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Arylsubstituierte Methylen-1 ,3-Diazaheterocyclen
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue, arylsubstituierte Methylen-1
,3-diazaheterocyclen, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
als bakterizide Mittel.
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Es sind bereits Alkylen-1,3-diazaheterocyclen bekannt geworden (vgl.
US-Patent 3,014,864; 2,987,514 und 3,020,276).
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Neben ihrer Verwendung als Korrosionsschutzmittel und als Nagetierrepellants
sind für einige dieser Verbindungen auch bakterizide Eigenschaften beschrieben.
Arylsubstituierte Methylen-1,3-diazaheterocyclen und ihre bakteriziden Eigenschaften
sind bisher noch nicht bekannt geworden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue arvlsubstituierte Methylen-1,3-diazaheterocyclen
der allgemeinen Formel (I)
in welcher X für SauerstofE, Schwefel oder eine geradkettge oder verzweigte Alkylenkette
steht, R1 für Phenyl, Naphthyl oder Thienyl steht, wobei diese Arylreste gegebenenfalls
1, 2 oder 3 gleiche oder vers-hiedene bstituenten aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Phenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Phenylthio, Alkyl,
Alkoxy oder eine bivalente Alkylenkette tragen, Y für Wasserstoff oder den Rest
X-R1 steht, wobei die beiden X-R1 Substituenten am Kohlenstoffatom gleich oder verschieden
sind, R2 + R3 R2 . R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl
stehen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert
ist und A + B gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder
verzweigte bivalente Alkylen- oder Alkenylen-Kette stehen.
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Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
in welcher X für Schwefel, Sauerstoff oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Y für Wasserstoff
oder den Rest X-R1 steht, wobei für den Fall, daß das Kohlenstoffatom zweifach durch
X-R1 substituiert ist, diese beiden Substituenten gleich oder verschieden sind,
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls durch ein, zwei ode:- drei Substituenten
aus der Gruppe Halogen, Cyants, Phenyl, Trifluormethyl, Phenylthio, Trifluormethoxy,
Wrifluormetaylthio, Alkyl, Alkylthi:, Alkoxy oder eine bivalente Alkylenkette miL
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert ist, R2 + R3 gleich oder verschieden
sind und jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und
A + B gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte bivalente
Alkylen- oder Alkenylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht.
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Von besonderer Wichtigkeit sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) in welcher X für Schwefel oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette
mit bis zu 2 C-Atomen steht, Y für Wasserstoff oder ftir den Rest X-R1 steht,
R1
für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein-oder zweifach substituiert ist durch
Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl
mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Phenyl, Thiophenyl oder Tetramethylen,
R2 + R3 jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen stehen
und A + B gleich oder verschieden sind und für Äthylen ode:r Propylen stehen.
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Es wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel (I) erhält, wern man a) für den Fall, daß X eine Alkylengruppe oder Schwefel
bedeutet, Malondiamidine der allgemeinen Formel (II)
in welcher A,B,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden der
allgemeinen Formel (III) R1-X-Hal (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung
besitzt, X für Schwefel oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette steht
und
Hal für ein Halogenatom, insbesondere für Chlor oder Brom steht,
in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von reduzierenden starken Basen
wie Alkalihydriden oder Alkaliamiden bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C umsetzt,
oder b) für den Fall, daß X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Bromderivate der
Malondiamidine der Formel (II')
in welcher A,B,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der
allgemeinen Formel (IV) R1-X-H (IV) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung
hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht in inerten organischen Lösungsmitteln
und in Gegenwart von starken Basen wie Alkalihydriden, Alkaliamiden oder Alkalialkoholaten
bei Temperaturen zwischen n bis 1500C umsetzt.
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Für den Fall, daß Y für X-R1 steht und diese beiden Substituenten
am Kohlenstoffatom identisch sind, werden nach
der Verfahrensvariante
A, vorzugsweise die Halogenide der allgemeinen Formel (III), in zweifach molarer
Menge angesetzt. Für den Fall, daß Y für X1-R11 steht, d.h., daß die beiden Substituenten
am Kohlenstoffatom ungleich sind, ist es zweckmäßig, die nach Verfahrensvariante
B erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (X = Sauerstoff oder Schwefel)
in einem zweiten Schritt nach der Verfahrensvariante A mit Halogenverbindungen der
allgemeinen Formel (III) umzusetzen und somit unsymmetrische disubstituierte Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
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Die Verfahrensvariante a) kann durch folgendes Reaktionsschema verdeutlicht
werden:
Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante a) sind besonders geeignet Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, sowie Gemische
dieser Lösungsmittel.
