PL192438B1 - Kombinacja L-karnityny i acetylo-L-karnityny oraz jej zastosowanie - Google Patents
Kombinacja L-karnityny i acetylo-L-karnityny oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL192438B1 PL192438B1 PL342115A PL34211598A PL192438B1 PL 192438 B1 PL192438 B1 PL 192438B1 PL 342115 A PL342115 A PL 342115A PL 34211598 A PL34211598 A PL 34211598A PL 192438 B1 PL192438 B1 PL 192438B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- acetyl
- combination according
- sperm
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical group C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 57
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 7
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007799 Asthenozoospermia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims 1
- -1 glucosophosphate Chemical compound 0.000 claims 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylheptanal Chemical compound CC(C)(C)CCCCC=O CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 2
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229940090343 human menopausal gonadotrophin Drugs 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009612 semen analysis Methods 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N (3R)-3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentanoate Chemical class C(C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010043298 Testicular atrophy Diseases 0.000 description 1
- HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000469 anti-sperm effect Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010788 atrophy of testis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000160 cryptorchidism Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000687 effect on sperms Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000469 sperm hypomotility Toxicity 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001044 testicular atrophy Toxicity 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 201000004822 varicocele Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Abstract
1. Kombinacja zdolna do zwi ekszania st ezenia lub ruchliwo sci plemników u cz lowieka, zna- mienna tym, ze stanowi j a L-karnityna i acetylo-L-karnityna zmieszane lub oddzielnie pakowane w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5, nie zawieraj aca propionylo L-karnityny, w postaci do podawania doustnego lub pozajelitowego. 16. Zastosowanie kombinacji zmieszanej lub oddzielnie pakowanej L-karnityny i acetylo-L- -karnityny, lub ich farmakologicznie akceptowalnych soli do wytworzenia kompozycji przeznaczonej do zwi ekszania st ezenia lub ruchliwo sci plemników ludzkich. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kombinacja i jej zastosowanie do zwiększania stężenia i/lub ruchliwości plemników u ludzi, w tym ludzi dotkniętych idiopatyczną astenozo-ospermią.
Plemniki są produkowane w jądrze i podlegają postgonadalnym modyfikacjom w najądrzu aby nabyć zdolność do zapładniania. W osoczu najądrza, białka o wysokiej masie cząsteczkowej i takie małe cząsteczki jak wolna karnityna przekształcają gamety w „kompetentne” i funkcjonalne komórki. Wolna L-karnityna jest pobierana z osocza krwi i zatężana w świetle najądrza. To wydzielanie najądrza jest korzystne dla plemników i nie jest tylko wydzielniczym odpadem. Wolna karnityna przechodzi przez błonę plazmy spermy w mechanizmie dyfuzji biernej. Wolna L-karnityna jest acetylowana tylko w dojrzał ych plemnikach. Nadmiar acetylo-CoA z mitochondriów jest prawdopodobnie przechowywany jako acetylo-L-karnityna i moduluje rezerwy wolnego CoA niezbędnego do działania cyklu kwasów trikarboksylowych. Ta własność L-karnityny buforowania CoA w macierzy mitochondrialnej jest znana w komórkach somatycznych, ale jest podkreś lana w męskich komórkach rozrodczych. Związek pomiędzy endogenną pulą wolnej i acetylowanej L-karnityny i odsetek postępowej ruchliwości spermy wskazuje na ważniejszą metaboliczną funkcję związaną z ruchem witki. Tak więc, potencjał inicjowania ruchliwości spermy, który ma miejsce w najądrzu jest prawdopodobnie niezależny od układu karnityny, podczas gdy własności energetyczne acetylo-L-karnityny są istotne w sytuacjach „kryzysu energetycznego”. Pobieranie cytoplazmatycznej wolnej L-karnityny w dojrzałych plemnikach musi być ochronną formą mitochondrialnego metabolizmu przydatną do przeżycia tej wyizolowanej komórki.
Idiopatyczna astenozoospermia, zaburzenie ruchliwości spermy, ilustruje pewne stany w tym obszarze. Jest pozajądrową przyczyną niepłodności o różnej etiologii, tj. wrodzone defekty witki plemnika, defekty dojrzewania, zaburzenia immunologiczne lub infekcja. Znanych jest kilka leków do leczenia idiopatycznej astenozoospermii, żaden z nich nie jest całkowicie zadowalający.
