CN100522154C - 异硫氰酸酯类化合物在制备治疗螺杆菌感染的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过使用含有芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物或代谢物的组合物来预防或抑制螺杆菌生长的方法。本发明还涉及预防或治疗处于危险或需要治疗的患者的顽固性慢性胃炎、溃疡和/或胃癌的方法。

Description

异硫氰酸酯类化合物在制备治疗螺杆菌感染的药物中的用途
关于联合发起的研究或开发的声明
本工作的一部分是在利用US政府基金开发本发明的期间进行的。US政府拥有本发明的某些权利。
发明背景
发明领域
本发明涉及通过使用含有芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物或代谢物的组合物来预防或抑制螺杆菌生长的方法。本发明还涉及预防或治疗处于危险或需要治疗的患者的顽固性慢性胃炎、溃疡
Figure C01817687D0003160411QIETU
/或胃癌的方法。
发明背景
胃癌是世界上第二位最常见的癌症形式。幽门螺杆菌是一种分布于全世界的微需氧的革兰氏阴性细菌，其可引起顽固性慢性胃炎。幽门螺杆菌(胃粘膜处)携带者发展成胃癌(胃腺癌和粘膜相关的淋巴组织瘤)的危险是非携带者的3-6倍(J.Danesh等，Cancer Surveys，33：263289(1999)；D.Forman等，BrMed Bull，54：71-78(1998)；S.Hansen等，Scand J Gastroenterol，34：353-360(1999)；J-QHuang等，Gastroenterology，114：1169-1179(1998))。幽门螺杆菌引起携带者中胃组织的发炎，造成血液流速增加、肿胀和刺激。胃下部发炎会导致约10％的携带者溃疡。胃上部发炎会导致胃酸分泌减少并且最终使产酸细胞逐个死亡而导致胃功能减退，最终成癌。
幽门螺杆菌在1982年才有了第一次关于其从人胃活组织样本中培养的描述(JR Warren等，Lancet，(1983)，1：1273-1275；BJ Marshal等，Microbios Lett.(1984)，25：83-88)。自那以后，有多至26种建群于人和其它动物粘膜表面的相关螺杆菌菌种的描述(JVSolnick，DB Schauer，Clin Microbiol Rev，(2001)，14：59-97)。这些生物体不仅建群于哺乳动物的胃组织，而且在鸟类以及哺乳动物包括人、小鼠、鼬、沙土鼠、狗和猫的肠道和肝中也有发现。据推断它们是引起发炎、免疫活性宿主以及无免疫应答性人和动物中恶性转化的罪魁祸首。然而，目前文献中充分证实了幽门螺杆菌是世界上最流行的人类宾原体之一(RM Genta等，Virchows Arch，425：339-347(1994))，并且是大多数胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁祸首以及发展成胃癌的危险因素(J Danesh，Cancer Surveys，33：263-289(1999))。人的胃是幽门螺杆菌唯一已知的天然储藏处，尽管很多种类的哺乳动物可以被相关的菌种所感染。目前，推荐使用旨在根除幽门螺杆菌的抗生素疗法(例如，阿莫西林和甲红霉素-克拉霉素加H2抑制剂奥美拉唑，治疗10-14天)来治疗已验证患有胃或十二指肠消化性溃疡形成或患有与胃粘膜有关的淋巴组织瘤的感染患者，并且治愈率达90％数量级(Helicobacter Foundation，“幽门螺杆菌的治疗”，p.1-5(1998))。然而，如上所述的联合抗生素疗法无法在发展中国家得到利用，在那些国家中，幽门螺杆菌感染可以高达人口的70％。
因此，需要一种经济型的膳食补剂、食品或药物，它们能够自然性地抑制幽门螺杆菌在胃腔中和在胃上皮细胞内的生长和/或感染率，其中在胃腔中和在胃上皮细胞内，幽门螺杆菌可能起再感染的低含量、慢性贮器作用。这种根除性的抑制进而可以降低溃疡和胃癌的发病率或者防止幽门螺杆菌的再感染。
发明概述
本发明涉及一种治疗螺杆菌感染患者的方法，包括给患者施用抗菌有效量的含芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物的组合物。
本发明还涉及一种预防螺杆菌在对象中感染的方法，包括用抗菌有效量的含芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物的组合物来处治对象。
本发明还涉及一种抑制螺杆菌生长的方法，包括施用抗菌有效量的选自芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物的药剂。
附图简介
N/A
优选实施方案的详细描述
本发明涉及一种治疗螺杆菌感染患者的方法，包括给患者施用抗菌有效量的含芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物的组合物。
螺杆菌是一种革兰氏阴性细菌，此细菌具有极生鞭毛、使用氧作为电子受体，不能利用碳水化合物作为能源。此螺杆菌属在Versalovic等《临床微生物学手册(Manual of Clinical Microbiology)》第7版pp.727-738(1999)和Perez-Perez等《医药微生物学(MedicalMicrobiology)》第4版pp.311-322(1996)中有具体的表征，引入本文作为参考。本文中，螺杆菌与“Helicobacter sp”可互换使用。
