CN1253458C - 物质gm－95的制备方法 - Google Patents

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CN1253458C CNB018204988A CN01820498A CN1253458C CN 1253458 C CN1253458 C CN 1253458C CN B018204988 A CNB018204988 A CN B018204988A CN 01820498 A CN01820498 A CN 01820498A CN 1253458 C CN1253458 C CN 1253458C
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Abstract

本发明涉及物质GM-95[I]的制备方法，其特征在于(a)将通式[II]表示的环状化合物(式中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基)的缩醛保护基(R1)脱保护，使其生成甲酰基，并且通过生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噁唑环，和(b)将得到的通式[III](式中，R2的定义同上)表示的环状化合物的硫醇基的保护基(R2)脱保护，使其生成硫醇基，并且通过生成的硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噻唑啉环。

Description

物质GM-95的制备方法
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的物质GM-95的制备方法及制备该物质的中间体。
背景技术
关于具有抗癌活性的物质GM-95，在国际公开WO00/24747号公报中有从培养物分离该物质的记载。它的结构是由连续的7个噁唑环和一个噻唑啉环构成的大环化合物，但迄今为止，关于包括物质GM-95在内的，由连续的5员杂环构成的大环化合物的化学制备方法还不可知。
发明的公开
本发明的目的是提供物质GM-95的制备方法及制备该物质的中间体。
即，本发明涉及下面通式[I]表示的物质GM-95的制备方法，其特征在于，(a)将下面通式[II]表示的环状化合物的缩醛保护基(R1)脱保护，使其生成甲酰基，并且通过生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噁唑环，和
(b)将得到的下面通式[III]表示的环状化合物的硫醇基的保护基(R2)脱保护，使其生成硫醇基，并且通过生成的硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噻唑啉环。
Figure C0182049800101
式中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基。
其中，R2的定义同上。
另外，本发明涉及可用作制备物质GM-95的中间体的上述通式[II]和[III]表示的环状化合物。
具体来说，本发明提供以下发明。
第1项：通式[I]表示的物质GM-95的制备方法，其特征在于，将通式[III]表示的环状化合物的硫醇基的保护基(R2)脱保护，使其生成硫醇基，通过生成的硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噻唑啉环。
第2项：通式[I]表示的物质GM-95的制备方法，其特征在于，(a)将通式[II]表示的环状化合物的缩醛保护基(R1)脱保护，使其生成甲酰基，并且通过生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噁唑环，和
(b)将得到的通式[III]表示的环状化合物的硫醇基的保护基(R2)脱保护，使其生成硫醇基，并且通过生成的硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噻唑啉环。
第3项：通式[II]表示的环状化合物。
第4项：通式[III]表示的环状化合物。
第5项：通式[II]表示的环状化合物的制备方法，其特征在于，
(a)将通式[IV-a]表示的缩醛衍生物与通式[V-a]表示的硫醇衍生物脱水缩合，和
(b)将得到的通式[VI]表示的酰胺衍生物的氨基保护基(R4)及羧基保护基(R3)脱保护后，进行分子内环化，
Figure C0182049800111
其中，R1的定义同上，R3表示羧基的保护基，
Figure C0182049800121
其中，R2的定义同上，R4表示氨基的保护基，
其中，R1、R2、R3和R4的定义同上。
6.通式[II]表示的环状化合物的制备方法，其特征在于，
(a)将通式[IV-b]表示的缩醛衍生物与通式[V-b]表示的硫醇衍生物脱水缩合，
(b)将得到的通式[VII]表示的酰胺衍生物的氨基的保护基(R5)及羧基的保护基(R6)脱保护后，进行分子内环化，
其中，R1的定义同上，R5表示氨基的保护基，
Figure C0182049800124
其中R2的定义同上，R6表示羧基的保护基，
其中，R1、R2、R5和R6的定义同上。
本发明涉及的GM-95的制备方法的路线图如下所示。
