KR102054942B1 - 남성 불임을 치료하기 위한 ｄ－아스파르트산 및 ｌ－아스파르트산 또는 이들 염의 조합체의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 정충 수 및 이의 운동성을 증진시킴으로써 남성에서 정자형성 활동을 자극하도록 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산으로 구성되는 조합체, 또는 단독으로 사용된 L-아스파르트산의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 남성 불임을 치료하기 위한 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 조합체의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 정충의 수 및 운동성의 증가에 의해 남성 생식 활동을 자극하도록, 바람직하게는 적어도 1:1의 비율에서 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 혼합물로 구성되는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
남성 불임은 정충 생성, 방출 또는 기능과 관련된 질환에 의해 야기될 수 있으며, 이는 커플 불임 원인의 대략 35%를 차지한다. 이는, 가능한 과거 또는 현재 진행중인 비뇨 생식기 감염; 수두, 풍진 또는 이하선염과 같은 질환; 고환염(고환 감염)을 일으킬 수 있는 남성에서의 바이러스성 질환; 성교에 의해 전염되는 질환; 과거 수술 또는 생식기 층위 외상(genital level trauma)에 의해 발생될 수 있다. 또한, 생활 습관, 알콜, 흡연, 약물 및 유해 작업장의 사용, 및 환경적 요인이 중요한 역할을 담당할 수 있다. 정계정맥류는 활동성 정충 생성 장애를 일으킬 수 있다. 또한, FSH(폴리트로핀), LH(루테오트로핀), PRL(프롤락틴) 및 T(테스토스테론)의 수준에서의 변경은, 정충 생성 과정에 영향을 미칠 수 있다.
남성 불임에 대해 현재 사용되고 있는 치료는, 주사 또는 경구 투여된 약물의 사용을 포함한다. 주사된 약물 중에는, 폐경후 여성의 소변으로부터 추출된 고나도트로핀(등량의 FSH 및 LH)(따라서 이는 사람 폐경 호르몬(HMG)으로 불려짐)의 제조물을 포함하는, 메노곤 바이알(menogon vials) 중에서 활성 성분인 메노트로핀이 사용된다. HMG는 배란 과정, 정자형성 및 스테로이드 합성을 자극함으로써 난소 및 고환에 대해 직접 작용한다. 고환 내에서, FSH는 본질적으로 세르톨리 세포(Sertoli cell) 성숙의 자극에 관련되며, 이는 또한 세정관의 성숙 및 정충 발달에 영향을 미친다. 고환 내에서는 높은 안드로겐 농도가 필요하기 때문에, 이는 HCG를 사용한 사전 처리 또는 3개월에 걸쳐 매주 HCG 5000 UI와의 조합물을 포함하는 치료 계획에 따라 얻어질 수 있다. 그러나, 이 치료는 몇몇의 단점을 나타내는데, 예를 들어 HCG가 경구 투여되는 경우에는 효과적이지 않으며 근육내 투여되어야만 한다는 것이다. 몇몇의 경우에, 항-HCG 항체 형성은 제품의 주기적인 반복 투여의 결과로 일어날 수 있어서, 이는 비효과적인 치료를 야기한다. 이 치료의 추가 단점은, 주로 사용되는 치료 계획이 3개월의 주기에 걸쳐 주당 3회의 근육내 투여를 수반하기 때문에 비용이 많이 들고, 반복된 매주의 근육내 투여 때문에 환자 순응도(compliance)가 낮다는 것이다.
대안적인 치료는 고나도트로핀(GnRH) 방출 호르몬을 사용한 치료를 포함한다. 이 치료는 90 내지 120분의 간격에서 휴대용 펌프를 사용한 펄스화된 투여(정맥내 또는 피하)를 포함한다. 3개월 이내의 상기 치료는 테스토스테론 및 고나도트로핀의 농도를 회복시키고 정자형성을 자극하긴 하지만, 한편으로 이는 환자가 소변기(urinary catheter)가 장착된 휴대용 펌프를 지니고 다녀야 하며 이는 이러한 환자들에게 불편할 수 있음을 의미한다.
경구 치료에 있어서, 이 치료는 항에스트로겐을 포함할 수 있다. 이들 화합물(클로미펜 시트레이트 및 타목시펜)은 내분비 병리가 없는 경우에 남성 불임의 치료를 위해 광범위하게 사용되었다. 항에스트로겐은 시상하부 및 말초 수준에서 에스트로겐 수용체에 경쟁적으로 결합하는 능력을 유지하여, 고나도트로핀 혈장 수준 및 그 다음으로는 고환내 테스토스테론의 증가를 유도한다. 정자형성에 대한 약리학적인 효과는, 정자형성에 직접적으로 작용하는 이러한 호르몬의 농도 증가를 통해 발현되어야 할 것이다. 특히 3 내지 5개월 동안 투여된 저용량(25 내지 50mg)의 클로미펜 시트레이트는 정액 특성을 개선시키는데 적합한 반면, 더욱 높은 농도(200 내지 400mg)는 정자형성 억제 및 정자 농도의 감소를 유도한다.
