.454 mmol)後，在室溫下攪拌18小時。接著，於 反應液中加入N-甲基哌嗪（57.4 μ卜0.518 mmol)及三乙胺 (72· 1 μΐ，0.518 mmol)後，於室溫下攪拌24小時。用二氣甲 垸稀釋反應液後’依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨之。用硫酸鈉乾燥後，濃縮之，所得殘渣用快速矽 膠管柱層析法處理，濃縮從二氯曱烷：甲醇=3〇:1溶出部所 得劃分。將所得到之固體溶解於乙醇，加入1N鹽酸_乙醇 ml)後，濃縮乾固之。用醋酸乙酯洗淨所得到之固體，製得 標題化合物（96.9 mg，0.189 mmo卜44%)的淡黃色固體。 82945.doc -298- 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.37-2.47 (1H, m), 2.60-2.92 (8H, m), 3.20-4.30 (6H, m), 4.62 (1H, dd, J=10.0, 3.4 Hz), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.19-7.28 (1H，m)，7.39 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d，J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2387，1699，1583，1496，1473，1425，1317， v 1255, 1232, 1176, 1149, 1084, 978, 829, 758, 710, 629, 555, · 467 °
MS m/z: 473 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C21H23C1F2N204S . HCl · 0.25H2O :C, 49.08; H，4·81; Cl，13.80; F，7.39; N，5.45; S，6.24。實測值： C，49.03; H，5.01; Cl，13.31; F，7.31; N，5·54; S，6.28。 實施例214: 3-「（4-氪某苽某）碏醯某1-3-(2^-二患.策某、丙篡= 胺基甲酸酯
F
0γΝΗ2 o:s:o 0
Cl
將實施例207所製得之3-[(4-氯基笨基）磺醯基]_3_(2,5_二 氟苯基）-1-丙醇（200 mg，0.576 mmol)溶解於二氣曱燒（4 mi) ’加入三乙胺（84.2 μΐ，〇_605 mmol)及氣基蟻酸4-硝基苯基 (122 mg，0.605 mmol)後，在室溫下攪拌18小時。於反應液 中加入濃銨水（2.5 ml)後’在室溫下激烈攪拌3小時。分離 水層後’用水及飽和食鹽水洗淨所得有機層。用硫酸鈉乾 燥後，濃縮之’所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃 縮從己烷：醋酸乙酯=1:1溶出部所得劃分。用醋酸乙酯-己 82945.doc -299- 1330176 烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物（156 mg，0.353 mmol ’ 61 %)的無色針狀結晶。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.34-2.44 (1Η, m), 2.77-2.86 (1H, m), 3.89 (1H, ddd, J=11.0, 9.0, 5.1 Hz), 4.19 (1H, dt, J=11.0, 5.6 Hz), 4.53 (2H, br s), 4.69 (1H, dd, J=11.0, 3.9 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.24 (1H, ddd, J=8.8, 5.4, 3.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J=8_5 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3452, 3263, 1734, 1606, 1493, 1396, 1313, 1230, 1144, 1080, 1051, 957, 829, 795, 752, 623, 553, 465 0 融點：139-140°C。 MS m/z: 390 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C16H14C1F2N04S:C，49.30; H, 3.62; Cl, 9.10; F，9.75; N，3.59; S, 8.23。實測值：C，49.13; H，3.53; Cl， 9.19; F，9.86; N, 3.68; S，8.35 0 實施例215: 3-K4-氯基苯某）碏醯某1-3-(2.5-二氟苽某）而甚 =N-甲某胺某甲酸酯
o=s=o
Cl 將實施例207所製得之3-[(4-氯基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二 氟苯基）-1-丙醇（200 mg，0.576 mmol)溶解於二氣甲垸（4 ml) ，加入三乙胺（84.2 μΐ，0.605 mmol)及氯基蛾酸4-硝基苯基 (122 mg，0.605 mmol)後，於室溫下攪拌15小時。接著，於 82945.doc -300· 1330176 反應液中加入甲基胺（2.00 Μ四氫味喃溶液、2·0 ml，4.00 mmol)後’於室溫下攪拌24小時。再者，於反應液中加入甲 基胺（2.00 Μ四氫呋喃溶液、3〇 ml，4 〇〇 mm〇l)後，在室溫 下攪拌5小時。用二氯甲烷稀釋反應液後，飽和碳酸氫鈉水 溶液、水及飽和食鹽水順次洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮 之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷： 醋酸乙酉旨-3:2溶出部所得劃分。再者，高效液相層析法（使 用水/乙腈/曱酸之混合溶劑系）純化，製得標題化合物（621 mg，0·154 mmol，27%)的無色油狀物質。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.32-2.45 (1Η, m), 2.60-2.85 (4H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.19 (1H, dt, J=11.0, 5.4 Hz), 4.49 (1H, br s), 4.68 (1H, m), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (2H，d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3403, 1709’ 1527, 1496, 1477, 1317, 1248, 1 147, 1086, 1012, 827, 754, 629, 555, 467。 MS m/z: 404 (M++H) ° FAB-MS:404.0551 (理論值：設為 c17H17C1F2NO4S:404.0535) 實施例21 ό : 3-『（4-氣基笨基）磺醯基二最茇某1丙某 =N.N-二甲某胺某甲龄酯 —ΌγΝ、 o=s=o ο 0
Cl 將實施例207所製得之3-[(4-氯基苯基）磺醯基卜3_(2,5_二 82945.doc -301 - 1330176 氟苯基）-1-丙醇（200 mg，0.576 mmol)溶解於二氯甲烷（4 ml) ’加入三乙胺（84.2 μΐ，0.605 mmol)及氣基蟻酸4_硝基苯基 (122 mg，0.605 mmol)後，在室溫下攪拌ό小時。於反應液 中加入50%二甲基胺水溶液（2 ml)後，於室溫下攪拌丨5小時 。再加入50%二甲基胺水溶液（1 mi)後’在室溫下攪拌j小 時。用二氣曱烷稀釋反應液後，用1 N氫氧化鉀、水及飽和 食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘渣用快速 矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:2溶出部 所得劃分’製得標題化合物（151 mg，0.362 mmol，63%)的 無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.38-2.46 (1Η, m), 2.70-2.88 (7H, m), 3.89 (1H, ddd, J=11.2, 8.3, 4.9 Hz), 4.21 (1H, dt, J=11.2, 5.6 Hz), 4.69 (1H, dd, J=11.2, 3.9 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.23 (1H, ddd, J=8.8, 5.4, 3.4 Hz)，7.39 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.54 (2H，d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2943, 1697, 1583, 1495, 1402, 1319, 1279, 1223, 1180, 1147, 1082, 1012, 829, 754, 710, 623, 555, 525, 467。 MS m/z: 418 (M++H)。 FAB-MS:418.0692 (理論值：設為 C18H19C1F2N04S:418.0691) 實施例217 : 2-Γ1-ΙΎ4-氢某苽某）碏醯某1-2-苽某乙基1-M-二 氟笨
82945.doc -302- 1330176 在氬氣氛下，-781：下，於實施例5所製得之2_[(4_氯基苯 基）磺醯基甲基]-M-二氟苯（202 mg，0.667 mm〇1)之二甲氧 乙烷溶液（50 ml)中加入n_ 丁基鋰（1.60 M己烷溶液，459 μ1 ，0.734 mm〇l)後，加熱到室溫。將反應溶液冷卻到-78^、 满入苄基溴（87.2 μ卜〇,734 mmol)後，邊加熱到室溫邊攪拌 15小時。於反應溶液中加水後，用醋酸乙酿萃取之。混合 該萃取液，用飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之 ’所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋 酸乙酯=6: 1溶出部所得劃分。用醋酸乙酯-己燒使所得到之 固體再結晶’製得標題化合物（125 mg，0.318 mmol，48%) 的無色針狀結晶。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.32 (1Η, dd, J=13.9, 11.7 Hz), 3.84 (1H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 4.81 (1H, dd, J=11.7, 3.4 Hz), 6.69 (1H, td, J=9.3, 4.4 Hz), 6.87-6.94 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.12-7.20 (3H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 1574, 1493, 1303, 1279, 1219, 1144, 1083, 1011，879, 825, 785, 742, 698, 633, 555, 526, 467。 融點：160-161°C。 MS m/z: 393 (M++H) » 元素分析理論值：設為C2〇H15C1F2N02S:C, 61.15; H, 3.85; Cl， 9.02; F，9.67; S，8.16。實測值：C，61.07; H，3.87; Cl，8.95; F， 9.95; S， 8.30 ° 實施例218 : 2-Γ2-Κ4-氪某苽某）碏醯基1-2-(2,5-二氟苯基）乙 82945.doc - 303 - 1330176 某1 p比咬
0 Cl 在氬氣氣氛下，將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯 基甲基]-1，4-一氟苯（150 mg’ 0.495 mmol)及2-ρ比淀基甲醇 (95.5 μΐ，0.990 mmol)溶解於甲苯（5 ml)，加入氰基亞甲基 三-η-丁基磷燒（239 mg ’ 0.990 mmol)後，在氬氣氣氛下，加 熱回流18小時。濃縮反應液，所得殘渣用快速矽膠管柱層 析法處理’濃縮從己燒：醋酸乙酿=1:1溶出部所得劃分。 用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物 (96.6 mg，0.245 mmol，49%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.49 (1Η, dd, J=14.7, 10.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J—14.7, 4.6 Hz), 5.37 (1H, dd, J=ll.〇, 4.2 Hz), 6.73 (1H, td, J—9.0, 4.4 Hz), 6.86-6.94 (1H, m) 7 03-7 07 (2H, m), 7.33 (1H, ddd, J=8.8, 5.4, 3.2 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.5
Hz), 7.49 (1H, td, J=7.8, 1.7 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.41 (1H，d，J=4.4 Hz)。 IR (ATR) cm.1: 3041，1585，1496，1433，1321，1277，1149, 1086, 910, 825, 779, 746, 644, 536, 461, 436。 融點：105-107°C。 MS m/z: 394 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H14C1F2N02S:C，57.94; H，3.58; Cl， 9.00; F，9.65; N，3.56; S，8.14。實測值：C，57.85; Η, 3.59; Cl， 82945.doc -304· 1330176 8.97; F，9.52; N, 3.69; S，8.28 〇 實施例 219 : 3-『2-f(4·-氟基 5-二_ 节其、 基1吡啶
0 Cl 在氬氣氣氛下，將實施例5所製得之2_[(4·氣基苯基）磺醯 基甲基]-1，4-一氟苯（120 mg，0.396 mmol)及3-吡啶基甲醇 (50.1 μΐ ’ 0.515 mmol)溶解於甲苯（4 ml)，加入氰基亞甲基 三-η-丁基磷烷（124 mg，0.515 mmol)後，在氬氣氣氛下，加 熱回流18小時。濃縮反應液，所得殘渣用快速矽膠管柱層 析法處理’濃縮從己燒·醋酸乙g旨=3:7溶出部所得劃分。 用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物 (90.3 mg ’ 0.229 mmol，58%)的無色柱狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.35 (1Η, dd, J=14.4, 11.7 Hz), 3.85 (1H, dd, J=14.4, 3.9 Hz), 4.77 (1H, dd, J=11.7, 3.2 Hz), 6.71 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.1, 4.9 Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H，d, J=2.0 Hz), 8.41 (1H，dd, J=4.9, 1.5 Hz)。 IR (ATR) cm-': 3078, 1577, 1495, 1427, 1313, 1279, 1217, 1144, 1082, 1012, 823, 775, 752, 706, 646, 557, 532, 464。 融點：162-163°C。 MS m/z: 394 (M++H) 〇 元素分析理論值：設為 C19H14C1F2N02S:C，57.94; H，3.58; Cl, 82945.doc -305 - 1330176 9.00; F，9_65; N，3.56; S，8.14。實測值：C，57 8〇; Η，3 51; α， 9.06; F，9.53; N，3.71; S，8.22。 實施例220 : U_2二[/4-氣基苽甚）磺醯篡ι_2·门'一氣笨基） 乙某1吡啶
Φ C1 在氬氣氣氛下，將實施例5所製得之2-[(4·氣基苯基）橫醯 基甲基]-1,4-二氟苯（200 mg ’ 0.660 mmol)及4-峨咬基甲醇 (144 mg，1.32 mmol)溶解於甲苯（6ml)，加入氰基亞甲基三 -η-丁基磷烷（3 18 mg，1.32 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱 回流15小時。濃縮反應液’所得殘渣用快速矽膠管柱層析 法處理’濃縮從己烷：醋酸乙酯=1: 2溶出部所得劃分。使 所得到之固體從醋酸乙酯再結晶，製得標題化合物（814 mg ，0.207 mmol，3 1%)的無色針狀結晶。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.34 (1Η, dd, J=14.2, 12.0 Hz), 3.84 (1H, dd, J=14.2, 3.4 Hz), 4.81 (1H, dd, J=12.0, 3.4 Hz), 6.72 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 6.97 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz)，8.42 (2H，dd，J=4.4, 1.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1597，1493, 1417，1301，1277，1219, 1174, 1 144, 1082, 1012, 985, 883, 850, 808, 754, 706, 631，606, 557, 524, 469 ° mp: 12 9 °C 0 82945.doc -306- 1330176 MS m/z: 394 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H14C1F2N02S:C，57·94; Η, 3.58; Cl, 9.00; F，9.65; N，3.56; S，8.14。實測值：c, 57.67; H，3.45; Cl， 9.00; F，9.78; N，3_64; S, 8.3卜 實施例22 1 : 2-[3-(.ϋ基苯黃醯某)_3_门5_二氣苯基）丙某1 塞吩 o=s=o ο
Cl 在氬氣氣氛下’將實施例5所製得之2-[(4_氯基苯基）磺醯 基甲基]-M-二氟苯（100 mg，0.330 mmol)及2-(2-ι»塞嗯基）乙 醇（144 mg ’ 1.32 mmol)溶解於曱苯（3 ml)，加入氰基亞甲基 三-η-丁基磷淀（159 mg ’ 0.660 mmol)後，在氮氣氛下，加熱 回流15小時。濃縮反應液，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法 處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=12:1溶出部所得劃分，製得標 題化合物（90.0 mg，0.218 mmol，53%)的無色油狀物質。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 2.42-2.52 (1Η, m), 2.68-2.83 (2H，m)，2.85-2.92 (1H，m)，4.54 (1H，dd，J=ll.2, 2.4 Hz)， 6.70 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.86 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J=5.1, 3.4 Hz), 6.97-7.05 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J=5.1, 1.2 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3086, 1583, 1495, 1425, 1394, 1317, 1277, 1147, 1084, 1012, 827, 754, 694, 627, 555, 465 » 82945.doc •307- 1330176 MS m/z: 413 (M++H)。 FAB-MS : 413.0251 (理論值：設為C19Hi6C1F202S : 413.0248)。 實施例222 : Ν-Γ3-Γ(4_-_Ι基笨基）磺醯基1-3-(2,5-二顧.茇其^ 丙基1胺某甲酸乙酯
O=Ss0 0 Cl ο
在氮氣氛下，〇°C下’於實施例200所製得之4·[(4-氯基苯 基）績酿基]-4-(2，5 --—氣本基）赂 fet(200 mg’ 0.533 mmol)之甲 苯溶液（5 ml)中加入三乙胺（81.5 μΐ，0.586 mmol)及二苯基 磷酸迭氮（126 μΐ，0.586 mmol)，在〇°C下攪拌2小時。使反 應液過熱回流3小時後，冷卻至室溫，加入乙醇（2 mi)加後 ，加熱回流2小時。濃縮反應液，將所得殘潰溶解於二氯甲 烷後，飽和碳酸氫鉀、用水及飽和食鹽水依序洗淨之。用 硫酸鎂乾燥後，濃縮之’所得殘渣用快速矽膠管柱層析法 處理’濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:3溶出部所得劃分。用醋 酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物（129 mg，0.309 mmol，58%)的白色固體。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.24-
2.36 (1H, m)，2.60-2.70 (1H, m), 3.10-3.33 (2H，m)，4.06 (2H q, J=7.1 Hz), 4.60 (1H, dd, J=ll.〇, 4.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.83 (1H, td5 J=9.0S 4.4 Hz), 6.95-7.02 (lH, m), 7.21-7.26 (1H，m)，7.38 (2H，d, J=8.3 Hz), 7.52 (2H，d，J=8.3 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3394, 1691，1576, 1525, H96, 1396 1304 82945.doc •308 · 1330176 1281， 1250, 1225, 1149, 1086, 1028, 1012, 974, 885, 829, 791， 766, 752, 629, 553, 465。 融點：121-122°C。 MS m/z: 418 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18H18C1F2N04S: C，51.74; H，4.34;· C1，8.48; F，9.09; N，3.35; S，7.67。實測值：C，51.49; H，4.43; C1，8.55; F，9.13; N, 3.61; S，7.75。
實施例223 : Ν-Γ3-「（4-慕某苽某）碏醯篡1-3-(2.5-二氣茉某） 丙基1-N-甲某胺某甲醢乙酯 o=s=o 0 0
Cl 將N-[3-[(4-氯基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二氟苯基）丙基]胺 基甲酸乙醋（100 mg，0.239 mmol)溶解於四氫吱喃（4 ml)， 加入氫化鈉（60%分散於磺物油中，11.5 mg，0.287 mmol)後 ’在室溫下攪拌3小時。於反應液中加入碘化甲烷（17.8 μΐ φ ，0.287 mmol)，於室溫下攪拌15小時。再加入氫化鈉（60% 分散於磺物油中’ 5.00 mg，0.125 mmol)及碘化甲烷（1〇.〇 μΐ ，0.161 mmol) ’於室溫下攪拌24小時。於反應液中加入水 (5 ml)之後，濃縮之。用醋酸乙酯萃取所得殘渣，用飽和食 鹽水洗淨萃取液後’用硫酸鎂乾燥濃縮之《所得殘渣用快 速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:1溶出 部所得劃分’製得標題化合物（83.2 mg，0.193 mmol，81%) 的無色油狀物質。 82945.doc -309- 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.11-1.27 (3H, br m), 2.20-2.35 (1H, br m), 2.68-2.90 (4H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 3.93-4.12 (2H, br m), 4.51 (1H, br s), 6.82 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.96-7.04 (1H, br m), 7.21-7.27 (1H, br m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz)，7_51 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2983，1693，1583，1495，1319，1182，1147, 1084, 1012, 883, 827, 754, 710, 629, 555, 467。 MS m/z: 432 (M++H)。 FAB-MS·· 432.0838 (理論值：設為c丨9H2丨C1F2N04S: 432.0848) 實施例224 : Ν-Γ4-Γ(4-氣某苽某、旙醯某i-4V2.5-二ϋ艾華） 丁基1胺基甲酸2-碘代^酯
在氮氣氛下’於〇°C下於實施例202所製得之5-[(4-氣基苯 基）磺醯基]-5-(2,5-二氟苯基）吉草酸（400 mg ’ 1.03 mmol)之籲 曱苯溶液（5 ml)溶液中加入三乙胺〇57 μι，in mmol)及二 苯基磷酸迭氮（243 μ卜1.13 mmol)，在室溫下攪拌2小時。 使反應液過熱回流3小時後，冷卻至室溫，加入2_碘代乙醇 (160 μΐ，2.06 mmol)後，再加熱回流L5小時。用醋酸乙酯 稀釋反應液後，依序用飽和碳酸氫鈉 '水及飽和食鹽水洗 淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘渣用快速矽膠管柱 層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:1溶出部所得劃分 。用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合 82945.doc -310- 物（300 mg，0.538 mmol，52%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.44-1.60 (2Η, m), 2.05-2.17 (1Η, m), 2.44-2.55 (1H, m), 3.19 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.28 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.29 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.57 (1H, br m), 4.76 (1H, br s), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m)，7.39 (2H，d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H, d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm.1: 3406，1722，1585, 1516, 1493，1306，1238, 1147, 1009, 872, 822, 781，752, 708, 627, 546, 525, 463。 融點：100-101°C MS m/z: 558 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H19C1F2IN04S:C，40.91; H，3.43; Cl，6.36; F，6.81; N，2.51; S，5.75。實測值：C，40.79; H，3.40; Cl，6.41; F，6.96; N，2.61; S，5.85。 實施例225 : 3-H-K4-氯基笨基）磺醯某1_4-(2.5-二氟笨某）丁 基1-2-峻峡燒_
C1 在氮氣氛下’於〇°C下於N-[4-[(4-氯基苯基）磺醯基 ]-4-(2,5-二氟苯基）丁基]胺基甲酸2-碘代乙酯（158 mg，0.283 mmol)之四氫呋喃溶液（5 ml)中加入氫化鈉（60%分散於磺物 油中，13_6 mg，0.340 mmol)後’在室溫下攪拌18小時。反 應液中加入水後，用醋酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨 萃取液後’用硫酸鎂乾燥濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管 82945.doc •311 - 1330176 柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:2溶出部所得劃 分。用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化 合物（52,1 mg，0.121 mmol，43%)的無色針狀结晶。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.52-1.63 (2H，m) 2 〇5 2 16 (1H，m)，2.42-2.51 (1H，m)，3.18-3.35 (2H, m)，3.5〇 (2H t J=8.3 Hz), 4.31 (2H, dd, J=8.8, 7.1 Hz), 4.60 (iH, dd, J=i〇 3 4.9 Hz), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7 22- 7.28 (1H，m), 7·39 (2H，d，J=8.5 Hz), 7.54 (2H，d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2918, 1734，1583，1487，1425，i3〇8 1265 1182，1130，1086，1012，895, 804, 758, 708，594，577 538 478, 444。 融點：156-159°C MS m/z: 430 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H18C1F2N04S: C，53.09; H，
Cl，8.25; F，8.84; N, 3.26; S，7.46。實測值：C，52.84; H，4.15;
Cl，8.40; F，8·96; N, 3.33; S，7.58。 實施例220 : N-「4-丨（4-氯基笨基、磺醯某1-4-0 S-二急y> 丁基1胺某甲酸三級丁基 义。义 0=S=0 Η Φ
Cl 在氮氣氛下，於實施例202所製得之5-[(4-氯基苯基）績醯 基]-5-(2,5-二氟苯基）吉草酸（294 mg，0.533 mmol)之甲苯溶 液（6 ml)中加入三乙胺（126 μ卜0.907 mmol)及二苯基磷酸迭 82945.doc -312- 1330176 氮（195 μΐ，0.907 mmol) ’於室溫下攪拌3小時。使反應液過 熱回流3小時後’冷卻至室溫，加入2-甲基-2-丙醇（1 ml)後 ，再於80°C下攪拌18小時。濃縮反應液，將所得殘;查溶解 於二氯甲虎後，依序用飽和碳酸氫钾、水及飽和食鹽水洗 淨。用硫酸鎂:乾燥後’濃縮之，所得殘潰用快速砂膠管柱 層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=4:1溶出部所得劃分 ，製得標題化合物（17丨mg，0.383 mmo卜5 1%)的白色固體 。用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，得到無色針狀 結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40-1.49 (11Η, s), 2.05-2.14 (1H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 4.48-4.60 (2H, m), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.24 (1H, ddd, J=8.8, 5.4, 3.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3392, 2960, 1695，1583，1514，1493，1365, 1313, 1248, 1174, 1147, 1084, 999, 827, 752, 644, 548, 528, 451。 融點：119-120°C。 MS m/z: 460.(M++H) 0 元素分析理論值：設為 C21H24C1F2N04S:C，54.84; H，5.26; Cl, 7.71; F，8.26; N，3.05; S，6.97。實測值：C，54.84; H，5.31; Cl， 7.06; F，8.36; N，3.16; S, 7.14 ° 實施例227 : 44(4-氣基笨基）磺醯某1-4V2 — 5-二患.茇其）丁茶 胺鹽酸鹽 82945.doc -313- 1330176
0 Cl 於N-[4-[(4-氣基苯基）績醯基]-4-(2,5-二氟苯基）丁基]胺 基曱酸三級丁基（104 mg，0.226 mmol)之乙醇溶液（2 ml)中 加入濃鹽酸（2 ml)後、在室溫下攪拌2小時。濃縮反應液，. 所得殘渣用乙醇-醋酸乙酯再結晶，製得標題化合物（78 9 mg，0· 199 mmol，88%)的無色針狀結晶。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.51-1.60 (1Η, m), 1.63-1.75 (1H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.95 (2H, ddd, J^8.5, 6.8, 3.2 Hz), 4.76 (1H, dd, J=11.0, 4.6 Hz), 6.98 (1H, td, J=9.3, 4.4 Hz), 7.09-7.17 (1H, m), 7.32 (1H, ddd, J=9.0, 5.6, 3.4 Hz)，7.52 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2951, 2871, 1583, 1496, 1427, 1396, 1311, 1279, 1219, 1147, 1081，1011，870, 825, 742, 706, 629, 536, 463。 融點：232-233°C。 MS m/z: 360 (M++H)。 元素分析理論值：設為(：16^6(：1[21^023.11(：1:(：，48.49;11， 4.32; Cl，17.89; F, 9.59; N，3·53; S，8.09。實測值：C，48.20; H，4.27; Cl，17.84; F，9.61; N，3.63; S，8.15。 實施例228 : ]^-「4-「（4-氢篡芡篡）碏醯基1-4-(2.5-二氣笨基） 丁甚1煙醯胺鹽酸鹽
C1 82945.doc -314- 1330176 在氮氣氛下，〇t下’於4-[(4-氯基苯基）磺醯基]_4-(2,5-二氟苯基）丁基胺鹽酸鹽（67.0 mg，0.169 mmol)之二氯甲烷 溶液（4 ml)中加入N-甲基嗎啉（44.6 μ卜0.406 mmol)及吡啶 甲酸氣化物鹽酸鹽（36.1 mg，0.203 mmol)。在室溫下攪拌反 應液3小時後，用二氯甲烷稀釋，接著依序用飽和氣化銨水 溶液、水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥濃縮後，所得 殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯 -1.3洛出部所得劃分。將所得到之固體溶解於乙醇後，加 入1 N鹽酸-乙醇（0.5 ml)濃縮之》所得到之固體用乙醇-醋酸 乙酯再結晶，製得標題化合物（67.1 mg，0.134 mmol，79%) 的白色固體β 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.58-1.67 (2Η, m), 2.18-2.28 (1Η, m), 2.42-2.52 (1H, m), 3.40 (1H, dt, J=13.7, 6.6 Hz), 3.51 (1H, dt, J=13.7, 6.8 Hz), 4.81 (1H, m), 6.98 (1H, td, J=9.3, 4.4 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.30 (1H, ddd, J=9.0, 5.6, 3.4 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J=8.1, 5.9 Hz), 8.92 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 8.99 (1H，d，J=5.9 Hz), 9.22 (1H, d, J=1.2 Hz)。 IR (ATR) cm-1: 3282，2457, 2096，1977，1666，1547，1493, 1302，1234, 1173，1147，1092，1016, 883, 829, 760, 733, 673, 623, 528 。 融點：154-157°C MS m/z: 465 (M++H)。 » 元素分析理論值：設為 C22H19C1F2N203S.HC1:C，52.70; H, 82945.doc -315- 1330176 4·02; Cl，14.14; F，7.58; Ν，5·59; S，6,40。實測值：C，52.59; Η, 4.01; Cl，14.19; F，7.72; N，5.73; S，6.56。 實施例229 : 1-[4-(4-蓋某苽某碏醯某)-4-(2.5-二氤苽其>丁^ -2-次丙西同
鼻
於實施例227所製得之4-[(4-氯基苯基）磺醯基]-4-(2,5-二 氟苯基）丁基胺鹽酸鹽（120 mg，0.303 mmol)之二氣甲燒溶 液（6 ml)中加入N-甲基嗎啉（250 μ卜2.69 mmol)及4-氯基酪 酸氯化物（40.7 μ卜0.364 mmol)。在室溫下攪拌反應液1小 時後，用二氯甲烷稀釋，接著依序用飽和氯化銨水溶液、 水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之。將所得 殘渣溶解於四氫呋喃（5 ml)，加入氫化鈉（60%分散於磺物油 中，14.2 mg，0.356 mmol)及N，N-二甲醯胺（2滴）後，在室溫 下授拌24小時。反應液中加入水後，用醋酸乙酯萃取之。 混合該萃取液，用飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥濃縮 之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷： 醋酸乙酯=1:1溶出部所得劃分’製得標題化合物（105 mg 0.245 mmol，82%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.43-1.65 (2Η, m), 1.97-2.12 (3H, m), 2.32-2.43 (3H, m), 3.16 (1H, dt, J=13.7, 6.8 Hz), 3.28-3.42 (3H, m), 4.67 (1H, dd, J=10.9, 3.4 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 82945.doc •316· 1330176 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.56 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm1: 2941, 1676, 1583, 1495, 1425, 1394, 1319, 1279, 1 147, 1084, 1012, 827, 754, 707, 625, 555, 467。 MS m/z: 428 (M++H)。 FAB-MS : 428.0885 (理論值：設為C20H21ClF2NO3S : 428.0899)。 實施例230 : N-[4-丨（4-氣某苽某）磺醯某1-4-(2.5-二顧.苽某、 丁基1甲烷碏胺
C1 在氮氣氛下，於實施例227所製得之4-[(4-氯基苯基）磺醯 基]-4-(2,5-二氟苯基）丁基胺鹽酸鹽（80 〇 mg，0.202 mmol) 之二氣甲烷溶液（4 ml)中加入N-甲基嗎啉（51.0 μΐ，0.465 mmol)及甲磺醯基=氣化物（18.8 μΐ，0.242 mmol)。在室溫下 攪拌反應液15小時後，加入ν·曱基嗎啉（156 μΐ，1.42 mmol) 及甲％醯基-亂化物（10.0 μΐ，〇.129 mmol)。在室溫下授拌鲁 反應液2小時後，用二氣甲烷稀釋，接著儉序用飽和氯化銨 水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥濃縮後，所 得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙 酯=1:1溶出部所得劃分。用醋酸乙酯_己烷使所得到之固體 再結晶’製得標題化合物（71.5mg，〇 163_〇卜81%)的無 色板狀結晶。 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.50-1.67 (2Η, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.12-3.21 (2H, m), 82945.doc •317· 1330176 4.30 (1H, t, J=6.3 Hz), 4.56 (1H, dd, J=10.7, 4.4 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.39 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.53 (2H，d, J=8.0 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3269，1585，1498，1308，1252，1217，1140, 1090, 1082, 976, 870, 787, 750, 627, 517, 467。 融點：128°C。 MS m/z: 438 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H18C1F2N04S2:C，46.63; H, 4.14; Cl，8.10; F，8.68; N, 3.20; S，14.64。實測值：C，46.62; Η, 4.08; Cl，8.15; F，8.69; N，3.27; S，14.71。 貫施例231 . 2-「1-(4-氣某装某績酿基）-5-氟基戍某卜丨4·二患芝
F o=s=o Cl 0 將實施例29所製得之5-[(4-氣基苯基）磺醯基]-5-(2,5·二 氟木基）-1-戊醇（152 mg ’ 0.404 mmol)溶解於二氯甲燒（4 ml) ，於0°C下加入N-甲基嗎啉（58.0 μ卜0.528 mmol)及甲磺醯 基=氣化物（37.8 μΐ ’ 0.487 mmol)後，在0。(：下攪拌2小時， 再於室溫下攪拌3小時。用二氯曱烷稀釋反應液後，依序用 飽和氯化銨水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。接著，用硫酸 鎂乾燥濃縮之。將所得殘渣溶解於四氫呋喃（4 ml)，在室溫 下加入氟化三級丁基銨之四氫呋喃溶液（1.0 Μ，0.487 ml， 0.487 mmol)後，在60°C下攪拌4小時。將反應液冷卻到室溫 後’用醋酸乙酯稀釋，接著用水及飽和食鹽水洗淨》用硫 82945.doc -318· 酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處 理，；辰縮從己燒.醋酸乙酯=9: 1溶出部所得劃分。用己燒 使所得到之固體再結晶，製得標題化合物（3〇 3 mg，〇 〇8〇4 mmol，20%)的無色板狀結晶》 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.42 (2Η, m), 1.64-1.80 (2Η, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 4.39 (2H, dt, J=47.1, 5.9 Hz), 4.52 (1H, dd, J=11.2, 2.9 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz)，7.53 (2H, d，J=8.5 Hz)。 融點：77-78°C。 IR (ATR) cm . 2941，1585，1495，1429，1396，1321 1279 1242，1186，1149，1092，1084，962，874, 829，777，752 710 633, 557, 536, 474 。 MS m/z: 377 (M++H)。 元素分析理論值.设為 Ci7Hi6ClF3〇2S:C, 54.19; H 4 28. Cl 9.41; F，15.13; S, 8.51。實測值.C, 54.27; Η, 4.22. Cl 9 44. F，14.90; S, 8.68 ° 實施例232 . 2-『l-[(4 -氣基笨基）確酿基1_〗_甲某乙基I·}·; 一 氣笨 Λ o=s=o 0
Cl 在氬氣氣氛下’於-78°C下’於實施例5所製得之2-[(4-氣 基苯基）績酿基甲基]-1，4·二氟苯（200 mg，〇 660 mmol)之四 82945.doc -319- 1330176 氫呋喃溶液（4 ml)中加入η· 丁基鋰（157 μ己烷溶液，450 μ1 ’ 0.707 mmol)。攪拌反應液5分鐘，接著加入碘化甲烷（1〇3 μΐ，1.65 mmol)»再攪拌反應液10分鐘後，加入n_丁基鋰（1 57 Μ己烷溶液’ 474 μΐ，0.744 mmol)。將反應液加熱到室溫，
授拌2小時。反應液中加入水後，用醋酸乙酯萃取之。混合 該萃取液，用飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之 ，用醋酸乙酯-己烷使所得殘渣再結晶，製得標題化合物（163 mg，0.492 mmo卜75%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.87 (3Η, s), 1.88 (3H, s), 6.86 (1H, ddd, J=11.9, 9.0, 4.9 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.10 (1H, ddd, J=9.8, 6.6, 3.4 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm-1: 1574, 1489, 1475, 1412, 1304, 1219, 1184, 1155, 1124, 1068, 1011, 887, 867, 827, 756, 712, 660, 623, 600, 571，532, 511，474, 432 °
融點：147-148°C MS m/z: 331 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C15H13C1F202S:C，54.47;H，3.96;C1， 10.72; F，11 ·49; S，9.69。實測值：C，54.39; H，3.92; Cl, 10.68; F， 11.51; S， 9.78 。 實施例233 : 2-【14(4-氪某芄甚、碏醯某1環丙某1-1,4-二氟笨- Λ o=s:o ο
Cl 82945.doc -320· 1330176 在氬氣氣氛下，在-78。(：下於實施例207所製得之3-[(4·氯 基苯基）磺醯基]_3-(2,5-二氟苯基）-1-丙醇（300 mg，0.865
mmol)之四氫呋喃溶液（4 ml)中加入η-丁基鋰（1.57 Μ己烷溶 液’ 600 μΐ ’ 0.942 mmol)。攪拌反應液5分鐘，接著加入甲 績酿基=氯化物（70.6 μΐ，0.908 mmol)。再檀拌反應液反應 液後’加入η-丁基链（1.57 Μ己跪溶液，601 μΐ，0.944 mmol) 。將反應液加熱到室溫，攪拌18小時。將反應液冷卻到-78°C ’加入 η-丁基魏（1.57 Μ 己燒溶液，400 μΐ，0.255 mmol)。在 室溫下攪拌反應液3小時後，在反應液中加入水，接著用醋 酸乙醋萃取之。混合該萃取液，用飽和食鹽水洗淨》用硫 酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處 理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=19:1溶出部所得劃分。用醋酸 乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物（161 mg ，0.489 mmol，57%)的無色板狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.31 (2Η, dd, J=7.6, 5.1 Hz), 2.02 (2H, dd, J=7.6, 5.1 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), φ 6.97-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, ddd, J=8.3, 5.4, 3.2 Hz), 7.41 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.49 (2H, d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3089，1583，1496，1477，1429，1308，1279, 1252, 1211, 1 184, 1142, 1086, 1012, 893, 827, 769, 758, 737, 663, 625, 596, 559, 546, 492, 476, 451，411。
融點：177-179°C MS m/z: 329 (M++H)。 元素分析理論值：設為CmHuCIFzOzSiC, 54.80; H，3.37; Cl， 82945.doc -321 - 1330176 10.78; F，11.56; S，9.75。實測值：C，54.72; H，3.31; Cl，10.71; F，11.58; S，9.87。 參考例3 8 : K三級丁某二甲基〒硬龙基氧基彳戍醇 在氮氣氛下，於〇°C下於5-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧基) 戊醇（3.00 g，13.8 mmol)之二氣甲烷溶液（80 ml)中加入二甲 基亞颯（7.81 ml，110 mmol)、三乙胺（9.60 ml，69.0 mmol) 及三氧化硫p比咬配位化合物（4.39 g ’ 27.6 mmol)。在〇。〇下 攪拌反應液30分鐘後，於室溫下攪拌3小時》將反應液冷卻 到〇°C，加入飽和氯化銨水溶液。在減壓下餾去二氣甲烷後 ，於所得殘渣中加入醋酸乙酯。分離水層後，有機層用水 及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥濃縮後，所得殘渣用矽 膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=2〇: ^容出部所 得劃分，製得標題化合物（2.42g，112_〇卜81%)的無色 油狀物質。 心腿 _ MHz，CDCl3) δ : 〇 〇5 (3h，& q 〇5 (3H, s)，〇 89 ㈣ S)’ m6M2H’ _ Μ。75 (2h，叫，2 私（2h，京 J=6.8HZ)，3.63(2H，t，J=6.3Hz)，9 77 (iH，s)e ’ MS m/z: 217 (M++H)。 實施例234 : (三紐丁其二γ
基氣某）-1·ΙΎ4-着.I 茉基）磺醯某1-Ko
物234-A及昱 槿物234-B) 82945.doc -322- 1330176 0=SS0
Cl 在氬氣氣氛下，於-78 C下於實施例5所製得之2_[(4_氯基 苯基）磺酿基曱基]-M-二氟苯（606 mg，2.00 mm〇i)之二.甲氧. 乙烷溶液（10 ml)中加入η-丁基鋰（1·57 M己烷溶液，丨4〇 ml ，2.20 mmol)。於反應液中滴下5·(三級丁基二甲基甲碎烷 基乳基）戊醇（475 mg ’ 2.20 mmol)後，在室溫下授掉3天。 將反應液冷卻到0 C，加入水後，加入醋酸乙酿。分離水層 後’依序用氯化按水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸 鎂乾燥濃縮後，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃 縮從己烷：醋酸乙酯=10: 1溶出部所得劃分，製得標題異構 物234-A(低極性）（43.1 mg ’ 0.102 mmol，5%)的無色油狀物 質及標題異構物234-B (高極性）（120 mg，0.23 1 mmol，12%) 的無色油狀物質。