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Die Durchführung der Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Normaldruck
und in einem Temperaturbereich von 0 bis 1000C, insbesondere in einem Temperaturbereich
von 40 bis 800C.
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Hierbei werden die Ausgangsverbindungen (II und III) üblicherweise
in molaren Mengen eingesetzt, d.h. bei gewünschter Disubstitution der Methylengruppe
ist das Halogenid der Formel (III) in doppelt molarer Menge einzusetzen.
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Der Reaktionsverlauf der Verfahrensvariante b) kann durch fclgendes
Formelschema wiedergegeben werden:
Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante b) sind besonders geeignet die gleichen
Lösungsmittel wie bei Verfahrensvariante a) und zusätzlich noch niedere Alkohole
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und tert.-Butanol.
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Bei der Durchführung dieses Verfahrens arbeitet man vorzugsweise unter
Normaldruck und bei einem Temperaturbereich von 0 bis 1500C, insbesondere zwischen
40 und 1000C.
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Die nach der Verfahrensvariante b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) lassen sich ohne weiteres durch nochmalige Umsetzung mit Halogenverbindungen
der Formel (III) in die substituierte Verbindungen (Y = X-R1 oder X'-R1,) nach der
Verfahrensvariante a) umzuwandeln.
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Die erfindungsgemäß einsetzbaren Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden
(vgl.: H. Meyer et al, Liebigs Ann. Chem. 1978, 1491-1504).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) weisen überraschenderweise
starke antibakterielle tJirkungen sowohl auf grampositive wie gr2mnegative Bakterien
auf und stellen somit eine Bereicherung der Human und Veterinärmedizin dar.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund
ihrer mikrobistatischen und mikrobiziden Wirkung als antimikrobielle Mittel verwendet
werden.
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Sie lassen sich in fldssige, pastöse oder feste Zubereitungen einarbeiten,
wie z. B. in Suspensionen, Emulsionen und Lösungen in organischen Lösungsmitteln.
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Solche antimikrobiellen Zubereitungen können auf verschiedensten Gebieten
Verwendung finden, beispielsweise als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel
für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtunqen, Badeanstalten und gewerbliche
Betriebe wie Brauereien und Wäschereien. In antimikrobiell wirksamen Zubereitungen
werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen in Mengen von 0,1 bis 10
Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte
Produkt, eingesetzt.
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Außerdem können die Verbindungen zur Konservierung von technischen
Produkten, die dem Befall durch Bakterien bzw. Pilze oder sonstiger mikrobieller
Zerstörung unterliegen,
wie beispielsweise Stärke, Kleistern, Leimen,
Dispersionsfarben, Schneid- und Bohrölen, dienen. Für diesen Verwendungszweck ist
im allgemeinen ein Zusatz von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu koservierende
Material, ausreichendo Aufgrund ihrer starken antibakteriellen Wirkung; die sich
sowohl auf grampositive wie gramnegative Bakterien erstreckt, können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch medizinisch, zum Beispiel in der Veterinärmedizin, als Darminfektionsmittel
oder intrazisternal eingesetzt werden. Die Verbindungen können gegen folgende beispielhaften
aufgeführte Bakterienfarrilien, Bakteriengattungen und Bakeerienarten eingesetzt
werden: Enterobacteriaccae, z.B. Escherichiae, insbesondere Escherichia coli, Proteae,
z.B. Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Klebsiella,
z.B. Klebsiellae pneumoniae, Salmonelleae, Pseudomonadaceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa,
Aeromonas, wie z.B.
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Aeromonas llquefaciens, Clostridien, wie z.B. Clostridium botulinum,
Clostridium tetani, Kokken, insbesondere Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus,
Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, Enterokokken, z.B. Streptococcus faecalis,
Mykoplasmen, z.B. Mycoplasma pnetimoniae, Mycoplasma hominis, Mykobakterien, Pasteurellen,
wie z.B.
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Pasteurella multocida, Bordetella, wie z.B. Bordetella bronchiseptica.
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Zur Herstellung der medizinisch, insbesondere veterinärmedizinisch
einsetzbaren Formulierungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche
oder in Kombination mit inerten, nichttoxischen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen
zur Anwendung gelangen. Hierbei sollen die Verbindungen vorzugsweise in einer Konzentration
von 0,1 bis 99,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent,
der Gesamtmischung eingesetzt werden.
