KR20010094756A - 화합물 - Google Patents

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파울알랜웰링턴
케틀제이슨
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다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 단핵구 화학주성 인자 단백질-1 및/또는 RANTES 유도 화학주성의 저해를 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한 하기 화학식 I의 3-치환 인돌 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 아미드 또는 에스테르의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 임의의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
식중, X는 CH2또는 SO2이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 특정한 유기 부분이다.

Description

화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
MCP-1은 백혈병 화학주성 및 활성화를 매개하는 프로-염증성 시토킨의 케모킨 부류의 일원이다. MCP-1은 공지된 가장 강력하고 선택성이 큰 T 세포 및 단핵구 화학주성 인자 및 활성화제 중 하나인 C-C 케모킨이다. MCP-1은 류마티스양 관절염, 사구체 신염, 폐 섬유증, 재발협착증(국제 특허 출원 WO 94/09128호), 폐포염(Jones 등, 1992,J.Immunol.,149, 2147) 및 천식을 비롯한 다수의 염증성 질환의 병태생리에 관련되어 있다. MCP-1이 병태생리에 일정한 역할을 한다고 생각되는 다른 질환 영역으로는 아테롬성 경화증(예를 들면, Koch 등, 1992,J. Clin. Invest.,90, 772-779), 건선(Deleuran 등, 1996,J. Dermatological Science,13, 228-236), 피부의 지연형 과민 반응, 염증성 장 질환(Grimm 등, 1996,J. Leukocyte Biol.,59, 804-812), 다발성 경화증 및 뇌 외상(Berman 등, 1996,J. Immunol.,156, 3017-3023)이 있다. 또한, MCP-1은 졸중, 재관류 손상, 허혈, 심근경색, 및 이식 거부반응의 치료에 유용할 수 있다.
MCP-1은 MCP-1 수용체(CCR2 수용체로도 알려짐)를 통해 작용한다. 또한,MCP-2 및 MCP-3도 적어도 부분적으로 MCP-1 수용체를 통해 작용할 수 있다. 그러므로, 본 명세서에서 "MCP-1의 저해 또는 길항 작용" 또는 "MCP-1 매개 효과"를 언급하는 경우, 이는 MCP-2 및/또는 MCP-3이 MCP-1 수용체를 통해 작용할 때의 MCP-2 및/또는 MCP-3 매개 효과의 저해 또는 길항 작용을 포함한다.
계류 중인 국제 특허 출원 번호 PCT/GB98/02340호 및 PCT/GB98/02341호에는, MCP-1의 저해제이고, 따라서 치료 용도를 갖는, 인돌 고리 구조에 기초한 화합물 군이 기재되어 있으며 특허 청구하고 있다.
NMDA 길항제로서의 특정한 인돌 유도체의 용도는 미국 특허 제5,051,442호, WO9312780호 및 EP-483881호에 기재되어 있다. 기타의 인돌 및 그것의 루코트리엔 생합성 저해제로서의 용도는, 예를 들면 EP-A-275667호에 기재되어 있다.
본 발명은 화합물, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 약학적 조성물 및, 특히 염증성 질환의 치료에서의 그것의 용도에 관한 것이다.
본출원인은 인돌 고리 상의 특정한 치환이 MCP-1의 저해제로서 치료에 사용하는 경우에 유리한 결과를 산출한다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따르면, 단핵구 화학주성 인자 단백질-1 및/또는 RANTES 유도 화학주성의 저해를 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다:
식중,
X는 CH2또는 SO2이고;
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
R2는 카르복시, 시아노, -C(O)CH2OH, -CONHR8, -SO2NHR9, 테트라졸-5-일, SO3H 또는 하기 화학식 Ⅵ의 기이고;
식중, R8은 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 히드록시, -SO2R12(식중, R12는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로알킬이다) 중에서 선택되거나, 또는 R8은 기-(CHR13)r-COOH(식중, r은 1 내지 3의 정수이고, 각각의 R13기는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된다)이며; R9는 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 예컨대 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 또는 COR14기(식중, R14는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로알킬이다)이고; R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬, 특히 C1-4알킬로부터 선택되며;
R3은 OR15, S(O)qR15, NHCOR16, NHSO2R16, (CH2)sCOOH, (CH2)tCONR17R18, NR17R18, SO2NR17R18또는 임의로 치환된 알켄일기이고, 여기서, q는 0, 1 또는 2이며, s는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, t는 0 또는 1 내지 4의 정수이며, R15는 치환 알킬, 또는 시클로알킬기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고, R16은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며, R17및 R18은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 단, R17또는 R18중 하나 이상은 수소가 아니거나, 또는 R16과 R17은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 이종 원자를 더 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며;
R4, R5, R6및 R7은 수소, 작용기, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 복소환기 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 아미드도 이 방식으로 사용할 수 있다.
특히, 상기 화학식에서, s는 1 내지 4의 정수이다.
적당한 R4는 OR18, S(O)mR18, NR19R20으로 치환된 알킬기 또는 OR18', S(O)mR18',NR19R20, C(O)NR19R20, NHCOR18, NHSO2R18또는 OCONR19R20가 아니며, 여기서, R18, R19, R20및 m은 후술되는 바와 같으며, R18'은 치환 수소 함유 알킬기이다.
화학식 I의 화합물은 단핵구 화학주성 인자 단백질-1의 저해제이다. 또한, 이들 화합물은 RANTES 유도 화학주성을 저해하는 것으로 보인다. RANTES는 MCP-1과 동일한 부류의 또다른 케모킨으로서, 유사한 생물학적 프로필을 갖지만 CCR1 수용체를 통해 작용한다. 그 결과, 이들 화합물은 이들 제제에 의해 매개된 질환, 특히 염증성 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 염증성 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은, 단독으로 또는 접미사로 사용되는 경우, 직쇄 또는 분지쇄 구조를 포함한다. 이들 기는 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하, 보다 바람직하게는 4 개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 마찬가지로, 용어 "알켄일" 및 "알킨일"은, 예를 들면 2 개 내지 10 개, 바람직하게는 2 개 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 구조를 의미한다. 시클로알킬, 시클로알켄일 및 시클로알킨일과 같은 고리 부분은 본질적으로 유사하지만, 3 개 이상의 탄소 원자를 가진다. "알콕시"와 같은 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같이 알킬기를 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸과 같은 방향족 탄소환기가 있다. 용어 "복소환"은, 예를 들면 4 개 내지 20 개, 적절하게는 5 개 내지 8 개의 고리 원자(그 중 하나 이상은산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로 원자이다)를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리를 포함한다. 그러한 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피롤리딘일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴을 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 전술한 기를 의미한다. 용어 "아랄킬"은 벤질과 같은 아릴 치환 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 기타의 표현들로는 탄소 및 수소 원자를 포함하는 임의의 구조를 의미하는 "히드로카르빌"기가 있다. 예를 들면, 이들은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알켄일 또는 시클로알킨일일 수 있다.
용어 "작용기"는 반응성 치환체를 의미한다. 이들은 전자 공여기 또는 전자 수용기를 포함할 수 있다. 이와 같은 기의 예로는 할로, 시아노, 니트로, C(O)nR18, OR18, S(O)mR18, NR19R20, C(O)NR19R20, 0C(O)NR19R20, -NR19C(O)nR18, -NR18CONR19R20, -N=CR18R19, S(O)nNR19R20또는 -NR19S(O)nR18이 있으며, 식중, R18, R19및 R20은 수소 또는 임의로 치환된 히드로카르빌 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R19및 R20은 이들이 결합된 원자와 함께, S(O)n, 산소 및 질소와 같은 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, n은 1 또는 2의 정수이며, m은 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
히드로카르빌기 R18, R19및 R20에 대한 적절한 임의의 치환체로는 할로, 퍼할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 메르캅토, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로 또는 히드록시로 치환될 수 있다), 시아노, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 옥소이미노 또는 S(O)m(식중, m은 상기 정의된 바와 같다)이 있다.
R19및 R20이 함께 복소환기를 형성하는 경우, 이것은 알킬기와 같은 히드로카르빌 뿐만 아니라, 히드로카르빌기 R18, R19및 R20에 대해 전술한 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
히드로카르빌 또는 복소환기 R5, R6및 R7에 대한 적절한 치환체는 R18, R19및 R20에 대해 전술한 치환체를 포함한다.
R1은 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 푸릴 또는 티에닐 고리이고, 특히 치환 페닐 또는 피리딜 고리가 적당하다.
화학식 I에서 R1에 대한 적절한 임의의 치환체는 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로, 트리플루오로메틸과 같은 퍼할로알킬을 비롯한 할로알킬, 메르캅토, 알콕시,할로알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알칸오일, 알칸오일옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬 아미노, 옥소이미노, 술폰아미도, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 또는 S(O)mR21(식중, m은 상기 정의된 바와 같고, R21은 히드로카르빌이다)을 포함한다.
R4는 수소, 히드록시, 할로, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 히드로카르빌기 또는 임의로 치환된 복소환기 중에서 선택되는 것이 적절하다.
치환체 R4의 특정예로는 수소, 히드록시, 할로, 임의로 치환된 알킬, 예컨대 아랄킬, 카르복시알킬 또는 이들의 아미드 유도체, 알콕시 또는 아릴옥시가 있다.
R4는 수소인 것이 가장 바람직하다.
치환체 R5, R6및 R7의 특정예로는 수소, 히드록시, 할로, 임의로 치환된 알킬, 예컨대 아랄킬, 카르복시알킬 또는 이들의 아미드 유도체; 알콕시; 아릴옥시; 아랄킬옥시; 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로 임의로 치환된 아미노기가 있다. R5, R6및/또는 R7에 적절한 특정 작용기는 하기 화학식 IV의 기이다.
R5, R6및 R7기의 특정예는 수소, 히드록시, 할로 또는 알콕시이다. 특히, R6및 R7은 수소이다. R5는 수소일 수 있지만, 또한 히드록시, 할로 또는 메톡시와 같은 작은 치환체가 적당하다.
R1에 대한 특정한 치환체로는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, 니트로, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 술폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬이 있다.
추가로 또는 대안으로, 2 개의 그러한 치환체들이 함께 R1고리 상의 인접 탄소 원자에 결합된 화학식 -O(CH2)1-4O-의 2가 라디칼을 형성할 수도 있다.
R1에 대한 바람직한 치환체는 할로와 같은 하나 이상의 비극성 치환체이다.
특히, R1은 하나 이상의 할로기, 특히 염소로 치환된다. R1기의 특정예는 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 2,3-디클로로피리드-5-일이다.
R2기의 예로는 카르복시; 시아노; 테트라졸-5-일; SO3H; -CONHR8[식중, R8은시아노, 히드록시, -SO2R12(식중, R12는 알킬, 예컨대 C1-4알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 헤테로아릴 또는 트리플루오로메틸이다)로부터 선택되거나, 또는 R8은 기-(CHR10)rCOOH(식중, r은 1 내지 3의 정수이고, R10기는 각기 독립적으로 수소 또는 알킬, 예컨대 C1-4알킬 중에서 선택된다)이다]이 있고; 또는, R2는 -SO2NHR9기[식중, R9는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴기 또는 COR14기(식중, R14는 알킬, 예컨대 C1-4알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 헤테로아릴 또는 트리플루오로메틸이다)이다]이거나, 또는 R2는 하기 화학식 Ⅵ의 기이다.
[화학식 VI]
식중, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬, 특히 C1-4알킬 중에서 선택된다.
R2는 카르복시 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르인 것이 바람직하다.
특정한 R3기로는 OR15, S(O)qR15, NHCOR16, NHSO2R16, SO2NR17R18이 있으며, 여기서, q, R15, R16, R17및 R18은 상기 정의된 바와 같다.
R3의 정의에서 언급된 바와 같은 R15, R16, R17및 R18, 또는 상기 정의된 바와 같은 알켄일기 R3에 대한 적절한 임의의 치환체로는 전술한 바와 같은 작용기 뿐만 아니라, 아릴 또는 헤테로아릴기가 있으며, 이들 자체가 하나 이상의 작용기로 치환될 수도 있다.
R15, R16, R17및 R18기에 대한 특정 치환체의 예로는 할로, 예컨대 클로로, 히드록시, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, C1-4알콕시, 카르복시, 술폰아미도, CONH2, 모르폴리노, 피리딜, 피리미딘일; 할로, 예컨대 클로로, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 예컨대 메톡시, 카르바모일, 아실, 예컨대 아세틸 또는 히드록시알킬로 임의로 치환된 페닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하며, 여기서, 알킬기는 두 개 이상의 탄소 원자를 포함하는 것, 특히 히드록시에틸이 적당하다.
R15, R16, R17및 R18이 헤테로아릴기인 경우 또는 R17과 R18이 함께 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하는 경우, 이들은 작용기로, 또는 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 알켄일 또는 알킨일기로 치환될 수 있으며, 이들 기 중 어느 것도, 예를 들면 히드록시로 치환될 수 있다.
