WO2002048153A1 - Procede de preparation d'une substance gm-95 - Google Patents

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WO2002048153A1
WO2002048153A1 PCT/JP2001/010870 JP0110870W WO0248153A1 WO 2002048153 A1 WO2002048153 A1 WO 2002048153A1 JP 0110870 W JP0110870 W JP 0110870W WO 0248153 A1 WO0248153 A1 WO 0248153A1
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formula
compound
protecting group
same
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PCT/JP2001/010870
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Shozo Yamada
Kazuhiko Shigeno
Kazuhiro Kitagawa
Shigeo Okajima
Tetsuji Asao
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Sosei Co., Ltd.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a GM-95 substance having an anticancer activity and an intermediate thereof.
  • the GM-95 substance having anticancer activity is described in Kokukai W000 / 24747, which was isolated from a culture. Its structure was ⁇ oxazole rings and thiazoline Although it is a macrocyclic compound consisting of rings, so far no chemical production method for macrocyclic compounds consisting of a continuous 5-membered heterocyclic ring, including GM-95 substances, is known.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a GM-95 substance and an intermediate for producing the same.
  • the present invention provides: (a) a cyclic compound represented by the following H ⁇ formula [II]
  • R 1 is the same or different and represents a lower alkyl group, and R 2 represents a thiol protecting group.
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the above formulas [II] and [III], which is useful as an intermediate for producing a GM-95 substance.
  • the present invention provides the following invention.
  • Item 1 ⁇ A thiazoline ring is formed by an intramolecular ring-closing reaction between a thiol group and an amide group formed by deprotecting the thiol protecting group (R 2 ) of the cyclic compound represented by the formula [III].
  • a thiazoline ring is formed by an intramolecular ring-closing reaction between the thiol group generated by deprotection of the thiol protecting group (R 2 ) of the cyclic compound represented by the general formula [III] and the amide group.
  • R 1 is the same as H. 3.
  • R 3 is a carboxyl-protecting group.
  • R 2 is the same as abominable.
  • R 4 is a protecting group for an amino group.
  • R 1 is the same as described above.
  • R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R 2 is the same as disgust.
  • R 6 is a protecting group for a carbonyl group.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, and an s-butyl group.
  • examples thereof include a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, preferably a methyl group and an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • Examples of the protecting group for the thiol group represented by R 2 include protecting groups described in “Protective Groups in Organic Synthesis”, published by Greene in 1981. Benzyl group, P-methoxybenzyl group, 4-methylbenzyl group, 3,4-dimethylpentyl group, p-hydroxybenzyl group, p-acetoxybenzyl group, ⁇ , Examples include an unsubstituted or substituted benzyl group, a diphenylmethyl group, a trityl group, a t-butyl group, an acetyl group, a benzoyl group and the like, preferably a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 4-methylbenzyl group, 4 Unsubstituted or substituted benzyl groups such as mono-dimethyl pendyl group, p-hydroxy benzyl group, p-acetoxy benzyl group, p-nitro benzyl group,
  • examples of the protecting group for the carboxyl group represented by R 3 or R 6 include the protecting groups described in “Protective Groups in Organic Synthesis” by Green, and include, for example, a methyl group, an ethyl group, Linear or branched lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as propyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, aryl group, benzyl group and diphenylmethyl wisteria;
  • both R 3 and R 6 are a methyl group or an ethyl group.
  • Examples of the protecting group for the amino group represented by R 4 or R 5 include the protecting groups described in “Protective Cli!” By Green above, “Bus in Organic Synthesis”. Olenylmethoxycarbonyl group, cyclopropylmethoxycarbonyl group, diisopropylmethoxycarbonyl group, 2-furanylmethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, formyl group, etc.
  • both R 4 and R 5 are a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. Viewing compound [I] (GM— 9 5 #?) From the compound [II]
  • the acetal protecting group (R 1 ) of the cyclic compound represented by the formula [II] is deprotected, and the formed formyl group and amide group are formed into an oxazole ring by intrahepatic ring closure reaction. .
  • the deprotection of the acetal protecting group (R 1 ) is performed in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl acetate. These solvents may be single or mixed solvents.
  • the acid used include organic acids such as trifluoroacetic acid and formic acid, and mineral acids such as hydrogen chloride and sulfuric acid. It is also possible to use the acid used as a solvent as it is.
  • the amount of the acid to be used is 100 to 200 mol, preferably 500 to 100 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II]. is there.
  • MJS ′ is from room temperature to 100 t ⁇ MJ ⁇ , preferably about 40 to 801.
  • the reaction time is about 1 to 48 hours, preferably about 10 to 30 hours.
  • a dehydration reaction between the formyl group and the amide group in an appropriate solvent is required.
  • Any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. These solvents may be a single solvent or a mixed solvent.
  • the dehydrating agent used in the dehydration reaction includes, for example, a combination of trivalent phosphorus / octalogen and an organic tertiary amine, and is preferably a combination of triphenylphosphine iodine / triethylamine.
  • the proportion of the compound used is such that 1 to 5 mol of trivalent phosphorus and 1 to 5 mol of halogen are added to 1 mol of the compound obtained by deprotecting the acetal protecting group of the compound of the general formula [II].
  • the order of addition of the compound of general formula [II] to the mixture of trivalent phosphorus and halogen It is preferred to add the compound from which the base protecting group has been deprotected and an organic tertiary amine.
  • the reaction temperature is about 0 to about LOO :, preferably about 20 to 50 t.
  • the reaction time is about 1 to 36 hours, preferably about 12 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [III] obtained by this reaction can be isolated or not isolated and subjected to the next reaction step.
  • the product can be purified by a usual purification means, for example, an operation such as extraction, cultivation, conjugation, and column chromatography.
  • the thiol protecting group (R 2 ) of the cyclic compound represented by the general formula [III] is deprotected to form a thiazoline ring by intramolecular ring closure of the thiol group and the amide group. It is a process.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent under strongly acidic conditions to remove the thiol-protecting group (R 2 ).
  • the protection and the ring closure reaction proceed simultaneously to produce the GM-95 substance represented by the formula [I]
  • the solvent any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • these solvents may be a single solvent or a mixed solvent.
  • Examples thereof include titanium tetrachloride, trifluoroacetic acid Z anisole, hydrofluoric acid Z anisole, hydrogen chloride acetic acid, HF, etc., and preferably titanium tetrachloride.
  • I II] and preferably 1 to 100 mol, preferably 30 to 60 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula:
  • the reaction temperature is about 0 to: L 00, preferably Is 20 to 4.
  • the reaction time is 1 to 5 days, preferably 2 to 4 days.
  • the GM-95 substance represented by the general formula [I] obtained by this reaction is usually Can be purified by means of purification, such as extraction, concentration, crystallization, and column chromatography.
  • This step is a step of condensing the acetal derivative represented by the formula [IV-a] and the thiol derivative represented by the formula [Va] between molecules in a suitable solvent.
  • a suitable solvent any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, and dimethylformamide. Dimethylformamide. These solvents can be used alone or as a mixed solvent.
  • Examples of the dehydrating condensing agent to be used include dicyclohexylcarpoimide, water-soluble carbodiimide, getyl cyanophosphate, azide diphenylphosphate, triphenylphosphine nojethylazodicarboxylate, and the like. It is a soluble carbodiimide.
  • As the water-soluble carbodiimide 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide hydrochloride is preferred.
  • the compound represented by the formula H3 ⁇ 4 [Va] is used in an amount of 0.8 to 1.2 mol, and the dehydration condensing agent is used in an amount of 1 to 2 mol per 1 mol of the compound represented by the general formula [IV-a]. Amounts, preferably 1.0 to 1.3 moles, can be used. Further, in order to promote the reaction and to suppress side reactions, it is preferable to add trihydroxybenztriazole monohydrate. The use ratio is 1 mol per mol of the compound represented by the formula [IY-a]. ⁇ 1.5 mol tang degree.
  • the reaction temperature is about 0 ° C. to 10 Ot, preferably about 10 to 3.
  • the reaction time is about 6 to 30 hours, preferably about 8 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [VI] obtained by this reaction can be used for the next reaction step without isolation or isolation.
