JPH04211688A - ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、例えば７−アミノ基がジスルフ
ィド基を結合した有機置換基をもつマイトマイシンＣ誘
導体の製造において、中間体として有用であり、また哺
乳動物の腫瘍増殖の抑制に有用である新規マイトサンに
向けられている。本発明はさらに新規マイトサンを製造
する方法に向けられている。

【０００２】本発明はまた前記の新規マイトサンを７−
〔２−（４−ニトロフェニルジチオ）エチルアミノ〕−
９ａ−メトキシマイトサンに転化する方法に向けられて
いる。

【０００３】

【発明の背景】マイトマイシンＣは発酵により生成され
る主要マイトマイシンであり、市販の形態である。７−
置換アミノ−９ａ−メトキシマイトサンの形成に有用な
半合成法は加水分解により相当する７−ヒドロキシマイ
トサンを形成し、例えばバイアス（Ｖｙａｓ）　ほかの
米国特許第４，６９１，０２３　号中に記載されたよう
にジアゾメタンで、又は例えばバイアス（Ｖｙａｓ，　
Ｄ．　Ｍ．）ほか、ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）、１９８
６、５１、４３０７〜４３０９中に記載されたように３
−メチル−１−ｐ−トリルトリアゼンで、メチル化する
ことによりマイトマイシンＣをマイトマイシンＡに転化
するマイトマイシンＣを、マイトマイシンＡを中間体と
して経由して最終生成物に転化することに集中した。ジ
アゾメタンを用いる方法は、この反応物の取扱いが非常
に危険であり、従って通常及び大規模の合成に好ましく
ない欠点を有する。トリアゼン経路は、マイトマイシン
Ａ生成物と反応することができ、また除去を必要とする
副生物トルイジンを生じ、またトリアゼン反応物が水の
存在下に不安定であるので水の存在しないことを必要と
する欠点を有する。

【０００４】本目的は、ジアゾメタンより非常に安全な
反応物を用いて副生物の形成なく合成され、また水の存
在下に容易に製造される７−置換アミノ、７−アミノ及
び７−置換オキシ−９ａ−メトキシマイトサンの製造の
ための中間体であり、また抗腫瘍剤として有用である新
規化合物を提供することである。他の目的はそのような
化合物を製造する方法を提供することである。

【０００５】他の目的は前記化合物を７−〔２−（４−
ニトロフェニルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキ
シマイトサンに転化する方法を提供することである。

【０００６】

【発明の概要】こゝに提供される新規化合物は７−（ジ
フェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンで
ある。１態様によるこの化合物の製造はマイトマイシン
Ｃ及びマイトマイシンＡから容易に合成される既知化合
物、７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンを経由
して進行する。この製造は７−ヒドロキシ−９ａ−メト
キシマイトサンをジアゾジフェニルメタンと反応させて
前記新規化合物を生成させて段階を含む。

【０００７】この製造をマイトマイシンＣで始めるとき
、それはマイトマイシンＣを含む発酵由来水溶液又はマ
イトマイシンＣを固体とてし用いることができる。マイ
トマイシンＣは溶液中又は固体形態のいずれでも、水酸
化物水溶液で処理すると塩基性７−塩オキシド−９ａ−
メトキシマイトサンの水溶液を生ずる。水酸化ナトリウ
ムは好ましい水酸化物であり、それとの反応は７−Ｎａ
＋　Ｏ　−　−９ａ−メトキシマイトサンを生ずる。生
じた塩オキシド水溶液を乾燥して実質的に水を含まない
残留物を生成させ、それを酸と反応させるか、又は初め
に乾燥することなく酸と反応させ、それにより７−ヒド
ロキシ−９ａ−メトキシマイトサンを生成させることが
できる。

【０００８】初めに乾燥すなわち水除去が行なわれる方
法について説明する。凍結乾燥が好ましく、凍結乾燥生
成物（水酸化ナトリウム水溶液を水酸化物水溶液として
用いた場合に７−Ｎａ＋　Ｏ　−　−９ａ−メトキシマ
イトサン）を酸による処理のために中程度に極性の溶液
（例えばアセトン）を用いて懸濁させる。酸は陽イオン
交換樹脂の形態又は酸溶液であることができ、７−塩オ
キシド基を７−ヒドロキシに転化させる十分な量で使用
される。水素形における強酸陽イオン交換樹脂の使用が
好ましい。陽イオン交換樹脂を使用する場合、反応を行
なった後樹脂を分離し、溶媒は、それがジアゾジフェニ
ルメタンと不相容性であれば蒸発させる。７−ヒドロキ
シ−９ａ−メトキシマイトサンをジアゾジフェニルメタ
ンと、これらがともに溶性である溶媒又は溶媒組合せ（
例えば塩化メチレン）中で反応させると７−（ジフェニ
ルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン生成物が
形成され；反応は過剰のジアゾジフェニルメタン例えば
２〜５当量のジアゾジフェニルメタンを用いて例えば０
〜３０℃で１〜１０時間行なうことができる。精製は例
えばＡｌ２Ｏ３　又はＳｉＯ２上のクロマトグラフィー
により容易に行なわれる。それほど純粋でない物質はカ
ラムクロマトグラフ法を用いないで濃縮し、非極性溶媒
による分配による過剰のジアゾジフェニルメタンの除去
し、次に蒸発により得ることができる。通常マイトマイ
シンＣからの収率は６０％以上である。これは、７−ヒ
ドロキシマイトサンの溶液を適当なジアゾアルカン−−
−　と反応させる方法は過剰のジアゾアルカンの使用は
有用でないという記述（１６９頁）、及び１７０頁にお
ける表１中（化合物Ｎｏ．　７）に記述されているベン
ジルジアゾメタンと７−ヒドロキシマイトサンとの反応
収量が１０％であるサミ（Ｓａｍｉ，Ｓ．　Ｍ．）らの
方法〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．）、１９８７、３０、１
６８　〜１７３　頁〕からは予期出来ないものである。