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Die Anwendung der neuen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise, wobei
auch Kombinationen mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden können.
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Außer der guten antibakteriellen Wirksamkeit besitzen wie erfindungsgemäßen
Verbindungen auch Eigenschaften, die ihre Verwendung als Futtermittelzusatz ermöglichen.
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Die Applikation führt zu einem beschleunigten Wachstum, einer beschleunigten
Gewichtszunahme und einer besseren Futterauswertung. Die neuen Wirkstoffe können
in üblicher Weise einem beliebigen Futter und/oder dem Trinkwasser beigemischt und
so den Tieren verabreicht werden. Selbstverständlich können sie auch Futterkonzentraten,
vitamin-und/oder mineralstoffehaltigen Zubereitungen beigemischt werden. Hierbei
werden sie vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 200ppm, insbesondere lObis 50ppm,
dem Futter, den Futterzubereitungen und dem Trinkwasser zugesetzt.
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Je nach Tierart, Alter der Tiere und den allgemeinen Bedingungen der
Tierhaltung, kann es zweckmäßig sein, die Konzentrationen der Wirkstoffe zu variieren.
Besonders gute Erfolge bei der Förderung des Wachstums und der Futterverwertung
werden erreicht bei der Aufzucht von Jungtieren, wie z.B. Kälbern, Ferkeln sowie
Geflügel, wie z.B. Küken.
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Beispiele Verfahrensvariante a) Beispiel 1
1,5 g (0,05 Mol) 80 %ige Natriumhydridsuspension werden mit n-Hexan vom öl befreit
und in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 7,6 g 2,2'-Methylendiimidazolin unter
Stickstoff 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann erwärmt man auf 400C und
tropft 6,3 g(0,05 Mol) Benzylchlord zu und kocht nach der ersten heftigen Reaktion
6 Stunden unter Rückfluß. Der dann ausgefallene-Niederschlag wird durch Verrühren
mit Wasser vom Natriumchlorid befreit und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält
6,4 g (53 % der Theorie) 1,1-Di(2-Imidazolin-2-yl)-2phenyläthan vom Fp. 195 bis
1960C.
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Tabelle 1
| Beispiel R2 + R3 R1 x Y. Ausbeute Fp. °C |
| Nr 8 d.Th. |
| 2 H H )- CH2 H 58 198 |
| CS |
| 3 H H S CH2 11 48 209 |
| cl. |
| 4 H H t CH2 H 51 193-4 |
| 5 H H < -OC-H3 CH2 H 27 185-6 |
| 3 |
| 6 H H -C1 CH2 H 35 202-3 |
| C1 |
| 7 H H CH2 H 12,5 199-200 |
| 8 H H 2 CH2 H 53 183-4 |
| 3 |
| 9 H H t CH2 H 17 210-4 |
| 10 H H zuH-F CH2 H 50 184-5 |
| 11 H H zu CH H 77 197-8 |
| CH3 |
| 12 H H < -CF3 CH2 II D6 232-3 |
Tabelle 1 (Fortsetzung)
| Beispiel- R2 + R3 R 1 X Y Ausbeute Fp. OC |
| Nr. % d.Th. |
| 13 H H CH2 H 45 20C>-1 |
| 14 H H zu CH2 H 41 194-5 |
| CF3 |
| 15 H H <) CH2 H 31,5 223-4 |
| 2 |
| 16 H H zu 5 CH2 i 40 167 |
Beispiel 17
(Tabellenbeispiel 18) 6,0 g (0,2 Mol) 80 %ige Natriumhydridsuspension werden mit
n-Hexan vom öl befreit und in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 15,2 g (0,1 Mol)
2,2'-Methylendiimidazolin unter Stickstoff 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Dann tropft man 32,2 g (0,2 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid zu und kocht 5 Stunden unter
Rückfluß. Die Suspension wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben.
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Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 14,3 g (36 % der Theorie) 2,2-Di(2-Imidazolin-2-yl)-1,3-(4,4'-dichlor)-diphenyl-propan
vom Fp. 199 bis 2000C.
