KR20040014437A - Ｇｍ-95 물질의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 하기 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물:
[일반식 Ⅱ]
(식 중, R1은 동일하거나 상이하며 저급 알킬기를 나타내고, R2는 티올기의 보호기를 나타냄)
의 아세탈 보호기 (R1) 를 탈보호시켜 생성시킨 포르밀기와 아미드기를 분자내 폐환반응에 의해 옥사졸환을 형성시키고,
(b) 얻어지는 하기 일반식 [Ⅲ]:
[일반식 Ⅲ]
(식 중, R2는 상기와 동일함)
으로 표시되는 환상 화합물의 티올의 보호기 (R2) 를 탈보호시켜 생성시킨 티올기와 아미드기의 분자내 폐환반응에 의해 티아졸린 고리를 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅰ]:
[일반식 I]
로 표시되는 GM-95 물질의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
제암(制癌) 활성을 갖는 GM-95 물질에 대해서는 국제공개공보 WO00/24747호에 배양물로부터 단리된 것이 기재되어 있다. 그 구조는 연속된 7 개의 옥사졸환과 티아졸린환으로 이루어지는 대환상 (大環狀) 화합물인데, 지금까지 GM-95 물질을 포함하여 연속된 헤테로 5 원환으로 이루어지는 대환상 화합물에 관한 화학적인 제조방법은 알려져 있지 않다.
본 발명은 제암 활성을 갖는 GM-95 물질의 제조 방법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
도 1 은 참고예 3 에 기재된 국제공개공보 WO00/24747호에 기재된 GM-95 물질 생산균을 사용하여 얻어진 GM-95 (천연품) 와 본 발명의 실시예 6 에서 얻어진 GM-95 (합성품) 의1H-NMR 스펙트럼도이다.
도 2 는 참고예 3 에 기재된 국제공개공보 WO00/24747호에 기재된 GM-95 물질 생산균을 사용하여 얻어진 GM-95 (천연품) 와 본 발명의 실시예 6 에서 얻어진GM-95 (합성품) 의 자외흡수 스펙트럼도이다.
도 3 은 참고예 3 에 기재된 국제공개공보 WO00/24747호에 기재된 GM-95 물질 생산균을 사용하여 얻어진 GM-95 (천연품) 와 본 발명의 실시예 6 에서 얻어진 GM-95 (합성품) 의 HPLC 스펙트럼도이다.
본 발명의 목적은 GM-95 물질의 제조 방법 및 그 제조 중간체를 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명은 (a) 하기 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물:
[일반식 Ⅱ]
(식 중, R1은 동일하거나 상이하며 저급 알킬기를 나타내고, R2는 티올기의 보호기를 나타냄)
의 아세탈 보호기 (R1) 를 탈보호시켜 생성시킨 포르밀기와 아미드기를 분자내 폐환반응에 의해 옥사졸환을 형성시키고,
(b) 얻어지는 하기 일반식 [Ⅲ]:
[일반식 Ⅲ]
(식 중, R2는 상기와 동일함)
으로 표시되는 환상 화합물의 티올의 보호기 (R2) 를 탈보호시켜 생성시킨 티올기와 아미드기의 분자내 폐환반응에 의해 티아졸린 고리를 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅰ]:
[일반식 I]
로 표시되는 GM-95 물질의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, GM-95 물질의 제조 중간체로 유용한 상기 일반식 [Ⅱ] 및 [Ⅲ] 으로 표시되는 환상 화합물에 관한 것이다.
구체적으로는 본 발명은 이하의 발명을 제공한다.
항목 1: 일반식 [Ⅲ] 으로 표시되는 환상 화합물의 티올의 보호기 (R2) 를 탈보호시켜 생성시킨 티올기와 아미드기의 분자내 폐환반응에 의해 티아졸린 고리를 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [1] 로 표시되는 GM-95 물질의 제조 방법.
항목 2: (a) 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물의 아세탈 보호기 (R1) 를 탈보호시켜 생성시킨 포르밀기와 아미드기를 분자내 폐환반응에 의해 옥사졸환을형성시키고,
(b) 얻어지는 일반식 [Ⅲ] 으로 표시되는 환상 화합물의 티올의 보호기 (R2) 를 탈보호시켜 생성시킨 티올기와 아미드기의 분자내 폐환반응에 의해 티아졸린 고리를 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅰ] 로 표시되는 GM-95 물질의 제조 방법.
항목 3: 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물.
항목 4: 일반식 [Ⅲ] 으로 표시되는 환상 화합물.
항목 5: (a) 일반식 [Ⅳ-a]:
[일반식 Ⅳ-a]
(식 중, R1은 상기와 동일하고, R3은 카르복실기의 보호기를 나타냄)
로 표시되는 아세탈 유도체와, 일반식 [Ⅴ-a]:
[일반식 Ⅴ-a]
(식 중, R2는 상기와 동일하고, R4는 아미노기의 보호기를 나타냄)
로 표시되는 티올 유도체를 탈수 축합시키고,
(b) 얻어지는 일반식 [Ⅵ]:
[일반식 Ⅵ]
(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일함)
으로 표시되는 아미드 유도체의 아미노기의 보호기 (R4) 및 카르복실기의 보호기 (R3) 를 탈보호시킨 후, 분자내에서 환화시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물의 제조 방법.
