KR20010032702A - 사람 정자의 농도 및/또는 운동성을 증가시키기 위한조성물및방법 - Google Patents
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Abstract
본 발명의 방법은 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴, 또는 약리학적으로 허용 가능한 이의 염을 약 4.0:1 ∼ 1:1.5의 몰비로 혼합하거나 또는 단독으로 포장된 복합제를 경구 또는 비경구적으로 투여하는 방법을 포함하는 특발성 정자 무력증 환자 및 정자의 성질을 개선시키기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
정자는 고환에서 생성된 후에 수정능을 얻기 위해 부고환에서 후-생식선(post-gonadal) 조절을 진행한다. 부고환 혈장에서 고분자량의 단백질 및 유리 카르니틴(free L-carnitine)과 같은 저분자는 생식체(gametes)를 유능하고 기능적인 세포로 전환시킨다. 유리 L-카르니틴은 혈장에서 채취하여 부고환 내강에서 농축되는데, 이러한 부고환의 분비물은 정자에게 유리하며 단순한 배설물이 아니다. 유리 카르니틴은 능동적인 확산으로 정액 혈장막을 통과한다. 유리 L-카르니틴은 성숙한 정자에서만 아세틸화된다. 미토콘드리아로부터 나오는 과량의 아세틸-CoA는 아세틸 L-카르니틴으로 저장되는 듯하며, 트리카르복시산 싸이클 기능에 필수적인 유리 CoA의 예비적 보존을 조절한다. 미토콘드리아 모체에 있는 CoA를 완충하는 L-카르니틴의 상기 특성은 신체에 대해서는 알려져 있지만 남성의 생식세포에 대해서는 강조되지 않고 있다. 유리 및 아세틸화 L-카르니틴의 내생적인 풀(pool)과 진행하는 정액의 운동성 사이의 관계성은 더욱 중요한 신진대사 기능임을 나타낸다. 따라서, 아세틸 L-카르니틴의 에너지 특성이 "에너지 위기" 상황과 관련되는 반면, 부고환에서 일어나는 정액 운동성을 일으키는 잠재력은 카르니틴 시스템에 대해 독립적이라 할 수 있다. 성숙한 정자에서 세포질의 유리 L-카르니틴을 뽑아내는 것은 독립된 정자 세포의 생존에 유용한 미토콘드리아 대사작용의 예방적 형태임에 틀림없다.
특발성 정자무력증, 즉 정액 운동성 장애는 이 분야의 어떠한 상태를 나타내는데, 이것은 다양한 동태학, 예를 들면 정자 꼬리의 선천적 결함, 성숙분열 결함, 면역학적 장애 또는 감염에 의한 불임의 후-고환 원인이다. 특발성 정자무력증 치료를 위한 몇 가지 제제가 알려져 있는데, 이중에서 완전히 효과적인 것은 없다.
항에스트로겐제(예를 들명, 클로미펜 시트레이트 및 타목시펜)는 뇌에서 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 형성 호르몬(LH)을 억제함으로써 성 호르몬을 막는다. 이렇게 되면 LH 및 FSH의 분비를 증가시켜 다음에는 테스토스테론의 생성을 자극한다. 증가된 테스토스테론 수치는 정자 발생을 향상시켜 정액 밀도 및 운동성을 증가시킨다. 그러나 최근 세계 보건 기구(WHO)에 의해 무작위로 뽑은 190 쌍의 이중맹검법의 멀티센터 연구는 클로미펜 시트레이트에 전혀 효과가 없음을 밝혀내었다. 타목시펜은 정액 농도을 증가시켜 주는 것으로 정의되어 있으나 운동성의 변화는 나타나지 않았다. 클로미펜에 대하여는 최근의 연구에서 이의 효과가 명확화 되어 있지 않은 상태이다.