本文中所说的术语对象或患者可互换使用并且用来指任何动物，优选哺乳动物，包括人和非人的灵长目动物。在本发明的一个实施方案中，螺杆菌感染的患者患有消化性溃疡。消化性溃疡，在本发明中的含义包括但不限于胃肠道粘膜层的连续式局限性破损。这些粘膜层中连续式的破损可以包括蔓延到上皮下面的破损或者没有蔓延到上皮下面的破损，有时称作“糜烂”。消化性溃疡可能是急性的，也可能是慢性的。此外，消化性溃疡可以位于胃肠道中与酸-胃蛋白酶胃汁接触的任何部位，包括食道、胃、十二指肠以及肠胃吻合术后的空肠。
在本发明的另一个实施方案中，螺杆菌感染的患者患有胃肠道癌或者处于发展成胃肠道癌的危险期。如前所述，胃肠道中可能存在癌的部分是胃肠道与酸-胃蛋白酶胃汁接触的任何区域，包括食道、胃、十二指肠以及肠胃吻合术后的空肠。本文中所说的术语“癌”就是本领域普通技术人员通常所认为的含义。癌的实例包括但不限于瘤形成(或肿瘤)、增生、发育异常、组织转化、肥大。肿瘤可能是良性的或恶性的，并且它们可能源自任何细胞类型，包括但不限于各种来源的上皮细胞、肌肉细胞和内皮细胞。
本发明所预计的治疗可以用于具有先存螺杆菌感染的患者或者易患螺杆菌感染的对象。除此之外，本发明的方法可以用来矫正或补偿患者中的与获得螺杆菌感染易感性有关的细胞性或生理学性异常和/或用来缓解患者的螺杆菌感染症状或者作为患者的预防性措施。
本文中所说的短语“螺杆菌感染”指的是螺杆菌和宿主(对象)之间的相互作用。感染可以是局部性的，即螺杆菌生长并保留在原始相互作用点的附近。这种感染也可以是全身性的，其中螺杆菌会超过相互作用原始点而变得更扩散，包括扩散到周围的组织或器官，甚至分布并生长在遍布整个宿主有机体中。本文中所说的术语“(宿主和微生物的)相互作用”指的是螺杆菌在特定的组织中或围绕此组织生长的过程。举例说明，如果细菌能够穿透特定组织的细胞表面并且在组织的细胞内生长，则认为螺杆菌已感染了患者。此种类型感染的实例包括但不限制螺杆菌穿透贴衬着胃腔的上皮细胞并在此细胞内生长。除此之外，螺杆菌据说还可以通过在组织细胞的细胞外生长来感染宿主有机体。
本发明的方法包括施用抗菌有效量的组合物来治疗螺杆菌感染。本文中所说的“抗菌有效量”意指可有效预防、抑制、延迟或逆转螺杆菌生长和/或减少胃内或感染位点处可活螺杆菌细胞数量同时没有过度副作用的量。“抗菌有效量”还指可有效杀死、减少或改善任何已存螺杆菌感染的量，其中在施用本发明所用的组合物之前已发生了感染。由此正如本发明所预期的，可以使用抗菌有效量的本发明的组合物作为对先存螺杆菌感染的治疗。为这些治疗而使用的有效量可以完全或部分地预防先存感染扩散到周围的组织和更远，并且它们还可以用来减缓患者中螺杆菌的生长和/或扩散速率。此外，抗菌有效量的本发明所用的组合物可以预防对象中的螺杆菌感染。本发明中“抗菌有效量”的另一个方面是指施用给患者的组合物能够预防或减少受感染组织或周围组织的因螺杆菌所产生的毒素引起的细胞性或生理学性损伤。再一个方面，短语“抗菌有效量”指的是所施用的组合物可以减少或防止螺杆菌毒力形成或毒力功效的量。“毒力”指螺杆菌对抗宿主有机体的或细胞的天然螺杆菌感染防御力的能力。
治疗螺杆菌感染患者的方法包括给患者施用组合物。本文中所说的“组合物”可以指纯的化合物、药剂或物质或者两种或多种化合物、药剂或物质的混合物。本文中所说的术语“药剂”、“物质”或化合物意指蛋白质、核酸、碳水化合物、脂质、聚合物或小分子如药物。
本发明所用的组合物中含有异硫氰酸酯、芥子油苷或其衍生物或代谢物，如(但不限于)：腈类、氨基甲酸酯类、硫代氨基甲酸酯类、硫氰酸酯类。本文中所说的“衍生物”包括异硫氰酸酯或芥子油苷的代谢物和/或类似物。术语“衍生物”在本文中包括异硫氰酸酯或芥子油苷的衍生物、类似物和代谢物。除此之外，本发明的组合物还包括不同异硫氰酸酯、芥子油苷或其衍生物的组合或它们与其它治疗性部分或药剂的组合。异硫氰酸酯是含异硫氰酸根(-NCS-)部分的化合物并且可容易被本领域普通技术人员识别。异硫氰酸酯的一个实例包括但不限于1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷或其类似物。异硫氰酸酯类似物的描述和制备可见US再授权专利36,784并且其整体引入本文作为参考。在一个优选的实施方案中，本发明中所用的1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷类似物包括6-异硫氰酸根合-2-己酮，挂-2-乙酰基-6-异硫氰酸根合降冰片烷，挂-2-异硫氰酸根合-6-甲基磺酰降冰片烷，6-异硫氰酸根合-2-己醇，1-异硫氰酸根合-4-二甲基膦酰丁烷，挂-2-(1′-羟基乙基)-5-异硫氰酸根合降冰片烷，挂-2-乙酰基-5-异硫氰酸根合降冰片烷，1-异硫氰酸根合-5-甲基磺酰戊烷，顺-3-(甲基磺酰基)环己基甲基异硫氰酸酯和反-3-(甲基磺酰基)环己基甲基异硫氰酸酯。其它异硫氰酸酯还包括但不限于异硫氰酸酯的共轭物，其中包括谷胱甘肽-、半胱氨酰甘氨酸-、半胱氨酰-和N-乙酰基半胱氨酸-共轭物。
