JP4876220B2 - テロメスタチン誘導体 - Google Patents
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- VEJZZMMPGWSQDJ-ZCTSXRPRSA-N C/C(/O)=C(\c1nc(-c2nc(-c3nc(-c4nc(-c5nc(C6=NC7CS6)c[o]5)c[o]4)c[o]3)c[o]2)c[o]1)/N=C(\C)/c1c(C)[o]c7n1 Chemical compound C/C(/O)=C(\c1nc(-c2nc(-c3nc(-c4nc(-c5nc(C6=NC7CS6)c[o]5)c[o]4)c[o]3)c[o]2)c[o]1)/N=C(\C)/c1c(C)[o]c7n1 VEJZZMMPGWSQDJ-ZCTSXRPRSA-N 0.000 description 1
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Description
(1)下記式(I):
各Rは、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリル基、アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、R'O-、R'(C=O)-、R'(C=O)O-又はR'O(C=O)-(R'は炭素数1〜5のアルキル基である)であり;
R1は、水素原子、又は水酸基若しくはチオール基の保護基であり;
R2は、水素原子、アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基又は保護基で保護された水酸基であり;
R3は、水素原子又は水酸基の保護基であり;
Xは、酸素原子又は硫黄原子である。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(2)(1)記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Rは、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリル基、アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、R'O-、R'(C=O)-、R'(C=O)O-又はR'O(C=O)-(R'は炭素数1〜5のアルキル基である)であり;
R1は、水素原子、又は水酸基若しくはチオール基の保護基であり;
R4は、炭素数1〜5のアルキル基又はアラルキル基であり;
Xは、酸素原子又は硫黄原子である。]
で表される化合物と、一般式(III):
各Rは、それぞれ独立に、前記定義のとおりであり;
R2は、水素原子、アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基又は保護基で保護された水酸基であり;
R3'は、水素原子又は水酸基の保護基であり;
各R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子又はアミノ基の保護基である(但し、R5及びR6が同時に水素となることはない)、
か又は、R3'とR5又はR6とが一緒になって置換基を有していてもよい炭素数1〜5のアルキレン基を形成してもよい。]
で表される化合物とを反応させて一般式(IV):
で表される化合物を得る工程と、
一般式(IV)の化合物の両末端のアミノ基とカルボキシル基とを脱保護し、場合によりR1、R2及びR3'の保護基を脱保護して一般式(V):
で表される化合物を得る工程と、
一般式(V)の化合物を環化して、場合によりR1、R2及びR3の保護基を脱保護する工程とを含む一般式(I):
本発明の新規なテロメスタチン誘導体は一般式(I):
各Rは、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリル基、アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、R'O-、R'(C=O)-、R'(C=O)O-又はR'O(C=O)-(R'は炭素数1〜5のアルキル基である)であり;
R1は、水素原子、又は水酸基若しくはチオール基の保護基であり;
R2は、水素原子、アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基又は保護基で保護された水酸基であり;
R3は、水素原子又は水酸基の保護基であり;
Xは、酸素原子又は硫黄原子である。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
式(I)の化合物は2つのトリオキサゾール誘導体どうしをカップリングさせることにより製造できる。本発明の製造方法では以下の式(II)及び(III)のトリオキサゾール誘導体を用いることができる。
各Rは、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリル基、アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、R'O-、R'(C=O)-、R'(C=O)O-又はR'O(C=O)-(R'は炭素数1〜5のアルキル基である)であり;
R1は、水素原子、又は水酸基若しくはチオール基の保護基であり;
R2は、水素原子、低級アルキル基、水酸基又は保護基で保護された水酸基であり;
R3'は、水素原子又は水酸基の保護基であり;
R4は、炭素数1〜5のアルキル基又はアラルキル基であり;
各R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子又はアミノ基の保護基である(但し、R5及びR6が同時に水素となることはない)か又は、R3'とR5又はR6とが一緒になって置換基を有していもよい炭素数1〜5のアルキレン基を形成してもよく;
Xは、酸素原子又は硫黄原子である。]
この脱保護工程の反応条件は、採用した保護基に応じて適宜設定すればよく、例えば、アミノ基及びカルボキシル基の保護基として、それぞれCbz及びベンジル基等を用いた場合にはパラジウム担持活性炭等を触媒として用いて水素添加することにより容易に且つ定量的に脱保護できる。また、この脱保護工程において、場合により他の保護基(即ち、R1、R2及びR3')も同時に脱保護してもよい。
この反応はアミノ基とカルボキシル基とを結合させるアミド結合形成反応であり、公知の縮合剤(例えば、BOP、DCC、EDCI、DPPA等)を用いることにより行うことができる。この縮合反応の反応条件は当業者が適宜設定できるが、例えば、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、有機溶媒(例えば、DMF、塩化メチレン、クロロホルム等)中で、反応温度を0〜60℃とし、1〜72時間反応させる。
上述のようにして一般式(I)で表される本発明の化合物を製造することができる。