在本发明中，作为R1表示的低级烷基，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，优选甲基、乙基，更优选甲基。
作为R2表示的保护基，可以例举Greene著“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Synthesis，1981年发行)记载的保护基，例如，苄基、对甲氧基苄基、4-甲基苄基、3，4-二甲基苄基、对羟基苄基、对乙酰氧基苄基、对硝基苄基等未被取代的或取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、乙酰基、苯甲酰基等，优选苄基、对甲氧基苄基、4-甲基苄基、3，4-二甲基苄基、对羟基苄基、对乙酰氧基苄基、对硝基苄基等未被取代的或取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基，更优选苄基、三苯甲基、叔丁基。
在本发明中，作为R3或R6表示的羧基的保护基，可以例举上述Greene著“有机合成中的保护基”中记载的保护基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、烯丙基、苄基、二苯甲基等，优选R3或R6为甲基或乙基。
作为R4或R5表示的氨基的保护基，可以例举上述Greene著“有机合成中的保护基”中记载的保护基，例如，甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、环丙基甲氧羰基、环丙基甲氧羰基、二异丙基甲氧羰基、2-呋喃基甲氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰基等，优选R4或R5为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
从 化合物[II]制备化合物[I](物质GM-95)的步骤
(a)从化合物[II]制备化合物[III]
本步骤是将通式[I]表示的环状化合物的缩醛保护基(R1)脱保护，并通过生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应形成噁唑环的步骤。
i)在上述反应中，将缩醛保护基(R1)脱保护时，在适当的溶剂中、酸存在下进行。作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯等。这些溶剂可单独使用，或者也可混合使用。作为使用的酸，可以例举三氟乙酸、甲酸等有机酸、或氯化氢、硫酸等无机酸。另外，使用的酸本身也可作为溶剂使用。酸的使用量相对于通式[II]表示的化合物1摩尔为100-2000摩尔，优选500-1000摩尔。反应温度为室温至约100℃，优选约40-80℃。反应时间为约1-48小时，优选约10-30小时。
ii)接下来，为通过上述脱保护生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应形成噁唑环，需要在适当溶剂中，使甲酰基与酰胺基间发生脱水反应。作为所使用的溶剂，只要不参与反应即可，例如，氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。这些溶剂可以单独使用，或者也可混合使用。作为在脱水反应中使用的脱水剂，可以例举三价的磷/卤素/有机叔胺的组合，优选三苯膦/碘/三乙胺的组合。相对于将通式[II]化合物的缩醛保护基脱保护得到的化合物1摩尔，它们的使用比例为：三价的磷为1-5摩尔，卤素为1-5摩尔，有机叔胺为2-10摩尔。具体地，相对于将通式[II]化合物的缩醛保护基脱保护得到的化合物1摩尔，三苯膦为1-5摩尔，碘为1-5摩尔，三乙胺为2-10摩尔。
关于添加顺序，优选在三价的磷与卤素的混合物中添加将通式[II]化合物的缩醛保护基脱保护得到的化合物及有机叔胺。反应温度为约0-100℃，优选约20-50℃。反应时间为约1-36小时，优选约12-24小时。
通过本反应得到的通式[III]表示的化合物可以在分离后、或者不分离而用于下一反应步骤。进行分离时，可以通过通常的提纯方法，例如萃取、浓缩、结晶、柱色谱等操作进行提纯。
(b)从化合物[III]制备化合物[I]
本步骤是将通式[III]表示的环状化合物的硫醇保护基(R2)脱保护，使其生成硫醇基，然后通过硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应形成噻唑啉环的步骤。
使用(a)中得到的通式[III]表示的环状化合物，通过在适当溶剂中、在强酸性条件下进行反应，同时进行硫醇基保护基(R2)的脱保护和分子内闭环反应，生成通式[I]表示的物质GM-95。作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。这些溶剂可以单独使用，或者也可混合使用。作为设定强酸性条件中使用的酸，可以例举四氯化钛、三氟乙酸/茴香醚、氟化氢/茴香醚、氯化氢/乙酸、HF等，优选四氯化钛。酸的使用量相对于通式[III]表示的化合物1摩尔为1-100摩尔，优选30-60摩尔。反应温度为约0-100℃，优选20-40℃。反应时间为1-5天，优选2-4天。