다양한 비제어된 연구로부터 0 내지 80%로 가변되는 임신율 및 정액 농도에서의 가변적인 증가가 보고되었고, 여기서 치료 반응은 낮거나 중간 정도의 희소정자증(천만 내지 2천만개 정자/ml 정액)을 앓는 환자들에 대해서만 거의 오로지 확인되었다. 상기 데이터의 측면에서, 세계 보건 기구(WHO)는 특발성 희소정자증을 앓는 환자들에 대해 클로미펜 시트레이트에 대한 위약의 이중 맹검 다기관 연구를 실시하였는데, 이 연구에서는 이 약물로 치료한 환자에서 임신율의 개선이 검출되지 않았다[참조: WHO, Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction Annual Technical Report 1990. Geneva: WHO 1991: 146-7].
또한 경구 치료에 대해, 아로마타제 억제제, 예를 들어 테스톨락톤이 사용될 수 있다. 미제어된 연구에서, 희소정자증을 앓는 피검체들에게 스톨락톤을 투여하는 것은(1g/일) 정액 농도 및 임신율을 증가시키기에 적합하였다. 더욱 증가된 테스톨락톤 용량(2g/일)을 사용하는 연속적이며 무작위적인, 위약 제어된 이중 맹검 시험에서, 정액 파라미터에서는 어떠한 변화도 검출되지 않았으며, 이렇게 치료된 그룹 및 위약 치료된 그룹에서는 임신이 확인되지 않았다. 아로마타제에 대해 선택적인 억제 활성을 나타내는 다른 화합물은, 1mg의 일일 용량에서 정자형성에 대한 효과가 테스톨락톤과 유사한 것으로 보이는 아나스트로졸이다. 현재까지 연구된 매우 적은 수의 피검체 때문에, 남성 불임 치료에 대한 이러한 약물의 실재적인 유효성을 추정하기 위해서는 추가 연구가 명확히 필요하다.
제 1의 치료학적 시도 중 하나를 대표하는 안드로겐의 투여는 희소정자증을 앓는 환자에서 정액 파라미터들을 개선시키기 위해 실시되었다. 현재 2 개의 약한 안드로겐 화합물이 사용되고 있다. 고나도트로핀 분비에 영향을 미치지 않는 5a-환원된 테스토스테론 유도체인 메스테롤론은 다양한 시험에서 50 내지 150 mg의 일일 농도에서 단일 치료로 사용되어, 정액 파라미터에서 다양한 변화를 야기하였다. 가장 최근의 연구 및 WHO 분석에서는, 사전 치료 및 위약 치료 그룹 값과 비교된, 모든 분석된 정액 파라미터 및 임신율에서의 의미있는 변화가 문서화되지 않았다. 마찬가지로 테스토스테론 운데카노에이트는 고나도트로핀 및 테스토스테론 수준에 영향을 미치지 않으면서 제어된 연구에서 정액 파라미터를 개선시키기에 적합한 것으로 여겨졌다; 그러나 연속적인 시험들은 이러한 결과를 확증하지 않았으므로, 이 화합물의 사용은 추가로 확인되어야 한다.
마지막으로, 3 개월 동안 매일 2 내지 3 회로 경구 투여되는 L-아르기닌 또는 다른 L-아미노산 조합체 및/또는 공동보조제(coadjuvant)로서의 비타민 보충제는 정자희소무력증 및 신체발육저하증을 일으켰다.
상기 내용의 측면에서, 공지된 방법들의 단점을 해소하는, 남성 불임의 치료를 위한 신규한 방법들이 명백히 요구되고 있다.