異構物234-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.00 (3Η, s), 0.00 (3H, s), 0.85 _ (9H, s), 1.25-1.70 (6H, m), 3.12 (1H, d, J=3.2 Hz), 3.55 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.48 (1H, s), 4.83-4.88 (1H, m), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz)，7.84 (1H, ddd, J=9.0, 5.9, 3.4 Hz)。 MS m/z: 519 (M++H”
異構物234-B 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: -0.04 (3H, s), -0.01 (3H, s), 82945.doc •323 - 1330176 0.85 (9H, s), 1.30-1.54 (6H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.81 (1H, br s), 4.58-4.80 (2H, m), 6.84 (1H} td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.96-7.06 (1H, m), 7.15-7.27 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS m/z: 519 (M++H)。 貫施例235 : 6-{(4-氯苯基)_續1 基〗_6_门s二氟茉篡、·〗5_ 己烷二醇
C1 0 將實施例234所製得之6-(三級丁基二甲基甲珍院基氧基） 氯基苯基）磺醯基]-卜(2,5-二氟苯基）_2_己醇（異構物 234-A)(42.0 mg，0.0809 mmol)溶解於四氫呋喃（2 ml)，加入 氟化氫比淀（0.2 ml)。在室溫下攪拌反應液6小時。用醋酸 乙酉E稀釋反應液後’用水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾 燥後’用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題 · 化合物（16.7 mg，0.0412 mmol，51%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.25-1.70 (7H, m), 3.15 (1H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 4.49 (1H, s), 4.86-4.90 (1H, m), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.85 (1H, ddd, J=9.0, 5.9, 3.4 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3232，1576，1491，1396，1306，1236，1217， 1147, 1093, 1012, 891，814, 756, 719, 615, 548, 467。
融點：108-109°C 82945.doc •324· 1330176 MS m/z: 405 (M++H)。 FAB-MS : 405.0756 (理論值：設為c丨8h19C1F204S: 405.0739)。 元素分析理論值：設為 C18H19C1F204S . 0.5H2O: C, 52.24; Η, 4.87; S, 7.75。實測值：C, 52.33; Η, 4.84; S，7.83。 貫施例236 : 6-IXfl·-氯基苯某）續酿某1-6-Γ2.二氣苽甚.5-己燒二醉
0H C1 將實施例234所製得之6-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧基） -1-[(4·氯基苯基）磺醯基]-1·(2,5-二氟苯基）-2_己醇（異構物 234-Β)( 120 mg，0.231 mmol)溶解於四氫呋喃（5 mi)中，加 入氟化氫·吡啶（〇_5 ml)。於室溫下攪拌反應液2〇小時。用醋 酸乙酯稀釋反應液後，依序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濃縮之，所得殘渣用 快速矽膠管柱層析法處理’濃縮從己烷：醋酸乙酯=1: 1溶 φ 出部所得劃分。用醋酸乙酯·己烷使所得到之固體再結晶， 製得標題化合物（51.3 mg，0.127 mmol，55%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25-1.67 (7Η, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.91 (1H, br s), 4.59-4.78 (2H, m), 6.85 (1H, td, J=9.〇, 4.4 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.16-7.27 (1H, br m), 7.39 (2H，d, J=8.5 Hz)，7.52 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3496, 2956, 1579, 1496, 1425, 1392, 1305, 1275, 1180, 1144, 1080, 1011, 966, 922, 833, 810, 756, 737, 82945.doc -325 - 1330176 650, 536, 521，461。 融點：105-107°C MS m/z: 405 (M++H)。 元素分析理論值·设為 C18H19ClF2〇4S:C, 53.40; H，4,73. ci
8.76; F，9.39; S，7.92。實測值：c，53.20; Η, 4.61; Cl, 8.77. F 9.20; S，8.03。 參考例39 : 4-(三級丁基二甲其f矽燒基氳篡V7-T "if 將1，3-丁烷二醇（3.00 g，33.3 mmol)溶解於N，N-二甲酿胺 (30 ml) ’滴下咪吨（2.72 g，40.0 mmol)及三級丁基氣基二甲 基矽烷（5.29 g，35.0 mmol)之N，N-二甲醯胺溶液（3〇 ml)。在 室溫下攪拌反應液24小時後，加入醚，濾別所生白色固體 。所得醚溶液用水及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥濃 縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己燒 :醋酸乙酯=5: 1溶出部所得劃分，製得標題化合物（5 43 g ，26·6 mmo卜80%)的無色油狀物質。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 0.08 (6Η, s), 0.90 (9Η, d, J=1.0
Hz), 1.19 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.59-1.73 (2H, m), 3.78-3.93 (2H? m), 3.98-4.07 (1H, br m) ° MS m/z: 205 (]VT+H)。 實施例 237: 二甲基甲一基 基表基）酿
後A)及化合物旦)）及 82945.doc -326- 1330176 酿基]戊某M 4_二葡茇 0=SS0 φ
Cl
FiXu0：s,k
Cl 化合物A Λα。# 0:Sa0 ο
化合物B 在氮氣氛下，將實施例5所製得之2_[(4_氯基苯基）磺醯基 甲基]-1，4-一敗苯（3〇3 mg，1.00 mmol)、4-(三級丁基二甲基 曱矽坑基氧基）-2-丁醇（408 mg，2_00 mmol)溶解於甲苯（4 ml) ’加入氰基亞甲基三·η· 丁基磷烷（482 mg，2.00 mm〇1) 後’在氮氣氛下，加熱回流15小時《濃縮反應液，所得殘 逢用快速矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5〇:丨）分離純化 ’製得標題化合物A(異構物A)(低極性）（109 mg，0.222 mmol ’ 22%)的無色油狀物質及標題化合物a (異構物B)(高極性） (102 mg，0.209 mmol，21%)的無色油狀物質，並製得標題 化合物B (234 mg，0.479 mmol，48%)的無色油狀物質。 化合物A (異構物A) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.05 (3Η, s), 0.05 (3Η, s), 0.89 (9H, s), 1.14 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.38-1.47 (1H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 4.56 (1H, d, J=5.9 Hz), 6.81 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.92-6.98 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8.3 Hz)。 MS m/z: 489 (M++H) 0 化合物A (異構物B) 82945.doc -327- 1330176 i-NMR (400 MHz，CDC13) δ: ·〇·〇1 (3H，s)，0.00 (3H，s)， 0.85-0.93 (9H, m), 1.19-1.28 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.64-1.73 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.61 (2H, dd, J=7.6, 4.9 Hz), 4.46 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.72 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.3 Hz)。
MS m/z: 489 (M++H) o 化合物B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: -0.01 (1.5H, s), 0.01 (1.5H, s), 0.02 (1.5H, s), 0.04 (1.5H, s), 0.84 (4.5H, m), 0.86 (4.5H, m), 1.04-1.10 (3H, m), 1.15-1.40 (2H, m), 1.99-2.11 (0.5H, m), 2.11-2.22 (0.5H, m), 2.35-2.53 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 6.82-6.88 (1H, m), 6.93-7.02 (1H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m)，7.51-7.58 (2H, m)。 MS m/z: 489 (M++H)。 貫施例23 8 : 4_(4_氣基笨某培醯基）_4_(2·5-二舉，装某V3 -甲基 -1-丁醇 o=s=o ο
Cl 將實施例237所製得之2-[4-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧 基）-1-[(4-氣基苯基）磺醯基]_2-甲基丁基二氟笨（化合 物Α(異構物A))(109 mg ’ 0.223 mmol)溶解於四氫吱喃（3 mi) ，加入氟化氫-吡啶（0.5 ml) ^在室溫下攪拌反應液5小時。 82945.doc -328- 1330176 用醋酸乙酯_釋反應液後，用水'飽和碳酸氫納水溶液及 飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後，用醋酸乙酯·己烷使所 得到之固體再結晶，製得標題化合物（61.1 mg，0.163 mmol ’ 7 3 %)的無色柱狀結晶。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.08 (3Η, d, J=7.1 Hz), 1.59-1.62 (1H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.75-3.89 (2H, m), 4.68 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.77 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz)，7.45-7.51 (1H, m), 7.51 (2H，d，J=8.3 Hz)。 IR (ATR) cnT1: 3527，2935，2897，1583，1487，1315，1267, 1232, 1188, 1144, 1086, 1068, 1049, 1012, 889, 864, 829, 789, 750, 715, 654, 611，551，490, 467。 融點：111-112°C。 MS m/z: 375 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H丨7C1F203S:C, 54.47; H，4.57; Cl， 9.46; F，10.14; S，8.55。實測值：C，54.44; H，4.55; Cl, 9.44; F, 10.08; S，8.75。 實施例239 : 4-(4-氣某苽某碏醯基）_4_(2.5-二愈.苽某）-3-甲基 -1-丁醇 0=s=0 ο
Cl 將實施例237所製得之2_[4-(三級丁基二甲基甲矽烷基氧 基）-1-[(4-氣基苯基）磺醯基]_2•甲基丁基]_丨，4_二氟苯（化合 82945.doc -329- 1330176 物A(異構物b))(i〇2 mg，0.209 mmol)溶解於四氫咬喃（3 ml) ’加入氟化氫-吡啶（0.5 ml)。於室溫下攪摔反應液15小時。 用醋酸乙酯稀釋反應液後，用水及飽和食鹽水洗淨。用硫 酸鎂乾燥後，用醋酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製 得標題化合物（36.1 mg，0.0963 mmol，46%)的無色柱狀結 晶0 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.23-1.40 (2Η, m), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.81-1.90 (1H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 4.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.75 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.89-6.96 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.51 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm-1: 3525，2954，1655，1493，1477, 1427，1394, 1306, 1279，1240，1180，1144，1080，1055，1014，943，887, 822, 754, 712, 665, 609, 559, 542, 453 ° 融點：65-67°C。 MS m/z: 375 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H17C1F203S ·0.5Η2Ο:(：, 53.20; H， 4.73; Cl，9.24; F，9.90; S，8.35。實測值：C，53.17; H，4.86; Cl， 9.29; F， 10.00; S, 8.50 。 實施例240 : l-「（4 -氣基笨基）績酿基- l- (2,5·· —瓶i本基）1-4 -戍 醇r星嫌物？4〇-A及異構物240-B) o=ss〇 0
Cl
82945.doc - 330- 1330176 將實施例237所製得之2·[4_(三級丁基二甲基甲矽烷基氧 基）-1·(4·氯基苯基磺醯基）戊基卜丨，‘二氟苯（化合物Β)(23〇 mg，0.470 mmol)溶解於四氫呋喃（4以），加入氟化三級丁 基按之四氫吱喃溶液（1.0 M，〇 564 ml，〇.564 mmol)，在室 溫下攪拌18小時。用醋酸乙酯稀釋反應液，用水及飽和食 鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後濃縮之，所得殘渣用快速矽膠 管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=2:1}分離純化，分別製得低極 性異構物及高極性異構物的白色固體。所得低極性異構物 用己烷再結晶，製得標題異構物240-A (低極性）（48.0 mg， 0.128 mmol，27%)的無色針狀結晶。又，所得高極性異構 物用己烷再結晶，製得標題異構物240-B (高極性）(48.8 mg ，0.130 mmol，28%)的無色針狀結晶。
異構物240-A !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.17 (3Η, d, J=6.1 Hz), 1.28-1.48 (3H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.47-2.56 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3370，3087，2925，1587，1574，1496，1475, 1423, 1396, 1311， 1279, 1234, 1178, 1149, 1128, 1086, 1014, 949, 874, 827, 789, 760, 735, 710, 679, 631，584, 559, 525, 469 ° 融點：97-98°C。 MS m/z: 375 (M++H)。 82945.doc -331· 1330176 元素分析理論值：設為 C17H17C1F2N03S:C，54.47; H，4.57; Cl， 9.46; F，10.14; S，8.55。實測值：C，54.35; H，4.69; Cl，9.64; F，10.31; S，8.80。
異構物240-B ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.17 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.29-1.45 (3H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J=11.2, 2.9 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz)，7.54 (2H, d, J=8.5 Hz)。 ’ IR (ATR) cm1: 3504，3390，2960, 2925，1585，1493，1475, 1427， 1396， 1302， 1275， 1227, 1174, 1146, 1082, 1036, 1014, 823, 752, 723, 708, 625, 555, 530, 463。 融點：89°C。 MS m/z: 375 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H17C1F2N03S:C, 54.47; H，4.57; Cl, 9.46; F，10.14; S，8.55。實測值：C，54.25; H，4.46; Cl，9.51; F， 10.41; S， 8.66 。 實施例241 : Ν-Γ5-ΙΎ4-氣某苽某）碏醯基1-5-Γ2.5-二氣苽基） 戊基1-N-甲某碚醯某胺某甲_三級丁某
將實施例29所製得之5-[(4-氯基苯基）磺醯基]-5-(2,5-二 氟苯基）-1-戊醇（115 mg，0.307 mmol)、N-甲基磺醯基胺基 82945.doc -332- 1330176 甲酸三級丁 i (120 mg，0.614 mmol)及三苯基騰（！63 mg， 0.614 mmol)溶解於四氫呋喃（3 ml)後，在室溫下加入偶氮二 幾酸二異丙酯（120 μΐ，0.614 mmol)。在室溫下擾拌反應液 18小時後，用醋酸乙醋稀釋，用水及飽和食鹽水洗淨β用 硫酸鎂乾燥後濃縮之，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處 * 理，濃縮從己垸：醋酸乙醋=3:1溶出部所得劃分，製得標 - 題化合物（168 mg，0.304 mmol，99%)的無色無定形物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22-1.35 (2Η, m), 1.50 (9H, m), 1.58-1.73 (2H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.59 (2H, ddd, J=8.1, 6.6, 3.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J=11.2, 2.9 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm*1： 1722, 1583, 1496, 1350, 1321, 1281, 1149, 1087, 1012, 966, 831，754, 710, 629, 517。 MS m/z: 452 (M+-Boc)，496 (M+-t-Bu)，574 (M++Na)。 FAB-MS ： 574.0932 (理論值：設為 C23H28ClF2N06S2Na: 574.0912)。 實施例242 : N-「5-「（4_氪某黎某）磺醯基l-5-(2·5-二氟茇某、 戊基1甲烷礓肱
F o=s=o
¢) 將^[5-[(4-氣基苯基）磺醯基]-5-(2,5-二氟苯基）戊基]·：^ 82945.doc - 333 · 1330176 甲基磺醯基胺基甲酸三級丁基（108 mg，0.196mmol)溶解於 二氯甲故（4 ml) ’在室溫下加入三氟基醋酸（丨mi)。在室溫 下攪拌反應液3小時後，用二氯甲烷稀釋後，依序用水、飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後濃 縮之’所得殘’/查用快速石夕膠管柱層析法處理，濃縮從己燒 :醋酸乙酯=1: 1溶出部所得劃分，用醋酸乙酯-己烷使所得 到之固體再結晶’製得標題化合物（75.5 mg，〇. 167 mmol， 85%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.28-1.38 (2Η, m), 1.55-1.68 (2H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.09 (2H, dd, J=13.4, 6.8 Hz), 4.15-4.24 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J=11.5, 3.4 Hz), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3219, 2871, 1583, 1495, 1425, 1300, 1248, 1167, 1144, 1084, 1068, 978, 893, 835, 752, 725, 706, 629, 545, 525, 471 。 融點：106-107°C。 MS m/z: 452 (M++H)。 元素分析理論值：設為C18H2〇C1F2N04S2:C，47.84; H，4.46; Cl，7.84; F，8.41; N, 3.10; S，14.19。實測值：C，47.75; Η, 4.47; Cl，7.94; F，8.54; N, 3.14; S，14.25。 實施例243 : N-「4-「（4-氟某苽某）碏醯基1-4-Γ2.5-二氟苽基） -3-甲基丁基1-N-甲基磺醯某脖篡甲酸三級丁某 82945.doc -334- 1330176
將實施例239所製得之4-[(4-氯基苯基）績醯基]-4-(2,5-二 氟苯基）-3-甲基-1-丁醇（97.2 mg，0.259 mmol)、N-甲基磺醯 基胺基甲酸三級丁基（101 mg，0.518 mmol)及三苯基膦（138 mg，0.518 mmol)溶解於四氫呋喃（3 ml)後，在室溫下加入 偶氮二羧酸二異丙酯（102 μΐ，0.518 mmol)。在室溫下攪拌 反應液18小時後’用醋酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液 、水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後濃縮之，所得殘 渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:2 落出部所得劃分’製得標題化合物（136 mg，0.246 mmol， 95%)的無色無定形物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.35-1.45 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.99-2.08 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.65-3.76 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.77 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38-7.45 (1H，m)，7.50 (2H, d，J=8.5 Hz)。 MS m/z: 552 (M++H)，574 (M++Na)。 FAB-MS: 552.1070 (理論值：設為C23H29C1F2N06S2: 552.1093)， 574.0875 (理論值：設為C23H28ClF2N06S2Na: 574.0912)。 實施例244 : N-「4-[(4-氯基苽某、磺醯基1-4-(2.5-二翁.茇甚） -3-甲基丁基1甲烷碏胺 82945.doc -335-
1330176 將實施例243所製得之Ν_[4·[(4_氯基苯基）磺醯基 (2,5-二氟苯基）-3_甲基丁基]·N•甲基_基胺基甲酸三級 丁基（136 mg 〇.246 mmol)溶解於二氯甲烷（4 mi)，在室溫 下加入三氟基醋酸（1 ml)0在室溫下攪拌反應液6小時後， 用二氯甲烷稀釋，依序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥後濃縮之，用醋酸乙酯_己烷使 所得到之固體再結晶，製得標題化合物（99 5 mg，〇 22〇 mmol，89%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.27 (3Η, d, J=6.8 Hz), 1.35-1.44 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.10-3.19 (1H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 4.21-4.28 (1H, br m), 4.49 (1H, t5 J=6.6 Hz), 6.81 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3251, 3076, 1581, 1495, 1473, 1317, 1244, 1140, 881，837, 781，750, 729, 710, 665, 617, 553, 521，465。 融點：163°C。 MS m/z: 452 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18H2〇C1F2N04S2:C，47.84; H，4.46; Cl, 7.84; F, 8·41; N，3.10; S，14.19。實測值：C, 47.88; Η，4·45; Cl，7.91; F，8_51; N，3.16; S，14.23。 82945.doc -336· 1330176 實施例245 : N_「3-M-氰某茇某碏醯某-二翁.笨基）丙 基1甲烷碏胺
pXX^N^P 〇=s*〇 ο 0
Cl 將實施例207所製得之3_(4_氯基苯基磺醯基）·3_(2,5·二氟 苯基）-1·丙醇（120 mg，0.307 mmol)、Ν-甲基續醯基胺基曱 酸三級丁基（101 mg’ 0.519 mmol)及三苯基膦（138 mg，0.519 mmol)溶解於四氫呋喃（3 ^丨）後，在室溫下加入偶氮二羧酸 二異丙酯（102 μΐ，0.519 mmol)。在室溫下攪拌反應液18小 時後’用醋酸乙酯稀釋，用水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸 鎂乾燥後;辰縮之，所得殘渣用珍膠管柱層析法處理（己燒： 醋酸乙酯=4:1)，去除高極性副生物。將所得粗製物溶解於 一氯甲烷（4 ml)，加入三氟基醋酸（2 mi)，在室溫下攪拌6 小時。用二氯甲烷稀釋反應液後，依序用水、飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨◎用硫酸鎂乾燥濃縮後，用醋 酸乙酯-己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物（9〇.2 mg ’ 0·213 mmol，62%)的無色針狀結晶。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.29-2.39 (1Η, m), 2.69-2.78 (1Η, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.20 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 4.44-4.50 (1H, br m), 4.74 (1H, dd, J=9.〇, 6>1 Hz)j 6.84 (m! td, J=9.0, 4.6 Hz)，6·97_7.04 (1H，m)，7 23 (ih，福，’ 5.4, 3.2 Hz), 7.39 (2H, d, 1=8.5 Hz), 7.52 (2H, ds J=8.5 Hz) IR (ATR) cm »： 3257, 3087, 2947, 1587, 1496, 1475, 13〇8 82945.doc •337- 1330176 1090, 1279, 1147, 1086, 1014, 962, 879, 827, 760, 737, 679, 621，523, 463, 413。 融點：131-134°C。 MS m/z: 424 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C16H16C1F2N04S2:C，45.34; H，3.80; C1，8.36; F，8.96; N，3.30; S，15.13。實測值：C，45.22; H，3.67; C1，8.34; F，8.98; N，3.38; S，15.16。 參考例40 : 4-(三級丁基二笨基甲矽烷某氳某八丁-κ醢
將 2 -丁 _1、4-二醇（10.0 g，113 mmol)及咪吐（4.70 g，69.0 mmol)〉谷解於二乱甲炫ι /n，N-二甲酿胺混合液（200 mi/2〇〇 ml) ’在室溫下滴下三級丁基氣基二苯基矽烷（3〇.〇 ml，U5 mmoip滴下結束後，在室溫下攪拌反應液4天。減塾滚縮 反應液’於所得殘留物中加入二乙醚後，濾去不溶物。所 得二乙醚層用水洗淨後，用硫酸酐鎂乾燥有機層。過滤後 ，減壓濃縮其濾液，所得殘留物用快速矽膠管柱層析法處 理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=2:1溶出部所得劃分，製 得標題化合物（15.3 g，46.9 mmo卜42%)的無色油狀物質。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.06 (9H，s)，4,01 (〇 5H，br 山 J=6.1 Hz)，4·15 (1.5H，br d，J=4.9 Hz)，4.18,4.26 (1 5H m)， 4.26 (0.5H，dm，J=5.9 Hz)，5.60-5.75 (1H，m)，5 78 (3H，dm， J=15.4 Hz), 7.34-7.52 (5H, m), 7.64-7.76 (4H, m) 0 82945.doc •338 · MS m/z: 327 (M++H)。 實施例246:(Z)-2-「5-(三級丁基二茉某甲矽烷某童某vi-「（4-_ 氣基笨基）磺醯基1-3-戊烯某1-1.4-二氟茉（墓媒物246-人')及_ (E)-2-f5-(三級丁基二苯某甲矽烷某氣某丨·「「4·着某苽某） 績醯基1-3-戊烯基1-1.4-二顧.苽〔異構物246-⑴
異構物A 異構物B 將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]-1,4-二 氟苯（400 mg，1.32 mmol)及4-(三級丁基二苯基曱碎燒基氧 基）-2 -丁-1-醇（660 mg，2.02 mmol)溶解於甲苯（6 ml)，加入 氰基亞甲基三-η-丁基鱗燒（480 mg，1.99 mmol)後，在氬氣 氣氛下，加熱回流6小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之， 所得殘留物用快速矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=80: 1) 分離純化，製得標題異構物246-A (低極性）（149 mg，0.244 mmol，18%)的無色油狀物質及標題異構物246-B (高極性） (468 mg，0.766 mmol，58%)的無色油狀物質。
異構物246-A !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.04 (9Η, s), 2.64-2,78 (1H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 4.09 (1H, ddm, J=13.5, 5.6 Hz), 4.15 (1H, ddm, J=13.5, 6.3 Hz), 4.45 (1H, ddm, J=11.0, 3.4 Hz), 5.12 (1H, dtm, J=11.0, 7.3 Hz), 5.62 (1H, dtm, J=11.0} 6.3 Hz), 6.80-6.88 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.02-7.21 (1H, m), 82945.doc - 339 - 1330176 7.30-7.60 (10H，m)，7.60-7.72 (4H，m)。 IR (ATR) cm·1: 2931，2856，1583, 1496，1473，1427，1327, 1151，1 1 11, 1088, 823, 754, 702, 615, 505。 MS m/z: 611 (M++H)，633 (M++Na) »
異構物246-B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.93 (9H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 3.14-3.26 (1H, m), 3.98-4.05 (2H, m), 4.01 (1H, dd,
J=11.5, 3.7 Hz), 5.43 (1H, dtm, J=15.0, 7.3 Hz), 5.59 (1H, dtm, J=15.0, 4.4 Hz), 6.75-6.88 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.22-7.50 (9H, m)，7.50-7.65 (6H, m)。 IR (ATR) cm'1: 2931, 2856, 1583, 1496, 1427, 1321, 1149, 11 11, 1084, 1012, 822, 754, 700, 503。 MS m/z: 611 (M++H)，633 (M++Na)。 實施例247 :〔Z)-5-「（4-氣基笨某）碏醯某1-5-Γ2.5-二惫芄甚、
將（Ζ)-2-[5-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基）-1-[(4-氣基 苯基）績酿基]戊缔基]-1,4-二乱表（異構物246-A)(145 mg ，0.237 mmol)溶解於四氫吱喃（5 ml)中，滴下氟化三級丁基 按之四氫吱喃溶液（1.〇 Μ ’ 0.5 ml ’ 0.5 mmol)後，在室溫下 攪捭2小時。於反應液中加入水（0.2 ml)後，減壓濃縮，所 得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷 82945.doc •340· 1330176 •酷酸乙醋=2:1溶出部所得劃分，得到白色固體。用己烷 洗淨所得白色固體’製得標題化合物（51 mg，0.137 mmol ’ 58%)的白色粉末。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.35 (1Η, br s), 2.82-2.95 (1H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.56 (1H, ddm, J=10.6, 4.5 Hz), 5.29 (1H, dtm, J=11.0, 7.5 Hz), 5.67 (1H, dtm, J=ll.〇, 6.6 Hz), 6.77-6.88 (1H, m),
6.92-7.02 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3560, 3016, 1585, 1495, 1475, 1427, 1396, 1308, 1277, 1218, 879, 827, 789, 752, 708, 679, 627, 467, 420。 融點：60-63°C。 MS m/z: 390 (M++NH4)。 元素分析理論值：設為 C17H15C1F203S : C，54.77; H，4.06; Cl, 9.51; F，10.19; S, 8.60 » 實測值：C，54.57; H，4.08; Cl，9.41; F, 10.27; S，8.74 ° 實施例248 : (E)-5-「（4-氣基笨基）磺醯某卜5-Γ2.5-二氩茉基立
將實施例246所製得之（E)-2-[5-(三級丁基二苯基甲矽烷 基氧基氯基苯基）磺醯基]-3·戊埽基]-1，4_二氟苯（異 構物 246-B)(465 mg，0.761 mmol)溶解於四氫呋喃（1〇 ml)， 82945.doc • 341 · 1330176 痛下a化三級丁基銨之四氫呋喃溶液（1.0 M，i.5 ml，ι.5 mmol)後，在室溫下攪拌丨小時。於反應液中加入水（〇 2mi) 後，減壓濃縮，所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理 減壓;辰縮從己燒：醋酸乙酯=2:1溶出部所得劃分，得到 白色固體。用己烷洗淨所得白色固體，製得標題化合物（225 mg ’ 0.605 mmol，80%)的白色粉末。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21 (1Η, br t, J=5.5 Hz), 2.80-2.92 (1H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 4.57 (1H, ddm, J=11.2, 3.9 Hz), 5.44 (1H, dtm, J=15.2, 7.3 Hz), 5.70 (1H, dtm, J=15.2, 5.4 Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3552, 3087, 1583, 1495, 1427, 1396, 1309, 1281, 1219, 1186, 1142, 1082, 1016, 984, 874, 831, 775, 756, 710, 619, 553, 534, 467。 融點：108-109°C。 MS m/z: 395 (M++Na)。 元素分析理論值：設為 C17H15C1F203S : C，54.77; H，4.06; Cl， 9.51; F，10,19; S，8,60。實測值：C，54.59; H, 4.03; Cl，9.53; F, 10.17; S, 8_71 ° 參考例41: 2-丨2-(三紐丁某二笨基甲矽烷某氣基）乙基碌基1 乙醇
82945.doc • 342- 1330176 將 2,2 -硫技二乙醇（i〇〇g，818 mm〇1)及咪吐（4 7〇 69 〇 mmol)溶解於二氯甲烷（200 ml)，在室溫下滴下三級丁基氯 基二苯基矽烷（15.0 mi，57.7 mmoip滴下結束後，在室溫 下授拌反應液14小時。減壓濃縮反應液，於所得殘留物中 加入二乙醚後，濾去不溶物。減壓濃縮其濾液，所得殘留 物用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙 醋=3:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（u.3g，313inm〇1 ’ 54%)的無色油狀物質。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.06 (9Η, s), 2.19 (1H, br s), 2.62-2.72 (4H, m), 3.63 (2H, br t, J=5.5 Hz), 3.80 (2H, t, J=6.8 Hz)，7.32-7.52 (6H，m)，7.66-7.75 (4H, m)。 IR (ATR) cm ： 3400, 2929, 2856, 1427, 1105, 822, 735, 700, 611’ 503 。 MS m/z: 383 (M++Na)。 實施例249 : 三級丁農二竿某甲矽烷某氣某）乙某硫 基M-「（4-氣基磺醯某1丙其ι·14_二氟苯
將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]_ι，4-二 氟苯（900 mg，2.97 mmol)及2-[2-(三級丁基二苯基甲矽烷基 氧基）乙基硫基]乙醇（1 64 g ’ 4 55 mm〇i)溶解於甲苯（20 ml) ，加入氰基亞甲基三_n•丁基磷烷（1 26 g，5 22 mm〇1)後， 在氬氣氣氛下’加熱回流9小時。將反應液放冷後，加入 82945.doc •343 · 1330176 2-[2-(二級丁基二苯基甲矽烷基氧基）乙基硫基]乙醇（5〇〇 mg，1.39 mmol)及氰基亞甲基三·η· 丁基磷烷（4〇〇 mg，J 66 mmol) ’在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放冷後 ，減壓濃縮之’所得殘留物用快速矽膠管柱層析法處理， 減壓濃縮從己燒：醋酸乙酯=1 〇: 1溶出部所得劃分，製得標 題化合物（1.82 g ’ 2.82 mmol，95%)的淡黃色油狀物質。 H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.02 (9Η, s), 2.20-2.35 (2H, m), 2.50-2.74 (4H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 4.72-4.80 (1H, m), 6.77-6.85 (1H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.35-7.48 (8H, m), 7.52 (2H, d，J=8.8 Hz), 7.64 (4H, d，J=8.1 Hz)。 IR (ATR) cm*1: 2931，2858，1583，1496，1323，1149，1105, 1084, 754, 700, 503 。 MS m/z: 667 (M++Na)。 實施例250 : 1ιΙ^「（4·氯基苯基）磺醯基UU2.5-二氩芡其、·^ 某硫某1乙醇
將2-[3-[2-(三級丁基二苯基曱矽烷基氧基）乙基硫基 [(4-氯基苯基）磺醯基]丙基]-i，4-二氟苯（1.81 g，2.80 mmol) 溶解於四氫呋喃（30 ml)，在冰溫下滴下氟化三級丁基銨之 四氫吱哺溶液（1.0 Μ，8.0 ml，8.0 mmol)後，在室溫下揽掉 2小時。於反應液中加入水（3 ml)後，減壓濃縮之，所得濃 縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋 82945.doc -344- 1330176 酸乙醋=2:1溶出部所得劃分，得到白色固體。用己烷洗淨 所得白色固體，製得標題化合物（977 mg，2.40 mmol，86%) 的白色粉末。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.97 (1Η, t, J=6.1 Hz), 2.30-2.45 (2H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 3.60-3.78 (2H, m), 4.81 (1H, dd, J=9.6, 3.5 Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.20- 7.30 (1H，m), 7.39 (2H，d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H，d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3564, 3072，1583, 1496, 1275, 1144, 1082, 835, 810, 762, 627, 534, 480 0 融點：108-110°C。 MS m/z: 424 (M++NH4)。 元素分析理論值：設為 CnH17ClF203S2: C，50.18; H，4.21; Cl， 8_71; F’ 9.34; S，15.76。實測值：C，49.94; H，4.20; Cl, 8.84; F， 9.41; S, 15.70 。 實施例25 1 : IzXIl-氣某苯基）磺醯某1-4-(2.5-二氟苯某）四蔚 噻喃
將2-[3-[(4-氣基苯基）磺醯基]_3_(2,5-二氟苯基）丙基硫基] 乙醇（800 mg ’ 2.00 mmol)溶解於甲苯（50 ml)，加入氰基亞 甲基三-N-丁基磷烷（丨，5〇 g，6.22 mmol)後，在氬氣氣氛下 ，加熱回流14小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得 殘留物用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋 -345 - 82945.doc 1330176 酸乙酯=15: 1溶出部所得劃分，得到白色固體。用己烷洗 淨所得白色固體，製得標題化合物（5〇4 mg，丨28 mm〇1，64%) 的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.46 (2Η, br t, J=13.4 Hz), 2.57-2.78 (4H, m), 3.09 (2H, br s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7 Hz) ° IR (ATR) cm1: 2927, 1574, 1495, 1306, 1267, 1147, 1080, 877, 825, 750, 710, 619, 561，472。 融點：188-190°C。 MS m/z: 389 (M++H)。 元素分析理論值：設為C17H15C1F202S2 . 0.25H2O : C, 51.90; H，3.97; Cl，9.01; F，9.66; S，16.30。實測值：C，52.20; H，3.91; Cl，9.20; F，9.85; S，16.36。 實施例252 : 4-「(4-氣某苯基）培醯基1K2.5-二氣苽某、四氤 嘧喃-1-酮
將4-[(4-氣基苯基）磺醯基]-4-(2,5-二氟苯基）四氫4喃 (200 mg，0.508 mmol)溶解於二氯甲烷（30 ml)後，在冰溫下 加入3-氣化過安息香酸（1〇6 mg，0.614 mmol)。在室溫下揽 拌14小時後，減壓濃縮反應混合液，所得濃縮殘渣用快速 矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:1溶 出部所得劃分，得到白色固體。用二乙醚洗淨所得白色固體 82945.doc -346· 1330176 ’製得標題化合物（163 mg，0.403 mmo卜79%)的白色粉末。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.30-3.55 (8Η, m), 6.85-7.04 (1Η, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.33 (0.8H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (0.8H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1.2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1.2H, d, J=8.8 Hz) o IR (ATR) cm'1: 3095, 1576, 1491, 1308, 1279, 1146, 1082, 879, 818,.800, 752, 712, 621，565, 474。
融點：173-182°C。 MS m/z: 405 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H15C1F203S2:C，50.43; H，3.73; Cl， 8·76; F，9.38; S，15.85。實測值：C, 50.60; H，3.76; Cl，8.81; F， 9.48; S， 15.92 。 實施例253 : 4-K4-氟某苯某）磺醯某1-4-(2.5-二氣苯某）四_ 口塞喃-1 · 1 -二氫化物
F
將實施例25 1所製得之4·[(4-氯基苯基）磺醯基]·4-(2,5-二 氟苯基）四氫嘧喃（100 mg，0.254 mmol)溶解於二氯甲烷（15 ml)後’在冰溫下加入3-氯化過安息香酸（11〇 mg，0.637 mmol)。在室溫下攪拌5小時後，於反應液中加入加入二乙 链’ 1 N氫氧化鈉水溶液洗淨後，用硫酸酐鎂乾燥有機層。 過滤後’減壓濃縮其濾液，所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱 層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:1溶出部所得 82945.doc •347 · 1330176 劃分，得到‘色固體。用二乙醚洗淨所得白色固體，製得 標題化合物（89 mg，0.211 mmol，83%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.80-3.02 (4Η, m), 3.02-3.24 (4H, m), 6.91-7.01 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m)，7.39 (2H，d，J=8.7 Hz), 7.44 (2H，d，J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm·1·· 1577, 1496, 1473，1415，1311，1201，114\ 1122, 1080, 874, 854, 822, 754, 708, 623, 567, 474。
融點：204-206°C。 MS m/z: 421 (M++H)。 元素分析理論值：設為C丨7H15C1F204S2:C, 48.51; H，3.59; Cl， 8.42; F，9.03; S，15.24。實測值：C，48.61; H，3.60; Cl，8.44; F，9.05; S，15.21 ° 實施例254 : 2^i3-「（4-氪基笨基）磺醯某1-3-(2.5-二氳芡篡、芮 基亞磺醯某1乙酵
將實施例250所製得之2-[3-[(4-氯基苯基）磺醯基]-3-(2,5-二氟苯基）丙基硫基]乙醇（65 mg，0.16 mmol)溶解於二氯甲 烷（5 ml)後’在冰溫下加入3-氣化過安息香酸（33 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌14小時後，減壓濃縮反應混合液，所 得濃縮殘 >查用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從二氯 甲燒：f醇=30: 1溶出部所得劃分，得到白色固體。用二 乙链洗淨所得白色固體’製得標題化合物（5〇 mg，0.12 mm〇l 82945.doc •348- 1330176 ，74%)的白邕粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.52-2.65 (2Η, m), 2.80-3.02 (5Η, m), 4.11-4.22 (2H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.97-7.04 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.50-7.58 (2H, m)。 IR (ATR) cm1: 3421, 3259, 1585, 1496, 1319, 1147, 1086, 1028, 989, 833, 756, 555, 534, 480, 463。