항목 6: 일반식 [Ⅳ-b] 로 표시되는 아세탈 유도체:
[일반식 Ⅳ-b]
(식 중, R1은 상기와 동일하고, R5는 아미노기의 보호기를 나타냄)
와, 일반식 [Ⅴ-b]:
[일반식 Ⅴ-b]
(식 중, R2는 상기와 동일하고, R6은 카르복실기의 보호기를 나타냄)
로 표시되는 티올 유도체를 탈수 축합시키고,
(b) 얻어지는 일반식 [Ⅶ]:
[일반식 Ⅶ]
(식 중, R1, R2, R5및 R6은 상기와 동일함)
로 표시되는 아미드 유도체의 아미노기의 보호기 (R5) 및 카르복실기의 보호기 (R6) 를 탈보호시킨 후, 분자내에서 환화시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물의 제조 방법.
본 발명에 관련되는 GM-95 의 제조방법의 도식을 하기에 나타낸다.
본 발명에서 R1로 표시되는 저급 알킬기로는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, s-부틸기 등의 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R2로 표시되는 티올기의 보호기로는 그린 (Greene) 저「Protective Groups in Organic Synthesis, 1981 년 발행」에 기재된 보호기를 들 수 있고, 예컨대 벤질기, p-메톡시벤질기, 4-메틸벤질기, 3,4-디메틸벤질기, p-히드록시벤질기, p-아세톡시벤질기, p-니트로벤질기 등의 무치환 또는 치환벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, t-부틸기, 아세틸기, 벤조일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질기, p-메톡시벤질기, 4-메틸벤질기, 3,4-디메틸벤질기, p-히드록시벤질기, p-아세톡시벤질기, p-니트로벤질기 등의 무치환 또는 치환벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, t-부틸기이며, 보다 바람직하게는 벤질기, 트리틸기, t-부틸기이다.
본 발명에서 R3또는 R6으로 표시되는 카르복실기의 보호기로는, 상기 그린 저「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 보호기를 들 수 있고, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기 등의 탄소수 1∼6 의 직쇄상 또는 분지상의 저급 알킬기, 알릴기, 벤질기, 디페닐메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 R3또는 R6모두 메틸기, 에틸기이다.
R4또는 R5로 표시되는 아미노기의 보호기로서도, 상기 그린 저「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 보호기를 들 수 있고, 예컨대 메톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 시클로프로필메톡시카르보닐기, 디이소프로필메톡시카르보닐기, 2-푸라닐메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 포르밀기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 R4또는 R5모두 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기이다.
화합물 [Ⅱ] 로부터 화합물 [Ⅰ] (GM-95 물질) 의 제조공정
(a)화합물 [Ⅱ] 로부터 화합물 [Ⅲ] 의 제조
본 공정은 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물의 아세탈 보호기 (R1) 를 탈보호시키고, 생성된 포르밀기와 아미드기를 분자내 폐환반응에 의해 옥사졸환을 형성시키는 공정이다.
ⅰ) 상기 반응 중, 아세탈 보호기 (R1) 의 탈보호시에는 적당한 용매 중, 산의 존재하에서 실시된다. 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단일 또는 혼합 용매여도 된다. 사용되는 산으로는, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산, 또는 염화수소, 황산 등의 광물산을 들 수 있다. 또, 사용되는 산을 용매로 그대로 사용할 수도 있다. 산의 사용량은 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 100∼2000 몰량이며, 바람직하게는 500∼1000 몰량이다. 반응 온도는 실온∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 40∼80℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼48 시간 정도이며, 바람직하게는 10∼30 시간 정도이다.
ⅱ) 다음에, 상기 탈보호로 생성시킨 포르밀기와 아미드기를 분자내 폐환반응에 의해 옥사졸환을 형성시키기 위해서는 적당한 용매 중, 포르밀기와 아미드기 사이에서 탈수반응시킬 필요가 있다. 사용되는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단일 또는 혼합 용매여도 된다. 탈수반응에 사용되는 탈수제로는, 예컨대 3가 인/할로겐/유기 3차 아민의 조합을 들 수 있고, 바람직하게는 트리페닐포스핀/요소/트리에틸아민의 조합이다. 그것들의 사용 비율은 일반식 [Ⅱ] 의 화합물의 아세탈 보호기를 탈보호시킨 화합물 1 몰에 대해 3가 인을 1∼5 몰량, 할로겐을 1∼5 몰량, 유기 3차 아민을 2∼10 몰량 사용한다. 구체적으로는, 일반식 [Ⅱ] 의 화합물의 아세탈 보호기를 탈보호시킨 화합물 1 몰에 대해 트리페닐포스핀을 1∼5 몰량, 요소를 1∼5 몰량, 트리에틸아민을 2∼10 몰량 사용한다.