【０００９】次に乾燥（すなわち水除去）を行なわない
場合、すなわち、塩基性７−塩オキシド−９ａ−メトキ
シマイトサンの水溶液を直接酸で処理する場合について
説明する。酸は好ましくはリン酸水溶液であり、混合さ
れて４．７〜６．５、非常に好ましくは５〜６のｐＨを
与えて７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンの水
溶液を生成させる。これとジアゾジフェニルメタンとの
反応は次のように進行する。ジアゾジフェニルメタンを
混合する。ジアゾジフェニルメタンが溶解され、及び（
又は）そうでなく混合される溶媒は７−ヒドロキシ−９
ａ−メトキシマイトサン及びジアゾジフェニルメタンが
ともに溶性である溶媒又は溶媒の組合せであり、好まし
くは塩化メチレンとメタノールの、例えば０．５：１〜
３：１の範囲内の塩化メチレンとメタノールの容量比に
おける組合わせである。７−ヒドロキシ−９ａ−メトキ
シマイトサンとの間の反応は、水の存在にもかかわらず
、有機溶媒相（好ましくは塩化メチレン）中の反応のた
めに有機溶媒が水相から７−ヒドロキシ−９ａ−メトキ
シマイトサンを抽出する抽出アルキル化として明らかに
進行する。７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メ
トキシマイトサンを生ずるアルキル化反応は、例えば過
剰のジアゾジフェニルメタン例えば２〜５当量のジアゾ
ジフェニルメタンを用いて０〜３０℃の範囲内の温度で
１〜１０時間で進行する。アルキル化反応の間に、ｐＨ
を４．７〜６．５、非常に好ましくは５〜６の範囲内に
維持することが必要であろうから、酸、好ましくはリン
酸水溶液を定期的に加えることが好ましい。アルキル化
反応が終ると、有機相を分離し、実質的に純粋な７−（
ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン
を例えば、水を除去する乾燥、有機溶媒を除去する蒸発
、及びＡｌ２Ｏ３　又はＳｉＯ２上のクロマトグラフィ
ーによる残留物からの生成物の回収により回収する。追
加の生成物を、水相とジアゾジフェニルメタンとの、そ
れ及び７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンに対
する溶媒好ましくは塩化メチレン中の激しい混合、及び
好ましくは１５〜２５℃における１０〜２０時間の反応
、並びに例えばクロマトグラフィーによる追加生成物の
回収により得ることができる。マイトマイシンＣから、
水相の処理から得られた生成物を含めて４０〜６０％の
収率が得られた。これらの収率はサミ（Ｓａｍｉ）　ほ
かの前に参照した論文にかんがみて予期されない。

【００１０】生じた精製された７−（ジフェニルメチル
）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンはアミン類と反応
させることができ、アミンからのアミノ又は置換アミノ
基が７−（ジフェニルメチル）オキシ基を置換して既知
抗腫瘍剤である相当する７−アミノ又は７−置換アミノ
化合物を生ずる。換言すれば、７−（ジフェニルメチル
）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンは、Ｒが置換又は
不置換である脂肪族又は環状脂肪族あるいは芳香族基で
あるかあるいはＲがＮと複素環基を形成するＲＮＨ又は
ＲＮＨ２　と反応してそれぞれ７−ＲＮ−又は７−ＲＮ
Ｈ−９ａ−メトキシマイトサンを生ずる。例えば７−（
ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン
はｐ−ニトロフェニルジチオエチルアミン（例えば塩酸
付加塩として）とトリエチルアミン／メタノール中で０
〜３０℃で反応させるとバイアス（Ｖｙａｓ）　ほか、
米国特許第４，６９１，０２３　号中に抗腫瘍剤として
教示された７−〔２−（４−ニトロフェニルジチオ）エ
チルアミノ−９ａ−メトキシマイトサンを生ずる。

【００１１】生じた精製された７−（ジフェニルメチル
）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンはまた塩基化アル
コールと反応することができ、それによりアルコールの
有機置換部分が７−（ジフェニルメチル）基と置換する
。従って、ＫＯＨ／メタノールが使用される場合に生成
物はマイトマイシンＡである。７−（ジフェニルメチル
）オキシ基を置換されたジチオエチルアミノ基で置換さ
せる場合に、中間体として７−〔２−（２−ピリジルジ
チオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサン又は
７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）エチル
アミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンを経て進行させる
ことが好ましい。従って、７−〔２−（４−ニトロフェ
ニルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサ
ンを製造する場合に、７−（ジフェニルメチル）オキシ
−９ａ−メトキシマイトサンを７−〔２−（２−ピリジ
ルジチオ）エチルアミン〕−９ａ−メトキシマイトサン
又は７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）エ
チルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンに転化し、そ
れを第２段階において２−チオピリジル又は３−ニトロ
−２−チオピリジルの４−ニトロチオフェノールによる
置換により該生成物に転化させる。第１段階は７−（ジ
フェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンを
２−ピリジルジチオエチルアミン又は２−（３−ニトロ
−２−ピリジルジチオ）エチルアミンと、メタノール中
で反応させ、１５〜２５℃の範囲内の温度で反応させる
ことにより容易に行なわれる。２−ピリジルジチオエチ
ルアミン又は２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）
エチルアミン反応物は塩酸塩酸付加塩として、反応のた
めに酸付加塩を遊離塩基に転化するためにトリエチルア
ミン又は他の中和剤とともに加えることができる。 ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイ
トサンと２−ピリジルジチオエチルアミン又は２−（３
−ニトロ−２−ピリジルジチオ）エチルアミンとの反応
はこれらとマイトマイシンＡとの同じ生成物を生ずる反
応に類似するけれども、７−〔２−（４−ニトロフェニ
ルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサン
の収率は、マイトマイシンＡに対する直接経路に比べて
同じ中間体を通って進むことによる収率の低下を考慮す
れば予想されるよりも直接経路に比べて実質的に高めら
れる。

【００１２】マイトマイシン文献中に広範な使用が認め
られ、こゝに使用される慣用系の命名法はマイトマイシ
ンの若干の特性基を含む前記環系をマイトサンとして確
認する。

【００１３】

【化１】

【００１４】本発明の生成物の立体化学配置に関しては
、それらを基礎名「マイトサン」によるか又は構造式に
より確認するときにその立体化学配置をマイトマイシン
Ｃのそれと同じとして確認することが意図される。

【００１５】

【詳細の説明】提供される新規化合物、すなわち７−（
ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン
、は式、

【００１６】

【化２】

【００１７】（式中、「Ｐｈ」とフェニルを表わす）を
有する。それは深紅色又は栗色粉末である。それは９６
〜９７℃の融点を有する。それは以下により確認される
：　１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒ−ｄ５）　シグナル（δ）：
　１．８５（３Ｈ，　ｓ）、２．０４（１Ｈ，　ｔ）　
、２．６８（１Ｈ，　ｂｒｓ）　、３．０８（１Ｈ，　
ｄ）　、３．１１（３Ｈ，　ｓ）　、３．４３（１Ｈ，
　ｄ）　、３．９６（１Ｈ，　ｄｄ）、４．０８（１Ｈ
，　ｄ）　、５．０２（１Ｈ，　ｔ）　、５．４３（１
Ｈ，　ｄｄ）、７．１９〜７．３８（１０Ｈ，　ｍ）お
よび７．４２（１Ｈ，　ｓ）；　ＵＶ　λｍａｘ　（メ
タノール）２０６　、３２５　、５２８　ｎｍ　；　Ｉ
Ｒ　ＫＢｒ　　　主要バンド　３４２７　、１７３０、
１６３２、１５７８、１４５０、１４０４、および１３
３０　　ｃｍ−１次に７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシ
マイトサンをジアゾジフェニルメタンと反応させること
を含む前記化合物を製造する方法について説明する。