芥子油苷，其是本领域公知的，是异硫氰酸酯的前体。芥子油苷的实例包括但不限于葡萄糖莱菔子素(glucoraphanin)，glucoerysolin，葡萄糖甘油三芥酸酯(glucoerucin)，glucoiberin，葡配庭荠精(glucoalyssin)，glucoberteroin，glucoiberverin，葡桂竹香素(cheirolin)，萝卜苷，5-甲基亚硫酰基戊基芥子油苷，6-甲基亚硫酰基己基芥子油苷，7-甲基亚硫酰基庚基芥子油苷，8-甲基亚硫酰基辛基芥子油苷，9-甲基亚硫酰基壬基芥子油苷，10-甲基亚硫酰基癸基芥子油苷，苯基乙基芥子油苷，4-(α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基芥子油苷，3-(α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基芥子油苷，2-(α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基芥子油苷，4-(4′-O-乙酰基-α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基芥子油苷以及Fahey等，Phytochemistry，56：5-51(2001)之表1和勘误表中列出的那些物质(其整体内容引入本文作为参考)和它们的黑芥子酶催化水解的产物(例如其关联的异硫氰酸酯、硫氰酸酯、腈、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯)。芥子油苷是本领域普通技术人员可容易识别和知道的并且在Fahey等的Phytochemistry，56：5-51(2001)和勘误表中有所综述，其整体内容引入本文作为参考。
本发明的一个实施方案中，用于本发明的异硫氰酸酯是1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷或其衍生物。在另一个实施方案中，异硫氰酸酯是1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷。
1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷(4-甲基亚硫酰基丁基异硫氰酸酯或(-)-1-异硫氰酸根合-4(R)-(甲基亚硫酰基)丁烷)和萝卜硫素(sulforaphene)(4-甲基亚硫酰基丁烯基异硫氰酸酯)及它们的关联的芥子油苷(分别为葡萄糖莱菔子素(glucoraphanin)和萝卜苷)，已知是从植物中所产生的，如灰白水芹(hoary cress)、萝卜和其它植物(Mislow等，J.Am.Chem.Soc.，87：665-666(1965)；Schmid等，Helvet.Chim.Acta，31：1017-1028(1942)；Hansen等，Acta Chem.Scand.Ser.，B28：418-424(1974))。为了本发明的目的，它们可以从植物中分离或者合成。从植物中还可以分离出Bertoin，alyssin，甘油三芥酸酯，erysolin，iberverin，iberin和桂竹香素(cheirolin)；这些化合物作为诱导物似乎比1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷和萝卜硫素(sulforaphene)活性低，至少在细胞培养物中。
其它合成的类似物包括具有含硫、烯属、脂族和多个糖基化测链的化合物。
可以使用其它没有具体显示的1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷的类似物。化合物抑制或防止螺杆菌生长或者治疗螺杆菌感染患者的相关能力可以按以下的教导来评价，通过测试在细胞系中或在整个动物体中的抑制作用。
本发明所提供的是补充有本发明组合物或药剂的食物制品。用作食品补剂的组合物或药剂中应当含有异硫氰酸酯、芥子油苷或其衍生物。该补剂可以从植物中分离或者合成。本发明还提供含有高含量芥子油苷或异硫氰酸酯的食品和/或植物。含芥子油苷或异硫氰酸酯的植物的实例包括但不限于芸苔科(十字花科)、辣木科和木犀草科植物，其总起来说包括但不限于花茎甘蓝，嫩茎花茎甘蓝，抱子甘蓝，结球甘蓝，花椰菜，嫩茎花椰菜，日本萝卜，辣根，散叶甘蓝，芥菜子，四季萝卜，山萮菜，辣根树(辣木)，结球甘蓝树(M.stenopetala)，香味木犀草(Reseda odorata)，dyer′s rocket(淡黄木犀草)。其它科的含芥子油苷的植物包括但不限于Bataceae，伯乐树科，百花菜科，番木瓜科，大戟科，Gyrostemonaceae，池花科，Pentadiplandraceae，商陆科，海桐花科，刺茉莉科，金线草科和金莲花科。这些含量可以是天然存在的或者可以将植物培育成含有高含量的芥子油苷或异硫氰酸酯。
可以通过本领域公知的方法从种子或植物提取物中纯化出芥子油苷和/或异硫氰酸酯。(参见Fenwick等，CRC Crit.Rev.Food Sci.Nutr.18：123-201(1983)和Zhang等，Proc.Natl Acad.Sci.USA89：2399-2403(1992))。可以将纯化或者部分纯化的芥子油苷(s)或异硫氰酸酯(s)作为补剂添加到食物制品中。芥子油苷和/或异硫氰酸酯向食物制品的添加量范围优选为1μmol至1,000μmol每份。然而，补充食物制品用的芥子油苷和/或异硫氰酸酯的量可以更高。
可以将幼芽、种子或其它植物部分中具有高含量芥子油苷或异硫氰酸酯的植物的选择掺入芸苔植物(十字花科植物)育种程序中。除此之外，这些相同的程序可以包括鉴定和选择具有高含量芥子油苷或异硫氰酸酯的栽培品种。关于新芸苔科(十字花科)栽培品种杂交、选择和育种的策略对本领域技术人员来说是公知的。(Brassica Crops andWild Allies：Biology & Breeding；S.Tsunoda等(eds)，JapanScientific Societies Press，Tokyo pp.354(1980)；Biology ofBrassica Coenospecies；C.Gomez-Campo(ed)，Elsevier，Amsterdamp.489(1999))。筛选在特定植物发育阶段产生高含量芥子油苷或异硫氰酸酯的子代植物。鉴定出带有感兴趣的特征的植物，并且强化这种特征或者使用植物育种领域中公知的育种技术将这种特征与其它重要农学特征相结合。