첨가하는 순서로는, 3가 인과 할로겐의 혼합물에 일반식 [Ⅱ] 의 화합물의 아세탈 보호기를 탈보호시킨 화합물과 유기 3차 아민을 첨가하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0∼100℃ 정도, 바람직하게는 20∼50℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼36 시간 정도이며, 바람직하게는 12∼24 시간 정도이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식 [Ⅲ] 으로 표시되는 화합물은 단리 또는 단리시키지 않고 다음 반응 공정에 사용할 수 있다. 단리시킬 경우는, 통상적인 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 컬럼크로마토그래피 등의 조작으로 정제할 수 있다.
(b)화합물 [Ⅲ] 으로부터 화합물 [Ⅰ] 이 제조
본 공정은 일반식 [Ⅲ] 으로 표시되는 환상 화합물의 티올의 보호기 (R2) 를 탈보호시켜 생성시킨 티올기와 아미드기의 분자내 폐환반응에 의해 티아졸린 고리를 형성시키는 공정이다.
(a) 에서 얻어진 일반식 [Ⅲ] 으로 표시되는 환상 화합물을 사용하고 적당한 용매 중, 강산성 조건하에서 반응을 실시함으로써, 티올기의 보호기 (R2) 의 탈보호와 분자내 폐환반응이 동시에 진행되어 일반식 [Ⅰ] 로 표시되는 GM-95 물질이 생성된다. 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄이다. 이들 용매는 단일 또는 혼합 용매여도 된다. 강산성 조건의 설정에서 사용되는 산으로는, 예컨대 4염화티탄, 트리플루오로아세트산/아니솔, 플루오로화수소산/아니솔, 염화수소/아세트산, HF 등을 들 수 있고, 바람직하게는 4염화티탄이다. 산의 산용량은 일반식 [Ⅲ] 으로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 1∼100 몰량이며, 바람직하게는 30∼60 몰량이다. 반응 온도는 0∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 20∼40℃ 이다. 반응 시간은 1∼5 일간이며, 바람직하게는 2∼4 일간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식 [Ⅰ] 으로 표시되는 GM-95 물질은 통상적인 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 컬럼크로마토그래피 등의 조작으로 정제할 수 있다.
화합물 [Ⅳ-a] 와 화합물 [V-a] 로부터의 화합물 [Ⅱ] 의 제조공정
(a)화합물 [Ⅳ-a] 와 화합물 [Ⅴ-a] 로부터의 화합물 [Ⅵ] 의 제조
본 공정은 일반식 [Ⅳ-a] 로 표시되는 아세탈 유도체와, 일반식 [Ⅴ-a] 로 표시되는 티올 유도체를 적당한 용매 중, 분자간에서 탈수 축합시키는 공정이다.
상기 분자간에서 탈수 축합반응에 사용되는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다. 이들 용매는 단독 또는 혼합 용매로 사용할 수 있다. 사용되는 탈수 축합제로는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 수용성 카르보디이미드, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수용성 카르보디이미드이다. 수용성 카르보디이미드로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염이 바람직하다. 반응시에는 일반식 [Ⅳ-a] 로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 일반식 [Ⅴ-a] 로 표시되는 화합물을 0.8∼1.2 몰량, 탈수 축합제를 1∼2 몰량, 바람직하게는 1.0∼1.3 몰량 사용할 수 있다. 또한, 반응 촉진과 부반응의 억제를 위해 1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물을 첨가하는 것이 바람직하고, 그 사용 비율은 일반식 [Ⅳ-a] 로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 1∼1.5 몰량 정도이다. 반응 온도는 0∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 10∼30℃ 이다. 반응 시간은 6∼30 시간 정도이며, 바람직하게는 8∼24 시간 정도이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식 [Ⅵ] 으로 표시되는 화합물은 단리 또는 단리시키지 않고 다음 반응 공정에 사용할 수 있다. 단리시킬 경우는, 통상적인 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 컬럼크로마토그래피 등의 조작으로 정제할 수 있다.
(b)화합물 [Ⅵ] 로부터 화합물 [Ⅱ] 의 제조 방법
본 공정은 화합물 [Ⅵ] 의 아미드 유도체의 카르복실기 및 아미노기의 보호기 (R3및 R4) 를 탈보호시킨 후, 아미노기와 카르복실기의 분자내 탈수 축합에 의해 분자내에서 환화시키는 공정이다.
ⅰ) 상기 반응 중, 일반식 [Ⅵ] 으로 표시되는 아미드 유도체의 카르복실기의 보호기 (R3) 또는 아미노기의 보호기 (R4) 의 탈보호는 이하와 같이 실시된다.
일반식 [Ⅵ] 으로 표시되는 아미드 유도체의 아미노기의 보호기 (R4) 의 탈보호시에는 적당한 용매 중, 산의 존재하에서 실시된다. 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄, 메탄올이다. 이들은 단독이거나 혼합 용매여도 된다. 사용되는 산으로는, 예컨대 염화수소, 황산 등의 광물산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 염화수소이다.