Leki antyestrogenowe (takie jak cytrynian klomifenu i tamoksyfen) blokują hamowanie przez hormony płciowe hormonu follikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) w mózgu. To wywołuje zwiększone uwalnianie LH i FSH, co z kolei stymuluje wytwarzanie testosteronu. Zwiększony poziom testosteronu poprawia spermatogenezę, w ten sposób poprawiając gęstość i ruchliwość spermy. Jednakże niedawne randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie 190 par przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) nie wykazało wpływu cytrynianu klomifenu. Twierdzono, że tamoksyfen poprawia stężenie spermy ale zwykle nie wykrywano zmiany w ruchliwości. Co do klomifenu, niedawne badania nie potwierdziły jego skuteczności.
Testosteronowa terapia z odbicia wymaga dużych dawek testosteronu, które tłumią aktywność przysadki pacjenta. To z kolei redukuje wewnątrzjądrowy poziom testosteronu ze zwykłego poziomu do poziomów ustrojowych. Następnie androgenową terapię przerywa się, mając nadzieję, że układ dokona odbicia i wynikiem tego będzie ulepszona spermatogeneza.
Nie poleca się tej terapii, ponieważ duża liczba leczonych pacjentów nadal wykazuje azoospermię po leczeniu.
Testolakton, inhibitor aromatazy, zapobiega konwersji testosteronu do estradiolu. Testowano to u pacjentów z idiopatyczną oligospermią, ale przeciwstawne wyniki nasunęły wiele wątpliwości co do jego skuteczności.
Mesterolon jest syntetycznym androgenem szeroko stosowanym w leczeniu idiopatycznej męskiej niepłodności. W niedawnym badaniu sponsorowanym przez WHO nie udało się wykazać jakiejkolwiek skuteczności tego leku.
Ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) jest podawana doświadczalnie pacjentom z defektami co do ilości lub ruchliwości spermy, w celu skorygowania przypuszczalnego wewnątrzjądrowego niedoboru testosteronu. Niektórzy pacjenci doświadczali nawet obniżenia ilości spermy z powodu zwiększonego wytwarzania estrogenów przez jądra.
Ludzka gonadotropina menopauzalna (HMO) ma w przybliżeniu jednakową aktywność LH i FSH, ale jej zastosowanie wytworzył o zwię kszone iloś ci spermy tylko w około 50% przypadków.
Okazuje się, że terapia polegająca na połączeniu FSH i HCG lub HCG i HMG nie poprawia ani trochę tych wyników.
Hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) jest drogi i otrzymano rozczarowujące wyniki.
Kalikreina może poprawiać ruchliwość spermy ze wzrostami stężenia spermy, ale tylko w około 50% przypadków.
PL 192 438 B1
Badano także L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę jako leki będące kandydatami do leczenia astenospermii.
Vitali G. i in. (Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4):157-159, 1995) badali efektywność podawania L-karnityny w grupie pacjentów z idiopatyczną astenospermią. Korzystny wpływ związku na ruchliwość spermy i szybkie liniowe posuwanie się naprzód wykazano u 37 spośród 47 leczonych pacjentów. Takie same wyniki otrzymał Torok L. (Dermatol. Monatsschr. 169:572-575,1983).
Costa M i in. (Andrologia, 26: 155 - 159, 1994) wykazali znaczącą poprawę, zarówno w sposób ilościowy jak i jakościowy, w ruchliwości plemników po podaniu L-karnityny. Rozważali oni, że u niepłodnych pacjentów pojawiło się osłabienie albo w funkcji najądrza albo w zdolności spermy do wychwytywania i wykorzystywania karnityny (Bartelloni M. i in., Acta Eur. Fertil. 18:29-31, 1987). W ten sposób, podawanie karnityny zapewniłoby addytywny substrat dla metabolizmu energii spermy i jej ruchliwości.
Muller-Tyl E. i in. (Fertilitat 4:1-4, 1988) sugerowali, że terapia L-karnityną może być skuteczna u niepłodnych pacjentów. W rzeczywistości, wyniki wykazywały ciąg ły wzrost w poziomach karnityny w spermie po leczeniu karnityną i jednoczesny wzrost jej ruchliwości i ilości komórek spermy.
Loumbakis P, i in. (XIIth Congress of the European Association of Urology. Paris, September 1-4, 1996) dostarczyli wstępnych danych sugerujących, że podawanie karnityny może pozytywnie wpłynąć na jakość spermy.