R3에 대한 바람직한 기는 하나 이상의 히드록시기, 예를 들면 2 개의 히드록시기를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 가진 OR15이다. 전술한 바와 같은 기타의 치환체도 알킬 사슬 상에 제공될 수 있다.
R3는 화학식 -O(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH가 바람직하며, 상기 식에서 a는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이며, d는 0 또는 1이다.
그러한 R3의 예로는 OCH2CHOHCH2OH 및 OCH2CH2OH가 있다.
X는 CH2또는 SO2이고, CH2가 바람직하다.
화학식 I의 약학적으로 허용 가능한 염의 적절한 예로는 산 부가염, 예컨대 메탄술폰산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬산염, 시트르산염, 말레산염, 그리고 인산과 황산으로 형성된 염이 있다. 다른 양태에서, 적절한 염으로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘, 유기 아민염, 예컨대 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산, 예컨대 리신과 같은 염기성 염이 있다. 하전된 작용기의 수와 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라서 하나 이상의 양이온 또는 음이온을 가질 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염이 바람직하다.
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모(母)산 및 모(母)알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
카르복시에 대한 약학적으로 허용 가능한 에스테르의 적절한 예로는 알킬 에스테르, 예컨대 C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 에틸 에스테르; C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시-카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸); 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 그리고 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로 분해되어 모히드록시기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시메톡시가 있다. 히드록시기에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성 기의 선택은 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸, 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
생체내 가수분해가 불가능한 에스테르는 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 중간체로 유용하므로, 이는 본 발명의 또 다른 양태를 형성한다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물들을 포함한다.
[표 1]
*는 인돌 고리에 대한 기의 결합 위치를 나타낸다.
화학식 I의 일부 화합물은 지금까지 약제로서의 사용이 제시된 적이 없다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 치료용 화합물을 제공하는 것이며, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 화학식 IA의 화합물을 포함하는 상기 화합물은 다음 조건을 따른다:
(i) R2가 카르복시 또는 그것의 염 또는 아미드이고, R4, R5, R6및 R7중 세 개 이상이 수소이며, R3가 S(O)qR15인 경우, R15는 카르복시 또는 그것의 에스테르 또는 아미드 유도체로 치환된 C1-4알킬이 아니고;
(ii) R3가 NHCOR16또는 NHSO2R16기인 경우, R16은 임의로 치환된 알킬이며;
(iii) R3가 SR14기(식중, R14는 2-퀴놀일메틸이다)인 경우, R2는 COOH 또는 그것의 에틸 에스테르이고, R4, R5및 R7은 각각 수소이며, R1은 4-클로로페닐이고, R6은 2-퀴놀일메틸이 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 I의 특정 화합물은 신규하며, 이들은 본 발명의 또 다른 양태를 형성한다. 따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물인 화합물 IB을 더 제공하며, 다음 조건을 따른다:
(iv) R3가 CH2COOH 기이고, R2가 COOH이며, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R1은 비치환 페닐이 아니고;
(v) R3가 CH2COOH 기이고, R2가 COOH이며, R4, R5및 R7이 각각 수소인 경우,R1은 4-클로로페닐이고, R6은 메톡시가 아니며;
(vi) R3가 OR15또는 S(O)qR15인 경우, R15는 C1-6할로알킬이 아니다.
화학식 IB에 적용하기에 적당한 또 다른 조건은 다음과 같다:
(vii) R2가 COOCH2CH3이고, R4, R5, R6및 R7이 수소이며, R1이 4-클로로페닐인 경우, R3은 CH=CH(CN)2기가 아니다.
더욱이, R3가 COOH 기이고, R2가 COOH이며, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R1은 비치환 페닐이 아닌 것인 조건(iv')은 화학식 IA에 적용하는 것이 적당하다.
화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물 상의 특히 바람직한 치환체 및 기는 화학식 I에 관하여 전술한 것이다.
화학식 IB의 화합물의 적절한 예는 하나 이상의 히드록시기, 예를 들면 1 내지 4 개의 히드록시기, 예를 들면 1 또는 2 개의 히드록시기를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하는 OR15기이다. 전술한 바와 같은 기타의 치환체가 알킬 사슬 상에 제공될 수 있다.
R3는 화학식 -O(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH의 기가 바람직하며, 식중, a는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이며, d는 0 또는 1이다.
그러한 R3의 예로는 OCH2CHOHCH2OH 및 OCH2CH2OH가 있다.
국제 특허 출원 번호 PCT/GB98/02340호 및 PCT/GB98/02341호에 기재되어 있는 방법과 같은 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 것이 적당하다.
특히, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라서 다음 단계 중 하나 이상을 실행함으로써 제조할 수 있다:
(i) 전구체 R3'기를 R3기로 전환시키거나, 또는 R3기를 그와 상이한 기로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 R2'에서 제거하는 단계.
R1-X-Z1
상기 식에서, R1, R4, R5, R6, R7및 X는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고, R2'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R2기 또는 그것의 보호 형태이며,R3'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R3기 또는 그것의 전구체이며, Z1은 이탈기이다.
Z에 대한 적절한 이탈기로는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 할로겐화물, 뿐만 아니라 메실레이트 또는 토실레이트가 있다. 반응은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF) 또는 DCM과 같은 유기 용매 중에서 실행하는 것이 적당하다. 임의로, 반응은 적절한 상 전이 촉매의 존재 하에 실행한다. 염기와 용매의 선택은 단지 당업계에서 이해하고 있는 바와 같이 특정한 용매가 일부 염기와 상용성인 한도 내에서 상호 의존적이다. 예를 들면, 수소화나트륨은 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 수산화나트륨은 디클로로메탄과 상 전이 촉매와 함께 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 중간 온도, 예를 들면 0℃ 내지 50 ℃, 통상적으로는 상온에서 실행할 수 있다.
R2'은 화학식 VII의 화합물에서 에스테르기인 것이 바라직하며, 차후에 이것은 통상의 방법에 의해 산으로 또는 기타의 에스테르 또는 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, X가 SO2기이고, R2가 카르복시의 메틸 에스테르인 경우, 이것은 무수 피리딘 또는 DMF 내에서 요오드화리튬과 반응시킴으로써 해당 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
상기 임의의 단계(i) 및 (ii)는 통상의 방법을 사용하여 실행할 수 있다. 이들은 각각의 경우에서 R3, R3', R2및 R2'기의 정확한 성질에 의존한다. 반응의 적절한 예를 이하에 설명하고자 한다.
대안으로서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라서 상기 단계(i) 및/또는 단계(ii)를 실행함으로써 제조할 수 있다.
R3'-Z1
상기 식에서, X, R1, R4, R5, R6및 R7은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고, R2'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R2기 또는 그것의 보호된 형태이며, R3'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R3기 또는 그것의 전구체이다.
반응은 화학식 IX의 화합물의 성질에 따라서 유기 용매 내에서 실행하는 것이 적당하다. 이탈기 Z1의 적절한 예로는 Z에 대해 상기 열거한 것들이 있다.
화학식 IX의 화합물은, 이 경우에서 하기 화학식 VIIA의 화합물을 사용할 것이지만, 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물 간에 대해 전술한 것과 유사한 방법에 의해 제조하는 것도 적당할 수 있다.
상기 화합물에서, R2', R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIIA의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 고리화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같으며, R42및 R43은 고리화되어 적당하게 치환된 피롤 고리를 형성할 수 있는 부분의 조합을 나타낸다. 예를 들면, R42는 일반식 -CH=C(R44)N3(식중, R44는 상기 정의된 바와 같은 R2기이다)의 기이거나 그것의 보호된 형태일 수 있고, R43은 수소일 수 있다. 그 후, 유기 용매, 특히, 예를 들면 크실렌 또는 톨루엔과 같은 고비점 비양성자성 용매 중에서 환류 하에 가열함으로써 화학식 XII의 화합물을 형성하는 고리화 반응을 실행할 수 있다.
대안으로, R43은 니트로일 수 있고, R42는 일반식 -CH2C(O)R2'의 기이며, 식중, R2'는 화학식 Ⅶ과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 수소의 존재 하에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 고리화된다. 상기 반응은 적당한 온도, 예를 들면 0 내지 80 ℃에서, 용이하게는 약 상온에서 실행할 수 있다.
따라서, 화학식 XI의 화합물의 예로는 하기 화학식 XII 및 화학식 XIII의 화합물이 있다.
상기 식에서, R2', R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같으며, R3"은 R3'기이거나, 또는 수소이며, 후에 R3또는 R3'으로 전환될 수 있다.
R3'이 수소인 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
N3CH2R2'
상기 식에서, R5, R6, R7및 R2'는 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 -20 내지 0℃의 저온, 적절하게는 약 0℃에서 에탄올과 같은 유기 용매 중에서 실행할 수 있다. 상기 반응은 알콕시드, 특히 에톡시드, 예컨대 칼륨 에톡시드와 같은 염기의 존재 하에 실행하는 것이 적당하다.
화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물을 아지드염, 예컨대 알칼리 금속 아지드염, 특히 아지드화나트륨과 반응시킴으로써 제조하는 것이 적당하다.
R47CH2R2'
상기 식에서, R3및 R2'은 상기 정의된 바와 같으며, R47은 할로겐화물, 특히 브롬화물과 같은 이탈기이다.
화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R5, R6, R7, R3, R4, 및 R2'은 상기 정의된 바와 같고, R48은 히드록시와 같은 이탈기이다. 화학식 XVI의 화합물의 예로는 디에틸옥살레이트와 같은 옥살레이트가 있다. 상기 반응은 THF와 같은 유기 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 실행하는 것이 적당하다. 0℃ 내지 40℃의 적당한 온도, 용이하게는 상온을 이용한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다. 특히, 상기 화합물들은 염증성 질환의 치료 방법에 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 그러한 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 사람에게서 MCP-1 매개 효과를 길항하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 상기 동물에게 투여하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용(예를 들면, 미분말) 또는 비경구 투여용(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약용 수성 또는 유성 멸균 용액, 또는 장내 투약용 좌약)으로 적당한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하는 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도되는 조성물은, 예를 들면 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제용으로 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 p-히드록시벤조에이트 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제제는 당업계에 널리 알려진 코팅제 및 방법을 사용하여, 어느 경우이든 그것의 분해 및 차후 장관내 활성 성분의 흡수를 조절하거나, 또는 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합시킨 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분을 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합시킨 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 하나 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 껌, 아카시아 껌; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 산화알킬렌과 지방산(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 무수 헥시톨, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트로부터 유도된부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제(예컨대, 에틸 p-히드록시벤조에이트 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 식물유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물유(예컨대, 유동 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁함으로써 제조할 수 있다. 또한, 유상 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농후제를 함유할 수도 있다. 전술한 것들과 같은 감미제와, 향미제를 첨가하여 구미에 맞는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적절한 분산성 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 적절한 예는 전술한 바와 같다. 또한, 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 수중유형 에멀셜의 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유; 광물유, 예컨대 유동 파라핀; 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 유화제의 적절한 예로는, 천연 껌, 예컨대 아카시아 껌 또는 트라가칸트 껌; 천연 포스파티드, 예컨대 대두; 레시틴; 에스테르, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물(예: 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 부분 에스테르; 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물을 들 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 같은 감미제로 조제할 수 있으며, 점활제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수도 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 전술한 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지의 방법에 따라 조제될 수 있는 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 또한, 멸균 주사 제제는 비독성, 비경구용 희석제 또는 용매, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다.
좌제는, 상온에서 고체이지만 직장 내 온도에서 액체인 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있으므로, 직장 내에서 용해되어 약제가 방출될 것이다. 부형제의 적절한 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일반적으로, 국소 제제, 예컨대 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁제는 당업계에 널리 알려진 통상의 방법을 사용하여 통상의 국소용 부형제 또는 희석제와 함께 활성 성분을 조제함으로써 얻을 수 있다.
흡입 투여용 조성물은, 평균 직경이 예를 들면 30 μ이하인 입자를 함유하는 미분말 형태일 수 있는데, 상기 분말 자체는 활성 성분만을 함유하거나, 또는 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 락토스로 희석된 활성 성분을 함유한다. 그 후, 흡입용 분말은 공지의 나트륨 크로모글리케이트 제제의 흡입용으로사용되는 것과 같은, 터보 흡입기(turbo-inhaler) 장치와 함께 사용하기 위해, 예를 들면 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 캡슐 내에 보유하는 것이 용이하다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고체 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압 에어로솔 형태일 수 있다. 통상의 에어로솔 분사제, 예컨대 휘발성 불화탄화수소 또는 휘발성 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 정량의 활성 성분을 분배하도록 배열하는 것이 용이하다.
제제에 대한 추가의 정보에 대해서는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry 제5판 25.2장(Corwin Hansch; 편집국장), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 투여량 형태를 생성하기 위해 1 종 이상의 부형제와 조합한 활성 성분의 양은 필수적으로 치료 대상인 숙주와 특정 투여 경로에 따라 변한다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위해 의도된 제제는 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 98 중량% 범위 내에서 변할 수 있는 적당하고 용이한 양의 부형제와 화합되는, 예컨대 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 함유하는 것이 일반적이다. 보통, 투여량 단위 형태는 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투약 섭생에 대한 추가 정보에 대해서는, 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry 제5판 25.3장(Corwin Hansch; 편집국장), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 아려진 의학 원리에 따라서 상태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령과 성별 및 투여 경로에 따라 본질적으로 변한다. 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은래트의 파르네실화(farnesylation)의 영향에 전적으로 또는 부분적으로 기인하는 질환 또는 질병 상태의 치료에 유용하다.
