CN1284871A - 增加人类精子的浓度和运动性的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种治疗特发性精子活力不足并改善精子质量的方法,该方法包括给需此治疗的对象口服或非经胃肠施用包含摩尔比约为4.0∶1～1∶1.5的L－肉碱和乙酰L－肉碱或它们的可药用盐的混合物或者独立包装的L－肉碱和乙酰L－肉碱或它们的可药用盐的联合制剂。

Description

增加人类精子的浓度和运动性的组合物及方法
发明背景
发明领域
本发明涉及增加人类精子的浓度和/或运动性的组合物和方法，包括治疗特发性精子活力不足的人类患者的组合物和方法。
背景技术
精子在睾丸中产生并经附睾后生殖腺改变获得受精能力。在附睾浆液中，高分子蛋白和诸如游离的肉碱这样的小分子将配子转化为“有能力的”和有功能的细胞。游离L-肉碱是从血浆中摄取的并在附睾腔富集。这种附睾的分泌物对精子有益，而不仅是排泄废物。游离肉碱通过被动扩散通过精子浆膜。游离L-肉碱仅在成熟精子中被乙酰化。线粒体中过量的乙酰辅酶A可能储存为乙酰-L-肉碱并调节三羧酸循环功能必需的游离辅酶A的储量。已知在体细胞中L-肉碱具有缓冲线粒体基质中的辅酶A的性质，但在男性生殖细胞中，L-肉碱的这种性质更明显。内源性游离L-肉碱和乙酰化L-肉碱与渐进性精子运动性的百分率之间的关系表明了与鞭毛运动相关的更重要的代谢功能。因此，发生在附睾中的引发精子运动性的潜力可能与肉碱体系无关，而乙酰-L-肉碱的能量特性与“能源危机”的情形有关。成熟精子中摄取的细胞质游离L-肉碱须是对于该分离细胞的存活有用的线粒体代谢的保护形式。
特发性精子活力不足(asthenozoospermia)，一种精子运动性障碍，是该领域中数种病症的代表性实例。它是一种由于各种病因学造成的不孕症睾丸后原因，即，精尾先天性缺陷、成熟缺陷、免疫疾病或感染。已知用于治疗特发性精子运动无力的数种药物还没有一种能令人完全满意。
抗雌激素药物(例如柠檬酸氯米芬和他莫昔芬)通过抑制脑中的促卵泡激素(FSH)和促黄体素(LH)阻断性激素。这引发了LH和FSH释放的增加，结果刺激了睾酮的产生。增高了的睾酮水平促进精子发生，这提高了精子的密度和运动性。然而，最近世界卫生组织(WHO)对190对配偶进行的一项随机、双盲、多中心研究表明柠檬酸氯米芬无效。据称他莫昔芬改进精子的浓度，但通常没检测到精子的运动性的改变。对于氯米芬，最近的研究没有证实其效果。
睾酮反弹疗法包括抑制患者垂体腺活性的大剂量的睾酮。结果，这使睾酮的睾丸内水平降低到了低于正常水平的全身水平。然后希望该系统会反弹并因此改善精子的产生，终止该雄激素治疗。
该疗法并不为人们所推荐，因为大量被治疗患者在治疗后仍表现出精子运动无力。
睾内酯，一种芳香酶抑制剂，阻止睾酮向雌二醇的转化。在特发性精子减少患者的试验中，相反结果的出现导致对其效力产生了许多的疑问。
1-甲氢睾酮是一种广泛用于治疗特发性男性不孕症的合成雄激素。最近由WHO发起的研究发现该药物没有表现出任何功效。
凭经验对精子数量或运动性缺陷的患者施用人绒毛膜促性腺素(HCG)以纠正推测的睾丸内睾酮缺乏。某些患者事实上由于试验产生的雌激素增多而导致了精子数量的减少。
人绝经促性腺素(HMG)具有与LH和FSH相当的活性，但其仅在约50％的情况下产生精子数量增加的作用。
FSH和HCG或者HCG和HMG的联合治疗也没有显示出对这些结果有任何改善作用。
促性腺素释放激素(GnRH)昂贵，并且获得的结果也不令人满意。
舒血管素能够增进精子的运动性和增加精子浓度，但也仅在约50％的情况下有效。
L-肉碱和乙酰L-肉碱也已被作为治疗精子活力不足的候选药物。
