JPS61143353A - チオシアナ−ト化合物および／またはイソチオシアナ−ト化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗潰瘍剤等の医薬原料として重要な化合物で
あるチオシアナート化合物および／またはインチオシア
ナート化合物の製造法に関する。

〔従来の技術〕

（式中、ＸとＹは、結合してアルキレン鎖を形成しえる
同一または異なるアルキル基であり、ユは３または４で
らる） で表わされるチオシアナート化合物は塩化第二水銀およ
びトリエチルアミンの存在下、相当する−級アミンに二
硫化炭素を反応させて合成されている（例えば、特開昭
５４−１６０３９１号公報蒐しかしながら、この方法は
、水銀化合物を用いるために、環境汚染の観点から考え
て工業的製造法とはなりにくい。

シアナート化合物に対応）で表わされるインチオシアナ
ート化合物に関する先行技術は見当らない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、環境汚染のおそれのある水銀化合物など
を使わず、しかも短工程で、前記インチオシアナート化
合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、本
発明の方法を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

（式中、ＸとＹは、結合してアルキレン鎖を形成しえる
同一または相異なるアルキル基であり、ｎは３または４
であり、２は脱離基である。）で表わされる化合物に、
触媒の存在下または不存在下、チオシアン酸塩な反応さ
せることを特徴とする、 一般式 Ｃ式中、ＸとＹは、結合してアルキレン鎖を形成しえる
同一または相異なるアルキル基であり、ｎは３または４
である。） で表わされるそれぞれチオシアナート化合物および／ま
たはインチオシアナート化合物の製造法で６る。

ｃ以下原料化合物という）のＸとＹは、結合してアルキ
レン鎖を形成しえる同一または異なるアルキル基であり
、例えば′、アルキレン鎖を形成しないアルキル基とし
ては、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、ブチル基
であり、また、アルキレン鎖を形成しえるアルキル基と
しては、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レジ等の基である。また、２は脱離基であり、例えば、
ハロゲン、メシロキシ、ベンゼンスルホニロキシ、トシ
ロキシ等の基である。

本発明の方法に用いるチオシアン酸塩は、チオシアン酸
ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アン
モニウムの如きチオシアン酸塩の他に、チオシアン酸塩
を生成しえる、例えば、シアン化ナトリウムとイオウの
混合物も包含する。

使用量は、原料化合物に対して等モルないしやや過剰が
適当である。

本発明方法によって、チオシアナート化合物を製造した
いときには、原料化合物とチオシアン酸塩の反応により
ほぼ目的を達することができる。

またインチオシアナート化合物を得たいときには、触媒
の添加がきわめて望ましく、触媒としては、広範囲の中
性塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化カルシウム、臭化ナトリウムの如きハＣ！デン化物
、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム
、硫酸ナトリウムの如きアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩を挙げることができ、この中でヨウ化ナトリウ
ム、塩化カルシウムが特に望ましい。使用量は、原料化
合物に対して、０．１〜１モル、望ましくは０．３〜１
モルである。

不発明の方法においては、溶媒の使用が望ましく、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）％　
Ｎ−メチル−２−ぎロリドン、ジメチルスルホキシド、
スルホ２ン、ヘキテメチルリン酸トリアミドの如き非プ
ロトン性極性溶媒を用いえるが、ＤＭＦが特に望ましい
。

本発明の方法の実施にあたっては、原料化合物およびチ
オシアン酸塩、さらに要すれば触媒を混合し、溶媒を加
えて攪拌加熱反応する。反応条件は、原料化合物の脱離
基の性質および溶媒の種類にもよるが、チオシアナート
化合物を得たい場合には、１００〜１３０℃に１〜３時
間である。また、インチオシアナート化合物を得たい場
合には、触媒の゛存在下１２０〜１７０℃に１〜６時間
、望ましくは１４０〜１６０°Ｃに２〜４時間である。

本反応条件でも少量のチオシアナート化合物が得られる
が触媒の種類や量によっては、また、比較的低い反応温
度（１２０〜１４０℃）、比較的短い反応時間（１〜２
時間）では、チオシアナートとインチオシアナートの混
合物が得られる。

本発明の反応で、インチオシアナート化合物が生成する
理由は、まづ、チオシアナート化合物が生成し、次いで
、これが異性化するものと推定される。しかし、部分的
にはに接インチオシアナート化合物が生成している可能
性も否定しえない。

〔実施例〕

以下、参考例および実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。

参考例１ 原料の合成 ３−（１−ピペリジニルメチル）フェノール（３，８２
Ｌ２０痛モル）に、エタノール（２０ｄ）、５Ｎ水酸化
ナトリウム（４ｄ）、および１−ゾロモー３−クロロプ
ロパンＣ５，１５ｇ、２０落モル）を加え、７５℃で１
時間攪拌した。冷却後、濃縮し、水および５Ｎ水駿化ナ
トリウム（１ｄ）を加え、トルエンで抽出した。トルエ
ン層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｄ）で洗った後
、脱水、濃縮、蒸留して、１−（３−（３−クロロプロ
ポキシ）フェニルメチル〕キペリゾン（２，９９１、収
率５６％）を得た（　ｂｐｌ　４１〜ＩＩ４り”Ｏｌｏ
、７ｍＨｇ）。