本发明的一个实施方案中，治疗螺杆菌感染方法中所用的组合物是食品、食品补剂、膳食补剂或食品添加剂的形式。
本发明的一个实施方案中，施用给患者的组合物是药物组合物。此外，药物组合物可以口服、经鼻、非肠道、全身内、腹膜内、局部(通过药滴或经皮贴剂)、口颊给药或者作为口腔或鼻腔喷雾剂。本文中所说的术语“非肠道”指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给药模式。本发明所涉及的药物组合物中还含有可药用载体。
“可药用载体”是指但不限于非毒性固态、半固态或液态填料、稀释剂、包胶材料或任何类型的制剂辅料。
本发明的用于非肠道注射的药物组合物可以包括可药用的无菌含水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液以及用来就在使用之前立即复水配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。适宜的含水和无水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如，甘油，丙二醇，聚乙二醇等等)、羧甲基纤维素及其适宜的混合物，植物油(如，橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散的情形中通过保持合意的颗粒粒度并且通过使用表面活性剂，可以保持恰当的流度。
本发明的组合物中还可以含有辅料，例如但不限于防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等，可以确保防止微生物的作用。含有诸如糖、氯化钠等的等渗剂也是合意的。通过包含延迟吸收剂如一硬脂酸铝和明胶可以延长可注射药物形式的吸收作用。
在某些情形中，为延长药物的效果，减缓皮下或肌内注射的吸收作用是合意的。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物料的液体混悬液来实现。于是，药物的吸收速率取决于其溶解的速率，而其溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性赋形剂中来实现非肠道给药型药物形式的延迟吸收。
可注射的贮库形式可以通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微胶囊骨架来制成。根据药物与聚合物之比和所用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂还可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
例如，可以通过用细菌截留用过滤器过滤或者通过掺加杀菌剂来将可注射制剂灭菌，其中所说的杀菌剂是无菌固体组合物的形式，其可以就在使用之前立即溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种可药用的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和金合欢树胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，例如，乙酰醇和一硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。当是胶囊剂、片剂和丸剂时，剂量形式中还可以含有缓冲剂。
还可以利用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充型明胶胶囊剂中的填料。
可以用包衣和壳，如肠衣和药物配制领域中公知的其它包衣来制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有不透明剂，并且还可以具有如下的组成：以致于它们只释放活性成分(s)，或者优选地在肠道的某一部分，任选地，以延迟的方式。可使用的包埋用组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
如果适宜的话，活性化合物还可以是微胶囊包胶的形式，用一种或多种上述赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用的乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型中还可以含有本领域常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体说，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以含有诸如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、风味剂和增香剂的辅料。
混悬液，除活性化合物外，还可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