Vitali G.等(Drugs Exptl.Clin.Res.XXI(4)：157-159，1995)研究了L-肉碱给药于特发性精子活力不足的患者的有效性。该化合物在试验的47位患者的37位中，对精子运动性显示出有益作用并呈快速线性前进。Torok L.(Dermatol.Monatsschr.169：572-575，1983)的研究获得了同样的结果。
Costa M.等(Andrologia，26：155-159，1994)的研究表明L-肉碱给药后对精子运动性以定性和定量方式均表现出明显改善。它们推测在不孕患者中，损害不仅发生在附睾功能或还发生在精子捕获和利用肉碱的能力(Bartelloni M.等Acta Eur.Fertil.18：29-31，1987)。因此，肉碱的给药将产生精子能量代谢和运动性的附加底物。
Muller-Tyl E.等(Fertilitat 4：1-4，1988)认为L-肉碱疗法可成功地用于不孕患者。事实上，结果表明肉碱治疗后精子中肉碱水平的持续增加，但运动性和精子细胞的数量只是暂时性地得到提高。
Loumbakis P.等(XIIth Congress of the European Associationof Urology.Paris，September 1-4，1996)提供的初步数据表明肉碱给药可积极影响精子的数量。
最后，Moncada M.L.等(Acta Eur.Fertil.23(5)：221-224，1992)研究了乙酰L-肉碱给药于特发性精子过少和活力不足患者后对精子数量的影响。乙酰-L-肉碱对精子密度没有影响，但显示出增强进行性的精子运动性。
发明概述
本发明的一个目的是提供各种增加人类精子浓度的组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供各种增加人类精子运动性的组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供各种治疗特发性精子活力不足患者的组合物和方法。
下面描述了有关给人给药L-肉碱和乙酰L-肉碱或它们的可药用盐可有效增加人类精子浓度和/或运动性，包括有效治疗特发性精子活力不足，甚至是治疗对已知的、常用的上述疗法没有反应的个体患者的发现，由此可以清楚地看出本发明的上述和其他目的。(注：本文采用的术语“可药用盐”简单地说，是指在食料或处方产品中使用安全的那些盐。该术语不于说明和表示一种需要处方的产品)。
已发现本发明的组合物和方法在增加人类精子的浓度和/或精子的运动性上呈现出明显的优势，包括治疗特发性精子活力不足的患者，该作用超过了单独施用L-肉碱或乙酰L-肉碱，即单一疗法获得的效果。
具体实施方案的描述
L-肉碱和乙酰L-肉碱可以任何适于对人口服或非经胃肠给药的形式。L-肉碱和乙酰L-肉碱可采用已知技术配制在一起，成混合物形式；或者它们可单独配制(单独包装)。L-肉碱和乙酰L-肉碱可以混合物形式或单独配制的形式施用于个体或者。
根据各种因素，例如一种或多种活性成分的浓度，本发明的L-肉碱或乙酰L-肉碱可以食品添加剂、营养添加剂或包括非处方药和处方药品的治疗产品形式出售。
各种摩尔比的L-肉碱与乙酰L-肉碱，或者它们的可药用盐均可用于本发明中，包括4.0∶1～1∶1.5的摩尔比范围。优选的比例范围包括3.2∶1～2.8∶1以及相应于约1∶1的摩尔比。
本发明的联合制剂，当呈单位剂型时，包含2.5克至0.22克L-肉碱内盐和0.28克至1.3克乙酰L-肉碱或者等摩尔量的它们的可药用盐。
单位剂型的优选联合制剂包含1.0克L-肉碱内盐和0.5克乙酰L-肉碱内盐或者等摩尔量的它们的可药用盐。
另外发现，虽然上述活性成分给药的每日剂量取决于患者的年龄、体重和适应症，但利用资深专业评价通常认为的单次剂量或多次剂量的给药方案为约0.8至2.5克/天L-肉碱和约1.0至1.5克/天乙酰L-肉碱或者等摩尔量的它们的可药用盐。基于前述活性成分极低毒性的观点，较高的剂量仍可安全地给药。