通过本反应得到的通式[I]表示的物质GM-95，可以通过通常的提纯方法，例如萃取、浓缩、结晶、柱色谱等操作提纯。
从化合物[IV-a]和化合物[V-a]制备化合物[II]的步骤
(a)从化合物[IV-a]和化合物[V-a]制备化合物[VI]
本步骤是使通式[IV-a]表示的缩醛衍生物与通式[V-a]表示的硫醇衍生物在适当溶剂中发生分子间脱水缩合的步骤。
作为所述分子间脱水缩合反应中使用的溶剂，只要不参与反应即可，例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺等，优选二甲基甲酰胺。这些溶剂可以单独使用，或者也可混合使用。作为使用的脱水缩合剂，可以例举，二环己基碳二亚胺、水溶性碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二苯酯、三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯等，优选水溶性碳二亚胺。作为水溶性碳二亚胺，优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。反应时，相对于通式[IV-a]表示的化合物1摩尔，可以使用通式[V-a]表示的化合物0.8-1.2摩尔，脱水缩合剂1-2摩尔、优选1.0-1.3摩尔。而且，为促进反应及抑制副反应，优选加入1-羟基苯并三唑一水合物，其使用比例相对于通式[IV-a]表示的化合物1摩尔为约1-1.5摩尔。反应温度为约0-100℃，优选约10-30℃。反应时间为6-30小时，优选约8-24小时。
通过本反应得到的通式[VI]表示的化合物可以在分离后、或者不分离而用于下一反应步骤。进行分离时，可以通过通常的提纯方法，例如萃取、浓缩。结晶、柱色谱等操作进行提纯。
(b)从化合物[VI]制备化合物[II]
本步骤是将化合物[VI]表示的酰胺衍生物的羧基保护基及氨基保护基(R3和R4)脱保护后，通过胺基与羧基的分子内脱水缩合进行分子内环化的步骤。
i)上述反应中，通式[VI]表示的酰胺衍生物的羧基的保护基(R3)或氨基的保护基(R4)的脱保护按以下方法进行。
通式[VI]表示的酰胺衍生物的氨基保护基(R4)脱保护时，在适当溶剂中、酸存在下进行。作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷、甲醇。它们可以单独使用，也可以混合使用。作为使用的酸，可以例举如氯化氢、硫酸等无机酸、三氟乙酸、甲酸等有机酸，优选氯化氢。
在该步骤中，选择R4与R1使得R4被选择性脱保护而R1不受影响是优选的。R4与R1的优选组合是，R4为叔丁氧羰基，R1为甲基。
在本步骤中，为防止R1的脱保护，在无水条件下进行。酸的使用量相对于基质1摩尔为1-10摩尔，优选4-6摩尔。反应温度为约0-80℃，优选约20-50℃。反应时间为约1-24小时，优选约8-18小时。
通式[VI]表示的酰胺衍生物的羧基保护基(R3)的脱保护时，在适当溶剂中、碱的存在下进行。作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选甲醇。这些溶剂可以单独使用，或者也可以混合使用。作为使用的碱，可以例举氢氧化钠、氢氧化钾等。碱的使用量相对于基质1摩尔为1-10摩尔，优选2-6摩尔。反应温度为约0-80℃，优选约20-50℃。反应时间为约1-24小时，优选约4-18小时。
在该步骤中，选择R2与R3使得R3被选择性脱保护而R2不受影响是优选的。R2与R3的优选组合为，R2是三苯甲基，R3为甲基或乙基。
上述酸处理及碱处理的顺序是哪个在先都可以，但优选在酸处理后进行碱处理。
ii)上述脱保护后，通过在适当溶剂中进行分子内脱水缩合反应，可以得到通式[II]表 示的环状化合物。作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二甲基甲酰胺，这些溶剂可以单独使用，或者也可以混合使用。作为脱水缩合剂，可以例举二环己基碳二亚胺、水溶性碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二苯酯、三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯，优选叠氮基磷酸二苯酯。此时，为抑制分子间的反应，优选将化合物[VI]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物的浓度高度稀释后进行反应。化合物[VI]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物的反应浓度为1-100mM，优选2-20mM。另外，相对于化合物[VI]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物1摩尔，脱水缩合剂的用量可以为0.8-3摩尔，优选1-2摩尔。
为促进反应及抑制副反应，优选同时存在1-羟基苯并三唑一水合物、4-二甲胺基吡啶、三乙胺。其使用比例是，相对于化合物[VI]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物1摩尔，1-羟基苯并三唑一水合物为1-1.5摩尔，4-二甲胺基吡啶为1-1.5摩尔，三乙胺为1-2摩尔。反应温度为约10-60℃，优选约25-35℃。反应时间为约1-6天，优选约2-4天。