或者，可以给组合物加压并且含有压缩气体，如氮气或液化的气体推进剂。此液化的推进剂介质并且事实上总组合物优选是致使活性成分不会在其中溶解至任何实质程度。加压组合物中还可以含有表面活性剂。表面活性剂可以是液体或固体非离子型表面活性剂或者可以是固体阴离子型表面活性剂。优选的是用钠盐形式的固体阴离子型表面活性剂。
本发明的组合物还可以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常得自磷脂类或其它脂质物。脂质体是由分散在含水介质中的单层或多层状水合液晶所形成。可以使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学可接受的和可代谢的脂质。本发明的脂质体形式的组合物中，除本发明的化合物外，还含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，二者是天然的和合成的。脂质体的形成方法是本领域已知的(参见，例如，Prescott，Ed.，Meth.Cell Biol.4：33 et seq(1976))。
本领域技术人员知道，本发明药剂的有效量可以根据经验来确定并且可以纯的形式(其所存在的形式)或以可药用盐、酯或前体药物的形式使用。此药剂可以作为与一种或多种可药用赋形剂相结合的药物组合物来施用给需要螺杆菌感染治疗的患者。可以理解，当施用给病人时，本发明药剂或组合物的总的每日使用情况可以由所临床医师在所涉及医学判断的范围内决定。任何患者的具体的疗效剂量水平取决于各种因素：所欲达到的细胞或生理学响应类型和程度；所用的特定药剂或组合物的活性；所用的具体药剂或组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食结构；药剂的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与具体药剂联用或相符合使用的药物等医学领域公知的因素。例如，药剂开始时的剂量要比需要达到合意治疗性效果时的剂量低并且要逐渐增加剂量直至达到合意的效果是本领域公知的技术。
还可以按照患者的特定的方式安排用药，以便在血液中提供预定浓度的药剂，如通过本领域接受的技术和惯例来确定。由此可以调整患者的用药量，使达到有规律的正常(on-going)血液水平，如通过HPLC测定，以50-1000ng/ml的数量级。
在不背离本发明或其任何实施方案的范围的前提下可以针对本文所描述的方法和应用作出其它适宜的改进和适应性改变，这对相关领域的普通技术人员来说是容易的。
本发明的一个实施方案中，患者所患的螺杆菌感染是幽门螺杆菌。
在另一个实施方案中，本发明的方法还可以给患者或螺杆菌施用抗生素、抗生素治疗法(regimen)或另一种药物。现有的用于治疗幽门螺杆菌的药物治疗法包括抗生素疗法。本文中所说的短语“抗生素”或“抗生素疗法”就是本领域普通技术人员通常所认为的含义。用于与本发明组合物或药剂联用的抗生素包括但不限于阿莫西林和甲红霉素-克拉霉素。其它可以与本发明联用的药物包括但不限于奥美拉唑。
本发明还涉及预防螺杆菌在对象中感染的方法，包括用抗菌有效量的含芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物的组合物来处治所说的对象。优选地，预防螺杆菌感染的方法是针对幽门螺杆菌进行的。
本文中所说的“预防螺杆菌感染的方法”可以针对以前曾经感染过的对象或者针对没有螺杆菌感染历史的对象。
本发明的一个实施方案中，用来预防螺杆菌在对象中感染的组合物含有1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷或其衍生物。在另一个实施方案中，组合物是1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷。
在本发明的另一个实施方案中，用来预防螺杆菌的组合物是食品、食品补剂、膳食补剂或食品添加剂。在再一个实施方案中，组合物是药物组合物。优选，此药物组合物是口服给药的。
本发明还涉及抑制螺杆菌生长的方法，包括给所说的螺杆菌施用抗菌有效量的选自芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物的药剂。优选地，螺杆菌是幽门螺杆菌。
本文中所说的抑制“生长”指的是在体外、体内或原位条件下的生长。此外，“抑制生长”指的是细菌细胞停止或减缓其有丝分裂或正常代谢进程速率的过程。“抑制生长”还指细胞的死亡。细胞死亡的各种形式或征兆对本领域技术人员来说是显而易见的，但细胞死亡的实例包括但不限于程序性细胞死亡(即，编程性细胞死亡)、呈病态形式的细胞的渐进死亡(即，渐进性细胞坏死)和更直接的细胞死亡如急性毒性。本发明所提供的抑制螺杆菌的生长可以是完全或部分地抑制生长或者完全或部分地引起细胞死亡。
本发明的一个实施方案中，抑制螺杆菌在对象中感染的方法所用的组合物含有1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷或其衍生物。在另一个实施方案中，组合物是1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷。
在本发明的另一个实施方案中，用来抑制螺杆菌生长的组合物是食品、食品补剂、膳食补剂或食品添加剂。在再一个实施方案中，组合物是药物组合物。优选，此药物组合物是口服给药的。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以与抗生素或其它药物联用来防止螺杆菌的生长。