融點：124-132°C。 MS m/z: 423 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H17C1F204S2: C, 48.28; H，4.05; Cl， 8.42; F，9.03; S，15.24。實測值：C，48.03; H，4.01; Cl，8,33; F, 8.93; S， 15.06 ° 實施例255 : 2-「3-l~(4-f.基苯某）碏醯某1-3V2.5-二惫.茇某）丙 某磺醯基1乙醢
F
將實施例250所製得之2-[3-[(4-氣基苯基）磺醯基卜3_(2,5_ 二氟苯基）丙基硫基]乙醇（65 mg，〇· 16 mmol)溶解於二氯曱 烷（5 ml)後，在冰溫下加入3_氯化過安息香酸（66 ，〇 % mmol)。在室溫下攪拌14小時後，減壓濃縮反應混合液，所 得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷 :醋酸乙酷=1:U容出部所得劃分，得到白色固體。用二乙 醚洗淨所得白色㈣，製得標題化合物（53呵，〇.i2麵〇1 82945.doc -349. 1330176 ，76%)的白邕粉末。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.19 (1Η, t, J=5.1 Hz), 2.56-2.70 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.12-3.28 (4H, m), 4.12 (2H, q, J=5.1 Hz), 4.77 (1H, dd, J=9.4, 5.7 Hz), 6.82-6.92 (1H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (2H，d，J=8.7 Hz) »
IR (ATR) cm'1: 3525, 3076, 1576, 1496, 1315, 1279, 1146, 1128, 1082, 1034, 1011, 997, 835, 758, 631, 559, 542, 523, 488, 467, 430。 融點：111-113°C。 MS m/z: 439 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H17C1F205S2: C，46.52; H，3.90; Cl， 8.08; F, 8·66; S，14.61。實測值：C，46.46; H，3.82; Cl，8.15; F， 8.66; S， 14.55 。 參考例42 : N_JL2二（三級丁基二苯基甲矽烷某氪其K，芊]N (2-與某乙某）胺某甲酸三級丁某
將N，N-雙（2-羥基乙基）胺基甲酸三級丁基（9〇〇 Μ』 mmol)及咪唑（2.60 g，38.2 mmol)溶解於二氣甲燒/n N二甲 醯胺混合液（70 ml/70 ml) ’在室溫下滴下_ |二趿丁基鼠基二苯 入二乙 基石夕燒（8.1 ml，31 mmol)。滴下結束後，在室溫下撥掉反 應液14小時。減壓濃縮反應液，於所得殘留物中加 -350· 82945.doc 1330176 醚後，用水洗淨，用硫酸酐鎂乾燥有機層。過濾後，減壓 濃縮其濾液，所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理， 減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=2:1溶出部所得劃分，製得標 題化合物（7.41 g，16.7 mmol，54%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.05 (9Η, s), 1.30-1.60 (9H, m), 3.30-3.52 (4H, m), 3.68-3.90 (4H, m), 7.34-7.50 (6H, m), 7.60-7.72 (4H, m)。
IR (ATR) cm·1: 2931, 2858, 1693, 1670, 1408, 1365, 1171, 1144, 1105, 1051，933, 822, 737, 700, 613, 501。 MS m/z: 444 (M++H)。 實施例250 ·· Ν-Γ2-(三級丁基二笨基甲矽烷某氪某、己某l-N-D-「（4-氣基笨基）磺醯基1-3-(2,5-二氟苯基）丙某1胺基甲醴 三級丁基
將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]-i，4-二 氟苯（500 mg’ 1.65 mmol)及N-[2-(三級丁基二苯基甲矽烷基 氧基）乙基]-N-(2-羥基乙基）胺基甲酸三級丁基（950 mg，2.14 mmol)溶解於曱苯（20 ml)，加入氰基亞甲基三·η_丁基磷烷 (600 mg ’ 2.49 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流9小時。將 反應液放冷後，加入N-[2-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基） 乙基]-N-(2-羥基乙基）胺基甲酸三級丁基（5〇〇 mg，丨13 mmol)及氰基亞甲基三-η-丁基磷烷（3〇〇 mg，1.24 mmol)，在 82945.doc -351 · 氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放冷後，減壓濃 縮之’所得殘留物用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮 從己烷：醋酸乙酯=15:1溶出部所得劃分，製得標題化合物 (1.14 g，1.57 mmol，95%)的淡黃褐色泡狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ： 0.97 (9Η, s), 1.20-1.50 (9H, m), 2.29 (1H, br s), 2.62-2.78 (1H, m), 3.05-3.50 (4H, m), 3.66 (2H, br s), 4.40-4.60 (1H, m), 6.81 (1H, br s), 6.98 (1H, br s), 7.18-7.70 (15H，m)。 IR (ATR) cm'1: 2931, 1689, 1585, 1496, 1473, 1323, 1149, 1086, 737, 700, 613, 467, 426。 MS m/z: 726 (M++H) 0 實施例257 : N-「3-「（4-氣基笨某）磺醯基i_3_(2 5-二氩苽基） 丙基卜Ν-(2·羥基乙某）胺某甲酸三紉丁其
將Ν-[2-(三級丁基二苯基甲矽燒基氧基）乙基]-Ν_[3_[(4_ 氯基苯基）績醯基]-3-(2,5-二氟苯基）丙基]胺基甲酸三級丁 基（1.13 g，1.55 mmol)溶解於四氫呋喃（2〇 ml)，在冰溫下滴 下氟化三級丁基銨之四氫呋喃溶液（1 〇 Μ，5 0 ml，5 〇 mmol)後，在室溫下攪拌丨小時。於反應液中加入水（2 ml) 後’減壓濃縮之’所得濃縮殘;查用快速碎膠管柱層析法處 理’減麼r ;農故從己垸：醋酸乙|旨=1 : 1溶出部所得劃分，製 得標題化合物（651 mg，丨·32 mm〇l，85%)的白色泡狀物質。 82945.doc - 352 - 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDCls) δ: 1.39 (9H, s), 2.28-2.42 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.15-3.32 (3H, m), 3.40 (1H, br s), 3.68-3.80 (2H, m), 4.54 (1H, br s), 6.78-6.88 (1H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.20-7.31 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (2H，d, J=8.7 Hz)。 . IR (ATR) cm1: 3438, 2976, 2933, 1685, 1583, 1496, 1475, ， 1319, 1279, 1147, 1084, 1012, 827, 756, 710, 629, 555, 525,
467 0 MS m/z : 490 (M++H)，512 (M++Na)。 元素分析理論值：設為 C22H26C1F2N05S . 0.25H2O: C，53.44; H，5.40; Cl，7.17; F，7.68; N，2.83; S，6.48。實測值：C，53.39; H, 5.45; Cl，7.21; F，7.48; N，2.95; S，6.51。 實施例258 : 2-Γ3-『（4-氣基装某彳碏b忘基1-W2.5-二氣芡其、 丙基胺基1乙醇鹽酸鹽
將N-[3-[(4-氯基苯基）磺醯基]_3_(2,5·二氟苯基）丙基] -N-(2-羥基乙基）胺基甲酸三級丁基（3〇〇 mg，0.607 mmol)溶 j 解於二氣甲烷（5 ml) ’在冰溫下滴下三氟基醋酸（0.5 ml)。 在室溫下攪拌反應液2小時後，減壓濃縮反應液。於所得濃 縮殘渣中加入1 N鹽酸乙醇溶液（5 ml)後，減壓濃縮混合物 ’得到白色固體◊所得到之固體用二乙醚洗淨’製得標題 化合物（249 mg ’ 0.579 mmol，95%)的白色粉末。 82945.doc •353 · 1330176 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.42-2.58 (1H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 2.96 (1H, td, J=11.8, 4.8 Hz), 3.06-3.15 (2H, m), 3.22 (1H, td, J=11.8, 5.1 Hz), 3.75 (2H, dd, J=5.7, 4.5 Hz), 4.89 (1H, dd, J=9.6, 5.3 Hz), 6.98 (1H, td, J=9.3 4.4 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H，d，J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3535，2956，2902，2677，1576, 1496，1306,
1232，1192, 1146，1084, 1016, 822, 754, 710, 633, 548, 521， 472, 442 ° 融點：216-220°C。 MS m/z : 390 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H18C1F2N03S . HC1 · 0.25H2O: C， 47.40; H，4.56; Cl, 16.46; F，8.82; N，3.25; S，7.44。實測值 :C，47.52; H，4.47; Cl，16.47; F，9.06; N，3.36; S，7.58。 實施例259 : 4-「（4-氣基笨基）磺醯某1-4-Γ2.5-二氣苽某）-1-
哌啶羧酸三級丁基
將實施例257所製得之N-[3-[(4-氯基苯基）磺醯基] -3-(2,5-二氟苯基）丙基]-Ν·(2-超基乙基）胺基甲酸三級丁基 (200 mg，0.404 mmol)溶解於甲苯（1〇 ml)，加入氰基亞甲基 三-N- 丁基鱗燒·（200 mg ’ 0.829 mmol)後，在氬氣氣氛下， 加熱回流8小時。將反應液放冷後，加入氰基亞甲基三_n_ 82945.doc -354- 1330176 丁基磷燒（200 mg ’ 0.829 mmol)後，在氬氣氣氛下’加熱回 流14小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘留物用 快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=4:1 溶出部所得劃分，得到白色固體。用二乙醚洗淨所得白色 固體，製得標題化合物（140 mg，0.297 mmol，74%)的白色 粉末。
*H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.43 (9Η, s), 2.27(2Η, br t, J=14.2 Hz), 2.67(4H, br s), 4.18 (2H, br s), 6.82-6.92 (1H, m), 7.03-7.16 (2H, m)s 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2979, 1682, 1583, 1410, 1315, 1244, 1188, 1144, 1088, 831, 754, 623, 563, 534, 474。 融點：101-106°C。 MS m/z: 472 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C22H24C1F2N04S : C，55.99; H，5.13;
Cl，7.51; F，8.05; N，2.97; S，6.79。實測值：C，55.89; H，5.19; φ
Cl，7.35; F，7.97; N，3.02; S, 6.80。 實施例260 : 4-_「（4-氣基茉某）磺醯其卜4-(2.5-二氟芄某）哌途- 鹽酸鹽 -HC. 0t〇LCi 將4-[(4-氯基笨基）續驢基]_4-(2,5-二氟苯基）-1-〃底遠叛酸 二級丁基（3.17 g，6.72 mmol)溶解於二氯甲燒（1〇〇 ml)，在 82945.doc -355 - 1330176 冰溫下滴下三氟基醋酶（ίο.〇 ml) ^在室溫下攪拌反應液2小 時後’減壓濃縮反應液。於所择濃縮殘渣中加入1 N鹽酸乙 醇落液（30 ml)後’減壓濃縮混合物，得到白色固體。所得 到之固體用一乙鍵洗淨’製得標題化合物（2.74 g，6.71 mmol ，quant.)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.57 (2Η, tm, J=14.1 Hz), 2.85 (2H, tm, J=12.6 Hz), 2.98 (2H, br s), 3.54 (2H, dm, J=13.7 Hz), 7.02-7.12 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H，d，J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3338，2943, 2713，1579，1495，1469，1311， 1196, 1144, 1082, 1012, 893, 818, 750, 623, 567。 融點：239-246°C(decomp.)。 MS m/z: 372 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C17H16C1F2N02S .HC1 .0.75H2O : C， 48.41; H，4.42; Cl，16.81; F，9.01; N，3.32; S，7.60。實測值 :C, 48.60; H，4.31; Cl，16.33; F，9·16; N，3.46; S，7.80。 實施例261 : 4-「（4-氩基笨基）磺醯基1-4-(2,5-二氟茇甚夂】_ 甲某g瓜淀
將4-[(4-氯基苯基）績醯基]-4-(2,5-二氟苯基）喊咬鹽酸鹽 (100 mg，0.245 mmol)、三乙胺（0.070 ml ’ 0.50 mmol)及 37% 曱醛水溶液（0.060 ml ’ 0.739 mmol)加入二氯甲境（5 ml)後， 在室溫下’加入三乙醯氫化硼鈉（220 mg ’ 1 .〇4 mmol)。在 82945.doc - 356 - 1330176 立溫下攪拌14小時後’於反應液中加入1 N氫氧化鈉水溶液 (6·0 ml) ’在室溫下攪拌3〇分鐘。於反應混合物中 〜乙 醚後’用1 N氫氧化鈉水溶液洗淨，用硫酸酐鈉乾燥有機爲 。過渡後’減壓濃縮其濾液，所得濃縮殘渣用快速矽膠管 柱層析法處理，減壓濃縮從二氣甲烷：甲醇=30:1溶出部所 得劃分，得到白色固體。所得到之固體用二異丙醚洗淨， 製得標題化合物（70 mg，0.18 mmol，74%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.90 (2Η, tm, J=12.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.42 (2H, tm, J=11.8 Hz), 2.50-2.90 (2H, m), 2.89 (2H, dt, J=12.0, 2.9 Hz), 6.82-6.92 (1H, m), 7.03-7.16 (2H, m)，7.38 (2H, d, J=9_0 Hz)，7.42 (2H, d，J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3084, 3006, 2943, 2850, 2796, 1577, 1496, 1462，1313，1281，1184，1147，1086, 814 752, 712, 631，571， 534, 474, 440 » 融點：172-175°C。 MS m/z: 386 (M++H)。 元素分析理論值：設為C丨8H18C1F2N02S : C，56.03; H，4.70; Cl，9_ 19; F，9.85; N，3.63; S, 8.3卜實測值：C，55.92; Η, 4.72; Cl，9.10; F, 9.91; N，3.67; S, 8.39 〇 實施例262 : l^J^-4-rM-t.某茇某）碏醯基1-4-Γ2.5-二氣笨 基）哌啶
將實施例260所製得之4-[(4-氯基苯基）磺醯基]-4·(2,5-二 82945.doc - 357 - 1330176 氟表基展咬邊酸鹽（100 mg，0.245 mmol)、三乙胺（0.070 ml ’ 0.50 mmol)及二苯越（0.050 ml’ 0.428 mmol)加入二氯甲燒 (5 ml)後’在室溫下加入三乙醯氫化硼鈉（11〇 mg，〇 500 mmol)。在室溫下攪拌14小時後，於反應液中加入1 ν氫氧 化鈉水溶液（3.〇 mi)，在室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物 中加入二乙醚後，用1 N氫氧化鈉水溶液洗淨，用硫酸酐鈉 乾燥有機層。過濾後，減壓濃縮其濾液，所得濃縮殘渣用 快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從二氯甲烷：甲醇 =50:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（87 ^，0.19 mmol ，77%)的白色泡狀物質。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.93 (2Η, br t, J=12.5 Hz), 2.46 (2H, br t, J=11.6 Hz), 2.65 (2H, br s), 2.93 (2H, dm, J=12.5 Hz), 3.36 (2H, s), 6.81-6.94 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.20-7.34 (5H，m), 7.37 (4H, s)。 IR (ATR) cm·1: 2812, 2769, 1583, 1495, 1313, 1259, 1188, 1144, 1088, 810, 752, 698, 629, 571，542, 469。 MS m/z: 462 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C24H22C1F2N02S : C，62.40; H, 4.80; Cl，7.67; F，8.23; N，3.03; S，6.94。實測值：C，62.50; Η, 4.98; Cl，7.50; F，8.05; N，3.04; S，6.90。 實施例263 : 基笨某）谱醯某）-4-(21:11茇其） 峻啶某1-1-乙酮
- 358 - 82945.doc 1330176 將實施例260所製得之4-[(4-氣基苯基）磺醯基]-4-(2,5-二 氟苯基底淀鹽酸鹽（90 mg，0.22 mmol)及三乙胺（0.092 ml ，〇_66 mmol)溶解於二氣甲烷（4 ml)，在室溫下加入氯化乙 醯（0.024 ml，0.34 mmol)。在室溫下攪拌14小時後，於反應 液中加入飽和小蘇打水（0.5 ml)。減壓濃縮反應混合物，所 得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從二氯 甲烷：甲醇=30:1溶出部所得劃分，得到白色固體。所得到 之固體用己烷洗淨’製得標題化合物（48 mg，0.12 mmol， 53%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.08 (3Η, s), 2.20-2.42 (2H, m), 2.49 (1H, br t, J=13.0 Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.01 (1H, br t, J=13.2 Hz), 3.92 (1H, dm, J=13.4 Hz), 4.70 (1H, dm, J=13.9 Hz), 6.85-6.94 (1H, m), 7.50-7.60 (2H，m)，7.36 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.40 (2H, d，J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm"1: 3084, 1653, 1496, 1427, 1309, 1279, 1244, 1144，1088, 993, 754, 627, 563, 474。 融點：159-160°C。 MS m/z: 414 (M++H)。 元素分析理論值：設為 Cl9Hl8ClF2N〇3S : c, 55.14; H，4.38;
Cl，8.57; F，9.18; N，3.38; S，7.75。實測值：C，55.07; H, 4.49; Cl，8.69; F，9.30; N，3.41; S，7.77。 實施例264 : 羞笨某）碏醯基二氤苽某V底啶 基比峻基）甲I)5! 82945.doc -359- 以與實施例263相同之方法，用實施例260所製得之4-[(4_ 氯基苯基）磺醯基]-4-(2,5-二氟苯基）哌啶鹽酸鹽（80 mg ’ 0.20 mmol)及氯化異煙St鹽酸鹽（60 mg，0.34 mmol)，製得 標題化合物（84 mg，0· 18 mmol，90%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.24-2.55 (2Η, m), 2.60-2.90 (3H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 4,74-4.90 (1H, m), 6.84-6.92 (1H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.70 (2H，d，J=5.9 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3032, 1630, 1496, 1439, 1311, 1279, 1146, 1086, 1013, 810, 752, 625, 561, 505。 融點：245-248°C。 MS m/z: 477 (M++H) 〇 FAB-MS : 477.0839 (理論值：設為C23h2〇c1F2N2〇3S : 477 〇851)。 實施例265 氣基苯基）磺醯某HQ%二翁苽某_冶 基1(3-吡啶基）甲酮
以與實施例263相同之方法，用實施例26〇所製得之4_[(4_ 氣基苯基）磺醯基]-4-(2,5-二氟笨基）哌啶鹽酸鹽（9〇 mg， 0.22 mmol)及氯化煙醯鹽酸鹽（6〇 mg，〇 34 mm〇1)，製得標 82945.doc •360. 1330176 題化合物（75 mg，0.16 mmol，71 %)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.20-4.90 (8Η, m), 6.85-6.95 (1Η, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.73 (1H, dt, J=7.8, 2.0 Hz), 8.62 (1H, dd, J=2.0, 1.0 Hz), 8.68 (1H, dd, J=4.9, 2.0 Hz) 0 IR (ATR) cm1: 1631, 1585, 1493, 1444, 1315, 1144, l〇88, 831，756, 625, 557, 505, 474。 融點：119-124°C。 MS m/z: 477 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C23H19C1F2N203S : C，57.92; H，4.02; Cl，7.43; F，7.97; N，5.87; S, 6.72。實測值：C，57.69; H，4.08; Cl，7.33; F，7.97; N，5.94; S，6.78。 實施例266 :『4-ΙΎ4-氣基笨基）碏醯某l-4-f2.5-二氣苽某}^^ 基1(2-吡啶基）甲酮
以與實施例263相同之方法，用實施例260所製得之4-[(4. 氣基苯基）續醯基]-4-(2,5-二氟苯基）咬咬鹽酸鹽（8〇 ， 0.20 mmol)及氣化皮考林醯鹽酸鹽（6〇 mg，〇 34 mm〇i)，製 得標題化合物（77 mg ’ 0.16 mmol，82%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.35-2.52 (2Η, m), 2.60-2.9〇 (3H, m), 3.09 (1H, br t, J=13.1 Hz), 4.21 (lH, dm, J=l3.5 82945.doc •361 · 1330176
Hz), 4.83 (1H, dm, J=14.〇 Hz), 6.82-6.95 (1H, m), 7.04-7.18 (2H, m)5 7.30-7.45 (5H, m), 7.65 (1H, dm, J=7.8 Hz), 7.80 (1H，td, J=7.8, 1.7 Hz), 8.55 (1H，dm, J=4.9 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3084，1635，1496，1311，1146, 1086，1007, 843, 804, 752, 629, 555, 467。 融點：193-196°C。 MS m/z: 477 (M++H)。
元素分析理論值：設為 C23H19C1F2N203S : C，57.92; H，4.02; Cl，7_43; F，7.97; N, 5.87; S，6.72。實測值：C，57.94; Η, 4.08; Cl，7.48; F，7.99; N，5.92; S，6.81。 實私例267 . 4-[~(4-氯基笨基）確酿基1-4-(2.5-二氣笨基）-1· 哌啶羧酸甲某
以與實施例263相同之方法，用實施例260所製得之4-[(4-乳基冬基）續酿基]-4-(2,5 -二氟苯基）派淀鹽酸鹽（90 mg， 0.22 mmol)及氯基甲酸甲酯（0.026 ml，0.34 mmol)，製得標 題化合物（62 mg，0.14 mmol，65%)的白色粉末。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.29 (2Η, tm, 1=12.1 Hz), 2.55-2.85 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.22 (2H, br s), 6.82-6.92 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 1695, 1493, 1450, 1400, 1248, 1188, 1142, 82945.doc • 362- 1330176 1090, 901，825, 623, 565, 534, 474。 融點：123-126°C。 MS m/z: 430 (M++H)。 元素分析理論值：設為C19H18C1F2N04S : C, 53.09; H，4 ^ C1，8·25; F，8.84; N，3.26; S，7.46。實測值：C，52.89; H，4_2〇 C1，8.27; F，8·90; Ν，3.35; S，7.58。 實施例268 : Ν.Ν-二甲某-4-ΓΜ-氟基茉某）碏S產其卜 胤本基-成咬妓基酿胺
以與實施例263相同之方法，用實施例260所製得之4_[(4 氣基苯基）績醯基]-4-(2,5 -二It苯基）略淀鹽酸鹽（9〇 mg， 0.22 mmol)及N，N-二甲基胺基甲醯基氯化物（0.031 ml , 〇>34 mmol) ’製得標題化合物（81 mg，0.18 mmol，83%)的白色 粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.40 (2Η, br t, J=12.1 Hz), 2.60-2.80 (4H, m), 2.81 (6H, s), 3.72 (2H, dm, J=13.7 Hz), 6.82-6.92 (1H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.35 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.39 (2H，d，J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1651，1576，1496，1469，1365，1308，1190, 1146, 1074, 1034, 914, 814, 758, 752, 617, 561，474。 融點：143-146°C。 MS m/z: 443 (M++H)。 82945.doc •363 · 1330176 元素分析理論值：設為 C20H21ClF2N2O3S : C，54.24; H，4.78;
Cl，8.00; F，8.58; N，6.32; S，7.24。實測值：C，53.96; H，4.73; Cl，8.14; F, 8.64; N，6.34; S，7.32 e 實施例269 : 基笨基）磺醯某1-4-(2.5-二氟笨某 (_甲某碍赫某V底咬
以與實施例263相同之方法，用實施例260所製得之4-[(4-氟基冬基）續醯基]-4-(2，5-二氟苯基）》底淀鹽酸鹽（90 mg， 0.22 mmol)及氯化甲磺醯基（0.026 m卜0·34 mmol)，製得標 題化合物（72 mg，0.16 mmol，73%)的白色粉末。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.48 (2H，br t，J=12.1 Hz)， 2.60-2.90 (4H, m), 2.72 (3H, s), 3.88 (2H, dm, J=12.9 Hz), 6.88-6.96 (1H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.42 (2H, d，J=8.9 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1579, 1495, 1308, 1257, 1138, 966, 814, 752, 623, 565, 513 。 融點：176-178°C。 MS m/z: 450 (M++H)。 元素分析理論值：設為C丨8H丨8C1F2N03S : C，48.05; H, 4.03; Cl, 7.88; F，8.45; N，3.11; S，14.25。實測值：C，48·02; H， 4.00; Cl, 7.91; F，8.52; N，3.22; S，14.28。 實施例270 : N.N-二甲某-4-丨（4-氟某苯某）磺醯基1-4-(2.5-二 82945.doc 364· 1330176 氟笨基）-Ι-p欣哈絡脖 〇ΐαα 以與實施例263相同之方法，用實施例260所製得之4·[(4-乳基苯基）續酿基]-4-(2，5 -二氟苯基）ρ底咬鹽酸鹽（9〇 mg， 0.22 mmol)及Ν,Ν-二甲基氨磺醯氣化物（0.036 ml，0.34 mmol)，製得標題化合物（84 mg，0.18 mmol，80%)的白色 粉末。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.45 (2Η, br t, J=12.5 Hz), 2.68-2.90 (4H, m), 2.79 (6H, s), 3.73 (2H, dm, J=13.4 Hz), 6.80-6.92 (1H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (2H, d，J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm·丨：1576, 1493, 1469, 1315, 1144, 984, 904, 808, 742, 621，553, 519, 472 〇 融點：125-129°C。 MS m/z: 479 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H21C1F2N204S2: C，47.65; H，4.42; Cl，7.40; F, 7.93; N，5_85; S，13.39。實測值：C，47.62; H， 4.40; Cl，7.42; F, 8.03; N，5.95; S，13.43。 實施例271 : l-「4-f(4-氪某茇某）碏醯基1-4-(2.5-二氟苯基）畋
82945.doc •365 - 1330176 將實施例260所製得之4-[(4-氣基苯基）磺醯基]-4-(2,5-二 氟苯基）喊啶鹽酸鹽（100 mg，0.245 mmol)、N，N-二甲基甘 氨酸（40 mg，0.39 mmol)及 Ν·甲基嗎啉（0.142 m 卜 1.29 mmol) 溶解於二氣甲烷（5 ml)，在室溫下加入1-乙基-3-(3-二甲基 胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（80 mg，0.42 mmol) 〇在室溫 下攪拌14小時後，於反應液中加入飽和小蘇打水（0.5 mi)。 減壓濃縮反應混合物，所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析 法處理，減壓濃縮從二氣甲烷：甲醇=30:1溶出部所得劃分 ，得到白色固體。所得到之固體用二異丙醚洗淨，製得標 題化合物（70 mg，0.15 mmol，62%)的白色粉末。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.15-2.40 (2Η, m), 2.25 (6Η, s), 2.50 (1H, br t, J = 12.9 Hz), 2.60-2.85 (2H, m), 2.93 (1H, br t, J=12.0 Hz), 3.03 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.13 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.32 (1H, br d, J=14.4 Hz), 4.67 (1H, br d, J=13.7 Hz), 6.83-6.93 (1H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz) 〇 IR (ATR) cm'1: 2829, 2773, 1635, 1460, 1313, 1142, 1090, 827, 806, 754, 625, 561，523, 474。 融點：88-92°C。 MS m/z: 457 (M++H)。 元素分析理論值：設為C21H23C1F2N203S : C, 55.20; H，5.07; Cl, 7.76; F，8·32; N, 6.13; S，7.02。實測值：C，55.15; H，5.18; Cl, 7.76; F，8.40; N，6.13; S，7.13。 實施例272 : N-乙某-4-『（4-氣基笨基）磺醯基1-4-(25-二急.苽 82945.doc -366- 1330176 基Μ-喊啶卷某醯脍
fjCX^V 〇tocl 將實施例260所製得之4_[(4_氯基苯基）磺醯基]·心(2,5_二 氟苯基）派啶鹽酸鹽（80 mg，〇.2〇 mm〇i)及三乙胺（〇 〇92 ml h ，0.66 mmol)溶解於二氯甲烷（4mi)，在室溫下加入異氰酸 * 乙醋（0.027 ml ’ 0_34 mmol)»在室溫下攪拌6小時後，於反 應液中加入飽和小蘇打水（0.5 ml)e減壓濃縮反應混合物，φ 所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從二 氯甲烷：甲醇=50:1溶出部所得劃分，得到白色固體。所得 到之固體用二異丙醚洗淨，製得標題化合物（74 mg，〇17 mmol，85%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.33 (2H, br t, J=11.8 Hz), 2.72 (4H, br t, J=12.〇 Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 3.99 (2H, dm, J=13.4 Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 6.84-6.95 (1H, m)，7.05-7.15 (2H, m)，7.37 (2H, d，J=8.8 Hz)，鲁 7.40 (2H，d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm : 3286, 1622, 1496, 1309, 1265, 1144 1090 889, 825, 752, 629, 567, 542, 474。 融點：172-174°C。 MS m/z: 443 (M十+H) 0 元素分析理論值·设為 C2QH21CIF2N2O3S : C，54 24. Η 4 78·
Cl，8.00; F，8·58; Ν，6·32; S，7.24。實測值：c，54.18· Η，4.76· 82945.doc •367- 1330176
Cl，8.15; F，8.70; N，6.41; S，7.39。 實施例273 : 三級丁基二茉某甲矽烷某氫某）-1·「（4-氪 基荃基）磺醯基1庚某1-1.4-二氩苽
實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基]-1,4-二氟 苯（470 mg ’ 1.55 mmol)及6-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基） -1-己醇（740 mg ’ 2.08 mmol)溶解於甲苯（20 ml)，加入氰基 亞甲基二-n-丁基磷垸（500 mg，2.07 mmol)，在氬氣氣氛下 ’加熱回流7小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘 留物用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸 乙醋=10:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（786 mg，丨.23 mmol ’ 79%)的淡黃褐色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.02 (9Η, s), 1.10-1.40 (6H, m), 1.42-1.55 (2H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 3.60 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J=11.6, 2.6 Hz), 6.76-6.89 (1H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.34-7.50 (8H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (4H, dm, J=8.1 Hz)。 IR (ATR) cm1: 2931, 2856, 1583, 1496, 1427, 1323, 1149, 1 105, 1084, 822, 700, 627, 613, 503, 486, 467。 MS m/z: 641 (M+ + H)。 實施例274 : 74(4-氣某苯基）磺醯基1-7-(2.5-二患.茇甚）-1- 82945.doc -368- 1330176
Η Cl
*將2·[7-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基）-1-[(4-氯基苯基） 只I基]庚基]_1，4-二氟苯（786 mg’ 1.23 mmol)溶解於四氫吱 _ 喃（20 mi)，在冰溫下滴下氟化三級丁基銨之四氫呋喃溶液 ’ (1·0 4.0 mi，4.0 mmol)後，在室溫下攪拌14小時。於反 應液中加入水（2 ml)後’減壓濃縮之，所得濃縮殘渣用快速φ 砂膠管柱層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=2: j溶 出部所得劃分，得到白色固體。用己烷洗淨所得白色固體 ’製得標題化合物（403 mg，1.00 mmo卜81%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10-1.75 (9Η, m), 2.02-2.20 (!Η, m), 2.38-2.52 (1H, m), 3.60 (2H, t, J=6.4Hz), 4.50 (1H, dd, J=11.7, 3.2 Hz), 6.78-6.90 (1H, m), 6.92-7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz)。 · IR (ATR) cm'1: 3338, 2935, 2860, 1583, 1495, 1325, 1149, 1082, 1012, 752, 631，542, 467。 融點：77-79°C。 MS m/z: 403 (M++H)，420 (M++NH4)。 元素分析理論值：設為 C19H21C1F203S: C, 56.64; H，5.25; Cl， 8.80; F，9.43; S，7.96。實測值：C，56.16; H，5.18; Cl，8,80; F， 9.36; S，8.00 0 82945.doc -369· 1330176 實把Ή 275 . 2-Γ1-|~(4·氣基笨基）續酿某1環庚基·ι·4·-氧笔
將7-[(4-氣基苯基）磺醯基]_7_(2,5·二氟苯基广丨_庚醇（2〇〇 mg ’ 〇‘496mmol)溶解於甲苯（5 mi) ’加入氰基亞甲基三·Ν_ 丁基磷烷（400 mg，1.66 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回 流Η小時。將反應液放冷後’減壓濃縮之’所得殘留物用 快速石夕膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酿 = 10:1溶出部所得劃分，得到白色固體。用己烷洗淨所得白 色固體’製得標題化合物（111 mg，0.288 mmol，58%)的白 色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.50 (4Η, m), 1.50-1.68 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.36 (2H, tm, J=12.5 Hz), 2.65-2.78 (2H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 6.97-7.08 (2H, m), 7.34 (2H，d，J=9.0 Hz), 7_37 (2H, d, J=9.0 Hz)。 IR (ATR) cm1: 2931，2856，1577，1493，1473，1308，1277, 1186, 1140, 1086, 1012, 881，818, 748, 710, 615, 559, 467。 融點：101-103°C。 MS m/z: 402 (M++NH4)。 元素分析理論值：設為 C19H19C1F202S: C，59.29; H, 4.98; Cl， 9.21; F，9,87; S，8.33。實測值：C，59.21; H，4.86; Cl, 9.25; F， 9.96; S，8.48。 實施例270 : 2-Γ2-Γ2-「（三級丁篡二苽某甲矽烷某氳某）甲基1 82945.doc -370-
1330176 將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]-1,4-二 · 氟苯（600 mg，1.98 mmol)及[2-[(三級丁基二苯基曱矽烷基 * 氧基）甲基]苯基]甲醇（1.00 g，2.66 mmol)溶解於甲苯（20 ml) ，加入氰基亞甲基三-η-丁基磷烷（640 mg，2.65 mmol)後，g 在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放冷後，加入 2-[(三級丁基二苯基甲矽虎基氧基）甲基]苯基]甲醇（400 mg ，1.06 mmol)及氛基亞甲基三-η-丁基鱗燒（400 mg，1.66 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放冷 後，減壓濃縮之，所得殘留物用快速矽膠管柱層析法處理， 減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=15:1溶出部所得劃分，製得標 題化合物（1.13 g，1.71 mmol，86%)的淡黃褐色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.09 (9Η, s), 3.30 (1H, dd, · J=14.7, 11.2 Hz), 3.80 (1H, dd, J=14.7, 3.4 Hz), 4.65 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.70-4.85 (2H, m), 6.64-6.74 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.85-6.94 (1H, m), 7.03 (1H, td, J=7.5, 1.4 Hz), 7.15 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.20-7.55 (12H, m), 7.65-7.76 (4H, m)。 IR (ATR) cm1: 2931，2856，1583，1496，1473，1427，1319， 1149, 1111，1082, 822, 740, 700, 634, 501。 MS m/z: 661 (M++H)，683 (M++Na)。 82945.doc -37卜 1330176 實施例277 :『2-1紐4-氯缝基）橫醯某]·2_(2 5_二學苹其） 乙基1本幕1甲醇
將2-[2-[2-[(二級丁基二苯基甲矽燒基氧基）甲基]苯基] -l-[(4-氯基苯基）績醯基]乙基]·Μ_二氟苯（1」〇 g，丨66 mmol)溶解於四氫呋喃（2〇 mi)，在冰溫下滴下氟化三級丁基 銨之四氫呋喃溶液（1.0 Μ，5.0 ml，5.0 mmol)後，在室溫下 攪拌14小時。於反應液中加入水（3 ml)後，減壓濃縮之，所 得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己燒 .酷敗乙醋=1:1 i谷出部所得劃分，得到白色固體。用二異 丙醚洗淨所得之白色固體’製得標題化合物（595 mg，丨41 mmol，85%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.92 (1Η, dd, J=6.1, 4.9 Hz), 3.35 (1H, dd, J=14.1, 10.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J=14.1, 3.4 Hz), 4.66 (1H, dd, J=12.3, 4.9 Hz), 4.81 (1H, dd, J=12.3, 6.1 Hz), 5.10 (1H, dm, J=10.0 Hz), 6.66-6.75 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.89-6.98 (1H, m), 7.06 (1H, td, J=7.5, 1.5 Hz), 7.17 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.5, 1.2 Hz), 7.38 (2H，d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, br s)，7.58 (2H，d, J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3506, 1576, 1493, 1313, 1279, 1213, 1144, 1080, 1014, 829, 750, 708, 634, 536, 471。 融點：107-108°C。 82945.doc •372- 1330176 MS m/z: 422 (M+) 〇 元素分析理論值：設為 C21H丨7clF2〇3S : C，59.65; H，4.05; Cl， 8.38; F，8.99; S，7.58。實測值·· C，59·46; H，3.97; Cl，8.41; F， 9.05; S, 7.67 « 實施例278: 2-174-氣臬笨基）磺-酿基1·2-「2.5-二氟苯基）茹湛 /
F
α
將2-[2-[(4-氣基苯基）磺醯基]-2-(2,5-二氟苯基）乙基]苯 基]甲醇（80 mg，0.19 mmol)溶解於甲苯（5 ml)，加入氰基亞 甲基三-η-丁基磷烷（140 mg ’ 0.580 mmol)後，在氬氣氣氛下 ’加熱回流8小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘 留物用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸 乙酯=5:1溶出部所得劃分，得到白色固體。用二異丙醚洗 淨所得之白色固體，製得標題化合物（32 mg，0.079 mmol ，42%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.72 (2Η, dm, J=17.6 Hz), 4.18 (2H, dd, J=17.6, 2.9 Hz), 6.95-7.04 (1H, m), 7.04-7.12 (4H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H，d, J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1572，1495，1306，1138，1078, 821，754, 656, 598, 571, 525, 478, 451 〇 融點：209-210°C (dec.)。 MS m/z: 422 (M ++NH4)。 82945.doc 373- 1330176
otacl 將實施例38所得2-[5-(三級丁基二苯基甲矽燒基氧基） ， 1 [(4-氟基豕基）橫酿基]_2 -甲基戊基]-1，4·二氟苯（異構物 . 混合物）（1.40 g，2.23 mmol)溶解於四氫呋喃（3〇 mi)，在冰 咖下滴下氟化三級丁基銨之四氫吱喃溶液（1.0 Μ，5.0 ml , _ 5·〇 mmol)後，在室溫下攪拌14小時。於反應液中加入水（3 mI)後，減壓濃縮之，所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法 處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=2:1溶出部所得劃分， 製得5_[(4-氣基苯基）磺醯基]-5-(2,5-二氟苯基）-4-甲基-1-戊 醇（異構物混合物）（879 mg，quant.)的無色油狀物質。 將所得5-[(4-氯基苯基）磺醯基]-5-(2,5-二氟苯基）-4-甲基 -1-戊醇（異構物混合物）溶解於甲笨（1〇 ml)，加入氰基亞甲 基二-η-丁基嶙烷（ι·〇〇 g，4.14 mmol)後，在氬氣氣氛下，鲁 加熱回流14小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘 留物用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸 乙醋=20:1溶出部所得劃分，得到白色固體。用己烷洗淨所得 白色固體’製得標題化合物（423 mg，1.14 mmol，51%)的白 色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.85 (1Η, d, J=6.8 Hz), 1.50-18〇 (1.67H, m), 1.72 (2H, d, J=7.1 Hz), 1.84-2.50 (3H, m), 82945.doc •374- 1330176 2.62-3.05 (2H, m), 3.30-3.45 (0.33H, m), 6.72-6.92 (1.33H, m), 6.92-7.06 (1H，m), 7.12-7.22 (0.67H，m)，7.27-7.40 (4H，m)。 IR (ATR) cm·1: 1579，1493，1300，1263，1190，1136，1092, 1080, 1012, 839, 823, 756, 746, 712, 638, 600, 579, 546, 517, 472。 融點：105-109°C。 MS m/z: 393 (M++Na)。 元素分析理論值：設為 C18H17C1F202S ·· C，58.30; H，4.57; Cl, 9.71; F，10.15; S, 8.79。實測值：C, 58.27; H, 4.57; Cl, 9.71; F， 10.15; S， 8.79 ° 參考例43 : (~2-溴基甲基芊某氣基）-三級丁某二苽某矽烷