【００１８】７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサ
ンは式、

【００１９】

【化３】

【００２０】を有する。この化合物の、マイトマイシン
Ｃから、及びマイトマイシンＡからの製造はマツイ（Ｍ
ａｔｓｕｉ，　Ｍ．）　ほか、ザ・ジャーナル・オブ・
アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　、Ｖｏｌ，　ＸＸＩ、Ｎ
ｏ．　３　、１８９　〜１９８（１９６８年３月）中に
記載されている。 ジアゾジフェニルメタンは式、

【００２１】

【化４】

【００２２】を有する。それはアダムソン（Ａｄａｍｓ
ｏｎ，　Ｒ．　Ｊ．）ほか、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティー、パーキンＩ（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　
Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）　、２０３０〜２０３３
（１９７５）　中に記載されたように製造することがで
きる。これらは、反応に不利に作用せず、両方が溶性で
ある溶媒又は溶媒組合わせ中で水の存在下又は存在なく
、７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンよりも過
剰のジアゾジフェニルメタン例えば２〜５当量のジアゾ
ジフェニルメタンを用いて０〜３０℃の反応温度で１〜
１０時間反応させる。好ましい溶媒は塩化メチレン、又
は０．５：１〜３：１の範囲内の塩化メチレンとメタノ
ールとの容量比における塩化メチレン及びメタノールで
ある。他の適当な溶媒には、例えば酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、他のエステル類、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、他のエーテル類、ハロゲン化炭化水類
例えばクロロホルム及び１，２−ジクロロエタン、アル
コール類例えばエタノール及びプロパノール類、並びに
これらの混合物が含まれる。

【００２３】次に、７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマ
イトサンをジアゾジフェニルメタンと反応させる段階を
含み、７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンの源
としてマイトマイシンＣで開始する前記中間体を製造す
る好ましい方法について説明する。これらの好ましい方
法において、前に示したように、好ましい第１段階はマ
イトマイシンを水酸化物水溶液中で反応させて、ジアゾ
ジフェニルメタンとの反応のために７−ヒドロキシ−９
ａ−メトキシマイトサンに転化させる塩基性７−塩オキ
シド−９ａ−メトキシマイトサンの水溶液を形成するこ
とである。好ましい水酸化物溶液は水酸化ナトリウム溶
液である。他の適当な水酸化物溶液には、例えば水酸化
カリウム水溶液及び水酸化リチウム水溶液が含まれる。 水酸化物を用いて容易に行なわれるこの第１段階は化学
量論量より大きく（例えば１〜１．５当量）、３０〜４
０℃で１．５〜４時間反応させる。水酸化ナトリウムが
水酸化物であるとき、生成物は式、

【００２４】

【化５】

【００２５】を有する７−ナトリウムオキシド−９ａ−
メトキシマイトサン、すなわち７−Ｎａ＋　Ｏ　−　−
９ａ−メトキシマイトサン、の水溶液である。該水溶液
は、実質的に水の存在なく又は単に少量の水の存在（例
えば１０モル比以下のＨ２Ｏ　：７−Ｎａ＋　Ｏ　−　
−９ａ−メトキシマイトサン）で、７−（ジフェニルメ
チル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンに進めるため
に乾燥することができ（以下乾燥経路という）、あるい
はかなりの水（例えば７−Ｎａ＋　Ｏ　−　−９ａ−メ
トキシマイトサンの０．１モル水溶液）が存在しても７
−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイト
サンの形成に進ませることができる（以下湿潤経路とい
う）。

【００２６】初めに乾燥経路について説明する。乾燥経
路において、塩基性塩オキシド水溶液を乾燥して実質的
に乾燥した（１０モル比以下のＨ２Ｏ　：７−Ｎａ＋　
Ｏ　−　−９ａ−メトキシマイトサン）固体７−塩オキ
シド−９ａ−メトキシマイトサンを形成させる（水酸化
ナトリウムが反応物であるときに実質的に乾燥した固体
生成物は７−ナトリウムオキシド−９ａ−メトキシマイ
トサンである）。乾燥は好ましくは凍結乾燥によるが、
他の乾燥法例えば蒸発又は噴霧乾燥もまた使用できる。 凍結乾燥が使用されるとき、適当なサイクルは１０〜３
０時間、−５０〜−８０℃への冷却及び約０．１ｍｍＨ
ｇの真空下の乾燥も含む。前に示したように、実質的に
乾燥した固体生成物は中程度に極性の溶媒中に懸濁され
る。前に示したように、アセトンが好ましい中程度に極
性の溶媒である。 乾燥生成物の懸濁に適する他の溶媒には例えば他のケト
ン類、テトラヒドロフラン、エステル類例えば酢酸エチ
ル、並びにハロゲン化炭化水素類例えばクロロホルム及
び１，２−ジクロロエタンが含まれる。前に示したよう
に、７−塩オキシドを、溶液として又は水素形の強酸陽
イオン交換樹脂としての酸のいづれかと反応させて７−
ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサン反応物を調製す
る。陽イオン交換樹脂の使用は、それが水の存在なく使
用できるので好ましい。適当な酸溶液には例えばリン酸
、硫酸、塩酸及び他の鉱酸水溶液が含まれる。塩オキシ
ドを７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンにプロ
トン化するのに十分な量の酸が使用される。酸との反応
は容易に０〜３０℃の範囲内の温度で５分以下から約３
時間又はそれ以上までの時間の間行なわれる。強酸陽イ
オン交換樹脂を使用する場合に、２０〜２５℃の反応温
度及び１〜２時間の反応時間が好ましい。７−ヒドロキ
シ−９ａ−メトキシマイトサン生成物が形成された後、
陽イオン交換樹脂を分離し、前に示したように、溶媒を
、それが７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンと
ジアゾジフェニルメタンとの反応に不適当であれば除去
する。乾燥経路に対し、７−ヒドロキシ−９ａ−メトキ
シマイトサンとジアゾジフェニルメタンとを反応させる
段階は好ましくは塩化メチレンを単独溶媒として用いて
行なわれ、反応は好ましくは加熱又は冷却なく３〜５時
間行なわれる。

【００２７】次に湿潤経路、すなわちかなりの量の水（
例えば７−Ｎａ＋Ｏ　−　−９ａ−メトキシマイトサン
の０．１モル水溶液）が７−（ジフェニルメチル）オキ
シ−９ａ−メトキシマイトサンへの反応過程に存在する
場合について説明する。これは、マイトマイシンＣをこ
の経路に使用するためにマイトマイシンＣの発酵生成か
ら生ずる混合物を全く精製することなく得ることができ
るので全く有利であり、例えば発酵由来溶液を使用し、
それにより発酵ブロスからの分離及び精製過程で生ずる
マイトマイシンＣの損失を排除することができる。発酵
ブロス中に存在することができる他の７−オキソ−９ａ
−メトキシマイトサン類及び７−アミノ−９ａ−メトキ
シマイトサン類を７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイ
トサンに転化させる場合においても該経路により収量を
高めることを可能にする。さらに、７−ヒドロキシ−９
ａ−メトキシマイトサン水溶液をジアゾジフェニルメタ
ンと反応させるので、７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシ
マイトサンの製造における乾燥を排除することができる
。ジアゾジフェニルメタンと７−ヒドロキシ−９ａ−メ
トキシマイトサンとの、水の存在下にかなりの収率で７
−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイト
サンを生成する反応は、当該技術が水の存在下のジアゾ
メタン類と７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサン
との反応を教示していないので非自明性を構成する。

