KR20030055251A - 이소티오시아네이트에 의한 헬리코박터의 처리 - Google Patents

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KR20030055251A
KR20030055251A KR10-2003-7002598A KR20037002598A KR20030055251A KR 20030055251 A KR20030055251 A KR 20030055251A KR 20037002598 A KR20037002598 A KR 20037002598A KR 20030055251 A KR20030055251 A KR 20030055251A
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Abstract

본 발명은 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 사용함으로써 헬리코박터 (Helicobacter)의 성장을 예방하거나 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지속적인 만성 위염, 궤양 및(또는) 위암에 걸릴 위험이 있거나 그의 치료가 필요한 환자의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

이소티오시아네이트에 의한 헬리코박터의 처리 {Treatment of Helicobacter with Isothiocyanates}
<연구 또는 개발 (R & D)의 연방 정부 후원에 관한 진술>
본 발명의 개발 중에 수행된 일부 작업은 미국 연방 정부 자금을 이용하였다. 미국 연방 정부는 본 발명에 대한 일정 권리를 갖는다.
<기술분야>
본 발명은 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 사용함으로써 헬리코박터 (Helicobacter)의 성장을 예방하거나 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지속적인 만성 위염, 궤양 및(또는) 위암에 걸릴 위험이 있거나 그의 치료가 필요한 환자의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
위암은 세계적으로 2번째의 가장 흔한 형태의 암이다.헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)는 지속적인 만성 위염을 일으키는 세계적으로 분포된 미호기성의 그람-음성 박테리아이다. (위 점막에의) 헬리코박터 파일로리 보균자는 위암 (위 선암 및 점막 관련 임파 조직 임파종)이 진전할 위험이 비보균자에 비해 3 내지 6배 높다 (J. Danesh et al., Cancer Surveys, 33:263-289(1999); D. Formanet al., Br Med Bull, 54: 71-78 (1998); S. Hansen et al., Scand J Gastroenterol, 34: 353-360(1999); J-Q Huang et al., Gastroenterology, 114:1169-1179(1998)). 헬리코박터 파일로리는 보균자 내에 위 조직의 염증을 야기시켜, 그 결과 증가된 혈류, 팽윤 및 자극을 유발시킨다. 위 하부의 염증은 약 10%의 보균자에게 궤양을 일으킨다. 위 상부의 염증은 산 분비를 손상시키고 결국 산 생성 세포를 죽여서, 위 기능의 저하를 초래하고, 결국에 암을 일으킨다.
헬리코박터 파일로리는 1982년에 사람 위 생체검사 표본으로부터 배양됨에 따라 처음으로 기술되었다 (JR Warren et al., Lancet (1983), 1:1273-1275; BJ Marshall et al., Microbios Lett. (1984), 25:83-88). 그 이후에, 26종 정도로 많은 관련 헬리코박터 종이 사람 및 다른 동물의 점막 표면에 집락하는 것으로 기재되었다 (JV Solnick, DB Schauer, Clin Microbiol Rev, (2001), 14:59-97). 이들 유기체는 포유류의 장 조직에 집락할 뿐 아니라, 사람, 생쥐, 흰족제비, 게르빌루스쥐, 개 및 고양이를 포함하는 포유류와 이에 더하여 조류의 장관 및 간에서 발견되었다. 이들은 염증을 일으키는 병원체로서 관여하고, 그리고 면역타협 상태의 사람 및 동물뿐만 아니라 면역적격 상태의 숙주에서의 악성 형질전환에 관여했다. 그러나, 헬리코박터 파일로리는 세계적으로 가장 널리 퍼져있는 사람 병원균 중 하나이고 (RM Genta et al., Virchows Arch, 425:339-347 (1994)), 그리고 대부분의 위와 십이지장 궤양의 원인이 되는 병원체이고, 뿐만 아니라 위암 진전의 위험 요소인 것이 (J Danesh, Cancer Surveys, 33:263-239 (1999)) 현재 충분히 증명된 상태이다. 비록 다수의 포유류 종이 관련 종에 의해 감염될 수 있으나, 사람의 위는유일하게 알려진 헬리코박터 파일로리의 천연 저장소이다. 헬리코박터 파일로리의 박멸에 목적을 둔 항생 요법은 (예를 들어, 아목시실린 및 클라리트로마이신과 H2억제제인 오메프라졸을 10 내지 14일 동안 사용) 위 또는 십이지장의 변종 소화성 궤양을 가지고 있거나 위 점막 관련 임파 조직 임파종을 가진 감염된 환자에게 현재 추천되고 있고, 치료율은 90%이다 (Helicobacter Foundation, "Treatment of Helicobacter pylori, p. 1-5 (1998)). 그러나, 상기한 복합 항생 요법은 헬리코박터 파일로리 감염율이 인구의 70% 정도로 높은 개발도상국에서는 사용될 수 없다.
따라서, 헬리코박터 파일로리가 재감염에 대한 낮은 수준의 만성 저장소로서 작용할 수 있는 위 관강 및 위 상피 세포 모두에서 헬리코박터 파일로리의 성장 및(또는) 감염율을 자연적으로 억제하는 경제적인 식이 보조제, 음식 또는 약제에 대한 필요성이 있다. 이같은 박멸 억제는 또한 궤양 및 위암의 발생을 감소시키거나, 헬리코박터 파일로리의 재감염을 예방할 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체를 포함하는 항균 유효량의 조성물을 헬리코박터 감염 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 헬리코박터 감염 대상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체를 포함하는 항균 유효량의 조성물로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 대상에서 헬리코박터 감염의 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 항균 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함하는 헬리코박터 성장의 억제 방법에 관한 것이다.
<도면의 간단한 설명>
없음
본 발명은 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체를 포함하는 항균 유효량의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 헬리코박터 감염 대상의 치료 방법에 관한 것이다.