將[2-[(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基）甲基]苯基]甲醇 (3.00 g，7.97 mmol)及四溴化竣（3.40 g，1〇_3 mmol)溶解於 二氣甲烷（50 ml)後，在冰溫下滴下三苯基膦（2.70 g，10.3 mmol)之二氯甲烷溶液（5 ml)。在室溫下攪掉14小時後，減 壓濃縮反應混合液，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理 ，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=30:1溶出部所得劃分，製得 標題化合物（3.12 g，7.10 mmol，89%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.05 (9Η, s), 4.51 (2H, s), 4.88 (2H，s), 7.20-7.51 (10H, m)，7·68 (4H, dd, J=7.6, 1.2 Hz) o IR (ATR) cm1: 2929, 2856, 1427, 1105, 1068, 822, 739, 698, 82945.doc •375- 1330176 607, 501 。 貫施例280 . s級丁基「「2-「「（4_氣某苯某）石跨硫基1甲基1窄基1 氳某1二苽基矽烷
otaa 將（2-溴基甲基笮基氧基）-三級丁基二苯基矽烷（3 1〇 g， 7.05 mmol)溶解於丙醇（20 ml)，加入4-氣基苯亞磺酸鈉（1.80馨 g，9.06 mmol)後，在9(TC下攪拌14小時。將反應液放冷後 ’減壓濃縮之，於所得濃縮殘渔中加入醋酸乙酷，用水洗 淨後’用硫酸酐鎂乾燥有機層。過濾後，減壓濃縮其濾液 ’製得標題化合物（3.90 g，quant.)的白色固體。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.03 (9Η, s), 4.43 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 7.28-7.37 (4H, m), 7.37-7.52 (9H, m)，7.60 (4H，dd，J=7.8, 1.5 Hz)。 MS m/z: 535 (M++H)。 鲁 實施例281 : 丁基『「2-「1-Γ(4-氣某苽基、躇醢其i_s_(甲1 磺醯基）戊基1芊基1氣某1二苽某矽掠
將三級丁基[[2-[[(4-氯基苯基）磺醯基]甲基]芊基]氧基] 一木基石夕炫(（350 mg，0.654 mmol)及參考例3所製得之4-(甲 82945.doc •376- 1330176 基磺醯基）-1-丁醇（200 mg，1.31 mmol)溶解於甲苯（5 ml)， 加入氣基亞甲基三- η-丁基磷燒（350 mg，1.45 mmol)後，在 氬氣氣氛下’加熱回流14小時。將反應液放冷後，加入氨 基亞曱基三-η- 丁基鱗，坑（300 mg，1.24 mmol)後，在氬氣氣 氛下’加熱回流14小時。將反應液放冷後，減壓濃縮之， 所得殘留物用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己境 :醋酸乙酯=3: 2溶出部所得劃分，製得標題化合物（175 mg ，0·261 mmol，40%)的淡黃褐色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.05 (9Η, s), 1.18-1.30 (1H, m), 1.30-1.44 (1H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 2.80 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.35 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.51 (1H, dd, J=10.8, 4.4 Hz), 7.18-7.25 (3H, m), 7.25-7.45 (8H, m), 7.45-7.53 (3H, m)，7.55-7.68 (4H，m)。 IR (ATR) cm·1: 2929，2856，1583，1473，1321, 1147，1105, 1088, 833, 775, 741，702, 623, 569, 503。 MS m/z: 669 (M++H)，691 (M++Na)。 貫施例282 . [2_丨l_-【(4·氣某苯基）確酿某ι·5·(甲某祷g|摹）$ 基1笨基1甲醇
將二級丁基[[2-[1-[(4-氯基苯基）磺醯基]·5_(甲基磺醯基） 戊基]字基]氧基]一表基石夕燒（175 mg，0.261 mmol)溶解於四 82945.doc •377· 1330176 氫呋喃（5 ml)中，在冰溫下滴下氟化三級丁基銨之四氫呋喃 洛液（l’〇 Μ ’ 0.6 ml，0.6 mmol)後，在室溫下攪拌1小時。 於反應液中加入水（〇·5 ml)後，減壓濃縮之，所得濃縮殘渣 用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從二氯甲烷：甲醇 =30.1溶出部所得劃分，製得標題化合物（87 mg，〇.2〇 mmol ’ 61 %)的淡黃褐色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.20-1.60 (2Η, m), 1.65-1.95 (2H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 2.82 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.81 (1H, dd, 1=11.1, 4.0 Hz), 7.15- 7.30 (1H，m)，7.30-7.50 (5H, m)，7.56 (2H，d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm l: 3506, 2931, 1579, 1475, 1394, 1277, 1138, 1084, 1012, 964, 829, 798, 756, 712’ 629, 563, 519’ 463。 MS m/z: 448 (M++NH4)，453 (M++Na)。 實施例283 : 級丁基丨丨642-丨（三級丁某二茉甚甲於枚其氣 基）f7基.1苯基1-6-ί(4·氪基笨基）碍篡1己某1氣某1二甲某 矽烷
°1〇0, 將實施例280所製得之三級丁基[[2-[[(4-氯基苯基）磺醯 基]甲基]芊基]氧基]二苯基矽烷（1.00 g，1.87 mmol)及5-(三 級丁基·一务基曱碎燒基乳基）-1-戊鮮（0·68 ml，2.8 mmol)溶 解於甲苯（7 ml) ’加入氰基亞甲基三-η· 丁基磷燒（650 mg， 82945.doc -378- 1330176 2.69 mmol)後’在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液 放冷後，加入5-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基）_ι_戊醇 (0.34 m丨，1.4 mmol)及氰基亞甲基三-η-丁基磷烷（300 mg， 1.24 mmol)後’在氬氣氣氛下，10小時加回流。將反應液放 冷後，減壓濃縮之，所得殘留物用快速矽膠管柱層析法處 理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=15:1溶出部所得劃分，製 得標題化合物（932 mg，1.27 mmol，68%)的淡黃褐色油狀物
質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.00 (6Η, s), 0.80-1.60 (6H, m), 0.86 (9H, s), 1.04 (9H, s), 2.04-2.20 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.10 (1H, d, J=12.9 Hz), \ 4.35-4.48 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.23-7.55 (12H, m), 7.55-7.70 (4H, m) ° IR (ATR) cm1: 2929, 2856, 1583, 1473, 1321, 1147, 1103, 1088, 1014, 831，775, 741，700, 623, 567, 503。
MS m/z: 735 (M++H)，757 (M++Na)。 實施例284 : i-『2-(三級丁基二苽臬甲矽烷基氫某）甲某茇幻 -6 -「Η -氣基苯基）墙基1-1-己碎
〇tocl 將三級丁基[[6-[2-[(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基）甲基] 苯基]-6-[(4-氟基苯基）磺醯基]己基]氧基]二甲基矽烷（83〇 82945.doc -379. 1330176 mg，1.13 mmol)溶解於甲醇（3〇 ml)，加入p-甲苯磺酸一水和 物（25 mg，〇_13 mmol)後，在室溫下攪拌2小時。於反應液 中加入三乙胺（0.080 ml，0.57 mmol)後，減壓濃縮之，所得 濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮二氯甲烷 :甲醇= 100:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（580 mg， 0.934 mmol，83%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.04 (9Η, s), 1.10-1.50 (7H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 4.11 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.40 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.44 (1H, dd, J=11.0, 4.2 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.22-7.36 (5H, m), 7.36-7.51 (7H, m), 7.58 (2H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.63 (2H, dd, J=8.1, 1.5 Hz)。 MS m/z: 621 (M++H)，638 (M++Na)。 實施例285 : U.(4-氯基笨某）碏醯某鹈基甲某苽某 己醇 Οΐ〇α 將6-[2-(三級丁基二苯基甲矽烷基氧基）甲基笨基]_6_[(4· 氯基苯基）磺醯基]己醇（2〇0 mg，〇.322 mmol)溶解於四氫 呋喃（5 ml)中’在冰溫下滴下氟化三級丁基銨之四氫呋喃溶 液（1·〇 Μ，0.7 ml，〇_7 mmol)後’在室溫下授拌卜】、時。於 反應液中加入水（0.2 mi)後，減壓濃縮之，所得濃縮殘渣用 快速碎膠管柱層析法處理’減壓濃縮從二氯甲烷：甲醇 82945.doc -380- =30:1溶出部所得劃分’製得標題化合物（86 mg，0.23 mmol ，70%)的無色油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10-1.60 (7Η, m), 2.08-2.30 (2H, m), 2.37 (1H, br s), 3.45-3.60 (2H, m), 4.44-4.60 (2H, m), 4.78 (1H, dd, J=11.0, 4.2 Hz), 7.28-7.50 (4H, m), 7.43 (2H, d，J=8.8 Hz), 7.60 (2H，d，J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3367, 2935, 2862, 1579, 1475, 1392, 1308, 1277, 1142, 1082, 1012, 756, 631，565, 461。 MS m/z: 735 (M++H)，757 (M++Na)。 FAB-MS: 383.1098 (理論值：設為 C19H24C104S: 383.1084)。 實施例28ό :「2-Γ1-ΙΎ4-氣基茉某1磺醯某1環己某1茉篡1甲醇
°^〇 將實施例284所製得之6-[2-(三級丁基二苯基曱矽烷基氧 基）甲基苯基]-6-[(4-氯基苯基）磺醯基]_ι_己醇（447 mg , 0.719 mmol)溶解於甲苯（5 ml) ’加入氰基亞甲基三·Ν·丁基 鱗烷^350 mg，1.45 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14 小時。將反應液放冷後’減壓濃縮之，所得殘留物用快速 珍膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=“4溶 出部所得劃分’製得無色油狀物質（19〇 mg)。 將所得無色油狀物質溶解於四氫呋喃（5 ml)中，在冰溫下 滴下氟化三級丁基銨之四氫呋喃溶液（1.〇 Μ，〇.6 ml，0.6 mmol)後’在室溫下攪拌2小時。於反應液中加入水（1〇以） 82945.d〇, -381 - 1330176 後，減壓濃縮之，所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處 理’減壓濃縮從己院：錯酸乙酿=4:1溶出部所得劃分，得 到白色固體。用己烷洗淨所得白色固體，製得標題化合物 (40 mg，0.11 mmol，15°/〇)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.15-1.45 (3Η, m), 1.45-1.80 (2Η, m), 1.80-1.98 (1H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 5.03-5.20 (1H, m), 6.85 (1H, dm ’ J=7.6 Hz)，7.09 (1H, tm，J=7.7 Hz), 7.24-7.40 (5H，m)，7.62 (1H，dd，J=7.7, 1.6 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3575, 2925, 1574, 1471, 1448, 1389, 1296, 1275, 1136, 1082, 1011，989, 835, 785, 706, 615, 577, 467。 融點：148-150°C (dec.) » MS m/z: 382 (M++ NH4) 0
元素分析理論值：設為 C19H21C103S : C，62.54; H，5.80; Cl， 9.72; S，8.79。實測值：C，62.54; H，5.73; Cl，9.70; S，8.93。 實施例287 : 4-「丨（4-氩基笨基）碏醢11(2.5-二最.苽某）甲某J 四氫吡喃
將實施例5所製得之2-[(4_氣基苯基）磺醯基甲基]-1，4-二 氟苯（200 mg，0.661 mmol)及四氫-4H-H比喃-4·醇（0.13 ml ’ 1.36 mmol)溶解於曱苯（1〇 ml)，加入氰基亞曱基三-η-丁基 磷烷（330 mg，1.37 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14 82945.doc -382 - 1330176 小時。將反應液放冷後，加入氰基亞甲基三_n_ 丁基磷烷（2〇〇 mg，0.829 mm〇l)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將 反應液放冷後，減壓濃縮之，所得殘留物用快速矽膠管柱 層析法處理，減壓;辰％成己坑：醋酸乙酿=4:1溶出部所得 劃分’得到白色固體。用己烷洗淨所得白色固體，製得標 · 題化合物（157 mg，0.406 mmol，61%)的白色粉末。 · ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.28-1.48 (2Η, m), 1.71 (1Η, ddd, J=25.3, 11.7, 4.3 Hz), 2.37 (1H, br d, J=12.7 Hz), φ 2.70-2.88 (1H, m), 3.40 (1H, td, J=11.7, 2.5 Hz), 3.50 (1H, td, J=12.0, 2.2 Hz), 3.91 (1H, dm » J=11.2 Hz), 4.02 (1H, dm » J=11.7 Hz), 4.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.68-6.80 (1H, m), 6.88-6.98 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.36-7.45 (1H, m), 7.49 (2H，d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2952，2833，1576，1495，1308，1275，1236，
1 144, 1082, 879, 829, 788, 752, 733, 710, 615, 602, 559, 519, 465, 447 » 融點：150-152°C。 MS m/z: 387 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18H17C1F203S ·· C, 55.89; H, 4.43; Cl， 9· 16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，55.64; H，4.27; Cl, 9.41; F， 9.89; S， 8.28 ° 參考例44 :四氤4喃-4-醇 〇〇 82945.doc -383 · 1330176 將四氫噻喃-4-酮（5.00 g，43.0 mmol)溶解於甲醇（100 ml) ’在冰温下加入氫化硼鈉（1.6 g，42.3 mmol)後，在室溫下 授拌14小時。減壓濃縮反應混合物，於所得濃縮殘渣中加 入水（50 ml)，用1 n鹽酸調整成弱酸性後，用二乙醚萃取之 °依用1 N鹽酸、飽和小蘇打水、飽和食鹽水洗淨萃取液後 ’用硫酸酐鎂乾燥有機層。過濾後，減壓濃縮其濾液，製 得標題化合物（4.40 g，37·2 mmol，87%)的淡黃褐色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.47 (1Η, br s), 1.64-1.80 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.73-2.88 (2H, m), 3.60-3.75 (1H，m)。 MS m/z: 119 (M++H) o 實施例288 : 4-Γ丨（4-氣基苯基）磺醯某U2.5-二氟茉某）甲基1 四氫嘍喃
將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]_ι,4·二 氟苯（500 mg ’ 1.65 mmol)及四氫，塞喃-4-醇（400 mg，3.38 mmol)溶解於甲苯（20 ml)，加入氰基亞甲基三-η-丁基磷烷 (800 mg，3.31 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時 。將反應液放冷後，加入氰基亞甲基三-η-丁基磷烷（400 mg ，1.66 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時*將反應 液放冷後，減壓濃縮之’所得殘留物用快速矽膠管柱層析 法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=15:1溶出部所得劃分 82945.doc • 384 - 1330176 ，得到白色固體。用己烷/二異丙醚混合液洗淨所得白色固體 ，製得標題化合物（404 mg，1·〇〇 mmo1，61%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1-47 (1Η, ddd, J=23.4, l〇.〇, 3.3 Hz)，1.68 (1H, ddd，J=25.0, 11.4, 3.3 Hz), 2,13 (1H, dm， J=11.4 Hz), 2.50-2.78 (5H, m), 2.82 (1H, td, J=12.8, 2.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72-6.82 (1H, m), 6.90-7.00 (ih, m), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.60 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2939, 2887, 1576, 1493, 1425, 1317, 1281, 1240, 1142, 1084, 1012, 866, 831, 781, 750, 731, 710, 631, 615, 548, 467 。 融點：150-152°C。 MS m/z: 403 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18H17CIF2O2S2 ·· C，53.66; H，4.25; Cl，8.80; F，9.43; S，15.92。實測值：C，53.52; H，4.21; Cl, 9.00; F，9.54; S，15.88。 實施例289 : 4-ΓΓ(4-氣基苯基）磺醯某If? s-二f苽某彳甲基1 氩噻喃-1,1-二氣化物（化合物Α)及4-『「（4-氪某茉某）磺醯 基」（2,5-二氟笨基）甲基1四氫噻喃-1-1化物（化厶物r (異構 物Α)及化合物B f異構物Β))
將4-[[(4-氯基苯基）磺醯基](2,5-二氟苯基）甲基]四氫嘍 -385 - 82945.doc 1330176 喃（360 1^，0.893麵〇1)溶解於二氯〒燒（151111)後，在冰溫 下加入3·氣化過安息香酸(32〇 mg，185 _〇1)。在室溫下 攪拌14小時後，減壓濃縮反應液，所得濃㈣潰用快速碎 膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己燒：醋酸乙醋=1:1溶出 部所得劃 >，得到白色固體。將所得白色固體溶解於二氯 甲烷，依序用1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，用 硫酸㈣乾燥有機H慮後，減壓濃縮錢液，得到白 色固體。用二乙醚洗淨所得白色固體，製得標題化合物A (187 mg ’ 0·430 mmol ’ 48%)的白色粉末。再者，減壓濃縮 從二氯甲烷：甲醇=50:1溶出部所得劃分，製得標題化合物 B (異構物A)及製得標題化合物B(異構物B)的混合物的白 色固體《所得混合物用快速矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲 醇=80: 1)分離純化後，所得白色固體各用二乙醚洗淨，製 得標題化合物B (異構物A)(低極性）(78 mg，0.19 mmol，21%) 的白色粉末及標題化合物B(異構物高極性）（69mg，〇.17 mmol，19%)的白色粉末。
化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.85-2.00 (1Η, m), 2.18-2.35 (2H，m)，2.68-2.91 (2H，m)，2.98-3.10 (2H, m), 3.10-3.28 (2H, m), 4.54 (1H, br d, J=7.1 Hz), 6.74-6.90 (1H, m), 6.94-7.06 (1H，m)，7.33 (2H，d，J=8.7 Hz)，7.35-7.55 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 1576, 1493, 1290, Π46, 1120, 1080, 874, 829, 752, 735, 710, 631，623, 592, 552, 530, 498, 471，424。 82945.doc -386- 1330176 融點：245-248°C。 MS m/z: 435 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18H17C1F204S2: C, 49.71; Η, 3.94; Cl, 8.15; F，8_74; S，14.75。實測值：C，49.38; Η，3.87; Cl, 8.50; F, 8.86; S, 14.62 ° 化合物B (異構物A)
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.76 (1H, br d, J=13.4 Hz), 2.18 (1H, ddm, J=25.4, 12.5 Hz), 2.32-2.70 (4H, m), 2.74-2.90 (1H, m), 2.98 (1H, dm * J=14.0 Hz), 3.09 (1H, dm, J=14.4 Hz), 4.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.72-6.86 (1H, m), 6.90-7.02 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.40-7.60 (1H, m), 7‘49 (2H, d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm*1: 1585, 1495, 1315, 1300, 1242, 1220, 1147, 1086, 1049, 997, 874, 831，752, 733, 625, 596, 553, 525, 482 » 融點：255-256°C。
MS m/z: 419 (M++H)。 元素分析理論值：設為 CI8H17C1F203S2 : C，51.61; H，4.09; Cl，8.46; F, 9.07; S，15.31。實測值：C，51.51; Η, 4.04; Cl， 8·69; F， 9.15; S， 15.20 。 化合物B (異構物B) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.42 (1H, ddm > J=22.3, 11.7 Hz), 1.92 (1H, ddm, J=11.7, 11.0 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.66 (1H, td, J=12.2, 2.7 Hz), 2.70-2.90 (3H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72-6.85 (1H, 82945.doc • 387 · 1330176 m)，6.90-7.02 (1H，m)，7.32 (2H，d，J=8.5 Hz), 7.34-7.50 (1H， m)，7·48 (2H，d, J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2912，1574，1496, 1298，1246，1144，l〇80， 1001，800, 752, 735, 714, 619, 561，552, 517, 469。 融點：184-187°C。 ’ MS m/z: 419 (M + + H)。 《 元素分析理論值：設為 C18H17C1F203S2 : C，51.61; H, 4.09;
Cl，8.46; F，9.07; S，15.31。實測值：C，51.82; Η, 4.23; Cl，_ 8·42; F, 9.12; S, 15.07 ° 實施例290 : 4_「Γ(4·氣基笨基）磺醯基IQ·5·二荦，莽甚1甲基」· -1-哌啶淼酸三級丁基 〇tocl 將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基曱基]_ι，4-二 氟苯（1.25 g，4,13 mmol)及4-羥基-1-哌啶羧酸三級丁基（ι·7〇 g，8.44 mmol)溶解於甲苯（50 ml)，加入氰基亞曱基三. 丁基磷烷（2.00 g，8.29 mmol)後，在氬氣氣氛下，加熱回流 14小時。將反應液放冷後’減壓濃縮之，所得殘留物用快 速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:1 溶出部所得劃分，得到白色固體。用二乙醚洗淨所得白色 固體’製得標題化合物（1 _68 g ’ 3.46 mmol，84%)的白色粉 末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10-1.25 (1Η, m), 1.40-1.70 82945.doc -388· 1330176 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.30-2.50 (1H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.69-6.80 (1H, m), 6.88-6.98 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.35-7.50 (1H, m), 7.49 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm-1: 2979，2935，1682，1583，1493，1421，1319, 1281, 1240, 1165, 1122, 1078, 881, 835, 793, 752, 634, 534, 472 0
融點：193-196°C。 MS m/z: 486 (M++H)，508 (M++Na)。 元素分析理論值：設為 C23H26C1F2N04S : C，56.84; H，5.39; Cl, 7.30; F，7.82; N，2·88; S，6.60。實測值：C，56.41; H，5.43;
Cl, 7.77; F，7.61; N，2.99; S, 6.58。 實施例291 : 4_-Γ「（4-氣基茉某）碏醯基1(2.5·二惫篆某）甲某]
將4-[[(4-氯基苯基）磺醯基](2,5-二氟苯基）甲基哌啶 幾酸二級丁基（1.56 g，3.21 mmol)溶解於二氣甲燒（5〇 ml) ’在冰溫下滴下三氟基醋酸（5.0 ml) ^在室溫下攪拌反應液 2小時後，減壓濃縮反應液。於所得濃縮殘渣中加入二氣甲 烷（10 ml)及1N鹽酸乙醇溶液（1〇m丨)後，減壓濃縮之，得到 白色固體。所得到之固體用二乙醚洗淨，製得標題化合物 (1·36 g，3·12 mmol，97%)的白色粉末。 82945.doc -389 - 1330176 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.38-1.52 (1H, m), 1.70-1.92 (2H, m), 2.73 (1H, br d, J = 14.2 Hz), 2.86-3.00 (1H, m), 3.05 (1H, td, J=12.9, 3.1 Hz), 3.13 (1H, td, J=13.1, 3.1 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.48 (1H, dm, J=13.0 Hz), 4.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.82-6.98 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.40-7.55 (1H，m)，7·44 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.57 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2950，2719，1583，1491，1317，1146，1084, 831，752, 617, 596, 552, 470。 融點：184-190°C。 MS m/z: 386 (M++H) 0 元素分析理論值：設為 Ci8Hi8C1F2N02S · HC1* 0.75H2O: C， 49.61; H，4.74; Cl，16.27; F，8.72; N，3.21; S，7.36。實測值 :C，49.57; H，4.75; Cl，15.79; F，9.16; N，3.34; S，7.25。 實施例292 : 2dl·「（4-氣基茉某）磺醯某ι·2-甲某戍某卜1.4-二 Α笨（異構物292-Α及異缉物
將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）磺醯基甲基卜丨，‘二 氣苯（200 mg ’ 0.661 _〇1)及 2_戊醇（〇 144 爪卜（33 _〇1) 洛解於甲苯（3 ml)，加入氰基亞甲基三-η· 丁基磷烷（0.320 ml)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放冷後 ，減壓濃縮 <，所得殘留物用快速矽膠管柱層析法（己烷：醋 酸乙酯=50:1)分離純化，製得標題異構物292_a (低極性 82945.doc -390- 1330176 mg，0·18 mmol，27%)的白色粉末及標題異構物292-B (高極 性）（45 mg，0.12 mmol，19%)的白色固體。 異構物292-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.91 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.08
(3H, d, J=6.9 Hz), 1.20-1.52 (3H, m), 1.52-1.68 (1H, m), 2.72-2.90 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=5.9 Hz), 6.73-6.85 (1H, m), 6.88-6.99 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46-7.60 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz) ° IR (ATR) cm'1: 2970, 2866, 1583, 1496, 1475, 1394, 1303, 1277, 1234, 1176, 1140, 1078, 1014, 883, 831, 790, 752, 727, 708, 621，598, 561, 534, 472 ° 融點：85-87°C。 MS m/z: 373 (M++H), 395 (M++Na)。 元素分析理論值：設 SC18H19C1F202S : C，57.89; H, 5.14; Cl, 9.51; F，10.19; S，8.61。實測值：C，57.96; H，5.14; Cl, 9.44;
F，10.19; S，8.75 ° 異構物292-B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.81 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00-1.12 (1H, m), 1.15-1.45 (3H, m), 1.34 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.60-2.72 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.67-6.78 (1H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.36-7.45 (1H, m), 7.48 (2H，d，J=8.6 Hz) ° IR (ATR) cm*1: 2976, 2933, 1585, 1495, 1394, 1323, 1238, 1178, 1149, 1086, 1014, 868, 829, 783, 754, 729, 710, 625, 82945.doc -391 · 559, 528, 472 。 融點：47-50°C。
F, 10.21; S, 8.69 ° 1330176 實施例293 . 基）磺醯某爷成某卜14-二 iL% (異構-物293-Α及異構物混合物、
將實施例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基甲基]―丨^-二 氟苯（200 mg ’ 0.661 mmol)及 3-己醇（0.150 ml，1.35 mmol) 溶解於甲苯（3 ml)，加入氰基亞甲基三_n_ 丁基磷烷（〇 32〇 ml)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放冷後 ’減壓濃縮之，所得殘留物用快速矽膠管柱層析法（己烷：醋 酸乙酯=200:1)分離純化’製得標題異構物293_a (低極性）· (37 mg，0.096 mmol，15%)的白色粉末及標題異構物混合物 (44 mg，0.11 mmo卜17%)的白色粉末。
異構物293-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.84 (3Η, t, J=7.5 Hz), 0.95 (3H, t, 5=7.3 Hz), 1.00-1.16 (1H, m), 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.90 (3H, m), 2.50-2.63 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.69-6.80 (1H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 82945.doc -392- 1330176 7.40- 7.50 (1H，m)，7.50 (2H，d，J=8.4 Hz)。 IR (ATR) cm*1: 2966, 1583, 1496, 1475, 1306, 1277, 1242, 1176, 1140, 1086, 881, 831, 802, 752, 725, 710, 621, 561, 538, 478, 462, 451 。 融點：85-89°C。 r MS m/z: 387 (M++H)，409 (M++Na)。 、 元素分析理論值：設為Ci9H2IC1F202S: C，58.98; H，5.47; Cl， 9.16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，59.18; H，5.65; Cl, 9.16; F，· 9.83; S, 8.38 ° 異構物混合物 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.84 (3H, t, J=7.5 Hz), 0.90- 1.00 (3H, m), 1.00-1.16 (1H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.55- 1.90 (3H, m), 2.50-2.63 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.69- 6.80 (1H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40- 7.50 (1H, m), 7·50 (2H, d，J=8.4 Hz) » IR (ATR) cm.1: 2956，1583，1572，1495，1479，1319，1298,鲁 1279, 1230, 1142, 1090, 1016, 887, 812, 752, 715, 660, 615, 563, 534, 469 > 融點：95-99°C。 MS m/z: 387 (M++H)，409 (M++Na)。 元素分析理論值：設為 C19H21C1F202S: C，58.98; H，5.47; Cl， 9.16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，58.99; H，5.37; Cl，9.19; F， 9.88; S, 8.43 » 實施例294: 2-Γ2-「（4-1某茉某）碏醯基1-2-Γ2.5·二氣笨基）乙 82945.doc -393 -
實訑例5所製得之2-[(4-氣基苯基）磺醯基曱基]·丨，4•二氟 苯（200 mg，0.661 mm〇1)及四氫糖醛（〇 13 ml，i 34 爪爪〇1) 溶解於甲苯（3 ml)，加入氰基亞甲基三_n_ 丁基磷烷（〇 32〇 ml)後，在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放冷後 ’減壓濃縮之’所得殘留物用快速矽膠管柱層析法（使用己 烷/醋酸乙酯混合溶劑系）分離純化，得到白色固體。所得白 色固體各用己烷洗淨，製得標題異構物294-A (低極性）（102 mg ’ 0.264 mmol，40%)的白色粉末及標題異構物294_b (高 極性）（39 mg ’ 0· 10 mmol，15%)的白色粉末》 1330176
異構物294-A •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.50-1.65 (1Η, m), 1.75-2.05 (3H, m), 2.26 (1H, tm, J=12.9 Hz), 2.48 (1H, tm, J=10.4 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.76-3.88 (1H, m),鲁 4.86 (1H, dm, J=12.2 Hz), 6.78-6.90 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6 Hz) 0 IR (ATR) cm·1: 2960，2852，1576，1493，1309，1281，1194, 1132，1084，1065，1012, 903, 831，810, 775, 746, 727, 708, 596, 575, 536, 471, 436。 融點：99-105°C。 82945.doc -394- 1330176 MS m/z: 387 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18Hi7C1F203S: C，55.89; H，4.43; Cl， 9.16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，56.28; H，4.80; Cl，8.94; F， 9.63; S, 8.19 。
異構物294-B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.42-1.58 (1H, m), 1.76-1.04 (3H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.64-4.73 (1H, m), 6.75-6.88 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.20-7.30 (1H，m)，7·38 (2H，d，J=8.7 Hz)，7.52 (2H，d，J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm.1: 2976，1585，1496，1311，1277，1221，1153, 1088, 1061，922, 879, 829, 779, 752, 712, 629, 607, 561，532, 472 ° 融點：98-l〇5°C：。 MS m/z: 387 (M++H)。 元素分析理論值：設為C18H17C1F203S: C，55.89; H, 4.43; Cl， 916; F，9.82; S，8·29。實測值：C，55.88; H，4.54; Cl, 9·22; F， 9.96; S， 8.42 。 實施例295 . 2：Lj^j;(4·氟基苯某）崎柄|ι·2·门％二學年摹、乙 基1歧吩 將實施例5所製得之2_丨（蓋 U氣基冬基）磺醯基甲基]-1，4-二 82945.doc •395 - 1330176 氟苯（100 mg，0.330 mmol)及 2-，塞吩甲醇（0.065 ml，0.69 mmol)溶解於甲苯（3 ml)，加入氰基亞甲基三_n•丁基磷烷 (0.160 ml)後’在氬氣氣氛下，加熱回流14小時。將反應液放 冷後’減壓濃縮之’所得殘留物用快速矽膠管柱層析法（使用 己垸/醋酸乙酯混合溶劑系）純化，得到白色固體。用己烷洗 淨所得白色固體，製得標題化合物（92 mg，0.23 mmoL· 70%) 的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.60 (1Η, dd, J=15.1, 11.9 Hz), 4.02 (1H, dm, J=15.1 Hz), 4.80 (1H, dd, J=11.9, 2.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J=3.5, 1.1 Hz), 6.70-6.84 (2H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=5.3, 1.1 Hz), 7.32-7.44 (1H, m), 7.39 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.57 (2H，d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm1: 1496, 1319, 1244, 1219, 1149, 1084, 1014, 881，825, 775, 758, 694, 629, 532, 467. 融點：127-130°C。 MS m/z: 399 (M++H)。 元素分析理論值：設為CuHuClFaC^S〗：C，54.20; H，3.29; Cl, 8.89; F，9.53; S，16.08。實測值：C，54.19; H，3.31; Cl， 9.20; F，9.51; S，16.24 ° 實施例 296: 2-r：2-r(4-f 其节甚、碏醯基 1-2-(2.:5-二氧 基1呋喃
82945.doc -396- 1330176 用與實施例295相同的方法，用實施例5所製得之2_[(4-氣 基苯基）磺醯基甲基]-1，4-二氟苯（100 mg，0,330 mmol)及糖 醛（0.060 ml，0.69 mmol)，製得標題化合物（26 mg，〇 〇68 mmol，21%)的白色粉末。 lH-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 3.43 (1H, dd，J=15.4, 11.6 Hz)， 3.78 (1H, dd, J=15.4, 3.7 Hz), 4.93 (1H, dd, 1=11.6, 3.7 Hz), 5.89-5.91 (1H, m), 6.14 (1H, dd5 J=3.2, 1.7 Hz), 6.73-6.82 (1H, m), 6.90-6.99 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=1.7, 0.7 Hz), 7.25-7.34 (1H，m)，7.40 (2H，d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H，d，J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1585, 1495, 1319, 1151，1086, 1014, 926, 831， 762, 613, 594, 573, 552, 532, 472。 融點：90-93°C。 MS m/z: 383 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C18H13C1F2〇3S: C，56.48; H，3.42; Cl， 9.26; F，9.93; S，8.38。實測值·· c，56.53; H，3.39; Cl，9.17; F， 9.92; S, 8.55。 實施例297 : 笨基）磺醯某l-3-(2J-二氟茉某）丙 基1 -1Η _ 口比洛
用與實施例295相同的方法，用實施例5所製得之2_[(4_氯 基苯基）磺醯基甲基]-1,4-二氟苯（100 mg，0.330 mmol)及 1-(2-幾基乙基）说嘻（0.070 ml，0.67 mmol)，製得標題化合 82945.doc - 397 - 1330176 物（46 mg，0· 12 mmol，35%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.42-2.57 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.79 (1H, ddd, J=14.3, 8.5, 5.9 Hz), 4.06 (1H, dtm > J=14.3, 7.1 Hz), 4.34 (1H, dd, J=10.0, 3.9 Hz), 6.11 (2H, t, 3=2.2 Hz), 6.49 (2H, t, J=2.2 Hz), 6.80-6.88 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d，J=8.8 Hz)。
IR (ATR) cm1: 1576，1493，1325，1306，1271，1236，1176, 1 146, 1082, 877, 827, 764, 737, 714, 677, 621，588, 553, 519, 463, 428 ° 融點：108-113°C。 MS m/z: 396 (M++H) ° 元素分析理論值：設為 Ci9H16C1F2N〇2S : C，57.65; H，4.07;
Cl, 8·96; F，9.60; N，3.54; S，8.10。實測值：c，57.82; H, 4.05; Cl, 9_05; F，9.69; N，3.69; S，8.23。 實施例298 : 4d：3_丨(4-氯皋苯基）磺醯某~^1{2,5_二1茉基） 丙基1嗎1>林
用與實施例295相同的方法，用實施例5所製得之2_[(4_氯 基苯基)磺醯基甲基二氟苯(100 mg，〇 33〇隱〇1)及 4-(2-經基乙基）嗎琳（〇._ 〇·66 _〇1)，製得標題化合 物（89 mg，0.21 mmol，65%)的白色粉末。 82945.doc •398· 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.08-2.28 (4H, m), 2.30-2.48 (3H, m), 2.62-2.77 (1H, m), 3.61 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.80 (1H, dm, J=9.8 Hz), 6.78-6.87 (1H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2827, 2792, 1585, 1495, 1477, 1313, 1279, 1238, 1151, 1117, 1084, 1014, 868, 839, 752, 636, 559, 536, 468 ° 融點：149-151°C。 MS m/z: 416 (M++H)。 FAB-MS : 416.0903 (理論值：設為 C19H21C1F203S : 416.0899)。 實施例299: 2-「1-(4·氣基笨基碏醯某）-2-茉某丙某l-k4-二 氟笨（異構物299-A及異構物299-R)
在氬氣氣氛下，將實施例5所製得之2-[(4-氣基笨基）磺醯 基甲基]-M-二氟苯（1〇〇 mg，〇.330 mm〇i)及DL-1-苯基乙基 醇（79.9 μΐ，0.661 mmol)溶解於甲苯（3 ml)，加入氰基亞甲 基二-η-丁基嶙坑（159 μΐ，0.661 mmol)後，在氬氣氣氛下， 加熱回"瓦13小時。濃縮反應液，所得殘逢用快速碎膠管柱 層析法（己烷：醋酸乙酯=85:15)分離純化。所得到之固體各 用己烷洗淨，製得標題異構物299-A (低極性化合物）（53 mg 82945.doc -399- 1330176
，0.130 mmmol，40%)的白色粉及標題異構物299-B(高極性 化合物）（20 mg，0.0492 mmol，15%)的無色柱狀結晶。 異構物299-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.80 (3Η, d, J=6.6 Hz), 3.83-3.94 (1H, m), 4.81-4.92 (1H, m), 6.40-6.51 (1H, m), 6.63-6.72 (1H, m), 7.02-7.26 (6H, m), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3087, 2931，1575，1492，1452，1427，1394, 1315, 1282, 1243, 1195, 1174, 1137, 1089, 1012。 融點：160-161°C。 MS m/z : 407 (M++H)。 元素分析理論值：設為C21H17C1F202S : C，61.99; H，4.21; Cl， 8.71; F，9.34; S，7.88。實測值：C，61.77; H，4.23; Cl，8.83; F， 9.24; S， 7.98 °
異構物299-B 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.25 (3H, d, J=7.1 Hz), 3.87 (1H, q, J=7.3 Hz), 4.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.89 (1H, td, J=8.9, 4.6 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.20 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3062，2929，1583，1496，1475，1454, 1394, 1321，1276, 1243, 1176, 1143, 1085, 1012。 融點：145-146°C。 MS m/z : 407 (M++H)。 FAB-MS : 407.0690 (理論值：設為C21H18C1F202S : 407.0684)。 82945.doc -400- 1330176 ή //^ ηίί 實施例300: 2-Π-(4-氪某苽某碏醯某、-2-甲亭笨某兩其丄 -Μ-二氟苽（異構物300-Α及異構物300-R)