【００２８】次に湿潤経路に対する好ましい条件につい
て説明すると、７−塩オキシド−９ａ−メトキシマイト
サン（水酸化ナトリウム水溶液がマイトマイシンＣと反
応する水酸化物溶液である場合の７−Ｎａ＋　Ｏ　−　
−９ａ−メトキシマイトサン）の水溶液を直接酸と反応
させる。 酸水溶液又は水素形における強酸陽イオン交換樹脂を酸
性化剤として使用できるけれども、この場合に乾燥経路
とは異なり、陽イオン交換樹脂の使用が樹脂分離段階を
必要とするが、酸水溶液使用で導入された水をジアゾジ
フェニルメタンと７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイ
トサンとの反応のために除去する必要がないので酸水溶
液が陽イオン交換樹脂より好ましい。反応は、例えばジ
アゾジフェニルメタン溶液を７−塩オキシド−９ａ−メ
トキシマイトサン溶液と混合し、ｐＨを酸溶液好ましく
は５〜１５％リン酸で約４〜７の所望範囲内に調整し、
温度を０〜３０℃の範囲内に維持する間に酸溶液の定期
的添加によりｐＨを前記所望範囲内に維持し、必要であ
れば追加のシアゾジフェニルメタンを添加することによ
り容易に行なわれる。前に示したように、メタノールを
塩化メチレン反応溶媒と組合わせて使用することが好ま
しい。メタノールは、ジアゾジフェニルメタンとの有機
相中の反応のために、形成された７−ヒドロキシ−９ａ
−メトキシマイトサンを水相から抽出するのを援助する
。

【００２９】次にアミノ反応物からのアミノ基又は置換
アミノ基が７−（ジフェニルメチル）オキシ基を置換し
て相当する７−アミノ−又は７−置換アミノ−９ａ−メ
トキシマイトサンを生ずる７−（ジフェニルメチル）オ
キシ−９ａ−メトキシマイトサンと第一級又は第二級ア
ミンとの反応について説明する。適当な第一級及び第二
級アミン反応物には、例えばシュレーダー（Ｓｃｈｒｏ
ｅｄｅｒ）の米国特許第３，３０６，８２１　号、３欄
３８行〜４欄６行中に挙げられたものが含まれ、シュレ
ーダー（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ）の米国特許第３，３０６
，８２１　号、３欄３８行〜４欄６行におけるこれらの
リストがこゝに参照される。第一級及び第二級アミンと
の反応に対する７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ
−メトキシマイトサンの広範な適用はそれとｐ−アニシ
ジン、モルホリン及びエタノールアミン、並びにアミノ
ジスルフィド類（例えばバイアス（Ｖｙａｓ）　ほか、
米国特許第４，６９１，０２３　号及びシラハタ　（Ｓ
ｈｉｒａｈａｔａ）ほか、米国特許第４，６９１，０２
４　号中に開示されたアミノジスルフィド類）を生ずる
ジチオエチルアミン類との反応の下記特定実施例により
示される。下記に例示する非常に重要な反応の１つは７
−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイト
サンと２−（ｐ−ニトロフェニルジチオ）エチルアミン
（例えば塩酸付加塩として）との非常に有効な抗腫瘍化
合物、７−〔２−（４−ニトロフェニルジチオ）エチル
アミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンを生ずる反応であ
り；ｐ−ニトロフェニルジチオエチルアミン反応物はブ
ロイス（Ｂｒｏｉｓ，　Ｓ．　Ｆ．）　ほか、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ
．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．）、９２、７６２９
〜７６３１（１９７０）の操作により既知ジスルフィド
　Ｈ３ＣＯＯＣＳＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ　で出
発してｐ−ニトロチオフェノールと反応させることによ
り容易に調製される。７−（ジフェニルメチル）オキシ
−９ａ−メトキシマイトサンとアミンとの、非常に安定
な中間体、７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチ
オ）エチルアミノ−９ａ−メトキシマイトサン及び７−
〔２−（２−ピリジルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−
メトキシマイトサンを生ずる他の重要な反応は後に記載
される。一般に、７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
ａ−メトキシマイトサンと第一級又は第二級アミンとの
、７−アミノ−及び７−置換アミノ−９ａ−メトキシマ
イトサンを生ずる反応はメタノール中で１〜５０時間０
〜３０℃の範囲内の温度で容易に行なわれる。アミンが
酸付加塩として使用されるとき、それは反応混合物にト
リエチルアミン又は他の適当な中和剤の添加により容易
に反応のための遊離塩基に転化される。

【００３０】次に７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
ａ−メトキシマイトサンと塩基化アルコールとの、それ
によりアルコールの有機部分が７−（ジフェニルメチル
）を置換する反応について説明する。適当なアルコール
には例えばメタノール、エタノール、プロパノール類、
ブタノール類及び他の低級アルコール類が含まれる。適
当な塩基化剤には例えばＫＯＨ　、ＮａＯＨ及びＬｉＯ
Ｈが含まれる。この反応は０〜３０℃で１〜１０時間反
応させることにより容易に行なわれる。

【００３１】次に、初めに７−（ジフェニルメチル）オ
キシ−９ａ−メトキシマイトサンを７−〔２−（２−ピ
リジルジチオ）エチルアミノ−９ａ−メトキシマイトサ
ン又は７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）
エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサン中間体に転
化し、次いで中間体を７−置換ジチオエチルアミノ−９
ａ−メトキシマイトサンに転化することを含む７−（ジ
フェニルメチル）オキシ基を置換ジチオエチルアミノ基
で置換する反応について説明する。

【００３２】７−〔２−（２−ピリジルジチオ）エチル
アミノ−９ａ−メトキシマイトサンに転化する方法は７
−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイト
サンを２−ピリジルジチオエチルアミン（例えば塩酸塩
として）と反応させることを含む。この反応は適当な非
反応性反応媒質例えばメタノール、エタノール、他の低
級アルコール類、低級エーテル類、ハロゲン化炭化水素
類及びこれらの混合物中で０〜３０℃で１〜２０時間反
応させることにより容易に行われる。好ましい反応条件
はメタノール中、１５〜２５℃、２〜１０時間である。 トリエチルアミン又は他の第三級アミンはアミン塩を反
応のための遊離塩基に転化するために使用できる。２−
ピリジルジチオエチルアミン塩酸塩は、ブロイス（Ｂｒ
ｏｉｓ，　Ｓ．　Ｊ．）　ほか、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．　Ａｍ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．）、９２、７６２９〜７６３１（
１９７０）に従い既知ジスルフィド　Ｈ３ＣＯＯＣＳＳ
ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ　で出発して２−メルカプ
トピリジンと反応させることにより容易に形成される。 ＥＰ１１６２０８によれば２−ピリジルジチオエチルア
ミン二塩酸塩は公開公報１３６，２６１　／８０として
縦覧に供された日本特許出願中に開示されている。