이 공정에서는 R4와 R1사이에서 R4가 선택적으로 탈보호되도록 각 기를 선택하는 것이 바람직하다. R4와 R1의 바람직한 조합으로는 R4가 t-부톡시카르보닐기이며 R1이 메틸기이다.
본 공정에서는 R1의 탈보호를 방지하기 위해 무수하에서 실시한다. 산의 사용량은 기질 1 몰에 대해 1∼10 몰량이며, 바람직하게는 4∼6 몰량이다. 반응 온도는 0∼80℃ 정도이며, 바람직하게는 20∼50℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼24 시간 정도이며, 바람직하게는 8∼18 시간 정도이다.
일반식 [Ⅵ] 으로 표시되는 아미드 유도체의 카르복실기의 보호기 (R3) 의 탈보호시에는 적당한 용매 중, 염기의 존재하에서 실시된다. 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다. 이들 용매는 단독이거나 혼합 용매여도 된다. 사용되는 염기로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 기질 1 몰에 대해 1∼10 몰량이며, 바람직하게는 2∼6 몰량이다. 반응 온도는 0∼80℃ 정도이며, 바람직하게는 20∼50℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼24 시간 정도이며, 바람직하게는 4∼18 시간 정도이다.
이 공정에서는 R2와 R3사이에서 R3이 선택적으로 탈보호되도록 각 기를 선택하는 것이 바람직하다. R2와 R3의 바람직한 조합으로는 R2가 트리틸기이며 R3이 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
상기 산처리 및 염기처리의 순서는 어떤 것을 먼저 실시해도 되지만, 바람직하게는 산처리한 후 염기처리를 실시하는 것이 바람직하다.
ⅱ) 상기 탈보호시킨 후, 적당한 용매 중, 분자내 탈수 축합반응함으로써 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물을 얻을 수 있다. 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이며, 이 용매는 단독 또는 혼합 용매로 사용할 수 있다. 사용되는 탈수 축합제로는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 수용성 카르보디이미드, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디페닐인산아지드이다. 이 때, 분자간에서의 반응을 억제하기 위해, 화합물 [Ⅵ] 의 카르복실기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물의 농도를 고도로 희석하여 반응하는 것이 바람직하다. 화합물 [Ⅵ] 의 카르복실기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물의 반응 농도로는 1∼100mM 이며, 바람직하게는 2∼20mM 이다. 또, 화합물 [Ⅵ] 의 카르복시기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물 1 몰에 대해 탈수 축합제를 0.8∼3 몰량, 바람직하게는 1∼2 몰량 사용할 수 있다.
반응 촉진과 부반응의 억제를 위해 1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민을 공존시키는 것이 바람직하다. 그 사용 비율로는 화합물 [Ⅵ] 의 카르복실기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물 1 몰에 대해 1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물을 1∼1.5 몰량, 4-디메틸아미노피리딘을1∼1.5 몰량, 트리에틸아민을 1∼2 몰량이다. 반응 온도는 10∼60℃ 정도이며, 바람직하게는 25∼35℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼6 일간 정도이며, 바람직하게는 2∼4 일간 정도이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물은 필요하다면, 통상적인 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 컬럼크로마토그래피 등의 조작으로 정제할 수 있다.
화합물 [Ⅳ-b] 와 화합물 [V-b] 로부터의 화합물 [Ⅱ] 의 제조공정
(a)화합물 [Ⅳ-b] 와 화합물 [Ⅴ-b] 로부터의 화합물 [ⅥI] 의 제조
본 공정은 일반식 [Ⅳ-b] 로 표시되는 아세탈 유도체와, 일반식 [Ⅴ-b] 로 표시되는 티올 유도체를 적당한 용매 중, 분자간에서 탈수 축합시키는 공정이다.
상기 분자간에서 탈수 축합반응에 사용되는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이며, 이들 용매는 단독 또는 혼합 용매로 사용할 수 있다. 사용되는 탈수 축합제로는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 수용성 카르보디이미드, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수용성 카르보디이미드이다. 수용성 카르보디이미드로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염이 바람직하다. 반응시에는 일반식 [Ⅳ-b] 로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 일반식 [Ⅴ-b] 로 표시되는 화합물을 0.8∼1.2 몰량, 탈수 축합제를 1∼2 몰량, 바람직하게는1.0∼1.3 몰량 사용할 수 있다. 반응 촉진과 부반응의 억제를 위해 1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물을 첨가하는 것이 바람직하고, 그 사용 비율은 일반식 [Ⅳ-b] 로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 1∼1.5 몰량 정도이다. 반응 온도는 0∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 10∼30℃ 정도이다. 반응 시간은 4∼30 시간 정도이며, 바람직하게는 8∼24 시간 정도이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식 [Ⅶ] 로 표시되는 화합물은 단리 또는 단리시키지 않고 다음 반응 공정에 사용할 수 있다. 단리시킬 경우는, 통상적인 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 컬럼크로마토그래피 등의 조작으로 정제할 수 있다.