D-아스파르트산은, 문헌(J. of Neurochemistry)(참고문헌 1-2)에서 안토니오 기우디타(Antonio Giuditta)와의 공동작업물로 공표된, 문어(과학적으로 "참문어"로 불려지는 해양 연체동물) 뇌에서, 안티모 다니엘로(Antimo D'Aniello)에 의해 1977년에 최초로 검출된 천연 아미노산이다. 다른 이탈리아인 및 비이탈리아인 연구자와의 공동작업에서 상기와 동일한 저자에 의해 실시된 연속적인 연구로부터, D-아스파르트산이 연체, 갑각류, 갯민달팽이 및 어류(참고문헌 3-5)와 같은 많은 해양 동물, 및 개구리(참고문헌 6-7), 도마뱀(lucertola)(참고문헌 8), 닭(참고문헌 9), 랫트(참고문헌 9 내지 11), 양(참고문헌 12) 및 사람(참고문헌 13-15)과 같은 육지 동물의 신경계 뿐만 아니라 내분비계에서도 존재함이 증명되었다. 그 농도는 종마다 가변적이었다. 일반적으로 더 진화된 동물에 비해 덜 진화된 동물에서 D-아스파르트산이 더 많은 양으로 존재한다. 또한, 사람을 포함하는 포유동물에서 배아기 동안 이 아미노산은 뇌에서는 고농도로 확인되는데, 여기서 이 아미노산은 신경계 발달에서 중요한 역할을 담당한다. 한편, 성체 시기에서, D-아스파르트산은 내분비계 및 특히 뇌하수체 및 고환에서는 고농도로 존재하는데, 여기서 D-아스파르트산은 내분비계에서 중요한 역할을 담당한다. 완전한 참고를 위해서는, 여러 부류의 동물의 신경 및 내분비 조직에서 D-아스파르테이트 함량을 보여주는, 문헌(Brain Research Review vol. 53, pages 215-234, 2006)에서 상기 저자들의 공표물로부터 유래한 하기 표 1, 및 참고문헌 16을 참고하시기 바란다.
다양한 동물 종의 조직에서 D-아스파르트산의 농도
| 종 | 동물 | 조직 | D-아스파르트산 nmol/g 조직 |
| 연체동물 갯민달팽이류(opistho brancs) 피낭동물(tunicate) 갑각류 양서류 파충류 어류 조류 포유류 |
참문어 참문어 참문어 붉은줄 군소(aplysia fasciata) 흰점 군소(aplysia limacina) 씨. 인테스티날리스 록 랍스터 록 랍스터 유럽 참개구리 이탈리아 벽 도마뱀 대서양 민대구 오골계 배아: 성체: 랫트 사람 |
뇌 망막 고환 신경절 신경절 신경절 뇌 망막 고환 하더선(Harder gland) 생식기관 뇌 뇌 및 망막 뇌 및 망막 뇌 (배아) 뇌 (성체) 망막(신생아) 망막(성인) 뇌하수체(2일) 뇌하수체(성인) 송과선 고환(배아) 고환(성인) 간 뇌(배아) 뇌(성인) |
8000 -15000 3000 - 4000 2000 - 3000 600 - 800 3000 - 4000 300 - 500 4000 - 5000 800 - 900 200 - 300 100 - 150 20 - 30 30 - 40 300 - 600 30 - 50 250 - 350 15 -30 300 - 400 30 - 60 10 - 20 120 - 140 650 - 3000 50 - 70 220 - 250 10 - 20 340 - 380 20 - 40 |
상기 표 내 값들은, 신선한 조직 g당 D-아스파르트산 nmol로 표시되는 평균 농도를 나타낸다[참조: 문헌(A. D'Aniello; Brain Research Review, 53, 215-234, 2006), 및 참고문헌 16].
랫트에서의 D-아스파르트산에 대한 연구로부터, 이 화합물이 경구 투여되는 경우에, 몇몇 호르몬, 예컨대 황체형성 호르몬(LH)(참고문헌: 17 - 18), 성장 호르몬(참고문헌: 18), 프롤락틴(PRL)(참고문헌: 19) 및 테스토스테론(참고문헌: 17 - 18)의 혈액 내 일시적 증가가 유도되기에 적합하다는 것이 증명되었다. 마침내 최근에는 D-아스파르트산이 사람 남성 불임에 관련됨이 또한 입증되었다.
남성에 대해서는, 생리학적으로 가임 남성(2천만개/ml 정액보다 더 많은 정충수, 및 70%보다 큰 운동성을 갖는 남성)의 정액 및 정충에서, D-아스파르트산이 80 ± 24 nmol/ml 정액 및 130 ± 30 fmol/정충의 농도로 존재함이 확인되었다. 대신, 정액 내 평균 수 미만의 정충 및 생리학적 값 미만의 운동성을 갖는 사람(정자희소무력증을 앓는 사람), 및 정액 내 정충을 갖지 않는 사람(무정자증을 앓는 사람)인 불임 남성의 정액에서는, D-아스파르트산의 함량이 정액 및 정충 둘 모두에서 의미있게 감소되었다. 구체적으로, 정자희소무력증을 앓는 피검체의 정액에서는 D-아스파르트산이 대략 3배 더 적었고, 무정자증을 앓는 피검체에서는 6배 더 적었다. 즉, 가임 남성에서는 130 ± 35 fmol/정충이 확인되었고, 정자희소무력증을 앓는 사람에서는 60 ± 10 fmol/정충 값이 확인되었다. 하기 표 2에는 사람의 정액 및 정충에서 D-아스파르트산의 함량이 나타나 있다.