치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 I의 화합물을 사용할 경우, 일반적으로 예를 들면 ㎏ 체중 당 0.5 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위의 일일 투여량을 수용하도록 투여하고, 필요한 경우 분할 투여한다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우 보다 적은 투여량을 투여한다. 따라서, 예컨대 정맥내 투여의 경우, 예컨대 ㎏ 체중 당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎ 범위의 투여량을 사용하는 것이 일반적이다. 마찬가지로, 흡입 투여의 경우, 예컨대 ㎏ 체중 당 0.5 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위의 투여량이 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명을 하기 실시예로 더 예시하지만 이것으로 한정하는 것은 아니며, 특별히 설명하지 않는 한, 다음 일반 방법을 이용하였다.
제조예 1
에틸 3-브로모인돌-2-카르복실레이트
DMF 중의 브롬(2.72 ㎖) 용액을 DMF 중의 에틸 인돌-2-카르복실레이트 용액에 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 물에 부어 담황색 고형물을 침전시켰으며, 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 침상물로서 소정의 출발 물질을 얻었다(10.2 g, 72%). 비점 150-151℃; NMR d(CDCl3) 1.44(t, 3H), 4.45(q. 2H), 7.22(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.66(d, 1H),9.27(brs, 1H);M/z(-) 268(M+), 266, 196, 194.
제조예 2
에틸 3-벤질인돌-2-카르복실레이트
탄산칼륨(3.5 g)을 DMF(100 ㎖) 중의 에틸 3-브로모인돌-2-카르복실레이트 (5.4 g) 및 벤질 메르캅탄(3.05 ㎖) 용액에 가하고, 반응물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각시키고, 물에 부었으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며, 진공 농축시켰다. 용출액으로서 이소헥산 : 5% 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 결정 고형물로서 생성물을 얻었다(3.48 g, 56%); NMR d(CDCl3) 1.42(t, 3H), 4.05(s, 2H), 4.40(q, 2H), 7.10-7.40(m, 8H), 7.78(d, 1H), 9.06(brs, 1H);M/z(+) 312(MH+), 266, 166.
제조예 3
에틸 3-(에톡시카르보닐메틸티오)인돌-2-카르복실레이트
아세톤(15 ㎖) 중의 에틸 3-브로모인돌-2-카르복실레이트(1.34 g) 및 에틸 2-메르캅토아세테이트(0.96 ㎖)의 용액에 탄산칼륨(1.38 g)을 가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 18 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 검으로 농축시켰으며, 이소헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해정제하여 소정의 생성물을 얻었다(331 ㎎, 21%); NMR d(CDCl3) 1.05(t, 3H), 1.45(t, 3H), 3.6(s, 2H), 4.0(q, 2H), 4.5(q, 2H), 7.2-7.4(m, 3H), 7.9(d, 1H), 9.2(brs, 1H);M/z(+) 308.3(MH+).
제조예 4
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(모르폴리노술피닐)인돌-2-카르복실레이트
염화티오닐(5 ㎖)을 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(908 ㎎)에 한번에 가하고, 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 검을 디에틸 에테르(12 ㎖) 중에 현탁시키고, 모르폴린(2.2 ㎖)을 한번에 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 ㎖)로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였으며, 건조(MgSO4)시키고, 검으로 농축시켰으며, 용출액으로서 이소헥산 : 에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 생성물을 얻었다(907 ㎎, 72%); NMR d(CDCl3) 1.4(t, 3H), 3.0-3.1(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.7-3.8(m, 4H), 4.4(q, 2H), 5.7(q, 2H), 6.8(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.25-7.4(m, 4H), 8.6(d, 1H);M/z(-) 480(M+).
제조예 5
적절한 아민을 사용하여 상기 제조예 4에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 얻었다.
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)술피닐인돌-2-카르복실레이트
52% 수율; NMR d(CDCl3) 1.4(t, 3H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.7-4.0(m, 4H), 4.4(q, 2H), 5.7(q, 2H), 6.8(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.3-7.5(m, 4H), 8.6(d, 1H);M/z(-) 529.1(M+), 527.1.
제조예 6
N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-3-술핀산
염화티오닐(4.0 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트 (1.11 g)를 16 시간 동안 교반한 다음 진공 농축시켰다. 잔류물을 THF(10 ㎖)와 물(2 ㎖)에 용해시키고, 2 시간 더 교반하였다. 반응물을 에테르와 물로 분배하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켰으며, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다(0.67 g, 51%); NMR d(CD3SOCD3) 1.27(t, 3H), 4.35(q, 2H), 5.80(s, 2H), 6.83(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.40(m, 2H), 7.57(d, 1H), 7.68(d, 1H), 8.42(d, 1H);M/z(-) 412(MH+), 410, 348, 346.
제조예 7
N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-3-술포닐 클로라이드
N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-3-술핀산(0.48 g), N-클로로숙신이미드(0.16 g) 및 트리에틸아민(0.16 ㎖)을 4 시간 동안 디클로로메탄 중에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공 농축시키고, 용출액으로서 이소헥산 : 10% 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 결정 고형물로서 생성물을 얻었다(0.27 g, 52%); NMR d(CD3SOCD3) 1.43(t, 3H), 4.48(q, 2H), 5.53(s, 2H), 6.98(m, 1H), 7.30-7.50(m, 5H), 8.22(m, 1H);M/z(-) 444(MH+), 426, 410.
제조예 8
에틸 3-디아조인돌-2-카르복실레이트
아세트산(77 ㎖)을 디클로로메탄(1000 ㎖) 중의 질산나트륨(82 g) 및 에틸 인돌-2-카르복실레이트(25 g)의 현탁액에 적가하고, 상온에서 불활성 대기 하에 교반하였다. 2 일 후, 질산나트륨(20 g)을 더 가하고, 아세트산(19 ㎖)을 적가하였으며, 반응물을 1 일 더 교반하였다. 반응물을 물(300 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 200 ㎖)으로 추출한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액(300 ㎖)으로 중화시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켜서 황색 고형물로서 생성물을 얻었다(26.96 g, 95%); NMR d(CD3SOCD3) 1.34(t, 3H), 4.37(q, 2H), 7.38(m, 2H), 7.84(m, 2H);M/z(+) 216.2(MH+).
제조예 9
에틸 3-디아조-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(화합물 83, 84에 대한 전구체)
아세톤(300 ㎖) 중의 에틸 5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(8.0 g) 용액에물(100 ㎖) 중의 질산나트륨(39 g) 용액을 가하고, 반응물을 격렬하게 교반하면서 20 내지 25℃에서 1 시간 동안 HCl(2 M, 98 ㎖)을 적가하였다. 마개를 막은 플라스크 내에서 20℃에서 밤새도록 혼합물을 교반하였으며, 생성된 황색 침전물을 여과하여 생성물을 얻었다(6.0 g, 67%); NMR d(CDCl3) 1.45(t, 3H), 3.87(s, 3H), 4.50(q, 2H), 6.98(m, 2H), 7.85(d, 1H);M/z(+) 246(MH+).
제조예 10
t-부틸 3-브로모-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈(19.90 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 톨루엔(150 ㎖) 중의 3-브로모-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실산(8.31 g)의 현탁액에 적가하고, 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하였으며, 염수(100 ㎖), 포화 NaHCO3(수용액)(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며, 진공 농축시켜 투명한 오일으로서 생성물을 얻었으며, 방치시 결정화되었다(7.65 g, 81%); NMR d(CD3SOCD3) 1.49(s, 9H), 5.76(s, 2H), 6.86(m, 1H), 7.24(t, 1H), 7.35-7.68(m, 5H);M/z(-) 456(MH+), 400.
제조예 11
메틸 2-메톡시카르보닐-3-인돌아세테이트
메탄올(100 ㎖) 중의 페닐 히드라진(5.7 ㎖), 디메틸 2-옥소글루타레이트(10 g) 및 아세트산(1.0 ㎖)을 1 시간 동안 환류 가열한 다음, 진공 농축시켰다. 미정제 히드라존(13 g)을 포화 메탄올 염산염(350 ㎖)에 용해시키고, 계속 교반하면서 75℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(200 ㎖)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 제거하여 황색 결정 고형물을 얻었다(7.0 g); NMR d(CD3SOCD3) 3.59(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.12(s, 2H), 7.06(t, 1H), 7.26(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.63(d, 1H), 11.76(brs, 1H);M/z(-) 246(MH+).
제조예 12
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-2-메톡시카르보닐-3-인돌아세테이트
3,4-디클로로벤질 클로라이드(8.2 g)을 아르곤 대기 하에 아세토니트릴(200 ㎖) 중의 메틸 2-메톡시카르보닐-3-인돌아세테이트(6.5 g) 및 탄산칼륨(8.36 g)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 80℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켰다. 용출액으로서 25% 에틸아세테이트 : 이소헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 결정 고형물로서 생성물을 얻었다(6.95 g, 65%); NMR d(CD3SOCD3) 3.60(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.13(s, 2H), 5.89(s, 2H), 6.89(dd, 1H), 7.16(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.52(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.78(d, 1H);M/z(+)406(MH+).
제조예 13
메틸 3-아미노인돌-2-카르복실레이트
메탄올(50 ㎖) 중의 에틸 3-아미노인돌-2-카르복실레이트[문헌(P. Unangst,J. Het. Chem., 1983,20, 495)에 따라서 제조함](5.0 g)의 용액에 메톡시화나트륨(6.5 g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조(MgSO4)시켰으며, 증발시켜서 검을 얻고, 용출액으로서 이소헥산 : 에틸 아세테이트(1:4)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 생성물을 얻었다(1.95 g, 42%); NMR d(CD3SOCD3) 3.8(s, 3H), 5.7(s, 2H), 6.8-6.9(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.7(d, 1H);M/z(+) 191.1(MH+).
제조예 14
에틸 3-포르밀인돌-2-카르복실레이트
N-메틸포름아닐리드(2.25 ㎖)와 염화포스포릴(1.70 ㎖)의 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)을 가하고, 이어서 에틸 인돌-2-카르복실레이트(3 g)를 가하였으며, 반응물을 90 분 동안 환류 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음/물(200 ㎖)과 아세트산나트륨(10 g)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 증발시키고, 용출액으로서 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 잔류물을 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다(2.27 g, 66%); NMR d(CD3SOCD3) 1.40(s, 3H), 4.42(q, 2H), 7.25(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.55(m, 1H), 8.20(m, 1H), 12.77(s, 1H);M/z(+) 218.3(MH+).
제조예 15
에틸 3-포르밀-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트
수소화나트륨(488 ㎎, 광물유 중의 60%)을 아르곤 하에 DMF(100 ㎖) 중의 에틸 3-포르밀인돌-2-카르복실레이트(2.21 g)의 교반 용액에 가하고, 반응물을 상온에서 25 분 동안 교반하였다. 그 다음, 3,4-디클로로벤질 클로라이드(1.71 ㎖)를 가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트(80 ㎖)에 용해시켰으며, 물(2 x 80 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며, 진공 농축시켜서서 미정제 잔류물을 얻고, 용출액으로서 에틸 아세테이트 : 이소헥산(구배 5/95-100/0)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 황색 고형물로서 생성물을 얻었다(2.17 g, 57%); NMR d(CD3SOCD3) 1.25(t, 3H), 4.40(q, 2H), 5.80(s, 2H), 7.00(m, 1H), 7.30-7.50(m, 3H), 7.55(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.35(m, 1H), 10.48(s, 1H);M/z(+) 376.4(MH+).
제조예 16
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-3-카르복실레이트
물(50 ㎖) 중의 아염소산나트륨(3.39 g) 및 오르토인산중수소나트륨(4.45 g)의 혼합물을 상온에서 t-부틸 알콜(100 ㎖) 중의 에틸 3-포르밀-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(1.56 g) 및 2-메틸부트-2-엔(50 ㎖)의 교반 용액에 적가하고, 반응물을 밤새도록 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고, 물(100 ㎖)로 세척하였으며, 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켜서 황색 고형물로서 생성물을 얻었다(1.50 g, 92%); NMR d(CD3SOCD3) 1.20(t, 3H), 4.30(q, 2H), 5.50(s, 2H), 7.00(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.58(m, 2H), 8.00(m, 1H), 12.68(s, 1H);M/z(-) 390.4(MH+).