헬리코박터는 에너지 공급원으로서 탄수화물을 이용할 수 없으며 전자 수용체로서 산소를 사용하는 극성 편모를 갖는 그람-음성균이다. 헬리코박터 속은 본원에서 참고로 인용된 문헌 (Versalovic,et al.,Manual of Clinical Microbiology, 7th Ed., pp 727-738 (1999)) 및 (Perez-Perez,et al.,Medical Microbiology, 4th Ed., pp. 311-322 (1996))에 충분히 특성화되어 있다. 본원에서 헬리코박터는 "헬리코박터 종"과 호환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 대상 또는 환자란 용어는 서로 호환적으로 사용되며, 임의의 동물, 바람직하게는 인간 및 비인간 영장류를 비롯한 포유동물을 의미한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 헬리코박터 감염 대상은 소화성 궤양을 앓고 있다. 본 발명에서 소화성 궤양이란 위장관의 점막층의 연속성 중에 제한된 파열을포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 점막층의 연속성의 파열은 상피 아래까지 연장되는 파열, 또는 상피 아래까지 연장되지 않는 파열, 소위 "진무름"을 포함할 수 있다. 소화성 궤양은 급성 또는 만성일 수 있다. 또한, 소화성 궤양은 식도, 위, 십이지장, 및 위장문합술 후의 공장을 비롯한, 산-펩신 위액에 노출되어 있는 위장관의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 헬리코박터 감염 대상은 위장관의 암을 앓고 있거나 진전 위험이 있다. 상기한 바와 같이, 암이 존재할 수 있는 위장관 부분은 이 위장관이 산-펩신 위액에 노출되는 임의의 영역, 예를 들어 식도, 위, 십이지장, 및 위장문합술 후의 공장이다. 본원에서 사용된 용어 암은 당업자가 인식하는 용어 중 하나이다. 암의 예로는 신생물종양, 과다형성, 이형성증, 화생, 비대증이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 신생물종양은 양성 또는 악성일 수 있으며, 이들은 다양한 기원의 상피 세포, 근세포 및 내피세포를 포함하는 (이에 한정되지 않음) 임의의 유형의 세포로부터 유래될 수 있다.
본 발명에 의해 의도되는 치료는 이미 존재하는 헬리코박터 감염을 앓고 있는 환자, 또는 헬리코박터 감염이 이미 처리된 환자에게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 환자의 헬리코박터 감염에 대한 감수성 부여와 관련된 세포적 또는 물리적 이상에 대한 보정 또는 보충, 및(또는) 환자의 헬리코박터 감염의 증후 완화, 또는 환자의 예방책으로서 사용될 수 있다.
본원에서 헬리코박터 감염이란 헬리코박터 및 숙주 유기체 (대상)간의 상호작용을 의미하는 것으로 사용된다. 감염은 국부화될 수 있으며, 이는 헬리코박터가 성장하여 초기 상호작용 위치 근처에 잔류함을 의미한다. 감염은 또한 일반화될 수 있는데, 이때 헬리코박터는 주변 조직 또는 기관으로 만연되고, 심지어 숙주 유기체 전체에 분포 및 성장하는 것을 비롯해 초기 상호작용 위치 밖으로 더욱 만연한다. 본원에서 (숙주 및 미생물의) 상호작용이란 용어는 특정 조직에서 또는 그 주변에서 헬리코박터가 성장하는 과정을 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들면, 헬리코박터가 특정 조직의 세포 표면을 침투하여 이 조직의 세포 내에서 성장할 수 있는 경우, 헬리코박터가 대상를 감염시킨 것으로 간주된다. 이러한 유형의 감염의 예로는 위 관강의 상피 세포주 내로 침투하여 성장하는 헬리코박터가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 헬리코박터는 조직 세포에 대해 세포외적으로 성장함으로써 숙주 유기체를 감염시킨다고 할 수도 있다.
본 발명의 방법은 헬리코박터 감염을 치료하기 위한 조성물의 항균 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서, "항균 유효량"이란 과다한 수준의 부작용없이 헬리코박터의 성장을 예방, 억제, 지연 또는 역전시키고(거나) 위 내 또는 감염 부위의 생존 헬리코박터 세포의 수를 감소시키는 데 효과적인 양을 의미하는 것으로 의도된다. "항균 유효량"이란 감염이 본 발명에 사용된 조성물의 투여 전에 발생하는 경우, 임의의 존재하는 감염의 헬리코박터를 죽이거나, 감소시키거나 개선시키는 데에 효과적인 양을 의미하는 것으로도 사용된다. 즉, 본 발명에서 의도되는 본 발명의 조성물의 항균 유효량은 이미 존재하는 헬리코박터 감염의 치료로서 사용될 수 있다. 이러한 치료에 사용하기 위한 유효량은 이미 존재하는 감염이 주변 조직 및 그 밖으로 확장하는 것을 완전히 또는 부분적으로 방지할 수 있으며, 또한대상의 헬리코박터의 성장 및(또는) 확장 속도를 늦추는 데에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 사용된 조성물의 항균 유효량은 대상의 헬리코박터 감염을 예방할 수 있다. 본 발명에서 사용된 "항균 유효량"의 또다른 실시양태는 대상에게 투여된 조성물이 헬리코박터에 의해 생성된 독성으로 인한 감염된 조직 또는 주변 조직에 대한 세포적 또는 물리적 손상을 방지 또는 감소시킬 수 있음을 의미한다. 또다른 실시양태에서, 항균 유효량은 헬리코박터의 발병력의 형성 또는 효과를 감소시키거나 또는 예방할 수 있는 투여된 조성물의 양을 의미하는 데에 사용될 수 있다. 발병력이란 헬리코박터 감염에 대해 숙주 유기체 또는 세포 고유의 방어력과 경쟁할 수 있는 헬리코박터의 능력을 의미한다.