테스토스테론 리바운드 치료는 환자의 뇌하수체 내분비선의 작용을 억제하는 테스토스테론의 다량 복용을 유도하고, 따라서 고환의 테스토스테론 수치를 보통 수치에서 계의 수치로 환원시킨다. 그런다음, 안드로겐 치료는 계가 원상태로 되돌아오며 정자 발생이 향상될 것을 기대하며 중단된다.
이러한 치료는 수많은 환자가 치료를 받은 후 정자무기력증이 계속되면서 권장되지 않고 있다.
테스토락톤은 아로마타제 억제제로서 테스토스테론을 에스트라디올로 전환시키는 것으로 보인다. 테스토락톤은 특발성 정자결핍증 환자에 대하여 시험하였는데, 부정적인 결과가 이의 효과에 대한 상당한 의혹을 일으켰다.
메스터롤론은 특발성 남성 불임을 치료하는데 폭넓게 사용된 합성 안드로겐이다. WHO의 최근 연구에 의하면, 상기 약물에서 어떠한 효과도 발견하지 못하였다.
사람의 코리오닉 고나도트로핀(Human Chorionic Gonadotropin, HCG)은 추정된 고환내의 테스토스테론 결핍을 치료하기 위하여 정자 수 또는 운동성에 결함이 있는 환자에게 경험적으로 투여하였다. 어떤 환자들은 상기 시험에 의해 에스트로겐 수치가 높아짐으로써 정자의 수가 실제로 감소되는 경험을 하였다.
사람의 매노포절 고나도트로핀(Human Manopausal Gonadotropin, HMO)은 약 LH 및 FSH와 동등한 효과를 가지나 이의 사용에 의해 단지 50%의 경우에서만 정자 수가 증가하였다.
FSH 및 HCG, 또는 HCG 및 HMG 조성물 치료는 상기 결과보다 더 향상된 결과를 얻지 못하였다.
고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH)은 가격이 고가이고, 기대에 못미치는 결과를 나타내었다.
칼리크레인은 정액 농도의 증가와 동시에 정액 운동성을 향상시키지만 단지 50%의 경우에 국한되었다.
L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴 또한 정자무력증 치료용 제제의 후보로서 연구되어 왔다.
비탈리 지.(Vitali G.) 등은 특발성 정자무력증 환자 그룹에 대한 L-카르니틴 투여 효과를 조사하였다[참조: Drug Exptl. Clin. Res. XXI(4):157∼159,1995]. 치료를 받은 47명의 환자중 37명에게 정액 운동성 및 신속한 선형 진행에 대한 상기 화합물의 긍정적인 효과가 나타났다. 토록 엘.(Torok L.)에 의해서도 동일한 결과를 얻었다[참조: Dermatol. Monatsschr. 169:572∼575,1983].
코스타 엠.(Costa M.) 등은 정량적 및 정성적 방법으로 L-카르니틴 투여 후에 정자의 운동성에 상당한 향상이 있음을 나타내었다[참조: Andrologia, 26:155∼159,1994]. 그들은 불임 환자에게는 부고환 기능 또는 카르티닌을 취하여 사용하는 정자의 능력에 손상이 일어난다고 추측하였다[참조: Bartelloni M. et al,. Acta Eur. Frtil. 18:29∼31,1987].
뮐러-타일 이. 등은 L-카르니틴 치료가 불임 환자에게 성공적임을 제안하였다. 사실, 상기 결과는 카르니틴 치료에 따라 정액에서 카르니틴 수치가 점차 증가하고, 운동성과 정액 세포 수에 있어서도 동시에 증가함을 입증하였다[Fertilitat 4:1∼4,1988].
라움바키스 피.(Laumbakis P.) 등은 카르니틴 투여가 정액의 성질에 긍정적인 효과를 나타냄을 주장하는 최근의 데이터를 제공하였다[ⅩⅡth Congress of the European Association of Urology. Paris, September 1∼4,1996].