FxXto o=s=o φ
Cl 以與實施例299相同之方法，用實施例5所製得之2-[(4-氯 基本基）績酸基甲基]-1,4 -二氟苯（200 mg，0.660 mmol)、 DL-1-苯基-2-丙醇（182 μΐ’ 1.32 mmol)'氰基亞曱基三_n_ 丁基磷烷（318 μΐ，1.32 mmol) ’製得標題異構物300-A (低 極性化合物）（32 mg，0.0760 mmol，12%)的白色粉及標題異 構物300-B (高極性化合物）（25 mg，0.0594 mmol，9%)的白 色粉末。
異構物300-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.01 (3Η, d, J=6.9 Hz), 2.46 (1H, dd, J=13.3, 8.6 Hz), 2.10-3.13 (2H, m), 4.56 (1H, dd, J=8.9, 4.6 Hz), 6.82 (1H, td, J=8.9, 4.6 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.14-7.28 (6H, m), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3079, 2977, 1583, 1492, 1452, 1423, 1394, 1321，1278, 1232, 1 172, 1147, 1085, 1012。 融點：81-83T：。 MS m/z : 421 (M++H) 0 元素分析理論值：設為 C22H丨9C1F202S : C, 62.78; H, 4.55; Cl， 82945.doc -401 - 1330176 8.42; F，9.03; S，7.62。實測值：C，62.72; H，4.59; Cl，8.53; F， 9.21; S，7,82。
異構物300-B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.24 (3H, d, 3=6.6 Hz), 2.22 (1H, dd, J=13.1, 10.4 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 4.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.77 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 7.06-7.28 (6H, m), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2962, 1585, 1492, 1454, 1425, 1384, 1309, 1278, 1240, 1143, 1093 。 融點：116-117°C。 MS m/z : 421 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C22H19C1F202S: C, 62.78; H, 4.55; Cl, 8.42; F，9.03; S, 7_62。實測值：C, 62.74; H，4.70; Cl，8.55; F, 9.23; S，7.77 ° 實施例301 : 2二[1-(4-氣基苯某碏醯某）-3-茇甚丁莘l-i·4·二氟 苯（異構物301-Α及墓槿物30丨-Β、 0=Ss0 Me Φ
Cl 以與實施例299相同之方法，用實施例5所製得之2-[(4-氯 基本基）·％ 酿基甲基]-1,4-二氟苯（200 mg，0.660 mmol)、 DL-2 -苯基-1-丙醇（180 μΐ，1.32 mmol)、氰基亞甲基三·n_ 82945.doc -402- 1330176 丁基磷烷（318 μΐ，1.32 mmol)，製得標題異構物301-A (低 極性化合物）（51 mg，0.121 mmol，18%)的白色粉及標題異 構物301-B (高極性化合物）（84 mg，0.200 mmol，30%)的白 色粉末。
異構物301-A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.24 (3Η, d, J=6.4 Hz), 2.31-2.40 (1H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 4.59-4.67 (1H, m), 6.74 (1H, td, J=9.1, 4.5 Hz), 6.89-6.95 (1H, m), 7.06-7.25 (6H，m), 7.35 (2H，d, J=8.6 Hz)，7.48 (2H，d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm1: 3085, 2964, 1581, 1490, 1427, 1394, 1309, 1276, 1228, 1174, 1143, 1083, 1010» 融點：89-90°C。 MS m/z : 421 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C22H19C1F202S: C，62.78; H，4.55; Cl， 8.42; F，9.03; S，7.62。實測值：C，62.56; H，4.59; Cl, 8.53; F， 9.28; S, 7.80 °
異構物301-B 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.37-2.64 (3H, m), 4.13 (1H, d, J=12.0 Hz), 6.81 (1H, td, J=8.9, 4.4 Hz), 6.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.19-7.27 (4H, m)，7.32 (2H, d, J=8.6 Hz)，7.41 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm ': 3070, 2960, 1583, 1490, 1455, 1427, 1392, 1319, 1309, 1276, 1224, 1143, 1087, 1012。 融點：127-129°C。 82945.doc •403 . 1330176 MS m/z : 421 (M++H)。 元素分析理論值：設為c22Hl9C1F2()2S: 62 7心h 4 55; ^ 8.42; F, 9.03; S, 7.62 62.52； H, 4.53; Cl, 8.51; F, 9.31; S, 7.81 。 貝施例302: 2-「l-(4_-_i基^醯基）甲某_4_苽某丁某]f 二，乳本（異構物302-A及辱構物3〇2-R)_
以與實施例299相同之方法，用DL-4-苯基_2-丁醇（101 μΐ ，0.661 mmol)，製得標題異構物302-Α (低極性化合物）（3〇 mg ’ 0.0690 mmoL· 21%)的白色粉及標題異構物3〇2_b (高極 性化合物）（33 mg ’ 0.0759 mmol，23%)的白色粉末。
異構物302-A
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21 (3Η, d, J=7.1 Hz), 1.38-1.58 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J=11.5, 3.0 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.1, 4.5 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.03-7.28 (6H, m), 7.35 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2933, 2867, 1583, 1494, 1475, 1461, 1427, 1394, 1344, 1315, 1278, 1228, 1141，1085, 1012。 融點：133-135°C。 MS m/z : 435 (M++H)。 82945.doc •404- 1330176 FAB-MS : 435.1101 (理論值：設為C23H22ClF2〇2S : 435.0997) ° 元素分析理論值：設為C23H21C1F202S: C，63.52; H，4.87; Cl， 8.15; F，8.74; S, 7.37。實測值：C，63.98; Η, 4.88; Cl，8.14; F， 8.82; S， 7.58 °
異構物302-B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.38-1.59 (2H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J=11.2, 3.2 Hz), 6.84 (1H, td, J=8.9, 4.6 Hz), 6.95-7.28 (7H, m), 7.35 (2H, d, J=8.5 Hz), 7·48 (2H，d，J=8.5 Hz)。 IR (ATR) cm·': 3082, 2965, 2931, 2869, 1583, 1494, 1475, 1425，1394, 1315, 1278，1224, 1182, 1151，1081，1012 e 融點：112-114°C。 MS m/z : 435 (M ++H)。 元素分析理論值：設為C23H21C1F202S:C，63.52;H，4.87;C1， 8·15; F，8.74; S，7.37。實測值：C，63.34; H，4.85; Cl, 8.41; F， 8.75; S，7.53。
實施例303: 2-『1-(4-氣基苯基碍8盘某）-4_萃_基戌某1_1.4_二 氟笨（異構物303-A及異構物303-FH
以與實施例299相同之方法，用實施例5所製得之2[(4_氯 82945.doc -405- 1330176 基苯基）績 Si 基甲基]-1,4-二敦苯（150 mg，0.496 mmol)、 DL-3 -苯基-1-丁醇（153 μΐ ’ 0.991 mmol)、氰基亞甲基三 _n_ 丁基磷烷（239 μΐ，0_991 mmol)，製得標題異構物3〇3_A(低 極性化合物）（44 mg ’ 0.101 mmo卜21%)的無色板狀晶及標 題異構物303-B (高極性化合物）（45 mg，〇· 1 〇3 mmol，21 %) * 的白色粉末。 ，
異構物303-A
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21 (3Η, d, J=6.7 Hz), 1.38-1.61 (2H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.64-2.69 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J=11.3, 3.9 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.94-7.28 (7H, m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7_47 (2H, d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2933, 1494, 1475, 1427, 1394, 1315, 1276, 1228, 1141, 1085， 1012 。 融點：135-137°C。 MS m/z : 435 (M++H) 〇 元素分析理論值：設為 C23H21C1F202S: C，63.52; H，4.87; Cl, 8.15; F，8.74; S，7.37。實測值：C，63.37; H，4.79; Cl，8.18; F，
8.82; S, 7.61 0 異構物303-B ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.37-1.59 (2H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 4.47 (1.H, dd, J=11.8, 2.7 Hz), 6.83 (1H, td, J=8.9, 4.3 Hz), 6.93-7.28 (7H, m), 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 82945.doc -406· 1330176 7.47 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3083，2933，1494，1475，1425，1394，1315, 1278, 1224, 1182, 1151， 1012 。 融點：111-113°C。 MS m/z : 435 (M++H) 〇 元素分析理論值：設為 C23H21C1F202S : C，63.52; H，4.87; Cl, 8.15; F，8.74; S, 7_37。實測值：c，63.39; H，4.84; Cl, 8.50; F， 8.82; S, 7.51° 實施例304 : 2-「1-(4-氣基笨基碍§產基）_3_笨某丙基1_1.4_二氣笑 fj〇C〇) o=s=o Φ
Cl 在氬氣氣氛下’將實施例5所製得之2-[(4-氯基苯基）續醯 基甲基]-M-二氟苯（100 mg，0.330 mmol)及2-苯基乙基醇 (79_2 μΐ ’ 0.661 mmol)溶解於甲苯（3 mi)，加入氰基亞甲基 三-N-丁基磷烷（159 μ卜0.661 mmol)後，在氬氣氣氛下，加 熱回流13小時。濃縮反應液’所得殘渣用快速;5夕膠管柱層 析法處理’濃縮從己烷：醋酸乙酯=93:7溶出部所得劃分。 用己烷洗淨所得到之固體，製得標題化合物（100mg，〇 246 mmmol，74°/。）的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.37-2.52 (2Η, m), 2.60-2.78 (2H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.5 Hz), 6.77-7 29 (7H, m)，7.36 (2H, d，J=8.6 Hz), 7.49 (2H，d，J=8.6 Hz)。 82945.doc -407- 1330176 IR (ATR) cm·1: 3068，1583，1496，1477, 1457，1423，1394, 1315, 1278, 1214, 1176, 1147, 1081，1012。 融點：111-113°C。 MS m/z : 407 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C2IH丨7C1F202S: C, 61.99; H，4.21; Cl， 8.71; F，9·34; S, 7.88。實測值：C, 61,76; H, 4.16; Cl, 8.88; F， 9.37; S, 8.02 。 實施例305 : 241-(4-氣基苯某碚醯某）-3-(2-甲某艾其A 1 -1.4-二 1.苽
FiX^O o=s=o φ
Cl 以與實施例304相同的方法，用2-(2-甲基苯基）乙醇（89.0 μΐ，0.661 mmol)，製得標題化合物（1〇8 mg，0.257 mmol， 78%)的無色板狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.18 (3Η, s), 2.29-2.39 (1H, m), 2.46-2.62 (2H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J=ll.l, 2.6 Hz), 6.86 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.12 (5H, m), 7.28 (1H, ddd, J=8.7, 5.4, 3.2 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz)，7.51 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3091, 2946, 1583, 1573, 1496, 1425, 1392, 1311，1276，1213, 1151，1143, 1083，1010。 融點：105-106°C。 82945.doc •408· MS m/z : 421 (M+十Η)。
9.16; S， 7_75 。 1330176 實施例306: 殖醯某）·3_π_甲某茇其丨兩
以與實施例304相同的方法，用2_(3_甲基苯基）乙醇（9〇 〇 μΐ ’ 0,661 mmol) ’ 製得標題化合物（115 mg，〇 273 mm〇1， 83%)的無色板狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.29 (3Η, s), 2.35-2.48 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 6.83-6.88 (3H, m), 6.97-7.03 (2H, m), 7.14 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.26 (1H, ddd, J=8.7, 5.4, 3.3 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3072, 2969, 1581, 1496, 1475, 1423, 1394, 1319, 1276, 1211，1147, 1081，1012。 融點：87-88°C。 MS m/z : 421 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C22H19C1F202S: C，62.78; H，4.55; Cl， 8·42; F，9.03; S，7.62。實測值：c，62.58; H，4.60; Cl，8.49; F， 82945.doc -409 - 1330176 9.21; S，7.77 ·。 實施例307 : υ·1-(4·氣基苯蓽；醯基甲某苽某）丙某1 -1,4-二 尽 F>〇C^〇rMe o=s=o φ
Cl 以與實施例304相同的方法，用2-(4-甲基苯基）乙醇（91.9 μ 卜 0.661 mmol)，製得標題化合物（1〇6 mg，〇 251 mm〇1， 76%)的無色柱狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.31 (3Η, s), 2.34-2.46 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 4.46-4.48 (1H, m), 6.85 (1H, td, J=9.0, 4.5 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.25 (1H, ddd, J=8.7, 5.3, 3.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3070，2935，1585，1496，I486，1423，1394, 1321，1292, 1278, 1216, 1182, 1147, 1083, 1014。 融點：82-84°C。 MS m/z : 421 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C22H19C1F202S : C，62.78; H, 4.55; Cl， 8.42; F，9.03; S，7.62。實測值：C，62.67; H，4.60; Cl，8.31; F， 8.95; S, 7.79 ° 實施例308 : 2-「1-(4-氣基笨基磺醯基）-3-(4-曱氣某苯芊）& 82945.doc -410- 1330176 基二氣表 o=s*o
ci fj〇c^xt 以與實施例304相同的方法，用2_(4_甲氧基苯基）乙醇（1〇〇 mg，0.661 mmol)，製得標題化合物（86 mg，0.197 mmol， 60%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.36-2.44 (2Η, m), 2.57-2.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.36-4.47 (1H, m), 6.78 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.84 (1H, td, J=8.8, 4.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (2H，d，J=8.1 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3089, 2954, 2836, 1612, 1583, 1513, 1494, 1459, 1427, 1394, 1322, 1270, 1245, 1222, 1180, 1153, 1083, 1031, 1012 。 融點：118-120°C。 MS m/z : 436 (M + )。 FAB-MS : 436.0717 (理論值：設為C22H19C1F203S : 436.0712)。 元素分析理論值：設為 C22Hi9C1F203S : C, 60.48; H, 4,38; Cl, 8.11; F, 8.70; S，7.34。實測值：C, 60.00; H, 4.34; Cl, 8.39; F， 8.99; S, 7.60。 實施例3 0 9: 2 - -意.基笨基㈣酿基）-3-(4 -氣基笨基）丙基1 -1.4-二氟苯 82945.doc -411 · 1330176
Fj〇^〇rF o=s=o Φ
Cl 以與實施例304相同的方法，用2-(4-氟基苯基）乙醇（82.5 μΐ，0.661 mmol) ’ 製得標題化合物（7〇 mg，0.165 mmol，50%) 的白色粉末β 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.34-2.50 (2Η, m), 2.61-2.76 (2Η, m), 4.43 (1HS dd, J=11.2, 2.9 Hz), 6.83 (1H, td, J=8.9, 4.4 Hz), 6.92-7.03 (5H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3079，1583，1509，1492, 1477，1423，1394, 1317, 1276, 1251，1216, 1176, 1145, 1081，1012。 融點：131-132°C。 MS m/z : 425 (M+)。 元素分析理論值：設為 C21H16C1F302S: C, 59.37; H，3.80; Cl， 8.34; F，13.41; S，7.55。實測值：C，59.41; H，3·85; Cl, 8.64; F， 13.33; S, 7.67 。 實施例3 10 : 2-「3“4-氪基笨基）-1-(4-氣某茉篡碏醯其）石芊1 Ί，4 -二親，表 FJ〇^〇rcl o=s=o φ
Cl 以與實施例304相同的方法’用2-(4-氯基苯基）乙醇（893 82945.doc •412· 1330176 μΐ，0.661 mmol)，製得標題化合物（103 mg，0.233 mmol， 71%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.35-2.50 (2Η, m), 2.62-2.77 (2H, m), 4.42-4.43 (1H, m), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6
Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3079, 2931, 1581, 1492, 1475, 1461, 1425, 1394, 1317, 1274, 1214, 1178, 1139, 1083, 1012。 融點：124-126°C。 MS m/z : 441 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C21H16C12F2〇2s : C，57.15; H，3.65; Cl，16.07; F，8.61; S，7.27。實測值：c，56.96; Η, 3.68; Cl, 16.28; F，8.78; S，7.44 ° 實施例311:2-m.4-漠基苯基）-1二^氪某苽某繕醯某、丙某] -1,4-二氣苽
以與實施例304相同的方法，用入(4_溴基苯基）乙醇（897 μΐ ’ 0.661 mmol)，製得標題化合物（97 mg，〇 2〇〇 mm〇i，61%) 的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.34.2.49 (2H> m), 2.58.2.76 82945.doc -413- 1330176 (2H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 6.84 (1H, td, J=9.0, 4.3 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.26 (1H, ddd, J=8.3, 5.5, 3.4 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.48 (2H，d, J=8.3 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3081，2927, 1573，1486, 1459，1425，1396, 1317, 1272, 1247, 1216, 1178, 1139, 1083, 1010。 融點：122-124°C。
MS m/z : 486 (M++H)。 FAB-MS : 485.9728 (理論值：設為C21H16ClBrF202S : 485.9690)。 實施例3 12 : 2-「1-(4-氯某茉某磺醯某）-4-苽某丁基1-1.4-二氣笨
以與實施例304相同的方法，用3-苯基-1-丙醇（90.0 μΐ， 0.661 mmol)，製得標題化合物（1〇6 mg，0.251 mmol，76%) 的备色粉末。 •H-NMR (400 MHz, CDCla) δ: 1.50-1.65 (2Η, m), 2.06-2.16 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.53-2.69 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J=11.4, 3.1 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.5 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.05-7.26 (6H, m), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz)。 IR (ATR) cm*1: 3070, 2956, 2861, 1914, 1583, 1488, 1461, 1423, 1392, 1319, 1278, 1249, 1207, 1174, 1143, 1081，1012。 82945.doc -414· 1330176 融點：107-108°C。 MS m/z : 421 (M++H)。 FAB-MS : 421.0834 (理論值：設為C22H20C1F2〇2S : 421.0841)。 實施例313 : 2-『1-(4-氳某苽某磺醯基）-5-苯基戊某1-1.4-二蠢.苽 FJ〇C^J〇 · o=s=o 0 '
Cl 以與實施例304相同的方法，用4-苯基-1-丁醇（102 μΐ， ® 0.661 mmol)，製得標題化合物（107 mg，0.246 mmol，75%) 的白色粉末。
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.26 (2Η, q, J=7.6 Hz), 1.57-1.67 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 2.40-2.62 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J=12.0, 3.3 Hz), 6.81 (1H, td, J=9.0, 4.5 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.26 (6H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3 Hz) ° IR (ATR) cm1: 2942, 2856, 1583, 1494, 1475, 1463, 1427, 1394, 1324, 1276, 1240, 1211,1182, 1151, 1083, 1049, 1014. 融點：88-90°C。 MS m/z : 435 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C23H2丨C1F202S: C，63·52; H, 4.87; Cl， 8.15; F，8.74; S，7_37。實測值：c，63.32; H，4.74; Cl，8.19; F， 8.93; S， 7.65 ° 實施例314: 2-「1-(4-氣基苽某）-2-(4-惫基笨基）乙某1 82945.doc •415 -
1330176 以與實施例304相同的方法，用4-氟基苯甲醇（71.2 μΐ， 0.661 mmol)，製得標題化合物（118 mg，0.287 mmol，87%) 的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.29 (1Η, dd, J=14.0, 12.0 Hz), 3.81 (1H, dd, J=14.0, 3.7 Hz), 4.75 (1H, dd, J=12.0, 3.7 Hz), 6.70 (1H, td, J=9.0, 4.5 Hz), 6.84-7.00 (6H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm 3079, 2964, 1600, 1573, 1511, 1492, 1427, 1392, 1307, 1278, 1220, 1172, 1143, 1081, 1010 » 融點：151-153°C。 MS m/z : 411 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C2〇H14C1F302S: C，58.47; H, 3.43; Cl， 8.63; F，13.87; S, 7.80。實測值：C，58.27; H，3.39; Cl，8.80; F， 13.80; S， 8.00 。 實施例3 15 : 2-Π-Μ-1某苽某碏醯基）-3-環戊基丙基1-M-二氟笨
FiX〇〇 o=s=o Φ
Cl 以與實施例304相同的方法，用2-環戊烷乙醇（81.9 μΐ ’ 82945.doc -416- 1330176 0.661 mmol)，製得標題化合物（79 mg，0.186 mmol，60%) 的典色板狀結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.94-1.07 (4Η, m), 1.09-1.18 (1Η, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.45-1.59 (3H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 4.49 (1H, dd, -J=12.2, 2.9 Hz), 6.82 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.94-7.00 (1H, « m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm 2952, 2852, 1583, 1494, 1475, 1427, 1396, 1313, 1278, 1214, 1176, 1147, 1081，1014。 融點：93-94t：。 MS m/z: 399 (M++H)。 FAB-MS: 399.1004 (理論值：設為C2〇H22C1F202S: 399.0997)。 實施例3 1 ό : 2-「l-i4-f某蒎某碏醯某VV瑷己基丙基1-1,4-二氟笨
FJ〇^J〇 o=s=o
ci 以與實施例304相同的方法，用2-環己烷乙醇（92.0 μΐ， 0.661 mmol) ’ 製得標題化合物（86 mg，0.208 mmol ’ 63%) 的白色粉末。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.75-0.89 (2Η, m), 0.97-1.25 (6Η, m), 1.61-1.68 (5H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J=11.5, 2.9 Hz), 6.82 (1H, td, J=9.3, 82945.doc -417 - 1330176 4.4 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H，d，J=8.1 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2925, 2842, 1581, 1496, 1450, 1423, 1392, 1315, 1276, 1238, 1176, 1149, 1085, 1010。 融點：82-83°C。 MS m/z : 413 (M++H)。 元素分析理論值：設為C2IH23C1F202S: C，61.08; H，5.61; Cl， 8.59; F，9.20; S，7.77。實測值：C，60.80; H，5.58; Cl，8.79; F， 9.45; S, 7.92 » 實施例3 17 : 2-「1-(4-氣某茉基磺醯某）-4-環己基丁基1-1,4- 二氣笨
C1 以與實施例304相同的方法，用3-環己基-1-丙醇（103 μΐ ，0.661 mmol)，製得標題化合物（96 mg，0.224 mmol，68%)
的白色粉末Q 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.72-1.73 (15Η, m), 2.01-2.12 (1Η, m), 2.33-2.41 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.53 (2H，d, J=7.8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2919，2852，1583，1496，1488，1475，1425, 1394, 1317, 1274, 1236, 1207, 1149, 1081，1012。 融點：47_49°C。 82945.doc -418- 1330176 MS m/z : 427 (M++H)。 FAB-MS : 427.1342 (理論值：設為c22H26C1F202S : 427.1310)。 實施例3 18 : 243-(4-氳基苯基磺醯某）-3-(2.5-二氟茉基）丙基1 口比< o=s=o
以與實施例304相同的方法，用2-(2-羥基乙基）吡啶（74.5 μΐ，0.661 mmol)，製得標題化合物（74 mg，0.181 mmol，55%) 的白色粉末。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.49-2.58 (1Η, m), 2.68-2.93 (3H, m), 4.60 (1H, dd, J=10.9, 3.3 Hz), 6.84 (1H, td, J=8.9, 4.5 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=6.9, 5.1 Hz), 7.29-7.38 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.51-7.58 (1H, m), 8.48 (1H, d, J=3.9
IR (ATR) cm'1: 3075, 1585, 1569, 1496, 1473, 1425, 1394, 1311， 1278, 1205, 1145, 1081， 1012 〇 融點：129-131°C。 MS m/z : 408 (M++H)。 FAB-MS : 408.0649 (理論值：設為C20H17ClF2NO2S : 408.0637)。 元素分析理論值：設為 C2〇H16C1F2N02S : C，58.90; H，3.95; Cl, 8·69; F, 9.32; N，3.42; S，7.86。實測值：C，58.57; H，3.87; Cl，8.90; F，9.34; N，3.53; S，7.96。 82945.doc •419- 1330176 實施例3 19 : 5-[3_(4_氣基苯基基%二氩赛其1丙基] -4-甲某-1.3-4唑
以與實施例304相同的方法，用5_(2_羥基乙基）_4_甲基嘧 唑（78.9 μΐ，0.661 mmol)，製得標題化合物（87 mg，〇 2〇3 mmol，62%)的無色固體》 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.21 (3Η, s), 2.36-2.47 (1H, m), 2.70-2.87 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J=10.9, 2.6 Hz), 6.86 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.39 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d，J=8.8 Hz)8.57 (1H，s)。 IR (ATR) cm.1: 3085, 2933，1583, 1571，1494, 1477，1405, 1315，1278，1220，1147，1083，1012。 融點：183-184°C。 MS m/z : 428 (M++H)。 FAB-MS : 428.0355 (理論值：設為Cl9H|7C1F2N〇2s2 : 428 〇357)。 實施例320 : 基茉某碚醯基)-3-(2.5-二氟苯某、呙早1
以與實施例304相同的方法，用卜哌啶乙醇（87 3 μ卜〇 661 mmol)，製知標題化合物（32叫，〇 〇773 mmol ’ 23%)的白色 82945.doc •420· 1330176 粉末。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.34-1.40 (2H, m), 1.44-1.49 (4H, m), 2.09-2.34 (7H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 4.76-4.79 (1H, m), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.3 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.23 (1H, ddd, J=8.9, 5.8, 3.7 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H，d, J=8.8 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 2942, 2800, 2761, 1579, 1492, 1427, 1396,
1355, 1309, 1284, 1243, 1189, 1118, 1085, 1014» 融點：106-107°C。 MS m/z : 414 (M++H)。 FAB-MS : 414.1118 (理論值：設為C20H23ClF2NO2S : 414.1106)。 元素分析理論值：設為 C2〇H22C1F2N02S : C，58.04; H，5.36; Cl，8.57; F，9.18; N，3.38; S，7.75。實測值：C，57.76; H，5.34; Cl，8.79; F，9.44; N，3.39; S，7.89。 實施例32 1 : 2-Γ3-(4-氣基笨基磺醯某)·3-Ρ二氟茉某）丙基1
-5.5-二甲某-1.3-二噁烷 o=s*o
Cl 以與實施例304相同的方法，用5 ’ 5-二甲基-1,3-二嗔炫(-2-乙醇（103 μΐ，0.661 mmol) ’ 製得標題化合物（72 mg，〇 162 mmol，49%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.70 (3Η, s), 1.12 (3H, s), 1.53-1.58 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 82945.doc •421 · 1330176 3.35 (2H, d, J=10.7 Hz), 3.55 (2H, d, J=10.7 Hz), 4.39 (1H, t, J=4.4 Hz), 4.64 (1H, dd, J=11.2, 3.4 Hz), 6.83 (1H, td, J=8.9, 4.6 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.6 Hz)，7.55 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2958，2842，1583，1498，1467，1396, 1317, 1278， 1214， 1147,1130， 1081， 1041， 1012 。 融點：69-71°C。 MS m/z : 445 (M ++H)。 FAB-MS : 445.1031 (理論值：設為C21H24C1F204S : 445.1052)。 元素分析理論值：設為C2iH23ClF2〇4S‘ C, 56.69; H，5.21; Cl， 7.97; F，8.54; S, 7.2卜實測值：C，56.29; H，5_ 16; Cl，8.09; F， 8.73; S， 7.43 ° 實施例322 : 2-「l-(4-氪某苽某碏醯基）己基1-1.4-二氟苯
Φ 以與實施例304相同的方法，用1-戊醇（71.8 μΐ，0.661 mmol)，製得標題化合物（88 mg，0.236 mmol，72%)的白色 粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.83-0.45 (2Η, m), 1.18-1.31 (7H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=11.4, 3.3 Hz), 6.82 (1H, td, J=9.0, 4.5 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz)。 82945.doc -422 · 1330176 IR (ATR) cm'1: 2946, 2923, 2867, 1585, 1494, 1477, 1425, 1396, 1317, 1278, 1247,1211，1176, 1149, 1081，1014。 融點：68-69°C。 MS m/z: 373 (M+十H)。 元素分析理論值：設為 C18H19C1F202S : C，57.98; H，5.14; Cl， 9.51; F，10.19; S，8.60。實測值：C，57.71; H，5.14; Cl，9.65; F，10.31; S，8.73。 實施例323 : 2-『1-〔4-氢某苽某碏醯某1庚某1-1.4-二氟笨
以與實施例304相同的方法，用1-己醇（82.2 μΐ，0.661 mmol)，製得標題化合物（69 mg，0.178 mmol，54°/〇)的白色 粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.84 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.17-1.31 (8H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=ll.l, 3.0 Hz), 6.81 (1H, td, J=9.0, 4.5 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.23 (1H, ddd, J=8.6, 5.3, 3.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz)，7.52 (2H, d, J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm-1: 2962，2925，2856，1583, 1492，1477，1425, 1394, 1315, 1276， 1243， 1214, 1174, 1149, 1081， 1012 。 融點：77-78°C e MS m/z: 387 (M++H)。 元素分析理論值：設為C19H21C1F202S: C, 58.98; H，5.47; Cl, 82945.doc -423 · 1330176 9.16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，58.82; H，5.54; Cl，9.31; F， 9.86; S，8.44 ° 實施例324 : 2-Π-Μ-盡某茇甚旙醯某）辛甚卜1 4-二氩苽
0 以與實施例304相同的方法，用1-庚醇（93.5 μΐ，0.661 mmol)，製得標題化合物（1〇7 mg，0.267 mmo卜81%)的白色 粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.85 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.15-1.27 (10H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 4.50 (1H} dd, J=11.5, 2.7 Hz), 6.82 (1H, td, J=9.0, 4.6 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.24 (1H, ddd, J=8.7, 5.3, 3.1 Hz), 7.38 (2H，d, J=8.6 Hz)，7.53 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2925，2859，1583，1496，1475，1469，1425, 1394, 1322, 1274, 1241, 1205, 1147, 1081，1012。 融點：47-48°C。 MS m/z : 401 (M ++H)。 元素分析理論值：設為 C2〇H23C1F202S : C, 59.92; H，5.78; Cl， 8.84; F，9.48; S，8.00» 實測值：C，59.63; H，5.61; Cl，8·96; F， 9.59; S, 8.17。 實施例325 : 2-Π-(4-氣某苽臬碏醯基V5-甲基己基1-1.4-二氟笨
Φ 82945.doc •424- 1330176 以與實施例304相同的方法，用4·甲基-1-戊醇（83.2 μΐ， 0.661 mmol)，製得標題化合物（122 mg ’ 0.315 mmol，96%) 的白色粉末。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.78 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.14-1.25 (4H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J=11.6, 2.6 Hz), 6.83 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.24
(1H, ddd, J=8.9, 5.6, 3.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (2H，d，J=8.6 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2962, 2925, 2898, 2861，1583，1492，1465, 1427, 1394, 1315, 1278, 1247, 1211，1176, 1147, 1081，1014。 融點：79-80°C。 MS m/z: 387 (M++H)。 元素分析理論值：設為 Cl9H2iClF2〇2S: c，58 98; H, 5 47; C1， 9.16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，58.92; h，5,42; Cl，9,28; F，
10.00; S，8.45。 實施例326 : 笨基磺醯某）-4-甲某K某l-丨.4-二裔芡 〇=s=o ο
Cl 以與實施例304相同的方法，用實施例5所製得之2_[(4_氣 基苯基）續酿基曱基]'4·二氟苯（2〇〇 mg，〇 _ _〇1)、3_ 甲基-1-戊醇（180 μΝ 1>32 mm〇丨）、氰基亞曱基三_n 丁基磷 烷（163 μ 丨，丨.32 製得標題化合物（217 mg，0.561 mmol 82945.doc -425· ，85%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.77-0.85 (6Η, m), 1.07-1.15 (2H, m), 1.21-1.33 (3H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 6.82 (1H, td, J=8.9, 4.1 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (2H，d，J = 8.3 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2960，2919，2873，1583，1496，1473，1461， 1425, 1394, 1319, 1278, 1216, 1153, 1083, 1012。 融點：56-58°C。 MS m/z: 387 (M++H)。 元素分析理論值：設為C19H21C1F202S: C，58.98; H，5.47; Cl， 9.16; F，9.82; S，8.29。實測值：C，58.87; H，5.55; Cl，9.12; F， 9.93; S，8.42 ° 參考例45 : 5-二溴某甲某-2-(2.5-二氟茉醯V比啶f化仝物A、 及5-溴某甲基-242.5-二氣笨醯V比啶（化合物B)
化合物a 化合物B 於參考例15所製得之2-[(2,5-二氟苯基）-羥基甲基]-5-甲 基峨淀（7.50 g，31.9 mmol)之四氯化碳（100 ml)溶液中，於 加熱回流下，加入N -潰基琥轴銳酵亞胺（17.0g，95.7 mmo 1) 及觸媒量之2,2’-偶氮雙（2-甲基丙腈），攪拌之。回流24小時 後冷卻到室溫，濾別所生沈澱。將之加入硫代硫酸鈉水溶 82945.d〇( •426- 1330176 液，用四氣化碳萃取。溶液用飽和小蘇打水、飽和食略水 洗淨後’用硫酸鈉乾燥之《減壓濃縮該溶液，所得殘渣用 矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=丨0: 1)純化之，製得標題 化合物Λ (3.91 g，31%)及製得標題化合物Β (3.34 g，34%) 的油狀物質。
化合物A 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 6.70 (1H, S)，7.12 (1H，m)， 7.24 (1Η，m)，7.39 (1Η，m)，8·12 (1Η，d，J=8.4 Hz), 8.19 (1Η， dd，J=2.0, 8.4 Hz)，8.77 (1H，d，J=2.0Hz)。 IR (ATR) cnT1: 1676，1487，1421，1311，1193, 827 » MS m/z: 392 (M++H)。
化合物B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.52 (2H, s), 7.12 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.08 (1H，d, J=8.0 Hz), 8.67 (1H，d, J=2.0Hz)。
MS m/z: 313 (M++H)。 參考例46 :「6-(2,5-二氟苯某端痕）吡啶-3-基1甲華=酷酩酿
於參考例15所製得之2-[(2,5-二氟苯基）_羥基曱基]-5-甲 基吡淀（2.64 g，11.2 mmol)之四氯化碳（60 ml)溶液中，於加 熱回流下，加入N-溴基琥珀銑酵亞胺（6.0 g，33.6 mmol)及 觸媒量之2,2’-偶氮雙（2-甲基丙腈），攪拌之。回流7小時後 82945.doc •427· 1330176 ，冷卻到室溫’加入硫代硫酸鈉水溶液中。用趟萃取之， 用水及飽和食鹽水洗淨溶液後，用硫酸鈉乾燥之。減壓濃 縮該溶液，將所得殘渣溶解於甲苯，再濃縮之。 將所得殘渣溶解於N，N-二甲醯胺（20 ml)。於其中加入醋 酸鈉（4.59 g ’ 56 mmol) ’在70°C下攪拌17小時。冷卻後，溶 解於醋酸乙酯（100 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨。用硫酸酐 ♦ 錢乾燥溶液後’減壓下濃縮溶液。所得殘逢用碎膠管柱層 析法（己烷：醋酸乙酯=5:1)純化之’製得標題化合物（6〇〇 mg ^ ，18%)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.12 (3Η, s), 5.19 (2H, s), 7.10 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J=2.4, 8,0 Hz), 8.07 (1H，d，J=8.0 Hz), 8.62 (1H，d，J=2.4Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1739, 1678, 1489, 1222, 821 ° MS m/z: 292 (M++H) 0