  • conventional purification means for example, Tt purification such as extraction, concentration, crystallization, and column chromatography can be used.
  • the deprotection of the protecting group (R 4 ) of the amide derivative of the amide derivative represented by the general formula [VI] is performed in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • the solvent may be any as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include dichloromethane, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. It is Knoll. These may be used alone or as a mixed solvent.
  • the acid to be used include mineral acids such as hydrogen chloride and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid and formic acid. Hydrogen chloride is preferable.
  • R 4 is a butoxycarbonyl group and R 1 is a methyl group.
  • the shelf amount of the acid is from:! To 10 mol, preferably from 4 to 6 mol, per mol of the base.
  • the reaction temperature is about 0 to 80 °, preferably about 20 to 50 °.
  • the reaction time is about 1-24 hours, preferably about 8-18 hours.
  • the deprotection of the carboxyl-protecting group (R 3 ) of the amide derivative represented by the general formula [VI] is performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like can be mentioned, and methanol is preferable. These solvents may be used alone or as a mixed solvent.
  • the base to be used include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the amount of the base to be used is 1 to 10 mol, preferably 2 to 6 mol, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is about 0 to 80 ° C, and preferably about 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 24 hours, preferably 4 to 18 hours.
  • R 2 is R 3 is good a methyl group or Echiru group Torichi Le group.
  • the order of the acid treatment and the base treatment may be any order, but preferably, the acid treatment is followed by the salting.
  • the cyclic compound represented by the formula [II] can be obtained by subjecting it to dehydration condensation in a suitable solvent.
  • the solvent may be any as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. Preferred is dimethylformamide. It can be used alone or as a mixed solvent.
  • Examples of the dehydration condensing agent include dicyclohexyl carpoimide, water-soluble carpoimide, geno cyanophosphate, azide diphenyl phosphate, triphenylphosphine / getyl azodicarboxylate and the like, and preferably azide diphenyl phosphate. .
  • the compound obtained by deprotecting the protecting group of the propyloxyl group and the amino group of the compound [VI] be highly warped.
  • the reaction concentration of the compound obtained by deprotecting the protective group of the lipoxyl group and the amino group of the compound (VI) is 1 to: L0 OmM, and preferably 2 to 2 OmM.
  • the dehydration condensing agent can be used in an amount of 0.8 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol / Mffl, per 1 mol of the compound obtained by deprotecting the carboxy group and the amino group of the compound [VI]. .
  • the ratio of the compound used is 1 to 1.5 mol of trihydroxybenztriazole monohydrate per 1 mol of the compound [VI] obtained by deprotecting the protecting group for the lipoxyl group and the amino group.
  • the amount of 4-dimethylaminopyridine is 1-1.5 moles and the amount of triethylamine is 1-2 moles.
  • the reaction temperature is about 10 to 60, preferably about 25 to 35.
  • the reaction time is about 1 to 6 days, preferably about 2 to 4 days.
  • the cyclic compound represented by the general formula [II] obtained by this reaction can be purified, if necessary, by a usual purification means, for example, extraction, concentration, crystallization, column chromatography, or the like.
  • This step is an intermolecular dehydration condensation of the acetal derivative represented by the formula [IV-b] and the thiol derivative represented by the formula [Vb] in a suitable solvent.
  • a suitable solvent any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide and the like. Methylformamide, and these solvents can be used as M [or a mixed solvent.
  • Examples of the dehydrating condensing agent to be used include dicyclohexyl carbodiimide, water-soluble carbodiimide, getyl cyanophosphate, azide diphenylphosphate, and triflic acid. Phenylphosphine tert-azodicarboxylate and the like, and preferably a water-soluble carbodiimide.
  • As the water-soluble carbodiimide tri (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide is preferably used.
  • the compound represented by the formula [Vb] is used in an amount of 0.8 to 1.2 mol, and the dehydration condensing agent is used in an amount of 1 to 2 based on 1 mol of the compound represented by the general formula [IV-b].
  • the dehydration condensing agent is used in an amount of 1 to 2 based on 1 mol of the compound represented by the general formula [IV-b].
  • trihydroxybenztriazole monohydrate In order to promote the reaction and suppress the side reaction, it is preferable to add trihydroxybenztriazole monohydrate.
  • ⁇ 1 to 1 mol of the compound represented by the formula [IV-b] about 0.5 mol
  • the reaction temperature is 0 to about L 0 0, preferably about 10 to 30.
  • the reaction time is about f 4 to 30 hours, preferably about 8 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [VII] obtained by this reaction can be subjected to the next reaction step without isolation or isolation.
  • conventional purification means for example, extraction, purification, crystallization, column chromatography, etc., can be used for purification.
  • the deprotection of the protecting group (R 5 ) of the amino group of the amide derivative represented by the general formula [VII] is performed in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • the solvent may be any as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dichloromethane, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, and preferred are dichloromethane and methanol. These may be used alone or as a mixed solvent.
  • the acid used include mineral acids such as hydrogen chloride and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid and formic acid, and hydrogen chloride is preferable.
  • R 5 is selectively deprotected between R 5 and R 1. It is better to select As a preferable combination of R 5 and R 1 , R 5 is a methoxycarbonyl group and R 1 is a methyl group.
  • the amount of the acid to be used is 1 to 10 mol, preferably 4 to 6 mol, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is about 0 to 80, preferably about 20 to 50.
  • the reaction time is 1 to 24 hours apart, and preferably about 8 to 18 hours.
  • the deprotection of the carboxyl-protecting group (R 6 ) of the amide derivative represented by the general formula [VII] is performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not participate in the reaction, and includes, for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, and preferably methanol. These solvents may be used alone or as a mixed solvent.
  • Examples of the base used include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the amount of the base to be used is 1 to 10 mol, preferably 2 to 6 mol, per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is about 0 to 80 ° C, preferably about 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 24 hours, preferably 4 to 20 hours.
  • each group is preferably selected between R 2 and R 6 so that R 6 is selectively deprotected.
  • the order of the acid treatment and the base treatment may be any order, but it is preferable to perform the acid treatment and then the base treatment.
  • a cyclic compound represented by the general formula [II] can be obtained by a dehydration condensation reaction in a suitable solvent in the liver.
  • the above-mentioned reaction ( ⁇ i in [VI] to [II]) can be used for the dehydration condensation reaction in the liver.
  • any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylileformamide, and the like, and preferably dimethylformamide.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent.
  • examples of the dehydrating condensing agent include dicyclohexyl carbodiimide, water-soluble carbodiimide, getyl cyanophosphate, azide diphenylphosphate, triphenylphosphine getyl azodicarboxylate and the like. And preferably diphenylphosphoric azide.
  • the reaction concentration of the compound obtained by deprotecting the protecting group of the carbonyl group and the amino group of the compound [VI I] is:! To 10 OmM, preferably 2 to 2 OmM.
  • the dehydrating condensing agent is used in an amount of 0.8 to 3 moles, preferably 1 to 2 moles / *, relative to 1 mole of the compound [VII] obtained by deprotecting the protecting group for the hydroxyl group and the amino group of the compound [VII]. be able to.
  • trihydroxybenztriazole monohydrate, 4-dimethylaminopyridine and triethylamine coexist.
  • the amount of the compound used is such that 1-1.5 mol of trihydroxybenztriazole 17 hydrate is added to 1 mol of the conjugate obtained by deprotecting the protecting groups for the carboxy group and the amino group of compound [VII].
  • 4-Dimethylaminopyridine is used in an amount of 1 to 1.5 moles
  • triethylamine is used in an amount of 1 to 2 moles.
  • the reaction temperature is about 10 to 60 ° C, preferably about 25 to 35.
  • the reaction time is about 1 to 6 days, preferably about 2 to 4 days.
  • the cyclic compound represented by the general formula [II] obtained by this reaction can be purified, if necessary, by a usual purification means, for example, extraction, concentration, crystallization, column chromatography, or the like.
  • optical isomers or diastereoisomers may exist for each reaction step, but in any of them, furthermore, a mixture of these may be used.
  • the present invention is also encompassed in a form, and can be used in the reaction step of the present invention.