마지막으로, 몬카나 엠. 엘.(Moncana M.L.) 등은 특발성 정자결핍증 환자에게 아세틸 L-카르니틴을 투여하여 정액의 성질에 대한 효과를 조사하였다[Acta Eur. Fertil. 23(5):221∼224,1992]. 아세틸 L-카르니틴은 정액 밀도에는 아무런 효과을 가지지 않지만, 진행하는 정액 운동성은 증가시키는 것으로 나타났다.
본 발명은 특발성 정자무력증(idiopathic asthenozoospermia) 환자치료용 조성물 및 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 사람 정자의 농도 및/또는 운동성을 증가시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 사람 정자의 농도를 증가시키는 다양한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람 정자의 운동성을 증가시키는 다양한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 특발성 정자무력증 환자를 치료하는 다양한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적 및 그 밖의 목적은 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴 둘다, 또는 약리학적으로 허용 가능한 이의 염을 사람에게 투여함으로써 사람의 정자 농도 및/또는 운동성이 증가되는 효과를 얻고, 통상적인 상기 치료에 반응이 없는 특발성 정자 무력증 환자의 치료도 포함한다는 하기의 본 발명에 대한 설명으로 명확하게 된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 L-카르니틴 또는 아세틸 L-카르니틴을 각각 ,즉 단독치료로 투여함으로써 얻은 결과에 따르면, 사람 정자의 농도 및/또는 정자의 운동성 증가에 주목할 만한 우수성을 나타내며, 특발성 정자 무력증 환자의 치료를 포함한다.
발명의 상세한 설명
L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다. L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴은 공지된 기술을 사용하여 이들이 합쳐진 복합물로 제조되거나, 또는 각각 분리되어(따로 포장되어) 제제화될 수 있다. 또한, L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴은 혼합물 또는 분리된 형태로 개인에게 투여 가능하다.
본 발명에 따른 유효 성분인 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 농도와 같은 다양한 특성에 따라서 식품 보조제, 영양 보조제, 또는 의사의 처방 없이 판매할 수 있는(over-the-counter) 것을 포함한 처방학적 약제 및 처방 약제로서 판매할 수 있다.
L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴, 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염의 다양한 몰비는 4.0:1 ∼ 1:1.5의 범위이다. 바람직하게는 3.2:1 ∼ 2.8:1 및 약 1:1에 해당하는 비율이다.
본 발명의 복합제는 복용단위 형태에 있어서, L-카르니틴 분자내염(inner salt) 2.5 g ∼ 0.22 g 및 아세틸 L-카르니틴 0.28 ∼ 1.3 g 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 대한 동등한 몰수를 포함한다. 바람직하게는 L-카르니틴 분자내염 1.0 g 및 아세틸 L-카르니틴 분자내염 0.5 g 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 이의 염에 대한 동등한 몰수를 포함한다.
게다가, 상술한 유효 성분의 하루 복용량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 의해 결정되지만, 전문가의 판단에 따르면 L-카르니틴 약 0.8 ∼ 2.5 g/일 및 아세틸 L-카르니틴 약 1.0 ∼ 1.5 g/일 또는 약리학적으로 허용 가능한 이의 염의 당량몰 분량에 대하여 단일 복용 또는 다량 복용 요법으로 투여하는 것이 일반적으로 타당하다. 상기 유효 성분은 독성이 매우 약하므로 다량 복용해도 안전하다.
L-카르니틴 단독치료 및 아세틸 L-카르니틴 단독치료로 회복된 정자의 운동성을 향상시키는데 있어 약물을 복합하여 투여한 임상연구 효과의 여부는 각각 다음에 기술한 바와 같다.
다음의 선발/탈락 기준에 따라 36명의 환자에 대해 기록하였다.
선발 기준(Inclusion criteria): 적어도 2년 이상 지속된 불임 원인이 한가지인 특발성 정자무력증의 젊은 불임 남성으로, 적어도 2개 이상의 샘플에서 정액 매개변수: 정자 농도(M/ml)가 10 ∼ 20, 운동성(%)이 2시간 동안 20 ∼ 40 %, 신속한 선형 진행(%)은 2시간 동안 20 %이하.