헬리코박터 감염 대상의 치료 방법은 대상에게 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서, 조성물은 순수한 화합물, 약제 또는 물질이거나, 둘 이상의 화합물, 약제 또는 물질의 혼합물을 의미할 수 있다. 본원에서, 약제, 물질 또는 화합물이란 용어는 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질, 중합체, 또는 약물과 같은 소분자를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 사용하기 위한 조성물은 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트, 또는 예를 들어 니트릴, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 티오시아네이트와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는 이들의 유도체 또는 대사산물을 포함한다. 본원에서 사용되는 유도체로는 이소티오시아네이트 또는 글루코시놀레이트의 대사산물 및(또는) 동족체가 있다. 본원에서 사용되는 용어인 유도체는 이소티오시아네이트 또는 글루코시놀레이트의 유도체, 동족체 및(또는) 대사산물을 포함한다. 부가적으로,본 발명의 조성물에는 또한 상이한 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트 또는 이들의 유도체의 배합물 또는 이들과 다른 치료용 잔기 또는 약제와의 배합물이 포함된다. 이소티오시아네이트는 이소티오시아네이트(-NCS-) 잔기를 함유하는 화합물이며, 당업계의 일반 숙련자에 의해 쉽게 식별될 수 있다. 이소티오시아네이트의 예로는 술포라판 또는 그의 동족체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 이소티오시아네이트 동족체의 설명 및 제조는 그 전문에 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 재허여 특허 제36,784호에 기술되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 술포라판 동족체로는 6-이소티오시아네이토-2-헥사논, 엑소-2-아세틸-6-이소티오시아네이토보르난, 엑소-2-이소티오시아네이토-6-메틸술포닐노르보르난, 6-이소티오시아네이토-2-헥사놀, 1-이소티오시아네이토-4-디메틸포스포닐부탄, 엑소-2-(1'-히드록시에틸)-5-이소티오시아네이토노르보르난, 엑소-2-아세틸-5-이소티오시아네이토노르보르난, 1-이소티오시아네이토-5-메틸술포닐펜탄, 시스-3-(메틸술포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트 및 트랜스-3-(메틸술포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트가 있다. 다른 이소티오시아네이트로는 특히 글루타티온-, 시스테이닐글리신-, 시스테이닐- 및 N-아세틸시스테인-컨쥬게이트를 포함하는 이소티오시아네이트의 컨쥬게이트가 또한 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
글루코시놀레이트는 당업계에 널리 공지되어 있으며 이소티오시아네이트의 전구체이다. 글루코시놀레이트의 예로는 글루코라파닌, 글루코에리솔린, 글루코에루신, 글루코이베린, 글루코알리신, 글루코베르테로인, 글루코이베르베린, 글루코케이롤린, 글루코라페닌, 5-메틸술피닐펜틸 글루코시놀레이트, 6-메틸술피닐헥실 글루코시놀레이트, 7-메틸술피닐헵틸 글루코시놀레이트, 8-메틸술피닐옥틸 글루코시놀레이트, 9-메틸술피닐노닐 글루코시놀레이트, 10-메틸술피닐데실 글루코시놀레이트, 페닐에틸 글루코시놀레이트, 4-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 글루코시놀레이트, 3-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 글루코시놀레이트, 2-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 글루코시놀레이트, 4-(4'-O-아세틸-α-L-람노피라노실옥시)벤질 글루코시놀레이트 뿐만 아니라, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된 파헤이 (Fahey) 등의 문헌[Phytochemistry, 56:5-51 (2001)]의 표 1 및 그의 정오표 (corrigenda)에 요약된 글루코시놀레이트, 및 이들의 미로시나제(myrosinase)-촉매화 가수분해 생성물(예를 들어, 이들의 동족 이소티오시아네이트, 티오시아네이트, 니트릴, 카르바메이트 및 티오카르바메이트)이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 글루코시놀레이트는 당업계의 일반 숙련자에 의해 쉽게 인식가능하고 식별되며, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된 파헤이 등의 문헌[Phytochemistry, 56:5-51 (2001)]의 및 그의 정오표에 요약되어 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이소티오시아네이트는 술포라판 또는 그의 유도체이다. 또다른 실시양태에서, 이소티오시아네이트는 술포라판이다.
술포라판 (4-메틸술피닐부틸 이소티오시아네이트 또는 (-)-1-이소티오시아네이토-4(R)-(메틸술피닐) 부탄) 및 술포라펜 (4-메틸술피닐부테닐 이소티오시아네이트) 및 이들의 동족 글루코시놀레이트 (각각 글루코라파닌 및 글루코라페닌임)는호오리 크레스 (hoary cress), 무 및 다른 식물과 같은 식물에 의해 생산되는 것으로 공지되어 있다 (Mislowet al., J. Am. Chem. Soc., 87:665-666 (1965); Schmidet al., Helvet. Chim. Acta, 31:1017-1028 (1942); Hansenet al., Acta Chem. Scand. Ser., B 28:418-424 (1974)). 본 발명의 목적을 위하여, 이들을 식물로부터 단리하거나 또는 합성할 수 있다. 또한, 베르토인, 알리신, 에루신, 에리솔린, 이베르베린, 이베린 및 케이롤린을 또한 이들 식물로부터 단리할 수 있고, 이들 화합물은 적어도 세포 배양액에서는 술포라판 및 술포라펜보다 유도인자로서 활성이 덜한 것으로 나타난다.
다른 합성 동족체로는 황을 함유하는, 올레핀계, 지방족 및 다중 글리코실화-측쇄가 있는 화합물이 포함된다.
구체적으로 나타내지 않은 술포라판의 다른 동족체를 사용할 수 있다. 화합물이헬리코박터의 성장을 억제하거나 또는 예방하는 능력, 또는 헬리코박터 감염 대상을 치료하는 상대적인 능력은 하기 교시되는 바와 같이 세포주 또는 완전한 동물 중에서의 억제를 시험하여 평가할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물 또는 약제로 보충된 식품 제품을 제공한다. 식품 보조제로서 사용되는 조성물 또는 제제는 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트 또는 이들의 유도체를 함유하여야 한다. 보조제는 식물로부터 단리하거나 또는 합성할 수 있다. 또한, 본 발명은 고농도의 글루코시놀레이트 또는 이소티오시아네이트를 함유하는 식품 및(또는) 식물을 제공한다. 글루코시놀레이트 또는 이소티오시아네이트를 함유하는 식물의 예로는 집합적으로 브로콜리, 브로콜리 눈, 브루셀(Brussel) 눈, 양배추, 콜리플라워(cauliflower), 콜리플라워 눈, 다이콘(daikon), 양고추냉이(horseradish), 케일(kale), 겨자씨, 무, 와사비(wasabi), 양고추냉이 나무 (모린가 올레이페라 (Moringa oleifera)), 캐비지야자(cabbage tree)(엠. 스테노페탈라(M. stenopetala)), 목서초(mignonette)(레세다 오도라타(Reseda odorata)), 다이어스 로켓(dyer's rocket)(알. 루테올라(R. luteola))를 포함하나, 이에 한정되지는 않는,브라시카세에(Brassicaceae)(크루시페라에(Cruciferae)),모린가세에(Moringaceae) 및레세다세에(Resedaceae)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 글루코시놀레이트를 함유하는 다른 식물 군으로는 바타세에(Bataceae), 브레트스크네이데라세에(Bretschneideraceae), 카파라세에(Capparaceae), 카리카세에(Caricaceae), 유포르비아세에(Euphorbiaceae), 기로스테모나세에(Gyrostemonaceae), 림난타세에(Limnanthaceae), 펜타디플란드라세에(Pentadiplandraceae), 피톨라카세에(Phytolaccaceae), 피토스포라세에(Pittosporaceae), 살바도라세에(Salvadoraceae), 토바리아세에(Tovariaceae) 및 트로파에올라세에(Tropaeolaceae)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이 고농도는 자연적으로 발생될 수 있거나 또는 식물들을 고농도의 글루코시놀레이트 또는 이소티오시아네이트를 함유하도록 개량할 수 있다.