【００３３】７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジ
チオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンに転
化する方法は７−ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メ
トキシマイトサンを２−（３−ニトロ−２−ピリジルジ
チオ）エチルアミン（例えば塩酸塩として）と反応させ
ることを含む。この反応は適当な非反応性反応媒質例え
ばメタノール、エタノール、他の低級アルコール類、塩
素化炭化水素類及びこれらの混合物中で０〜３０℃で１
〜２０時間反応させることにより容易に行なわれる。好
ましい反応条件はメタノール中で０〜３０℃、２〜１０
時間である。トリエチルアミン又は他の第三級アミンを
、アミン塩を反応のための遊離塩基に転化するために使
用できる。２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオエチ
ルアミン）塩酸塩は、ブロイス（Ｂｒｏｉｓ，　Ｓ．　
Ｊ．）　ほか、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティー（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ．）、９２、７６２９〜７６３１（１９７０）の操作
に従い既知ジスルフィド　Ｈ３ＣＯＯＣＳＳＣＨ２ＣＨ
２ＮＨ２・ＨＣｌ　で出発して３−ニトロ−２−メルカ
プトピリジンと反応させることにより容易に形成される
。３−ニトロ−２−メルカプトピリジンの製造はサリー
（Ｓｕｒｒｅｙ，　Ａ．　Ｒ．）ほか、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．　Ａ
ｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．）、６２、１６９７〜１６
９８（１９４０）中に記載されている。

【００３４】中間体、７−〔２−（２−ピリジルジチオ
）エチルアミノ−９ａ−メトキシマイトサンは既知化合
物であり、シラハタ（Ｓｈｉｒａｈａｔａ）ほか、ＵＳ
４，６９１，０２４　中に４欄に、及びコーノ（Ｋｏｎ
ｏ）　ほか、ＥＰ１１６２０８中に５頁に記載されてい
る。それはチオール反応物とのチオール交換法で容易に
製造される。適当なチオール反応物にはＥＰ１１６０２
８及びシラハタ（Ｓｈｉｒａｈａｔａ）、ＵＳ４，６９
１，０２４　中に挙げられたものが含まれる。反応は化
学量論量より多いチオール反応物（例えば２当量まで又
はそれ以上）を用いて不活性反応媒質例えばメタノール
又は反応と相容性である他の溶媒中で０〜３０℃で２分
〜１０時間の範囲内の時間で容易に行なわれる。この反
応の非常に重要な態様において、７−〔２−（２−ピリ
ジルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサ
ンを好ましくはメタノール中で０〜３０℃で１０〜２０
分間ｐ−ニトロチオフェノールと反応させて非常に有効
な抗腫瘍剤、７−〔２−（４−ニトロフェニルジチオ）
エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンを生成させ
る。

【００３５】中間体、７−〔２−（３−ニトロ−２−ピ
リジルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイト
サンは既知化合物であり、バイアス（Ｖｙａｓ）　ほか
、ＵＳ４，６９１，０２３　中に化合物３０（操作３０
）と称される。この中間体のジスルフィドチオール交換
法における反応はバイアス（Ｖｙａｓ）　ほか、ＵＳ４
，８６６，１８０　中に記載され、その中に前記中間体
と反応すると示されたチオール類がこゝに参照される。 チオール交換法におけるこの中間体とチオールとの反応
は非反応性反応媒質、好ましくは反応物が溶性であるも
の、の中で０〜６０℃で２分〜１０時間の範囲内の時間
で容易に行なわれる。水溶性チオール反応物では水が適
当な反応媒質である。水不溶性チオール反応物では有機
溶媒が好ましい。適当な有機反応媒質には例えば低級ア
ルカノール類例えばメタノール、エタノール及びイソプ
ロパノール、低級アルカン酸低級アルキルエステル類例
えば酢酸エチル、プロピオン酸メチル及び酢酸ブチル、
低級脂肪族ケトン類例えばアセトン及びメチルエチルケ
トン、環状脂肪族エーテル類例えばテトラヒドロフラン
、並びに低級ポリハロゲン化脂肪族炭化水素類例えば塩
化メチレン、二塩化エチレン及びクロロホルムが含まれ
る。この反応の非常に重要な態様において、７−〔２−
（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）エチルアミノ〕−
９ａ−メトキシマイトサンをｐ−ニトロチオフェノール
と、好ましくはメタノール中で０〜３０℃で２〜２０分
間反応させて抗腫瘍剤、７−〔２−（４−ニトロフェニ
ルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサン
を生成させる。