탈락 기준(exclusion criteria): 물강하 시험, 정삭 정맥류(3급), 고환 쇠약과 관련된 외상 또는 감염, 장애, 생식기관의 염증 및 감염, 시상하부-뇌하수체-생식선 중추에 작용하는 내분비 장애; 후-사춘기 유행성 이하선염, 항정자 항체의 징표.
모든 환자가 본 연구에 동의를 표하였다.
정액은 4일이상 성적으로 자제한 후에 수음을 통하여 얻었다. 상기 정액 샘플은 사정 후 1시간 이내에 WHO(1987)이 추천하는 표준 방법으로 모든 매개변수에 대하여 분석하였다. 정액 운동성은 컴퓨터 운동성 분석기를 사용하여 2개이상의 실시예에 대하여 연구하였다.
정액 분석 및 운동성 분석은 베이스라인에서 L-카르니틴(N=12) 또는 아세틸 L-카르니틴(N=12) 또는 이들의 조성물(N=12)로 4달간 치료한 후 수행되었다.
L-카르니틴은 2g/일의 복용량(2 ×500 mg 타블렛 b.i.d., 식후)으로 4개월간 투여하였다. 아세틸 L-카르니틴은 4g/일의 복용량(식후, 2 ×1 g 1포(sachat) b.i.d., 식후)으로 4개월간 투여하였다. 상기의 조성물(식후, L-카르니틴 + 아세틸 L-카르니틴)은 2g/일의 복용량(L-카르니틴 220mg 및 아세틸 L-타르니틴 280 mg으로 구성된 2 x 500 mg 타블렛 b.i.d., 식후)으로 4개월간 투여하였다.
같은 자료에 대한 스튜던트 t(student "t")검정법을 사용하여 결과를 분석하였다.
결과
정액분석
치료 전 정액 매개변수 값을 WHO 일반 범위 이하로 나타내었다.
상기의 복합제 치료방법은 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 단독 치료와 비교해 보면, 신속한 선형 진행을 하는 정자의 백분율(%) 뿐만 아니라 정자의 농도와 운동성을 상당히 증가시켰다.
본 발명의 약제의 경우, 유효성분(L-카르니틴 분자내염 및 아세틸 L-카르니틴 분자내염 또는 약리학적으로 허용 가능한 이의 염)이 장내 투여(특히 경구투여) 또는 비경구 투여(특히 근육 또는 정맥주사를 통한)를 위한 조성물의 제형화에 적합한 부형제와 함께 포장되거나 각각 포장되어 제조할 수 있다.
상기 유효성분으로서 약제학적으로 허용 가능한 염의 경우, L-카르티닌 및 아세틸 L-카르티닌 분자내염에 산을 첨가함으로써 제조하며, 이는 원치 않는 독성이나 부작용을 일으키지 않는 모든 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 첨가 염의 제조는 당업자들에게 잘 알려져 있는 것이다.
상기 염의 적절한 예로는 클로라이드; 브로마이드; 요오드; 아스파테이트, 바람직하게 애시드 아스파테이트; 시트레이트, 바람직하게 시트르산; 타트레이트; 포스페이트, 특히 애시드 포스페이트; 퓨마레이트, 바람직하게 애시드 퓨마레이트; 글리세로포스페이트; 글루코스 포스페이트; 락테이트; 말리에이트, 바람직하게 애시드 말리에이트; 오로테이트; 옥살레이트, 바람직하게 애시드 옥살레이트; 설페이트, 바람직하게 애시드 설페이트; 트리클로로아세테이트; 트리플루오로 아세테이트 및 메탄설포네이트를 포함하며, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현 예로는 L-카르니틴 애시드 퓨마레이트 및 아세틸 L-카르니틴 하이드로클로라이드를 사용하며, 보다 바람직하게는 3:1의 몰비로 사용한다. 상기 및 다른 바람직한 구현예로는 다음과 같은 조성물을 함유하는 1포로서 나타내었다.