  • the ⁇ key is the S ⁇ RS type represented by * in [V-a] or [V-b]
  • the carbon represented by * in the thiazoline ring in compound [I] It is also RS type, and if it is ⁇ , it can be harmed IJ ".
  • FIG. 1 shows GM-95 (natural product) obtained using the GM-95 substance-producing bacteria described in W000 / 24747 described in Example 3 of the present invention, and Example 6 of the present invention.
  • FIG. 1 is a 1 H-NMR spectrum diagram of GM-95 (synthetic product) obtained.
  • FIG. 2 shows GM-95 (natural product) obtained using the GM-95 substance producing bacterium described in International Publication No. TO00 / 24747 of Example 3 and the GM-95 obtained in Example 6 of the present invention.
  • FIG. 4 is an ultraviolet absorption spectrum diagram of GM-9 5 (synthetic product).
  • FIG. 3 shows GM-95 (natural product) obtained using the GM-95 substance producing bacteria described in International Publication WO0 / 24747 described in Example 3 and GM obtained in Example 6 of the present invention. — It is an HP LC spectrum of 95 (synthetic product).
  • TrS 2.5 g (3.5 tmol) of Compound 2 obtained in Example 2 was dissolved in 30 ml of dehydrated dimethylformamide, and 1-hydroxybenztriazole monohydrate 590 mg (3.85 imol), 1- ( 3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 800 mg (4.17 ol), 1.34 g (3.68 ol) of compound 1 obtained in Reference Example 1, dehydrated dimethylformamide 40 ml of the solution was added and won for 15 hours at room temperature.
  • the physicochemical properties of the obtained GM-95 substance crystal were identical to the physicochemical properties of the GM-95 evaporated to dryness described in International Publication WO00 / 24747, except for the melting point.
  • the melting point of GM-95 substance crystals obtained under these purification conditions was 235 ° C or more (m).
  • the GM-95 substance crystal obtained by the above purification was used as a standard for identification of compound 8 obtained by the present invention.
  • the 8-NMR (DMS0-d 6 ) of the compound 8 obtained in Example 6 and the GM-95 substance crystal obtained in the above (1) were compared (see FIG. 1). Furthermore, comparison of retention time (Rt) and UV spectrum analysis by high performance liquid chromatography (HP LC) was performed (see Figs. 2 and 3).
  • the analysis conditions for HP LC were set according to the method described in International Publication WO00 / 24747. That is,
  • a GM-95 substance having an anticancer activity can be chemically synthesized.
  • the compounds represented by the general formulas [II] and [III] are useful as production intermediates for chemically synthesizing GM-95 substances having an anticancer activity.

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Description

明 細 書
GM- 9 5物質の製法 技 術 分 野
本発明は制癌活性を る GM— 9 5物質の製法及びその^ 中間体に関する。 背 景 技 術
制癌活性を "る GM— 9 5物質については、 国 開 W000/24747号公報に、 培養物から単離したことが記載されている。 その構造は連崎した Ί個のォキサゾー ル環とチアゾリン環から成る大環状化合物であるが、 これまでのところ GM— 9 5 物質を含め、 連続したヘテロ 5員環から成る大環状化合物に関する化学的な製造方 法は知られていない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 GM— 9 5物質の製法及びその製造中間体を提供することに ある。
即ち、 本発明は、 （a) 下記 H ^式 [I I] で表わされる環状化合物
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1は同一または相異なって低級アルキル基を示し、 R 2はチオール基の保 護基を示す。 )
のァセタール保護基 (R 1) を脱保護して生成せしめたホルミル基とアミド基を奸 内閉環反応によりォキサゾール環を形成させ、
(b) 得られる下記 式 [III]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R2は嫌己に同じ。 )
で表される環状化合物のチオールの保護基 (R 2) を脱保護して生成せしめたチォ一 ル基とアミド基との 内閉環反応によりチアゾリン環を形成せしめることを特徴 とする一般式 [ I ]
Figure imgf000004_0002
で表わされる GM— 9 5物質の製法に係る。 更に、 GM— 9 5物質の製造中間体と して有用な、 上記"^式 [II] 及び [III] で表される環状化合物に係る。
具体的には、 本発明 下の発明を提供する。
項 1 ： ^^式 [III] で表される環状化合物のチオールの保護基 (R2) を脱保 護して生成せしめたチォール基とアミド基との分子内閉環反応によりチアゾリン環 を形成せしめることを特徴とする^^式 [ I ] で表わされる GM— 9 5物質の製法。 項 2： ( a) ~«式 [II] で表わされる環状化合物のァセタール保護基 (R 1) を脱保護して生成せしめたホルミル基とアミド基を 子内閉環反応によりォキサゾ 一ル環を形成させ、
(b) 得られる一般式 [III] で表される環状化合物のチオールの保護基 (R2) を 脱保護して生成せしめたチオール基とアミド基との分子内閉環反応によりチアゾリ ン環を形成せしめることを特徴とする一般式 [ I ] で表わされる GM— 9 5物質の 項 3 ~«式 [II] で表わされる環状化合物。
項 4 ~«式 [III] で表される環状化合物。
項 5 (a) HIS式 [IV- a] で表わされるァセタール誘導体
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は嫌 3に同じ。 R 3はカルボキシル基の保護基を示す。 )
と、 式 [V-a] で表わされるチオール誘
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2は嫌己に同じ。 R4はァミノ基の保護基を示す。 )
とを脱水縮合させ、
(b) 得られる 式 [VI]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R R2、 R3及び R4は嫌己に同じ。 )