글루코시놀레이트 및(또는) 이소티오시아네이트는 씨 또는 식물 추출물로부터 당업계에 공지된 방법으로 정제할 수 있다 (문헌[Fenwicket al. CRC Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 18: 123-201 (1983) 및 Zhanget al., Proc. Natl Acad. Sci.USA89: 2399-2403 (1992)]을 참조할 것). 정제 또는 부분 정제된 글루코시놀레이트(들) 또는 이소티오시아네이트(들)은 식품 제품에 보조제로서 첨가할 수 있다. 식품 제품에 첨가되는 글루코시놀레이트 및(또는) 이소티오시아네이트의 투여량은 바람직하게는 식품 당 1 μmol 내지 1,000 μmol의 범위이다. 그러나, 식품 제품에 보충되는 글루코시놀레이트 및(또는) 이소티오시아네이트의 투여량은 보다 높을 수 있다.
눈, 씨 또는 다른 식물 부위에 고농도의 글루코시놀레이트 또는 이소티오시아네이트를 갖는 선택된 식물은브라시카(Brassica)(크루시페르(Cruifer)) 개량 프로그램에 가입시킬 수 있다. 또한, 이들 동일 개량 프로그램은 고농도의 글루코시놀레이트 또는 이소티오시아네이트를 갖는 재배종의 식별 및 선택을 포함할 수 있다. 신규한브라시카세에(크루시페라에) 재배종의 교배, 선택 및 개량을 위한 방법은 당업계의 숙련자들에게 널리 공지되어 있다 (Brassica Crops and Wild Allies: Biology ＆ Breeding; S. Tsunodaet al.(eds), Japan Scientific Societies Press, Tokyo pp. 354 (1980);Biology of Brassica Coenospecies; C. Gomez-Campo (ed), Elsevier, Amsterdam p. 489 (1999)). 자손 식물은 특정한 식물 발현 단계에서 생산된 고농도의 글루코시놀레이트 또는 이소티오시아네이트에 대해 선별된다. 목적하는 특성이 있는 식물을 식별하고, 식물 개량 당업계에 널리 공지되어 있는 개량 기술을 사용하여 특성을 강화하거나 또는 다른 중요한 재배학적 특성과 조합한다.
본 발명의 한 실시양태에서,헬리코박터감염의 치료 방법에 사용되는 조성물은 식품, 식품 보조제, 식이 보조제 또는 식품 첨가제의 형태일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상에게 투여되는 조성물은 제약 조성물이다. 또한, 제약 조성물은 경구 투여, 비강 투여, 비경구 투여, 내조직 투여, 내복막 투여, (적하 또는 경피 패치(patch)에 의한) 국부 투여, 구강(bucally) 투여 또는 구강 분무 또는 비강 분무 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어, "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 양식을 가리킨다. 본 발명에 의해 고려되는 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
"제약상 허용되는 담체"는 임의의 유형의 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전물, 희석제, 캡슐제 또는 제제 보조제를 의도한 것이나, 이에 한정되지는 않는다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라, 사용 직전에 무균 주사할 수 있는 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유), 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능 유기 에스테르가 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적당한 유동성을 유지할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은, 그러나이에 한정되지는 않는 보조제를 또한 함유할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함시킴으로써 확실히 예방할 수 있다. 또한, 설탕, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약물의 지연된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 약제를 포함시킴으로써 유도할 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 경우, 약물의 흡수율은 결정 크기 및 결정형에 따라 달라질 수 있는 그의 용해율에 따라 달라진다. 또한, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체중 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출율이 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한, 데포 주사가능한 제제는 약물을 몸 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼중에 포획시킴으로써 제조된다.
주사가능한 제제는 예를 들어 박테리아 유지 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용직전에 멸균제를 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여량 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 1종 이상의 제품 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 및(또는) a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 연장제, b) 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐파일로리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 휴멕턴트(humectant), d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질의 충전 젤라틴 캡슐중의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅물과 같은 코팅물 및 쉘, 및 제약 제제 당업계에 공지된 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 이들은 임의로는 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)을 오직 또는 우선적으로 특정 부분의 장관에서 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립용 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
또한, 활성 화합물은 마이크로 캡슐 형태, 적절한 경우 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 갖는 마이크로 캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여량 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여량 형태는 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 종자(germ), 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
별법으로서, 조성물은 가압되거나 질소 또는 액화 가스 추진제와 같은 가압된 가스를 함유할 수 있다. 액화 추진제 매질 및 실제 전체 조성물은 활성 성분이 그 안에 임의의 실질적인 한도로 용해되지 않도록 하는 것이 바람직하다. 가압된 조성물은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 계면활성제는 액체 또는 고체 비이온성 계면활성제일 수 있거나, 고체 음이온성 계면활성제일 수 있다. 나트륨염 형태의 고체 음이온성 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 리포솜의 형태로 투여될 수도 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜은 수성 매질 내에 분산된 단일- 또는 다중-판상의 수화된 액정으로 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 무독성이고 생리학적으로 허용가능하며 대사 가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 이 조성물은 본 발명의 화합물 외에도 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 또는 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴류)이다. 리포솜의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Prescott, Ed., Meth. Cell Biol. 14:33 이하 참조 (1976)] 참조).
당업자라면 본 발명의 제제의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있고 순수한 형태 또는 존재하는 경우 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 형태로 도입될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 상기 제제는 제약상 허용되는 부형제의 1종 이상과 조합하여 약학 조성물로서 헬리코박터 감염의 치료가 요구되는 대상에게 투여될 수 있다. 인간 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 약제 또는 조성물의 전체 1일 투여량은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사가 결정할 것이라는 것을 이해할 수 있을 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료적 유효 복용 농도는 하기와 같은 다양한 인자에 따라 좌우된다: 달성하고자 하는 세포적 또는 생리적 반응 정도 및 유형; 사용된 특정 약제 또는 조성물의 활성; 사용된 특정 약제 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 요법; 약제의 투여 시간, 투여 경로 및 방출율; 치료 기간; 특정 약제와 조합하거나 함께 사용되는 약물; 의약 분야에 공지된 기타 인자. 예를 들어 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 양보다 낮은 농도로 약제의 복용을 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 복용량을 서서히 증가시키는 것은 당업계에 공지된 기술이다.