상기 1포의 성분에 물이나 다른 음료를 적어도 120 mL 혼합시켜야 한다.
하루에 상기 최소 복용 조성물(예를 들면, 조성물 1) 2포를 섭취하되, 바람직하게는 아침에 1회, 저녁에 1회 섭취하고, 적어도 6개월간 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 특허출원 제08/980,821(1997.12.1)의 부분계속출원이다.
명백히, 상술한 바와 같은 본 발명은 다양하게 수정 및 변경될 수 있다. 본 발명은 다음 청구항의 범위내에서 설명할 수 있고, 상술한 바와 다르게 실행할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 특발성 정자무력증(idiopathic asthenozoospermia) 환자치료용 조성물 및 방법을 포함하는 사람 정자의 농도 및/또는 운동성을 증가시킬 수 있다.
Claims (25)
- 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 혼합 또는 단독 포장된 조성물로 사람 정자의 농도와 운동성을 증가시키는 것임을 특징으로 하는 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태인 것임을 특징으로 하는 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여에 적합한 형태인 것임을 특징으로 하는 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴이 각각 단독 포장된 것임을 특징으로 하는 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염은 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 아스파테이트, 시트레이트, 타트레이트, 포스페이트, 퓨마레이트, 글리세로포스페이트, 글루코스 포스페이트, 락테이트, 말리에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 설페이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로 아세테이트 및 메탄설포네이트를 포함하는 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 염은 애시드 아스파테이트, 애시드 시트레이트, 애시드 포스페이트, 애시드 퓨마레이트, 애시드 말리에이트, 애시드 옥살레이트 및 애시드 설포네이트를 포함하는 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 L-카르니틴 애시드 퓨마레이트 및 아세틸 L-카르니틴 하이드로클로라이드를 함유하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴 둘다의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 사람 정자의 농도를 증가시키는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 사람 정자의 운동성을 증가시키는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 사람의 특발성 정자무력증을 치료하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 혼합물은 경구 투여에 적합한 형태인 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 혼합물은 비경구 투여에 적합한 형태인 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴은 몰비가 4.0:1 ∼ 1:1.5인 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 상기 조성물은 L-카르니틴 애시드 퓨마레이트 및 아세틸 L-카르니틴 하이드로클로라이드를 함유하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 사람의 정자 또는 운동성을 증가시키는 유효량으로 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴을 각각 인체에 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 정자의 농도 또는 운동성을 증가시키는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 방법은 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 혼합물을 인체에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 방법은 사람의 특발성 정자무력증을 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 방법은 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 아스파테이트, 시트레이트, 타트레이트, 포스페이트, 퓨마레이트, 글리세로포스페이트, 글루코스 포스페이트, 락테이트, 말레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 설페이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로 아세테이트 및 메탄설포네이트를 포함하는 그룹 중에서 선택된 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 방법은 애시드 아스파테이트, 애시드 시트레이트, 애시드 포스페이트, 애시드 퓨마레이트, 애시드 말리에이트, 애시드 옥살레이트 및 애시드 설페이트를 포함하는 염 중에서 선택된 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 방법은 L-카르니틴 퓨마르산 및 아세틸 L-카르니틴을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 방법은 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴을 4.0:1 ∼ 1:1.5의 몰비로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 상기 방법은 L-카르니틴 퓨마르산 및 아세틸 L-카르니틴 염산을 4.0:1 ∼ 1:1.5의 몰비로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 L-카르니틴 분자내염 2.22 ∼ 2.5 g 및 아세틸 L-카르니틴 분자내염 0.28 ∼ 1.3 g 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 당량을 복용단위 형태로 포함하는 것을 특징으로 하는 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴 조성물.
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