실시예 1
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질티오인돌-2-카르복실레이트(화합물 5의 에틸 에스테르)
분말화된 수산화나트륨(3.2 g)을 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 에틸 3-벤질티오인돌-2-카르복실레이트(2.48 g), 3,4-디클로로벤질 클로라이드(1.71 g) 및 황산수소 테트라-n-부틸암모늄(0.5 g)의 격렬하게 교반된 용액에 단일 분량으로 첨가하였다. 반응물을 6 시간 동안 교반한 다음, 2 M HCl 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축하였으며, 용출액으로서 이소헥산 : 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 결정 고형물로서 생성물을 얻었다(2.26 g, 60%); NMR d(CD3SOCD3)1.32(t, 3H), 4.00(s, 2H), 4.25(q, 2H), 5.60(s, 2H), 6.78(d, 1H), 7.04(m, 2H), 7.10-7.38(m, 8H), 7.80(d, 1H);M/z(+) 470(MH-), 426, 424.
실시예 2
적절한 인돌을 사용하여 상기 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물들을 얻었다.
에틸 3-브로모-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(화합물 73에 대한 전구체)
98% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.26(t, 3H), 4.30(q, 2H), 5.79(s, 2H), 6.89(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.33-7.46(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.57-7.68(m, 2H);M/z(+) 430.1(MH+).
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 70에 대한 에틸 에스테르)
71% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.26(t, 3H), 1.29(s, 3H), 1.34(s, 3H), 3.84(t, 1H), 4.10(m, 1H), 4.25(q, 2H), 4.42(m, 1H), 5.71(s, 2H), 6.86(m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.32(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.77(d, 1H);M/z(+) 478.3(MH+).
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-[2-(N-아세틸-N-페닐아미노)에톡시]인돌-2-카르복실레이트(화합물 76에 대한 에틸 에스테르)
82% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.22(t, 3H), 3.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 4.15(t, 2H), 4.25(q, 2H), 5.70(s, 2H), 6.85(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.27(m, 7H), 7.53(m, 2H), 7.64(d, 2H);M/z(+) 525.5(MH+).
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(3-푸릴메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 77에 대한 에틸 에스테르)
64% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.23(t, 3H), 4.24(q, 2H), 5.09(s, 2H), 5.71(s, 2H), (s, 1H), 6.83(d, 1H), 7.10(t, 1H), 7.29(m, 2H), 7.51(t, 2H), 7.65(m, 3H);M/z(+) 444.4(MH+).
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(시클로헥스-2-엔일메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 78에 대한 에틸 에스테르)
83% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.24(t, 3H), 1.42(m, 1H), 1.91(m, 2H), 2.04(m, 3H), 2.19(m, 1H), 4.10(m, 2H), 4.25(q, 2H), 5.68(s, 2H), 5.70(s, 2H), 6.84(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.32(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.74(d, 1H);M/z(+) 458.4(MH+).
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-[4-(히드록시메틸)시클로헥실메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 79에 대한 에틸 에스테르)
69% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 0.82-2.15(m, 10H), 1.36(t, 3H), 3.50(d, 2H), 4.07(d, 2H), 4.35(q, 2H), 5.64(s, 2H), 6.81(d, 2H), 7.12(m, 1H), 7.27(m, 3H),7.75(d, 2H);M/z(+) 490.5(MH+).
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(4-클로로펜에틸옥시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 80에 대한 에틸 에스테르)
87% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.21(t, 3H), 3.07(t, 2H), 4.21(q, 2H), 4.37(t, 2H), 5.70(s, 2H), 6.84(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.31(m, 6H), 7.51(t, 3H);M/z(+) 504.5(MH+).
화합물 23 에틸 에스테르
29% 수율; NMR d(CDCl3) 1.35(t, 3H), 3.4(t, 1H), 3.9-4.0(m, 2H), 4.3-4.5(m, 4H), 5.6(s, 2H), 6.8(d, 1H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.8(d, 1H);M/z(+) 410.3(MH+), 408.2.
화합물 26 에틸 에스테르
45% 수율; NMR d(CDCl3) 1.35(t, 3H), 3.2(t, 2H), 4.3(q, 2H), 4.45(t, 2H), 5.65(s, 2H), 6.8(dd, 1H), 7.05-7.4(m, 10H), 7.5(d, 1H);M/z(+) 470.3(MH+), 468.4.
화합물 27의 2-에틸 에스테르 및 메틸 에스테르
66% 수율;M/z(+) 438.3(MH+), 436.2.
화합물 66의 에틸 에스테르
62% 수율; NMR d(CDCl3) 1.4(t, 3H), 3.5(s, 3H), 4.3-4.4(m, 4H), 5.65(s, 2H), 6.85(dd, 1H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.8(d, 1H);M/z(+) 424(MH+), 422.
화합물 67의 에틸 에스테르
73% 수율; NMR d(CDCl3) 1.4(t, 3H), 1.5(s, 9H), 3.7(q, 2H), 4.4(q, 2H), 5.65(s, 2H), 6.8(dd, 1H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.9(d, 1H);M/z(+) 507.3(MH+).
메틸 3-아미노-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(화합물 1, 2에 대한 전구체)
64% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.75(s, 3H), 5.6(s, 2H), 6.0(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.1-7.5(m, 4H), 7.85(d, 1H);M/z(+) 351.2(MH+), 349.2.
디에틸 에스테르 화합물 24
38% 수율; NMR d(CDCl3) 1.05(t, 3H), 1.4(t, 3H), 3.6(s, 2H), 3.95(q, 2H), 4.4(q, 2H), 5.7(s, 2H), 6.85(dd, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.9(d, 1H);M/z(+) 468.3(MH+), 466.3.
에틸 3-아미노-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(화합물 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22에 대한 전구체)
44% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.21(t, 3H), 4.21(q, 2H), 5.56(s, 2H),6.00(s, 2H), 6.86(d, 1H), 6.98(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.86(d, 1H);M/z(+) 363(MH+).
실시예 3
화합물 73의 에틸 에스테르
수소화나트륨(23 ㎎, 광물유 중의 60% 분산액)을 DMF(3.0 ㎖) 중의 하기 화학식 A의 화합물의 교반 용액에 단일 분량으로 가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다.
3,4-디클로로벤질 클로라이드(0.1 ㎖)를 가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰으며, 용출액으로서 이소헥산 : 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 생성물을 얻었다(0.23 g, 85%);M/z(+) 540, 538(MH+).
실시예 4
적절한 인돌을 사용하여 상기 실시예 3에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물들을 얻었다.
화합물 74의 에틸 에스테르
93% 수율;M/z(+) 545, 543(MH+).
화합물 75의 에틸 에스테르
73% 수율;M/z(+) 507, 505(MH+), 461, 459, 318.
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트
60% 수율;M/z(+) 349(MH+).
디에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-2,3-디카르복실레이트
74% 수율;M/z(+) 392, 394(MH+).
실시예 5
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2-에톡시에톡시)-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(화합물 82의 에틸 에스테르)
DMF(50 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2-에톡시에톡시)-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(3.0 g)의 용액에 무수 탄산칼륨(3.0 g), 3,4-디클로로벤질 클로라이드(2.0 ㎖) 및 요오드화칼륨(100 ㎎)을 가하고, 반응물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 물(200 ㎖)과 에테르(200 ㎖)에 분배하였으며, 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜서 검을 얻었으며, 이소헥산 : 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다(2.5 g, 55%); NMR d(CDCl3) 1.25(t, 3H), 1.38(t, 3H), 3.62(q, 2H),3.80(t, 2H), 3.86(s, 3H), 4.3-4.4(m, 4H), 5.62(s, 2H), 6.80(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.26(d, 1H).
실시예 6
적절한 인돌과 할로겐화벤질을 사용하여 상기 실시예 5에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 얻었다.
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(화합물 83의 에틸 에스테르)
38% 수율; NMR d(CDCl3) 1.32(t, 3H), 3.42(t, 1H), 3.87(s, 3H), 3.92(m, 2H), 4.3-4.4(m, 4H), 5.60(s, 2H), 6.80(dd, 1H), 7.02(dd, 1H), 7.1-7.2(m, 3H), 7.32(d, 1H);M/z(+) 440(MH+), 438.
실시예 7
N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질술피닐인돌-2-카르복실산(화합물 25)
디클로로메탄(2 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질티오인돌-2-카르복실레이트(0.50 g)의 용액을 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 습식 알루미나(1 g) 및 옥손(등록 상표)(0.615 g)의 슬러리에 가하였다. 그 다음, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 냉각시켰다. 염화메틸렌(200 ㎖)을 사용하여 알루미나를 세척 제거하였다. 그 후, 용액을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜서 미정제 술폭시드 에스테르(103 ㎎)를 얻었다. 미정제 에스테르를 THF(2 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중에 용해시키고, 수산화나트륨(2 M, 3 ㎖)을 가하였다. 용액을 5 시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물(10 ㎖) 중에 용해시키고, HCl(2 M, 10 ㎖) 수용액을 적가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 고형물을 여과 수집하고, 냉수로 세척한 다음, 진공 건조시켜서 담황색 고형물로서 생성물을 얻었다(36 ㎎, 7%, 2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 4.37(d, 2H), 5.83(d, 2H), 6.97(dd, 1H), 7.10(m, 3H), 7.20(m, 3H), 7.30(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.62(s, 1H), 8.05(d, 1H);M/z(-) 456(MH+), 412, 365, 323, 323, 321, 320.
실시예 8
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질술포닐인돌-2-카르복실레이트(화합물 21의 에틸 에스테르)
아세트산(12 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질티오인돌-2-카르복실레이트(520 ㎎)의 용액에 과산화수소 용액(30%, 2.5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, 중탄산나트륨으로 염기성이 되게 하였으며, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켰다. 용출액으로서 이소헥산 : 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 검으로서 생성물을 얻었다(205 ㎎, 37%); NMR d(CDCl3) 1.4(t, 3H), 4.45(q, 2H), 4.6(s, 2H), 5.5(s, 2H), 6.9(dd, 1H), 7.1-7.3(m, 9H), 7.4(d, 1H), 7.7(d, 1H);M/z(+) 504.3(MH+), 502.4.
실시예 9
적절한 티오인돌을 사용하여 상기 실시예 8에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 얻었다.
화합물 51의 디에틸 에스테르
48% 수율;M/z(+) 500.2(MH+), 498.3.
실시예 10
N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질티오인돌-2-카르복실산(화합물 5)
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질티오인돌-2-카르복실레이트(0.31 g)를 THF/메탄올(1:1) 중에 용해시키고, 수산화나트륨(2 M, 2.0 ㎖)을 가하였으며, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산을 적가하여 용액을 산성화하였으며, 그 결과, 백색 고형물이 침전하였으며, 이를 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 건조시켜서 소정의 최종 생성물을 얻었다(0.082 g, 28%); NMR d(CD3SOCD3) 4.04(s, 2H), 5.72(s, 2H), 6.83-7.62(m, 12H);M/z(-) 442(M+), 440, 428, 398, 396, 307, 305.
실시예 11
적절한 에스테르를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물들을 얻었다.
화합물 70
70% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.30(s, 3H), 1.35(s, 3H), 3.87(m, 1H), 4.10(m, 3H), 4.40(m, 1H), 5.75(s, 2H), 6.90(d, 2H), 7.13(t, 1H), 7.32(m, 2H),7.51(m, 2H), 7.75(d, 2H);M/z(-) 448.2(M-H+).
화합물 76
85% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.35(m, 2H), 3.44(s, 3H), 5.80(s, 2H), 7.10(m, 2H), 7.21(m, 6H), 7.42(m, 3H), 7.59(d, 1H);M/z(-) 495.4(M-H+).
화합물 77
61% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 5.10(s, 2H), 5.77(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.27(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.62(m, 3H);M/z(-) 414.2(M-H+).
화합물 78
57% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.40(m, 1H), 2.00(m, 6H), 4.08(d, 2H), 5.67(s, 2H), 5.73(s, 2H), 6.90(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.70(m, 1H);M/z(-) 428.3(M-H+).
화합물 79
68% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 0.96(m, 4H), 1.52(m, 1H), 1.77(m, 2H), 1.90(m, 3H), 3.20(d, 2H), 3.96(d, 2H), 5.78(s, 2H), 7.00(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.35(m, 2H), 7.50(m, 2H);M/z(-) 460.4(M-H+).
화합물 80
65% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 2.99(t, 2H), 4.35(t, 2H), 5.80(s, 2H), 6.87(t, 1H), 7.04(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.36(m, 5H), 7.48(d, 1H);M/z(-) 474.3(M-H+).
화합물 71
91% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.52(m, 2H), 3.86(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.27(m, 1H), 5.74(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.38(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.87(d, 1H);M/z(-) 408.2(M-H+).
3-브로모-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실산(화합물 72에 대한 전구체)
90% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 5.83(s, 2H), 6.89(m, 1H), 7.25(t, 1H), 7.39(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.60(m, 2H);M/z(-) 398.2(M-H+), 353.3.
화합물 73
48% 수율;M/z(-) 510(M'), 508, 466, 464.
화합물 74
21% 수율;M/z(-) 515(M'), 513, 425, 143.
화합물 75
53% 수율;M/z(-) 477(M'), 475, 431, 290.
N-(3,4-디클로로벤질)-2-카르복실산-3-인돌아세트산(화합물 28)
92% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.72(s, 2H), 5.80(s, 2H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.16(t, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.49(d, 1H), 7.58(d, 1H);M/z(-) 376(M-H+).