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Tabelle 2
| Beispiel- R2 + R3 R1 X Y Ausbeute Fp. oc |
| Nr. % d.Th. |
| 18 H H asz CH2 CH2 50 155-6 |
| e-1 C1 |
| 19 H H H-C1 C1 CH2 CH2 4 -Cl 20 164-5 |
| H H H < ) 3 CH2 CH2 zu CF3 32,5 152-3 |
| CF3 3 |
| 21 H H 4 CH2 CH2 4 17 214 |
| 22 H H 4 CH2 2O g 21 129-30 |
| F 3 |
| 23 H H 4 F CH2 CH2 t F 30 133-5 |
| 24 H H CH, SCF3 CH2 -CH2 zu CF3 57 185 |
| 25 H H < CF H2 CH2 < -OCF3 35 146-50 |
| 26 H H zu-Cl S H 70 152-4 |
Analog Verfahrensvariante b) wurden die folgenden Beispiele hergestellt:
Beispiel 27
(Tabellenbeispiel 29) 31,2 g (0,1 Mol) 2,2'- (Bromethylen)diimidazolinhydrobromid
(s. Beispiel ) werden in 100 ml Äthanol vorgelegt und mit einer Natriumathylatlösung
auf 2,3 g Natrium und 50 ml Äthanol verrührt. Dann tropft man eine aus 14,5 g (0,1
Mol) 4-Chlorthiopsenol und 2,3 g Natrium in 100 ml Äthanol bereitete alkoholische
Lösung von 4-Chlorthiophenolat zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abfiltrieren
von Natriumbromid engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Isopropanol
(2:3) um.
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Man 20,5 g (70 % der Theorie) Di-(2-Imidazolin)-2-yl)-(4-chlorphenylthio)methan
vom Fp. 152 bis 1540C.
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Analog zu Beispiel 27 wurden die folgenden Beispiele 28 bis 32 aus
Tabelle 3 hergestellt:
Tabelle 3
| Beispiel R2 + R3 R1 X Y Ausbeute Fp. OC |
| Nr. * d.Th. |
| 28 H H 8 S H 39,5 169 |
| 29 H H zu-CH S H 40,1 143-4 |
| 3 |
| 30 H H e -C-CH3 S H 12,4 121-3 |
| I 1 |
| C1 |
| 31 H H 4 -C1 S H 54,9 173-4 |
| >Lj |
| 32 H H t - zu S H 82,9 116-7 |
Beispiel 33 Dieses Beispiel zeigt eine Folgeumsetzung gemäß Variante
a) des Endproduktes von Beispiel 27, wobei die Folgereaktion nach Variante b) erfolgt.
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0,8 g 80 %ige Natriumhydridsuspension werden mit Hexan vom Ol befreit
und in 100 ml absolutem Dimethylformamid mit 7,4 g (0,025 Mol) Di-(2-Imidazolin-2-yl)-(4-chlorphenolthio)methan
bei Raumtemperatur unter Stickstoff 10 Minuten gerührt. Unter Siedehitze tropft
man 4,1 g (0,025 Mol) 4-Chlor-benzylchlorid zu und kocht 5 Asz tunden unter Rückfluß.
Nach dem Einengen verrührt man mit Wasser und saugt den Niederschlag ab. Nach dem
Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 3,1 g (30 % der Theorie) 1,1-Di-(2-Imidazolin-2-yl)-2-phenyl-1-(phenylthio)
vom Fp. 1870C.
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Beispiel 34
6,0 g 80 %iges Natriumhydrid werden mit n-Hexan vom Öl befreit
und mit 15,2 g (0,1 Mol) Methylendiimidazolin in 250 ml absolutem Dioxan 15 Minuten
unter Stickstoff gerührt. Bei Siedehitze tropft man 28,9 g (0,2 Mol) Phenylsulfensäurechlorid
zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Dann engt man ein, nimmt in Dichlormethan
auf, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Phase.
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Nach dem Einengen wird der Rückstand zweimal aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 11,4 g (31 % der Theorie) Di-(2-Imidazolin-2-yl)-bisfphenylthio)methan
vom Fp. 1880C.
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Beispiel 35 (Herstellung von Auscgangsverbindungen)
76 g 2,2'-Meüiylendiimidazolin (vgl. H. Meyer et al, Liebig's Ann. Chem.
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1978, 1491-1504) werden in 250 ml Äthanol aelöst und 80 g Brom unter
Kühlung zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit
250 ml Diäthyläther und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 124 g (80 % der Theorie)
2,2-(Brommethylen)-diimidazolinhydrobromid vom Fp. 2200C (Zersetzung).