下文描述了旨在评价与L-肉碱单一疗法和乙酰L-肉碱单一疗法相比，药物联合治疗的互补作用是否对改善降低的精子运动性更有效的临床研究。
对相应于下列包括/排除标准的36位患者进行研究。
包括标准：年轻，被认为特发性精子活力不足是不孕的唯一原因的有至少两年病史的不孕男性；至少两份样品的精液参数符合：精子浓度(M/ml)为10-20，2小时时运动性(％)＞20＜40，2小时时快速线性前进(％)＜20。
排除标准：不下降试验，精索静脉曲张(3级)，外伤或感染有关的睾丸萎缩，阻塞，生殖道发炎或感染，任何影响下丘脑-垂体-生殖腺轴的内分泌性疾病；青春期后腮腺炎，存在抗精子抗体。
所有患者都对该开放性研究表示赞同和认可。
在禁止性交后至少四天通过手淫获得精液。通过WHO(1987)推荐的标准方法，在射精后一小时内分析样品的所有参数。对至少两份样品使用计算机运动性分析依分析精子的运动性。
在基线时和用L-肉碱(N=12)或乙酰L-肉碱(N=12)或者联合药物(N=12)治疗4个月后，进行精液分析和运动性评价。
以2克/天的剂量(2×500毫克片，一日两次，饭后)施用L-肉碱，给药4个月。以4克/天的剂量(2×1克囊剂，一日两次，饭后)施用乙酰L-肉碱，给药4个月。以2克/天的剂量(2×500毫克片，由220毫克L-肉碱和280毫克乙酰L-肉碱组成，每日两次，饭后)进行联合药物治疗(L-肉碱+乙酰L-肉碱)，给药4个月。
用成对数据的“学生”“t”检验分析数据。结果精液分析LC+ALC=L-肉碱+乙酰L-肉碱*与L-肉碱相比，p≤0.05#与乙酰L-肉碱相比，p≤0.05§与L-肉碱+乙酰L-肉碱相比，p≤0.001a与L-肉碱相比，p≤0.01b与乙酰L-肉碱相比，p≤0.001**与L-肉碱相比，p≤Cool。
治疗前精液的参数值低于WHO正常范围。
与L-肉碱和乙酰L-肉碱单一疗法相比，联合药物治疗明显增加了精子的浓度和运动性以及快速线性前进的精子百分数。
本发明的药物可通过将活性成分(L-肉碱内盐和乙酰L-肉碱内盐或它们的可药用盐)一起或者单独包装地与适于配制组合物的赋形剂混合来制备，所述组合物使活性成分经肠道给药(尤其是口服)或非胃肠给药(尤其是通过肌内或静脉内途径)。本领域普通专业技术人员十分清楚这类赋形剂。
前述活性成分的可药用盐包括所有可药用盐，它们通过将酸加入到L-肉碱或乙酰L-肉碱内盐上制得，且不会产生有害的毒副作用。可药用酸加成盐的形成是熟知的制药技术。
适宜的盐的非限制性实例包括氯化物；溴化物；碘化物；天冬氨酸盐，尤其是酸式天冬氨酸盐；柠檬酸盐，尤其是酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，尤其是酸式磷酸盐；富马酸盐，尤其是酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，尤其是酸式马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，尤其是酸式草酸盐；硫酸盐，尤其是酸式硫酸盐；三氯乙酸盐；三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
本发明的优选实施方案使用L-肉碱酸式富马酸盐和乙酰L-肉碱盐酸盐，最优的摩尔比为3∶1。通过含有下列成分的囊剂来说明该优选实施方案和其他优选实施方案：
Figure 9881363500101
将一囊剂的内容物与至少120毫升的水或其他饮料混合。
每天应服用2枚最低剂量组合物(即组合物1)的囊剂，优选早、晚各一枚，优选持续服用至少6个月。
本申请是1997年12月1日递交的申请号为08/980821的待审的申请的部分后续申请。