Na koniec, Moncada M. L. i in. (Acta Eur. Fertil. 23 (5) : 221-224, 1992) badali wpływ na jakość spermy acetylo-L-karnityny podawanej pacjentom dotkniętym idiopatyczną oligoastenospermią. Acetylo-L-karnityna nie miała żadnego wpływu na gęstość spermy, ale wykazywała wzrost postępującej ruchliwości spermy.
Patent EP 539336 opisuje doustne lub dojelitowe podawanie kompozycji w postaci dawki jednostkowej, do leczenia idiopatycznej astenozoospermii, obejmującej od około 500 do około 1000 mg L-karnitydyny lub równoważną ilość acylokarnitydyny.
Przedmiotem wynalazku jest kombinacja zdolna do zwiększania stężenia lub ruchliwości plemników u człowieka obejmująca L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę zmieszane lub oddzielnie pakowane w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5, nie zawierają ca propionylo L-karnityny, w postaci do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Drugim przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji L-karnityny i acetylo-L-karnityny lub ich farmakologicznie akceptowalnych soli, do wytworzenia kompozycji przeznaczonej do zwiększania stężenia lub ruchliwości plemników ludzkich. Kompozycja jest przeznaczona do leczenia ludzi cierpiących na idiopatyczną astenozoospermię.
Powyższe i inne przedmioty wynalazku, które są oczywiste na podstawie poniższego opisu, odnoszą się do stwierdzenia, że podawanie zarówno L-karnityny jak i acetylo-L-karnityny, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli (Termin „farmakologicznie dopuszczalne sole” stosuje się po prostu w odniesieniu do soli, które są bezpieczne dla zastosowania w surowcach żywnościowych lub w przepisywanych produktach. Terminu tego nie stosuje się do wskazania lub zasugerowania produktu wymagającego wskazań lekarza) człowiekowi jest skuteczne w zwiększaniu stężenia i/lub ruchliwości plemników u ludzi, w tym w leczeniu idiopatycznej astenozoospermii, nawet u osobników nie odpowiadających na znane, konwencjonalne, wyżej wymienione sposoby leczenia.
Stwierdzono, że kompozycje i metody według wynalazku wykazują znaczną wyższość w zwiększaniu stężenia plemników i/lub ruchliwości plemników u ludzi, w tym leczeniu ludzi cierpiących na idiopatyczną astenozoospermię, nad wynikami otrzymanymi przez podawanie L-karnityny lub acetylo-L-karnityny indywidualnie, tj. na zasadzie monoterapii.
L-karnityna i acetylo-L-karnityna mogą występować w jakiejkolwiek formie odpowiedniej do doustnego lub pozajelitowego podawania człowiekowi. L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę można komponować razem, jako mieszankę lub można komponować oddzielnie (pakowane oddzielnie), z zastosowaniem znanych technik. L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę można podawać pacjentowi w taki sposób albo jako mieszankę albo skomponowane oddzielnie.
Zależnie od różnych czynników, takich jak stężenie aktywnego składnika (składników), L-karnityna i acetylo-L-karnityna według wynalazku może być sprzedawana jako dodatki żywnościowe, dodatki odżywcze albo jako produkty terapeutyczne, w tym produkty ogólnie dostępne i na receptę.
Można stosować różne stosunki molowe L-karnityny do acetylo-L-karnityny lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli zgodnie z wynalazkiem, w tym stosunki molowe w zakresie od 4,0:1 do
PL 192 438 B1
1:1,5. Korzystne wartości obejmują stosunki molowe w zakresie od około 3,2:1 do 2,8:1 i stosunki molowe odpowiadające około 1:1.
Kompozycje związków według wynalazku, w jednostkowej formie dawkowania, zawierają od 2,5 g do 0,22 g obojętnej soli L-karnityny i od 0,28 g do 1,3 g acetylo-L-karnityny lub równomolowych ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Korzystne kompozycje związków w jednostkowej formie dawkowania zawierają 1,0 g obojętnej soli L-karnityny i 0,5 g obojętnej soli acetylo-L-karnityny lub równomolowej ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Ponadto stwierdzono, że chociaż dawka dzienna wyżej wymienionych aktywnych składników przeznaczonych do podawania jest określona przez wiek, masę i stan pacjenta, na podstawie profesjonalnej oceny, to zazwyczaj wskazane jest podawanie w pojedynczej dawce lub wielu dawkach około 0,8 do 2,5 g/dzień L-karnityny i około 1,0 do 1,5 g/dzień acetylo-L-karnityny lub równoważnych molowych ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Większe dawki można bezpiecznie podawać z uwagi na nadzwyczaj niską toksyczność wyżej wymienionych aktywnych składników.