혈액 내에 당업계에서 허용되고 일반화된 기술로 측정되는 약제의 소정의 농도를 제공하기 위해 특정한 방식으로 환자로의 복용을 조정할 수 있다. 예를 들어 환자로의 투여는 HPLC로 측정하여 50 내지 1000 ng/ml 정도의 규칙적인 진행 혈액 농도를 달성하도록 조정할 수 있다.
관련 당업계의 숙련자에게는 본 발명 또는 그의 모든 실시양태의 범위로부터 벗어나지 않고 본원에 기술된 방법 및 용도에 다른 적합한 변경 및 적용을 가할 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상이 앓고 있는 헬리코박터 감염원은 헬리코박터 파이로리이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항생물질, 항생 섭생 또는 다른 약물을 대상 또는 헬리코박터에 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 헬리코박터 파이로리를 치료하기 위한 본 발명의 약학적 섭생은 항생 용법을 포함한다. 본원에 사용된 "항생물질" 또는 "항생 용법"는 당업자가 인지할 수 있는 용어들이다. 본 발명의 조성물 또는 약제와 조합하여 사용하기 위한 항생물질은 아목시실린 및 클라리트로마이신을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 함께 조합하여 사용할 수 있는 다른 약물로는 오메프라졸이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 이들의 유도체를 포함하는 항균 유효량의 조성물로 상기 대상를 치료하는 것을 포함하는, 대상에서 헬리코박터 감염의 예방 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 헬리코박터 감염을 예방하는 방법은 과거에 감염되었던 대상 또는 헬리코박터에 감염된 적이 없는 대상에 대해 수행할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상에서 헬리코박터 감염을 예방하는 데 사용되는 조성물은 술포라판 또는 그의 유도체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 술포라판이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 헬리코박터를 예방하는 데 사용되는 조성물은 식품, 식품 보조제, 식이성 보조제 또는 식품 첨가제이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다. 바람직하게는, 제약 조성물은 경구 투여된다.
또한, 본 발명은 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 항균 유효량의 물질을 헬리코박터에게 투여하여 헬리코박터의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 헬리코박터는 헬리코박터 파이로리이다.
본원에 사용된 바와 같이, 성장의 억제는 생체외, 생체내 또는 동일계 조건 하의 성장을 의미하는 데 사용된다. 또한, 성장의 억제는 박테리아 세포의 유사분열 또는 정상적인 대사 과정이 정지되거나 그의 속도가 느려지는 과정을 의미하는 데 사용된다. 성장의 억제는 세포 사멸을 의미할 수도 있다. 세포 사멸의 다양한 형태 및 징후는 당업자에게 자명하지만, 세포 사멸의 예에는 계획된 세포 사멸 (즉, 아폽토시스), 병든 상태에서 일어나는 세포의 점진적인 사멸 (즉, 괴사), 및 급성 독성과 같은 보다 즉각적인 세포 사멸이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명이 제공하는 헬리코박터 성장의 억제는 성장의 완전 또는 부분 억제, 또는 세포 사멸의 완전 또는 부분 원인일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상에서 헬리코박터 감염의 성장을 억제하는 데 사용된 조성물은 술포라판 또는 그의 유도체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 술포라판이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헬리코박터의 성장을 억제하는 데 사용된 조성물은 식품, 식품 보조제, 식이성 보조제 또는 식품 첨가제이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다. 바람직하게는, 제약 조성물은 경구 투여된니다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 항생물질, 또는 헬리코박터의 성장을 방해하는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 헬리코박터를, (a) 특정 물질로 처리하고 상기 헬리코박터의 성장을 분석하는 단계; (b) 헬리코박터를 공지된 헬리코박터 성장 조절제로 처리하고헬리코박터의 성장을 분석하는 단계; 및 상기 (a) 및 (b)에서 헬리코박터의 성장도를 비교하여 상기 특정 물질이 헬리코박터의 성장을 조절하는 지를 확인하는 단계를 포함하는, 헬리코박터의 성장을 조절하는 물질을 확인하는 방법에 관한 것으로서, 상기 공지된 헬리코박터 성장 조절제는 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 및 그의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 헬리코박터의 성장을 조절하는 물질을 스크리닝하는 방법은 헬리코박터 파이로리의 성장을 조절하는 물질을 스크리닝하는 데 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 헬리코박터의 성장을 조절하는 물질을 확인하는 방법은 (a) 단일 세포 집단에 대하여 수행하고, (b) 상기 (a)에서 상기 물질이 제거된 후 동일한 집단에 대해 수행한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헬리코박터의 성장을 조절하는 물질을 확인하는 방법은 동일한 조건 하에 거의 동일한 두 개의 세포 집단에 대해 수행하는데, 여기서 단계 (a)는 한 세포 집단에 대해 수행하고, 단계 (b)는 또 다른 세포 집단에 대해 수행하고, 단계 (c)는 이들 수 세포 집단 간에 헬리코박터의 성장도를 비교한다. 바람직하게는, 헬리코박터의 성장 조절제를 확인하는 방법은 헬리코박터 파이로리에 대해 수행한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헬리코박터의 성장을 조절하는 물질을 확인하는 방법은 분석에 앞서 헬리코박터로 감염된, 헬리코박터 이외의 다른 세포상에서 수행된다. 헬리코박터는 이러한 다른 세포의 내부에 존재하거나 세포 주변 또는 근처에 존재할 수 있다. 헬리코박터가 다른 세포 유형의 내부 또는 주변에 존재할 수 있는 경우의 예로는 세포를 헬리코박터와 공동 배양함으로써 분석을 수행하기에 앞서 헬리코박터가 다른 세포 유형을 감염시키도록 하는 것을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 세포는 원핵세포 또는 진핵세포일 수 있지만, 바람직하게는 진핵 세포이며, 보다 더 바람직하게는 동물 세포이다. 본 발명에 사용되는 동물 세포는 상피, 신경, 내피 및 근육 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 동물에 존재하는 어떠한 유형의 세포라도 무방하다.