本发明还涉及鉴定可调制螺杆菌生长的药剂的方法，包括用所说的药剂处治螺杆菌并且分析评价所说的螺杆菌的生长；用已知的螺杆菌生长调制剂处治所说的螺杆菌并且分析评价所说的螺杆菌的生长，其中所说的已知的螺杆菌生长调制剂选自芥子油苷、异硫氰酸酯及其衍生物；并且比较(a)与(b)中的螺杆菌生长的程度，以便来确定所说的药剂是否可调制所说的螺杆菌的生长。优选，使用筛选调制螺杆菌生长的药剂的方法，以便筛选出可调制幽门螺杆菌生长的药剂。
本发明的一个实施方案中，鉴定可调制螺杆菌生长的药剂的方法是针对单独一个细胞群体进行的，并且(b)是针对除去(a)中的药剂后的同一细胞群体进行的。在本发明的另一个实施方案中，鉴定可调制螺杆菌生长的药剂的方法是针对两个几乎相同的细胞群体进行的，在相同的条件下，其中(a)是针对一个群体进行的且(b)是针对另一个群体进行的并且(c)是比较这两个细胞群体之间的螺杆菌生长程度。优选地，鉴定可调制螺杆菌生长的药剂的方法是针对幽门螺杆菌进行的。
本发明的另一个实施方案中，鉴定可调制螺杆菌生长的药剂的方法是针对除螺杆菌细胞以外的其它细胞进行的，其中所说的其它细胞在分析前已感染了螺杆菌。螺杆菌可以存在于这些其它细胞的内部或者可以存在于细胞的周围或附近。其中螺杆菌存在于其它类型细胞之内或周围的情形的实例包括但不限于与螺杆菌共同培养的细胞，在进行分析之前允许螺杆菌感染其它类型的细胞。其它细胞可以是原核的或真核的，优选是真核的并且更优选是动物细胞。用于本发明的动物细胞可以是动物界中发现的任何类型的细胞，包括但不限于上皮、神经元、内皮和肌细胞。
在另一个实施方案中，鉴定可调制螺杆菌生长的药剂的方法可以是针对处于培养的细胞(即，体外)或者原位或体内存在的细胞进行的。这些细胞可以是组织或整个器官的一部分。本文中所用的术语“组织”指的是本领域普通技术人员所理解的含义。正如目前的应用中所预计的，“组织”还指身体组织或流体(例如，血液细胞)的个体细胞或群体细胞或细胞培养物。此外，组织可以是在对象的体内或从对象中活组织摘取或切除。组织还可以是身体器官的全部或任何一部分。除此之外，组织可以是“新鲜的”，即最近刚从对象中取出的组织，在切除与本发明方法之间没有任何保藏步骤。也可以在运用本发明的方法之前，将组织通过标准制备技术来保藏，包括但不限于冷冻、速冻、石蜡包埋和组织固定。此外，还可以将组织异种移植或同型移植到另一种宿主动物上或另一种宿主动物中。
可以涉及的药剂或化合物的类型只受它们调制螺杆菌生长的能力的限制。本发明的药剂可以根据本领域技术人员已知的任何方法和技术来鉴定和/或制备。优选地，以无规或理性选择或设计的方式，使用化学建模技术，以结构-活性关系(SAR)为基础，来选择和筛选本发明的药剂。
对无规筛选来说，无规选择候选的药剂并且分析它们调制螺杆菌生长的能力。可以使用任何本领域技术人员已知的适宜方法和技术来分析候选药剂。
对理性选择或设计来说，以螺杆菌生长已知调制剂的化学结构为基础来选择药剂。可以使用本领域技术人员已知的适宜方法或技术或其改良法来进行理性选择或设计。例如，本领域技术人员可以容易地适应性修改目前可获得的工艺，来产生能够调制螺杆菌生长的肽、药物试剂等等。
在另一个实施方案中，已知的在本发明分析中使用的调制剂是异硫氰酸酯，1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷，萝卜硫素(sulforaphene)，erysolin，甘油三芥酸酯，iberin，alyssin，berteroin，iberverin，桂竹香素(cheirolin)，5-甲基亚硫酰基戊基异硫氰酸酯，6-己基亚硫酰基异硫氰酸酯，7-甲基亚硫酰基庚基异硫氰酸酯，8-甲基亚硫酰基辛基异硫氰酸酯，9-甲基亚硫酰基壬基异硫氰酸酯，10-甲基亚硫酰基癸基异硫氰酸酯，苯基乙基异硫氰酸酯，4-(α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基异硫氰酸酯，3-(α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基异硫氰酸酯，2-(α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基异硫氰酸酯，4-(4′-O-乙酰基-α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基异硫氰酸酯或其衍生物。在鉴定螺杆菌生长调制剂的方法中使用的异硫氰酸酯、芥子油苷或其衍生物在本文的前面已经描述过。在再一个实施方案中，已知的调制剂是1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷。
以下实施例仅仅起举例说明本发明的作用，并且不应当解释为是对本发明的任何方式的限制。
实施例
实施例1
将嫩茎花茎甘蓝提取物的制品传递到两种含和不含胎牛血清(FCS)的幽门螺杆菌生长培养基中，其中胎牛血清(FCS)据报道可以改善某些抗生素的抗幽门螺杆菌效果。下面的第一栏中显示了所用嫩茎花茎甘蓝提取物的稀释度，第二栏显示了测试品中实际的1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷浓度。
1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷对幽门螺杆菌菌株26695生长的 影响
Figure C01817687D00161