사람 정액 및 정충에서 D-아스파르트산의 함량
| (정액)(nmol/ml) 정상1 OAT2 AZO3 |
(정충)(fmol/정충) 정상1 OAT2 |
|||
| 80 ±10 | 26 ± 6.0 | 12 ± 1.5 | 130 ±35 | 60 ± 5.0 |
1은 정상 정자를 갖는 공여자이고, 2는 정자희소무력기형증 공여자이며, 3은 무정자증 공여자이다.
상기 표 내 값들은 정상 공여자로부터의 10 개의 정액 샘플, 정자희소무력기형증 공여자로부터의 10 개의 정액 샘플(2천만개/ml 정액 미만의 정충수를 갖는 정액), 및 비폐쇄성 무정자증 공여자로부터의 10 개의 정액 샘플(1백만개/ml 정액 미만의 정충수를 갖는 공여자)로부터 얻어진 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
D-아스파르트산 값은, D-아스파르테이트 옥시다아제와 함께 특이적인 HPLC 크로마토그래피 방법을 사용하여 얻었다. 정상 정자를 갖는 공여자와 정자희소무력기형증을 앓는 공여자에서 D-아스파르트산의 차는 P ＜ 0.01에 대해 유의하였고, 정자희소무력기형증을 앓는 공여자와 무정자증을 앓는 공여자에서의 차는 P ＜ 0.01에 대해 유의하였다.
LH 호르몬(황체형성 호르몬) 및 테스토스테론(참고문헌 17 및 18)에 대한 D-아스파르트산의 활성에 관한 다른 결과와 함께 랫트에 대해서 얻어진 이러한 증가는, D-아스파르트산을 적어도 30일 동안 남성(일일 1회 또는 2회의 3g 용량)에게 투여하였더니 이 남성에서 LH 및 테스토스테론 값, 및 정충 수 및 운동성에서의 증가가 유도되었음을 나타내었다[2005년 9월 출원된, 이탈리아 특허 출원 RM 2005A 000468].
본 발명의 저자들은, D-아스파르트산 및 L-아스파르트산의 조합체가 D-아스파르트산을 단독으로 등량 투여한 경우와 비교하여 효과에서의 현저한 증가를 야기하였음을 새로이 발견하였다. 본 저자들은 또한 D-아스파르트산 만으로 치료한 경우와 비교하여 본 발명의 조합체로 치료한 피검체에서 정충 수 및 정충 운동성에서 더욱 큰 증가를 입증하는 동물 및 남성 둘 모두에 대한 연구를 실시하였다. 특히 남성에서, LH 및 테스토스테론 호르몬 수준에서의 증가가 또한 확인된다.
토끼 및 남성(공개되지 않음)에 대해 실시된 연구 결과는, D-아스파르트산 및 L-아스파르트산; 또는 이들 산이, 예를 들어 Na+ 이온으로 중화된 이들 염의 조합체가, 정충 수 및 정충 운동성에서의 증가를 통해 남성 생식 활동을 자극하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
불임 치료를 위해 본 발명에 따른 조합체를 사용하면, 단지 1회의 일일 투여로 그리고 60 내지 90일 주기의 치료 동안 공지된 치료법보다 적은 비용으로 실시할 수 있다는 큰 이점이 제공된다.
따라서, 본 발명에 따르면 남성 불임의 치료에 사용하기 위한, 가능하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 공동보조제와 함께, 활성 성분으로 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산, 또는 이들의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 하나 이상의 상응하는 염의 조합체를 포함하거나 이로 구성되거나, 또는 L-아스파르트산을 단독으로 포함하거나 이 만으로 구성된 조성물이 제공된다.
D-아스파르트산 및 L-아스파르트산, 또는 이들의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 하나 이상의 상응하는 염의 조합체의 경우에, D-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 50%에서 99.5%로 가변될 수 있는 반면, L-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 0.05%에서 50%로 가변될 수 있고, 상기 %는 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 전체 중량을 기준으로 한 것이다. 대안적인 구체예에 따르면, D-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 50% 내지 80%로 가변될 수 있고, L-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 20%에서 50%로 가변될 수 있으며, 상기 %는 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 전체 중량을 기준으로 한 것이다. 바람직한 하나의 구체예에 따르면, D-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 80%이고 L-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 20%이며, 상기 %는 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 전체 중량을 기준으로 한 것이다. 다르게는, D-아스파르트산 또는 이의 염, 또는 L-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 50%이고, 상기 %는 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 전체 중량을 기준으로 한 것이다. 추가의 한 구체예에 따르면, D-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 99.5%이고 L-아스파르트산 또는 이의 염의 농도는 0.05%이고, 상기 %는 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 전체 중량을 기준으로 한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 저성선자극호르몬 성선저하증(hypogonadotropic hypogonadism)을 갖거나 갖지 않으면서 희소정자증 및/또는 무력정자증을 특징으로 하는 비 폐쇄성(not obstructive) 남성 불임에 관한 것이다.