で表されるアミド誘導体のァミノ基の保護基 (R4) 及びカルボキシル基の保護基
(R 3) を脱保護させた後、 好内で環化せしめることを特徴とする^ ¾式 [I I] で表わされる環状化合物の製法。
項 6： 式 [IV-b] で表わされるァセタール誘
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1は嫌 3に同じ。 R 5はァミノ基の保護基を示す。 )
と、 "^式 [V-b] で表わされるチオール誘 ¾ ：
Figure imgf000006_0003
(式中、 R 2は嫌己に同じ。 R 6は力ルポキシル基の保護基を示す。 ) とを脱水縮合させ、
(b) 得られる^^式 [VII]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R R2、 R5及び R6は前記に同じ。 ）
で表されるアミド誘導体のァミノ基の保護基 (R 5) 及びカルボキシル基の保護基
(R6) を脱保護させた後、 肝内で環化せしめることを特徴とする HIS式 [II] で 表わされる環状化合物の ®¾。 本発明に係る GM— 9 5の製 法のスキームを下記に示す。
Figure imgf000008_0001
[III] 本発明において、 R 1で表される低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t—ブ チル基、 s—プチル基等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝状の低級アルキル基が挙げ られ 好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 より好ましくはメチル基である。
R 2で表されるチオール基の保護基としては、 グリーン （Greene) 著「プロテクテ イブ グループス イン オルガニック シンセシス (Protect ive Groups in Organic Synthesis) 、 1981年発行」記載の保護基が挙げられ 例えば、 ベンジル基、 P—メトキシベンジル基、 4一メチルベンジル基、 3 , 4—ジメチルペンジル基、 p—ヒドロキシベンジ Jレ基、 p—ァセトキシベンジル基、 ρ,—二ト口ベンジル基等 の無置換又は置換べンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリチレ基、 t—ブチル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基等が挙げられ、 好ましくはべンジル基、 p—メトキシべ ンジル基、 4—メチルベンジル基、 3 , 4一ジメチルペンジル基、 p—ヒドロキシ ベンジル基、 p—ァセ卜キシベンジル基、 p—二卜口ベンジル基等の無置換又は置 換ベンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリチル基、 t—ブチル基であり、 より好ま しくはべンジル基、 トリチ^/基、 t—プチレ基である。
本発明において、 R 3または R 6で表されるカルボキシル基の保護基としては、 上 記グリーン著 「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンセシス」 記載の保護基が挙げられ、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 n—ブチル 基、 ィソブチル基、 s―ブチル基、 t―ブチル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状又は分 枝状の低級アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 ジフエニルメチル藤が挙げられ、 好ましくは R 3または R 6共にメチル基、 ェチル基である。
R4または R 5で表されるァミノ基の保護基としても、 上記グリーン著 「プロテク ティブ クリ! /"ブス イン オルガニック シンセシス」 記載の保護基が挙げられ、 例えば、 メトキシカルポニル基、 9—フルォレニルメトキシカルポニル基、 シクロ プロピルメトキシカルボニル基、 ジイソプロピルメトキシカルポニル基、 2—フラ ニルメトキシカルボ二ル基、 イソブトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル 基、 ベンジルォキシカルポニル基、 ホルミル基等が挙げられ、 好ましくは R4また は R5共に t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基である。 ィ匕合物 [I I]から化合物 [I] (GM— 9 5 #? ) の觀工程
( a)化合物 [Π]力、ら化合物 [III]の^ it
本工程は、 ~* ^式 [II] で表わされる環状化合物のァセタール保護基 (R 1) を脱 保護し、 生成したホルミル基とアミド基を肝内閉環反応によりォキサゾール環を 形成させる工程である。
i) 上記反応中、 ァセタール保護基 (R1) の脱保護に際しては、 適当な溶媒中、 酸の存在下で行われる。 溶媒としては、 反応に関与.しないものであれば何れでもよ く、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル等が挙げられる。 これ ら溶媒は、 単一または混合溶媒でもよい。 使用する酸としては、 例えば、 トリフル ォロ酢酸、 蟻酸等の有機酸、 または塩化水素、 硫酸等の鉱酸が挙げられる。 また、 使用される酸を溶媒としてそのまま使用することも可能である。 酸の使用量は、 一 般式 [II] で表される化合物 1モルに対し、 1 0 0〜2 0 0 0モル量であり、 好ま しくは、 5 0 0〜 1 0 0 0モレ量である。 MJS' は、 室温〜 1 0 0 t^MJ^であり、 好ましくは 4 0〜8 01程度である。 反応時間は、 1〜4 8時間程度であり、 好ま しくは 1 0〜3 0時間程度である。
i i) 次に、 上記脱保護で生成せしめたホルミル基とアミド基を^ ΐ内閉環反応に よりォキサゾール環を形成せしめるには、 適当な溶媒中、 ホルミル基とアミド基の 間で脱水反応させる必要がある。 使用される溶媒としては、 反応に関与しないもの であれば何れでもよく、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 これら溶媒は、 単一ま たは混合溶媒でもよい。 脱水反応に使用される脱水剤としては、 例えば 3価のリン /八ロゲン Ζ有機 3級アミンの組み合わせが挙げられ、 好ましくはトリフエニルホ スフィン ヨウ素/トリェチルアミンの組み合わせである。 それらの使用割合は、 一般式 [II]の化合物のァセタール保護基を脱保護した化合物 1モルに対して、 3価 のリンを 1〜5モル量、 ハロゲンを:！〜 5モル量、 有機 3級ァミンを 2〜： L 0モル 量使用する。 具体的には、 一般式 [II]の化合物のァセタ一ル保護基を脱保護した化 合物 1モルに対して、 トリフエニルホスフィンを 1〜 5モル量、 ヨウ素を:！〜 5モ J , トリエチルアミンを 2〜； L 0モゾ 1/*翻する。
添加する順序としては、 3価のリンとハロゲンの混合物に一般式 [II]の化合物の ァセ夕一ル保護基を脱保護した化合物と有機 3級ァミンを添加するのが好ましい。 反応温度は、 0〜： L O O :程度、 好ましくは 2 0〜5 0t程度である。反応時間は、 1 ~ 3 6時間程度であり、 好ましくは 1 2〜2 4時間程度である。
本反応によって得られる一般式 [III] で表される化合物は、 単離又は単離される ことなく次の反応工程に麵することか^?きる。 単 H "る場合は、 通常の精製手段、 例えば、 抽出、 ？農縮、 結^匕、 カラムクロマト等の操作で精製することができる。
(b) 化合物 [111]から化合物 [I]の^ t
本工程は、 一般式 [III] で表される環状化合物のチオールの保護基 (R 2) を脱 保護して生成せしめたチオール基とアミド基との分子内閉環尽応によりチアゾリン 環を形成せしめる工程である。
( a) で得られた "^式 [III] で表される環状化合物を用いて、 適当な溶媒中、 強酸性条件下で反応を行うことにより、 チオール基の保護基 （R2) の脱保護と奸 内閉環反応が同時に進行し、 式 [ I ] で表される GM— 9 5物質が生成される。 溶媒としては、 反応に関与しないものであれば何れでもよく、 例えば、 クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド等 が挙げられ、 好ましくはジクロロメタンである。 これら溶媒は、 単一または混合溶 媒でもよい。 強酸性条件の設定において使用される酸としては、 例えば、 四塩化チ タン、 トリフルォロ酢酸 Zァニソ一ル、 フッ化水素酸 Zァニソ一ル、 塩化水素ノ酢 酸、 H F等が挙げられ、 好ましくは四塩化チタンである。 酸の使用量は、 一般式 [III] で表される化合物 1モルに対し、 1〜1 0 0モル量であり、 好ましくは、 3 0〜6 0モル量である。 反応温度は、 0〜： L 0 0 程度であり、 好ましくは 2 0〜 4 である。 反応時間は、 1〜5日間であり、 好ましくは 2〜4日間である。 本反応によって得られる一般式 [ I ] で表される GM— 9 5物質は、 通常の精製 手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 結晶化、 カラムクロマト等の操作で精製することがで きる。
化合物 [IV-alと化合物 [V-a]からの化合物 [II]の^ i 程
(a) 化合物 [IV- a]と化合物 [V- a]からの化合物 [VI]の