Poniżej opisano kliniczne badanie zmierzające do ocenienia czy suplementacja skojarzona terapią lekiem jest skuteczna w poprawianiu zmniejszonej ruchliwości spermy bardziej niż, odpowiednio, monoterapia L-karnityną i monoterapia acetylo-L-karnityna.
Zaangażowano trzydziestu sześciu pacjentów odpowiadających następującym kryteriom włączenia/wyłączenia.
Kryteria włączenia: młodzi, niepłodni mężczyźni z idiopatyczną astenozoospermią uznana za jedyną przyczynę niepłodności trwającej co najmniej dwa lata; parametry nasienia spełnione na co najmniej dwóch próbkach: stężenie spermy (M/ml) pomiędzy 10-20, ruchliwość (%) > 20 <40 w ciągu 2 godzin, szybki liniowy ruch naprzód (%) < 20 w cią gu 2 godzin.
Kryteria wyłączenia: niezstąpione jądra, żylak powrózka nasiennego (stopnia 3), atrofia jąder związana z urazem lub infekcją, zaparcie, zapalenie i infekcja dróg płciowych, jakiekolwiek wewnątrzwydzielnicze zaburzenie wpływające na oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalną; świnka po okresie dojrzewania, udowodnione występowanie przeciwciał przeciw spermie.
Po wyjaśnieniu zasady, wszyscy pacjenci wyrazili zgodę na to otwarte badanie.
Nasienie otrzymano przez masturbację po co najmniej czterech dniach abstynencji seksualnej. Próbki analizowano pod względem wszystkich parametrów w ciągu jednej godziny po wytrysku standardowymi metodami polecanymi przez WHO (1987). Ruchliwość spermy badano stosując komputerowy analizator ruchliwości na co najmniej dwóch próbkach.
Analizę nasienia i ocenę ruchliwości prowadzono w warunkach wyjściowych i po 4 miesiącach leczenia L-karnityną (N=12) lub acetylo-L-karnityną (N=12) lub lekiem skojarzonym 10 (N=12).
L-karnitynę podawano w dawce 2 g/dzień (2 tabletki po 500 mg dwa razy dziennie, po posiłkach) przez 4 miesiące. Acetylo-L-karnitynę podawano w dawce 4 g/dzień (2 saszetki po 1 g dwa razy dziennie, po posiłkach) przez 4 miesiące. Leczenie lekiem skojarzonym (L-karnityna + acetylo-L-karnityna) stosowano w dawce 2 g/dzień (2 tabletki po 500 mg złożone z 220 mg L-karnityny i 280 mg acetylo-L-karnityny, dwa razy dziennie po posiłkach) przez 4 miesiące.
Dane zanalizowano stosując test „t” Studenta dla podzielonych parami danych.
Wyniki:
Analiza nasienia
| Zmienna (średnia ± SD) | Warunki wyjściowe | L-karnityna | Warunki wyjściowe | Acetylo-L- -karnityna | Warunki wyjściowe | LC + ALC |
| Ruchliwość % | 26,8 ± 5,4* | 33,1 ± 4,6 | 24,9 ± 4,5# | 30,9 ± 4,5 | 26,3 ± 4,5$ | 40,8 ± 6,3a b |
| Stężenie (M/ml) | 15,7 ± 2,0** | 26,0 ± 2,8b | 16,7 ± 3,6 | 18,1 ± 2,0 | 16,2 ± 2,4$ | 30,8 ± 3,6a b |
| Plemniki z szybkim liniowym ruchem naprzód (%) | 9,8 ± 1,5** | 17,0 ± 1,5 | 10,3 ± 1,1b | 16,0 ± 1,2 | 10,0 ± 1,2$ | 21,6 ± 2,8**b |
LC+ALC = L-karnityna+acetylo-L-karnityny * p < 0,05 względem L-karnityny # p < 0,05 względem acetylo-L-karnityny § p < 0,001 względem(L-karnityny +acetylo-L-karnityny a p < 0,01 względem L-karnityny b p < 0,001 względem acetylo-L-karnityny ** p < oziębiony względem L-karnityny
PL 192 438 B1
Przed leczeniem, wartości parametrów nasienia były niższe od mieszczących się w zakresie normy WHO. Leczenie lekiem skojarzonym znacząco zwiększyło stężenie i ruchliwość plemników jak również odsetek plemników z szybkim liniowym ruchem naprzód w porównaniu do monoterapii L-karnityną i acetylo-L-karnityną. Lek według wynalazku można wytworzyć przez mieszanie - razem lub oddzielnie pakowanych - aktywnych składników (obojętna sól L-karnityny i obojętną sól acetylo-L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól) z rozczynnikami odpowiednimi do skomponowania kompozycji, które nadają się do podawania dojelitowego (szczególnie doustnego) lub do pozajelitowego podawania (szczególnie drogą domięśniową lub dożylną). Wszystkie takie rozczynniki są oczywiste dla fachowca w dziedzinie.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej wymienionych aktywnych składników obejmują wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wytwarza się przez dodanie kwasu do obojętnych soli L-karnityny i acetylo-L-karnityny, i które nie wywołują niepożądanych toksycznych lub ubocznych efektów. Tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jest dobrze znane w technologii farmaceutycznej.