특히, D-아스파르트산 또는 L-아스파르트산의 염은 나트륨 염, 또는 나트륨 염과 칼륨 또는 마그네슘 또는 아연 염의 혼합물이다.
상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산, 비타민, 미네랄, 생식 기능 자극 호르몬, 칼리크레인, 항생제, 항염증제, 항안드로겐, 안드로겐, 펜톡시필린, 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH), 아드레날린 자극제, 영양 보조제, 항산화제(알파-리포산, Q10 코엔자임, 글루타티온 및 여기서 언급되지 않은 다른 항산화제), 및 케토산, 예를 들어 옥살로아세트산 및 알파-케토글루타르산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 공동보조제를 포함할 수 있다. 특히, 상기 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 카르니틴, 시스테인, 글루타민, 글리신, 류신, 리신, 이소류신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐 알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 및 세린으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 비타민은 비타민 A, C, D3, E, K, B1, B2, B6, B12, PP, 비오틴(H), 엽산, 및 리포산으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
마지막으로, 상기 미네랄은 마그네슘, 칼륨, 아연, 망간, 몰리브덴, 크롬, 셀레늄, 칼슘 판토테네이트, 철, 구리, 아이오딘, 인, 플루오린, 및 칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 비타민은 하기 가변 농도로 사용될 수 있다: 0.0048% 내지 0.024%의 비타민 A, 0.36% 내지 3.6%의 비타민 C, 0.00003% 내지 0.00015%의 비타민 D3, 0.06% 내지 0.6%의 비타민 E, 0.00042% 내지 0.0021%의 비타민 K, 0.0084% 내지 0.042%의 비타민 B1, 0.0096% 내지 0.048%의 비타민 B2, 0.012% 내지 0.06%의 비타민 B6, 6×10-6% 내지 3×10-5%의 비타민 B12, 0.108% 내지 0.54%의 비타민 PP, 0.0009% 내지 4.4×10-5%의 비오틴, 0.0012%에서 0.006%의 엽산이며, 상기 %는 전체 조성물 중량을 기준으로 한 중량%이다.
미네랄의 농도는 하기 %에 따라 가변될 수 있다: 3.2% 내지 9%의 마그네슘, 0.4% 내지 4% 칼륨, 0.09% 내지 0.45% 아연, 0.02% 내지 0.07% 망간, 0.0003% 내지 0.002%의 몰리브덴, 크롬 또는 셀레늄, 0.04% 내지 0.15%의 칼슘 판토테네이트, 0.084% 내지 0.021%의 철, 0.02% 내지 0.1%의 구리, 0.0009% 내지 0.0045%의 아이오딘, 2.5% 내지 20%의 인, 0.005% 내지 0.02%의 플루오린, 3.24% 내지 16.2%의 칼슘이며, 상기 %는 전체 조성물 중량을 기준으로 한 중량%이다.
D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 이외의 아미노산의 농도는 전체 조성물 중량을 기준으로 0.6 내지 10중량%로 가변될 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구체예에 따르면, 상기 조성물은 D- 및 L-아스파르테이트 이외에 엽산, 비타민 B6, 비타민 B12, 및 칼륨 소르베이트 및 나트륨 벤조에이트 보존제를 포함할 수 있다. 특히, 그 농도는 하기와 같다: 0.002% 내지 0.006%의 엽산, 0.02% 내지 0.06%의 비타민 B6, 1×10-5% 내지 3×10-5%의 비타민 B12, 0.002% 내지 0.008%의 칼륨 소르베이트, 및 0.002% 내지 0.008%의 나트륨 벤조에이트.
본 발명에 따른 조성물은 0.001g/일 내지 10g/일로 가변되는 일일 용량으로 투여될 수 있다.
상술한 바를 기초로, 비타민 및 미네랄의 농도는 RDA(제안된 일일 용량)의 30% 내지 150%로 가변될 수 있다. 특히, 하기 표 3에는 본 발명에 따른 조성물의 약물 단위 용량(drug unit dose)에 함유될 수 있는 다양한 화합물, 및 이의 최소 및 최대 용량이 기재되어 있다.