通过本反应得到的通式[II]表示的环状化合物，必要时可以通过通常的提纯方法，例如，萃取、浓缩、结晶、柱色谱等操作进行提纯。
从化合物[IV-b]和化合物[V-b]制备化合物[II]的步骤
(a)从化合物[IV-b]和化合物[V-b]制备化合物[VII]
本步骤是在适当溶剂中，使通式[IV-b]表示的缩醛衍生物和通式[V-b]表示的硫醇衍生物发生分子间脱水缩合的步骤。
作为上述分子间脱水缩合反应中使用的溶剂，只要不参与反应即可，例如，氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺等，优选二甲基甲酰胺，这些溶剂可以单独使用，或者也可以混合使用。作为使用的脱水缩合剂，可以例举二环己基碳二亚胺、水溶性碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二苯酯、三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯等，优选水溶性碳二亚胺。作为水溶性碳二亚胺，优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。反应时，相对于通式[IV-b]表示的化合物1摩尔，通式[V-b]表示的化合物的使用量可以为0.8-1.2摩尔，脱水缩合剂的使用量可以为1-2摩尔、优选1.0-1.3摩尔。为促进反应及抑制副反应，优选加入1-羟基苯并三唑一水合物，其使用比例相对于通式[IV-b]表示的化合物1摩尔为约1-1.5摩尔。反应温度为约0-100℃，优选约10-30℃。反应时间为约4-30小时，优选约8-24小时。
通过本反应得到的通式[VII]表示的化合物可以在分离后、或者可以不分离而用于下一反应步骤。进行分离时，可以通过通常的提纯方法，例如，萃取、浓缩、结晶、柱色谱等操作进行提纯。
(b)从化合物[VII]制备化合物[II]
本步骤是将通式[VII]表示的酰胺衍生物的氨基保护基及羧基保护基(R5和R6)脱保护后，通过胺基与羧基的分子内脱水缩合进行分子内环化的步骤。
i)上述反应中，将通式[VII]表示的酰胺衍生物的羧基保护基及氨基保护基(R5和R6)脱保护时，可以按照与通式[VI]表示的酰胺衍生物的羧基保护基(R3)或氨基保护基(R4)的脱保护同样的方法进行。
具体地，将通式[VII]表示的酰胺衍生物的氨基保护基(R5)脱保护时，在适当的溶剂、酸的存在下进行。作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷、甲醇。这些溶剂可以单独使用，或者也可以混合使用。作为使用的酸，可以例举氯化氢、硫酸等无机酸、三氟乙酸、甲酸等有机酸，优选氯化氢。
在该步骤中，选择R5与R1使得R5被选择性脱保护而R1不受影响是优选的。R5与R1的优选组合是，R5为叔丁氧羰基，R1为甲基。
在本步骤中，为防止R1的脱保护，在无水条件下进行。酸的使用量相对于基质1摩尔为1-10摩尔，优选4-6摩尔。反应温度为约0-80℃，优选约20-50℃。反应时间为约1-24小时，优选约8-18小时。
通式[VII]表示的酰胺衍生物的羧基保护基(R6)的脱保护时，在适当的溶剂中、碱的存在下进行。作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选甲醇。这些溶剂可以单独使用，或者也可以混合使用。作为使用的碱，可以例举氢氧化钠、氢氧化钾等。碱的使用量相对于基质1摩尔为1-10摩尔，优选2-6摩尔。反应温度为约0-80℃，优选约20-50℃。反应时间为约1-24小时，优选约4-20小时。
在该步骤中，选择R2与R6使得R6被选择性脱保护而R2不受影响是优选的。R2与R6的优选组合为，R2是三苯甲基，R6为甲基或乙基。
上述酸处理及碱处理的顺序是哪个在先都可以，但优选在酸处理后进行碱处理。
ii)上述脱保护后，通过在适当溶剂中进行分子内脱水缩合反应，可以得到通式[II]表示的环状化合物。分子内脱水缩合反应可以利用上述的反应(从[VI]制备[II])。
具体地，作为溶剂，只要不参与反应即可，例如，氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二甲基甲酰胺，这些溶剂可以单独使用，或者也可以混合使用。作为脱水缩合剂，可以例举二环己基碳二亚胺、水溶性碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二苯酯、三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯，优选叠氮基磷酸二苯酯。此时，为抑制分子间的反应，优选将化合物[VII]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物的浓度高度稀释后进行反应。化合物[VII]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物的反应浓度为1-100mM，优选2-20mM。另外，相对于化合物[VII]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物1摩尔，脱水缩合剂的用量可以为0.8-3摩尔，优选1-2摩尔。