(b)화합물 [Ⅶ] 로부터 화합물 [Ⅱ] 의 제조 방법
본 공정은 일반식 [Ⅶ] 의 아미드 유도체의 아미노기 및 카르복실기의 보호기 (R5및 R6) 를 탈보호시킨 후, 아미노기와 카르복실기의 분자내 탈수 축합에 의해 분자내에서 환화시키는 공정이다.
ⅰ) 상기 반응 중, 일반식 [Ⅶ] 로 표시되는 아미드 유도체의 카르복실기 및 아미노기의 보호기 (R5및 R6) 를 탈보호시에는 일반식 [Ⅵ] 으로 표시되는 아미드 유도체의 카르복실기의 보호기 (R3) 또는 아미노기의 보호기 (R4) 의 탈보호와 동일하게 실시할 수 있다.
구체적으로는 일반식 [Ⅶ] 로 표시되는 아미드 유도체의 아미노기의 보호기(R5) 의 탈보호시에는 적당한 용매 중, 산의 존재하에서 실시된다. 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄, 메탄올이다. 이들은 단독이거나 혼합 용매여도 된다. 사용되는 산으로는, 예컨대 염화수소, 황산 등의 광물산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 염화수소이다.
이 공정에서는 R5와 R1사이에서 R5가 선택적으로 탈보호되도록 각 기를 선택하는 것이 바람직하다. R5와 R1의 바람직한 조합으로는 R5가 t-부톡시카르보닐기이며 R1이 메틸기이다.
본 공정에서는 R1의 탈보호를 방지하기 위해 무수하에서 실시한다. 산의 사용량은 기질 1 몰에 대해 1∼10 몰량이며, 바람직하게는 4∼6 몰량이다. 반응 온도는 0∼80℃ 정도이며, 바람직하게는 20∼50℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼24 시간 정도이며, 바람직하게는 8∼18 시간 정도이다.
일반식 [Ⅶ] 로 표시되는 아미드 유도체의 카르복실기의 보호기 (R6) 의 탈보호시에는 적당한 용매 중, 염기의 존재하에서 실시된다. 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다. 이들 용매는 단독이거나 혼합 용매여도 된다. 사용되는 염기로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 기질 1 몰에 대해 1∼10 몰량이며, 바람직하게는 2∼6 몰량이다. 반응 온도는 0∼80℃ 정도이며, 바람직하게는 20∼50℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼24 시간 정도이며, 바람직하게는 4∼20 시간 정도이다.
이 공정에서는 R2와 R6사이에서 R6이 선택적으로 탈보호되도록 각 기를 선택하는 것이 바람직하다. R2와 R6의 바람직한 조합으로는 R2가 트리틸기이며 R6이 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
상기 산처리 및 염기처리의 순서는 어떤 것을 먼저 실시해도 되지만, 바람직하게는 산처리한 후 염기처리를 실시하는 것이 바람직하다.
ⅱ) 상기 탈보호시킨 후, 적당한 용매 중, 분자내 탈수 축합반응함으로써 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물을 얻을 수 있다. 분자내에서의 탈수 축합반응은 상기 서술한 반응 ([Ⅵ] 으로부터 [Ⅱ] 의 제조) 을 이용할 수 있다.
구체적으로는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어떤 것이어도 되고, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이며, 이 용매는 단독 또는 혼합 용매로 사용할 수 있다. 탈수 축합제로는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 수용성 카르보디이미드, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디페닐인산아지드이다. 이 때, 분자간에서의 반응을 억제하기 위해, 화합물 [Ⅶ] 의 카르복실기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물의 농도를 고도로 희석하여 반응하는 것이 바람직하다. 화합물 [Ⅶ] 의 카르복실기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물의 반응 농도로는 1∼100mM 이며, 바람직하게는 2∼20mM 이다. 또, 화합물 [Ⅶ] 의 카르복실기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물 1 몰에 대해 탈수 축합제를 0.8∼3 몰량, 바람직하게는 1∼2 몰량 사용할 수 있다.
반응 촉진과 부반응의 억제를 위해, 1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민을 공존시키는 것이 바람직하다. 그 사용 비율은 화합물 [Ⅶ] 의 카르복실기 및 아미노기의 보호기를 탈보호시킨 화합물 1 몰에 대해 1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물을 1∼1.5 몰량, 4-디메틸아미노피리딘을 1∼1.5 몰량, 트리에틸아민을 1∼2 몰량이다.
반응 온도는 10∼60℃ 정도이며, 바람직하게는 25∼35℃ 정도이다. 반응 시간은 1∼6 일간 정도이며, 바람직하게는 2∼4 일간 정도이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물은 필요하다면, 통상적인 정제 수단, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 컬럼크로마토그래피 등의 조작으로 정제할 수 있다.