Nie ograniczające przykłady odpowiednich soli obejmują chlorek; bromek; jodek; asparaginian, szczególnie kwaśny asparaginian; cytrynian, szczególnie kwaśny cytrynian; winian; fosforan, szczególnie kwaśny fosforan, fumaran, szczególnie kwaśny fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, szczególnie kwaśny maleinian; orotan; szczawian, szczególnie kwaśny szczawian; siarczan, szczególnie kwaśny siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku stosuje się kwaśny fumaran L-karnityny i chlorowodorek acetylo-L-karnityny, najkorzystniej w stosunku molowym wynoszącym około 3:1. To i inne korzystne rozwiązania mogą ilustrować saszetki zawierające następującą kompozycję:
| Kompozycja 1 | Kompozycja 2 | Kompozycja 3 | Kompozycja 4 | |
| Acetylo-L-karnityna, HCl | g 0,500 | G 1,000 | g 1,000 | g 1,500 |
| równoważny obojętnej soli acetylo-L-karnityny | g 0,424 (2,1 mMoli) | g 0,848,. (4,2 mMoli | g 0,848 (4,2 mMoli) | g 1,272 (6,2 mMoli) |
| Fumaran L-karnityny | g 1,725 | g 3,450 | g 4,312 | g 1,725 |
| równoważny obojętnej soli L-karnityny | g 1,000 (6,2 mMoli) | g 2,000 (12,4 mMoli) | g 2,500 (15,5 mMoli) | g 1,000 (6,2 mMoli) |
| Stosunek molowy L-karnityna/acetylo-L-karnityna | - 3 | - 3 | - 3,7 | - 1 |
| Fruktoza | g 1,000 | g 2,000 | g 2,000 | g 2,000 |
| Kwas cytrynowy | g 0,050 | g 0,050 | g 0,050 | g 0,050 |
| Sól sodowa sacharyny | g 0,008 | g 0,008 | g 0,008 | g 0,008 |
| Aromatyzowny tonik | g 0,050 | g 0,008 | g 0,050 | g 0,050 |
| D-mannitol | g 0,666 | g 0,441 | g 0,579 | g 1,666 |
| Koloidalny ditlenek krzemu | g 0,001 | g 0,001 | g 0,001 | g 0,001 |
Zawartość jednej saszetki powinno się zmieszać z co najmniej 120 mL wody lub innego napoju. Powinno się brać dwie saszetki kompozycji o najniższej dawce (tj. kompozycji 1) na dzień, korzystnie jedną rano i jedną w nocy, korzystnie przez co najmniej sześć miesięcy.
To zgłoszenie jest częściową kontynuacją będącego w toku postępowania zgłoszenia serii nr 08/980821, zarejestrowanego 1 grudnia 1997.
Liczne modyfikacje i odmiany wynalazku są oczywiście możliwe w świetle powyższych pouczeń. Zrozumiałe jest zatem, że w zakresie dołączonych zastrzeżeń, wynalazek można realizować w praktyce inaczej niż to tutaj specyficznie opisano.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kombinacja zdolna do zwię kszania stężenia lub ruchliwoś ci plemników u czł owieka, znamienna tym, że stanowi ją L-karnityna i acetylo-L-karnityna zmieszane lub oddzielnie pakowane w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5, nie zawierają ca propionylo L-karnityny, w postaci do podawania doustnego lub pozajelitowego.
- 2. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać do podawania doustnego.
- 3. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać do podawania pozajelitowego.