为促进反应及抑制副反应，优选同时存在1-羟基苯并三唑一水合物、4-二甲胺基吡啶、三乙胺。其使用比例是，相对于化合物[VII]的羧基保护基及氨基保护基脱保护后的化合物1摩尔，1-羟基苯并三唑一水合物为1-1.5摩尔，4-二甲胺基吡啶为1-1.5摩尔，三乙胺为1-2摩尔。
反应温度为约10-60℃，优选约25-35℃。反应时间为约1-6天，优选约2-4天。
通过本反应得到的通式[II]表示的环状化合物，必要时可以通过通常的提纯方法，例如，萃取、浓缩、结晶、柱色谱等操作进行提纯。
作为原料的通式[IV-a]、[IV-b]、[V-a]或[V-b]表示的三噁唑衍生物或者是公知的化合物，或者可以根据例如J.Org.Chem.，58，1575(1993)；J.Org.Chem.，58，3604(1993)；Tetrahedron Lett.，33，6267(1992)；Tetrahedron Lett.，35，2477(1994)；Tetrahedron，51，7321(1995)；J.Am.Chem.Soc.，115，8449(1993)；Tetrahedron Lett.，27，163(1986)；J.Org.Chem.，43，1624(1978)；Tetrahedron Lett.，38，331(1997)等文献记载的方法进行合成。
另外，在本发明中，由于用作原料的化合物的不对称碳原子，使得每个反应步骤都可能存在光学异构体或非对映异构体，但这些异构体的任一种，或者它们的混合物形式也包含在本发明中，可以用于本发明的反应步骤中。
例如，本发明的反应路线中，如果化合物[V-a]或[V-b]中的*表示的不对称碳原子的立体构型为R型，则化合物[I]中的噻唑啉环中的*表示的不对称碳原子的立体构型也是R型；如果化合物[V-a]或[V-b]中的*表示的不对称碳原子的立体构型为S型，则化合物[I]中的噻唑啉环中的*表示的不对称碳原子的立体构型也是S型。另外，如果化合物[V-a]或[V-b]中的*表示的不对称碳原子的立体构型为RS型，则化合物[I]中的噻唑啉环中的*表示的不对称碳原子的立体构型也是RS型，并且必要时可以进行旋光拆分。
附图的简要说明
图1是使用参考例3记载的国际公开WO00/24747号记载的物质GM-95生产菌得到的GM-95(天然品)和本发明的实施例6得到的GM-95(合成品)的1H-NMR光谱图。
图2是使用参考例3记载的国际公开WO00/24747号记载的物质GM-95生产菌得到的GM-95(天然品)和本发明的实施例6得到的GM-95(合成品)的紫外吸收光谱图。
图3是使用参考例3记载的国际公开WO00/24747号记载的物质GM-95生产菌得到的GM-95(天然品)和本发明的实施例6得到的GM-95(合成品)的HPLC谱图。
实施发明的最佳方式
以下，为更详细地说明本发明举例实施例，但本发明不限定于这些实施例。
以下，通过参考例、实施例更详细地说明本发明，但这些实施例不是对本发明范围的限定。
参考例1：2-{2-[2-(1-氨基-2，2-二甲氧基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-1，3-噁唑-4-基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯(化合物1)的合成([IV-a])
根据J.Org.Chem.，58，1575(1993)；J.Org.Chem.，58，3604(1993)；Tetrahedron Lett.，33，6267(1992)；Tetrahedron Lett.，35，2477(1994)；Tetrahedron，51，7321(1995)；J.Am.Chem.Soc.，115，8449(1993)；Tetrahedron Lett.，27，163(1986)；J.Org.Chem.，43，1624(1978)；Tetrahedron Lett.，38，331(1997)等文献记载的方法进行合成，得到作为白色固体的标题化合物3.90g(收率92.0％)。物理性质如下所示。
mp：186～188℃
1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(s，1H)，8.34(s，1H)，8.32(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，1H)，4.29(d，J＝5.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.48(s，3H)，3.43(s，3H)，1.72(brs，2H)
阳离子FAB-MS：m/z＝365[M+H]+。
参考例2：2-{2-[2-(1-叔丁氧羰基氨基-2-三苯甲基硫乙基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}-1，3-噁唑-4-羧酸(化合物2)的合成([V-a])