實施例327 : 2-「（4-氣基苯基硫基）-(2,5-二患茇其）甲其1 -5-ΙΎ4-氪某苽某硫基）甲基1吡啶
F
C1
C1
將氫化硼鈉（33 mg ’ 0.88mmol)之乙醇（15 ml)懸濁液冷卻 到-78°C，邊攪拌邊緩慢地加入[6-(2,5-二氟苯基羰基）吡啶 -3-基]甲基=醋酸酯（510 mg，i.75 mmol)之乙醇溶液（1〇 mi) 。攪拌3 0分鐘後’加入氯化按水溶液’放置到室溫《用醋 82945.doc •428- 酸乙酯（100 ml)萃取’用水及飽和食鹽水洗淨溶液。用硫酸 酐鎂乾燥後，減壓下濃縮溶液。 將殘渣溶解於二氣甲烷（30 ml)，在冰溫下加下三乙胺 (270 μΐ)、甲磺醯基=氣化物（270 μΐ)。在室溫下攪拌3天。加 入水後’用醋酸乙酯（60 ml)萃取，用水及飽和食鹽水洗淨 溶液。用硫酸酐鎂乾燥後，減壓下濃縮溶液。 將該殘渣溶解於N，N-二甲醯胺（25 ml)，於氮氣氛下加入 4·氯基苯硫醇（751 mg，5.3 mmol)及碳酸钟（718 mg，5.2 mmol)，於6〇°C下攪拌1小時。將反應液冷卻到室溫後，加 入一乙鍵（80 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸談乾 燥有機層，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷： 醋酸乙酯=10: 1)處理，製得標題化合物（237 mg，27%)的白 色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.99 (2Η, s), 5.81 (1H, s), 6.90 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (4H, d5 J=8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.38 (1H, m), 7.49 (1H，dd，J=2.0, 7.6 Hz), 8.38 (1H, br) e IR (ATR) cm·1: 1473, 1385, 1092, 1010, 814。 融點：87-88°C。 實施例328 : 2-ΙΎ4-氦某笨某碚二獻.茉基）甲基1-5-Li 4 -氯基笨美福某）甲基p比政
82945.doc -429· 於2-[(4-氯基苯基硫基）_(2,5-二氟苯基）甲基]-5-[(4-氣基 苯基硫基）甲基]p比咬（75 mg，〇. 15 mmol)之甲醇（6.0 ml)溶液 中，加入七鉬酸六銨四水和物（3〇 mg)，再加入30%過氧化 氫水（3 ml)，攪拌22小時。於反應液中加入醋酸乙酯，再用 水、硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。乾燥溶液後，在減 壓下濃縮溶液。殘渣用矽膠管柱層析法（2% MeOH/CHCl3) 純化之，製得標題化合物（70 mg，62%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.29 (2Η, s), 5.91 (1H, s), 6.90-7.08 (2H, m), 7.39 (2H, dd, J=1.6, 6.8 Hz), 7.45 (2H, dd, J=1.6, 6.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 7.91 (1H，m), 8.23 (1H, s)。 IR (ATR) cm·丨：1495, 1322, 1149, 1087, 615。 融點：186-187°C。 MS m/z : 568 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C25H17C12F2N04S2 : C，52.82%; H， 3.01%; N，2.46%; S，11.28%; Cl, 12.47%; F，6.68%。實測值 ：C, 52.88%; H, 3.10%； N, 2.63%; S, 11.38%； Cl, 12.40%； F, 6.83%。 參考例47:2-「（2,5」^_1^基）-羥某甲基1-5-〔1.八二，贫_1 某）p比<
82945.doc -430- 於參考例45所製得之5-二溴基甲基-2-(2,5-二氟苯醯）吡 呢（化合物A)(3.91 g，1〇 mmol)之吡啶溶液（60 ml)中加入乙 一醇（6.2 g，1〇〇 mmol)，在9(rc下邊加熱邊攪拌17小時。減 壓下濃縮溶液，將所得殘渣溶解於醚（2〇〇 ml)中。用水、飽 和小蘇打水、飽和食鹽水洗淨之，用硫酸酐鎂乾燥之。減 壓濃縮遠溶液，得到殘)·查，將之溶解於乙醇（60 ml) ^在冰 飢下加入氫化删鈉（190 mg，5 mmol)，在室溫下授拌1小時 。加入水後，用醋酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨溶液後 ’用硫酸酐鎂乾燥之。減壓濃縮該溶液，所得殘渣用矽膠 管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5:1-1:1)純化之，製得標題化 合物（1.52 g，52 %)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.0-4.2 (4H, m), 5.84 (1H, s), 6.10 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.26 (1Ή, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.0 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1489, 1086, 1026, 818, 715。 MS m/z: 294 (M++H)。 實施例329 : 2-「（4-氪某苯基硫基）-(2,5-二蠢.芡某、甲某1-1^
在氮氣氛下，於2-[(2,5_二氟苯基）-羥基甲基]-5-(l，3-二嘧 82945.doc -431 - 1330176 茂烷-2-基）吡啶（1.52 g，5 2 mm〇1)之二氯甲烷溶液（3〇以) 甲磺醯基=氯 中在冰溫下加入三乙胺（1,〇8以，7.8 mmol)、 化物（0.52 m卜6.8 mmo丨），於室溫下攪拌3小時。加入飽和 I蘇打水後’用謎萃取。用飽和食鹽水洗淨溶液，用硫酸 奸鎂乾燥之，減壓下濃縮溶液。 將殘渣溶解於二甲醯胺（3〇ml)，加入氯基苯硫醇（9〇1 mg ，6.2 mmol)、碳酸鉀（1.08 g，7.8 mmol)，在 60 °C 下擅;拌3 小時。冷卻到室溫後，用醚稀釋，用水、飽和食鹽水洗淨 溶液。用硫酸酐鎂乾燥溶液後，減壓下濃縮之。殘渣用碎 膠管柱層析法（己燒：醋酸乙酯=5:1)純化之，製得標題化合 物（1.56 g ’ 71 %)的無色針狀結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.0-4.15 (4Η, m), 5.84 (1Η, s), 5.92 (1H, s), 6.85-6.96 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, m), 7.77 (1H，dd，J=2.0, 8.0 Hz)，8.70 (1H，d，J=2.0Hz)。 IR (ATR) cm-1: 1489，1475，1091，814。 融點：70-73°C。 MS m/z: 420 (M++H)。 實施例330 : 2^(4^基苯某磺醯基）_(2 5_二顧苯某）甲某= (1.3-二噁茂烷-2-某）毗《^
82945.doc -432- 1330176 於2-[(4-氯基苯基硫基）-(2,5_二氟苯基）甲基]_5·(1，3•二噁 茂烷-2-基）吡啶（1.54 g，3.67 mmol)之甲醇（30 ml)溶液中， 加入七鉬酸六銨四水和物（15〇 mg)，再加入3〇%過氧化氫水 (15 ml)，攪拌24小時。用.醋酸乙酯稀釋後，用水及飽和食 鹽水洗淨基液。減壓濃縮溶液後，使殘逢自乙醇結晶化， 製得標題化合物（1.22 g，74%)的無色針狀結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.02-4.10 (4Η, m), 5.85 (1Η, s), 5.97 (1Η, s), 6.91 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6 Hz) 7.82 (1H，d, J=8.0 Hz), 7.94 (1H, m)，8.67 (1H，br-s)。 IR (ATR) cm·1: 1488, 1319, 1232，1149, 823。 融點：167-168°C。 MS m/z : 452 (M++H)。 FAB-MS : 452.0544 (理論值：設為C21H17C1F2N04S : 452.0535)。 實施例331 : 2^14-氣基苽某碏醯臬）-(2.5-二氟苽甚）甲其卜^ (衮某甲某）吡啶
於2-[ (4-氣基苯基續酿基）-(2,5-二氟苯基）曱基]-5-(1,3 -二 嗔茂炫*-2-基）p比症（295 mg，0.54 mmol)之1,4-二嚼垸溶液（3〇 ml)中加入1 N鹽酸（30 ml)，在室溫下攪拌18小時。用醋酸 乙酯萃取溶液後，用水、飽和小蘇打水、飽和食鹽水洗淨 82945.doc • 433 · 1330176 。用硫酸酐鎂乾燥溶液後，減壓濃縮之，得到殘渣。 將殘渣溶解於乙醇（10 ml)，在冰溫下加入氫化硼鈉（ι〇 mg，0.27 mmol) ’攪拌丨小時。加入水，用醋酸乙酯萃取混 合液後，用水、飽和食鹽水洗淨。用硫酸酐鎂乾燥溶液後 ，減壓濃縮之，得到殘渣。用矽膠管柱層析法（3%甲醇/四 鼠化碳）純化之，製得標題化合物（2〇5 mg，93 %)的針狀|士 晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.74 (2Η, s), 5.94 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J=2.0, 8.0
Hz), 7.98 (1H，m), 8.58 (1H，d，J=2.0Hz)。 IR (ATR) cm 丨：3410，1489，1321，1240，1147，1012，818。 融點：151-152°C。 MS m/z : 410 (M++H)。 FAB-MS : 410.0444 (理論值：設為C19H15C1F2N03S : 410.0429)。 實施例332 : 3_-Γ6-「（4-氯基苯基磺醯某）-Γ2.5-二惫.茉某）甲某1
於實施例330所製得之2-[(4-氯基苯基磺醯基）-(2,5-二氟 笨基）甲基]-5-(1，3-二嗔茂燒-2-基）I» 比咬（212 mg，0.47 mmol) 之1，4-二噁烷溶液（10 ml)中加入1 N鹽酸（10 ml)，在室溫下 82945.doc -434· 1330176 攪拌19小時。用醋酸乙酯萃取溶液後，用水、飽和小蘇打 水、飽和食鹽水洗淨。用硫酸酐鎂乾燥溶液後，減壓濃縮 之，得到殘流。 將殘渣溶解於四氫呋喃（15 ml)中，在氮氣氛下，加入三 苯基磷拉尼利丁（laniliden)醋酸甲酯（188 mg，0.56 mmol)， 攪拌17小時。減壓濃縮反應溶液，得到殘渣。用矽膠管柱 層析法（己烷：醋酸乙酯=5:1)純化之，製得標題化合物（187
mg，86 %)的針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.80 (3Η, s), 5.94 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.91 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.98 (1H, m), 8.70 (1H, d，J=2.0Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1710, 1496, 1389, 1327, 1149, 1084, 816, 760。 融點：145-146°C。
MS m/z : 464 (M++H)。 實施例333: 3-『6-『（4-氣基苯1碏醯某二i.苽某）甲
ci
將3-[6-[(4-氣基苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶 •3-基]丙稀酸甲醋（160 mg，0.34 mmol)溶解於乙醇（15 ml) 82945.doc -435 - ，加入鈀化碳（30 mg)，在1大氣壓的氫氣氛下劇烈攪拌24 小時》過滤反應液後，減壓下濃縮之。殘流用碎膠管柱層 析法（己烷：醋酸乙酯=5:1)純化之，製得標題化合物（94 mg ，58 %)的針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.63 (2Η, t, J=7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.65 (3H, s), 5.89 (1H, s), 6.90 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H，m), 8.00 (1H，m), 8.45 (1H，d, J=i.6Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1731，1489, 1319, 1225, 1147, 821。 融點：121-123°C。 MS m/z : 466 (M++H) 0 實施例334 : 3-Γ6-「Μ-氨某笨基磺醯基V(2.S-二氣苯某）甲基] ρ比淀-3-基1丙酸
將3-[6-[(4-氣基苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶 -3-基]丙酸甲酯（92 mg，0.20 mmol)溶解於四氫呋喃mi) 中，加入氫氧化鋰（23 mg，〇·5 mmo1)之水溶液（3 ml)，攪拌 2小時。於反應液中加入1 〇%硫酸氫納後，用醋酸乙酯萃取 之。用水、飽和食鹽水洗淨萃取液’用硫酸奸鎂乾燥後， 減壓濃縮之，得到殘渣。使之從乙醇使之結晶化，製得標 題化合物（67 mg，75 %)的針狀結晶。 82945.doc -436- 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.69 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.92 (1H, s), 6.90 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, m), 7·99 (1H，m)，8.47 (1H，d，J=2.4Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1704, 1489, 1309, 1216, 1149, 1081, 827。 融點：158-160°C。 ’ MS m/z : 452 (M++H)。 元素分析理論值：設為C21H16C1F2N04S : C，55.82%; H， 3·57%; N，3.10%; S，7.10%; Cl, 7.85%; F，8.41%。實測值： C, 55.70%; H, 3.75%; N, 3.19%; S, 7.12%; Cl, 8.64%; F, 8.11%。 實施例335 : 氯基笨某碏醯基V(2·5-二氟茇其）甲其1 峨淀-3-基1卡巴越（carbaldehvde飞
於實施例330所製得之2_[(4_氯基苯基磺醯基）_(2,5-二氟 苯基）甲基]-5-(1，3-二噁茂烷_2_基）吡啶（6〇2111§，13111111〇1) 之1，4-二噁烷溶液（3〇 ml)中加入丨N鹽酸（3〇 mi)，在室溫下 攪拌18小時。用醋酸乙g旨萃取溶液後，用7jc、飽和小蘇打 水、飽和食鹽水洗淨1硫酸肝鎂乾燥溶液後，減壓濃縮 之，得到殘渣。用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙醋^^ 純化之，製得標題化合物（53〇 mg，98%)的針狀結曰曰。 82945.doc -437· 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.01 (1H, s), 6.94 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 9.05 (1H，d，J=2.0 Hz), 10.12 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1: 1708, 1489, 1376, 1322, 1151，1117, 756。 實施例336 : 2-「（4-乱基笨基墙酿基）-(2,5-二乱本基）甲基1-5· (1:7底咬-〗-某·甲基）叶匕咬
於[6-[(4-氯基苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶-3-基]卡巴醛（carbaldehyde)(82 mg，0.2 mmol)及喊啶（40 μΐ， 0.4 mmol)之二氯甲烷溶液（5 ml)中在室溫下加入醋酸（23μ1 ’ 0.4 mmol)、三乙酿氫化硼納（85 mg，0.4 mmol)，擅;拌3 小時。加入飽和小蘇打水，使反應停止後，用醋酸乙酯（8〇 ml)稀釋。分取有機層’用水、飽和食鹽水洗淨。乾燥溶液| 後’減壓濃縮該溶液，得到殘渣。用矽膠管柱層析法（己烷 .醋酸乙醋=1:1)純化之，從乙醇結晶化，製得標題化合物 (89 mg > 93 %) 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.5-1.6 (6Η, m), 2.3-2.4 (4Η, m), 3.45 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.90 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, m), 7.7 (1H，br)，8.02 (1H, m)，8·49 (1H，d，J=2.4Hz)。 82945.doc -438· 1330176 IR (ATR) cm.1: 1583，1487, 1321，1149, 827, 725。 融點：113-114°C。 MS m/z : 477 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C24H23C1F2N202S : C, 60.44%; H， 4.86%; N，5.87%; S，6.72%; Cl，7.43%; F，7.97%。實測值： C，59.87%; Η, 4.81%; N，5.83%; S，6.87%; Cl，7.55%; F， 8.02%。 實施例337 : 1「丨6-丨（4-氪某茉某碏醯某W2.5-二ii艾纪甲基1 吡啶-3-基1甲某1喁〇汰
於實施例335所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶-3-基]卡巴醛（carbaldehyde)(82 mg，0.2 mmol)及嗎琳（35 μΐ，0.4 mmol)之二氣甲燒溶液（5 ml)中在 室溫下加入醋酸（23 μΐ，0.4 mmol)、三乙醯氫化硼鈉（85 mg ^ ’ 〇·4 mmol)，攪拌3小時。加入飽和小蘇打水，使反應停止 後，用醋酸乙酯（8〇 ml)稀釋。分取有機層，用水、飽和食 鹽水洗淨。乾燥溶液後，減壓濃縮該溶液，得到殘渣。用 石夕膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=1:1}純化之，從乙醇結晶 化’裝彳于標題化合物（9〇 mg，94 %)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.4 (4Η, m), 3.49 (2H, s), 3.6 (4HS m), 5.92 (1H, s), 6.90 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.36 (2H, B2945.doc •439· 1330176 d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, br-d, J=8.0 Hz), 8.02 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=2.〇 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1583, 1484, 1321，1149, 1116, 827, 725。 融點：120-121°C。 MS m/z : 479 (M ++H)。
元素分析理論值：設為C22H21C1F2N203S : C，57.68%; H， 4.42%; N，5.85%; S，6.70%; Cl，7.40%; F，7.93%。實測值： C, 57.41%; H, 4.43%; N, 5.90%; S, 6.82%; Cl « 7.52%； F, 7.91%。 實施例338 : Γ_6-「（4· 1某苽某磺醯某W2.5-二患.茇甚、甲基1
Cl o=s ·· 0
於實施例335所製得之[6-[(4-氣基苯基磺醯基H2,5-二氟 + 基）甲基]口比咬-3-基]卡巴越（carb aldehyde) (110 mg，0.27 mmol)之三級丁醇溶液（3 〇 ml)中加入2_甲基_2_丁烯（143从i ’ 1.35 mmol)。於該懸濁液中加入磷酸二氫鈉（32 4 mg，0 27 mmol)之水溶液（0.6 ml)，再加入亞氯酸鈉（98 mg，1.08 mmol) ’攪拌2小時。於反應液中加入水（3〇 mi)及醋酸（1 ml)，用 醋酸乙酯（100 ml)萃取之。用飽和食鹽水洗淨萃取液，乾燥 後，減壓下餾去溶液。使所得殘渣自乙醇結晶化，製得標 82945,doc -440- 1330176 題化合物（71 m g ’ 6 2 %)的無色針狀結晶β •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.03 (1Η, s), 6.96 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, m)5 g.35 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 9.20 (1H，d，J=2.0Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1685, 1596, 1498，1322, 1153，1085, 754。 融點：>230°C。
MS m/z : 424 (M++H)。 元素分析理論值：設為 C19H12C1F2N04S:C，53.84%; H，2.85%; N，3.30%; S，7.57%; Cl，8.37%; F，8.97%。實測值：C，53.47%; H，2.81%; N，3.46%; S，7.65%; Cl，8.49%; F，9.00%。 實施例339 : 3-『（4-氣基笨基磺醯某）-(2.5-二氟笨某）甲某1毗 咬-Ν-氳化物
於實施例141所製得之3_[(4-氯基苯基磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶（162 mg，0.427 mmol)之二氣甲烷（15 ml)中 ’加入3-氣化過安息香酸（81 mg，0.47 mmol)，檀拌24小時 。用醚（60 ml)稀釋反應液後，用飽和小蘇打水、水、飽和 食鹽水洗淨。乾燥溶液後，過濾、減壓濃縮該溶液，得到 殘渣。用珍膠管柱層析法（醋酸乙酯）處理，製得標題化合物 (68 mg ’ 40 %)。使之從乙醇結晶化，製得無色針狀結晶。 82945.doc -441 - 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.58 (1H, s), 6.95 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=6.6, 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, m), 8.10 (1H，d，J=6.6 Hz), 8.29 (1H, s)。 IR (ATR) cm·1: 1573, 1492, 1438, 1329, 1248, 1151，1081，820 ° 融點：183-184°C。 MS m/z: 396 (M++H)。
元素分析理論值：設為C18H12C1F2N03S : C，54.62%; H， 3.06%; N, 3.54%; S, 8.10%; Cl > 8.96%; F, 9.60% 5 t H it : C, 54.19%; H, 2.99%; N, 3.67%; S, 8.27%; Cl » 8.92%； F, 9.53% ° 實施例340 : 4-『（4-氣基苯基磺醯某W2.5-二惫.茇某）甲某1毗 啶-N-氩化物
F
o=s 〇· Cl Ο
於實施例142所製得之4-[(4-氣基苯基磺醯基）-(2,5_二氟 苯基）甲基]吡啶（221 mg，0.58 mmol)之二氣甲烷（2〇 _中， 加入3·氯化過安息香酸（100 mg ’ 0.58 mmol)，攪拌2〇小時 。用醚（60 ml)稀釋反應液後，用飽和小蘇打水、水、飽和 食鹽水洗淨。乾燥溶液後，過濾、減壓濃縮該溶液，得到 殘逢。用碎膠管柱層析法（醋酸乙酯）處理，製得標題化合物 (183 mg，80%)。使之從乙醇結晶化，製得無色針狀結晶。 82945.doc -442- 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.62 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d，J=8.8 Hz), 7.68 (1H，m)，8.17 (2H, d，J=7.2 Hz)。 IR (ATR) cm.1: 1479, 1322, 1263, 1149, 1081，813。 融點：211-212°C。 MS m/z: 396 (M++H)。 元素分析理論值··設為 C18Hi2C1F2N03S : C, 54.62%; H， 3.06%; N, 3.54%; S, 8.10%; Cl，8.96%; F, 9.60%。實測值： C, 54.19%; H, 2.92%; N, 3.65%; S, 8.26%; Cl > 8.99%; F, 9.61%。 參考例48 : 3·氣-4-「（2.5-二患.苽某、-羱基甲某1吡啶
於一異丙基胺（1.4 ml’ 1〇 mmol)之四氫咳喃溶液（14 ml) 中，在-78°C下加入N-丁基鋰（6·3 ml，1.59 Μ己烷溶液），攪 拌10分鐘後，加入3-氣基吡啶（1.丨3 g，1〇 mmol)。30分鐘後
，再加入2,5-二氟二苯醛（1〇9 m卜10 mmol)，緩慢昇温到(TC ’再攪拌10分鐘。加入氯化銨水溶液後，用醋酸乙酯（8〇 ml) 稀釋。取有機層，用飽和食鹽水洗淨後乾燥之。過濾之， 減壓濃縮該落液’用乙醇研製所得沈澱，製得標題化合物 (1.33 g，52 %)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.87 (1Η, br), 6.26 (1H, s)5 6.90-7.02 (3H，m)，7.58 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.47 (1H，s), 8.48 82945.doc -443· 1330176 (1H，d，J=4.8 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3178，1592，1490，1174，1039。 融點：169-170°C。 MS m/z: 255 (M+)。 參考例49 . 2,5-二乱-4-[(2,5-二氟笨某">-趟基甲某1；>此攻
於二異丙基胺（1.4 ml，10 mmol)之四氫呋喃溶液（14 mi) 中’在-78°C下加入η-丁基链（6.3 ml，1.59M己燒溶液），授 拌10分鐘後，加入2,5_二氣基吡啶（1.48 g，10 mmol)。30分 4里後，加入2,5- 一氟二苯越（1.09 ml , 1〇 mmol)，緩慢昇溫 到〇°C ’再攪拌10分鐘。加入氣化銨水溶液後，用醋酸乙酯 (80 ml)稀釋。取有機層’用飽和食鹽水洗淨後乾燥之。過 濾之，減壓濃縮該溶液，用乙醇研製所得沈殺，製得標題 化合物（1.93 g，67 °/〇)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.64 (1Η, d, J=4.〇 Hz), 6.28 (1H, d, J-4.0 Hz), 6.89 (1H, m), 7.02 (2H, m), 7.64 (1H, s), 8_30 (1H, s)。 IR (ATR) cm·1: 3226, 1579, 1492, 1243, 1110, i〇62。 融點：160-161°C。 MS m/z: 289 (M+)。 實施例Ml : 3：A—-4-「（4-氯基苯基硫^^2·5·二惫.茇其）甲I] 82945.doc 1330176
F
S
Cl 將參考例48所製得之3-氯-4-[(2,5·二氟苯基）-幾基曱基] * 9 p比咬（511 mg’ 2.0 mmol)溶解於氣化亞硫醯（3.0 mi)後，加 , 入觸媒量之二曱醯胺，攪拌Π小時。
在減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入甲苯，再濃縮之。 將該殘渣溶解於二甲醯胺（10 ml)，在氮氣氛下加入4-氯 基苯硫醇（375 mg，2.6 mmol)及碳酸鉀（414 mg，3 mmol)， 在60°C下攪拌3小時。將反應液冷卻到室溫後，加入二乙醚 (60 ml) ’用水及飽和食鹽水洗淨之》用硫酸鎂乾燥有機層 ，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：’醋酸乙酯 =8:1)處理，製得標題化合物（196 mg，26 %)的固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.07 (1Η, s), 6.95-7.08 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.58 (1H, s) o IR (ATR) cm'1: 1577, 1473, 1211, 1089, 1012, 817 ° 融點：70-72°C。 MS m/z: 382 (M++l)。 實施例342 : 2,5-二氯-4-(74-氣某笨某硫某）-(2.5-二1. I暮、 曱基1 p比啶 82945.doc 445 - 1330176
%
將參考例49所製得之2,5-二氯-4_[(2,5-二氟苯基）-羥基甲 基]p比淀（580 mg，2.0 mmol)溶解於 <化亞硫醯（3.0 ml)後， 加入觸媒量之二甲醯胺，攪拌17小時。 在減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入甲苯，再濃縮之。 將該殘渣溶解於二甲醯胺（10 ml) ’在氮氣氛下加入4-氯 基苯硫醇（375 mg，2.6 mmol)及碳酸鉀（414 mg，3 mmol)， 在50°C攪拌17小時。將反應液冷卻到室溫後’加入二乙醚 (60 ml)，用水及飽和食鹽水洗淨之。用硫酸鎂乾燥有機層 ，減壓下濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醚= 10:1) 處理，製得標題化合物（484 mg，58 %)的固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.96 (1Η, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.01 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 %
Hz), 7.54 (1H, s)，8.33 (1H, s)。 IR (ATR) cm.1·· 1570，1495，1473，1326, 1207，1090，1012, 816。 融點：128-129°C。 MS m/z : 416 (M++1) 〇 實施例343 : 3-氣-_4-「（4-氣某茇其碏醯某）-(2.5-二氣装某）〒 基1吡啶 82945.doc -446- 1330176
F
實施例341所製得之3-氯_4·[(4-氯基苯基硫基）-(2,5·二氟 ， 苯基）甲基]ρ比淀（122 mg，0.32 mmol)之曱醇（12ml)溶液、加 ， 入七鉬酸六銨四水和物（60 mg)，加入30%過氧化氫水（6 ml) ’攪拌24小時。用醋酸乙酯稀釋後，用水及飽和食鹽水洗 · 淨溶液。減壓濃縮溶液後’使殘渣自乙醇結晶化，製得標 題化合物（103 mg，78%)的無色針狀結晶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.23 (1Η, s), 6.94 (1H, m)5 7.06 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.〇 Hz), 7.53 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.60 (lH, d, J=5.2 Hz) o IR (ATR) cm·1: 1577，1490, 1321，i3u，n5i，1083, 821。 融點：160-161。。。 φ MS m/z : 414 (Μ++Η)。 元素分析理論值·設為: C, 52.19%; Η, 2·68%; Ν，3.38%; S，7.74%; Cl ’ π,12%; F, 9· 17% 〇 實測值 :C，52,17%; Η, 2.69%; Ν, 3.44°/。； s，7.96%; Cl，17.12%; F， 9.00%。 實施例344 : 3-氯-4-r(A-U^^亞碏g落某芡基j 甲某1叶1:峻 82945.doc 447- 1330176
F
於實施例341所製得之3_氯_4·[(4_氯基苯基硫基）_(2,5_二 氟苯基）甲基]吡啶（75 mg，〇.2〇 mmol)之二氯甲烷（10 mi).溶 液中加入3-氯化過安息香酸（33 mg，〇 2〇 mm〇1)，在冰溫下 授拌3小時。用醚（8〇 ml)稀釋後，用水及飽和食鹽水洗淨溶 液。減壓濃縮溶液後，殘渣用矽膠管柱層析法（己燒：醋酸 乙酉s -3:1)純化’製得標題化合物（48 mg，60%)的立體異構 物混合物（1:1)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.53 (1/2Η, s), 5.66 (1/2H, s), 6.83 (1/2H, s), 6.95-7.08 (3/2H, m), 7.23 (1/2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1/2H, m), 7.76 (1/2H, d, J=5.2 Hz), 7.98 (1/2H, d, J=5.2 Hz), 8.47 (1/2H, s), 8.56 (1/2H, d, J=5.2 Hz)，8.60 (1/2H, s)，8.61 (1/2H, d，J=5,2 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 1577, 1490, 1396, 1168, 1049, 1033, 817。 MS m/z: 398 (M++H)。 FAB-MS: 397.9992 (理論值：設為C18H12C12F2N0S: 397.9985) ° 實施例345 : 2.5-二#.-4-「（4-氪基苯某碏醯基)“2.5-二氟笨基) 甲某1 p比症0.5水和物
F
Cl
Cl • 448- 82945.doc
1330176 於實施例342所製得之2,5-二氯-4-[(4-氯基苯基硫基）· (2,5 - 一氟本基）甲基]p比咬（60 mg，0.14 mmol)之二氣甲坡 (3.0 ml)溶液’加入3 -軋化過安息香酸（62 mg，0.36 ’於室溫下揽拌3小時。用謎（80 ml)稀釋後，用飽和小蘇打 水及飽和食鹽水洗淨溶液。減壓濃縮溶液後，殘渣用矽膠 管柱層析法（己院：醋酸乙酯=5:1)純化，使之從己烷結晶化 ，製得標題化合物（55 mg，88%)。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.15 (1Η, s), 6.93 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz)，8.13 (1H, s), 8.55 (1H, s)，8·33 (1H, s)。 IR (ATR) cm·1: 1569，1492, 1321，1147，11 18, 1083, 821。 融點：147-148°C。 MS m/z : 448 (M++H) 〇 元素分析理論值：設為 C18H1()C13F2N02S，0.5H2O: C，47.23%; H，2.42%; N，3.06%; S，7.01%; Cl ’ 23.24%; F，8.30。/。。實測 值：C，47.25%; H，2.24〇/〇; N，3.21%; S，7.19%; CU，23.25%; φ F，8.32%。 FAB-MS : 447.9572 (理論值：設為CmHuCUFzNC^S : 447.9544)。 實施例346 : idJ-氣-4-Γ(4·氣基茉基硫基V(2.5·二薇，节莘） 曱基1 比咬-2-某 嗎成
82945.doc -449- 1330176 在氮氣氛下及100°C下，攪拌實施例342所製得之2,5-二氯 -4-[(4-氯基苯基硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶（1〇〇 mg， 0.24 mmol)及嗎 <#(200 μΐ)之 1，4-二 w惡燒（1.0 ml)溶液 2天。冷 卻到室溫後，用醋酸乙酯（40 ml)稀釋後，用水及飽和食鹽 水洗淨溶液。·乾燥溶液後，減壓·濃縮之，得到殘逢。用石夕 和 膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5:1)純化，製得標題化合物 — (100 mg，89 %)的油狀物質》
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.48 (4Η, m), 3.82 (4H, m), 6.00 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.09 (1H, m), 7.23 (2H，d, J=8_4 Hz)，7.24 (2H，d，J=8.4 Hz), 8.12 (1H，s)。 MS m/z · 467 (M++H) 0 實施例347 : j_-「5-氪-4-「（4-氣基笨基磺醯某）-(2.5-二翁苽其） 甲基1吡啶-2-甚1嗎毗 C1
於4-[5-氯·4-[(4-氯基苯基硫基）_(2,5_二氟苯基）曱基]吡 啶-2-基]嗎啉（90 mg，〇·ΐ9 mm〇i)之甲醇（丨2 ml)溶液中，加 入七鈿酸六铵四水和物（6〇 mg)，加入3〇%過氧化氫水（6 ml) ’授拌8小時。用醋酸乙酯稀釋後，用水及飽和食鹽水洗淨 溶液。減壓濃縮溶液後’殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋 酸乙酯=3:1)處理，使之從乙醇結晶化，製得標題化合物（8〇 mg ’ 83%)的無色針狀結晶。 82945.doc -450· 1330176 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.42 (4H，m)，2.54 (2H，d， J=6.0 Hz), 3.27 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.67 (4H, m), 5.12 (br, 1H), 5.90 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.86-7.0 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.15 (2H, d，J=8,4 Hz), 7.16 (2H, d，J=8.4 Hz), 7.95 (1H, s)。 MS m/z : 510 (M++H)。 實施例349 : 4-「2-「5-氣-4-「（4-氢某苽基磺醯某）-(2.5-二氣苯 基）甲某啶-2-某1胺某乙某1喁啉-N-氳化物·
於4-[2-[5-氣-4-[(4-氯基苯基硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基.] 吡啶-2-基]胺基乙基]嗎啉（11 mg，0.032 mmol)之甲醇（12 溶液，加入七4目酸六録·四水和物（10 mg)，再加入30%過 氧化氫水（1 ml)，攪拌8小時。用醋酸乙酯稀釋後，用水及 飽和食鹽水洗淨溶液。減壓濃縮溶液後，殘渣用矽膠管柱 層析法（3%甲醇、3% t-丁基胺/四氯化碳溶液）純化，製得標 題化合物（5.0 mg，42%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.2-3.4 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.81 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.44 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.88 (1H, m)5 6.98 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H，m), 7.60 (2H，d，J=8_4 Hz), 7.94 (1H，s) 〇 IR (ATR) ^η'ΙόΟΟ, 1494, 1324, 1151，1085, 754。 MS m/z : 558 (M++H)。 82945.doc -452- 1330176 FAB-MS : 558.0837 (理論值：設為c24h24C12F2N304S : 558.0833)。 實施例350 : 5-jj氮幕甲棊-2-「（4·氳某茇篡碏醯某介2.5_二举, 苽某）f某1吡1^ o-s=o φ
使實施例331所製得之2-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 苯基）甲基]-5-(經基甲基）ρ比淀（471 mg，1.15 mmol)溶解於四
氯化碳（4 ml)及N，N-二甲酿胺（16 ml)之混合液，加入迭氮化 麵（112 mg，1.72 mmol)、三苯基騰（451 mg，1.72 mmol)， 在90°C下攪拌3小時。於反應溶液中加入水，用醋酸乙酷萃 取，接著用水及飽和食鹽水依序洗淨有機層。所得有機層 用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析 法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:1溶出部所得劃分 ，製得標題化合物（244 mg ’ 0.561 mmol ’ 49%)的無色無定 形物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.42 (2Η, s), 5.96 (1H, s), 6.94 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz)，8.02 (1H, m), 8.57 (1H, d，J=2.0 Hz)。 MS m/z ·· 435 (M++H)。 實施例351 : Γ6-丨（4-氪某茉某磘醯基）（2,5·二氟苽其 ^1-基1曱基胺 82945.doc -453 · 1330176 o:s*o Φ
Cl 在氬氣氣氛下，將5-迭氮基甲基-2-[(4-氯基苯基磺醯基） (2,5-二氟苯基）甲基]p比淀（77 mg，0.177 mmol)、#巴化碳（14 mg)及醋酸乙酯（2 ml)加入乙醇（1〇 ml)後，在1大氣壓的氫氣 氛下攪拌50分鐘。過濾反應混合液後，減壓濃縮該濾液。 所得殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從二氯甲烷： 甲醇= 10:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（28 mg，0.0685 mmol，39%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1.84 (2H, brs), 3.92 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H，d, J=8.1 Hz)，8.01 (1H, m)，8.57 (1H，s)。 MS m/z : 409 (M++H)。 實施例352 :「「6-[(4-f某苽某碏醯某U2.5-二氟笨基）甲某1 吡啶-3-基1曱基1胺基甲酸三紉丁某 o=s=o φ
Cl 將實施例350所製得之5-迭氮基甲基_2-[(4-氯基苯基磺醯 基）（2,5-二氟苯基）甲基]吡啶（230 mg，0.529 mmol)及鈀化碳 (46 mg)加入醋酸乙酯（15 ml)及乙醇（15 ml)的混合液中後， 82945.doc -454· 在1大氣壓的氫氣氛下攪拌45分鐘。過濾反應混合物後，減 壓濃縮該濾液。所得殘渣溶解於二氣甲烷（5 ml)後，加入三 乙胺（70 μ卜 0.499 mmol)、二-三級丁基羧酸酯（174 mg，〇 996 mmol)，在室溫下攪拌3天《減壓下濃縮反應溶液，所得殘 渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙 酯=4:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（78 mg，0.153 mmol，37 %)的無色無定形物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6:1.45 (9H, s), 4.34 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.91 (1H, brs), 5.93 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, d，J=7.8 Hz), 7.67 (1H, dd，J=7.8, 2.2 Hz), 7.99 (1H, m)， 8.53 (1H，d, J=2.2 Hz)。 IR (ATR) cm'nOO，1573，1492，1394，1365，1322，1276, 1241, 1149, 1087, 1047, 1014 〇 MS m/z : 509 (M++H)。 實施例353 : [「6-『（4-氯基笨某碏醯基）（2.5-二獻茉某、甲某1 吡啶-3-基1甲基1-N-(三級丁氧基蒺某）胺某甲酸三級丁某
在氮氣氛下，於實施例331所製得之2-[(4-氯基苯基磺醯 基）(2,5-二氟苯基）甲基]·5·(羥基甲基）吡啶（178 mg，0.435 mmol)、二-三級丁基亞胺基二幾酸醋（142 mg，0.653 mmol) 、三苯基膦（171 mg，0·653 mmol)之四氫呋喃（5 ml)溶液中 82945.doc -455· 1330176 加入偶亂一叛酸一異丙酯（128 μΐ，0.653 mmol)，在室溫下 攪拌5小時。於反應溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，接著 用水及飽和食鹽水依序洗淨有機層。用硫酸鈉乾燥所得有 機層後’減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處 理’減壓濃縮從己燒：醋酸乙醋=4:1溶出部所得劃分，製得 標題化合物（78 mg ’ 〇. 128 mmol，32 %)的無色油狀物質。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.48 (18Η, s), 4.78 (2Η, s), 5.94 (1H, s), 6.93 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.38 (2H, d, 1=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 7.96-8.00 (1H, m), 8.57 (1H, d，J=2.4 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 2979，1795，1727，1695，1492，1392，1367, 1328, 1255, 1224, 1132, 1087, 1033 。 MS m/z : 609 (M++H) 〇 貫施例354 . |~6-「(4-氣基苯基績酿基）（2‘5-二氟笨基>)甲某11?比 啶-3-基1甲基胺鹽酸輮 o=s=o φ
Cl 於[[6-[(4-氣基苯基績酿基）(2,5-二氟苯基）甲基]峨症_3· 基]甲基]-N-(三級丁氧基談基）胺基甲酸三級丁基（7〇 mg , 0· 115 mmol)之乙醇（2 ml)溶液中加入濃鹽酸（2 mi)，在室溫 下授拌3小時。減壓下濃縮反應溶液，於所得殘逢中加人乙 醇’減壓濃縮之，製得標題化合物（51 mg，0.115 mmQ丨， 82945.doc -456· 1330176 的白色粉末。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.18 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.03 (1H, td, J=9.3, 4.4 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=B.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 8.05-8.09 (1H, m), 8.71 (1H, d, J=2.2 Hz)。 IR (ATR) cm1: 1600，1571，1492，1394，1349，1313，1278, 1232, 1170, 1147, 1079, 1037, 1012 。 MS(m/z) : 409 (M++H)。 元素分析理論值：設為C2〇H15C1F2N2〇2S .HC1: C, 51.25; H， 3.62; Cl，15.92; F，8.53; N，6.29。實測值：C，51.11; H，3.57;
Cl，15.50; F, 8.39; N，5.83。 實施例355 : N-乙醯某-Ν-ΓΓ6-ΓΜ-氪某苽某碏醯某V2.5-二氟 苯基）甲基_1吡啶-3-基1甲某1乙醯胺（化合物A、及N-丨『6-「（4二 氣基笨基磺醯基K2.5-二氟茉某）甲基1吡啶-3-某1甲基1乙醯_ 胺（化合物 82945.doc
於實施例35 1所製得之[6·[(4-氣基苯基磺醯基）（2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶-3-基]曱基胺（40 mg，0.0978 mmol)之二氣甲 燒（3 ml)溶液中，在冰溫下加入n-甲基嗎啉（26 μι，0.234 mmol)、氣化乙醯（16 μι，〇 234 mmol)，在室溫下授拌16小 Cl 化合物A •457- 時。於反應溶液中加水，用醋酸乙酯萃取，接著用水及飽 和食鹽水依序洗淨有機層。用硫酸鈉乾燥所得有機層後， 減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓 濃縮從己燒：醋酸乙酯=2 ·· 3溶出部所得劃分，製得標題化 合物A (低極性化合物）（i5 mg ’ 0.0304 mmmol，40 %)的白 色粉及標題化合物B (高極性化合物）（12 mg，0.0266 mmol ，27 %)的白色粉末。
化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.43 (6Η, s), 4.96 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.02 (1H, m), 8.51 (1H, d，J=1.7 Hz) » IR (ATR) 0111^:1712, 1689, 1573, 1492, 1423, 1369, 1319, 1267, 1201， 1149, 1079, 1029 。 融點：60-64°C。 MS m/z : 493 (M++H)。
化合物B *H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.03 and 2.04 (3H, rotamers), 4.42-4.50 (2H, m), 5.89 (1H, brs), 5.93 (1H, s), 6.92 (1H, td, J=9.1, 4.4 Hz), 6.97-7.02 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz)，7.98-8.03 (1H，m), 8.54 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1: 1650，1673，1525，1486，1430, 1396, 1355, 1319, 1280, 1230, 1147, 1085, 1016。 82945.doc -458- 1330176 融點：177-178°C。 MS m/z: 451 (M++H)。 實施例356: U.「6-『（4-氣基苯某磺醯某二翁笨基）甲某] 咬匕咬-3-基1甲基1-Ν’·Ν’-二甲某錯silfe
Φ 於實施例354所製得之6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟· 苯基）甲基Hb啶-3-基]甲基胺鹽酸鹽（60 mg，0.135 mmol)之 二氯甲烷（5 ml)溶液中，加入N-甲基嗎啉（180 μΐ，1.62 mmol) 、4-二甲基胺基p比咬（i〇 mg，0.0819 mmol)及Ν,Ν-二曱基氨 績酿氣化物（66 μΐ ’ 0.609 mmol) ’在室溫下攪拌24小時。於