(3.2μM≈0.57ppm1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷)
实施例2
为分析1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷与传统抗生素疗法相比抑制幽门螺杆菌生长的能力，在有或没有1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷或抗生素的存在下培养数个菌株的幽门螺杆菌，并且比较各自的最低抑制浓度(MIC)。所比较的抗1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷的抗生素是阿莫西林、甲红霉素-克拉霉素和甲硝唑。下面所示的数据表明，如果不是更有效，1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷在抑制幽门螺杆菌的生长方面也与传统抗生素一样有效。
表1
1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷对幽门螺杆菌阿莫西林/甲红霉素-克拉霉素/甲硝唑-易感菌株(n＝32)的抑菌活性
Figure C01817687D00171
表1(续)
 
26 0.06 0.06 1 0.5
27 0.06 0.06 0.06 0.06
28 0.06 0.125 0.5 0.5
29 0.125 0.06 1 2
30 0.06 0.06 0.5 0.06
31 0.06 0.06 0.25 4
32 0.06 0.06 1 2
表2
1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷对幽门螺杆菌甲红霉素-克拉霉素和/或甲硝唑-中间或耐性菌株(n＝15)的抑菌活性
Figure C01817687D00181
表3
1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷活性抗幽门螺杆菌效力的时间过程
 
所测试的1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷的浓度 观察到99.9％细胞内死亡时的时间(h)
HP1<sup>*</sup>(MIC＝2μg/ml) HP 2<sup>*a</sup>(MIC＝2μg/ml) HP 3<sup>*</sup>(MIC＝2μg/ml) HP4<sup>**</sup>(MIC＝2μg/ml)
1xMIC 8 - 4 8
5xMIC 8 - 4 8
10xMIC 8 - 4 8
20xMIC 8 - 2 4
*测试按一式三份
*测试按一式两份-将在下一周获得确定的结果
*在此菌株中观察到以菌落形成单位(CFU)计小于10,000-倍(99.9％)的减数。此菌株的实际减数(log10CFU)如下：
 
时间(h) 1×MIC 5×MIC 10×MIC 20×MIC
2 0 0 0 -0.12
4 -0.79 -0.90 -1.17 -1.30
8 -0.90 -0.90 -1.30 -1.40
24 -1.18 -1.20 -1.34 -1.40
48 -1.20 -1.20 -1.40 -1.40
实施例3
让细菌在肉汤培养基中生长至对数(log)期，通过离心收集并且重悬浮于PBS中。给动物(小鼠和沙土鼠)组施用剂量为108CFU/ml的存在于PBS中的幽门螺杆菌，通过管饲法(经过圆底插管，传递100μL)或者通过口服接种(经过微量吸管，传递30-50μL的存在于PBS中的幽门螺杆菌，接着停止进食和水3-6小时)。将动物组关在微隔离(microisolator)笼中并且由穿带防护衣的工作人员来处理。在各种时间点，将动物用间千金藤碱(metaphane)麻醉、通过刺心术取血然后通过颈部脱臼处死，以便评价感染状况。感染状况通过直接培养、组织学和快速脲酶试验来测定，其中所说的快速脲酶试验是幽门螺杆菌存在的高效指标(Y.Tokunaga等，J Gas troenterol Hepatol 15：617-621(2000))。将从胃粘膜中的幽门螺杆菌培养到含抗生素的半固体培养基中，含抗生素是为抑制污染性生物的生长，并且根据菌落形态学和显微镜检查进行菌落的验证。由一名病理学家检查组织的发炎和/或糜烂的可目视病征，并且在石蜡切片上对固定的组织和进行显微镜分析，其中所说的石蜡切片是通过改良的吉姆萨染色法或改良的Steiner染色法染色的，并且按0-4评分等级来分级(RK Vartanian等，Mod Pathol，(1998),11：72-78；0 Rotimi等，JClin Pathol，53：756-759(2000))。开始时使用这些广泛使用的方法来优化感染技术并且测定哪种幽门螺杆菌菌株能够最好地集落于欲在随后实验中用的动物中。然后，通过口服管饲法或将测试用化合物提供到饮食中来给成功感染的动物施用1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷或本文所提供的另一种化合物。为使给药有效，对通过刺心术获得的血液进行加工，以便定量测定一小组动物中血清或血浆中的异硫氰酸酯及其二硫代氨基甲酸酯代谢物(Ye等，Clin Chem Acta(2001)[出版中])。求助于熟悉胃部发炎表象的病理学家和医师来评价发炎的程度并且使用改良的Sydney体系(CS Goodwin，J GastroenterolHepatol，6：235-237(1991)；XY Chen等，J Clin Pathol，52：612-615(1993))和Lee等，Zentalbl Bakteriol，280：38-50(1993)中描述的用于急性炎症、慢性炎症和萎缩的0-3评分等级对这种胃炎分级。