약물 단위 용량에 함유될 수 있는 화합물의 최소 및 최대 용량
| 성분 | 최소 용량 | 최대 용량 |
| 비타민 A | 240 μcg | 1200 μcg |
| 비타민 C | 18 mg | 180 mg (300% RDA) |
| 비타민 D3 | 1.5 μcg | 7.5 μcg |
| 비타민 E | 3 mg | 30 mg (300% RDA) |
| 비타민 K | 21 μcg | 105 μcg |
| 비타민 B1 | 0.42 mg | 2.1 mg |
| 비타민 B2 | 0.48 mg | 2.4 mg |
| 비타민 B6 | 0.6 mg | 3 mg |
| 비타민 B12 | 0.3 μcg | 1.5 μcg |
| 비타민 PP | 5.4 mg | 27 mg |
| 비오틴 (h) | 45 μcg | 225 μcg |
| 엽산 | 60 μcg | 300 μcg |
| 마그네슘 | 90 mg | 450 mg |
| 칼륨 | 20 mg | 200 mg |
| 아연 | 4.5 mg | 22.5 mg |
| 망간 | 1 mg | 3.5 mg |
| 몰리브덴 | 15 μcg | 100 μcg |
| 크롬 | 15 μcg | 100 μcg |
| 셀레늄 | 15 μcg | 100 μcg |
| 칼슘 판토테네이트 |
2 mg | 7.5 mg |
| 철 | 4.2 mg | 21 mg |
| 구리 | 1 mg | 5 mg |
| 아이오딘 | 45 μcg | 225 μcg |
| 인 | 125 mg | 1000 mg |
| 플루오린 | 0.25 mg | 1 mg |
| 칼슘 | 162 mg | 810 mg |
| 알라닌 | 30 mg | 300 mg |
| 아르기닌 | 30 mg | 300 mg |
| 카르니틴 | 30 mg | 300 mg |
| 시스테인 | 30 mg | 300 mg |
| 글루타민 | 30 mg | 300 mg |
| 글리신 | 30 mg | 300 mg |
| 류신 | 30 mg | 300 mg |
| 리신 | 30 mg | 300 mg |
| 이소류신 | 30 mg | 300 mg |
| 메티오닌 | 30 mg | 300 mg |
| 오르니틴 | 30 mg | 300 mg |
| 페닐 알라닌 | 30 mg | 300 mg |
| 트레오닌 | 30 mg | 300 mg |
| 트립토판 | 30 mg | 300 mg |
| 발린 | 30 mg | 300 mg |
하기 표 4는, 최저 및 최고 용량/일과 함께 본 발명에 따른 조성물에 상응하는 용량을 보여준다.
| 조성물 | 평균 용량 | 최저 용량 | 최고 용량 |
| 활성 성분 1°조성물 (80% D-아스파르테이트, 20% L-아스파르테이트) 나트륨 D-아스파르테이트 나트륨 L-아스파르테이트 또는 2°조성물 (50% D-아스파르테이트, 50% L-아스파르테이트) 나트륨 D-아스파르테이트 나트륨 L-아스파르테이트 비타민 엽산 비타민 B6 비타민 B12 보존제 칼륨 소르베이트 나트륨 벤조에이트 |
2.49 (g/용량) 0.63 (g/용량) 1.56 (g/용량) 1.56 (g/용량) 100 μcg/용량 1.0 mg/용량 0.5 μcg/용량 9 mg/용량 9 mg/용량 |
1.24 (g/용량) 0.315 (g/용량) 0.78 (g/용량) 0.78 (g/용량) 50 μcg/용량 0.5 mg/용량 0.25 μcg/용량 4.5 mg/용량 4.5 mg/용량 |
7.47 (g/용량) 1.89 (g/용량) 6.24 (g/용량) 6.24 (g/용량) 300 μcg/용량 3.0 mg/용량 1.5 μcg/용량 27 mg/용량 27 mg/용량 |
또한, 상기 조성물은, 활성 성분의 3g의 상업적 용량의 조성물 중량을 기준으로, 순수하게 공동보조제 역할을 나타내는 하기 다른 물질들을 포함할 수 있다:
자일리톨 700, 0.1 내지 10%,
오렌지 향 0.1 내지 10%,
바닐린 0.05 내지 0.5%,
프럭토스 0.2 내지 20%,
사카로스 0.2 내지 20%,
말토덱스트린 0.2 내지 10%,
아스파탐 0.03 내지 0.3%,
탈수시킨 순수 오렌지 쥬스 0.1 내지 20%,
마그네슘 히드록사이드 0.1 내지 1%,
실리카 0.1 내지 20%.
상기 %는, 활성 성분의 3.12g의 상업적 용량의 조성물 중량을 기준으로 한 중량%이다. 조성물은 9 내지 11ml/병을 함유하는 염 용액 형태이거나; 또는 3g 용량의 활성 성분인 D/L-아스파르테이트, 및 3.5 내지 6.0g의 전체 건조 중량에 이르는 다른 성분을 갖는 과립 형태이다.
본 발명을, 첨부된 도면을 자세히 참조하여 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 예시적이지만 비제한적인 방식으로 지금부터 설명할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물을 사용한 치료 후에 사람 혈장 내에서의 LH(황체형성 호르몬) 증가를 도시한다. 기록된 값들은 치료 후 0시간, 및 10일, 20일 및 30일에서 10명의 25세 내지 40세의 사람들로부터 얻어진 평균 값 및 표준 편차(S.D.)를 나타낸다(하기 참고문헌 참조).