水層な合し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水、ａ
ｊｌｌ、真空乾燥して、原料のフェノール化合物（１，
０３ｇ、回収率２７１）を回収した。

実施例１ ｌ−（３−（３−クロロゾロ−キシ）−フェニルメチル
〕ｔペリシン（２６８■、１簿モル）に、チオシアン酸
ナトリウム（８５１１９，１，０５’モル）およびＤＭ
Ｆ（’ｄ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。冷却後
、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後、脱水、濃縮して、波状の生成物（２６１１１Ｆ、収
率９（１）を得た。本生成物を酢酸エチルを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーな行ない、１−（３−（３−
チオシアナトプロポキン）フェニルメチル〕キペリジン
（２３２１１１９，収率８０％）を得た。

赤外吸収（ＩＲ）スペクトル（ｆｉｌｍ　）　ｃＩＬ−
”　：２１５０　（５ｈａｒｐ、　−８ＣＮ　）　、　
１６００．１５９０゜核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
（ｃＤｃｔ３）δ：１．２５〜１．９０（６Ｈ）、２．
００〜２．６０　（６Ｈ）。

３．１０　（２Ｈ＋　　ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ　）＋　３．
４２（２Ｈ，ｓ）。

４．００　（２Ｈ，ｔ、　ｊ−５，５Ｈｚ　）ｔ　　６
．５８〜７．３０　（４Ｈ’） 実施例２ ｌ−（３−（３−クロロプロポキシ）フェニルメチル〕
ｔベリジン（２６８１９，１篤モル）に、チオシアン酸
ナトリウム（８５ｍＩＰ、　　１．０５”モルχヨウ化
ナトリウム（７５＃、０．５７’Ａモル）およびＤＭＦ
（２ｄ）を加え、１６０℃で２時間攪拌した。冷却後、
水を加え、ややアルカリ性として酢醒エチルで抽出した
。抽出液を水先した後、脱水、濃縮した。濃縮物を酢酸
エチルにとかしてシリカゲルクロマトグラフィーを行な
い、１−（３−（３−インチオシアナトプロポキシ）フ
ェニルメチル〕ぎベリジン（１７４１１９，収率６０チ
）を油状物質として得た（少量のチオシアナート体を含
む）。

赤外吸収（ｒＲ）７．ペクト＃　（ｆｉｌｍ　）　ａｒ
ｔ−’　：２１００　（ｂｒｏａａ、　−ＮＣ８）、　
１２６０゜核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（ＣＤＣＪ
３　）δ：１．６０〜１．８０（６Ｈ）、２．００〜２
．５０Ｃ６Ｈ）、３．４０（２Ｈ，ｓ　）、３．７０（
２１゜ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ　Ｌ　　４−０２　（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ−６−５Ｈｚ　）、　　６．５８〜７．３０　
（４Ｈ）。

参考例２ チオシアナートのインチオシアナートへの変換。

実施例１によって得られた１−（３−（３−チオシアナ
トプロポキシ）フェニルメチル〕ビペリジｙ（２３２１
１Ｐｔ　０．８”モル）Ｉｃ、ヨウ化す）リウＡ　Ｃ１
２０１１Ｐ、　０．８　ｍ七ｋ　）オよびＤＭＦ　（２
ｄ）を加え、１５０〜１６０’Ｃで２時間攪拌した。

冷却後、実施例２と同様く処理して、１−ｃ３−（３−
インチオシアナトプロポキシ）フェニルメチルコピペリ
ジンＣ９５Ｗ９．収率４ｏ％）を得た。

実施例３ ｌ−（３−（３−クロロデロ〆キシ）フェニルメチル〕
ぎペリシン（２６８９，１’にモル）に、チオシアン酸
ナトリウム（８５１Ｆ、１．０５モル）、塩化カルシウ
ム（１ｉ１１ｖ、１ｍモル）およびＤＭＦ（２ｍ＃）を
加え、１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、水を加え、
ややアルカリ性として、トルエンで抽出した。トルエン
層を脱水、ａｌａした。濃縮物を酢酸エチルにとかし、
シリカゲルクロマトグラフィーを行ない、対応するチオ
シアナート体とインチオシアナート体の混合物（ＮＭＲ
ス”ｅ　／　）　ルテ定量し、約２　：　８　）　（１
８６１９，収率６４％）を得た。