추가의 실시양태에서, 헬리코박터의 성장을 조절하는 물질을 확인하는 방법은 배양 중인, 즉 생체외의 세포, 또는 원래의 위치 또는 생체내에 존재하는 세포에서 수행할 수 있다. 세포는 조직 또는 전체 기관의 일부일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 조직이라는 용어는 당업자가 이해하는 의미로서의 조직을 말한다. 본원에서 고려되는 바와 같이, 조직이란 또한 각각의 세포 또는 세포군, 또는 신체 조직 또는 체액 (예, 혈액 세포)의 세포 배양물을 의미한다. 또한 조직은 대상내에 존재하거나, 대상으로부터 생검 또는 적출될 수 있다. 조직은 또한 신체 기관의 전체 또는 임의의 일부일 수도 있다. 또한 조직은 절개와 본 발명의 방법 사이에 임의의 보존 단계 없이 대상으로부터 최근 적출된 것이라는 점에서 "새 것"일 수 있다. 또한 조직은 본 발명의 방법의 적용에 앞서 동결, 신속 동결, 파라핀 매입 및 조직 고정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 표준 조직 제조 기술에 의해 보존될 수도 있다. 또한 조직은 다른 숙주 동물상 또는 동물내의 이종이식편 또는 동종이식편일 수 있다.
고려될 수 있는 물질 또는 화합물의 유형은 헬리코박터의 성장을 조절할 수 있기만 하면 된다. 본 발명의 물질은 당업자에게 공지된 임의의 방법 및 기술에따라 확인하고(하거나) 제조할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 물질은 무작위로 선택하여 스크리닝하거나, 구조-활성 관계 (SAR)를 기초로 하는 화학적 모델링 기술을 이용하여 합리적으로 선택 또는 설계할 수 있다.
무작위 스크리닝의 경우, 후보 물질을 무작위로 선택하여 헬리코박터의 성장을 조절하는 능력에 대하여 이들을 분석한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법 및 기술을 이용하여 후보 물질을 분석할 수 있다.
합리적인 선택 또는 설계를 위해, 헬리코박터의 성장에 대한 공지된 조절제의 화학적 구조를 기준으로 물질을 선택한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법 및 기술, 또는 이들의 변형법을 이용하여 합리적인 선택 또는 설계를 할 수 있다. 예를 들어, 당업자라면 현재 이용가능한 방법을 용이하게 변형하여 헬리코박터의 성장을 조절할 수 있는 펩티드 및 제약 약제 등을 생산할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 분석에 사용된 공지된 조절제로는 이소티오시아네이트, 술포라판, 술포라펜, 에리솔린, 에루신, 이베린, 알리신, 베르테로인, 이베르베린, 케이롤린, 5-메틸술피닐펜틸 이소티오시아네이트, 6-헥실술피닐 이소티오시아네이트, 7-메틸술피닐헵틸 이소티오시아네이트, 8-메틸술피닐옥틸 이소티오시아네이트, 9-메틸술피닐노닐 이소티오시아네이트, 10-메틸술피닐데실 이소티오시아네이트, 페닐에틸 이소티오시아네이트, 4-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 3-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 2-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 4-(4'-O-아세틸-α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트 또는 이들의 유도체가 있다. 헬리코박터 성장 조절제를 확인하는 방법에 사용되는 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트 또는 이들의 유도체는 본원 이전의 선행 문헌에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 공지된 조절제는 술포라판이다.
하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이며, 어떤 식으로든지 본 발명을 한정하는 것으로 생각해서는 안된다.
실시예 1
소태아 혈청 (FCS)이 있을 때와 없을 때 헬리코박터 파일로리에 대한 일부 항생물질의 효과를 개선시키는 것으로 보고된 헬리코박터 파일로리 성장 배지에서 브로콜리 싹 추출물의 제조를 수행하였다. 하기 첫번째 열은 사용된 브로콜리 싹 추출물의 희석을 나타내고, 두번째 열은 시험 대상물에서 실제 술포라판 농도를 나타낸다.
시험 대상물 희석 (1/x) 술포라판 농도 헬리코박터 파일로리 균주 26695 성장에서 술포라판 효과
시험 배지 (혈청 없음) 시험 배지 (+1% FCS)
100 1940 μM 완전히 저해 완전히 저해
500 388 μM 완전히 저해 완전히 저해
2,500 78 μM 완전히 저해 완전히 저해
12,500 16 μM 완전히 저해 > 4 대수 감소
62,500 3.1 μM 약간 억제 > 1 대수 감소
(3.2 μM = 0.57 ppm 술포라판)
실시예 2
기존의 항생 요법과 비교하여, 헬리코박터 파일로리의 성장을 저해하는 술포라판의 능력을 평가하기 위해, 헬리코박터 파일로리의 몇몇 균주를 술포라판 또는 항생물질 존재 또는 부재하에 배양하고, 각각의 최소 저해 농도 (MIC)를 비교하였다. 술포라판과 비교되는 항생물질에는 아목시실린, 클라리트로마이신 및 메트로니다졸이 있다. 하기 데이타는 헬리코박터 파일로리 성장의 저해에 있어서 술포라판이 더 효과적이지 않은 경우 기존의 항생물질 만큼 효과적이라는 것을 입증한다.
* 3 회 반복 시험
** 2 회 반복 시험- 최종 결과는 다음 주에 이용가능할 것이다.
a콜로니 형성 단위 (CFU)가 10,000 배 (99.9%) 미만 감소함을 상기 균주에서 관찰하였다. 상기 균주에 대한 실제 감소 (log10CFU)는 하기와 같다.