화합물 68
57% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.50-2.00(m, 4H), 3.60(q, 1H), 3.80(q, 1H), 3.90(m, 1H), 5.75(s, 2H), 7.10(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.50(d, 1H), 8.25(d, 1H);M/z(-) 445.2(M-H+).
화합물 81
93% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 2.25(m, 1H), 3.05-3.60(m, 5H), 4.80(m, 1H), 5.90(s, 2H), 7.05(m, 1H), 7.30(t, 1H), 7.40(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.80(m, 1H), 8.95(m, 1H);M/z(-) 479.4(M-H+).
화합물 84
58% 수율;M/z(-) 479.2(M-H+).
화합물 85
81% 수율;M/z(-) 470.2(M-H+).
(Z)-N-(3,4-디클로로벤질)-2-카르복시인돌-3-아크릴산(화합물 50)
81% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 5.80(s, 2H), 6.50(d, 1H), 6.90(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.60(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.40(d, 1H);M/z(-)388.4(M-H+).
N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2-에톡시에톡시)-5-메톡시인돌-2-카르복실산(화합물 82)
60% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.14(t, 3H), 3.46(q, 2H), 3.60(t, 2H), 3.73(s, 3H), 4.25(t, 2H), 5.80(s, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.46(d, 1H);M/z(-) 438(M-H+), 438.
화합물 23
84% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.7(t, 2H), 4.2(t, 2H), 5.7(s, 2H), 6.9(dd, 1H), 7.1(t, 1H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.8(d, 1H);M/z(-) 380.2(M+), 378.2.
화합물 26
87% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.1(t, 2H), 4.35(t, 2H), 5.7(s, 2H), 6.9(dd, 1H), 7.05(t, 1H), 7.2-7.4(m, 7H), 7.45-7.76(m, 4H);M/z(-) 440.2(M+), 438.1.
화합물 27
94% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 4.6(s, 2H), 5.7(s, 2H), 6.95(dd, 1H), 7.1(t, 1H), 7.2(t, 1H), 7.37(d, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.7(d, 1H);M/z(-) 394(M+), 392.
화합물 66
49% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.6(t, 2H), 4.25(t, 2H), 5.85(s, 2H), 6.9(t, 1H), 7.0(t, 1H), 7.1(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.4(s, 1H), 7.5(d, 2H);M/z(-) 394.2(M+), 392.1.
화합물 67
59% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.4(s, 9H), 3.3(s, 3H), 4.1(t, 2H), 5.7(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.1(d, 1H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5(t, 2H), 7.7(d, 1H);M/z(-) 479.3(M+).
화합물 1
84% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 5.9(s, 2H), 6.95(dd, 1H), 7.1(t, 1H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5-7.7(m, 4H), 7.8(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.1(s, 1H);M/z(-) 473.1(M+), 471.1.
화합물 2
47% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 5.85(s, 2H), 6.95(d, 1H), 7.1(t, 1H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5(d, 1H), 7.8(d, 1H);M/z(-) 413.1(M+), 411.1.
N-(3,4-디클로로벤질)-3-벤질술포닐인돌-2-카르복실산(화합물 21)
81% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 4.8(s, 2H), 5.7(s, 2H), 7.0-7.25(m, 8H), 7.4-7.6(m, 4H);M/z(-) 474.3(MH+).
화합물 24
98% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.6(s, 2H), 5.75(s, 2H), 6.9(dd, 1H), 7.2-7.4(m, 3H), 7.5(dd, 2H), 7.8(d, 1H);M/z(-) 410.1(M+), 408.1.
N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시인돌-2-카르복실산(화합물 83)
93% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.46(t, 2H), 3.74(s, 3H), 4.14(t, 2H), 5.80(s, 2H), 6.63(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.46(d, 1H);M/z(-) 410(MH+), 408.
N-(3,4-디클로로벤질)-3-모르폴리노술포닐인돌-2-카르복실산(화합물 3)
59% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.05-3.15(m, 4H), 3.7-3.8(m, 4H), 5.7(s, 2H), 6.9(dd, 1H), 7.2-7.5(m, 5H), 8.2(d, 1H);M/z(-) 471(MH+), 469.
N-(3,4-디클로로벤질)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)술포닐인돌-2-카르복실산(화합물 4)
93% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.1-3.2(m, 4H), 3.7-3.8(m, 4H), 5.45(s, 2H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.3-7.45(m, 2H), 7.5(d, 1H), 7.7-7.8(m, 2H);M/z(-) 519.2(MH+), 517.2.
화합물 51
23% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 4.1(s, 2H), 5.6(s, 2H), 7.1(m, 2H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.9(m, 1H);M/z(-) 442(M+), 440.
화합물 86
27% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 6.65(s, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.6-7.75(m, 2H), 7.8(d, 1H), 7.95(t, 1H), 8.95(d, 1H);M/z(-) 362, 364(M+).
실시예 12
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-모르폴리노술포닐인돌-2-카르복실레이트(화합물 3의 에틸 에스테르)
아세톤(40 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-모르폴리노술피닐인돌-2-카르복실레이트(803 ㎎)의 현탁액에 물(15 ㎖) 중의 과망간산칼륨(528 ㎎)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였으며, 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 검을 얻었으며, 용출액으로서 이소헥산 : 에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 생성물을 얻었다(681 ㎎, 82%); NMR d(CDCl3) 1.3(t, 3H), 3.2-3.2(m, 4H), 3.7-3.8(m, 4H), 5.4(s, 2H), 6.95(d, 1H), 7.3-7.4(m, 5H), 8.05(d, 1H);M/z(-) 499.2(MH+), 497.3.
실시예 13
적절한 아민을 사용하여 실시예 12에서 전술한 방법을 반복하였다. 따라서,하기 화합물을 얻었다.
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)술포닐인돌-2-카르복실레이트(에틸 에스테르 화합물 4)
49% 수율; NMR d(CDCl3) 1.3(t, 3H), 3.1-3.2(m, 4H), 3.9-4.0(m, 4H), 4.4(q, 2H), 5.4(s, 2H), 6.9(dd, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.0(d, 1H);M/z(-) 545.2(M+), 543.1.
실시예 14
화합물 6
N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-3-술포닐 클로라이드(0.12 g), N-메틸피페라진(0.15 ㎖), 트리에틸아민(0.19 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(30 ㎎)을 디클로로메탄(2.0 ㎖) 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며, 진공 농축시켰다. 잔류물을 THF/메탄올(1:1) 중에 용해시키고, 수산화나트륨(3 M, 1.0 ㎖)을 가하였으며, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산을 적가하여 용액을 산성화하였으며, 그 결과, 백색 고형물이 침전되었으며, 이를 여과하여 물로 세척하고, 진공 건조시켜서 소정의 최종 생성물을 얻었다(61 ㎎, 47%, 2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 2.57(s, 3H), 3.00(m, 4H), 3.32(m, 4H), 5.37(s, 2H), 7.19(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.80(m, 1H);M/z(+)482(M+), 236, 215, 196, 159, 142.
실시예 15
적절한 아민을 사용하여 상기 실시예 14에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물들을 얻었다.
화합물 7
57% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 2.63(s, 6H), 3.10(m, 4H), 5.68(s, 2H), 7.12-7.26(m, 3H), 7.44-7.60(m, 3H), 7.96(m, 1H), 8.37(t, 1H);M/z(+) 470(M+), 214, 158, 141, 123.
화합물 29
61% 수율(2 단계);M/z(-) 457(M+), 455, 413, 411.
화합물 30
30% 수율(2 단계);M/z(-) 487(M+), 485, 443, 441, 399, 397, 355, 353.
화합물 31
23% 수율(2 단계);M/z(-) 492(M+), 449, 420, 400, 398, 354, 308, 222.
화합물 32
45% 수율(2 단계);M/z(-) 497(M+), 495, 453, 451.
화합물 33
44% 수율(2 단계);M/z(-) 436(M-CO2 +), 434.
화합물 34
40% 수율(2 단계);M/z(-) 493(M+), 449, 447, 340, 338.
화합물 35
49% 수율(2 단계);M/z(-) 512(M+), 510, 468, 466.
화합물 36
60% 수율(2 단계);M/z(-) 512(M+), 510, 468, 466.
화합물 37
52% 수율(2 단계);M/z(-) 446(M-CO2 +), 444.
화합물 38
43% 수율(2 단계);M/z(-) 443(M-CO2 +), 441.
화합물 39
29% 수율(2 단계);M/z(-) 393(M-CO2 +), 391.
화합물 40
54% 수율(2 단계);M/z(-) 515(M-CO2 +), 513, 471, 469.
화합물 41
34% 수율(2 단계);M/z(-) 465(M-CO2 +), 463.
화합물 42
20% 수율(2 단계);M/z(-) 473(M-CO2 +), 369, 367.
화합물 43
37% 수율(2 단계);M/z(-) 425(M-CO2 +), 423.
화합물 44
5% 수율(2 단계);M/z(-) 529(M-CO2 +), 527, 485, 483, 355, 353, 274.
화합물 45
17% 수율(2 단계);M/z(-) 4663(M-CO2 +), 464, 422, 420.
화합물 46
6% 수율(2 단계);M/z(-) 451(M-CO2 +), 449, 409, 355, 296, 221.
화합물 47
22% 수율(2 단계);M/z(-) 549(M+), 547, 505, 503, 458, 381, 379, 355, 353.
실시예 16
에틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 70 및 71에 대한 전구체)
아세트산로듐 이량체(30 ㎎)를 디클로로에탄(10 ㎖) 중의 솔케탈(0.87 ㎖) 및 에틸 3-디아조인돌-2-카르복실레이트(300 ㎎)의 용액에 가하고, 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 용출액으로서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 : 이소헥산의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 담황색 고형물로서 생성물을 얻었다(435 ㎎, 97%); NMR d(CD3SOCD3) 1.27-1.38(m, 9H), 3.88(m, 1H), 4.11(m, 3H), 4.30(q, 2H), (m, 1H), 7.01(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.65(d, 1H), 11.27(m, 1H);M/z(+) 320.3(MH+).
실시예 17
적절한 디아조인돌 및 알콜을 사용하여 상기 실시예 16에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물들을 얻었다.
에틸 3-[2-(N-아세틸-N-페닐아미노)에톡시]인돌-2-카르복실레이트(화합물 76에 대한 전구체)
75% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.32(t, 3H), 3.41(m, 5H), 4.12(t, 2H), 4.31(q, 2H), 6.99(t, 1H), 7.23(m, 6H), 7.36(d, 1H), 7.58(d, 1H), 11.28(s, 1H);M/z(+) 367.4(MH+).
에틸 3-(3-푸릴메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 77에 대한 전구체)
47% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.31(t, 3H), 4.31(q, 2H), 5.07(s, 2H), 6.57(s,1H), 6.99(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.60(m, 3H);M/z(+) 286.3(MH+).
에틸 3-(시클로헥스-2-엔일메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 78에 대한 전구체)
90% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.31(t, 3H), 1.39(m, 5H), 1.80-2.30(m, 6H), 4.08(m, 2H), 4.30(q, 2H), 5.66(s, 2H), 7.01(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.62(d, 1H), 11.19(s, 1H);M/z(+) 300.3(MH+).
에틸 3-[4-(히드록시메틸)시클로헥실메톡시]인돌-2-카르복실레이트(화합물 79에 대한 전구체)
72% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 0.80-2.00(m, 10H), 1.32(t, 3H), 3.21(m, 2H), 4.00(d, 2H), 4.30(q, 2H), 7.00(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.61(s, 1H), 11.18(s, 1H);M/z(+) 332.4(MH+).
에틸 3-(4-클로로펜에틸옥시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 80에 대한 전구체)
81% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 1.30(t, 3H), 3.03(t, 2H), 4.27(q, 2H), 4.36(t, 2H), 6.97(t, 1H), 7.15-7.45(m, 7H), 11.22(s, 1H);M/z(+) 344.3(MH+).
[표 2]
실시예 18
화합물 69
에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-[2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시]인돌-2-카르복실레이트(112 ㎎)의 현탁액에 디옥산(2 ㎖) 중의 HCl의 포화 용액을 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 생성된 고형물을 여과하였으며, 진공 건조시켰다(26 ㎎, 50%); NMR d(CD3SOCD3) 2.4-2.5(m, 2H), 4.3-4.4(m, 2H), 6.9(d, 1H), 7.1-7.6(m, 4H), 7.8(d, 1H), 8.1(brs, 2H);M/z(-) 379(M+), 377.
실시예 19
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2,3-디히드록시프로폭시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 71의 에틸 에스테르)
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)인돌-2-카르복실레이트(화합물 70)(15.92 g)을 테트라히드로푸란(70 ㎖)과 염산(4 M, 33 ㎖)에 용해시키고, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 물(200 ㎖)에 가하였으며, 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켰으며, 용출액으로서 70% 에틸 아세테이트 : 이소헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 암황색 오일로서 생성물을 얻었으며, 방치시 백색 결정으로 결정화되었다(9.37 g, 65%); NMR d(CD3SOCD3) 1.27(t, 3H), 3.50(m, 2H), 3.83(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.20(m,1H), 4.27(q, 2H), 4.58(t, 1H), 4.88(d, 1H), 5.73(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.15(t, 1H), 7.33(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.82(d, 1H);M/z(+) 438.3(MH+).