如果鉴定体外活性的话，用辣木树的叶或种子或者花茎甘蓝或花椰菜的幼芽或种子或者这些制品的提取物的疗法对改善或治愈幽门螺杆菌引起的消化性溃疡是有效的。如果存在抗幽门螺杆菌抗生素活性，如上所述的疗法对预防幽门螺杆菌感染也是有效的，并且理论上可以降低与幽门螺杆菌感染有关的胃癌的发病率。
实施例4
据发现，幽门螺杆菌对在形成菌落的胃粘膜组织中产生氧化应激具有直接的作用。Shirin等(Cancer Letters 164：127-133(2001))证明了幽门螺杆菌在培养的AGS细胞中引起谷胱甘肽(GSH)含量的瞬时初始增加(1h)，但随后细胞内的GSH贮藏量在24h后完全耗尽。他们还显示了根据窦活组织检查，胃粘膜中GSH浓度，在形成幽门螺杆菌菌落的病人(n＝19)中明显低于正常对照(n＝38)。
将AGS细胞在微量滴定孔板中培养，并且用在48h时用1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷(SF)和4-(α-L-鼠李吡喃糖基氧基)苄基异硫氰酸酯(4RBITC)处理，其浓度设计成诱导QR含量高于未处理对照的几倍。在诱导后的1、4和20h时，向平板中引入低含量的幽门螺杆菌(Hp)细菌。评价诱导后一天和两天时的醌还原酶(QR；一个关键的2相解毒作用和抗氧化酶)含量。在这些时间点处测定细胞GSH和蛋白质含量。
 
平板 诱导物(在24h时) Hp Trtmnts(3/平板)<sup>*</sup> 终点(QRIP、GSH、蛋白质)
1 未处理的对照 25h 48h
2 未处理的对照 28h 48h
3 未处理的对照 44h 48h
4 未处理的对照 25h 72h
5 未处理的对照 28h 72h
6 未处理的对照 44h 72h
7 SF(～20μM) 25h 48h
8 SF(～20μM) 28h 48h
9 SF(～20μM) 44h 48h
10 SF(～20μM) 25h 72h
11 SF(～20μM) 28h 72h
12 SF(～20μM) 44h 72h
13 4RBITC(～20μM) 25h 48h
14 4RBITC(～20μM) 28h 48h
15 4RBITC(～20μM) 44h 48h
16 4RBITC(～20μM) 25h 72h
17 4RBITC(～20μM) 28h 72h
18 4RBITC(～20μM) 44h 72h
*1-新鲜培养基；2-新鲜培养基+幽门螺杆菌；3-新鲜培养基+加热杀死的幽门螺杆菌
实施例5
使用幽门螺杆菌感染的动物模型来评价芥子油苷、异硫氰酸酯包括1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷或其衍生物抑制幽门螺杆菌在体内设定中生长的效力。此动物模型描述于Lozniewski等，InfectImmun.67(4)：1798-1805(1999)，其整体引入本文作为参考。简言之，获得合法流产后的人胚胎胃并且移植到裸(或严重联合免疫缺陷)鼠腹部的皮肤下面。移植后八天，重打开腹部皮肤并且抽出胎胃中的胃汁以检查酸度，并且将导管植入移植胃中。导管植入后，将幽门螺杆菌经过导管引入移植胃中，并且允许感染组织。在初期幽门螺杆菌接种后的许多时间点，通过测试胃汁酸度和活组织检查的组织学评价来对感染进行评价。
在成功感染得到证实之后，将例如1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷通过导管施用给胃并且在各种时间点下重新评价，以测定1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷在治疗幽门螺杆菌感染中的效力。

Claims (13)

1.一种组合物在制备用于治疗螺杆菌在患者中感染的药物中的用途，所说的组合物包括1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷。
2.权利要求1的用途，其中所说的螺杆菌是幽门螺杆菌。
3.权利要求1的用途，其中所说的组合物是食品、食品补剂、膳食补剂或食品添加剂。
4.权利要求1的用途，其中所说的组合物是药物组合物。
5.权利要求4的用途，其中所说的药物组合物是口服给药的。
6.权利要求3的用途，其中所说的食品补剂从植物中分离或者合成。
7.权利要求6的用途，其中所说的植物选自芸苔科、辣木科、木犀草科、Bataceae、伯乐树科、白花菜科、番木瓜科、大戟科、Gyrostemonaceae、池花科、Pentadiplandraceae、商陆科、海桐花科、剌茉莉科、金线草科和旱金莲科中的一种或多种。
8.权利要求7的用途，其中所说的植物选自花茎甘蓝、嫩茎花茎甘蓝、抱子甘蓝、结球甘蓝、花椰菜、嫩茎花椰菜、日本萝卜、辣根、羽衣甘蓝、芥菜籽、四季萝卜、山萮菜、辣根树、结球甘蓝树、木犀草和dyer′s rocket中的一种或多种。
9.权利要求3的用途，其中所说的组合物还包括抗生素。
10.权利要求9的用途，其中所说的抗生素选自阿莫西林和克拉霉素中的一种或多种。
11.权利要求3的用途，其中所说的组合物还包括奥美拉唑。
12.权利要求1的用途，其中所说的受螺杆菌感染的患者患有溃疡。
13.权利要求1的用途，其中所说的患者患有胃癌或处于发展成胃癌的危险期。
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