根据J.Org.Chem.，58，1575(1993)；J.Org.Chem.，58，3604(1993)；Tetrahedron Lett.，33，6267(1992)；Tetrahedron Lett.，35，2477(1994)；Tetrahedron，51，7321(1995)；J.Am.Chem.Soc.，115，8449(1993)；Tetrahedron Lett.，27，163(1986)；J.Org.Chem.，43，1624(1978)；Tetrahedron Lett.，38，331(1997)等文献记载的方法进行合成，得到标题化合物。物理性质如下所示。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.45-8.75(brs，1H)，8.37(s，1H)，7.48-7.15(m，15H)，5.43-5.25(m，1H)，4.95-4.77(m，1H)，2.79(s，3H)，2.88-2.60(m，2H)，2.68(s，3H)，1.43(s，9H)
阳离子FAB-MS：m/z＝715[M+Na]+。
实施例1：下述化合物3的合成
化合物3
将2.5g(3.5mmol)参考例2得到的化合物2溶解于脱水的二甲基甲酰胺30ml中，冰冷下加入1-羟基苯并三唑一水合物590mg(3.85mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐800mg(4.17mmol)、含有1.34g(3.68mmol)参考例1得到的化合物1的脱水的二甲基甲酰胺溶液40ml，然后在室温下搅拌15小时。减压蒸馏反应液除去溶剂，用乙酸乙酯稀释所得的残留物，连续用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压除去溶剂，在所得的残留物中加入醚，过滤析出的固体，得到3.44g作为白色固体的标题化合物(收率：94.6％)。
mp：142～143℃
1H-NMR(CDCl3)：δ8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43-7.17(m，15H)，5.69(dd，J＝8.9，4.6Hz，1H)，5.30-5.10，(m，1H)，4.90(d，J＝4.6Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，3.95(s，3H)，3.49，3.49(s，s，各3H)，2.80(s，3H)，2.85-2.65(m，2H)，2.71(s，3H)，1.43(s，9H)
阳离子FAB-MS：m/z＝1061[M+Na]+。
实施例2：下述化合物4的合成
化合物4
将3.33g(3.2mmol)实施例1得到的化合物3溶解于脱水的二氯甲烷20ml和脱水的甲醇20ml中，冰冷下加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液4.0ml(16.0mmol)，并在室温下搅拌14小时，然后在35℃下搅拌2小时。减压除去溶剂，在得到的残留物中加入醚，并过滤析出的固体，得到3.01g作为白色固体的标题化合物(收率：96.4％)。
mp：163～165℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，9.03(s，1H)，9.01(s，1H)，8.84(s，1H)，9.15-8.75(m，4H)，7.45-7.15(m，15H)，5.55-4.37(m，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.23-4.08，(m，1H)，3.85(s，3H)，3.39，3.38(s，s，各3H)，2.82(s，3H)，3.0-2.60(m，2H)，2.72(s，3H)
阳离子FAB-MS：m/z＝939[M+H]+。
实施例3：下述化合物5的合成
Figure C0182049800272
化合物5
将2.93g(3.0mmol)实施例2得到的化合物4溶解于40ml甲醇中，在冰冷下加入1N氢氧化钠水溶液9.0ml(9.0mmol)，然后在室温下搅拌3小时、45℃下搅拌2小时、及60℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，在得到的残留物中加入50ml水和1N盐酸9.0ml，过滤析出的固体，用水、醚洗涤，并减压干燥，得到2.04g作为白色固体的标题化合物(收率：73.5％)。
mp：171～174℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，9.02(s，1H)，8.86(s，1H)，8.82(s，1H)，8.95-8.80(m，1H)，7.45-7.15(m，15H)，5.47(dd，J＝8.6，6.9Hz，1H)，5.12(d，J＝6.9Hz，1H)，3.78-3.65，(m，1H)，3.39，3.38(s，s，各3H)，2.80(s，3H)，2.90-2.50(m，2H)，2.66(s，3H)
阴离子FAB-MS：m/z＝923[M-H]-。
实施例4：下述化合物6的合成([II])
Figure C0182049800281
化合物6