실시예 20
t-부틸-N-(3,4-디클로로벤질)-3-모르폴리노인돌-2-카르복실레이트(화합물 72의 t-부틸 에스테르)
Pd2(dba)3(114 ㎎), R-BINAP(69 ㎎), t-부톡시화칼륨(294 ㎎) 및 모르폴린 (0.209 ㎖)을 아르곤 대기 하에 탈기 톨루엔(6 ㎖) 중의 t-부틸 3-브로모-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(1 g)의 용액에 가하였다. 반응물을 교반하고, 16 시간 동안 90℃로 가열한 다음, 물(50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켰다. 용출액으로서 10% 에틸 아세테이트 : 이소헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 생성물을 얻었다(325 ㎎, 33%); NMR d(CD3SOCD3) 3.20(t, 4H), 3.73(t, 4H), 5.56(s, 2H), 6.88(d, 1H), 7.7(t, 1H), 7.25(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.80(d, 1H);M/z(+) 461(MH+), 405.
실시예 21
N-(3,4-디클로로벤질)-3-모르폴리노인돌-2-카르복실산(화합물 72)
트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 t-부틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-모르폴리노인돌-2-카르복실레이트(293 ㎎)에 가하고, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 용출액으로서 20% 에틸 아세테이트 : 이소헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 갈색 고형물로서 생성물을 얻었다(125 ㎎, 30%); NMR d(CD3SOCD3) 3.10(t, 4H), 3.83(t, 4H), 5.36(s, 2H), 7.01(t, 1H), 7.12(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.58(m, 2H);M/z(-) 404.2(MH+).
실시예 22
화합물 48
무수 아세트산(0.4 g)을 불활성 대기 하에 무수 DCM(5 ㎖) 중의 N-(3,4-디클로로벤질)-2-카르복시-3-인돌아세트산(0.1 g)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 농축시켰으며, 톨루엔을 가한 후 다시 진공 농축시켰다. 생성된 황색 고형물을 불활성 대기 하에 DCM에 용해시킨 후, 모르폴린(0.6 ㎖)을 가하고, 반응물을 48 시간 동안 상온에서 교반하였다. 합한 유기 추출물을 염산 수용액(2.0 M, 5 ㎖), 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 포화 오르토인산수소나트륨 수용액에 용해시키고, 염산 수용액(2.0 M, 5 ㎖)을 가하여 산성화하였으며, 이 때 생성물이 담갈색 고형물로서 침전하였다(0.098 g, 83%); NMR d(CD3SOCD3) 3.51(brs, 2H), 3.60(m, 4H), 3.71(brs, 2H), 4.23(s, 2H), 5.88(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.56-7.63(m, 2H), 7.78(d, 1H);M/z(-) 445(MH+).
실시예 23
적절한 아민을 사용하여 상기 실시예 22에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 얻었다.
화합물 49
69% 수율; NMR d(CD3SOCD3) 3.11(dd, 2H), 3.38(t, 2H), 3.96(s, 2H), 5.78(s, 2H), 6.91(dd, 1H), 7.12(t, 1H), 7.24-7.35(m, 2H), 7.72(d, 1H), 8.02(m, 1H);M/z(-) 419(MH+).
화합물 52
44% 수율;M/z(-) 433(MH+).
화합물 53
32% 수율;M/z(-) 469(MH+).
화합물 54
69% 수율;M/z(-) 486(MH+).
화합물 55
42% 수율;M/z(-) 491(MH+).
화합물 56
38% 수율;M/z(-) 433(MH+).
화합물 57
58% 수율;M/z(-) 459(MH+).
화합물 58
12% 수율;M/z(-) 544(MH+).
화합물 59
52% 수율;M/z(-) 459(MH+).
화합물 60
21% 수율;M/z(-) 515(MH+).
화합물 61
25% 수율;M/z(-) 558(MH+).
화합물 62
18% 수율;M/z(-) 489(MH+).
화합물 63
19% 수율;M/z(-) 509(MH+).
화합물 64
10% 수율;M/z(-) 495(MH+).
화합물 65
18% 수율;M/z(-) 469(MH+).
실시예 24
화합물 8
디클로로메탄(2 ㎖) 중의 3,5-디메틸이소옥사졸-4-술포닐 클로라이드(0.097 g)를 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 에틸 3-아미노-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(0.15 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 피리딘(0.036 g)을 가하고, 반응물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액(1.0 M, 4 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 THF(5 ㎖)에 용해시키고, LiOH(2 M, 3 ㎖)를 가하였으며, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산을 적가하여 용액을 산성화하였으며, 그 결과, 백색 고형물이 침전되었으며, 이를 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 건조시켜서 백색 고형물로서 소정의 최종 생성물을 얻었다(75 ㎎, 37%, 2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 2.00(s, 3H), 2.07(s, 3H), 5.74(s, 2H), 6.93(dd, 1H), 7.17(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.55(dd, 2H), 7.66(d, 1H), 9.72(brs, 1H);M/z(-) 492(MH+).
실시예 25
적절한 산 염화물을 사용하여 상기 실시예 24에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물들을 얻었다.
화합물 9
48% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 2.00(s, 3H), 2.14(s, 3H), 5.71(s, 2H), 6.77(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.26-7.37(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.63(d, 1H), 9.58(brs, 1H), 12.39(s, 1H);M/z(-) 551(MH+).
화합물 10
66% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 3.56(s, 3H), 5.71(s, 2H), 6.82(dd, 1H), 7.07(t, 1H), 7.21-7.30(m, 2H), 7.45-7.55(m, 3H), 7.66-7.73(m, 2H), 9.10(s, 1H);M/z(-) 477(MH+).
화합물 11
69% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 4.10(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.93(dd, 1H), 7.18(t, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.81(d, 1H);M/z(-) 455(MH+).
화합물 12
14% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 1.94(s, 3H), 3.61(s, 3H), 5.70(s, 2H), 6.84(dd, 1H), 7.12(t, 1H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.52(t, 2H), 7.61(d, 1H), 9.28(brs, 1H);M/z(-) 525, 527, 529(MH+).
화합물 13
79% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 3.49(s, 3H), 5.68(s, 2H), 6.79(dd,1H), 7.13(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.59-7.77(m, 3H), 7.91(t, 1H), 8.23(d, 1H), 8.87(brs, 1H);M/z(-) 551(MH+).
화합물 14
36% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 3.46(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.91(dd, 1H), 7.09(t, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.50-7.58(m, 2H), 7.62(d, 1H), 9.89(brs, 1H).
화합물 15
90% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 2.10(s, 3H), 2.67(m, 2H), 2.76(m, 2H), 5.79(s, 2H), 6.92(dd, 1H), 7.10(t, 1H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.61((d, 1H), 9.67(s, 1H);M/z(-) 435(MH+).
화합물 16
73% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 3.96(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.94-7.13(m, 3H), 7.26-7.34(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.48-7.59(m, 3H), 9.86(s, 1H), 13.36(brs, 1H);M/z(-) 457(MH+).
화합물 17
53% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 1.36(d, 3H), 4.20(m, 1H), 5.79(s, 2H), 6.00(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.07(t, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.50-7.56(m,2H), 7.99(d, 1H), 10.21(brs, 1H);M/z(-) 405(MH+).
화합물 18
73% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 3.83(s, 6H), 5.81(s, 2H), 6.95(dd, 1H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.30-7.37(m, 2H), 7.51-7.61(m, 3H), 7.66(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 10.08(brs, 1H);M/z(-) 497(MH+).
화합물 19
66% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 2.04(s, 3H), 5.68(s, 2H), 6.60(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.40(dd, 2H), 7.47(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.72(d, 1H), 9.13(s, 1H), 10.27(s, 1H);M/z(-) 530(MH+).
화합물 20
47% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 5.78(s, 2H), 6.86(dd, 1H), 7.10-7.18(m, 3H), 7.21(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.54(dd, 2H), 7.63(d, 1H), 9.80(brs, 1H);M/z(-) 517(MH+), 515, 513.
화합물 22
40% 수율(2 단계); NMR d(CD3SOCD3) 4.69(s, 2H), 5.76(s, 2H), 6.84(dd, 1H), 7.14(t, 1H), 7.23-7.40(m, 3H), 7.46-7.67(m, 3H), 7.85(d, 1H), 10.13(brs, 1H);M/z(-) 546(MH+).
실시예 26
화합물 1의 메틸 에스테르
테트라히드로푸란(8 ㎖) 중의 메틸 3-아미노-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(253 ㎎)의 용액에 트리에틸아민(0.15 ㎖)을 가하고, 이어서 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 3-클로로벤조일 클로라이드(153 ㎎)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)과 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켰다. 용출액으로서 이소헥산 : 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 생성물을 얻었다(259 ㎎, 74%); NMR d(CDCl3) 3.9(s, 3H), 5.7(s, 2H), 6.8(d, 1H), 7.2-7.6(m, 7H), 7.9(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.3(d, 1H), 10.1(brs, 1H);M/z(-) 487.1(M+), 485.0.
실시예 27
적절한 산 염화물을 사용하여 상기 실시예 26에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 얻었다.
화합물 2의 메틸 에스테르
37% 수율; NMR d(CDCl3) 2.95(s, 3H), 3.95(s, 3H), 5.7(s, 2H), 6.8(dd, 1H), 7.1-7.5(m, 4H), 7.7(s, 1H), 8.15(d, 1H);M/z(-) 427.3(M+), 425.3.
실시예 28
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(테트라히드로푸르푸릴카르바모일)인돌-2-카르복실레이트(화합물 68의 에틸 에스테르)
상온에서 아르곤 하에 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-3-카르복실산(100 ㎎)의 교반 용액에 DMF(1 방울)와 디클로로메탄(2 M, 153 ㎕) 중의 염화옥살릴을 가하였다. 반응물을 상온에서 7 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였으며, 디클로로메탄(4 ㎖)에 용해시켰다. 테트라히드로푸릴아민(53 ㎕)을 가하고, 이어서 트리에틸아민(71 ㎕)을 가하였으며, 반응물을 아르곤 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(30 ㎖)으로 희석시키고, HCl(2 M, 30 ㎖)과 물(30 ㎖)로 세척하였으며, 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축시켜서 미정제 잔류물을 얻었으며, 용출액으로서 에틸 아세테이트 : 이소헥산(구배 10/90 - 50/50)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 이를 정제하여 회백색 고형물로서 생성물을 얻었다(57 ㎎, 47%);M/z(+) 475.3(MH+).
실시예 29
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-카르바모일)인돌-2-카르복실레이트(화합물 81의 에틸 에스테르)
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌 -3-카르복실산(104 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (76 ㎎), 3-아미노테트라히드로티오펜, 1,1-디옥시드(36 ㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(5 ㎎)을 상온에서 아르곤 하에 16 시간 동안 교반하였다. 용출액으로서 에틸아세테이트 : 이소헥산(구배 0/100 - 75/25)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 반응 혼합물을 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다(32 ㎎, 24%);M/z(+) 509.4(MH+).
실시예 30
적절한 아민을 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 방법을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물들을 얻었다.
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노카르보닐)인돌-2-카르복실레이트(화합물 84의 에틸 에스테르)
48% 수율;M/z(+) 509.1(MH+).
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸카르바모일)인돌-2-카르복실레이트(화합물 85의 에틸 에스테르)
40% 수율;M/z(+) 500.1(MH+).
실시예 31
에틸 (Z)-N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-3-아크릴산(화합물 50의 에틸 에스테르)
말론산(106 ㎎) 및 피페리딘(1 방울)을 피리딘(5 ㎖) 중의 에틸 3-포르밀-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트(315 ㎎)의 용액에 가하고, 반응물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 용해시켰으며, HCl(2 M, 30 ㎖)과 물(30 ㎖)로 세척하였으며, 건조(MgSO4)시키고, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻었으며, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 분쇄하여 황갈색 고형물로서 생성물을 얻었다(68 ㎎, 19%); NMR d(CD3SOCD3) 1.25(t, 3H), 4.35(q, 2H), 5.80(s, 2H), 6.55(d, 1H), 6.90(m, 1H), 7.25-7.45(m, 3H), 7.50(m, 1H), 7.60(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.35(d, 1H), 12.24(s, 1H);M/z(-) 416.4(MH+).
실시예 32
hMCP-1 길항제에 대한 생물학적 분석
하기 생물학적 테스트 방법, 데이타 및 실시예로 본 발명을 예시하고자 한다.