도 2는 본 발명에 따른 조성물로 치료한 후에 사람 혈장 내에서의 테스토스테론 증가를 도시한다. 기록된 값들은 치료 후 0시간, 및 10일, 20일 및 30일에서 10명의 25세 내지 40세의 사람들로부터 얻어진 평균 값 및 표준 편차(S.D.)를 나타낸다(하기 참고문헌 참조).
도 3은 본 발명에 따른 조성물로 치료한 후에 사람 정액 내에서 정충 수의 증가를 도시한다(하기 참고문헌 참조).
도 4는 본 발명에 따른 조성물로 치료한 후에 사람 정액 내에서 정충 수의 증가를 도시한다. 기록된 값들은 치료 후 0시간, 및 30일, 60일 및 90일에서 10명의 25세 내지 40세의 사람들로부터 얻어진 평균 값 및 표준 편차(S.D.)를 나타낸다(하기 참고문헌 참조).
도 5는 L-아미노산 혼합물과 함께 D-아스파르트산의 표준 혼합물로 구성되는 공지된 샘플의 HPLC 분석을 도시한다(하기 참고문헌 참조).
도 1은 본 발명에 따른 조성물을 사용한 치료 후에 사람 혈장 내에서의 LH(황체형성 호르몬) 증가를 도시한다. 기록된 값들은 치료 후 0시간, 및 10일, 20일 및 30일에서 10명의 25세 내지 40세의 사람들로부터 얻어진 평균 값 및 표준 편차(S.D.)를 나타낸다(하기 참고문헌 참조).
도 2는 본 발명에 따른 조성물로 치료한 후에 사람 혈장 내에서의 테스토스테론 증가를 도시한다. 기록된 값들은 치료 후 0시간, 및 10일, 20일 및 30일에서 10명의 25세 내지 40세의 사람들로부터 얻어진 평균 값 및 표준 편차(S.D.)를 나타낸다(하기 참고문헌 참조).
도 3은 본 발명에 따른 조성물로 치료한 후에 사람 정액 내에서 정충 수의 증가를 도시한다(하기 참고문헌 참조).
도 4는 본 발명에 따른 조성물로 치료한 후에 사람 정액 내에서 정충 수의 증가를 도시한다. 기록된 값들은 치료 후 0시간, 및 30일, 60일 및 90일에서 10명의 25세 내지 40세의 사람들로부터 얻어진 평균 값 및 표준 편차(S.D.)를 나타낸다(하기 참고문헌 참조).
도 5는 L-아미노산 혼합물과 함께 D-아스파르트산의 표준 혼합물로 구성되는 공지된 샘플의 HPLC 분석을 도시한다(하기 참고문헌 참조).
실시예
1
: 용액 또는 분말 형태의, 나트륨 D-
아스파르테이트
및 나트륨 L-
아스파르테이트의
조합체의 제조
D-아스파르트산 및 L-아스파르트산은 수 불용성(water insoluble) 분말 형태로 상업적으로 입수가능하다. 따라서 상기 아미노산을 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염을 형성시킴으로써 가용시켜야 한다. 여기서는 266g의 D-아스파르트산/l에 상응하고 차례로 312g의 나트륨 D-아스파르테이트/l에 상응하는, 2M 농도에서 나트륨 D-아스파르테이트의 제조에 대한 한 예가 기재되어 있다.
80% 나트륨 D-
아스파르테이트
및 20% 나트륨 L-
아스파르테이트로
구성되며 10ml/병으로 포장되는 수성 혼합물 1L의 제조 예
250ml의 증류수 중에서 212.8g의 D-아스파르트산 및 53.2g의 L-아스파르트산을 혼합시켰다. 이후, 연속적인 교반 하에, 4M NaOH(160g/l에 상응하는 4M NaOH) 480 ml를 부분적으로 첨가하고, D-아스파르트산 및 L-아스파르트산을 가용시키도록 교반을 실시하였다. 가용시킨 후에, 용액의 pH는 6.0 내지 7.0일 것이다. 상기 pH 값이 7.0보다 높으면, 몇 ml의 2M HCl을 첨가하여 pH를 6.0 내지 7.0으로 조정하였고, 반대로 pH가 7.0보다 작으면, 이 pH 값이 다시 6.0 내지 7.0이 되도록 더 많은 양의 NaOH를 첨가하였다. 이후 0.9g의 칼륨 소르베이트 및 0.9g의 나트륨 벤조에이트를 첨가하였다. 최종적으로, 1L의 최종 부피가 되도록 증류수를 첨가하였다. 불용성 잔류물을 분리시키고 동시에 용액을 멸균시키도록 0.45 ㎛ 공극의 멤브레인(밀리포어) 또는 3MM 종이를 통해 여과시켰다. 이어서 10ml 병에 분배하였다. 최종적으로 보틀 도우징 캡(bottle dosing cap)에 2mg의 비타민 B6, 0.3mg의 엽산, 1.5μcg의 비타민 B12, 및 가능하게는 약물에서의 목적하는 맛에 따라서 결정되는 양의 오렌지 향 또는 프럭토스 또는 다른 부형제를 첨가하였다. 상기 용액 10ml는 2.49g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.63g의 나트륨 L-아스파르테이트(각각 2.128g의 D-아스파르트산 및 0.530g의 L-아스파르트산에 상응함)를 함유하였다.