실시예 3
박테리아를 브로쓰 배양물에서 대수 증식기로 성장시키고, 원심분리로 수집하며 PBS에 재현탁시켰다. 동물 (마우스 및 게르빌루스 쥐) 군에게 위관영양법 (둥근 말단 캐뉼라를 통해 공급된 100 ㎕) 또는 경구 접종 (음식 및 물을 3 내지 6시간 동안 차단시킨 후 마이크로피펫을 통해 PBS 중 헬리코박터 파일로리 30 내지 50 ㎕를 공급)에 의해 PBS 중 헬리코박터 파일로리 109CFU/ml을 투여하였다. 동물 군은 마이크로아이솔레이터 케이지에서 사육되고 보호용 의복을 착용한 직원에 의해 취급되었다. 다양한 시점에서, 동물을 메타판으로 마취시키고 심장 천자로 혈액을 체취한 후, 경추 이탈하여 희생시켜 감염 상태를 평가하였다. 감염 상태를 직접 배양, 조직학 및 헬리코박터 파일로리 존재를 잘 나타내는 빠른 우레아제 테스트 [Y. Tokunaga et al, J Gastroenterol Hepatol 15 : 617-621 (2000)]로 측정하였다. 헬리코박터 파일로리를 오염된 미생물의 성장을 저해하는 항생물질과 함께 반-고체 배양 배지 상에서 위 점막으로부터 배양시키고, 콜로니 확인을 콜로니 형태 및 현미경 조사에 기초하여 수행하였다. 병리학자는 감염 및(또는) 미란(靡爛)의 거시적 신호에 대해 조직을 조사하였고, 고정된 조직의 미시적 분석을 변형된 김자 (Giemsa) 또는 변형된 스테이너 (Steiner) 방법으로 스테이닝되고 0 내지 4 스케일로 등급이 매겨진 파라핀 절편에서 수행하였다 ([RK Vartanian et al., Mod Pathol, (1998), 11: 72-78]; [0 Rotimi et al., J Clin Pathol, 53: 756-759 (2000)]). 상기 널리 사용되는 방법은 감염 기술을 최적화하고, 동물을 가장 잘 콜로니화할 수 있는 후속 실험에 사용할 헬리코박터 파일로리 균주를 결정하기 위해 초기에 사용되었다. 이어서 성공적으로 감염된 동물에게 술포라판 또는 본원에 제공된 다른 화합물을 포함하는 규정식의 시험 화합물을 경구 위관영양법에 의해 또는 식량으로서 투여한다. 투여량을 확인하기 위해, 심장 천자에 의해 수득된 혈액으로 동물 서브셋트의 혈청 또는 혈장의 이소티오시아네이트 및 그의 디티오카르바메이트 대사물의 정량적인 측정을 수행하였다 [Ye et al., Clin Chem Acta (2001) (출판됨)]. 염증 정도를 변형된 시드니 시스템 (Sydney system) ([CS Goodwin, J Gastroenterol Hepatol, 6: 235-237 (1991)]; [XY Chen et al., J Clin Pathol, 52: 612-615 (1993)]) 및 문헌 [Lee et al., Zentalbl Bakteriol, 280: 38-50 (1993)]에 기재된 급성 염증 , 만성 염증 및 위축에 대한 0-3 스케일을 사용하여 위 염증의 외관 및 위염의 등급에 대해 잘 알고 있는 병리학자 및 내과의사의 도움으로 평가하였다.
생체외 활성이 확인된 경우, 모링가 (Moringa) 나무 잎 또는 종자, 또는 브로콜리 또는 콜리플라워 싹 또는 종자, 또는 상기 품목으로부터 얻어진 추출물을 사용한 치료법이 헬리코박터 파일로리에 의해 야기된 소화성 궤양을 개선 또는 치료하는데 유용할 수 있다. 항-헬리코박터 파일로리 항생물질 활성이 있는 경우, 상기 치료법은 또한 헬리코박터 파일로리 감염을 예방하고 헬리코박터 파일로리 감염과 관련된 위암의 발병을 이론적으로 감소시키는데 효과적이다.
실시예 4
헬리코박터 파일로리는 콜로니화된 위 점막 조직에서 산소성 스트레스의 발생에서 직접적인 역할을 갖는 것으로 간주된다. 쉬린 (Shirin) 등의 문헌 [Cancer Letters 164: 127-133 (2001)]에서 헬리코박터 파일로리가 배양된 AGS 세포에서 글루타티온 (GSH) 농도의 일시적인 초기 증가 (1 시간)를 야기하나, 24 시간 후 세포내 GSH 축적이 후속적으로 완전히 고갈됨이 입증되었다. 이는 또한 상악동 생검법으로부터 위 점막의 GSH 농도가 정상 대조군 (n = 38)에서보다 헬리코박터 파일로리 콜로니화된 인간 대상 (n = 19)에서 충분히 낮아짐을 나타냈다.
AGS 세포를 마이크로타이터 웰 플레이트에서 배양하고, 48 시간에 QR 농도가 처리하지 않은 대조군의 농도의 수 배로 유도되도록 디자인된 술포라판 (SF) 및 4-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트 (4RBITC) 농도로 처리하였다. 유도 후 1, 4, 및 20 시간에 낮은 농도의 박테리아 헬리코박터 파일로리 (Hp)를 플레이트에 처리하였다. 퀴논 환원효소 (QR; 핵심 2 기 해독 및 항산화 효소) 농도를 유도 후 1 일 및 2 일에 평가하였다. 세포 GSH 및 단백질 농도를 상기 시점에서 측정하였다.
플레이트 유도제(24 시간에)Hp 처리(3/플레이트)*종말점(QRIP, GSH
단백질)
1처리하지 않은 대조군25 시간48 시간
2처리하지 않은 대조군28 시간48 시간
3처리하지 않은 대조군44 시간48 시간
4처리하지 않은 대조군25 시간72 시간
5처리하지 않은 대조군28 시간72 시간
6처리하지 않은 대조군44 시간72 시간
7SF (20 μM 이하)25 시간48 시간
8SF (20 μM 이하)28 시간48 시간
9SF (20 μM 이하)44 시간48 시간
10SF (20 μM 이하)25 시간72 시간
11SF (20 μM 이하)28 시간72 시간
12SF (20 μM 이하)44 시간72 시간
134RBITC (20 μM 이하)25 시간48 시간
144RBITC (20 μM 이하)28 시간48 시간
154RBITC (20 μM 이하)44 시간48 시간
164RBITC (20 μM 이하)25 시간72 시간
174RBITC (20 μM 이하)28 시간72 시간
184RBITC (20 μM 이하)44 시간72 시간
* 1- 신선한 배지; 2- 신선한 배지 + 헬리코박터 파일로리; 3- 신선한 배지 + 열-사멸 헬리코박터 파일로리
실시예 5
헬리코박터 파일로리 감염의 동물 모델을 사용하여 생체 내 환경에서 글루코시놀레이트, 술포라판을 비롯한 이소티오시아네이트 또는 그들의 유도체의 헬리코박터 파일로리 성장의 저해 효능을 평가하였다. 동물 모델은 전체 개시내용이 본원에 참고로 인용된 로즈니베스키 (Lozniewski) 등의 문헌 [Infect Immun. 67 (4) : 1798-1805 (1999)]에 개시되어 있다. 간략하게, 인간 태아 위를 합법적 낙태 후에 얻고 누드 (또는 심각한 조합 면역결핍의) 마우스의 복부 피하에 이식하였다. 이식 8 일 후, 복부 피부를 다시 열고 태아 위로부터 위액을 빨아내어 산성도를 체크하고, 카테터를 이식된 위에 이식하였다. 카테터 이식 후, 헬리코박터 파일로리를 카테터를 통해 이식된 위로 도입하고, 조직을 감염시켰다. 초기 헬리코박터 파일로리 접종 후 여러 시점에서, 위액의 산성도를 테스트하고 생검법의 조직학적인 평가하여 감염을 평가하였다.