약어:
ATCC 아메리칸 타이프 컬쳐 콜렉션, 미국 록스빌 소재
BCA 비신크로닌산(황산구리와 함께 단백질 분석에 사용됨)
BSA 소 혈청 알부민
DMEM 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지
EGTA 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산
FCS 태아 소 혈청
HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산])
HBSS 행크(Hank) 평형 염 용액
hMCP-1 사람 단핵구 화학주성 인자
PBS 인산염 완충 염수
PCR 폴리머라제 연쇄 반응
퍼킨 엘머 세터스 제품인 AMPLITAQTM은 열안정한 DNA 폴리머라제의 공급원으로서 사용된다.
결합 완충제는 50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% 태아 소 혈청이며, 1 M NaOH로 pH 7.2로 조정하였다.
비필수 아미노산(100X 농도)은 L-알라닌, 890 ㎎/ℓ; L-아스파라긴, 1320 ㎎/ℓ; L-아스파르트산, 1330 ㎎/ℓ; L-글루탐산, 1470 ㎎/ℓ; 글리신, 750 ㎎/ℓ; L-프롤린, 1150 ㎎/ℓ; 및 L-세린, 1050 ㎎/ℓ이다.
하이포크산틴 및 티미딘 보충제(50X 농도)는 하이포크산틴, 680 ㎎/ℓ; 및 티미딘, 194 ㎎/ℓ이다.
페니실린-스트렙토마이신은 페니실린 G(나트륨염), 5000 유니트/㎖; 스트렙토마이신 황산염, 5000 ㎍/㎖이다.
사람 단핵구 세포주 THP-1 세포는 수탁 번호 ATCC TIB-202로 ATCC에서 입수 가능하다.
행크 평형 염 용액(HBSS)은 깁코사로부터 입수하였다; 문헌(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1949,71, 196) 참조.
합성 세포 배양 배지, RPMI 1640은 깁코사로부터 얻었으며; 이것은무기염[Ca(NO3)2·4H2O 100 ㎎/ℓ; KCl 400 ㎎/ℓ; MgSO4·7H2O 100 ㎎/ℓ; NaCl 6000 ㎎/ℓ; NaHCO32000 ㎎/ℓ및 Na2HPO4(무수) 800 ㎎/ℓ], D-글루코스 2000 ㎎/ℓ, 환원 글루타티온 1 ㎎/ℓ, 아미노산 및 비타민을 함유한다.
FURA-2/AM은 1-[2-(5-카르복시옥사졸-2-일)-6-아미노벤조푸란-5-옥시]-2-(2'-아미노-5'-메틸페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산 펜타아세톡시메틸 에스테르이며, 미국 오레건주 유진에 소재하는 몰레큘라 프로브즈사로부터 구입하였다.
혈액 응고 완충제는 8.5 g/ℓNaCl 및 10 g/ℓ히드록시에틸 셀룰로스를 함유한다.
용해 완충제는 0.15 M NH4Cl-, 10 mM KHCO3, 1 mM EDTA이다.
전체 세포 결합 완충제는 50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.01% NaN3이며, 1 M NaOH로 pH 7.2로 조정하였다.
세척 완충제는 50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% 열 배양 FCS, 0.5 M NaCl이며, 1 M NaOH로 pH 7.2로 조정하였다.
일반 분자 생물학 절차는 문헌[Molecular Cloning - A Laboratory Manual" 제2판, Sambrook, Fritsch 및 Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)]에 기재된 임의의 방법을 따랐다.
i) hMCP-1 수용체의 클로닝 및 발현
MCP-1 수용체 B(CCR2B) cDNA는 공표된 MCP-1 수용체 서열(Charo 등, 1994,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91, 2752)을 기준으로 적절한 올리고뉴크레오티드 프라이머를 사용하여 THP-1 세포 RNA로부터 PCR에 의해 클로닝하였다. 생성된 PCR 생성물은 벡터 PCR-IITM(인 비트로겐, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로 클로닝하였다. 오차 없는 CCR2B cDNA는 Hind III-Not I 분획으로서 진핵 세포 발현 벡터 pCDNA3(인 비트로겐)로 서브클로닝하여 각기 pCDNA3/CC-CKR2A 및 pCDNA3/CCR2B를 생성하였다.
선형화 pCDNA3/CCR2B DNA를 인산칼슘 침전에 의해 CHO-K1으로 트랜스펙션하였다(Wigler 등, 1979,Cell,16, 777). 트랜스펙션된 세포는 세포가 트랜스펙션된 지 24 시간 후에 게네티신 황산염(G418, 깁코 BRL)을 1 ㎎/㎖로 첨가하여 선별하였다. RNA 제조 및 노던 블로팅을 전술한 바와 같이(Needham 등, 1995,Prot. Express. Purific.,6, 134) 실행하였다. CHO-K1 클론 7(CHO-CCR2B)을 최고 MCP-1수용체 B 발현 인자로서 동정하였다.
ii) 멤브레인 분획의 제조
CHO-CCR2B 세포를 10% 태아 소 혈청, 2 mM 글루타민, 1x 비필수 아미노산, 1x 하이포크산틴 및 티미딘 보충제 및 페니실린-스트렙토마이신(50 ㎍ 스트렙토마이신/㎖, 깁코 BRL)으로 보충된 DMEM 내에서 성장시켰다. 멤브레인 분획은 전술한 바와 같은(Siciliano 등, 1990,J. Biol. Chem.,265, 19658) 세포 용해/차동 원심분리 방법을 사용하여 제조하였다. 단백질 농도는 제조자의 지시서에 따라서 BCA 단백질 분석(피어스, 미국 일리노이주 록포드 소재)에 의해 평가하였다.
iii) 분석
125I MCP-1은 볼튼 및 헌터 콘쥬게이션(Bolton 등, 1973,Biochem. J. 133, 529; Amersham International plc)을 사용하여 제조하였다. 평형 결합 분석은 문헌(Ernst et al. 1994,J. Immunol.,152, 3541)의 방법을 사용하여 실행하였다. 요약하면,125I 표지된 MCP-1의 다양한 양을 결합 완충제 100 ㎕ 중의 정제된 CHO-CCR2B 세포 멤브레인 7 ㎍에 가하였다. 실온에서 1 시간 배양한 후, 결합 반응 혼합물을 여과하고, 빙냉 결합 완충제를 사용하여 플레이트 세척기(브란델 MLR-96T 세포 수거기)에 의해 5 회 세척하였다. 필터 매트(브란델 GF/B)를 사용 전에 0.3% 폴리에틸렌이민 중에 60 분 동안 예비 침지시켰다. 여과 후, 개개의 필터를 3.5 ㎖ 튜브(사르스테트 번호 55.484)로 분리하고, 결합된125I 표지된 MCP-1을 측정하였다(LKB 1277 감마마스터). 다양한 농도의 비표지된 MCP-1의 존재 하에 100 pM125I 표지된 MCP-1을 사용하여 상기와 같이 냉각 경쟁 연구(cold competition study)를 실행하였다. 비특이적인 결합은 반응시 비표지된 MCP-1의 200 배 몰 초과를 산입시켜서 결정하였다.
CHO-CCR2B 세포로부터 제조된 멤브레인 분획으로의 리간드 결합 연구로, CCR2B 수용체가 멤브레인 단백질의 0.2 pmol/㎎ 농도로 존재하고, 결합된 MCP-1 선택성을 나타내며, 고 친화도(IC50= 110 pM, Kb= 120 pM)를 갖는 것으로 나타났다.이들 멤브레인에 대한 결합은 완전히 가역적이고, 실온에서 45 분 후에 평형에 도달하였으며, 100 pM 내지 500 pM의 농도로 MCP-1을 사용할 경우, MCP-1 결합과CHO-CCR2B 세포 멤브레인 간에 선형 관계를 가졌다.
DMSO(5 ㎕)에 용해시킨 테스트 화합물은 8 개 지점의 투여량 반응 곡선을 사용하여 두 벌로 농도 범위(0.01 내지 50 μM)에 걸쳐서 100 pM 표지된 MCP-1과의 경쟁에 대해서 테스트하였으며, IC50농도를 산출하였다.
본 발명의 테스트된 화합물은 전술한 hMCP-1 수용체 결합 분석에서 50 μM 이하의 IC50값을 가졌다. 예를 들면, 화합물 81은 IC50이 6.86 μM였다.
b) THP-1 세포 내 MCP-1 매개 칼슘 플럭스
사람 단핵구 세포주 THP-1을 10% 태아 소 혈청, 6 mM 글루타민 및 페니실린-스트렙토마이신(50 ㎍ 스트렙토마이신/㎖, 깁코 BRL)으로 보충된 합성 세포 배양 배지 RPMI 1640 내에서 성장시켰다. THP-1 세포를 HBSS(Ca2+및 Mg2+결핍) + 1 ㎎/㎖ BSA 내에서 세척하였으며, 3 x 106세포/㎖의 밀도로 동일 완충액에 재현탁하였다. 그 다음, 세포를 30 분 동안 37℃에서 1 mM FURA-2/AM으로 적재하였으며, HBSS로 2 회 세척하고, 1 x 106세포/㎖로 재현탁하였다. THP-1 세포 현탁액(0.9 ㎖)을, 1 ㎎/㎖ BSA, 1 mM MgCl2및 2 mM CaCl2를 함유하는 예열된(37℃) HBSS 2.1 ㎖와 자기 교반기를 함유하는 5 ㎖ 1회용 큐벳에 가하였다. 큐벳은 형광 분광계(퍼킨 엘머, 미국 코네티컷주 노워크 소재)에 배치하고, 4 분 동안 37℃에서 교반하면서 예비 배양하였다. 형광도를 70 초 동안 기록하고, 10 초 후, hMCP-1을 큐벳에 첨가함으로써 세포를 자극하였다. 교대로 340 nm 및 380 nm에서 여기시킨 후, 510 nm에서의 형광 발광의 강도를 측정하여 [Ca2+]를 측정하였다. 340 nm 및 380 nmㅇ[서 여기시킨 후 발광된 형광의 강도의 비율(R)을 계산하고 나타내어 하기 수학식 1에 따른 세포질 [Ca2+]를 평가하였다:
상기 식에서, 37℃에서의 FURA-2 Ca2+착체에 대한 Kd는 224 nm로 취하였다. Rmax는 10 mM 이오노마이신을 첨가한 후 측정한 최대 형광율이고, Rmin은 5 mM EGTA를 함유하는 Ca2+가 없는 용액을 차후 첨가함으로써 측정한 최소 비율이며, Sf2/Sb2는 각각 Rmin및 Rmax에서 측정한 380 nm 여기에서의 형광 값의 비율이다.
hMCP-1으로 THP-1 세포를 자극하면, 특이적이고 투여량 의존적인 방식으로 [Ca2+]i의 급격하고 일시적인 상승이 유발된다. 투여량 반응 곡선은 대략 2 nm의 EC50을 가리킨다. DMSO(10 ㎕)에 용해시킨 테스트 화합물은 리간드를 첨가하기 10 초 전에 세포 현탁액에 이들을 첨가하고, [Ca2+]i의 일시적 상승의 감소를 측정함으로써 칼슘 방출의 저해에 대해서 분석하였다. 또한, 테스트 화합물을 hMCP-1 대신에 첨가함으로써 작동 활성의 결핍에 대해서 확인하였다.
c) hMCP-1 및 RANTES 매개 화학주성
사람 단핵구 세포주 THP-1을 사용하여 생체내 화학주성 분석을 실행하였다. 폴리카르보네이트 멤브레인을 통한 세포 이동은 콜터 계수에 의해 직접적으로, 또는 미토콘드리아 호흡 연쇄(Scudiero D.A. 등, 1988,Cancer Res.,48, 4827-4833)에 의한 테트라졸륨 염의 절단을 측정하는 비색 생존도 분석의 이용에 의해 간접적으로 통과하는 세포 수를 측정함으로써 측정하였다.
제조자의 지시에 따라서 PVP가 없는 5 ㎛ 공극 크기의 폴리카르보네이트 부착 구조의 필터 멤브레인(NeuroProbe MB series, 미국 메릴랜드주 20818 캐빈 존 소재)에 적합한 화학주성 챔버의 하부 웰을 형성하는 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 화학주성 인자를 도입하였다. 화학주성 인자는 합성 세포 배양 배지, RPMI 1640(깁코) 내에서 적당히 희석하거나; 또는 2 mM 글루타민과 0.5% BSA, 또는 대안으로 페놀 레드(깁코) + 0.1% BSA없이 Ca2+및 Mg2+함유 HBSS로 보충하였다. 진공 하에 30 분 동안 각 희석액을 탈기하고, 챔버의 하부 웰 내에 배치하였으며(400 ㎕), THP-1 세포(100 ㎕ RPMI 1640 + 0.5% BSA 중의 5 ×105)를 상부 챔버의 각 웰 내에서 배양하였다. 화학주성 저해의 경우, 화학주성 인자를 미리 측정된 일정한 최대하 농도(1 nM MCP-1)로 유지시키고, 다양한 농도로 DMSO(최종 DMSO 농도 < 0.05% v/v)에 용해시킨 테스트 화합물과 함께 하부 웰에 첨가하였다. 5% CO2하에 37℃에서 2 시간 동안 챔버를 배양하였다. 상부 웰로부터 배지를 제거한 후, 챔버를 개방하기 전에 200 ㎕ 생리 식염수로 세척하고, 멤브레인 표면을 닦아서 건조시켰으며, 5 분 동안 600 g으로 96 웰 플레이트를 원심 분리하여 세포를 수거하였다.상청액(150 ㎕)을 흡인하고, 10 ㎕의 세포 증식 시약, WST-1, {4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-페닐 디술포네이트} 및 전자 커플링 시약(뵈링거 만하임, Cat. No. 1644 807)을 웰에 다시 첨가하였다. 37℃에서 3 시간 동안 플레이트를 배양하고, 450 nm로 마이크로타이터 플레이트 판독기 상에서 가용성 포르마잔 생성물의 흡광도를 기록하였다. 데이터를 스프레드시트에 입력하고, 화학주성 인자의 부재 하에 임의의 무작위 이동을 보정하였으며, 평균 흡광도 값, 평균 표준 편차 및 유의도 테스트를 산출하였다. hMCP-1은 특징적인 2상 반응을 가진 농도 의존성 세포 이동을, 최대 0.5 내지 1.0 nm 유도한다.