反應溶液中加入水，用二氯甲烷萃取，接著依序用飽和硬 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層。用硫酸鎂乾燥所 得有機層後，減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析 法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:2溶出部所得劃分， 製得標題化合物（48 mg，0.0930 mmol ’ 70%)的白色粉末。 lH-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 2.76 (6H, s)，4.29 (2H，d J=6.4 Hz), 4.43 (1Η，t，J=6.4 Ηζ)，5.94 (1Η，s)，6.92 (1Η，m) 6.98-7.04 (1H，m)，7.41 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·58 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.66 (1H，d，J=8.1 Hz), 7.79 (1H，dd，J=8.1，2.5 Hz)， 8.02 (1H，m), 8.61 (1H，d，J=2.5 Hz)。 融點：177-178°C。 MS m/z: 516 (M++H) ° 82945.doc • 459· 實施例357 : 2；116-『（4-氣基苯某碏醯某吖25_二氟笨基）甲基1 生匕咬-3·基1曱基胺基1-2 -氣代酷酸乙西§
o:s=o Φ
Cl 於實施例351所製得之6·[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 ¥基）甲基]11比咬-3-基]曱基胺（30mg，0.0734 mmol)之二氯甲 烷（4 ml)溶液中’在冰溫下加入N-甲基嗎啉（1〇 μ卜0.0881 mmol)及氯基乙醛酸乙酯（9 μ卜0.0807 mmol)，在室溫下攪 拌1小時。於反應溶液中加入水，用二氣甲烷萃取，接著依 序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層。所得 有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽 膠管柱層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=3:2溶出 部所得劃分，製得標題化合物（28 mg，0.0550 mmol，76 %) 的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.39 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.94 (1H, s), 6.89-6.94 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.72 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.97-8.03 (1H, m), 8.58 (1H，s)。 融點：193-194°C。 MS m/z: 509 (M++H)。 實施例3 5 8 : N-J丨6-「（4-氣基笨基確gj基U2.5-二氟苯某、甲其1 基1曱基1-2-( 4.-甲基笨某確自盛基胺基）乙臨脖 82945.doc -460- 1330176
Fj〇Cj〇n o=s=o Φ
Cl Ά
於實施例354所製得之6_[(4_氯基苯基磺醯基）(2,5_二氣 苯基）甲基]峨啶-3·基]甲基胺鹽酸鹽（40 mg，〇.〇898 mm〇1) 之二鼠甲燒（6 ml) >容液中加入三乙胺（45 μΐ，0.324 mmol)、 4-二甲基胺基 p比咬（5 mg，0.0449 mmol)、1-乙基 _3_(3_二甲 基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（21 mg ’ 0.108 mm〇i)&N p_ 對甲苯績酿基甘氨酸（25 mg，0.108 mmol)，在室溫下授掉 16小時。用二氣甲烷稀釋反應溶液，依序用水、飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨之《所得有機層用硫酸鎂乾 燥後，減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理 ’減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=2.3溶出部所得劃分，製得 標題化合物（41 mg，0.0661 mmol，73%)的白色粉末。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.44 (3Η, s), 3.59 (2Η d J=6.4 Hz), 4.44 (2H, dd, J=6.1, 2.8 Hz), 5.42 (1H, t, J=6.1 Hz), 5.95 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.66 (1H，dd，J=8.1，2·4 Hz), 7.74 (2H，d, J=8.3 Hz)，8.01 (1H，m)，8.49 (1H，d，J=2.4 Hz)。 融點：217-218°C。 MS m/z: 620 (M++H)。 貫施例3 5 9 : N—-Γ『6·Γ(4-氯基策某績酸—基）（2/二二氟笨基、甲華] 82945.doc -461 - 1330176 吡啶-3-基1甲某1-2-二甲某胺某乙醯脖 o=s=o φ
Cl 於實施例351所製得之6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 表基）甲基]^比淀-3-基]甲基胺（30 mg ’ 0.0734 mmol)之二氯甲 烷（5 ml)溶液中加入三乙胺（12 μ卜0.0881 mmol)、4-二甲 基胺基比喊（5 mg，0.0367 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基 丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（17 mg，0.0881 mmol)及N，N-二甲 基甘氨酸（9 mg，0.0881 mmol) ’在室溫下撥拌14小時。用 二氯甲燒稀釋反應溶液，依序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗淨之。所得有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮 從己烷：醋酸乙酯=1:4溶出部所得劃分，製得標題化合物（2 1 mg，0.0425 mmol，58%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.30 (6Η, s), 3.01 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.93 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.69 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 8·02 (1H, m), 8.56 (1H, d，J=2.4 Hz)。 融點：177-179°C。 MS m/z: 494 (M+十H)。 實施例360 : N-l~「6-「（4-氣基笨基確醯某）（2.5-二氟茉某Λ甲 吡啶-3-基1甲基1-4-(甲醯基甲基胺某）二苽Βϋ脖 82945.doc -462- 1330176
Ο
Cl 於實施例35 1所製得之6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶-3-基]甲基胺（50 mg，0.122 mmol)之二氯甲 烷（5 ml)溶液中，加入三乙胺（21 μΐ ’ 0.147 mmol)、4-二甲 基胺基p比咬（7 mg，0.0610 mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基 丙基）碳二酿亞胺鹽酸鹽（2 8 mg，0.147 mmol)及N-甲酿基 -4-(甲基胺基）安息香酸（26 mg ’ 0.147 mmol)，在室溫下攪 拌2小時《用二氣甲烷稀釋反應溶液’依序用水、飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨之。所得有機層用硫酸鎂乾 燥後，減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理 ，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=3 ··7溶出部所得劃分，製得 標題化合物（60 mg，0· 105 mmol，87%)的無色無定形物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.35 (3Η, s), 4.67-4.71 (2H, m), 5.94 (1H, s), 6.53 (1H, brs), 6.90 (1H, m), 6.97-7.03 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.03 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.64 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z: 570 (M++H)。 實施例3 61 : Ν-ΓΓ6-丨（4-氯基苯基績酿基-二氟笨基彳甲某1 吡啶-3-某1甲某1-4-(甲基硫代甲醯胺某）砝代茇甲醯賠： 82945.doc -463- 1330176
S 人 Φ 在氬氣氣氛下，於1^-[[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟苯 * 基）甲基]吡啶-3-基]甲基]-4-(甲醯基甲基胺基）二苯醯胺（46 . · mg，0.0807 mmol)之曱苯（5 ml)溶液中加入勞森試劑（Lauson
agent)(69 mg，0.169 mmol)後，加熱回流12小時。冷卻到室 溫後，減壓下濃縮反應混合物。所得殘渣用快速矽膠管柱 層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=4:1溶出部所得 劃分，製得標題化合物（40 mg，0.0664 mmol，83%)的黃色 無定形物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.72 (3Η, s), 5.08 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.92 (1H, s), 6.89 (1H, td, J=9.0, 4.4 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (1H, φ d, J=8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.02-8.06 (1H, m), 8.20 (1H, brs)，8.62 (1H, s)，9.70 (1H，s)。 MS m/z: 602 (M++H) 0 實施例362 :N-「丨6-Γ(4-氣基苯某磺醯基）（2.5-二氟笨基）甲基1 吡啶-3-基1曱基1-2-(吡啶-3-基）乙醯胺
82945.doc -464· 1330176 將實施例351所製得之[6_[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5·二氟 苯基）甲基]吡啶-3-基]甲基胺（30 mg，0.073 mmol)、3-吡啶 基醋酸鹽酸鹽（16 mg，0.092 mmol)、4-(二甲基胺基）吡啶（5 mg，0.04 mmol)及三乙胺（0.025 m卜 0.18 mmol)溶解於二氣 甲烷（5 ml)，在室溫下加入卜乙基·3_(3_二甲基胺基丙基）碳 二醯亞胺鹽酸鹽（17 mg，0.089 mmol)。在室溫下搅拌14小 時後’於反應液中加入飽和小蘇打水（〇. 1 ml) 〇減壓濃縮反 應混合物’所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從二氯甲烷：甲醇=30:1溶出部所得劃分，得到白色 固體。用醚洗淨所得到之固體，製得標題化合物（35 mg， 0.066 mmol，90%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.59 (2Η, s), 4.45 (2H, dd, J=5.9, 1.5 Hz), 5.92 (1H, s), 5.96-6.10 (1H, m), 6.86-6.98 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.24-7.35 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55-7.60 (3H, m), 7.60-7.71 (2H, m), 7.96-8.06 (1H, m)，8.50 (2H，d，J=1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=4.8, 1.6 Hz)。 MS m/z: 528 (M++H)。 實施例363 : f6-(4-氣某笨基磺醯某Π2.5-二氣苽某1甲某毗忒 -3-基1甲基=二甲基胺某甲酸酉旨
於實施例33 1所製得之2_[(4_氯基苯基磺醯基）(2,5_二氟 苯基）甲基]-5-(經基甲基）ρ比啶（20 mg，0.049 mmol)之二氯甲 •465- 82945.doc
烷（0.3 ml)溶液中’在(TC下先加入小甲基嗎啉（〇 〇11如， 0.10 mmol) ’再加入氯基甲酸ρ·硝基苯基（15 mg , 〇 〇74 mmol)，在室溫下攪拌3〇分鐘。再在〇〇c下於反應混合物中 先加入N-曱基嗎琳（0.033 ml ’ 0.30 mmol)，再加入氯基曱酸 P-硝基苯基（15 mg，0.074 mmol)，在室溫下攪拌30分鐘Q 在o°c下於反應混合物中加入二甲基胺鹽酸鹽（20 mg，〇 25 mmol)，在室溫下攪拌13小時後，用飽和氯化銨水溶液洗淨 。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮其濾液，所 得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理。減壓濃縮從己烷：醋 酸乙醋=7:3落出部所得劃分，將所得固體用己烷洗淨後， 滤取之’製得標題化合物（13 mg，0.027 mmo卜55%)的白色 固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.94 (6Η, s), 5.14 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.87-7.07 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J=7.8, 2.0
Hz), 7.99-8.07 (1H, m), 8.63 (lii, d，J=2.0 Hz)。 MS m/z: 481 (M++H)。 實施例364 : 1^二(4-氣基苯某磺醯基介25_二氩芄某）甲某咄冷
於實訑例33 1所製得之2-[(4_氣基苯基磺醯基）（2,5_二氟 私基）甲基]-5-(¾基甲基）<7比咬（41 mg，〇. mm〇i)之二氯甲 82945.doc -466 - 纪（〇·5 ml)溶液中’在〇°c下先加入N-甲基嗎啉（0.033 m卜 〇·3〇 mmol) ’再加入氣基甲酸4-硝基苯基（4〇 mg，0.20 mmol) ’在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水洗淨，用硫酸酐鈉 乾燥有機層，過濾後’減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽 膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=4:丨溶出 部所得劃分。將所得固體用己烷洗淨後，濾取之，製得標 題化合物（52 mg，0.090 mmol，90%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.33 (2Η, s), 5.97 (1H, s), 6.87-6.95 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 7.97-8.05 (1H, m), 8.29 (2H，d，J=9.0 Hz), 8.72 (1H, d，J=2.0 Hz)。 MS m/z: 575 (M++H)。 實施例365 :「LiA-氣基笨基碏醯基Π2.5-二氣笨基）甲某毗啶
於[6-(4·氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟苯基）甲基吡啶-3-基] 甲基=4-硝基苯基=幾酸酯（51 mg，0.089 mmol)之二氯曱炫（1 ml)溶液中，在0°C下先加入N-甲基嗎啉（0.020 ml，0.18 mmol) ’再加入苄基胺（〇.〇 12 ml，Ο.11 mmol) ’在室溫下攪 拌20小時。用飽和氣化銨水溶液洗淨反應混合物，用硫酸 酐鈉乾燥有機層’過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘渣用快 82945.doc •467· 速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=4: l 溶出部所得劃分。用二異丙醚洗淨所得到之固體後，濾取之 ，製得標題化合物（33 mg，0.060 mmol，68%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.38 (2Η, brd, J=5.4 Hz), 5.06 (1H, brs), 5.16 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.87-7.04 (2H, m), 7.22-7.38 (5H, m), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96-8.03 (1H，m)，8.61 (1H, s)。 MS m/z: 543 (M++H)。 實施例366 : >1-『「6-(4-氣某茉某碏醯某竹2.5-二氟苯某）甲其 吡啶-3-某1甲基1-3-氨篡茇碏脉
於實施例35 1所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 私基）甲基]p比淀-3-基]甲基胺（28 mg，0.068 mmol)之二氣甲 (0.5 ml)溶液’在〇°C下先加入N-甲基嗎淋（0.015 ml，0.14 mmol) ’再加入3-氰基苯績醯基=氯化物（22 mg，0· 10 mmol) ’在室溫下攪拌6小時。用1 N鹽酸洗淨反應混合物後，用 硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘渣 用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯 =7:3溶出部所得劃分。將所得固體用己烷洗淨後，濾取之 ’製得標題化合物（23 mg，0.040 mmo卜59%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.26 (2Η, d, J=6.4 Hz), 5.08 82945.doc -468· 1330176 (1H, t, J=6.4 Hz), 5.91 (1H, s), 6.86-7.06 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57-7.70 (3H, m), 7.81 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.94-8.05 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.46 (1H, s)。 MS m/z: 574 (M++H)。 ， 實施彳列367 : 氣基笨某磺醯某仪2 5_二氣苯某）甲基 , 吡啶二3-_基1甲某1-3-氰某_N-甲基苯碏胺
於N-[[6-(4-氯基笨基磺醯基）(2,5-二氟苯基）甲基吡啶-3· 基]甲基]-3-氰基本續胺（21 mg，0.037 mmol)之四氫吱喃（0.5 ml)溶液中，在0°C下先加入甲醇（〇.003 mi，〇.〇73 mmol)、 三苯基膦（19 mg ’ 0.073 mmol) ’再加入偶氮二羧酸二異丙 酯（0.014 m卜0.073 mmol)，在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮 反應混合物’所得殘澄用快速秒膠管柱層析法處理。減墨 濃縮從己燒.醋酸乙酿=2:1溶出部所得劃分，製得標題化 合物（13 mg，0.021 mmol，58%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.7〇 (3Η, s), 4.25 (2H d J=6.4 Hz), 5.95 (1H, s), 6.87-7.05 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.5
Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.1 Hz)’ 7.73 (ih t, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J—8.1, 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=7.8 Hz) 7.99-8.09 (2H, m)，8.12 (1H，s)，8.53 (1H，t，J=2.2 Hz)。 MS m/z: 588 (M++H)。 82945.doc -469- 1330176 實施例368 ·· 3-ΓΓ6-Γ4-氣基笨某碏醢某U2.5-二氪茉某、甲甚 吡啶-3-基1甲甚1-1.1-二甲某屁辛
於實施例35 1所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 · 苯基）曱基]p比咬-3-基]甲基胺（31 mg，0.076 mmol)之二氯甲
烷（1 ml)溶液中，在0°C下先加入三乙胺（0.032 ml，0.23 mmol)，再加入N，N-二甲基胺基甲酿基氯化物（0.014 ml，0.15 mmol) ’在室溫下攪拌17小時。於反應混合物中在〇°c下先 加入三乙胺（0.032 m卜0.23 mmol)，再追加ν,Ν-二甲基胺基 甲醯基氣化物（0.014 ml ’ 0.15 mmol)，在室溫下揽拌29小時 。用飽和小蘇打水洗淨反應混合物後，用硫酸肝鈉乾燥有 機層，過滤後，減壓濃縮滤液。所得殘逢用快速碎膠管柱 層析法處理，減壓濃縮從醋酸乙酯溶出部所得劃分。將所 得固體用己烷洗淨後，濾取之’製得標題化合物（18 mg， 0.036 mmol，48%)的白色固體0 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 2.93 (6H，s)，4.44 (2H，d J=4.2 Hz), 4.76 (1H, t, J=4.2 Hz), 5.93 (1H, s), 6.85-7 04 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.98-8.06 (1H, m)，8.57 (1H，d，J=2.〇 Hz) e MS m/z: 480 (M++H)。 實施例3 6 9 : 乳基本基績酿基）（2.•麁.笨暮）甲基叶卜哈 82945.doc -470- 1330176 -3-基1甲某胺某甲酸甲基
以與實施例368相同方法，用實施例351所製得之[6-[(4-氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶-3-基]甲基胺（34 mg，0.082 mmol)及氯基碳酸甲醋（0.019 ml，0.25 mmol)， 製得標題化合物（16 mg，0.034 mmol，42%)的黃色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.71 (3Η, s), 4.40 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.07 (1H, brs), 5.93 (1H, s), 6.87-7.04 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.97-8.04 (1H, m), 8.55 (1H，s)。 MS m/z: 467 (M++H)。 實施例370 : 1^-|~丨6-(4-氣基笨基磺醯某）（2.5-二氟茇甚）甲其 扯啶-3-基1甲基1甲烷磺胺
以與實施例368相同方法，用實施例351所製得之[6-[(4-氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶-3-基]甲基胺（34 mg，0.082 mmol)及氯化甲磺醯基（0.019 ml，0.25 mmol)， 製得標題化合物（20 mg，0.040 mmol，49%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.97 (3Η, s), 4.37 (2H, d, 82945.doc -471 - 1330176 J=6.1 Hz), 4.70 (1H, brs), 5.95 (1H, s), 6.88-7.07 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz)，7.80 (1H，d, J=8.1 Hz), 7.97-8.07 (1H, m)，8.61 UH，s) 〇 MS m/z: 487 (M ++H) 0 實施例371 : N-丨「6-(4-氯某茇某躇醯某Κ2·5-二顧.茇其早 吡啶-3-某1甲基1-1-乙醯某-4-4啶羧基醯胺
以與實施例368相同方法，用實施例351所製得之 氯基苯基磧醯基）(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶-3-基]甲基胺（34 mg，0.082 mmol)及1-乙醯基-4-哌啶羰基=氯化物（56 mg， 0.25 mmol)，製得標題化合物（24 mg，0.043 mmo卜 52%)的 無色泡狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1.58-1.79 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.30-2.41 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.41-4.53 (2H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 5.90-5.98 (2H, m), 6.85-6.94 (1H, m), 6.97-7.04 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.98-8.05 (1H，m), 8.53 (1H, s)。 MS m/z: 562 (M ++H)。 實施例372 :「6-(4-氦某苽某躇醯基U2,5-二氟笨基）甲基吡啶 82945.doc -472-
Cl 1330176 於實施例335所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5_二乳 奉基）甲基]p比咬-3-基]卡巴越（carbaldehyde)( 1 〇〇 mg，0 25 _ mmol)之二氯曱烷（3 ml)溶液中，加入N-甲基嗎啉（32 μ1， , 0.29 mmol)、鹽酸經基胺（26 mg ’ 0.36 mmol)，在室溫下授 拌3天。用二氯甲烷稀釋反應溶液，依序用水、飽和碳酸氩 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨之。所得有機層用硫酸鎂乾燥胃 後，減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理， 減壓濃縮從己抗：醋酸乙g旨=3:2溶出部所得劃分，製得標 題異構物373-A(低極性化合物）（79 mg，0.19 mmmol，72%) 的白色粉及標題異構物373-B (高極性化合物）（17 mg，〇 〇4〇 mmol，17%)的白色粉末。 異構物373-Α 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.97 (1Η, s), 6.91-6.96 (1H, φ m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz)，7.66 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.78 (1H，s)，7.96-8.02 (2H，m)，8.14 (1H，s)，8.75 (1H，d，J=1.7 Hz) » IR (ATR) cm·1: 3237, 1589, 1594，1475，1428，1394，1322, 1280, 1236, 1151，1083, 1014 0 融點：187-188°C e MS m/z: 423 (M++H)。
異構物373-B 82945.doc -474· 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.98 (1H, s), 6.91-6.97 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90-8.02 (2H, m), 8.41 (1H，dd，J=8.3, 2.1 Hz)，9.00 (1H, s)。 IR (ATR) cm1: 3037, 1569, 1492, 1430, 1394, 1324, 1276, 1236， 1153, 1081， 1012 。 融點：194-196°C。 MS m/z: 423 (M++H)。 實施例374 : 6-Γ(4-氪某笨某碏醯某V2.5-二氣苽某）甲基1-N- 環己基甲基煙醯胺 fj〇XjV〇 o**s=o Φ
Cl 於實施例338所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 本基）甲基]比咬-3-基]叛酸（80 mg ’ 0.19 mmol)之二氯甲燒（5 mi)溶液中，加入三乙胺（32 μΐ，0.23 mmol)、4-二甲基胺基 吡哫（12 mg’ 0.095 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳二醯亞胺鹽酸鹽（44 mg’ 0.23 mmol)及胺基甲基環己烷（30 μΐ，0.23 1111^01) ’在室溫下攪拌4.5小時。用二氯甲烷稀釋反 應溶液，依序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 淨之所彳于有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。所得殘 渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙 酯=3:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（58 mg，O.ii mm〇l ，59%)的白色粉末。 82945.doc -475· 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.95-1.80 (11H, m), 3.32 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.98 (1H, s), 6.13-6.16 (1H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 7.00-706 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.97-8.02 (1H, m), 8.13 (1H，dd，J=8.3, 2.2 Hz), 8.94 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z: 519 (M++H)。 實施例375 : 6七4-翁.篡苽篡碏醯某吖2.5-二氟笨基）甲足
-氣基p比咬-2-基V煙酿胺
F
Φ 於實施例338所製得之[6-[(4-氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶-3-基]羧酸（80 mg，0.19 mmol)之二氣甲烷（5 ml)溶液中，加入三乙胺（32 μΐ，0.23 mmol)、4-二甲基胺基 吡啶（12 mg ’ 0.095 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳二醯亞胺鹽酸鹽（44 mg，0.23 mmol)及2-胺基-5-氯基吡啶 (29 mg，0,23 mmol)，在室溫下攪拌5小時。用二氯甲烷稀 釋反應溶液’依序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨之。所得有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。所 得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己故：醋 酸乙酯=3:1溶出部所得劃分，製得標題化合物（27 mg，〇 ^ mmol，27%)的白色粉末。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.04 (1Η, s), 6.92-6.97 (iH, 82945.doc •476. 7.53 (0.3H, dd, J=1.7, 0.7 Hz), 7.56-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (0.3H, d, J=8.8 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.99 (0.3H, s), 9.03 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.14 (0.7H，brs), 9.67 (0.7H, brs), 9.98 (0.3H，brs)。 MS m/z: 532 (M+ + H)。 實施例378 : N-「「6-「（4-氪某苽某碏醯甚）p s-二氩苽基）甲基1
於實施例351所製得之[6_[(4_氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟 苯基）甲基]比啶-3-基]甲基胺（41 mg，〇·ι〇 mmol)、（Ε)-3·(吡 唉-4-基）丙烯酸（15 mg ’ o.io mmol)、苯並三唑-ΐ·醇（14 mg ，0·10 mmol)及N-曱基嗎啉（〇.011 ml，〇 1〇mm〇1)之二氣甲 烷（1 ml)溶液中，在〇°c下加入1·乙基_3_(3_二甲基胺基丙基） 碳二醯亞胺鹽酸鹽（19 11^，〇.1〇„1111〇1)，在室溫下攪拌19小 時。用飽和小蘇打水洗淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層，過濾後，減壓濃縮濾液.所得殘渣用快速矽膠管 枉層析法處理，減壓濃縮從醋酸乙酯溶出部所得劃分。將 所得固體用二乙醚洗淨冑，滤取之，製得標題化合物（35吨 ，0.065 mmo卜65%)的白色固體。
'H-NMR (400 MHZ, CDC13) δ: 4.53-4.66 (2H> m), 5.93 (1H
^ 6.09-6.17 6.57 (lH,d5 1=15.6 Hz), 6.86.6.93 (1H 6.96-7.04 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.4〇 (2H d 82945.doc •479- 1330176 J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.99-8.06 (1H, m)，8·59 (1H，d，J=2.2 Hz), 8.64 (2H, d，J=5.9 Hz)。 MS m/z: 540 (M++H)。 實施例379 :丨6-ΙΎ4-氣基笨基磺醯基）（2,5-二惫.苽其、甲其1毗 ‘ 啶-3-某U硫代喁4-4-某）甲酮 ，
以與實施例378相同的方法，用實施例338所製得之[6-[(4-氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶-3-基]羧酸（212 mg，0.50 mmol)及硫代嗎琳（0.047 ml，0.50 mmol)，製得標 題化合物（240 mg，0.47 mmol，94%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.61 (2Η, br s), 2.74 (2H, br s), 3.69 (2H, br s), 4.04 (2H, br s), 5.97 (1H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, φ d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.95-8.02 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.2 Hz)。 MS m/z: 509 (M++H)。 實施例380 : Γ6-ΙΎ4-氣基茉某碏醯基）（2.5-二氟笨某）甲某1毗 啶-3-某1Π.1-二氳某-1 λ6-硫代噁啉-4-某）甲酮（化合物A)及 [6-「（4-氪基茉某磺醯某Η2.5-二氟笨基）甲基1吡啶-3-某1(1-氧基-1 A 4-硫代嗎啉-4-某）甲酮ί化合物Β) 82945.doc •480· 1330176
為
於[6·[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶_3-基] (硫代嗎p林-4-基）甲酮（153 mg，0.30 mmol)之二氣甲燒（3 mi) 溶液中’在冰溫下加入3-氣化過安息香酸（96 mg，0.36 mmol) ’在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應溶液，依序用 1 N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。所得有機層用硫酸 鎂乾燥後’減壓濃縮之。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法 處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=1:2溶出部所得劃分， 製得標題化合物A(低極性化合物）（81 mg，0.15 mmol，50%) 的白色粉末’減壓濃縮從二氣甲坑：甲醇· = 1 〇: 1溶出部所得 劃分’製得標題化合物B(高極性化合物）(73 mg , 0.14 mmQi
，46%)的白色粉末。 化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.10 (4Η, brs), 4.13 (4Η, brs),
5.99 (1H，s), 6.88-6.93 (1H，m)，7.00-7.06 (1H, m)’ 7.42 (2H d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.1 Hz) 7.86 (1H，dd, J=8.1，1.7 Hz), 7.97-8.02 (1H，m)，8.71 (ih, d, J= 1.7 Hz)。 MS m/z: 541 (M++H)。
化合物B 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.70-3.00 (4H, m), 3.74 (1H brs), 4.10 (2H, brs), 4.63 (1H, brs), 5.98 (1H, s), 6.88-6.94 82945.doc -481 - 1330176 (1H，m)，7.00-7.06 (1H，m)，7.42 (2H，d，J=8.6 Hz), 7.58 (2H， d, J=8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.1, 2.2
Hz), 7.98-8.02 (1H, m), 8.70 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z: 525 (M++H)。 實施例381 : N^LU基硫代丙基）-6-丨M-氟某苽基磺醢其> (2,5-二氤苽基）甲某1饽醯眩
以與實施例378相同的方法，用實施例338所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟苯基）曱基]吡啶-3-基]羧酸（212 mg，0_50 mmol)及 3-甲基硫代丙基胺（0.055 ml，0.50 mmol) ’製得標題化合物（238 mg，0.47 mmol，93%)的白色固體。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1.92-2.01 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.57-6.64 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.96-8.03 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 8.96 (1H，d，J=2.2 Hz)。 MS m/z: 511 (M++H) 實施例382 : N-(3-甲某躇醯某丙基氣基笨基磺醯基） (2,5-二氟笨基）甲某1煙醯胺（化合物A)及Ν·ί3-甲基亞磺醯 1丙基）-6-「〔4-慕.&芡某碚醯某）（2.5-二氟笨基）甲基_1煙_酿 胺（化合物 82945.doc •482· 1330176
於N-(3-甲基硫代丙基）_6_[(4_氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 苯基）甲基]煙醯胺（153 mg，0.30 mmol)之二氣甲烷（3 ml)溶 液中，在0°C下加入3-氯化過安息香酸（純度65%以上）（96 mg ’ 0.36 mmol) ’在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用} ^氫 氧化鈉水溶液洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後， 減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減 壓濃縮從醋酸乙酯溶出部所得劃分，將所得固體用二乙醚 洗淨後，濾取之，製得標題化合物A (53 mg，〇 〇98 ，32%)的白色固體。接著，減壓濃縮從二氣甲烷：甲醇 溶出部所得劃分，將所得固體用二乙醚洗淨後，濾取之，
製得標題化合物B (68 mg，〇.13 mm〇i，43〇/〇)的白色固體。 化合物A 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.20-2.30 (2Η, m), 2.98 (3H, s)，3.17 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.65-3.72 (2H，m)，5.99 (1H，s)， 6.82-6.88 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.96-8.02 (1H, m)5 8.16 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz) 9.00 (1H，d, J=2.2 Hz)。 ’ ’ MS m/z: 543 (M++H)。
化合物B m)，2.26-2.37 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.11-2.23 (1H, 82945.doc •483 - 1330176 (1H，m)’ 2.63 (3H，s)，2.78-2.86 (1H，m)，2.92-3.00 (1H，m)， 3.51-3.61 (1H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.90-6.98 (1H，m)，6.99-7.06 (1H，m)，7.40 (2H, d，J=8.5 Hz)，7.55 (2H, d’ J 8.5 Hz), 7.69 (1H，d, J=8.1 Hz), 7.88-8.01 (2H, m)，8.22 (1H, dd, J=8.1,2.2 Hz), 9.08 (1H, d, J=2.2 Hz) » MS m/z: 527 (M++H)。 實她例383 · 甚二氟苯基）甲篡 硫某1说.哈 於參考例33所製得之二硫代碳酸s_(6_氯_3_吡啶基）〇·乙 基（164 mg，0.70 mmol)之乙醇（7 mi)溶液中加入i N氫氧化 鈉水溶液（7 ml)，在80°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻 到室溫後，加入1 N鹽酸，用二氣甲烷萃取之。用硫酸酐鈉 乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮其濾液，6_氣_3_吡啶硫醇 的黃色固體。 於參考例48所製得之3-氯-4-[(2,5-二氟苯基）·羥基甲基] 吡啶（153 mg，0.60 mmol)之二氣甲烷（3 mi)溶液中，在〇»c 下先加入三乙胺（0.167 ml ’ 1.20 mmol) ’再加入氯化甲續臨 基（0.070 ml，0.90 mmol)，在室溫下攪拌2小時。用飽和小 蘇打水洗淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過減 後’減壓濃縮濾液。 於所得殘渣之N，N-二曱醯胺（3 ml)溶液中，先加入6_氣_3_ 82945.doc -484- 1330176 "比咬硫醇之Ν,Ν-二甲醯胺（2 ml)溶液，再加入碳酸鉀（100 mg ’ 0.72 min〇l)，在室溫下攪拌18小時。於反應混合物中 加入酷酸乙酯，飽和小蘇打用水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥 有機層’過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管 柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=17:3溶出部所 得劃分’製得標題化合物（111 mg，0.29 mmol，48%)的白色 固體。 丨H-NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ: 6.04 (1H，s)，6.95-7.05 (2H， m)，7.10-7.20 (1Η, m)，7.25 (1Η，d，J=8.1 Hz), 7.57 (1Η，d， J=5.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.5 Hz)，8.54 (1H, d，J=5.1 Hz), 8.59 (1H, s)。 MS m/z: 383 (M++H) » 實施例384 : 2-氣-5-Γ(3-氣某吡啶-4-某U2i5-二氟笨基）甲其 績醯某1说#
於2-氯-5-[(3-氯基吡啶-4-基）(2,5-二氟苯基）甲基硫基]吡 啶（109 mg，0.28 mmol)之甲醇（4 ml)溶液中，加入31%過氧 化氫水（2 ml)及七鉬酸六銨四水和物（3〇 mg)，在室溫下揽 拌17小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯，用飽和小蘇打 水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾 液。殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷： 醋酸乙酯=17:3溶出部所得割分，製得標題化合物（1〇8 mg 82945.doc -485- 1330176 ，0.26 mmol，92%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.26 (1H, s), 6.94.7 〇3 (1H， m)，7.06-7.15 (1H，m)，7.44 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.50.7 q , (1H,
Hz)，8.59 m), 7.89 (1H, dd, J=8.3, 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=5 (1H, d，J=2.7 Hz)，8.61 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.1 Hz) MS m/z: 415 (M++H)。 實施例385 : 5_「（3-氣基吡啶-4-某）（2.5-二籲.茇甚 基1-2 -乱基口比淀
於2-氯-5-[(3-氣基吡啶-4-基）(2,5-二氟苯基）甲基磺酿基] 吡啶（66 mg，0.16 mmol)之乙腈（2 ml)溶液中，加入氟化鉀 (94 mg，1.60 mmol)及溴化四苯基鱗 〇34 mg , 〇·32 mm〇1)， 加熱回流16小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入二氣甲 烷用水洗淨。用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮 濾液。殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己燒 :醋酸乙酯=17:3溶出部所得劃分，製得標題化合物（4 5 mg ，0.011 mmol，7%)的白色固體。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.26 (1Η, s), 6.93-7.13 (3H m), 7.50-7.56 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=5.i
Hz), 8.48 (1H，d，J=2.2 Hz)，8.60 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.i
Hz” MS m/z: 440 (M++H+MeCN)。 82945.doc -486- 1330176 實施例386 : ΝΜ6-ΙΎ4-氣基苯某確醯某V2-5-二氧苽基）甲某1 呲啶-3-基次甲基1-2-嘧吩磁s魯肼
將實施例335所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）-(2,5-二氟 苯基）甲基]叶匕淀-3-基]卡巴越（carbaldehyde)(100 mg，0.245 mmol)及2-ρ塞吩碳醯胼（41.7 mg，0.294 mmol)溶解於乙醇（3 ml)中，在室溫下攪拌3天。濾取析出之固體，用乙醇洗淨 。所得到之固體用乙醇再結晶，製得標題化合物（91.0 mg ，0.171 mmol，70%)的白色固體。 *H-NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ: 5.98 (1Η, s), 6.93-7.01 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, br m), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62-7.73 (2H, br m), 8.02-8.20 (3H，m), 8.95 (1H，s)，11.5 (1H，s)。 IR (ATR) cm·1: 3302，1655，1597，1541，1489，1419，1394, 1321，1279, 1149, 1078, 1016, 966, 889, 831，822, 762, 725, 710, 611，552, 509, 465 ° MS m/z: 532 (M++H)。 實施例387 : 6-Γ(4-氪某苽某碏醯某U2.5-二氟苯基）甲基1煙 醯胺
Cl 82945.doc -487· 1330176 於實施例338所製得之[6·[(4·氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟 苯基）甲基]p比咬-3-基]叛酸（1〇〇 mg，0.236 mmol)之二氯甲垸 (4ml)懸濁液中’加入亞硫醯氯化物（i.oo ml)及Ν,Ν-二甲酿 胺（1滴）後，於室溫下攪拌18小時。濃縮乾燥固化反應液， 將所得殘渣溶解於二氣甲烷（6 ml)後，加入28%銨水(2 ml) 。在室溫下攪拌反應液3小時後，用1 N鹽酸調成酸性。濃 縮所得混合物，濾取所生固體。用水及乙醇洗淨所得到之 固體後，用乙醇再結晶，製得標題化合物（47.9 mg，0.113 mmol，46%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ: 6.00 (1Η, s), 6.38 (1H, br s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.65-7.75 (1H, br m), 7.99-8.04 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 9.12 (1H, d，J=1.7 Hz)。 IR (ATR) cm·1: 3442，3165，2954，1670，1624，1595，1496, 1410， 1373， 1313, 1279, 1232， 1176， 1147， 1086， 1012, 831， 816, 754, 710, 667, 606, 552, 499, 465。 MS m/z: 423 (M++H)。 實施例388 : 6-Γ(4-氟基笨某磺醯基）（2>5-二氟苽暮）甲某1 -N-(4-甲基瑷己某V煙醯胺