원료인 일반식 [Ⅳ-a], [Ⅳ-b], [Ⅴ-a] 또는 [Ⅴ-b] 로 표시되는 트리옥사졸유도체의 합성은 공지 화합물이거나, 예컨대 J.Org.Chem., 58, 1575(1993), 동일 문헌 58, 3604(1993), Tetrahedron Lett., 33, 6267(1992), Tetrahedron Lett., 35, 2477(1994), Tetrahedron, 51, 7321(1995), J.Am.Chem.Soc., 115, 8449(1993),Tetrahedron Lett., 27, 163(1986), J.Org.Chem., 43, 1624(1978), Tetrahedron Lett., 38, 331(1997) 등의 문헌 기재의 방법에 준하여 합성할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 원료로 사용하는 화합물의 부제탄소에 의해 반응 공정마다 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 그것들 모두, 나아가서는 그것들의 혼합물 형태여도 본 발명에 포함되어 본 발명 반응 공정에 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 도식에서 화합물 [Ⅴ-a] 또는 [Ⅴ-b] 중 * 로 표시되는 부제탄소의 입체 배치가 R 형이면, 화합물 [Ⅰ] 중의 티아졸린환중 * 로 표시되는 부제탄소의 그것도 R 형이며, 화합물 [Ⅴ-a] 또는 [Ⅴ-b] 중 * 로 표시되는 부제탄소의 입체 배치가 S 형이면, 화합물 [Ⅰ] 중의 티아졸린환중 * 로 표시되는 부제탄소의 그것도 S 형이다. 또, 화합물 [Ⅴ-a] 또는 [Ⅴ-b] 중 * 로 표시되는 부제탄소의 입체 배치가 RS 형이면, 화합물 [Ⅰ] 중의 티아졸린환중 * 로 표시되는 부제탄소의 그것도 RS 형이며, 필요하다면 광학 분할할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 실시예를 들지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
참고예 1: 2-{2-[2-(1-아미노-2,2-디메톡시에틸)-1,3-옥사졸-4-일]-1,3-옥사졸-4-일}-1,3-옥사졸-4-카르복시산메틸(화합물 1) 의 합성 ([Ⅳ-a])
J.Org.Chem., 58, 1575(1993), 동일 문헌 58, 3604(1993), Tetrahedron Lett., 33, 6267(1992), Tetrahedron Lett., 35, 2477(1994), Tetrahedron, 51, 7321(1995), J.Am.Chem.Soc., 115, 8449(1993), Tetrahedron Lett., 27, 163(1986), J.Org.Chem., 43, 1624(1978), Tetrahedron Lett., 38, 331(1997) 등의 문헌 기재의 방법에 준하여 합성하여, 표제 화합물을 백색 고체로 3.90g (수율:92.0%) 을 얻었다. 물성값을 하기에 나타낸다.
양이온 FAB-MS m/z = 365 [M+H]+.
참고예 2: 2-{2-[2-(1- t-부톡시카르보닐아미노-2-트리페닐메틸티오에틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일}-1,3-옥사졸-4-카르복시산 (화합물 2) 의 합성 ([Ⅴ-a])
J.Org.Chem., 58, 1575(1993), 동일 문헌 58, 3604(1993), Tetrahedron Lett., 33, 6267(1992), Tetrahedron Lett., 35, 2477(1994), Tetrahedron, 51, 7321(1995), J.Am.Chem.Soc., 115, 8449(1993), Tetrahedron Lett., 27, 163(1986), J.Org.Chem., 43, 1624(1978), Tetrahedron Lett., 38, 331(1997) 등의 문헌 기재의 방법에 준하여 합성하여, 표제 화합물을 얻었다. 물성값을 하기에 나타낸다.
양이온 FAB-MS m/z = 715 [M+Na]+.
실시예 1: 하기 화합물 3 의 합성
참고예 2 에서 얻어진 화합물 2 의 2.5g (3.5m㏖) 을 탈수 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물 590㎎ (3.85m㏖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 800㎎ (4.17m㏖), 참고예 1 에서 얻어진 화합물 1 의 1.34g (3.68m㏖) 의 탈수 디메틸포름아미드 용액 40㎖ 를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물에 에테르를 첨가하여, 석출된 고체를 여과채취하여 표제 화합물을 백색 고체로 3.44g (수율: 94.6%) 을 얻었다.
양이온 FAB-MS m/z = 1061 [H+Na]+.
실시예 2: 하기 화합물 4 의 합성
실시예 1 에서 얻어진 화합물 3 의 3.33g (3.2m㏖) 을 탈수 디클로로메탄 20㎖, 탈수메탄올 20㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 4 규정 염화수소-아세트산에틸 용액 4.0㎖ (16.0m㏖) 를 첨가하여 실온하에서 14시간 동안, 35℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물에 에테르를 첨가하여, 석출된 고체를 여과채취하여 표제 화합물을 백색 고체로 3.01g (수율: 96.4%) 을얻었다.
양이온 FAB-MS m/z = 939 [M+H]+.