상기 분석의 대안적인 형태에 있어서, 종점 검출을 촉진하기 위해서 형광 표지된 세포를 사용할 수 있다. 이 경우, 사용되는 THP-1 세포는 5 mM Calcein AM(글리신, N,N'-[[3',6'-비스(아세틸옥시)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),9'[9H]크산텐]-2',7'-디일]비스(메틸렌)]비스[N-[2-(아세틸옥시)메톡시]-2-옥소에틸]]-비스[(아세틸옥시)메틸] 에스테르; 분자 프로브)의 존재 하에 암실에서 45 분 동안 배양함으로써 형광 표지한다. 세포를 원심 분리에 의해 수집하고, Ca2+, Mg2+및 0.1% BSA를 가진 HBSS(페놀 레드는 없음)에 재현탁시켰다. 50 ㎕(2 ×105세포)의 세포 현탁액을 각 웰 상의 여과기 상에 배치시키고, 상기와 같이, 유니트를 5% CO2하에 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 배양 말미에, 세포를 인산염 완충 염수로 필터의 상면에서 세척하고, 필터를 플레이트에서 제거하고, 485 nm 여기, 538 nm 방출 파장(fmax, 분자 장치)에서 형광을 판독함으로써 필터의 하면 또는 하부 웰에 유인된 세포의 수를 측정하였다. 데이터를 스프레드시트에 입력하고, 화학주성 인자의 부재 하에 임의의 무작위 이동에 대한 보정을 하였으며, 평균 형광 값, 평균 표준 편차, 저해 백분율, 테스트 하의 화합물의 IC50및 유의도 테스트를 측정할 수 있다. MCP-1 유도 화학주성 이외에도, 이 대안적인 형태의 분석도 RANTES(2 nM) 유발 화학주성의 저해를 측정하는 데 사용하였다.
d) 사람 말초혈 단핵구(PBMC)에의 결합
ⅰ) 사람 PBMC의 제조
신선한 사람 혈액(200 ㎖)을 헌혈 지원자로부터 얻고, 시트르산나트륨 항응고제로 수집하여 0.38%의 최종 농도를 얻었다. 혈액을 침강 완충제와 혼합하고, 37℃에서 20 분 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고, 1700 rpm으로 5 분 동안 원심 분리하였다(Sorvall RT 6000D). 얻어진 펠렛을 20 ㎖ RPMI/BSA(1 ㎎/㎖)에 재현탁시키고, 4 x 5 ㎖의 세포를 15 ㎖ 원심 분리 튜브 내에서 4 x 5 ㎖의 Lymphoprepa(Nycomed) 상에 신중히 적층하였다. 튜브를 1700 rpm으로 30 분 동안 회전시키고(Sorvall RT 6000D), 생성된 세포 층을 제거하였으며, 50 ㎖ 팔콘 튜브로 옮겼다. 세포를 용해 완충제 내에서 2회 세척하여 임의의 잔류 적혈구 세포를 제거한 후, RPMI/BSA 내에서 2회 세척하였다. 세포를 5 ㎖의 결합 완충제에 재현탁시켰다. 콜터 계수기 상에서 세포 수를 측정하고, 추가의 결합 완충제를 첨가하여 1.25 ×107PBMC/㎖의 최종 농도를 제공하였다.
ⅱ) 분석
Bolton 및 Hunter 콘쥬게이션(Bolton 등, 1973,Biochem. J.,133, 529; Amersham International plc]을 사용하여 [125I]MCP-1을 제조하였다. 문헌(Ernst 등, 1994,J. Immunol.,152, 3541)의 방법을 사용하여 평형 결합 분석을 실행하였다. 요약하면, 50 ㎕의125I 표지된 MCP-1(최종 농도 100 pM)을 96 웰 플레이트 중 의 세포 현탁액 40 ㎕(5 ×105세포)에 첨가하였다. DMSO 중의 10 mM의 원액으로부터 전체 세포 결합 완충제 내에서 희석된 화합물을 5 ㎕의 최종 부피가 되도록 첨가하여 5%의 분석 중 DMSO 농도를 일정하게 유지시켰다. 총 결합은 화합물의 부재 하에 측정하였다. 비특이적 결합은 5 ㎕ 냉 MCP-1의 첨가로 규정하여 100 nM의 최종 분석 농도를 제공하였다. 분석 웰은 전체 세포 결합 완충제로 최종 농도가 100 ㎕가 되도록 하고, 플레이트를 밀봉하였다. 37℃에서 60 분 동안 배양한 후, 결합 반응 혼합물을 여과하고, 플레이트 세척기(브란델 MLR-96T 세포 수거기)를 사용하고 빙냉 세척 완충제를 사용하여 10 초 동안 세척하였다. 필터 매트(브란델 GF/B)는 사용 전에 0.3% 폴리에틸렌이민 + 0.2% BSA 내에 60 분 동안 미리 침지시켰다. 여과 후, 개개의 필터를 3.5 ㎖ 튜브(Sarstedt No. 55.484)로 분리하고, 결합된125I 표지된 MCP-1을 측정하였다(LKB 1277 감마마스터).
테스트 화합물 효능은 6 개 지점의 투여량-반응 곡선을 사용하여 두 벌로 분석함으로써 측정하였다.
예를 들면, 이 방법을 사용하여, 표 1의 화합물 14는 hMCP-1 화학주성 분석에서 11.4 μM의 IC50을 나타내었고, 표 1의 화합물 23은 RANTES 화학주성 분석에서 2.95 μM의 IC50을 나타내었다.
생리학적으로 허용될 수 없는 독성은 본 발명의 테스트된 화합물에 대한 유효 투여량에서 관찰되지 않았다.
실시예 33
약학적 조성물
하기 실시예는 사람에 대한 치료 또는 예방 목적을 위해 본 명세서에서 정의한 바와 같은 본 발명의 약학적 형태(활성 성분은 "화합물 X"라 칭함)를 예시하고자 하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
(a)
정제 Ⅰ ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b)
정제 Ⅱ ㎎/정제
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c)
정제 Ⅲ ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d)
캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e)
주사제 Ⅰ (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산 pH 7.6으로 pH 조절
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 총 100%
(f)
주사제 Ⅱ (10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0%
인산나트륨 BP 3.6%
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0%
주사용수 총 100%
(g)
주사제 Ⅲ (1 ㎎/㎖, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 총 100%
(h)
에어로솔 Ⅰ ㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레에이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i)
에어로솔제 Ⅱ ㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레에이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j)
에어로솔 Ⅲ ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레에이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k)
에어로솔 Ⅳ ㎎/㎖
화합물 X 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l)
연고 ㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 총 1 ㎖
]주:
상기 제제에서 화합물 X는 본 명세서의 실시예에 예시된 화합물을 포함할 수 있다. 상기 제제는 약학 업계에 널리 알려진 통상의 방법에 의하여 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는, 예를 들면 통상의 수단에 의해 장용 코팅하여 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다. 에어로솔 (h) 내지 (k)는 표준 계량 투여량 에어로솔 분배기와 함께 사용할 수 있으며, 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴과 같은 현탁제는 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산과 같은 대안의 현탁제로 대체할 수 있다.

Claims (10)

  1. 단핵구 화학주성 인자 단백질-1 및/또는 RANTES 유도 화학주성의 저해를 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드 또는 에스테르의 용도.
    화학식 I
    식중,
    X는 CH2또는 SO2이고;
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
    R2는 카르복시, 시아노, -C(O)CH2OH, -CONHR8, -SO2NHR9, 테트라졸-5-일, SO3H 또는 하기 화학식 Ⅵ의 기이고;
    화학식 VI
    식중, R8은 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 히드록시, -SO2R12(식중, R12는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로알킬이다) 중에서 선택되거나, 또는 R8은 기-(CHR13)r-COOH(식중, r은 1 내지 3의 정수이고, 각각의 R13기는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된다)이며; R9는 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 예컨대 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 또는 COR14기(식중, R14는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로알킬이다)이고; R10및 R11은 수소 또는 알킬, 특히 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 OR15, S(O)qR15, NHCOR16, NHSO2R16, (CH2)sCOOH, (CH2)tCONR17R18, NR17R18, SO2NR17R18또는 임의로 치환된 알켄일기이고, 여기서, q는 0, 1 또는 2이며, s는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, t는 0 또는 1 내지 4의 정수이며, R15는 치환 알킬, 또는 시클로알킬기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고, R16은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며, R17및 R18은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 단, R17또는 R18중 하나 이상은 수소 이외의 것이거나, 또는 R16과 R17은이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 이종 원자를 더 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며;
    R4, R5, R6및 R7은 수소, 작용기, 임의로 치환된 탄화수소기 또는 임의로 치환된 복소환기 중에서 독립적으로 선택되며, 단, R4는 OR18, S(O)mR18, NR19R20으로 치환된 알킬기 또는 OR18', S(O)mR18', NR19R20, C(O)NR19R20, NHCOR18, NHSO2R18또는 OCONR19R20가 아니며, 여기서, R18, R19및 R20은 수소 또는 임의로 치환된 히드로카르빌 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R19및 R20은 이들이 결합된 원자와 함께, S(O)n, 산소 및 질소와 같은 추가의 이종 원자를 임의로 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 복소환을 형성하고, m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R18'은 치환된 수소 함유 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R4는 수소, 히드록시, 할로, 알콕시, 아릴옥시 또는 임의로 치환된 히드로카르빌기 또는 임의로 치환된 복소환기인 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 특정 R3기는 OR15, S(O)qR15, NHCOR16, NHSO2R16,SO2NR17R18을 포함하고, 여기서, q, R15, R16, R17및 R18은 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 화학식 -O(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH의 기이고, 여기서, a는 0 또는 1 내지 4의 정수이며, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, d는 0 또는 1인 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 2,3-디클로로피리드-5-일인 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH2인 것인 용도.
  7. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물인 화학식 IA의 화합물을 포함하며,
    (i) R2가 카르복시 또는 그것의 염 또는 아미드이고, R4, R5, R6및 R7중 세 개 이상이 수소이며, R3가 S(O)qR15인 경우, R15는 카르복시 또는 그것의 에스테르 또는 아미드 유도체로 치환된 C1-4알킬이 아니고;
    (ii) R3가 NHCOR16또는 NHSO2R16기인 경우, R16은 임의로 치환된 알킬이며;
    (iii) R3가 SR14기(식중, R14는 2-퀴놀일메틸이다)인 경우, R2는 COOH 또는 그것의 에틸 에스테르이고, R4, R5및 R7은 각각 수소이며, R1은 4-클로로페닐이고, R6은 2-퀴놀일메틸이 아닌,
    조건을 따르는 치료용 화합물.
  8. 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제7항에 따른 화학식 IA의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 따른 화학식 IA의 화합물이며,
    (iv) R3가 COOH 또는 CH2COOH 기이고, R2가 COOH이며, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소인 경우, R1은 비치환 페닐이 아니고;
    (v) R3가 CH2COOH 기이고, R2가 COOH이며, R4, R5및 R7이 각각 수소인 경우, R1은 4-클로로페닐이고, R6은 메톡시가 아니며;
    (vi) R3가 OR15또는 S(O)qR15인 경우, R15는 C1-6할로알킬이 아니고;
    (vii) R2가 COOCH2CH3이고, 각각의 R4, R5, R6및 R7이 수소이며, R1이 4-클로로페닐인 경우, R3은 CH=CH(CN)2기가 아닌
    조건을 따르는 화학식 IB의 화합물.
  10. 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라서
    (i) 전구체 R3'기를 R3기로 전환시키거나, 또는 R3기를 그와 상이한 기로 전환시키는 단계;
    (ii) 임의의 보호기를 R2'에서 제거하는 단계
    중 하나 이상의 단계를 실행하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    R1-X-Z1
    상기 식에서, R1, R4, R5, R6, R7및 X는 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같고, R2'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R2기 또는 그것의 보호 형태이며, R3'은 화학식 I에 관하여 정의된 바와 같은 R3기 또는 그것의 전구체이며, Z1은 이탈기이다.
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