実施例４〜１１ 表に記載する以外は実施例３と同様に行ない、表の結果
を得た。（１）：チオシアナート体、（Ｉｔ）：インチ
オシアナート体。

表 参考例３ 原料の合成 ３−（１−ｇペリジニルメチル）フェノール（１，９１
！１．　１０７にモ＃）に、エタノール（１０ｄ）、５
Ｎ＊酸化ナトリウム（２ｄ）および、１．３−ゾデａモ
デロパン（２，０２１＊　１ｏｙｓモル）を加え、７５
〜８０°Ｃで、１時間攪拌反応した。冷却後、＃＆縮し
、水および５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｄ）を加え、トル
エンで抽出した。トルエン層を０．２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（１０ｄ）で洗い、脱水、濃縮した。濃縮物を酢酸エ
チル／トルーＥ−／（１：１）でシリカゲルクロマトグ
ラフィーを行ない、１−（３−（３−ブロモ７°口〆キ
シ）フェニルメチルコピペリシン（１，２１’、［２３
３９％）を得た。

赤外吸収（ＩＲ）スペクトル（ｆｉｌｍ　）　ｃ！ｒＬ
−”　：２７００〜２９４０　、　１５９０　、　１５
８０　、　１２５５゜核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
（ｃＤｃ！、　）δ：１．４７　（６Ｈ，ｍ　）ｓ　２
．０〜２．５７　（６ｎ　）。

５−５７（２Ｈ−ｓ　）＋　５−５５　（２Ｈ，ｔ＊　
Ｊ−６Ｈｚ　Ｌ　４．ｏ　３　（２Ｈ＊　　ｔ、　Ｊ　
＝６Ｈｚ）−６，５３〜７．３　（４Ｈ）。

水層を合し、酢酸エチルで抽出し、３−（１−ｔペリジ
ニルメチル）−フェノール（０，２１５ＪＦ。

回収率１１％）を回収した。

実施例１２ １−（３−（３−７”ロモデロ〆キシ）フェニルメチル
コピペリシン（３１２ダ、１隅七ル）にチオシアン酸ナ
トリウム（８５＃、１．０５１モル）。

ヨウ化ナトリウム（ｉｓｏａｐ、ｉｙｘモル）およびＤ
ＭＦ（２１Ｌｌ）を加え、１６０℃で３時間攪拌した。

冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水先
後脱水、濃縮し波状物質（３３０ダ）を得た。これを酢
酸エチルにとかしてシリカゾルカラムクロマトグラフィ
ーな行ない、１−（３−（３〜インチ才シアナトプロポ
キシ）フェニルメチルコピペリシン（１６０１Ａ９．収
率５５％）χ油状物質として得た（約１０％のチオシア
ナート体を含む）。

〔発明の効果〕

本発明の方法によるインチオシアナート化合物は、重金
属などを使用せず、短工程で容易に得られ、医薬の中間
体として宵月なものである。

特許出願人　電気化学工業株式会社 手続補正書 昭和６０年５月２７日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第９４２５３号 ２、発明の名称 チオシアナート化合物および／またはインチオシアナー
ト化合物の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区有楽町１丁目４番１号名称　Ｃ５
２９＞　　電気化学工業株式会社明細書の項目および発
明の詳細な説明の欄５、補正の内容 １）第２頁第５行と第６行の間に「３、発明の詳細な説
明」を挿入する。

と訂正する。

５）第２貞下Ｉ４２行「チオシアナート」を［インチオ
シアナート」と訂正する。

４）第己貞６行（式の＊）〜ｇ８行ノ［＜ｘｓｙ及びｎ
は前記チオシアナート化合物に対応）で表わされるイン
チオシアナート化合物に関する先行技術は見当らない。

」をｒ（ｘｓｙ及びｎはｇｏ記インチオシアナート化合
物に対応）で表わされるチオシアナート化合物に関する
先行技術は見当らない。」と訂正する。

５）第６成典８〜９行の「この中でヨウ化ナトリウム、
塩化カルシウム」を「この中でヨウ化ナトリウム」と訂
正する。

６）第１０頁第１１行のｒ　２１００　（ｂｒｏａｄ。

−ＮＣ８）、１２６０゜」をｒ２１　［３０（ｂｒｏａ
ｄ。

−ＮＣ８）、１６００，１２６０゜」と訂正する。

７）第１１頁第１０行のｒｉ、ｏｓモル」をｒｌ、０５
ｍモル」と訂正する。

手続補正書 昭和６０年６月４日 特許庁長官　　志　賀　　　学　殿 を事件の表示 昭和５９年特許願第９４２５５号 λ発明の名称 チオシアナート化合物および／またはインチオシアナー
ト化合物の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都千代田区有楽町１丁目４番１号明細書の発
明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容 １）昭和６０年５月２７日付手続補正書の補正の内容の
欄２）のｒＫ２頁第１２行及び」七削除する。

２）同７）の後に、「８）第２頁第１２行の式と訂正す
る。」を追加する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸとＹは、結合してアルキレン鎖を形成しえる
   同一または相異なるアルキル基であり、ｎは３または４
   であり、Ｚは脱離基である。）で表わされる化合物に、
   触媒の存在下または不存在下、チオシアン酸塩を反応さ
   せることを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および／または▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸとＹは、結合してアルキレン鎖を形成しえる
   同一または相異なるアルキル基であり、ｎは３または４
   である。） で表わされるそれぞれチオシアナート化合物および／ま
   たはイソチオシアナート化合物の製造法。