실시예 3: 하기 화합물 5 의 합성
실시예 2 에서 얻어진 화합물 4 의 2.93g (3.0m㏖) 을 메탄올 40㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 1 규정 수산화나트륨 수용액 9.0㎖ (9.0m㏖) 를 첨가하여 실온하에서 3시간 동안, 45℃ 에서 2시간 동안, 60℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물에 50㎖ 및 1 규정 염산 9.0㎖ 를 첨가하여, 석출된 고체를 여과채취하여 물, 에테르로 세정하고 감압하에서 건조시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체로 2.04g (수율:73.5%) 을 얻었다.
음이온 FAB-MS m/z = 923 [M-H]+.
실시예 4: 하기 화합물 6 의 합성 ([Ⅱ])
1-히드록시벤즈트리아졸 1 수화물 354㎎ (2.31m㏖) 을 탈수 디메틸포름아미드 600㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 디페닐인산아지드 636㎎ (2.31m㏖) 의 탈수 디메틸포름아미드 용액 10㎖, 4-디메틸아미노피리딘 308㎎ (2.52m㏖), 트리에틸아민 319㎎ (3.15m㏖) 의 탈수 디메틸포름아미드 용액 10㎖ 를 첨가하여, 동일한 온도에서 실시예 3 에서 얻어진 화합물 5 의 1.94g (2.10m㏖) 의 탈수 디메틸포름아미드 용액 50㎖ 를 15 시간에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 반응액 (화합물 5 의 농도: 3.1mM) 을 실온에서 추가로 3 일 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 희석하고 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실린카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=1:50∼1:20) 로 정제하여, 표제 화합물을 2 종의 디아스테레오머의 혼합물로 백색 고체 1.56g (수율: 81.9%) 을 얻었다.
양이온 FAB-MS m/z = 907 [M+H]+.
실시예 5: 하기 화합물 7 의 합성 ([Ⅲ])
실시예 4 에서 얻어진 화합물 6 의 907㎎ (1.0m㏖) 을 포름산 50㎖ 에 용해시키고, 50℃ 에서 20시간 동안, 60℃ 에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과채취하여 물, 에테르로 세정하고 감압하에서 건조시킴으로써 백색 고체 760㎎ (수율: 88.3%) 을 얻었다. 다음에, 트리페닐포스핀 923㎎ (3.52m㏖) 의 탈수 디클로로메탄 60㎖ 용액에 실온하에서, 요소 893㎎ (3.52m㏖) 을 첨가하여 15 분 동안 교반한 후, 이 용액에 상기 서술한 백색 고체 760㎎ (0.88m㏖) 과 트리에틸아민 720㎎ (7.12m㏖) 의 탈수염화메틸렌 용액 70㎖ 를 적하하여, 동일한 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 클로로포름으로 희석하고 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실린카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=1:20∼1:3) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 234㎎ (수율: 31.5%) 을 얻었다.
양이온 FAB-MS m/z = 865 [M+Na]+.
실시예 6: 하기 화합물 8 의 합성 ([Ⅰ] GM-95 물질)
실시예 5 에서 얻어진 화합물 7 의 42㎎ (0.050m㏖) 을 탈수 디클로로메탄 25㎖ 에 용해시키고, 실온에서 4염화티탄 474㎎ (2.50m㏖) 을 첨가하여 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실린카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 (메탄올:클로로포름 = 1:10∼1:4) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 10㎎ (수율: 34.3%) 을 얻었다.
양이온 FAB-MS m/z = 605 [M+Na]+.
참고예 3:화합물 8 의 구조결정
(1) GM-95 물질 결정의 단리, 정제
국제공개공보 WO00/24747호에 기재된 GM-95 물질 생산균을 사용하여 동일한 배양조건에서 배양하여 얻은 GM-95 물질을 함유하는 메탄올 추출물 약 100g 을, 내경 60㎜ ×500㎜ 의 컬럼관에 충전한 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 넣어 메탄올:염화메틸렌=1:9 의 이동상을 40㎖/분의 속도로 흐르게 하였다. GM-95 물질을 포함하는 플랙션은 국제공개공보 WO00/24747호에 기재된 방법으로 검출하였다. 이 조작을 4 회 실시하여 얻은 플랙션 농축잔사를 아세트산에틸로 처리함으로써 불용물 759㎎ 을 얻었다. 얻어진 불용물을 내경 50㎜ ×500㎜ 의 컬럼관에 충전한 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 넣어 메탄올:염화메틸렌=1:9∼1:5 의 이동상을40㎖/분의 속도로 흐르게 하였다. 상기 서술한 검출조건으로 GM-95 물질의 단일 플랙션을 모아 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 처리하여 분말상 GM-95 물질의 결정으로 117㎎ 을 얻었다. 얻어진 GM-95 물질 결정의 물리화학적 성질은 융점을 제외하고 국제공개공보 WO00/24747호에 기재된 GM-95 증발 건고물의 물리화학적 성질과 일치하였다. 본 정제조건으로 얻어진 GM-95 물질 결정의 융점은 235℃ 이상 (분해) 이었다.
상기 정제에 의해 얻어진 GM-95 물질 결정을 표품으로 하여, 본 발명에 의해 얻어진 화합물 8 의 동정에 이용하였다.