*****
依照上面的教导，本发明显然可以有许多修改和变化。因此，在所附权利要求的范围内，本发明可按照本文具体描述方式以外的方式进行实施。

Claims (25)

1、一种能够增加人类精子浓度或运动性的混合形式的或者单独包装形式的L-肉碱和乙酰L-肉碱的组合，所述组合是适于口服或非胃肠给药形式的。
2、权利要求1的L-肉碱和乙酰L-肉碱的组合，呈适于口服给药的形式。
3、权利要求1的L-肉碱和乙酰L-肉碱的组合，呈适于非胃肠给药的形式。
4、权利要求1的L-肉碱和乙酰L-肉碱的混合物。
5、权利要求1的单独包装的L-肉碱和乙酰L-肉碱。
6、权利要求1的组合，包含L-肉碱或乙酰L-肉碱的可药用盐，所述盐选自氯化物、溴化物、碘化物、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、葡糖磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、乳清酸盐、草酸盐、硫酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
7、权利要求6的L-肉碱和乙酰L-肉碱，其中所述的盐选自酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式磷酸盐、酸式富马酸盐、酸式马来酸盐、酸式草酸盐和酸式硫酸盐。
8、权利要求1的L-肉碱酸式富马酸盐和乙酰L-肉碱盐酸盐。
9、权利要求6的组合，包含L-肉碱和乙酰L-肉碱的可药用盐。
10、权利要求1的组合，能够增加人类精子的浓度。
11、权利要求1的组合，能够增加人类精子的运动性。
12、权利要求1的组合，能够治疗人类特发性精子活力不足。
13、权利要求4的L-肉碱和乙酰L-肉碱的混合物，呈适于口服给药的形式。
14、权利要求4的L-肉碱和乙酰L-肉碱的混合物，呈适于非胃肠给药的形式。
15、权利要求1的组合，包含摩尔比为4.0∶1～1∶1.5的L-肉碱和乙酰L-肉碱。
16、权利要求15的组合，包含L-肉碱酸式富马酸盐和乙酸L-肉碱盐酸盐。
17、一种增加需要的人类精子浓度或运动性的方法，包括给该人施用能够提供所述增加精子浓度或运动性的量的L-肉碱和乙酰L-肉碱。
18、权利要求17的方法，包括给所述人施用L-肉碱和乙酰L-肉碱的混合物。
19、权利要求17的方法，用于治疗人类特发性精子活力不足。
20、权利要求17的方法，包括施用L-肉碱或乙酰L-肉碱的可药用盐，所述盐选自氯化物、溴化物、碘化物、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、葡糖磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、乳清酸盐、草酸盐、硫酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
21、权利要求20的方法，包括施用选自酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式磷酸盐、酸式富马酸盐、酸式马来酸盐、酸式草酸盐和酸式硫酸盐的盐。
22、权利要求20的方法，包括施用L-肉碱的酸式富马酸盐和乙酰L-肉碱。
23、权利要求17的方法，包括给所述人施用摩尔比为4.0∶1～1∶1.5的L-肉碱和乙酰L-肉碱。
24、权利要求22的方法，包括施用摩尔比为4.0∶1～1∶1.5的L-肉碱酸式富马酸盐和乙酰L-肉碱盐酸盐。
25、权利要求1的组合，呈单位剂量形式，含有0.22～2.5克的L-肉碱内盐和0.28～1.3g的乙酰L-肉碱内盐或等摩尔量的它们的可药用盐。
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