82945.doc -488 - 1330176 於實施例338所製得之[6_[(4·氯基苯基磺醯基）（2,5_二氟 苯基）甲基]吡哫-3-基]羧酸（1〇〇 mg，0.230 mmol)之二氣曱烷 (4ml)懸濁液中，加入亞硫醯氯化物（1.〇〇…）及N，N_二曱酿 胺（1滴）後，在主/皿下擾拌6小時。濃縮乾燥固化反應液，將 所得殘渣溶解於二氯甲烷（6 ml)後，加入仏曱基嗎啉（51 8 . μΐ，0.472 mmol)及 4-甲基環己基胺（37 4 μ1，〇 283 mm〇1)。 、 在室溫下攪拌反應液18小時後’用二氯甲烷稀釋，依序用1 N鹽酸、水及飽和食鹽水洗淨。接著用硫酸鎂乾燥，濃縮後 ，所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋胃 酸乙酯=3:1溶出部所得劃分’得到白色固體。用醋酸乙酯_ 己烷使所得到之固體再結晶，製得標題化合物（7〇 3 mg， 0.135 mmol，57%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.92 (1.8Η, d, J=6.6 Hz), 0.96 (1.2H, d, J=6.4 Hz), 1.05-1.30 (3H, m), 1.32-1.43 (0.6H, m), 1.55-1.83 (4.4H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 3.86-3.97 (0.6H, m), 4.20-4.28 (0.4H, m), 5.88 (0.6H, d, J=7.1 Hz), 5.98 (1H, s), _ 6.18 (0.4H, d, J=7.3 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.41 (1.2H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (0.8H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1.2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (0.8H, d, J=8.1 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.10-8.18 (1H, m), 8.93 (0.6H, d, J=2.2 Hz), 8.96 (0.4H，d, J=2.2 Hz)。 IR (ATR) cm'1: 3381, 2935, 1643, 1595, 1525, 1489, 1394, 1317, 1281, 1234, 1171, 1147, 1078, 1016, 966, 897, 831, 823, 764, 729, 609, 548, 469, 413。 82945.doc •489- 1330176 MS m/z: 519 (M++H)。 實施例389 : 6-Γ(4-氪某笨某碏醯基二氣笨基）〒 甲氣某煙醯胺 FXX〇rV、 . o=s=o 0 '
Cl 於實施例338所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 苯基）甲基]吡啶-3-基]羧酸（100 mg，0.236 mmol)之二氯甲烷 | (6 ml)懸濁液中，加入N-甲基嗎啉（77.7 μΐ，0.708 mmol)、 〇-甲基羥基胺鹽酸鹽（23.6 mg，0.283 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（54.3 mg，0.283 mmol) 。在室溫下攪拌反應液1小時後，加入四氫唉喃（1 ml)。於 室溫下攪拌反應液18小時後，用二氣甲烷稀釋，用水及飽 和食鹽水洗淨。所得有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之 。所得殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，濃縮從己烷：醋 酸乙酿=1:1溶出部所得劃分，得到白色固體。所得到之固φ 體醋酸乙酯洗淨，製得標題化合物（55Λ mg，〇 i22mmQi， 52%)的白色粉末。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.90 (2.4H, s), 3.97 (0.6H, s), 5.97 (0.2H, s), 5.98 (0.8H, s), 6.90-7.07 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.63 (〇.2H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (0.8H, d，Hz)，7.94_8.〇〇 (1H，m)，8 i〇 8 i5 ⑽叫， 8.76 (1H, br s), 8.92 (0.8H, d, J=1.7 Hz), 9.01 (〇.2H, d, J=1.5 82945.doc -490- 1330176
Hz)。 MS m/z: 453 (M++H)。
實施例390 : N N-二甲某-Γ6-Γ(4-氣某茉某磺醯基）（2,5-二氰 笨基）甲基1毗忒-V某1甲基I
F
¥ 將實施例335所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5·二氟 苯基）甲基]比咬-3-基]卡巴酸（carbaldehyde)(100 mg，0.245 mmol)、二甲基胺之四氫咬喃溶液（2.0 Μ，0.25 ml，0.50 mmol)及醋酸（0.029 ml，0.51 mmol)溶解於 ι，2_二氯乙燒（5 ml)後’在室溫下加入三乙醯氫化硼鈉（115 mg，0.515 mmol) 。在室溫下攪拌3天後，於反應混合物中加入飽和小蘇打水 及醋酸乙酯。混合物分液後’所得有機層先用飽和小蘇打 水、再用飽和食鹽水洗淨’再用硫酸奸鎂乾燥。過減後， 減壓濃縮其滤液，所得濃縮殘;查用快速秒膠管柱層析法處 理，減壓濃縮從二氯甲烷：甲醇=40:1溶出部所得劃分，得 到白色固體。所得到之固體用己燒洗淨’製得標題化合物 (88 mg，0.20 mmol，82%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.23 (6Η, s), 3.43 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.88-6.98 (1H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.38 (2H d J=8.6 Hz), 7.52-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=g.i, 2.1 Hz), 7.98-8.08 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=2.1 Hz) 〇 MS m/z: 437 (M++H)。 82945.doc -491 - 1330176 實施例39 H 基苽某碏醯某W2.5-二氟苯基）甲基] 生匕—啶·τ3-基1甲幕].雙氧某乙某、胺
將實施例335所製得之[6_[(4_氣基苯基磺醯基）(2,5_二氟 -
I 冬基）甲基]11 比喊-3-基]卡巴駿（carbaidehyde)(100 mg，0.245 mmol)、雙（2-甲氧基乙基）胺（7〇 mg，〇· 53 mmol)及醋酸（0.029 m卜0.51 mmol)溶解於丨，2_二氯乙烷（5 ml)後，在室溫下加鲁 入二乙酿氫化硼鈉（115 mg，0.515 mmol)。在室溫下攪掉3 天後，於反應混合物中加入飽和小蘇打水及醋酸乙酯。混 合物分液後’所得有機層先用飽和小蘇打水、再用接著飽 和食鹽水洗淨’再用硫酸酐鎂乾燥。過濾後，減壓濃縮其 濾液，所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃 縮從己烷：醋酸乙酯=3:2溶出部所得劃分，得到白色固體 。所得到之固體用己烷洗淨’製得標題化合物（1〇1 mg，〇192 mmol，78%)的白色粉末。 · •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.73 (4Η, t, J=5.8 Hz) 3 31 (6H, s)，3.47 (4H，d, J=5.8 Hz)，3.75 (2H, s)，5.93 (1H s) 6.88-6.97 (1H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J=8.l, 2.0 Hz), 7.98-8.08 (1H, m)，8.54 (1H, d, J=2.0 Hz)。 MS m/z: 525 (M++H) °
實施例392 : 6-Γ(4-氣基苯 82945.doc -492· 1330176 二甲某煙醯脍
CI
將實施例338所製得之[6-[(4-氯基苯基磺醯基）(2,5-二氟 ， 本基）甲基]p比咬-3-基]幾酸（9〇 mg ’ 0.21 mmol)、二甲基胺 > 之四氫呋喃溶液（2.0 Μ，0.21 m卜0.42 mmol)、4-(二曱基胺 基 V比啶（15 mg，0.12 mmol)及三乙胺（0.045 nU，0.32 mmol) 溶解於二氣甲燒（5 mi)，在室溫下加入i -乙基_3·(3-二甲基I 胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（61 mg，0.32 mmol)後，在室 溫下攪拌14小時。減壓濃縮反應混合物，所得濃縮殘渣用 快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷··醋酸乙酯=2 : i 溶出部所得劃分’製得標題化合物（35 mg，0.066 mmol，90%) 的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3.01 (3Η, s), 3.14 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6.88-6.99 (1H, m), 6.99-7.08 (1H, m), 7.40 (2H, d,鲁 J=8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.0, 0.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 7.93-8.04 (1H, m), 8.68 (1H, dd，J=2.2, 0.7 Hz)。 MS m/z: 451 (M++H)。 實施例393 : Ι·Μ£1^氩基苯某碏醯其二翁.苽基）甲基1吡 咬-3-基1(4-甲基p底唪 1-基）甲西间
〇t〇C| 82945.doc 493 - 1330176
V
將實施例338所製得之[6-[(4-氣基苯基磺醯基）(2,5-二氟 本基）甲基]I»比症-3-基]幾酸（90 mg，0.21 mmol)、N-甲基味 嗪（0.036 nU，0,33 mmol)、4-(二甲基胺基）吡啶（15 mg，0.12 mmol)及三乙胺（〇·〇45 m卜0.32 mmol)溶解於二氯曱炫（5 ml) ，在室溫下加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽 酸鹽（61 mg，0.32 mmol)。在室溫下攪掉14小時後，於反應 混合物中追加N-甲基哌嗪（0.036 m卜0.33 mmol)、三乙胺 (0_045 m卜0.32 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二 醯亞胺鹽酸鹽（61 mg ’ 0.32 mmol)。在室溫下攪拌14小時後 ’減壓濃縮反應混合物。所得濃縮殘渣用快速矽膠管柱層 析法處理，減壓濃縮從二氣甲烷：甲醇=25:1溶出部所得劃分 ’製得標題化合物（86 mg，0.17 mmol，80%)的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.33 (3Η, s), 2.38 (2H, br s), 2.50 (2H, br s), 3.44 (2H, br s), 3.81 (2H, br s), 5.97 (1H, s), 6.87-6.98 (1H, m), 6.98-7.08 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.1s 0.7 Hz), 7.81 # (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.94-8.04 (1H, m), 8.66 (1H, dd, J=2.2, 0.7 Hz)。 MS m/z: 506 (M++H)。 實施例394 : 4-「2-「5-氣-4-ΓΓ4-氣基茉某躇醯某笼 基）曱基1吡啶-2-某1胺某乙某1嗎啉
-494- 82945.doc 1330176 將實施例349所製得之4-[2-[5-氯-4-[(4-氯基苯基磺醯基） _(2,5_二氟苯基）甲基]吡啶_2-基]胺基乙基]嗎啉-N-氧化物 (78 mg，0.14 mmol)溶解於醋酸（2.0 ml)與水（2.0 ml)之混合 溶劑中。將之加熱到60。(：，加入鐵粉（40 mg，0.72 mmol)， 攪拌30分鐘。冷卻後，將反應液注入飽和碳酸鉀水溶液， 用醋酸乙酯（60 ml)萃取。用飽和食鹽水洗淨溶液，乾燥後 減壓下濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法（3%甲醇/四
氣化碳溶液）純化，製得標題化合物（30 mg，40%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.5-2.8 (6Η, m), 3.59 (2Η, br), 3.81 (4H, br), 5.45 (1H, br), 6.10 (1H, s), 6.88 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, m), 7.60 (2H，d，J=8.4 Hz), 7.97 (1H，s)。 MS m/z: 542 (M++H) 0 實施例395: 2:「N-I~5-氣-4-f(4-氣基茉某硫基wn二学！莽甚、 甲基1啦_咬-2-基1-N-甲基胺基1乙基-甲某胺某甲齡三.组丁某
將實施例342所製得之2,5-二氣-4-[(4-氯基苯基硫基）_ (2,5-二氟本基）甲基]V»比咬（78 mg ’ 〇. 19 mmol)及]Si，N，-二曱基 乙烯二胺（400以1)之1，4-二噁燒（2.0 ml)溶液在氮氣氛下 100°C授拌2天。冷卻到室溫後’用醋酸乙酿（4〇以）稀釋後 ’用水及飽和食鹽水洗淨溶液。乾燥溶液後，減壓濃縮之 82945.doc •495· 1330176 ’得到殘逢。 將殘渣溶解於四氫咬喃（1 〇 ml)後，在室溫下加入三乙胺 (31 μΐ ’ 0.22 mmol)、二-三級 丁基二複酸酯（49 mg，0.22 mmol)，攪拌15小時。減壓濃縮溶液後，所得殘渣用矽膠管 柱層析法（己烷：醋酸乙酯=4:1)純化，製得標題化合物（68 mg，64%)的油狀物質。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.26 and 1.32 (9H, br-s, rotamer), 2.75 and 2.78 (3H, br-s, rotamer), 2.95 (3H, br-s), 3.30 (2H, m), 3.65 (2H, m), 5.92 (1H, s), 6.6-6.8 (1H, m), 6.84-6.97 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.98 (1H，s) » MS m/z: 568 (M++H)。 實施例396 : 2-『1^45-氣-44(4-氣某苽某磺醯某）-(2.5-二惫.芡 基）甲某1毗啶-2-某1-N-甲基胺基1乙某-甲基胺某甲酸三紉 丁基
於2-[Ν·[5-氯·4-[(4·氯基苯基硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吡啶-2-基]-Ν-曱基胺基]乙基-甲基胺基甲酸三級丁基（67 mg，〇. 12 mmol)之甲醇（6 ml)溶液中，加入七銷酸六銨四水 和物（30 mg)，再加入30%過氧化氫水（3 ml)，揽拌17小時。 用醋酸乙酯稀釋後，用水及飽和食鹽水洗淨溶液。減壓濃 82945.doc • 496- 1330176 縮溶液後，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=3:1) 純化’製得標題化合物（64 mg，91 %)的油狀物質。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.33 and 1.38 (9H，br-s， rotamer), 2.87 and 2.89 (3H, br-s, rotamer), 3.11 (3H, br-s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6-3.9 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, m), 7.59 (2H，d, J=8.4 Hz), 8.00 (1H, s)。 MS m/z: 600 (M++H)。 EI-MS : 599.1204 (理論值：設為c27h29C12F2N304S : 599.1224)。 實施例3 9 7 . 5-_氣氟基笨基確醯某彳-(2.5_二顧.苯摹 基卜2-『Ν-甲基-Ν-「2-(甲基胺基）乙某1脖其μ冷
將2-[Ν-[5-氯-4-[(4-氯基苯基磺醯基）_(2,5_二氟苯基）甲 基]吡啶-2-基]-Ν-甲基胺基]乙基-甲基胺基甲酸三級丁基 (61 mg，〇.1〇 mmol)溶解於二氯甲烷（2 〇以），在室溫下加 入苯甲醚（40μ1)、三氟基醋酸（200 μΙ)，攪拌丨小時。減壓濃 縮反應液，所得殘渣用矽膠管柱層析法（3%甲醇/四氯化# 到3%甲醇、3。/。三級丁基胺/四氯化碳）純化之，製得標題2 合物（21 mg ’ 41 %)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.51 (3Η, S)s 2.9〇 (2H d J=6.0 Hz), 3.14 (3H, s), 3.72 (2H, m), 6.13 (lHj s)s 6.89 82945.doc •497· m), 7.00 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H，m)，7.60 (2H，d，J=8.4 Hz), 8.00 (1H, s)。 MS m/z: 500 (M++H)。 FAB-MS: 500.0770 (理論值：設為C22H22C12F2N302S : 500.0778)。 實施例398 : f2，SV5-氣-4-ΙΪ4-氣基苯甚硫某）-(2.5-二氟茇其;^ 甲基1-2-Γ2’〆淘某甲某）吡咯您_-1’-某1毗啶
(2,5-二氟苯基）甲基]吡啶（60 mg，0.14 mmol)及（S)-2-吡咯烷 甲醇（200 μΐ)之1，4-二噁烷（1.0 ml)溶液在氮氣氛下及l〇〇°c 下攪拌3天。冷卻到室溫後，用醋酸乙酯（50 ml)稀釋後，用 水及飽和食鹽水洗淨溶液。乾燥溶液後，減壓濃縮之，得 到殘渣。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5:1)純化 ’製得標題化合物（4〇 mg，58%)的油狀物質。 'H-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) 6:1.78 (1H, m), 2.06 (3H, m), 3.29 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.97 and 5.98 (1H, s, rotamer), 6.73 and 6.77 (1H, s, rotamer)，6.92-7.15 (3H，m)，7.25 (4H，m), 7.98 (1H，s) 〇 MS m/z: 481 (M++H)。 實施例399 : dVL-·氯盡某苽某磺醯基）_(2,5·二举,y 基）T基^1-「2’-(羥表基）地^各烷」、某比啶 82945.doc -498-
]-2-[2’-(幾基曱基）吡咯烷_Γ•基]吡啶（39 mg，〇 〇8 mmol)之 ” 甲醇（6 ml)溶液中加入加入七鉬酸六銨四水和物（go mg)， ' 1330176 再加入30%過氧化氫水（3 ^1)，攪拌17小時。用醋酸乙酯（60 ml)稀釋後’用水及飽和食鹽水洗淨溶液。減壓濃縮溶液後φ ’殘潰用碎膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=1:丨）純化，製得 標題化合物（33 mg ’ 79%)的油狀物質。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) 6:1.75 (1H, m), 2.02 (3H, m), 3.3-3.5 (1H, m), 3.52-3.75 (3H, m), 4.2-4.35 (1H, m), 6.05 (1H, br-s)，6.84 (1H，m), 6.96 (1H, m)，7.36 (1H, s)，7.36 and 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz, rotamer), 7.43 (1H, m), 7.53 and 7.54 (2H，d, J=8.8 Hz, rotamer)，7.89 and 7.90 (1H, s, rotamer)。 MS m/z: 513 (M++H)。 籲 FAB-MS : 513.0627 (理論值：設為C23H2丨Cl2F2N2O3S:513.0618)。 實施例400 : Ll-『5-氣-4-Γ(4-氣某苯某硫某W25_二顧苽篡、 芝基1咕嘴二2-基1嗎啦-2-基1甲基脖其甲酸三紉丁某
將實施例342所製得之2,5-二氣_4-[(4-氣基苯基硫基）- 82945.doc •499· 1330176 i-NMR (400 MHz, CDC13) δ:1.4〇 (9H，s)，2.69 (1H，m)，3.02 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.41 (1H, br), 3.6-3.75 (2H, m), 3.92 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.91 (1H, br), 6.07 (1H, s), 6_85 (1H，m), 6.99 (1H, m)，7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.45 (2H, m)，7.53 (2H，d，j=8.4 Hz), 8.17 (1H，s)。 MS m/z: 628 (M++H)。
FAB-MS : 628.1255 (理論值：設為c28H30C12F2N3O5S : 628.1251)。 實施例402 : 2-胺基甲基-4-「5-盡-4-ΙΎ4-氪某苽甚碏醯某）-(2.5-二氟苯某）甲基1吡啶-2-某1嗎啉
將[4-[5-氯-4-[(4-氯基苯基磺醯基）-(2,5-二氟苯基）甲基] 吡啶-2-基]嗎啉-2-基]甲基胺基甲酸三級丁基（3〇 mg，0.05 mmol)溶解於二氣曱烷（1.5 ml)，在室溫下加入苯曱醚（30 μι) 、三氟基醋酸（150 μΐ)，攪拌1小時《減壓濃縮反應液，所 · 得殘渣用矽膠管柱層析法（3%甲醇/四氯化碳到3%甲醇、3〇/〇 二級丁基胺/四乱化碳）純化之’製得標題化合物（17 mg , 67%)的油狀物質。 H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.77 (1Η, m), 2,9-3.3 (2H, m), 3.5-3.85 (3H, m), 3.97 (1H, m), 4.04-4.25 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.90 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4-7.55 (2H，m)，7·58 (2H，d, J=8.4 Hz)，8.05 (1H，s)。 MS m/z: 528 (M++H)。 82945.doc -501 - 1330176 FAB-MS: 528.0695 (理論值：設為c23H22C12F2N303S : 528.0727)。 實施例403 :匕A-4-丨(4·氣基苯基硫某νπ.5-二氟苽某） -2-(4’-葙某哌啶-1’-某Vtk忒
將實施例342所製得之2,5-二氣-4-[(4-氯基苯基硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]>»比唉（6〇11^，0.14111111〇1)及4-經基略淀 (200 mg)之1,4-二噁烷（1.0 ml)溶液在氮氣氛下及l〇〇°C下攪 拌1天。冷卻到室溫後，用二乙醚（50 ml)稀釋後，用水及飽 和食鹽水洗淨溶液。乾燥溶液後，減壓濃縮之，得到殘渣 。殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=3:1)純化，製得 標題化合物（30 mg，43%)的油狀物質。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.62 (2Η, m), 2.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.98 (3H, m), 5.97 (1H, s), 6.96-7.12 (3H, m), 7.23 (4H，m), 7.26 (1H，s)，8_10 (1H, s)。 MS m/z: 481 (M++H)。 實施例404 : 5-3¾. -4 -「（4 -通,基笨基續酿基）-(2，5-.一乱本某）甲 基1-2-(4，-鞀鲞4啶-Γ-基V比啶
82945.doc • 502- 於5·鼠-4-[(4·氣基苯基硫基）-(2,5-二氟苯基）甲基]_2_(4，_ 起基喊啶-1’-基）吡啶（29 mg，0.06 mmol)之甲醇（6 mi)溶液 中’加入七鉬酸六按四水和物（30 mg)，加入30°/。過氧化氣 水（3 ml)，攪拌17小時》用醋酸乙酯（60 ml)稀釋後，用水及 飽和食鹽水洗淨溶液。減壓濃縮溶液後，殘渣用矽膠管柱 層析法（己烷··醋酸乙酯=2:1)純化，從醚結晶化，製得標題 化合物（17 mg，55%)的固體。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.64 (2Η, m), 2.02 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.08 (2H, m), 6.11 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, m), 7.53 (1H，s)，7.58 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.05 (1H，s)。 MS m/z: 513 (M++H)。 IR (ATR) cm1: 3359, 1589, 1495，1317, 1234, 1081，829。 融點：146-148°C。 FAB-MS: 513.0588 (理論值：設為c23H21C12F2N2O3S:513.0618)。 參考例50 : (3,6-二氯基吡啶-2-某吖毗啶-4-某）甲醇
在-78X：下及攪拌下，於2,5-二氯基吡啶（1.02 g，6.89 mmol) 之醚（20 ml)溶液中滴下三級丁基鋰（1.51 μ戊烷溶液：4,6 ml)。在-78 °C下攪拌2小時後，於反應液中加入吡啶卡巴 醛（carbaldehyde)(0.65 m 卜 6.89 mmol)。在-78°C 下攪拌 1 小 時後，在反應液中加入水’加熱到室溫。混合液用二氯甲 82945.doc 503 · 1330176 烷萃取後，用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。所 得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從甲醇：二 氣甲烷（-1.50)之落出液所得劃分。將所得固體用乙醚洗淨 後’滤取之’製得標題化合物（819 mg，3.21 mm〇l，47%) 的白色粉末。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.64 (1Η, br d, J =6.3 Hz), v 6.00 (1H, br d, J=6.3 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=5.8 Hz)，7.67 (1H，d，J=8.6 Hz)，8.57 (2H, d，J=5.8 Hz)。魏 MS(m/z): 254 (M+)。 實施例405 : 氣-2-「（4-氣某笨某碏醯基v毗喊-4-某）甲 基1 口比途
於（3,6-二氣基吡啶-2-基）（吡啶-4-基）甲醇（161 mg，0.631 φ mmol)之二氯曱烷（10 ml)溶液中加入三乙胺（208 μΐ，1.89 mmol)及氣化亞硫酿（138μ1 ’ 1.89 mmol)。在室溫下反應液 攪拌4小時後，減壓濃縮之。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙 酯，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，用 硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。將所得濃縮殘渣 溶解於乙腈（10 ml)，加入4-氯基苯硫醇（137 mg，0.947 mmol)及碳酸鉀（131 mg，0.947 mmol)。在氮氣氛下，在室 溫下攪拌反應液2天後’在60°C下攪拌4小時。將反應液冷 82945.doc -504· 1330176 卻到室溫後，減壓濃縮之。於所得濃縮殘渣中加入醋酸乙 酯，依序用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥，過 濾後，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速層析法處理， 減壓濃縮從40%醋酸乙酯/己烷之溶出液所得劃分之。將所 得濃縮殘渣溶解於甲醇（10ml)，加入3〇%過氧化氫水（3mi) 及七鉬酸六銨四水和物（73 mg)。在室溫下攪拌反應液5小時 後’在減壓下餾去甲醇。於所得濃縮溶液中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液’用二氯甲烷萃取。用硫酸酐鈉乾燥有機層， 過濾後，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用快速管柱層析法 處理’減壓濃縮從曱醇：二氣曱烷（=1:8〇)之溶出液所得劃分 ’製得標題化合物（49 mg ’ 0.118 mmol，19%)的白色固體。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.08 (1Η, s), 7.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=6.〇 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.58 (2H, d, J=6.0 Hz)。 IR (ATR) v cm·1: 3068, 2923，1594，1562，1475，1415，1394, 1313，1280，1213，1184，1132，1089，1035，1012, 993, 838, 813, 784, 744, 703, 595, 572, 536, 485, 458。 MS (m/z): 413, 415 (M++H)。 實施例406 : 2-Π-M-氪基苯某碏Si某VI-(2.5-二氟苽甚）Λ其l -5-甲某吡啶
C1 82945.doc •505· 1330176 於60%油性氫化鈉（30 mg，0.75 mmol)之N，N-二甲醯胺（5 ml)懸濁液中在冰溫滴下實施例137所製得之2-[[(4_氯基苯 基）績酿基](2,5·二氟苯基）甲基]_5·甲基吡啶（52 mg，〇.132 mmol)之N，N-二甲醯胺（5 mi)溶液。在冰溫下攪拌反應液15 分姜里後，加入鱗化甲醋（12 μΐ，〇. 198 mmol) »在室溫下撥拌 反應液1小時後，於冰溫下加入水，減壓濃縮之。所得濃縮 殘渣中加入水，用醋酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨有 機層後’用硫酸酐鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。所得 濃縮殘渣用矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸 乙醋（=8:1)之溶出液所得劃分。所得濃縮殘渣用己烷固化， 濾取後’製得標題化合物（5〇 mg，〇」22 mmol，93%)的白色 粉末。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.14 (3Η, s), 2.33 (3H, s), 6.80-7.10 (2H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.88-8.00 (1H，m)，8.15 (1H，s)。 MS (m/z): 408 (M++H)。 貫施例407 . 氟基吡啶· ν某硫某吡啶-4-基1 甲基1 p比杏
於參考例33所製得之三硫代碳酸s_(6·氯比咬基）〇_乙 基（丨64 mg，〇.7〇 mmol)之乙醇（7 _溶液中加入j N氫氧化 鈉水溶液（7如），在80°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻 82945.doc -506 - 到室溫後，加入1 N鹽酸，用二氯甲烷萃取之。用硫酸酐鈉 乾燥有機層，過滤後，減壓濃縮其濾液，製得6_氯-3-吡啶 硫醇的黃色固體。 於參考例50所製得之（3,6-二氯基吡啶-2-基）（吡啶-4-基） 甲醇（153 mg，0.60 mmol)之二氣曱统（3 ml)溶液中在〇。(：下 先加入三乙胺（0.167 m卜1.20 mmol)、再加入氯化甲磺醯基 (〇_〇70 ml ’ 0.90 mmol)，在室溫下攪拌2小時。用飽和小蘇 打水洗淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後 ’減壓濃縮濾液。 於所得殘渣之Ν,Ν-二曱醯胺（3 ml)溶液中先加入6-氯-3-吡啶硫醇之Ν,Ν-二曱醯胺（2 ml)溶液，再加入碳酸鉀（1〇〇 mg，0.72 mmol)，在室溫下攪拌18小時。於反應混合物中 加入酷故乙醋’飽和小蘇打用水洗淨後，用硫酸肝制乾燥 有機層’過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘渣用快速矽膠管 柱層析法處理，減壓濃縮從己烷：醋酸乙酯=7:3溶出部所 知劃分’製得標題化合物（83 mg，0.22 mmol，36%)的黃色 油狀物質》 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.69 (1Η, s)} 7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.32 (1H, d，J=2.4 Hz), 8.55 (2H，d，J=6.1 Hz)。 MS m/z: 382 (M+.+H)。 實施例408 : 3_,6-二氣-2-『（6-氣基毗啶-3-甚碏醯某V吡 基）甲基1吡啶Γ化合物A)及3,6-二氣-2-|~(6-着甚毗啶 82945.doc •507- 1330176 殪醯基）（吡啶-4-某）甲某1毗咗（化合物B (異搆物A)及化合
化合物A 化合物B ; 於3,6-二氯-2-[(6-氣基吡啶-3-基硫基）（吡啶-4-基）甲基] 吡啶（82 mg，0.24 mmol)之甲醇（4 ml)溶液中加入，31%過 氧化風水（2 ml)及七鉬酸六铵四水和物（3〇 mg)，在室溫下I 攪拌2小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯，用飽和小蘇打 水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾 液。殘清用快速矽膠管柱層析法處理，減壓濃縮從己烷： 醋酸乙醋=3:2溶出部所得劃分，製得標題化合物a (41 mg ’ 0.098 mmo卜460/〇) ’減壓濃縮從己燒：醋酸乙酯=1:丨溶出 部所得劃分，製得標題化合物B (異構物A)(低極性）(8 mg， 0.020 mmol，9%)及標題化合物B (異構*B)(高極性）（8 mg ，0.020 mmol ’ 9%)的白色固體。 春
化合物A H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.11 (1H，s)，7.35 (1H，d，J=8.3
Hz), 7.36 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=2.4 Hz)，8.61 (2H，d, J=6.1 Hz)。 MS m/z: 414 (M++H)。 化合物B (異構物A) 82945.doc -508- 1330176 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.54 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.47 (1H, d，J=2.2 Hz), 8.51 (2H，d，J=6.1 Hz)。 MS m/z: 398 (M++H)。 化合物B (異構物B) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.40 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.34 (1H, d，J=2,4 Hz)，8.68 (2H，d，J=6.1 Hz)。 MS m/z: 398 (M++H)。 實施例409 : 2-「[(3-氣基吡啶-4-某V2.5-二翁苽基）甲某1碏醯 基1嘧啶
於參考例48所製得之3-氯-4-[(2,5-二氟苯基）-羥基甲基] 吡啶（102 mg，0.40 mmol)之二氯甲烷（4 ml)溶液中，在CTC 下先加入三乙胺（0.112 ml ’ 0.80 mmol)，再加入氯化甲磺醯 基（0.046 ml，0.60 mmol)，在室溫下攪拌17小時。用飽和小 蘇打水洗淨反應混合物後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過滤 後’減壓濃縮濾液。 於所得殘渣之N，N-二甲醯胺（4 ml)溶液中先加入2-嘧啶 石瓦醇（45 mg，0.40 mmol)，再加入碳酸鉀（83 mg，0.60 mmol) -509· 82945.doc ，在室溫下攪拌23小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯， 用水洗淨後，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮 於所得殘渣之二氯甲烷（4 ml)溶液中，在〇<t下加入3_氣 化過士息香酸（純度65%以上）（212 mg，〇.8〇 mmol)，在室溫 下攪拌3小時。將反應混合物用1 N氫氧化鈉水溶液洗淨後 ，用硫酸酐鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮濾液。所得 殘造用快速矽膠管柱層析法處理’減壓濃縮從己烷：醋酸 乙酷=2:3溶出部所得劃分，製得標題化合物（19 mg，〇.049 mmol，12%)的無色泡狀物質。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.26 (1Η, s), 6.93-7.13 (3H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=5.1
Hz), 8.48 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.60 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=5.1 Hz) » MS m/z: 382 (M++H) e 試驗例 里於檢測冷澱粉狀蛋白之產生.分泌阻礙物質之細胞系篩選 化合物之沒澱粉狀蛋白生成阻礙活性係以如下方法測得 :用在人神經膠質瘤細胞（H4細胞）中導入為人野生型石澱粉 狀蛋白前驅體蛋白基因之APP751基因之E35細胞，以三明 治型酵素鍵結免疫吸附（ELISA)法定量培養液中分泌之/5 澱粉狀蛋白（A/S)之量。 在96孔板中’將E35細胞播種於不動化後含10%牛胎血清 之達貝哥（Dulbecco)改質易格（Eagle)培養基中。在以5%之 82945.doc -510- 1330176
二氧化碳保持平衡之37°C培養器培養之，播種24小時後加 入溶解於DMSΟ溶液中之化合物。化合物溶液係使添加時在 培養液中之DMSO濃度為0.05%者。再培養24小時後，回收 培養上清液，將之加入使以A /5 25-35為抗原決定部位之單 株抗體25-1固相化之96孔ELISA中，於4°C下培養16-20小時 。用麟酸緩衝液（pH 7 ·4)洗淨後，加入以生物素標識後之A /31-8為抗原決定部位之單株抗體MA32-40，於4°C下靜置2 小時。於其中加入與驗性麟酸化酶鍵結之抗生蛋白鏈菌素 ，用BluePhos (KPL公司製）使之發色，測量其吸光度。根據 另外做成之檢量線，定量培養上清液中所含Ay5量。與未添加 化合物非之對照細胞比較，算出50%阻礙濃度（EC50值）。 另夕卜，於H4細胞中添加化合物，72小時後用alamarBlue (BIOSOURCE公司製）使之發色，測量其色素濃度，以對照 細胞達到80%以下之濃度為細胞毒性發現濃度。 細胞毒性發現濃度對EC50乖離之化合物判斷為具有活性
之化合物。 以上述方法評估化合物（1)之結果示於表1。EC50為50 nM以 下之表為+++，50 nM〜500 nM之化合物表為++，500 nM〜 5 μΜ之化合物表為+。 82945.doc -511 - 1330176 表1 化合物 活性 實施例2 (異構物2-B) + 實施例3 + + 實施例10 + + 實施例12 + 實施例14 + 實施例17 + 實施例27 (化合物A) 十+ 實施例29 + + 實施例32 + + 實施例33 + + + 實施例35 + 實施例36 + + 實施例43 (異構物43-A) + + 實施例43 (異構物43-B) + + 實施例45 + + + 實施例46 + + 實施例47 + + + 實施例48 + + + 實施例136 + + + 實施例141 + + 實施例142 + + 實施例145 + + + 實施例287 + + -512· 82945.doc 實施例288 — + + 實施例330 + + 實施例3 31 + + 實施例334 + + 實施例343 +++ 實施例344 +++ 實施例345 + + + 實施例347 + + + 實施例349 + + + 實施例370 + + 實施例372 + + 實施例397 + + + 實施例399 + + + 實施例402 + + + 實施例404 + + + 1330176 產業上可利用性 一般式（1)所示之化合物、其鹽、其N·氧化物、其S-氧化 物、及其溶劑化物具有阻礙/5澱粉狀蛋白之產生.分泌之 作用。因此，可做為醫藥用於治療及治療各種疾病，例如阿 茲海默症、唐氏症或與澱粉狀蛋白沈澱有關之其他疾病。 82945.doc -513 ·

Claims (1)

  1. I330H 更)正, 八ϊ 0篆巾662號專利申請案— 公舌中專利範圍替換本月jf日修( ------申請專利範圍 種式（3)所示之化合物、其鹽或其溶劑化物 18 R R16 R 15 \/ X
    (3)
    (式中、R15表可有取代基之喊啶基、四氫峨嗪基、四氫 硫代峨嗪基、〇塞峻基、p比唉基、p密淀基、苯並咪吐基或 色缔基’ R16表可由選自卣素原子及氰基之1〜3個取代之 苯基或吡啶基，R17表可可由選自函素原子、氰基、Cl.6 燒基及C!·6烷氧基之1〜2個取代之苯基或吡啶基，RlS表氫 原子’ X表-S〇2·)。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物、其鹽或其溶劑化物， 其中可取代R中之喊淀基、四氫P比嗪基、四氫硫代卩比嗪 基、嘍唑基、吡呢基、嘧啶基、苯並咪唑基或色婦基之 基為-Q2〇l-Qm_Q2〇3· q2〇4_q205_q206_q207 所示之基（其中
    ’ Q表單鍵、碳原子數1〜6之烷基、碳原子數2〜6之 晞基或雜環基；Q202表單鍵、_〇_、_NH_、_ch=N-、 燒基）=N-、-N(貌基）_ 或_s. ; Q203表單鍵、_c〇·、_cs·、 -so-、-S〇2·或_C0NH-; Q2〇4表單鍵、碳原子數丨〜6之烷 基、碳原子數2〜ό之烯基、環烷基、環埽基、芳香族烴 基或雜環基；q2G5表單鍵、_ΝΗ_4_Ν(烷基）· ； Q2〇6表單 鍵、-0-、-C0-、-cs-、_s〇2_ ' _so-或各；q2q7表氫原 子、鹵素原子、羥基、氧基、C16烷基、c26烯基、c38 衮燒基Cl.6坑氧基、C2·6晞基氧基、疊氮基、氰基、胺 82945-950809.doc 1330176 基、CK6烷基胺基、二Ci.6烷基胺基、c2.6烷醯基胺基、 二C2-6燒酿基胺基、幾基胺基、Ci-6燒氧基羧基胺基、二 Cl-6烷氧基羰基胺基、雜環基、芳香族烴基、環烯基雜 每·氧基或芳香族碳化氮-乳基，此處之雜環基、芳香族煙 基或芳香族碳化氫-氧基可被選自下列基團之1至3個取 代：鹵素原子、Cw烷基、Ci-6烷氧基、c2.6晞基、羧基 胺基c〗_6烷基、Cw烷氧基羰基胺基CN6烷基、甲醯基、 C2-6烷醯基、氧基、硝基、氰基、疊氮基、脒基、c2.6 婦基氧基、羥基、羧基、C7-16芳烷基、硫代基、c2.7烷 醯基、C2-7硫代燒醯基、硫代甲酿基、胺基、Cl.6统基胺 基、二Cw烷基胺基、Cw烷氧基羰基、胺基甲醯基、Cw 烷基胺基甲醯基、二Ci-6烷基胺基甲醯基、硫代胺基甲 醯基、Cw烷基硫代胺基甲醯基、二Cw烷基硫代胺基甲 醯基、Cw烷氧基胺基甲醯胺基、Cw烷氧基胺基甲醯 (C!·6烷基）胺基、c2_7烷醯基胺基、c2-7烷醯基（cN6烷基） 胺基、硫代C2_7烷醯基胺基、硫代c2_7烷醯基（Cw烷基） 胺基、曱醯胺基、曱醯基（Cw烷基）胺基、硫代甲醯胺基 、硫代甲醯基（CN6烷基）胺基、C2-7烷醯基氧基、甲醯基 氧基、C!·6烷氧基羰基氧基、胺基曱醯基氧基、Cl_6烷基 胺基甲酿基氧基、二Cw燒基胺基甲酿基氧基、胺基叛 基胺基、Cw烷基胺基羰基胺基、二Cl_6烷基胺基羰基胺 基、胺基羰基（CN6烷基）胺基、Cw烷基胺基羰基（Cw烷 基）胺基、二Cw烷基胺基羰基（c!_6烷基）胺基、氫硫基、 Ci_6’丨元基硫基、基亞續酿基、Cl.6姨(基續酿基、胺 82945-950809.doc -2- 1330176 基續酿基、Cw燒基胺基績酿基、二cN6燒基胺基續酿基 、CK6烷基磺醯基胺基、CN6烷基磺醯基（Cw烷基）胺基 、胺基磺醯基胺基、Ci.6烷基胺基磺醯基胺基、二Cw 烷基胺基磺醯基胺基、胺基磺醯基（Ci.6烷基）胺基、Ck 烷基胺基磺醯基（C^·6烷基）胺基、二cN6烷基胺基磺醯基 (Cw烷基）胺基）。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物、其鹽或其溶劑化 物，其中R15為哌啶基、四氫吡嗪基、四氫硫代吡嗪基、 嘧唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並咪唑基或色烯基之基（ 其中’該等基可被下列基團取代：鹵素原子、CN6烷基 、CN6燒氧基、C2-6缔基、C2-6婦基氧基、幾基、幾基、 羧基CN6烷基、Cw烷氧基羰基Cw烷基、Cw烷氧基羰基 -C2_6烯基、羥基CN6烷基、C6_14芳香族碳化氫-磺醯基Cj.6 烷基、雜環-Cw烷基胺基、雜環基、雜環-Cw烷基、c6_14 芳香族烴基、C6_14芳香族碳化氫Cw烷基、c6_14芳香族碳 化氫硫代CN6烷基、疊氮-Cw烷基、胺基Cu烷基、Cm 烷基胺基(^.6烷基、二（Cw烷基）胺基Cw烷基、羥基Cw 烷基胺基CN8烷基、CN6烷氧基Cw烷基胺SCw烷基、（ 羥基Cw烷基）((:,-6烷氧基CN6烷基）胺基Cw烷基、c2_6烷 醯基胺基01-6烷基、c6.14芳香族碳化氫磺醯基胺基Cw烷 基、Ci-6烷氧基羰基胺基匚^烷基、胺基甲醯胺SCw烷 基、N-烷基胺基甲醯胺基Cl_6烷基、N，N-二烷基胺基甲 醯胺基(^_6燒基、胺基績醯基胺基基、N-娱:基續醯 基胺基〇1_6坑基、；^，1^-二燒基續酿基胺基(^1.6燒1基、〇6-14 82945-950809.doc 1330176 芳香族碳化氫Cw烷基胺基、雜環cN6烷基胺基、胺基甲 酸基氧基Cw烷基、N-烷基胺基甲醯基氧基CN6烷基、 一健基胺基甲酿基氧基Ci-6坑基、C6.14芳香族碳化 氫-Cw烷基胺基甲醯基氧基Cw烷基、Cw烷氧基羰基氧 基-CN6烷基、C6.14芳香族碳化氫氧基羰基氧基Cw烷基、 C6-M芳香族碳化氣績酿基胺基- Ci-6紀酿基胺基（^1.6炫>基 ' Cw烷氧基羰基胺基Cw烷基胺基、胺基Cw烷基胺基 、Cw烷基胺基匸“烷基胺基、二（Cw烷基）胺基CN6烷基 胺基、羧基胺基Cw烷基、Cw烷氧基羰基胺基Cw烷基 ' Cw烷基磺醯基胺基Cw烷基、胺基Cw烷基羰基胺基 CN6烷基、N-Cw烷基胺基匸“烷基羰基胺基Cw烷基、 N，N-二Cw烷基胺基Ci_6烷基羰基胺基Cw烷基、雜環羰 基、雜環羰基胺基、C6-丨4芳香族碳化氫羰基、C6_丨4芳香 族羰基胺基、雜環Cw烷基羰基胺基Cw烷基、雜環C2_6 烯基羰基胺基Cw烷基、C6.14芳香族碳化氫烯基羰基胺基 Cw烷基、（：6-14芳香族碳化氫羰基胺基Cw烷基、雜環羰 基胺基Cw烷基、Ci.6烷氧基乙二醯基胺基CN6烷基、胺 基甲醯基、N-Cw烷基胺基甲醯基、烷基胺基 甲酿基、Ci_6 烷基-c3_8環烷基胺基甲醯基、 C 3-8環捉基 -Cw烷基胺基曱醯基、雜環胺基甲醯基、Cw芳香族胺 基甲醯基、雜環羧基亞胼基曱基、（：6.14芳香族碳化氫羰 基亞胼基甲基、Ci-6烷基硫代匚“烷基胺基甲醯基、Cn6 院基亞續臨基Ci_6挺基胺基曱酿基、Ci_6燒基績酿基Ci-6 烷基胺基甲醯基、羥基胺基羰基、胼基羰基或N-Cw烷 82945-950809.doc -4- 1330176 基胼基羰基、硫代甲醯胺基-c6-14芳香族碳化氫-硫代羰 基胺基¢^1-6¼基、硫代甲酿基-Ci.6燒基胺基- C$-14芳香族 碳化氫-硫代羰基胺基C!-6烷基、甲醯胺基-C6_14芳香族碳 化氫-羰基胺基CN6烷基、曱醯基-Ci.6烷基胺基-C6_14芳香 族碳化氫-羰基胺基CN6烷基、Cw烷醯基·雜環-羰基胺基 Cw烷基、二（c2.6烷醯基）胺基Cw烷基、二（Ci_6烷氧基羰 基）胺基C!.6烷基、CN6烷基-雜環·羰基、c3_7環胺基羰基 、Cw烷氧基胺基羰基、（羥基）(Cl_6烷基）胺基羰基、（Ci 6 烷氧基）(<^_6烷基）胺基羰基、N’-Cw烷基胼基羰基、 ^’-二(^-6烷基胼基羰基、N，N’-:C1-6烷基胼基羰基、 N，N’，N’-三CV6烷基胼基羰基、Ν’-(雜環-羰基）-胼基羰基 、甲醯基、羥基亞胺基、Cw烷氧基亞胺基、雙（Cw烷 氧基Cw烷基）胺基Cw烷基、羥基-Cw烷基-雜環基、Ck 统氧基-Cw烷基-雜環基、Cw烷氧基羰基胺基ct_6烷基-雜環基、胺基C!_6烷基-雜環基、N-Cw烷基胺基Ci-6烷基 -雜環基、N，N-:CN6烷基胺基CN6烷基-雜環基、羥基-雜環基、Ci_6烷氧基-雜環基、羧基-c2_5烯基、氧基（此處 ’ C6_M芳香族烴基或雜環基可被下列基團取代：鹵素原 子、C!-6烷基、Cw烷氧基、C2-6婦基、甲醯基、（：2-6烷醯 基、羧基、羧基胺基Cw烷基、Cw烷氧基羰基胺基Cl_6 烷基、氧基、硝基、氰基、脒基、（:2_6烯基氧基、羥基 、硫代基、胺基、C!·6烷基胺基、二Cw烷基胺基、胺基 CN6垸基、C,-6烷氧基羰基、胺基甲醯基、Cl_6烷基胺基 甲醯基、二Cw烷基胺基甲醯基、硫代胺基甲醯基、Cl_6 82945-950809.doc 1330176 烷基硫代胺基甲醯基、二Cw烷基硫代胺基甲酿基、Cm 烷醯基胺基、c2_7燒醯基（Cl.6烷基）胺基、硫代C2·7炫•酿基 胺基、硫代C2-7燒酿基（Ci-6燒基）胺基、甲酿胺基、甲感 基（Cw烷基）胺基、硫代甲醯胺基、硫代甲醯基（Cn6烷基 )胺基、C2.7烷醯基氧基、.甲醯基氧基、氫硫基、CK6烷 基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、胺基磺醯 基、Cw烷基胺基磺醯基、二CN6烷基胺基磺醯基、CN6 烷基磺醯基胺基、CN6烷基磺醯基（Cw烷基）胺基）。 4. 一種用於由/5澱粉狀蛋白之產生、分泌異常所導致之疾 病之預防或治療之醫藥組合物，其係以根據申請專利範 圍第1至3項中任一項之化合物、其鹽或其溶劑化物為有 效成分。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中由谷澱粉狀 蛋白之產生、分泌異常所導致之疾病為阿茲海默症或唐 氏‘症。 6. 根據申請專利範圍第4或5項之醫藥組合物，其進一步包 含藥學上可接受的載體。 7. —種申清專利範圍第1至3項中任一項之化合物、其鹽或 其溶劑化物之用途’其係用於由冷澱粉狀蛋白之產生、 分泌異常所導致之疾病之治療或預防用醫藥組合物之 製造。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中由沒澱粉狀蛋白之 產生、分泌異常所導致之疾病為阿茲海默症或唐氏症。 82945-950809.doc -6 -
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