本工程は、 H¾式 [IV- a] で表わされるァセタール誘導体と、 式 [V-a] で表 わされるチォール誘導体とを、 適当な溶媒中、 分子間で J»縮合させる工程である。 上記分子間で脱水縮合反応に用いる溶媒としては、 反応に関与しないものであれ ば何れでもよく、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ、 好ましくはジ メチルホルムアミドである。 これら溶媒は単独或いは混合溶媒として使用すること ができる。 使用する脱水縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 水溶性カルポジイミド、 シァノ燐酸ジェチル、 ジフエ二ル燐酸アジド、 トリフ ェニルホスフィンノジェチルァゾジカルポキシレート等が挙げられ、 好ましくは水 溶性カルポジイミドである。 水溶性カルポジイミドとしては、 1- (3-ジメチルァミノ プロピル)- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩が好ましい。 反応に際しては、 一般式 [IV- a] で表される化合物 1モルに対し、 H¾式 [V-a] で表される化合物を 0. 8 〜1 . 2モル量、 脱水縮合剤を 1〜2モル量、 好ましくは 1 . 0〜1. 3モル量使 用することができる。 更に、 反応促進と副反応の抑制のため、 トヒドロキシベンズ トリァゾ一ル 1水和物を加えるのが好ましぐ その使用割合は ¾式 [IY-a] で表 される化合物 1モルに対し 1〜1 . 5モル唐呈度である。 反応 ί¾は、 0 °C〜1 0 O t程度であり、 好ましくは 1 0〜3 程度である。 反応時間は、 6〜3 0時間 程度であり、 好ましくは 8〜2 4時間程度である。
本反応によって得られる一般式 [VI] で表される化合物は、 単離又は単離される ことなく次の反応工程に使用することができる。 る場合は、 通常の精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 結晶化、 カラムクロマト等の操Tt精製することができる。
(b) 化合物 [VI] 力ら化合物 [II]の製法
本工程は、 化合物 [VI]のアミド誘導体のカルボキシル基及びアミノ基の保護基 (R3及び R4) を脱保護させた後、 ァミノ基と力ルポキシル基との分子内脱水縮合 により 子内で環化せしめる工程である。
i) 上記反応中、 一般式 [VI] で表されるアミド誘導体の力ルポキシル基の保護 基 （R3) 又はァミノ基の保護基 (R4) の脱保護は、 以下の通り行われる。
一般式 [VI] で表されるアミド誘導体のァミノ基の保護基 （R4) の脱保護に際し ては、 適当な溶媒中、 酸の存在下で行われる。 溶媒としては、 反応に関与しなけれ ば何れでもよく、 例えば、 ジクロロメタン、 メタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ、 好ましくはジクロロメタン、 メタ ノールである。 これらは単独でも混合溶媒でもよい。 使用する酸としては、 例えば 塩化水素、 硫酸等の鉱酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸等の有機酸が挙げられ、 好まし くは塩化水素である。
該工程においては、 R4と R 1間において、 R4が選択的に脱保護されるように を選択すること力壁ましい。 R4と R1の好ましい組み合わせとしては、 R4がトブト キシカルボ二ル基であって R 1がメチル基である。
本工程においては、 R 1の脱保護を防ぐために、 無水下で行う。 酸の棚量は、 基 質 1モルに対し、 ：!〜 1 0モル量であり、 好ましくは 4〜 6モル量である。 反応温 度は、 0〜8 0Χ程度であり、 好ましくは 2 0〜5 0 程 である。 反応時間は、 1〜2 4時間程度であり、 好ましくは 8〜1 8時間程度である。
一般式 [VI] で表されるアミド誘導体のカルボキシル基の保護基 (R3) の脱保護 に際しては、 適当な溶媒中、 塩基の存在下で行われる。 溶媒としては、 反応に関与 しなければ何れでもよぐ 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ 好ましくはメタノールである。 これら溶媒は、 単独でも混合溶媒でもよい。 使用する塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム等が挙げられる。 塩基の使用量は、 基質 1モルに対し、 1〜1 0モル 量であり、 好ましくは 2〜 6モル量である。 反応温度は、 0〜8 0°C程度であり、 好ましくは 2 0〜5 0で程度である。 反応時間は、 1〜2 4時間程度であり、 好ま しく ίま 4〜1 8時間 である。
該ェ程においては、 R2と R3間において、 R3が選択的に脱保護されるように錢 を選択すること力 ましい。 R2と R3の好ましい組み合わせとしては、 R2がトリチ ル基で R 3がメチル基またはェチル基がよい。
上記酸処理及び塩基処理の順序は、 いずれが先でもよいが、 好ましくは、 酸処理 した後塩 理を行うのがよい。
i i) 上記脱保護後、 適当な溶媒中、 奸内脱水縮合反 ることにより、 式 [I I] で表される環状化合物を得ることができる。 溶媒としては、 反応に関与しな いものであれば何れでもよく、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチ ル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド等を挙げられ、 好ましくはジメチ ルホルムアミドであり、 該溶媒は単独又は混合溶媒として使用することができる。 脱水縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 水溶性カルポジ イミド、 シァノ燐酸ジェチル、 ジフエニル燐酸アジド、 トリフエニルホスフィン/ ジェチルァゾジカルボキシレート等が挙げられ、 好ましくはジフエニル燐酸アジド である。 この際、 分子間での反応を抑えるため、 化合物 [VI]の力ルポキシル基及び アミノ基の保護基を脱保護した化合物の を高度職して反 る方が好ましい。 ィ匕合物 [VI]の力ルポキシル基及びァミノ基の保護基を脱保護した化合物の反応濃度 としては 1〜： L 0 O mMで、 好ましくは 2〜2 OmMである。 また、 化合物 [VI]の カルボキシ基及びアミノ基の保護基を脱保護した化合物 1モルに対し、 脱水縮合剤 を 0. 8〜3モル量、 好ましくは 1〜2モ l/Mfflすることができる。
反応促進と副反応の抑制のために、 1-ヒドロキシベンズトリアゾ一ル 1 水和物、 4 -ジメチルァ.ミノピリジン、 トリエチルァミンを共存させることが好ましい。 その 使用割合としては、 化合物 [VI]の力ルポキシル基及びアミノ基の保護基を脱保護し た化合物 1モルに対し、 卜ヒドロキシベンズトリァゾ一ル 1 水和物を 1〜 1. 5モ ル量、 4 -ジメチルァミノピリジンを 1〜1. 5モル量、 トリェチルァミンを 1〜2 モル量である。 反応温度は、 1 0〜6 0で程度であり、 好ましくは 2 5〜3 5 程 度である。 反応時間は、 1〜6日間程度であり、 好ましくは 2〜4日間程度である。 本反応によって得られる一般式 [II] で表される環状化合物は、 必要であれば、 通常の精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 結晶化、 カラムクロマト等の操作で精製す ることができる。
化合物 [IV-b]と化合物 [V-b]からの化合物 [II]の觀工程
(a) 化合物 [IV-b]と化合物 [V-b]からの化合物 [VI I]の織
本工程は、 ~«式 [IV-b] で表わされるァセタール誘導体と、 式 [V-b] で表 わされるチォール誘導体とを、 適当な溶媒中、 分子間で脱水縮合させる工程である。 上記分子間で脱水縮合反応に用いる溶媒としては、 反応に関与しないものであれ ば何れでもよく、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ 好ましくはジ メチルホルムアミドであり、 これら溶媒は M [或いは混合溶媒として使用すること ができる。 使用する脱水縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 水溶性カルポジイミド、 シァノ燐酸ジェチル、 ジフエ二ル燐酸アジド、 トリフ ェニルホスフィン ジェチルァゾジカルポキシレート等が挙げられ、 好ましくは水 溶性カルポジイミドである。 水溶性カルポジイミドとしては、 ト (3-ジメチルァミノ プロピル) -3-ェチルカルポジイミド塩酸塩が一好ましい。 反応に際しては、 一般式 [IV-b] で表される化合物 1モルに対し、 "^式 [V-b] で表される化合物を 0. 8 〜1. 2モル量、 脱水縮合剤を 1〜2モル量、 好ましくは 1 . 0 ~ 1. 3モル量使 用することができる。 反応促進と副反応の抑制のため、 卜ヒドロキシベンズトリア ゾール 1水和物を加えるのが好ましく、 その使用割合は^^式 [IV-b] で表される 化合物 1モルに対し 1〜： L . 5モル量程度である。 反応温度は、 0〜； L 0 0 程度 であり、 好ましくは 1 0〜3 0 程度である。 反応時間は、 f4〜3 0時間程度であ り、 好ましくは 8〜2 4時間程度である。
本反応によって得られる一般式 [VII] で表される化合物は、 単離又は単離される ことなく次の反応工程に麵することができる。 る場合は、 通常の精製手段、 例えば、 抽出、 薩、 結晶化、 カラムクロマト等の操 精製することができる。
(b) 化合物 [VII] から化合物 [II]の製法