(2) 화합물 8 의 구조결정
실시예 6 에서 얻어진 화합물 8 과 상기 (1) 에서 얻어진 GM-95 물질 결정의1H-NMR (DMSO-d6) 을 비교하였다 (도 1 참조). 또한 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 유지시간 (Rt) 및 UV 스펙트럼분석을 비교하였다 (도 2 및 도 3 참조). HPLC 의 분석조건은 국제공개공보 WO00/24747호에 기재된 방법에 준하여 설정하였다. 즉,
컬럼: PEGASIL ODS (내경 4.6㎜ ×250㎜ (주) 센슈과학 제조)
이동상: 아세토니트릴/트리플루오로아세트산/물 (70:0.1:30 v/v/v)
유속: 1㎖/분
검출: 254㎚
로 측정하였다.
이들 결과 (자외흡수 스펙트럼의 일치, 핵자기공명 스펙트럼의 일치, 고속 액체 크로마토그래피에서의 유지시간의 일치) 및 실시예 6 에 나타낸 Mass 스펙트럼의 결과로부터 화합물 8 이 GM-95 물질과 동일한 구조를 갖는 것이 판명되었다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 제암 활성을 갖는 GM-95 물질을 화학적으로 합성할 수 있다.
또, 일반식 [Ⅱ] 및 [Ⅲ] 으로 표시되는 화합물은 제암 활성을 갖는 GM-95 물질을 화학적으로 합성하기 위한 제조 중간체로 유용하다.
Claims (6)
- 하기 일반식 [Ⅲ]:[일반식 Ⅲ](식 중, R2는 티올기의 보호기를 나타냄)으로 표시되는 환상 화합물의 티올의 보호기 (R2) 를 탈보호시켜 생성시킨 티올기와 아미드기의 분자내 폐환반응에 의해 티아졸린 고리를 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅰ]:[일반식 I]로 표시되는 GM-95 물질의 제조 방법.
- (a) 하기 일반식 [Ⅱ] 로 표시되는 환상 화합물:[일반식 Ⅱ](식 중, R1은 동일하거나 상이하며 저급 알킬기를 나타내고, R2는 티올기의 보호기를 나타냄)의 아세탈 보호기 (R1) 를 탈보호시켜 생성시킨 포르밀기와 아미드기를 분자내 폐환반응에 의해 옥사졸환을 형성시키고,(b) 얻어지는 하기 일반식 [Ⅲ]:[일반식 Ⅲ](식 중, R2는 상기와 동일함)으로 표시되는 환상 화합물의 티올의 보호기 (R2) 를 탈보호시켜 생성시킨 티올기와 아미드기의 분자내 폐환반응에 의해 티아졸린 고리를 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅰ]:[일반식 I]로 표시되는 GM-95 물질의 제조 방법.
- 일반식 [Ⅱ]:[일반식 Ⅱ](식 중, R1및 R2는 상기와 동일함)로 표시되는 환상 화합물.
- 일반식 [Ⅲ]:[일반식 Ⅲ](식 중, R2는 상기와 동일함)로 표시되는 환상 화합물.
- (a) 하기 일반식 [Ⅳ-a] 로 표시되는 아세탈 유도체:[일반식 Ⅳ-a](식 중, R1은 상기와 동일하고, R3은 카르복실기의 보호기를 나타냄)와, 일반식 [Ⅴ-a] 로 표시되는 티올 유도체:[일반식 Ⅴ-a](식 중, R2는 상기와 동일하고, R4는 아미노기의 보호기를 나타냄)를 탈수 축합시키고,(b) 얻어지는 일반식 [Ⅵ]:[일반식 Ⅵ](식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일함)으로 표시되는 아미드 유도체의 아미노기의 보호기 (R4) 및 카르복실기의 보호기 (R3) 를 탈보호시킨 후, 분자내에서 환화시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅱ]:[일반식 Ⅱ](식 중, R1및 R2는 상기와 동일함)로 표시되는 환상 화합물의 제조 방법.
- 일반식 [Ⅳ-b] 로 표시되는 아세탈 유도체:[일반식 Ⅳ-b](식 중, R1은 상기와 동일하고, R5는 아미노기의 보호기를 나타냄)와, 일반식 [Ⅴ-b] 로 표시되는 티올 유도체:[일반식 Ⅴ-b](식 중, R2는 상기와 동일하고, R6은 카르복실기의 보호기를 나타냄)를 탈수 축합시키고,(b) 얻어지는 일반식 [Ⅶ]:[일반식 Ⅶ](식 중, R1, R2, R5및 R6은 상기와 동일함)로 표시되는 아미드 유도체의 아미노기의 보호기 (R5) 및 카르복실기의 보호기 (R6)를 탈보호시킨 후, 분자내에서 환화시키는 것을 특징으로 하는 일반식 [Ⅱ]:[일반식 Ⅱ](식 중, R1및 R2는 상기와 동일함)로 표시되는 환상 화합물의 제조 방법.
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