- 4. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać mieszanki L-karnityny i acetylo-L-karnityny.
- 5. Kombinacja wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać oddzielnie pakowanej L-karnityny i acetylo-L-karnityny.
- 6. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera chlorek, bromek, jodek, asparaginian, cytrynian, winian, fosforan, fumaran, glycerofosforan, glukozofosforan, mleczan, maleinian, orotan, szczawian, siarczan, trichlorooctan, trifluorooctan i metanosulfonian.
- 7. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub acetylo-L-karnityny, wybraną z grupy obejmującej kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, kwaśny fosforan, kwaśny fumaran, kwaśny maleinian, kwaśny szczawian i kwaśny siarczan.
- 8. Kombinacja według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, ż e zawiera kwaś ny fumaran L-karnityny i chlorowodorek acetylo-L-karnityny.
- 9. Kombinacja według zastrz. 6, znamienna tym, ż e zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól zarówno L-karnityny jak i acetylo-L-karnityny.
- 10. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że nadaje się do zwiększania stężenia plemników u człowieka.
- 11. Kombinacja według zastrz, 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do zwiększania ruchliwości plemników u człowieka.
- 12. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że nadaje się do leczenia idiopatycznej astenozoospermii u człowieka.
- 13. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać mieszanki L-karnityny i acetylo-L-karnityny odpowiedniej do podawania doustnego.
- 14. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać mieszanki L-karnityny i acetylo-L-karnityny odpowiedniej do podawania pozajelitowego.
- 15. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać jednostkowego dawkowania zawierającą od 0,22 do 2,5 g obojętnej soli L-karnityny i od 0,28 do 1,3 g obojętnej soli acetylo-L-karnityny lub równomolowe ilości ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
- 16. Zastosowanie kombinacji zmieszanej lub oddzielnie pakowanej L-karnityny i acetylo-L-karnityny, lub ich farmakologicznie akceptowalnych soli do wytworzenia kompozycji przeznaczonej do zwiększania stężenia lub ruchliwości plemników ludzkich.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że L-karnitynę i acetylo-L-karnitynę stosuje się w stosunku molowym równym 4,0:1 do 1:1,5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/980,821 US5863940A (en) | 1997-12-01 | 1997-12-01 | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia |
| US09/122,897 US6090848A (en) | 1997-12-01 | 1998-07-28 | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
| PCT/IT1998/000324 WO1999027925A1 (en) | 1997-12-01 | 1998-11-18 | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342115A1 PL342115A1 (en) | 2001-05-21 |
| PL192438B1 true PL192438B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=26820998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342115A PL192438B1 (pl) | 1997-12-01 | 1998-11-18 | Kombinacja L-karnityny i acetylo-L-karnityny oraz jej zastosowanie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090848A (pl) |
| EP (1) | EP1039894B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001524520A (pl) |
| KR (1) | KR20010032702A (pl) |
| CN (1) | CN1184966C (pl) |
| AT (1) | ATE206916T1 (pl) |
| AU (1) | AU749754B2 (pl) |
| BR (1) | BR9814711A (pl) |
| CA (1) | CA2314942C (pl) |
| DE (1) | DE69802113T2 (pl) |
| DK (1) | DK1039894T3 (pl) |
| EE (1) | EE200000309A (pl) |
| ES (1) | ES2163896T3 (pl) |
| HK (1) | HK1033280A1 (pl) |
| HU (1) | HU228989B1 (pl) |
| IL (1) | IL136299A0 (pl) |
| IS (1) | IS5501A (pl) |
| NO (1) | NO20002798L (pl) |
| PL (1) | PL192438B1 (pl) |
| PT (1) | PT1039894E (pl) |
| SK (1) | SK7572000A3 (pl) |
| TR (1) | TR200001519T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999027925A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2383814C (en) * | 1999-09-03 | 2010-08-17 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Ultrafine l-carnitine, methods of preparing the same, compositions containing the same, and methods of using the same |
| ITRM20010029A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per |
| LV12978B (en) * | 2001-09-07 | 2003-05-20 | Ivars Kalvins | Pharmaceutical composition |
| WO2003022302A2 (en) * | 2001-09-12 | 2003-03-20 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | USE OF hCG IN CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION |
| PL369021A1 (pl) * | 2001-09-12 | 2005-04-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Zastosowanie hCG i LH w kontrolowanej hiperstymulacji jajników |
| ITRM20010621A1 (it) * | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Aldo Fassi | Sali metallici non igroscopici e idrosolubili di alcanoil l-carnitine, integratori dietetici che li contengono e kit dietetici, per contrast |
| ITRM20020194A1 (it) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione utile per aumentare la concentrazione e la motilita' degli spermatozoi e migliorarne la morfologia nell'uomo. |
| US7776913B2 (en) | 2002-12-13 | 2010-08-17 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Carnitines for treating or preventing disorders caused by andropause |
| AT503219B1 (de) | 2006-02-03 | 2008-07-15 | Annerl Brigitte | Kombinationspräparat auf basis von antioxidanzien zur verbesserung der samenqualität |
| BRPI0717439A2 (pt) * | 2006-10-18 | 2013-11-19 | Periness Ltd | Composição farmacêutica, e, métodos para tratar subfertilidade masculina, para determinar um estado de fertlidade em um indivíduo do sexo masculino, para a reprodução assistida, para selecionar uma técnica de reprodução assistida e para selecionar células de esperma em uma população de células de esperma para uso em uma técnica de reprodução auxiliada. |
| DE102007053369A1 (de) | 2007-11-09 | 2009-07-02 | Alzchem Trostberg Gmbh | Verwendung einer eine Kreatin-Komponente enthaltende Zusammensetzung zur Verbesserung der männlichen Fruchtbarkeit |
| WO2009068278A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Bayer Consumer Care Ag | A pharmaceutical composition |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| US10076541B2 (en) * | 2013-12-05 | 2018-09-18 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Composition useful as a dietary supplement |
| CN105695398A (zh) * | 2016-04-25 | 2016-06-22 | 广西大学 | 含o-乙酰基-l-肉碱盐酸盐的水牛卵母细胞体外成熟液及培养方法 |
| ES2813573T3 (es) * | 2016-07-11 | 2021-03-24 | Laboratoire Des Granions | Composición que comprende L-carnitina para el tratamiento de la infertilidad masculina |
| CN107375346A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 昭远制药(上海)有限公司 | 提高人类精子浓度和运动性的组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1235153B (it) * | 1988-11-15 | 1992-06-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso dell'acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico della cataratta e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento |
| IT1224795B (it) * | 1988-12-01 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso dell'acetil d-carnitina nel trattamento terapeutico del glaucoma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento |
| IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
| IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
| IT1240799B (it) * | 1990-03-15 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare. |
| IT1244636B (it) * | 1991-01-04 | 1994-08-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso dell'acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico del coma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento. |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1245699B (it) * | 1991-05-29 | 1994-10-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della l-carnitina quali agenti terapeutici per il trattamento delle miopatie, della degenarazione neuronale e per inibire la proteolisi |
| IT1249462B (it) * | 1991-10-21 | 1995-02-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento delle oligoastenospermie idiopatiche. |
| IT1263004B (it) * | 1992-10-08 | 1996-07-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti. |
| IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261688B (it) * | 1993-05-28 | 1996-05-29 | Avantgarde Spa | Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261696B (it) * | 1993-06-02 | 1996-05-29 | Avantgarde Spa | Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina con acidi aromatici perprodurre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261984B (it) * | 1993-06-22 | 1996-06-11 | Avantgarde Spa | Uso di esteri della l-carnitina o di acil l- carnitine con idrossiacidi per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1272290B (it) * | 1994-06-20 | 1997-06-16 | Avantgarde Spa | Sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono per il trattamento di affezioni cutanee |
| IT1274156B (it) * | 1994-09-08 | 1997-07-15 | Avantgarde Spa | "sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengonoper il trattamento di affezioni cutanee" |