本工程は、 一般式 [VII] のアミド誘導体のアミノ基及びカルボキシル基の保護基 (R5及び R6) を脱保護させた後、 ァミノ基と力ルポキシル基との肝内脱水縮合 により 子内で環化せしめる工程である。
i) 上記反応中、 H¾式 [VII] で表されるアミド誘導体のカルボキシル基及びァ ミノ基の保護基（R6及び R5) を脱保護に際しては、 一般式 [VI] で表されるアミ ド誘導体の力ルポキシル基の保護基 (R3) 又はアミノ基の保護基 (R4) の脱保護 と同様に行うことができる。
具体的には、 一般式 [VII] で表されるアミド誘導体のァミノ基の保護基 (R5) の脱保護に際しては、 適当な溶媒中、 酸の存在下で行われる。 溶媒としては、 反応 に関与しなければ何れでもよく、 例えば、 ジクロロメタン、 メタノール、 エタノー ル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ、 好ましくはジクロ ロメタン、 メタノールである。 これらは単独でも混合溶媒でもよい。 使用する酸と しては、 例えば塩化水素、 硫酸等の鉱酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸等の有機酸が挙 げられ、 好ましくは塩化水素である。
該工程においては、 R5と R 1間において、 R5が選択的に脱保護されるように を選択することが ましい。 R5と R 1の好ましい組み合わせとしては、 R5が卜ブト キシカルポニル基であって R 1がメチル基である。
本工程においては、 R 1の脱保護を防ぐために、 無水下で行う。
酸の使用量は、 基質 1モルに対し、 1〜： 1 0モル量であり、 好ましくは 4〜6モル 量である。 反応温度は、 0〜 8 0で程度であり、 好ましくは 2 0〜 5 0 程度であ る。 反応時間は、 1〜2 4時間離であり、 好ましくは 8〜1 8時間程度である。 一般式 [VII] で表されるアミド誘導体のカルボキシル基の保護基 (R 6) の脱保 護に際しては、 適当な溶媒中、 塩基の存在下で行われる。 溶媒としては、 反応に関 与しなければ何れでもよく、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラ ン、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ 好ましくはメタノールである。 これら溶 媒は、 単独でも混合溶媒でもよい。 使用する塩基としては、 例えば水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム等が挙げられる。 塩基の使用量は、 基質 1モルに対し、 1〜1 0モル量であり、 好ましくは 2〜 6モル量である。 反応温度は、 0〜 8 0 °C程度で あり、 好ましくは 2 0〜5 0°C程度である。 反応時間は、 1〜2 4時間程度であり、 好ましくは 4〜 2 0時間 である。
該工程においては、 R2と R6間において、 R6が選択的に脱保護されるように各基 を選択することが ましい。 R2と R6の好ましい組み合わせとしては、 R2がトリチ ル基で R6がメチル基またはェチル基がよい。
上記酸処理及び塩基処理の順序は、 いずれが先でもよいが、 好ましくは、 酸処理 した後塩基処理を行うのがよい。
i i) 上記脱保護後、 適当な溶媒中、 肝内で脱水縮合反応することにより、 一般 式 [II] で表される環状化合物を得ることができる。 肝内での脱水縮合反応は上 述の反応 （ [VI]から [II]の^ i) を利用することができる。
具体的には、 溶媒としては、 反応に関与しないものであれば何れでもよく、 例え ば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジメチリレ ホルムアミド等を挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミドであり、 該溶媒は単 独又は混合溶媒として使用することができる。 脱水縮合剤としては、 例えば、 ジシ クロへキシルカルポジイミド、 水溶性カルポジイミド、 シァノ燐酸ジェチル、 ジフ ェニル燐酸アジド、 トリフエニルホスフィン ジェチルァゾジカルボキシレート等 が挙げられ、 好ましくはジフエニル燐酸アジドである。 この際、 肝間での反応を 抑えるため、 ィ匕合物 [VII]のカルボキシル基及びアミノ基の保護基を脱保護した化合 物の濃度を高度職して反); る方が好ましい。 化合物 [VI I]の力ルポキシル基及び ァミノ基の保護基を脱保護した化合物の反応濃度としては:!〜 1 0 OmMで、 好ま しくは 2〜2 O mMである。 また、 化合物 [VII] の力ルポキシ基及びアミノ基の保 護基を脱保護した化合物 1モルに対し、 脱水縮合剤を 0. 8〜3モル量、 好ましく は 1〜 2モ 1/*使用することができる。
反応歴と副反応の抑制のために、 卜ヒドロキシベンズトリアゾール 1 水和物、 4-ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミンを共存させる,ことが好ましい。 その 使用割合としては、 化合物 [VII]のカルボキシ基及びァミノ基の保護基を脱保護した ィ匕合物 1モルに対し、 卜ヒドロキシベンズトリァゾール 1 7和物を 1〜 1 . 5モル 量、 4 -ジメチルァミノピリジンを 1〜1 . 5モル量、 トリェチルァミンを 1〜2モ ル量である。
反応温度は、 1 0 ~ 6 0 °C程度であり、 好ましくは 2 5〜 3 5で程度である。 反 応時間は、 1〜6日間程度であり、 好ましくは 2 ~4日間程度である。
本反応によって得られる一般式 [II] で表される環状化合物は、 必要であれば、 通常の精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 結晶化、 カラムクロマト等の操作で精製す ることができる。
原料である一般式 ClV-a] 、 [IV_b]、 [V-a] または [V - b]で表わされるトリオキ サゾ一ル誘導体の合成は、 公知化合物であるか、 例えば、 ： L 0rg. ChenL , 58, 1575 (1993) 、 同誌， 58， 3604 (1993) 、 Tetrahedron Let t. , 33, 6267 (1992) , Tetrahedron Lett. , 35, 2477 (1994)、 Tetrahedron, 51, 7321 (1995)、 J. Am. Chen Soc. , 115, 8449 (1993)、 Tetrahedron Let t. 27, 163 (1986)、 J. Org. Che , 43, 1624 (1978) , Tetrahedron Lett. , 38, 331 (1997)等の文献記載の方法に準じて合成する ことができる。
更に、 本発明においては、 原料として使用する化合物の不斉炭素により、 反応ェ 程毎に光学異性体又はジァステレオ異性体が存在する場合があるが、 それらの何れ においても、 更にはそれらの混合物の形でも本発明〖こ包含され、 本発明反応工程に 使用することが、できる。 例えば、 本発明のスキームにおいて化^ MV-a]または [V - b]中の *で示される ^^炭 素の立体配置が R型であれば、 化合物 [I]中のチアゾリン環中の *で示される不斉炭素 のそれも R型であり、 化合物 [V- a]または [V- b]中の *で示される不斉炭素の立体配置が S型であれば、 化合物 [I]中のチアゾリン環中の *で示される不斉炭素のそれも S型で ある。 また、 ィ匕^ V- a]または [V- b]中の *で示される ^^鍵の立籠 S^R S型で あれば、 化合物 [I]中のチアゾリン環中の *で示される 炭素のそれも R S型であり 、 顿であれば、 分害 IJ "ることが きる。
醒の簡単な説明
図 1は、 縛例 3に記載の国^^開 W000/24747号記載の GM— 9 5物質生産菌を 用いて得られた GM— 9 5 (天然品） と本発明の実施例 6で得られた GM— 9 5 (合成品） の1 H—NMRスぺクトル図である。
図 2は、 例 3に記敏の国際公開 TO00/24747号記載の GM— 9 5物質生産菌を 用いて得られた GM— 9 5 (天然品） と本発明の実施例 6で得られた GM— 9 5 (合成品） の紫外吸収スぺクトル図である。
図 3は、 例 3に記載の国際公開 WO0O/24747号記載の GM— 9 5物質生産菌を 用いて得られた GM— 9 5 (天然品） と本発明の実施例 6で得られた GM— 9 5 (合成品） の HP L Cスペクトル図である。
発明を^ るための最良の形態
以下、 本発明をより詳しく説明するため «例を挙げるが、 本発明《 ^等に され ない。
以下、 本発明を 例、 実施例を挙げて更に詳細に説明するが、 これら実施例 発明の範囲を限定するものではない。
参考例 1 2- {2- [2- (卜ァミノ- 2, 2-ジメトキシェチル)- 1， 3-ォキサゾール -4 -ィ ル]- 1, 3-ォキサゾール - 4-ィル }- 1, 3-ォキサゾール -4-カルボン酸メチル （化合物 1 ) の合成 (ClV-a])
Figure imgf000019_0001
J. Org. CheE , 58, 1575 (1993)、 同誌， 58, 3604 (1993) 、 Tetrahedron Let t. , 33, 6267 (1992)、 Tetrahedron Lett. , 35, 2477 (1994)、 Tetrahedron, 51, 7321 (1995)、 J. Am. Chem Soc. , 115， 8449 (1993)、 Tetrahedron Lett. 27, 163 (1986)、 J. Org. Chem. , 43, 1624 (1978)、 Tetrahedron Lett. , 38， 331 (1997)等の文献記載の方法に準じて合成し、 標記化合物を白色固体として 3. 90g (収率： 92. 0 得た。 物性値を下記に示す。