将1-羟基苯并三唑一水合物354mg(2.31mmol)溶解于脱水的二甲基甲酰胺600ml中，冰冷下加入含有叠氮基磷酸二苯酯636mg(2.31mmol)的脱水二甲基甲酰胺溶液10ml、及含有4-二甲胺基吡啶308mg(2.52mmol)、三乙胺319mg(3.15mmol)的脱水二甲基甲酰胺溶液10ml，然后用15小时滴加用冰冷却的含有1.94g(2.10mmol)实施例3得到的化合物5的脱水二甲基甲酰胺溶液50ml。将得到的反应液(化合物5的浓度：3.1mM)在室温下再搅拌3天后，减压除去溶剂，用氯仿稀释所得的残留物，连续用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压除去溶剂，然后通过中压硅胶快速柱色谱(フラッシュカラムクロマトグラフイ一)(甲醇∶氯仿＝1∶50～1∶20)纯化所得的残留物，得到1.56g作为两种非对映异构体的混合物的白色固体状标题化合物(收率：81.9％)。
mp：253～256℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.14，9.13，9.10，9.07，9.02，8.97，8.94，8.91(s，共4H)，8.46-8.18(m，2H)，7.42-7.13(m，15H)，5.60-5.40(m，2H)，4.80-4.70(m，1H)，3.46，3.44，3.36，3.30(s，共6H)，2.77，2.76，2.73，2.71(s，共6H)，2.88-2.50(m，2H)
阳离子FAB-MS：m/z＝907[M+H]+。
实施例5：下述化合物7的合成([III])
化合物7
将0.907g(1.0mmol)实施例4得到的化合物6溶解于50ml甲酸中，然后在50℃搅拌20小时、及在60℃搅拌6小时。将得到的反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，在得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水，然后过滤析出的固体。用水、醚将固体洗净后，减压干燥，得到白色固体760mg(收率：88.3％)。接下来，室温下在含有三苯膦923mg(3.52mmol)的脱水二氯甲烷溶液60ml中加入碘893mg(3.52mmol)并搅拌15分钟后，在该溶液中滴加含有上述白色固体760mg(0.88mmol)和三乙胺720mg(7.12mmol)的脱水二氯甲烷溶液70ml，并在室温下搅拌20小时。用氯仿稀释所得的反应液，连续用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压除去溶剂，通过中压硅胶快速柱色谱(甲醇∶氯仿＝1∶20～1∶3)纯化所得的残留物，得到234mg作为白色固体的标题化合物(收率：31.5％)。
mp：246～248℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，9.05(s，1H)，8.98(s，1H)，8.96(s，1H)，8.96(s，1H)，8.32-8.15(m，1H)，7.40-7.12(m，15H)，5.55-5.42(m，1H)，3.05-2.88(m，1H)，2.73(s，3H)，2.70-2.40(m，1H)，2.68(s，3H)
阳离子FAB-MS：m/z＝865[M+Na]+。
实施例6：下述化合物8的合成([I]物质GM-95)
化合物8
将42mg(0.050mmol)实施例5得到的化合物7溶解于脱水的二氯甲烷25ml中，并在室温下加入四氯化钛474mg(2.50mmol)，然后在相同温度下搅拌3天。将反应液减压蒸馏除去溶剂，并通过中压硅胶快速柱色谱(甲醇∶氯仿＝1∶10～1∶4)纯化所得的残留物，得到10mg作为白色固体的标题化合物(收率：34.3％)。
mp：257～260℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，9.04(s，1H)，9.00(s，2H)，8.91(s，1H)，6.11-5.98(m，1H)，4.23-4.10(m，1H)，3.72-3.58(m，1H)，2.74(s，3H)，2.69(s，3H)
阳离子FAB-MS：m/z＝605[M+Na]+。
参考例3：化合物8的结构确定
(1)物质GM-95晶体的分离、提纯
使用国际公开WO00/24747号记载的物质GM-95生产菌，在同样的培养条件下培养得到物质GM-95，并将含物质GM-95的甲醇提取物约100g加载在硅胶柱色谱(60mm内径×500mm)上，以40ml/分的速度流过甲醇∶二氯甲烷＝1∶9的流动相。通过国际公开WO00/24747号记载的方法检测含有物质GM-95的级分(フラクシヨン)。将该操作实施4次得到，并通过用乙酸乙酯处理得到的级分浓缩残留物得到759mg不溶物。将得到的不溶物加载在硅胶柱色谱(50mm内径×500mm)上，以40ml/分的速度流过甲醇∶二氯甲烷＝1∶9～1∶5的流动相。在上述检测条件下收集物质GM-95的单一级分并浓缩，用乙酸乙酯处理得到的残留物，得到117mg粉末状物质GM-95的结晶。得到的物质GM-95结晶的物理化学性质除熔点外与国际公开WO00/24747号记载的物质GM-95蒸发干燥固体物的物理化学性质一致。在本提纯条件下得到的物质GM-95结晶的熔点为235℃以上(分解)。