【００３６】本発明は次の特定実施例中に例示される。 実施例中、ＭｅＯＨはメタノールを表わし、ＥｔＯＡｃ
　は酢酸エチルを表わす。 実施例Ｉ マイトマイシンＣ（８１７ｍｇ；約９５％純粋；２．４
５ｍＭ）を丸底フラスコに入れた。これに０．１Ｍ−Ｎ
ａＯＨ水溶液１．１当量を加えた。これを３５℃で２．
５時間かくはんした。生じた青色溶液を−７８℃に冷却
し、０．１ｍｍＨｇ真空で凍結乾燥した。１８時間後に
実質的に乾燥した暗色固体が得られ、アセトン（１２．
２ｍＬ）を暗色固体に加えた。これを懸濁液として１５
分間かくはんした後水素形におけるダウエックス（Ｄｏ
ｗｅｘ）ＡＧＸ８強酸陽イオン交換樹脂（３．６５ｇ）
を添加した。生じた混合物を２２℃で１．５時間ゆるや
かにかくはんした。次いで物質を濾過し、樹脂をアセト
ン１０ｍｌで洗浄した。濾液を蒸発させ、暗色残留物に
塩化メチレン２５ｍｌを加えた。次に塩化メチレン中の
０．７Ｍジアゾジフェニルメタン溶液（６．６ｍｌ；約
２当量）を加えた。１時間後にジアゾジフェニルメタン
溶液をさらに６．６ｍｌ加えた。合計４時間後にＴＬＣ
−ＳｉＯ２、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２が、出発物質
がなくなり、極性の小さい赤色スポットが存在すること
を示した。次いで反応混合物を乾燥Ａｌ２Ｏ３　カラム
の上部に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２、次に約４％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２への勾配で溶離した。所望の画分をプールし
、蒸発させると７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ
−メトキシマイトサンが暗栗色固体として７７５ｍｇ（
１．５５ｍＭ）を６６％収率で生じた。この試料をアセ
トン／ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル／ヘキサンの混合物から
結晶化させた。分析は次の結果を与えた：　１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｐｙｒ−ｄ５）　、シグナル（δ）１．８５（３Ｈ
，　ｓ）　、２．０４（１Ｈ，　ｔ）　、２．６８（１
Ｈ，　ｂｒｓ）；　３．０８（１Ｈ，　ｄ）、３．１１
（３Ｈ，　ｓ）　、３．４３（１Ｈ，　ｄ）　、３．９
６（１Ｈ，　ｄｄ）、４．０８（１Ｈ，　ｄ）　、５．
０２（１Ｈ，　ｔ）　、５．４３（１Ｈ，　ｄｄ）、７
．１９　　ｔｏ　７．３８（１０Ｈ，　ｍ）　および７
．４２（１Ｈ，　ｓ）；　ＵＶ　λｍａｘ（メタノール
）　２０６　、３２５　、５２８　ｎｍ　；　ＩＲ，　
ＫＢｒ主要バンド　３４２７　、１７３０、１６３２、
１５７８、１６３２、１４５０、１４０４および１３３
０　ｃｍ　−１。生成物は９６〜９７℃の融点を有する
。 実施例ＩＩ 三口丸底フラスコ中にマイトマイシンＣ（約９５％純粋
）３５３ｍｇ（１．０６ｍＭ）を入れた。これに０．１
Ｎ−ＮａＯＨ　　１１．６ｍｌを加えた。これを３５℃
で２時間かくはんした。加水分解反応はこのときに実質
的に完全であった。約０℃に冷却した後、反応混合物を
１０％　Ｈ３ＰＯ４（ａｑ．）の添加により約６のｐＨ
に調整した。次いで反応混合物に塩化メチレン中のジア
ゾジフェニルメタン（ＤＤＭ）の０．７モル溶液３ｍｌ
（約２．１ｍＭ）を加えた。これにメタノール３ｍｌを
加え、次に１時間急速にかくはんした。次いでｐＨを、
かくはんを続けてさらに１０％　Ｈ３ＰＯ４の添加によ
り約５に調整した。１０％　Ｈ３ＰＯ４を定期的に加え
て２時間ｐＨを５〜６に保った後、さらに塩化メチレン
中の０．７モルジアゾジフェニルメタン（ＤＤＭ）溶液
３ｍｌを加えた。これを徐々に２２℃に温めた。ＤＤＭ
の初めの添加から合計６時間後に反応混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２　　１００ｍｌとＨ２Ｏ　２ｍｌとの間に分配させ
た。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残
留物を乾燥中性Ａｌ２Ｏ３カラム上でＣＨ２Ｃｌ２から
４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配を用いてクロマト
グラフを行ない所望の化合物を溶出させた。純画分をプ
ールし、蒸発させると７−（ジフェニルメチル）オキシ
−９ａ−メトキシマイトサン２０９ｍｇを得た（約４２
％収率）。分配後の水層にＣＨ２Ｃｌ２中の０．７モル
ＤＤＭ溶液６ｍｌを加え、混合物を２２℃で急速にかく
はんした。１６時間後に反応混合物を前記のように処理
し、次いで同様にクロマトグラフを行なうと７−（ジフ
ェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンがさ
らに４９ｍｇ（約１０％追加収率）を得た。全収率は５
２％であった。 実施例ＩＩＩ　 丸底フラスコ中に７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
ａ−メトキシマイトサン（１００ｍｇ；０．２ｍＭ）　
を入れた。これをメタノール８ｍｌ中に溶解し、次いで
それにｐ−アニシジン１２３ｍｇ（５当量）を加えた。 反応混合物は栗色から緑色に徐々に変化した。反応を、
シリカゲル上の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＴ
ＬＣによりモニターした。合計２．７５時間後、反応混
合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた
。これをシリカゲルカラムでクロマトグラフを行ない５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させた。 純緑色バンドを捕集し、蒸発させると７−（４−アニシ
ノ）−９ａ−メトキシマイトサン７６ｍｇ（８６％）が
得られた。　１Ｈ−ＮＭＲは生成物がこの化合物である
ことを支持した。 実施例ＩＶ 丸底フラスコ中に７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
ａ−メトキシマイトサン４２ｍｇを入れた。これにメタ
ノール２ｍｌ及びモクホリン１００μｌ　を加えた。生
じた混合物を２３℃で４８時間かくはんした。反応はこ
のときに実質的に完全であった。反応混合物を蒸発させ
、シリカゲルカラム上でクロマトグラフを行ない、７％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離すると７−（Ｎ−モルホ
リノ）−９ａ−メトキシマイトサン２２ｍｇ（６５％）
が得られた。　１Ｈ−ＮＭＲは生成物がこの化合物であ
ることを支持した。 実施例Ｖ ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイ
トサン（７１ｍｇ；０．１４ｍＭ）　をメタノール（６
ｍｌ）中に溶解させた。生じた溶液をかくはんし、かく
はんした溶液にエタノールアミン（１００μｌ　）を加
えた。反応混合物を２２℃でかくはんし、反応をＳｉＯ
２上の１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＴＬＣに
よりモニターした。２時間後に反応は完全であった。次
いで反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈した
。生じた溶液を、ＳｉＯ２のカラム上でクロマトグラフ
を行ない、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を２０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配で用いて溶離させた。青色
バンドを捕集し、蒸発させると７−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン（４５ｍｇ）
が得られた（８３％収率）。　１Ｈ−ＮＭＲはこの化合
物を支持した。 実施例ＶＩ ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイ
トサン（１７８ｍｇ；０．３５５ｍＭ）　を丸底フラス
コ中に入れた。次に乾燥エタノール（１５ｍｌ）を加え
た。生じた溶液をかくはんし、このかくはん溶液にメタ
ノール中の１．６２％ＫＯＨ溶液（３０１μｌ　）を加
えた。反応をＴＬＣ、ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２によりモニターした。 ５．５時間後に反応は＞９０％完全であると思われた。 次いで反応をドライアイス（約０．５ｇ）の添加により
反応を停止した。次いで反応混合物を蒸発させ、残留物
をＳｉＯ２カラム上でクロマトグラフを行ない７％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の
勾配で溶離させた。画分を捕集し、類似のものをプール
し、マイトマイシンＡ（８８ｍｇ；０．２５２ｍＭ）が
得られた、７１％収率。　１Ｈ−ＮＭＲは標品に一致し
た。 実施例ＶＩＩ　 丸底フラスコ中に７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
ａ−メトキシマイトサン（２０９ｍｇ；０．４１７ｍＭ
）　を入れた。これをメタノール７．３ｍｌ中に溶解さ
せ、生じた溶液を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミ
ン１１６μｌ　（２当量）を加えた。次に２−（ｐ−ニ
トロフェニルジチオ）エチルアミン塩酸塩１２２ｍｇを
加えた。反応混合物を２２℃に温めた。１．５時間後に
反応混合物を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン２３
２μｌ　を加え、次いで２−（ｐ−ニトロフェニルジチ
オ）エチルアミン塩酸塩２４４ｍｇを加えた。反応混合
物を再び２２℃に温めた。６時間後にＳｉＯ２上のＴＬ
Ｃ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）判定により反応は
完全であった。反応混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２
Ｃｌ２中に溶解させ、生じた溶液をＳｉＯ２充填カラム
上でクロマトグラフを行ない５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離させた
。所望の青色バンドを含む画分を捕集し、ＴＬＣにより
分析した。純画分をプールし、蒸発させると７−〔２−
（４−ニトロフェニルジチル）エチルアミノ〕−９ａ−
メトキシマイトサン１２０ｍｇが５３％収率で得られた
。