2:1H NMR(CDCl3)δ7.36(m, 5H), 5.69(d, J=5.3 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.65(dt, J=3.7, 7.3 Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 4.05(dd, J=4.2, 9.8 Hz, 1H), 3.95(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.72(dd, J=6.6, 9.8 Hz, 1H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H)。
3:1H NMR(CDCl3)δ8.19(s, 1H), 7.36(m, 5H), 5.76(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.12(m, 3H), 4.09(dd, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 3.94(dd, J=4.4, 10.0 Hz, 1H), 0.79(s, 9H), -0.05(d, J=19 Hz, 6H)。
4:1H NMR(CDCl3)δ8.22(s, 1H), 7.32(m, 5H), 6.55(d, J=9.0Hz, 1H), 5.13(m, 3H), 4.09(dd, J=3.9, 10.0 Hz, 1H), 3.97(dd, J=5.1, 10.0 Hz, 1H), 0.79(s, 9H), -0.04(d, J=11 Hz 6H)。
5:1H NMR(CDCl3)δ8.17(s, 1H), 7.33(m, 5H), 6.12(s, 1H), 5.11(m, 3H), 4.15(dd, J=3.4, 11.5 Hz, 1H), 3.98(dd, J=3.9, 11.5 Hz, 1H), 3.89(s, 3H)。
6:1H NMR(CDCl3)δ8.21(s, 1H), 4.19(m, 1H), 3.92(m, 5H)。
7:1H NMR(CDCl3)δ8.21(s, 1H), 8.17(s,1H), 7.37(m, 5H), 5.74(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.49(dt, J=3.9, 8.8 Hz, 1H), 5.15(dd, J=12.2, 18.1 Hz, 2H), 5.02(m, 1H), 4.27(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.91(m, 4H), 0.79(s, 9H), -0.03(d, J=16.8 Hz, 6H)。
8:1H NMR(CDCl3)δ8.42(s, 1H), 8.32(s, 2H), 7.37(m, 5H), 5.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14(m, 3H), 4.13(m, 1H), 3.98(dd, J=4.4, 10.5 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 0.79(s, 9H), -0.04(d, J=14.1 Hz, 6H)。
9:1H NMR(CDCl3)δ8.44(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.38(m, 5H), 5.84(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16(m 3H), 4.14(dd, J=2.9, 10.0 Hz, 1H), 3.99(dd, J=4.1, 10.2 Hz, 1H), 0.80(s, 9H), -0.03(d, J=13.9 Hz 6H)。
10:1H NMR(CDCl3)δ8.44(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.35(s, 1H), 5.19(m, 1H), 4.44(m,1H), 4.37(dd, J=4.9, 11.0 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 0.76(s, 9H), -0.00(s, 6H)。
11:1H NMR(CDCl3)δ8.43(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.38(m, 5H), 5.79(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.55(dt, J=4.6, 8.5 Hz, 1H), 5.16(m, 3H), 4.23(dd, J=4.1, 10.0 Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 3.95(m, 5H), 0.82(d, J=20.7 Hz, 18H), 0.03(m, 12H)。
12:1H NMR(CDCl3)δ8.51(d, J=7.3 Hz, 2H), 8.24(s, 2H), 8.21(s, 2H), 8.19(s, 2H), 5.39(dd, J=6.6, 11.5 Hz, 2H), 4.17(dd, J=4.1, 10.0 Hz, 2H), 3.98(dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 0.82(m, 18H), -0.01(m, 12H)。
18, 1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s, 2H), 9.09(s, 2H), 8.91(s, 2H), 8.31(m, 2H), 5.34(m, 2H), 5.26(m, 2H), 3.90(m, 4H)。
本発明の化合物MT319又はMT320によるテロメラーゼ阻害活性の測定をIntergen社のTRAPEZE telomerase detection kitを用いて行った。このキットはTRAP法に基づいている。TRAP法では、テロメラーゼ活性により鋳型DNA配列にテロメア反復配列を付加・伸長し、次いでこの伸長産物はPCRによって増幅され、その増幅産物を検出することによりテロメラーゼ活性を測定する。したがって、伸長産物が少ないほどテロメラーゼ阻害活性が高いと言える。
Claims (1)
- 下記式(I):
各Rは、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アリル基、アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、R'O-、R'(C=O)-、R'(C=O)O-又はR'O(C=O)-(R'は炭素数1〜5のアルキル基である)であり;
R1は、水素原子、又はシリル基、アシル基、アルキル基、アラルキル基若しくはスルホニル基であり;
R2は、水素原子、アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、又はシリル基、アシル基、アルキル基、アラルキル基若しくはスルホニル基で保護された水酸基であり;
R3は、水素原子、又はシリル基、アシル基、アルキル基、アラルキル基若しくはスルホニル基であり;
Xは、酸素原子である。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
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