| IT1274157B (it) * | 1994-09-08 | 1997-07-15 | Avantgarde Spa | "sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengonoper il trattamento di affezioni cutanee" |
| IT1276225B1 (it) * | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| IT1277953B1 (it) * | 1995-12-21 | 1997-11-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l- carnitina e un acido poliinsaturo della serie 3-omega utile per |
| US5889055A (en) * | 1997-04-04 | 1999-03-30 | Howard; James R. | L-carnitine and acetyl-L-carnitine combined for prevention and treatment of syndromes related to diseases of energy metabolism |
| IT1295408B1 (it) * | 1997-10-03 | 1999-05-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Associazione di l-carnitina e alcanoil l-carnitine per il trattamento dell'alcoolismo |
-
1998
- 1998-07-28 US US09/122,897 patent/US6090848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 IL IL13629998A patent/IL136299A0/xx unknown
- 1998-11-18 PL PL342115A patent/PL192438B1/pl unknown
- 1998-11-18 KR KR1020007005989A patent/KR20010032702A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 CA CA002314942A patent/CA2314942C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 TR TR2000/01519T patent/TR200001519T2/xx unknown
- 1998-11-18 DK DK98955907T patent/DK1039894T3/da active
- 1998-11-18 CN CNB98813635XA patent/CN1184966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 EE EEP200000309A patent/EE200000309A/xx unknown
- 1998-11-18 EP EP98955907A patent/EP1039894B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 WO PCT/IT1998/000324 patent/WO1999027925A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 AU AU12591/99A patent/AU749754B2/en not_active Expired
- 1998-11-18 PT PT98955907T patent/PT1039894E/pt unknown
- 1998-11-18 ES ES98955907T patent/ES2163896T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 SK SK757-2000A patent/SK7572000A3/sk unknown
- 1998-11-18 HU HU0004562A patent/HU228989B1/hu unknown
- 1998-11-18 DE DE69802113T patent/DE69802113T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 AT AT98955907T patent/ATE206916T1/de active
- 1998-11-18 BR BR9814711-0A patent/BR9814711A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 JP JP2000522911A patent/JP2001524520A/ja active Pending
-
2000
- 2000-05-19 IS IS5501A patent/IS5501A/is unknown
- 2000-05-31 NO NO20002798A patent/NO20002798L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-14 HK HK01104092A patent/HK1033280A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL342115A1 (en) | 2001-05-21 |
| CN1284871A (zh) | 2001-02-21 |
| HK1033280A1 (en) | 2001-08-24 |
| IL136299A0 (en) | 2001-05-20 |
| DE69802113T2 (de) | 2002-06-06 |
| AU749754B2 (en) | 2002-07-04 |
| JP2001524520A (ja) | 2001-12-04 |
| CA2314942A1 (en) | 1999-06-10 |
| CA2314942C (en) | 2009-05-05 |
| TR200001519T2 (tr) | 2000-11-21 |
| CN1184966C (zh) | 2005-01-19 |
| SK7572000A3 (en) | 2000-11-07 |
| EP1039894B1 (en) | 2001-10-17 |
| NO20002798D0 (no) | 2000-05-31 |
| US6090848A (en) | 2000-07-18 |
| WO1999027925A1 (en) | 1999-06-10 |
| NO20002798L (no) | 2000-06-27 |
| DE69802113D1 (de) | 2001-11-22 |
| HUP0004562A3 (en) | 2003-05-28 |
| AU1259199A (en) | 1999-06-16 |
| DK1039894T3 (da) | 2002-02-11 |
| ES2163896T3 (es) | 2002-02-01 |
| IS5501A (is) | 2000-05-19 |
| BR9814711A (pt) | 2000-10-03 |
| KR20010032702A (ko) | 2001-04-25 |
| EE200000309A (et) | 2001-08-15 |
| PT1039894E (pt) | 2002-04-29 |
| HUP0004562A2 (hu) | 2001-05-28 |
| EP1039894A1 (en) | 2000-10-04 |
| HU228989B1 (en) | 2013-07-29 |
| ATE206916T1 (de) | 2001-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192438B1 (pl) | Kombinacja L-karnityny i acetylo-L-karnityny oraz jej zastosowanie | |
| CN105792818B (zh) | 用于促进女性生育力的组合物 | |
| US6235784B1 (en) | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia | |
| US8415392B2 (en) | Combined use of L-carnitine, acetyle L-carnitine and propionyl L-carnitine for the treatment of oligoasthenoteratospermia | |
| KR20160132500A (ko) | 남성 불임을 치료하기 위한 ｄ－아스파르트산 및 ｌ－아스파르트산 또는 이들 염의 조합체의 용도 | |
| MXPA00005352A (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| CZ20001999A3 (cs) | Přípravky a způsoby pro zvyšování koncentrace a/nebo pohyblivosti lidských spermatozoí | |
| US20020002202A1 (en) | Use of fumarate salt of L-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia | |
| SK12402002A3 (sk) | Kompozícia pre prevenciu a/alebo liečenie cievnych ochorení obsahujúca propionyl L-karnitín a koenzým Q10 | |
| EP1455774A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating obesity | |
| JP2020528462A (ja) | 片頭痛の予防及び治療に使用するための栄養補助食品 |