【００３７】　１Ｈ−ＮＭＲは物質が目的化合物を支持
することを示した。 実施例ＶＩＩＩ 丸底フラスコ中にＨ３ＣＯＯＣＳＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
　塩酸塩２．５０ｇを入れた。これをメタノール１００
ｍｌ中に溶解させ、次いで−１０℃に冷却した。生じた
溶液をかくはんした。次いでかくはんした溶液にメタノ
ール４０ｍｌ中の２−チオピリジン１．３７ｇ（１当量
）を滴下した。生じた黄色溶液を−１０℃で１．５時間
かくはんし、次いで２０℃で回転濃縮器で濃縮した。残
留物をエーテル及び酢酸エチルで摩砕し、次に再び蒸発
させた。このとき淡黄色固体が得られた。固体をエーテ
ル２×５０ｍｌで摩砕し、次いで蒸発させると黄色固体
２．４９ｇが得られた。これをＭｇｅＨ／ＥｔＯＡｃ　
から結晶化させると２−ピリジルジチオエチルアミン塩
酸塩２．２２ｇが得られた（８２％収率）。

【００３８】７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−
メトキシマイトサン（７７０ｍｇ；１．５３７ｍＭ）　
を丸底フラスコ中に入れ、メタノール６ｍｌ中に溶解さ
せた。これをメタノール１０ｍｌ中の２−ピリジルジチ
オエチルアミン塩酸塩（６３１ｍｇ；２．８４ｍＭ）　
及びトリエチルアミン４３５μｌ　（３．１３ｍＭ）　
（塩酸塩を基にして１．１当量）の溶液に加えた。生じ
た溶液を２２℃でかくはんし、反応をＴＬＣ（ＳｉＯ２
、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりモニターした。 ８時間後に反応は約９０％完全であった。次いで反応混
合物をＣＨ２Ｃｌ２　　１２０ｍｌで希釈し、次いでＨ
２Ｏ　、２×３０ｍｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥し、蒸発させ、残留物をＳｉＯ２上で７％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフを行なっ
た。これは７−〔２−（２−ピリジルジチオ）エチルア
ミノ〕−９ａ−メトキシマイトサン４９５ｍｇを６４％
収率（０．９８ｍＭ）　で得た。

【００３９】前記合成生成物を丸底フラスコ中に入れ、
メタノール８ｍｌ中に溶解させた。次にメタノール１６
ｍｌ中のｐ−ニトロチオフェノール１９０ｍｇ（１．２
３ｍＭ；１．２５当量）を２部分で加えた。生じた溶液
を１５分間かくはんし、このとき反応が＞９５％完全で
あることが示された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２　　１
２０ｍｌで希釈し、次いでＨ２Ｏ　、１×３０ｍｌ、ブ
ライン、２×３０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、蒸発させ、ＳｉＯ２上で７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２を溶離に用いてクロマトグラフを行なった。これは純
７−〔２−（４−ニトロフェニルジチオ）エチルアミノ
〕−９ａ−メトキシマイトサン（以下にときどきＢＭＹ
−２５０６７として示す）４８０ｍｇ（０．９１ｍＭ）
　を得た、８８％収率。

【００４０】７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−
メトキシマイトサンからのＢＭＹ−２５０６７の収率は
約５６％であり、マイトマイシンＣからは約３１％であ
った。実施例ＶＩＩ　におけるような１段階で進行する
７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイ
トサンの８８０ｍｇ試料からのＢＭＹ−２５０６７の収
率はマイトマイシンＣを基にして約２３％であった。実
施例ＩＸ７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンを
３−メチル−１−ｐ−トリルトリアゼンでアルキル化し
てマイトマイシンＡを得るか、又はジアゾジフェニルメ
タンでアルキル化して７−（ジフェニルメチル）オキシ
−９ａ−メトキシマイトサン（以下に７−ＯＤＰＭマイ
トマイシンという）を得た。

【００４１】中間体、マイトマイシンＡ及び７−ＯＤＰ
Ｍマイトマイシンのそれぞれを、中間体を２−（ｐ−ニ
トロフェニルジチオ）エチルアミン塩酸塩と反応させた
１段階法による（それぞれ経路Ａ及びＤ）；および第１
段階で中間体を７−〔２−（２−ピリジルジチオ）エチ
ルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンに転化し、続い
てそれを第２段階でＢＭＹ−２５０６７に転化した２段
階法における（それぞれ経路Ｂ及びＥ）；並びに第１段
階で中間体を７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジ
チオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンに転
化し、続いてそれを第２段階でＢＭＹ−２５０６７に転
化した２段階法における（それぞれ経路Ｃ及びＦ）７−
〔２−（４−ニトロフェニルジチオ）エチルアミノ〕−
９ａ−メトキシマイトサン、ＢＭＹ−２５０６７、への
転化について評価した。結果は表１中に与えられ、ＰＯ
Ｔは力価を表わす。

【００４２】 実施例Ｘ ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイ
トサン（１７１ｍｇ；０．３５５ｍＭ）を２０℃におい
てメタノール中のＮＨ３　の飽和溶液に加えた。生じた
溶液を２０℃で１６時間かくはんした。次いで溶媒を蒸
発させた。残留物を、充填したＳｉＯ２カラム上でフラ
ッシュクロマトグラフを行ない１０％メタノール／ＣＨ
２Ｃｌ２で溶離させた。勾配は１５％メタノール／ＣＨ
２Ｃｌ２まで行なった。 画分を薄層クロマトグラフィーにより分析し、同様の純
粋なものをプールし、蒸発させるとマイトマイシンＣ、
１０１ｍｇ（８５％収率）を得た。物質の　１Ｈ−ＮＭ
Ｒは標品に一致した。 実施例ＸＩ Ｐ３８８マウス白血病の１０６　腹水細胞の腫瘍接種物
を腹腔内に移植したＣＤＦ１雌マウスを７−（ジフェニ
ルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンで下記の
容量で処置した。処置化合物は腹腔内注射により投与し
た。マウス４匹の群を接種の日に一回量の処置化合物で
処置した。生理食塩液処置対照マウス１０匹の群が含ま
れた。 マウスの体重を処置前及び第６日に測定した。体重の変
化は薬物毒性の尺度として考慮した。各体重２０グラム
のマウスを用いて約２グラムまでの体重減は過度と考え
なかった。結果は平均生存期間（ＭＥＤ　Ｓ．　Ｔ．）
　％Ｔ／Ｃ（試験化合物処理群の平均生存期間と生理食
塩液処置対照群の平均生存期間との比）、第６日の平均
体重変化（ＡＷＣ）及び第５日の生存マウス／処置全マ
ウスの数（Ａ／Ｔ）で示される。生理食塩液処置マウス
は通常９日以内に死亡した。％Ｔ／Ｃに関する最小効果
は１２５であると考えた。