以通过上述提纯得到的物质GM-95结晶作为标准品，用于本发明得到的化合物8的鉴定。
(2)化合物8的结构确定
将实施例6得到的化合物8与上述(1)得到的物质GM-95结晶的1H-NMR(DMSO-d6)进行比较(参照图1)。另外，也对高效液相色谱(HPLC)的保持时间(Rt)及UV光谱分析进行了比较(参照图2及图3)。HPLC的分析条件根据国际公开WO00/24747号记载方法进行设定。即在下述条件下进行测定：
柱：PEGASIL ODS(4.6mm内径×250mm；(株)センシュ一科学制造)
流动相：乙腈/三氟乙酸/水(70∶0.1∶30v/v/v)
流速：1ml/分
检测：254nm。
从这些结果(紫外吸收光谱一致，核磁共振光谱一致，高效液相色谱的保护时间一致)及实施例6所示的质谱结果可以判定，化合物8与物质GM-95具有相同的结构。
工业实用性
通过本发明的制备方法，可以用化学方法合成具有抗癌活性的物质GM-95。
另外，通式[II]及[III]表示的化合物可以用作化学合成物质GM-95的制备中间体。

Claims (5)

1.通式[I]表示的物质GM-95的制备方法，其特征在于，
(a)将通式[II]表示的环状化合物的缩醛保护基R1脱保护，并且通过生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噁唑环，和
(b)将得到的通式[III]表示的环状化合物的硫醇基的保护基R2脱保护，并且通过生成的硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噻唑啉环，
Figure C018204980002C1
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基，
其中，R2表示硫醇基的保护基。
2.通式[II]表示的环状化合物，
Figure C018204980003C2
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基。
3.通式[III]表示的环状化合物，
其中，R2表示硫醇基的保护基。
4.通式[I]表示的物质GM-95的制备方法，
Figure C018204980004C2
其特征在于，
(a)将通式[IV-a]表示的缩醛衍生物与通式[V-a]表示的硫醇衍生物脱水缩合，和
(b)将得到的通式[VI]表示的酰胺衍生物的氨基保护基R4及羧基保护基R3脱保护后，进行分子内环化，制备通式[II]表示的环状化合物，
Figure C018204980005C1
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基，
Figure C018204980005C2
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R3表示羧基的保护基，
Figure C018204980005C3
其中，R2表示硫醇基的保护基，R4表示氨基的保护基，
Figure C018204980005C4
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基，R3表示羧基的保护基，R4表示氨基的保护基，
(c)将通式[II]表示的环状化合物的缩醛保护基R1脱保护，并且通过生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噁唑环，和
(d)将得到的通式[III]表示的环状化合物的硫醇基的保护基R2脱保护，并且通过生成的硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噻唑啉环，
Figure C018204980006C1
其中，R2表示硫醇基的保护基。
5.通式[I]表示的物质GM-95的制备方法，
其特征在于，
(a)将通式[IV-b]表示的缩醛衍生物与通式[V-b]表示的硫醇衍生物脱水缩合，和
(b)将得到的通式[VII]表示的酰胺衍生物的氨基保护基R5及羧基保护基R6脱保护后，进行分子内环化，制造通式[II]表示的环状化合物，
Figure C018204980007C1
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基，
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R5表示氨基的保护基，
Figure C018204980007C3
其中R2表示硫醇基的保护基，R6表示羧基的保护基，
其中，R1相同或不同，各表示低级烷基，R2表示硫醇基的保护基，R5表示氨基的保护基，R6表示羧基的保护基，
(c)将通式[II]表示的环状化合物的缩醛保护基R1脱保护，并且通过生成的甲酰基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噁唑环，和
(d)将得到的通式[III]表示的环状化合物的硫醇基的保护基R2脱保护，并且通过生成的硫醇基与酰胺基的分子内闭环反应，形成噻唑啉环，
Figure C018204980008C1
其中，R2表示硫醇基的保护基。
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