即; 186〜188 X：
¾一腿 (CDC13)； δ 8. 43 (s, 1H), 8. 34 (s, 1H), 8. 32 (s, 1H), 4. 62 (d, / = 5. 7 Hz, 1H), 4. 29 (d， / = 5. 7 Hz, 1H), 3. 95 (s, 3H), 3. 48 (s, 3H), 3. 3 (s, 3H), 1. 72 (brs, 2H)
posi tive ion FAB-MS m/z = 365 [M+H]+ 。
参考例 2 2 - {2- [2- (卜 t -ブトキシカルボニルァミノ- 2-トリフエ二ルメチルチオ ェチル )-5-メチル -1, 3-ォキサゾール -4-ィル] -5-メチル- 1, 3-ォキサゾ一ル- 4 -ィ ル} - -ォキサゾ^)ト 4-カルボン酸 （化合物 2) の合成 ([V-a])
Figure imgf000020_0001
J. Org. CheE, 58, 1575 (1993)、 同誌， 58, 3604 (1993) 、 Tetrahedron Lett., 33, 6267 (1992)、 Tetrahedron Lett., 35, 2477 (1994)、 Tetrahedron, 51, 7321 (1995)、 J. AE CheE Soc. , 115, 8449 (1993)、 Tetrahedron Lett. 27， 163 (1986)、 J. Org. CheE, 43, 1624 (1978)、 Tetrahedron Lett., 38, 331 (1997)等の文献記載の方法に準じて合成し、 標記化合物を得た。 物性値を下記 に示す。
¾一腿 (CDC13)； δ 9.45-8.75 (brs, 1H) , 8.37 (s, 1Η), 7.48-7.15 (m, 15H), 5.43-5.25(111, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.88-2.60 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1. 3 (s, 9H)
positive ion FAB-MS m/z = 715 [M+Na]+。 実施例 1 下記化合物 3の合成
MeOOC
化合物 3
TrS 例 2で得られた化合物 2の 2. 5g(3. 5腿 ol)を脱水ジメチルホルムアミド 30ml に溶解し、 氷冷下 1-ヒドロキシベンズトリアゾール 1水和物 590mg(3. 85imol)、 1- (3 -ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 800mg(4. 17画 ol)、 参 考例 1で得られた化合物 1 の 1. 34g(3. 68腿 ol)の脱水ジメチルホルムアミド溶液 40mlを加え、 室温下 15時間勝した。 反鎌を赃下溶媒留去して得られた残留物 を酢酸ェチルで髓し、 有機層を 1規定謙、 水、 飽和炭 素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 減圧下溶媒留去して得られた残留物にエーテルを加え析出した固体を濾取し、 標記 ィ匕合物を白色固体として 3. 44g (収率： 94. 6%)得た。
mp; 142〜143 V
Ή-NMR (CDC13)； <5 8. 42 (s， 1H), 8. 35 (s, 1H), 8. 32 (s, 1H), 8. 28 (s, 1H), 7. 77 (d, / = 8. 9 Hz, 1H), 7. 43-7. 17 (m, 15H), 5. 69 (dd, / - 8. 9, 4. 6 Hz, 1H), 5. 30-5. 10, (m, 1H), 4. 90 (d, 7 = 4. 6 Hz, 1H), 4. 93-4. 75 (m, 1H), 3. 95 (s, 3H), 3. 49, 3. 49 (s, s, each 3H), 2. 80 (s, 3H), 2. 85-2. 65 (m, 2H), 2. 71 (s, 3H), 1. 3 (s, 9H)
pos i tive ion FAB-MS m/z = 1061 [ +Na]+ 。 実施例 2 下記化合物 4の合成
化合物 4
Figure imgf000021_0001
実施例 1で得られた化合物 3の 3. 33g(3. 2讓 ol)を脱水ジクロロメタン 20ml、 脱水 メタノール 20mlに溶解し、 氷冷下 4規定塩化水素 -酢酸ェチル赚 4. Oral (16. 0腿 ol) を加え、 室温下 14時間、 35 にて 2時間^ Φした。 EE下溶媒留去して得られた残 留物にエーテルを加え析出した固体を濾取し、 標記化合物を白色固体として 3. Olg (収率： 96. 4 得た。
即; 163—165 °C
Ή-NMR (DMSO— d6) ; δ 9. 09 (s, 1H), 9. 03 (s, 1H), 9. 01 (s, 1H), 8. 84 (s, 1H), 9. 15-8. 75 (m, 4H), 7. 45-7. 15 (m, 15H), 5. 55-4. 37 (m, 1H), 5. 11 (d, / = 6. 6 Hz, 1H), 4. 23-4. 08, (m, 1H), 3. 85 (s, 3H), 3. 39, 3. 38 (s, s， each 3H), 2. 82 (s, 3H), 3. 0-2. 60 (m, 2H), 2. 72 (s, 3H)
positive ion FAB-MS i/z = 939 [M+H]+ 。 実施例 3 下記化合物 5の合成
化合物 5
Figure imgf000022_0001
実施例 2で得られた化合物 4の 2. 93g(3. 0謹 ol)をメタノール 40mlに溶解し、 氷冷 下 1規定水酸化ナトリウム水溶液 9. 0ml (9. 0腿 ol)を加え、 室温下 3時間、 45 にて 2時間、 60 にて 1時間撤半した。 反応液を室温まで ^した後、 ffi下溶媒留去し て得られた残留物に水 50ml及び 1規定難 9. 0mlを加えて析出した固体を濾取し、 水、 エーテルで洗浄し減圧下乾燥することで標記化合物を白色固体として 2. 04g (収 率： 73. 5 得た。
mp; 171〜174
'H-NMR (D S0-d6)； δ 9. 05 (s, 1H), 9. 02 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 8. 82 (s, 1H), 8. 95-8. 80 (m, 1H), 7. 45-7. 15 (m, 15H), 5. 47 (dd, / = 8. 6, 6. 9 Hz, 1H), 5. 12 (d, / = 6. 9 Hz, 1H), 3. 78-3. 65, (m, 1H), 3. 39, 3. 38 (s, s, each 3H), 2. 80 (s, 3H), 2. 90-2. 50 (¾ 2H), 2. 66 (s, 3H)
negat ive ion FAB-MS /z = 923 [M-H]" 。 実施例 4 下記化合物 6の合成 ([!!])
化合物 6
Figure imgf000023_0001
卜ヒドロキシベンズトリァゾ一ル 1 フ 口物 354mg(2. 31腿 ol)を脱水ジメチルホルム アミド 600mlに溶解し、 氷冷下、 ジフエ二ル燐酸アジド 636mg(2. 31腿 ol)の脱水ジメ チルホルムアミド溶液 10ml、 4 -ジメチルァミノピリジン 308mg(2. 52醒 ol)、 トリエ チルァミン 319mg(3. 15 腿 ol)の脱水ジメチルホルムアミド溶液 10 ml を加え、 同温 にて実施例 3で得られた化合物 5の 1. 94g(2. 10腿 ol)の脱水ジメチルホルムアミド溶 液 50ml を 15時間かけて滴下した。 得られた反応液 （化合物 5の濃度： 3. l m M) を室温にて更に 3 日間辦した後、 減圧下溶媒留去し、 得られた残留物をクロ 口ホルムで職し、 1規定鍵、 水、 飽和炭 素ナトリウム水溶液、 水、 飽和爐 水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 減圧下溶媒留 去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール：クロ口ホルム =1： 50〜1： 20) にて精製し、 標記化合物を 2種のジァス テレオマーの混合物として白色固体 1. 56g (収率： 81. 9¾)を得た。
即； 253〜256 (decomposed)
'H-NMR (DMSO— d6) ; δ 9. 14, 9. 13, 9. 10, 9. 07, 9. 02, 8. 97, 8. 94， 8. 91 (s, total 4H), 8. 46-8. 18 (ι, 2H), 7. 42-7. 13 (E 15H), 5. 60-5. 40 (m, 2H), 4. 80- 4. 70 (m, 1H), 3. 46, 3. 4, 3. 36, 3. 30 (s, total 6H), 2. 77, 2. 76, 2. 73, 2. 71 (s, total 6H), 2. 88-2. 50 (m, 2H)
posi t ive ion FAB-MS m/z = 907 [M+H]+ 。 実施例 5 下記化合物 7の合成 ([III])
化合物 7
Figure imgf000024_0001