【００４３】 上記結果は１５０ｍｇ／ｋｇの用量で抗腫瘍抑制結果を
示す。実験動物において認められた抗腫瘍活性にかんが
み、本発明は哺乳動物腫瘍に対する本発明の新規化合物
の使用を含む。この目的のために、それは実質的に非毒
性の抗腫瘍有効量で腫瘍をもつ哺乳動物に全身的に投与
される。化合物は主にマイトマイシンＣとほゞ同様の方
法で、同目的の若干に対する注射による使用を意図され
る。若干多いか又は少ない用量を個々の腫瘍感受性によ
って用いることができる。この新規化合物は希釈剤、緩
衝剤、安定剤、可溶化剤及び薬学的エレガンスに寄与す
る成分を含む乾燥薬学的組成物として容易に提供される
。これらの組成物は使用直前に即席に注射可能液体媒質
で注射剤とされる。適当な注射可能液体には水、等張塩
類液などが含まれる。

【００４４】変更は当業者に自明であろう。従って本発
明は特許請求の範囲により規定されるべきである。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
   ａ−メトキシマイトサン。
2. 【請求項２】　　７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイ
   トサンをジアゾフェニルメタンと反応させて７−（ジフ
   ェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンを生
   成させる段階を含む、７−（ジフェニルメチル）オキシ
   −９ａ−メトキシマイトサンを製造する方法。
3. 【請求項３】　　該段階が塩化メチレンを含む反応溶媒
   を用いて行なわれる、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】　　該段階が水の存在下に行なわれる、請
   求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】　　該段階が、反応溶媒として０．５：１
   〜３：１の範囲内の塩化メチレンとメタノールの容量比
   における塩化メチレン及びメタノール、０〜３０℃の範
   囲内の反応温度並びに約４．７〜６．５の範囲内のｐＨ
   を用いて行なわれる、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】　　ｐＨが約５〜約６の範囲内にある、請
   求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】　　７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
   ａ−メトキシマイトサンを製造する方法であって、（ａ
   ）マイトマイシンＣを水酸化物水溶液と反応させて塩基
   性７−塩オキシド−９ａ−メトキシマイトサンの水溶液
   を生成させる段階、 （ｂ）　塩基性７−塩オキシド−９ａ−メトキシマイト
   サンを酸及びジアゾジフェニルメタン並びに７−ヒドロ
   キシ−９ａ−メトキシマイトサン及びジアゾジフェニル
   メタンが少くとも若干の溶解度を有する溶媒と混合し、
   反応させて７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メ
   トキシマイトサンを形成させる段階、を含む方法。
8. 【請求項８】　　段階（ａ）　中の水酸化物水溶液が水
   酸化ナトリウム水溶液であり、段階（ｂ）　中の酸がリ
   ン酸であり、段階（ｂ）　が０．５：１〜３：１の範囲
   内の塩化メチレンとメタノールの容量比における塩化メ
   チレン及びメタノールの反応溶媒組合わせ中で０〜３０
   ℃の範囲内の温度で行なわれる、請求項７に記載の方法
   。
9. 【請求項９】　　７−（ジフェニルメチル）オキシ−９
   ａ−メトキシマイトサンを製造する方法であって、（ａ
   ）７−塩オキシド−９ａ−メトキシマイトサンを、７−
   塩オキシド基を７−ヒドロキシ基に転化する十分な量の
   水素形における強酸陽イオン交換樹脂と反応させ、それ
   により７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンを形
   成させる段階、 （ｂ）　７−ヒドロキシ−９ａ−メトキシマイトサンを
   ジアゾフェニルメタンと反応させて７−（ジフェニルメ
   チル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンを形成させる
   段階、を含む方法。
10. 【請求項１０】　　７−〔２−（４−ニトロフェニルジ
    チオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンを７
    −（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイト
    サンから製造する方法であって、 （ａ）７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキ
    シマイトサンを７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジル
    ジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサン又
    は７−〔２−（２−ピリジルジチオ）エチルアミノ〕−
    ９ａ−メトキシマイトサンに転化する段階、及び（ｂ）
    　段階（ａ）　の生成物を７−〔２−（４−ニトロフェ
    ニルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサ
    ンに転化する段階、を含む方法。
11. 【請求項１１】　　段階（ａ）　が７−（ジフェニルメ
    チル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンを２−ピリジ
    ルジチオエチルアミンと反応させて７−〔２−（２−ピ
    リジルジチオ）エチルアミノ〕−９ａ−メトキシマイト
    サンを生成させることを含む、請求項１０に記載の方法
    。
12. 【請求項１２】　　段階（ａ）　が７−（ジフェニルメ
    チル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンをメタノール
    中に溶解し、これにメタノール中の２−ピリジルジチオ
    エチルアミン塩酸塩の溶液及び塩酸塩を遊離塩基に転化
    する十分な量のトリエチルアミンを加え、１５〜２５℃
    の範囲内の温度で反応させることを含む、請求項１１に
    記載の方法。
13. 【請求項１３】　　段階（ａ）　が７−（ジフェニルメ
    チル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンを２−（３−
    ニトロ−２−ピリジルジチオ）エチルアミンと反応させ
    て７−〔２−（３−ニトロ−２−ピリジルジチオ）エチ
    ルアミノ〕−９ａ−メトキシマイトサンを生成させるこ
    とを含む、請求項１０に記載の方法。
14. 【請求項１４】　　段階（ａ）　が７−（ジフェニルメ
    チル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサンをメタノール
    中に溶解し、これにメタノール中の２−（３−ニトロ−
    ２−ピリジルジチオ）エチルアミン塩酸塩の溶液及び塩
    酸塩を遊離塩基に転化する十分な量のトリエチルアミン
    を加え、０〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを
    含む、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】　　腫瘍をもつ哺乳動物に対し、請求項
    １に記載の化合物を実質的に非毒性の抗腫瘍有効量、全
    身的に投与することを含む、哺乳動物の腫瘍の増殖を抑
    制する方法。