성공적인 감염을 확인한 후, 카테터를 통해, 예를 들어 술포라판을 위에 투여하고 다양한 시점에서 재평가하여 헬리코박터 파일로리 감염의 치료에서 술포라판의 효능을 측정하였다.

Claims (38)

  1. 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체를 포함하는 항균 유효량의 조성물을 헬리코박터 감염 대상에게 투여하는 것을 포함하는 헬리코박터 감염 대상의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판, 술포라펜, 에리솔린, 에루신, 이베린, 알리신, 베르테로인, 이베르베린, 케이롤린, 5-메틸술피닐펜틸 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 7-메틸술피닐헵틸 이소티오시아네이트, 8-메틸술피닐옥틸 이소티오시아네이트, 9-메틸술피닐노닐 이소티오시아네이트, 10-메틸술피닐데실 이소티오시아네이트, 페닐에틸 이소티오시아네이트, 4-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 3-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 2-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 4-(4'-O-아세틸-α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 조성물이 식품, 식품 보조제, 식이 보조제 또는 식품 첨가제인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 조성물이 글루코시놀레이트 또는 그의 유도체를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 조성물이 제약 조성물인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 제약 조성물을 경구 투여하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 헬리코박터 감염 대상이 궤양을 앓고 있는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 대상은 위암을 앓고 있거나 위암 진전 위험이 있는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 헬리코박터가헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 대상에게 항생물질을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항생물질이 아목시실린 및 클라리트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체를 포함하는 항균 유효량의 조성물로 헬리코박터 감염 대상을 치료하는 것을 포함하는 상기 대상에서 헬리코박터 감염의 예방 방법.
  14. 제13항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판, 술포라펜, 에리솔린, 에루신, 이베린, 알리신, 베르테로인, 이베르베린, 케이롤린, 5-메틸술피닐펜틸 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 7-메틸술피닐헵틸 이소티오시아네이트, 8-메틸술피닐옥틸 이소티오시아네이트, 9-메틸술피닐노닐 이소티오시아네이트, 10-메틸술피닐데실 이소티오시아네이트, 페닐에틸 이소티오시아네이트, 4-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 3-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 2-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 4-(4'-O-아세틸-α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 헬리코박터가헬리코박터 파일로리인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 조성물이 식품, 식품 보조제, 식이 보조제 또는 식품 첨가제인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 조성물이 글루코시놀레이트 또는 그의 유도체를 포함하는 방법.
  19. 제13항에 있어서, 조성물이 제약 조성물인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 제약 조성물을 경구 투여하는 것인 방법.
  21. 글루코시놀레이트, 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항균 유효량의 약제를 헬리코박터에 투여하는 것을 포함하는 헬리코박터 성장의 억제 방법.
  22. 제21항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판, 술포라펜, 에리솔린, 에루신, 이베린, 알리신, 베르테로인, 이베르베린, 케이롤린, 5-메틸술피닐펜틸 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 7-메틸술피닐헵틸 이소티오시아네이트, 8-메틸술피닐옥틸 이소티오시아네이트, 9-메틸술피닐노닐 이소티오시아네이트, 10-메틸술피닐데실 이소티오시아네이트, 페닐에틸 이소티오시아네이트, 4-(α-L람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 3-(α-L람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 2-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 4-(4'-O-아세틸-α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체인방법.
  23. 제21항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 헬리코박터가헬리코박터 파일로리인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 약제를 조성물로서 투여하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 조성물이 식품, 식품 보조제, 식이 보조제 또는 식품 첨가제인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 조성물이 글루코시놀레이트 또는 그의 유도체를 포함하는 방법.
  28. 제25항에 있어서, 조성물이 제약 조성물인 방법.
  29. 제21항에 있어서, 헬리코박터에 항생물질을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 항생물질이 아목시실린 및 클라리트로마이신으로 이루어진군으로부터 선택되는 방법.
  31. a. 헬리코박터 성장을 조절하는 약제를 사용하여 헬리코박터를 처리하고, 상기 헬리코박터의 성장을 분석하고;
    b. 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 헬리코박터 성장의 공지된 조절제를 사용하여 헬리코박터를 처리하고, 상기 헬리코박터의 성장을 분석하고;
    c. a와 b의 헬리코박터 성장 수준을 비교하여 상기 약제가 헬리코박터의 상기 성장을 조절하는지를 결정하는 것을 포함하는 헬리코박터 성장을 조절하는 약제의 확인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판, 술포라펜, 에리솔린, 에루신, 이베린, 알리신, 베르테로인, 이베르베린, 케이롤린, 5-메틸술피닐펜틸 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 7-메틸술피닐헵틸 이소티오시아네이트, 8-메틸술피닐옥틸 이소티오시아네이트, 9-메틸술피닐노닐 이소티오시아네이트, 10-메틸술피닐데실 이소티오시아네이트, 페닐에틸 이소티오시아네이트, 4-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 3-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 2-(α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트, 4-(4'-O-아세틸-α-L-람노피라노실옥시)벤질 이소티오시아네이트 또는 그의 유도체인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 이소티오시아네이트가 술포라판인 방법.
  34. 제31항에 있어서, a의 약제를 제거한 후에, a의 헬리코박터에 b를 수행하는 방법.
  35. 제31항에 있어서, 헬리코박터가헬리코박터 파일로리인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 헬리코박터가 동물 세포 중에 또는 주위에서 발견되는 방법.
  37. 제31항에 있어서, 생체내에서 수행하는 방법.
  38. 제31항에 있어서, 생체외에서 수행하는 방법.
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