実施例 4で得られた化合物 6の 907mg(l. 0腿 ol)を蟻酸 50ml に溶解し、 50°Cにて 20時間、 60 にて 6時間灘した。 得られた反 液を室温まで冷却した後、 ffi下 溶媒留去して得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水を加えて析出し た固体を濾取し水、 エーテルで洗浄し減圧下乾燥することで白色固体 760m (収率： 88. 3%)を得た。 次に、 トリフエニルホスフィン 923mg(3. 52腿 ol)の feKジクロロメタ ン 60ml溶液に室温下、 よう素 893mg (3. 52删01)を加え 15分間撹拌した後、 該溶液 に上述の白色固体 760mg(0. 88腿 ol)とトリエチルアミン 720mg(7. 12mmol)の脱フ «化 メチレン溶液 70ml を滴下し、 同温にて 20時間,した。 得られた反 夜をクロ口 ホルムで職し、 1規定驢、 水、 飽和炭 素ナトリウム水溶液、 水、 飽和: ¾ j にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 «下溶媒留去 して得られた残留物を中圧シリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （メタ ノール：クロ口ホルム =1： 20〜1： 3) にて精製し、 標記化合物を白色固体として 234mg (収率： 31. 5%)得た。
即； 246〜248 X：
'H-NMR (DMS0-d6)； δ 9. 11 (s， 1H), 9. 05 (s, 1H), 8. 98 (s, 1H), 8. 96 (s, 1H), 8. 96 (s, 1H), 8. 32-8. 15 (m, 1H), 7. 0-7. 12 (m, 15H), 5. 55-5. 2 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.40 (m, 1H), 2.68 (s, 3H)
positive ion FAB-MS in/z = 865 [M+Na]+ 。 実施例 6 下記化合物 8の合成（[I] GM-95¾ )
化合物 8
Figure imgf000025_0001
実施例 5で得られた化合物 7の 42mg(0.050画 ol)を脱水ジクロロメ夕ン 25 mlに溶 解し、 室温にて四塩化チタン 474mg (2.50醒 ol)を加え、 同温にて 3日間辦した。 反 応液を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリ力ゲルフラッシュカラムク口 マトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム =1： 10〜1： 4) にて精製し、 標記化合 物を白色固体として動 g (収率： 34.3%)得た。
mp; 257〜260 °C (decomposed)
'H-NMR (DMS0-d6)； δ 9.05 (s, 1Η), 9.04 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 6.11-5.98 (¾ 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
positive ion FAB-MS m/z = 605 [M+Na]+ 。
m 3 化合物 8の機決定
(1) GM— 95物質結晶の職 精製
国際公開 W000/24747号記載の GM— 95物質继菌を用いて、 同様の驗条件に て培養して得た GM— 95物質を含むメタノール抽出物約 100 gを、 内径 6 Om mx 50 Ommのカラム管に充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、 メタノール：塩化メチレン =1 ： 9の移動相を 4 Oml/分の速度で流した。 GM —95物質を含むフラクションは国際公開 WO0O/24747号記載の方法で検出した。 こ の操作を 4回実施して得たフラクション濃縮残さを酢酸ェチルで処理することによ り不溶物 759mgを得た。 得られた不溶物を内径 5 Ommx 50 Ommのカラム 管に充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、 メタノール：塩化メチ レン =1 ： 9〜1 ： 5の移動相を 40ml Z分の速度で流した。 上述の検出条件で GM- 95物質の単一フラクションを集めて濃縮し、 得られた残さを酢酸ェチルで 処理し、 粉末状の GM— 95物質の結晶として 117mg得た。 得られた GM—9 5物質結晶の物理化学的性質は、 融点を除き、 国際公開 WO00/24747号に記載された GM— 95蒸発乾固物の物理化学的性質に一致した。 本精製条件で得られた GM— 95物質結晶の融点は 235°C以上 (m) であった。
上記精製により得られた GM— 95物質結晶を標品として、 本発明により得られ た化合物 8の同定に利用した。
(2) 化合物 8の難決定
実施例 6で得られた化合物 8と上記 (1) で得られた GM— 95物質結晶の Ή - NMR (DMS0- d6)を比較した （図 1参照） 。 更に、 高速液体クロマトグラフィー （HP LC) による保持時間 （Rt) 及び UVスペクトル分析の比較を行った （図 2及び 図 3参照） 。 HP LCの分析条件は、 国際公開 TO00/24747号記載の方法に準じて設 定した。 即ち、
カラム： PEGAS I L ODS (内径 4. 6mmX 25 Omm (株)センシュ一 科学製）
移動相：ァセトニトリル Zトリフルォロ酢酸 Z水 （70 ： 0. 1 : 30 v/v/ v)
流速： lmlZ分
検出： 254賺
として測定した。
これらの結果 （紫外吸収スペクトルの一致、 核磁気共鳴スペクトルの一致、 高速 液体ク口マトグラフィ一における保持時間の一致） 及び実施例 6に示した M a s s スぺクトルの結果より、 化合物 8が GM— 95物質と同一の構造を有することが判 明した。 の利用の可能性
本発明の製法によれば、 制癌活性を有する GM— 9 5物質を化学的に合成するこ とができる。
また、 一般式 [I I]及び [III]で表される化合物は、 制癌活性を有する GM— 9 5物 質を化学的に合成するための製造中間体として有用である。

Claims

下記^ ¾式 [III]
請 の
Figure imgf000028_0001
囲
(式中、 R 2はチオール基の保護基を示す。 )
で表される環状化合物のチォ一ルの保護基 (R2) を脱保護して生成せしめたチォー ル基とアミド基との分子内閉環反応によりチアゾリン環を形成せしめることを特徴 とする一般式 [ I ]
Figure imgf000028_0002
で表わされる GM— 9 5物質の製法。
2. ( a) 下記 ~«式 [II] で表わされる環状化合物
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 1は同一または相異なって低級アルキル基を示し、 R2はチオール基の保 護基を示す。 )
のァセタール保護基 (R 1) を脱保護して生成せしめたホルミル基とアミド基を奸 内閉環反応によりォキサゾール環を形成させ、
(b) 得られる下記一般式 [III]
Figure imgf000029_0002
(式中、 R2は前記に同じ。 ）
で表される環状化合物のチォールの保護基 (R2) を脱保護して生成せしめたチォー ル基とアミド基との分子内閉環反応によりチアゾリン環を形成せしめることを特徴 とする一般式 [ I ]
[I]
Figure imgf000030_0001
で表わされる GM— 9 5物質の製法。
Figure imgf000030_0002
(式中、 R 1及び R2は前記に同じ。 ) で表わされる環状化合物。
4. H¾式 [III] [III]
Figure imgf000031_0001
(式中、 R2は嫌 3に同じ。 )
で表される環状化合物。
5. (a) 下記一般式 [IV- a] で表わされるァセタール誘導体
Figure imgf000031_0002
(式中、 R1は觸 3に同じ。 R 3は力ルポキシル基の保護基を示す。 ) と、一 « [V-a] で表わされるチオール誘導体
Figure imgf000031_0003
(式中、 R2は嫌己に同じ。 R4はァミノ基の保護基を示す。 ) とを脱水縮合させ、 (b) 得られる下記 式 [VI]
Figure imgf000032_0001
(式中、 R R2、 R3及び R4は觸 3に同じ。 )
で表されるアミド誘導体のァミノ基の保護基 (R4) 及びカルボキシル基の保護基 (R3) を脱保護させた後、 好内で環化せしめることを ¾とする一般式 [II]
Figure imgf000032_0002
(式中、 R 1及び R2は前記に同じ。 )
で表わされる環状化合物の製法。
6. .一般式 [IV-b] で表わされるァセタール誘^
Figure imgf000033_0001
(式中、 R1は嫌 3に同じ。 R5はァミノ基の保護基を示す。 )
と、 一般式 [V-b] で表わされるチオール誘 本
Figure imgf000033_0002
(式中、 R2は嫌 3に同じ。 R 6は力ルポキシル基の保護基を示す。 )
とを脱水縮合させ、
(b) 得られる下記一般式 [VII]
Figure imgf000033_0003
(式中、 R R2、 R 5及び R 6は tiff己に同じ。 )
で表されるアミド誘導体のァミノ基の保護基 (R5) 及びカルボキシル基の保護基 (R6) を脱保護させた後、 内で環化せしめることを特徴とする ~«式 CII] [II]
Figure imgf000034_0001
(式中、 R1及び R2は嫌己に同じ。 ) で表わされる環状化合物の製法。
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