대안적인 과정
다르게는 상기 제조물을 더욱 실용적인 하기 과정에 따라 얻을 수 있었다: 교반 하에 2.66M NaOH(2.66M NaOH 용액은 106.6g의 NaOH/L에 상응함) 750ml에 212.8g의 D-아스파르트산 및 53.2g의 L-아스파르트산을 첨가하였다. 모든 아미노산이 가용될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 가용시킨 후에, pH 값이 6.0 내지 7.0인지를 확인하였다. pH가 7.0보다 높으면, pH가 6.0 내지 7.0이 될때까지 몇 ml의 2M HCl을 첨가하였다. 반대로 pH가 6.0보다 낮으면, pH가 6.0 내지 7.0이 될 때까지 몇 ml의 2M NaOH를 첨가하였다. 이후, 0.9g의 칼륨 소르베이트 및 0.9g의 나트륨 벤조에이트를 첨가하였다. 최종적으로, 증류수를 1L의 최종 부피가 되도록 첨가하였다. 가능한 불용성의 잔류물을 분리시키고 용액을 멸균시키기 위해 0.45 ㎛ 공극의 멤브레인(밀리포어) 또는 3MM 종이를 통해 여과시켰다. 이어서 10ml 병에 분배하였다. 최종적으로 보틀 도우징 캡에 2mg의 비타민 B6, 0.3mg의 엽산, 1.5μcg의 비타민 B12, 및 가능하게는 약물에서의 목적하는 맛에 따라서 결정되는 양의 오렌지 향 또는 프럭토스 또는 다른 부형제를 첨가하였다. 상기 용액 10ml는 2.49g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.63g의 나트륨 L-아스파르테이트(각각 2.128g의 D-아스파르트산 및 0.530g의 L-아스파르트산에 상응함)를 함유하였다.
나트륨 D-아스파르테이트 만으로 구성된 1L 수용액의 제조 예
250ml의 증류수 중에서 266g의 D-아스파르트산을 혼합시켰다. 이후, 교반 하에, 4M NaOH(160g/l에 상응하는 4M NaOH 용액) 480 ml를 첨가하고 D-아스파르트산을 가용시키도록 교반하였다. 가용시킨 후에, 용액의 pH는 6.0 내지 7.0여야 하였다. 상기 pH 값이 7.0보다 높으면, 몇 ml의 2M HCl을 첨가하여 pH를 6.0 내지 7.0으로 조정하였다.
반대로 pH가 6.0 내지 7.0보다 낮으면, 이 pH 값이 다시 6.0 내지 7.0이 되도록 더욱 많은 양의 NaOH를 첨가하였다. 이후 0.9g의 칼륨 소르베이트 및 0.9g의 나트륨 벤조에이트를 첨가하였다. 최종적으로, 1L의 최종 부피가 되도록 증류수를 첨가하였다. 불용성 잔류물을 분리시키고 동시에 용액을 멸균시키도록 0.45 ㎛ 공극의 멤브레인(밀리포어) 또는 3MM 종이를 통해 여과시켰다. 이어서 10ml 병에 분배하였다. 최종적으로 보틀 도우징 캡에 2mg의 비타민 B6, 0.3mg의 엽산, 1.5μcg의 비타민 B12, 및 가능하게는 약물에서의 목적하는 맛에 따라서 결정되는 양의 오렌지 향 또는 프럭토스 또는 다른 부형제를 첨가하였다. 상기 용액 10ml는, 266g의 D-아스파르트산에 상응하는 3.12g의 나트륨 D-아스파르테이트를 함유하였다.
상기 과정에 대한 대안으로, 나트륨 D-아스파르테이트 용액을 하기와 같이 제조하였다: 교반 하에 2.66M NaOH(2.66M NaOH는 106.6g NaOH/L에 상응함) 750ml에 266g의 D-아스파르트산을 첨가하였다. 모든 D-아스파르트산이 가용될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 가용시킨 후에, 이 용액의 pH는 6.0 내지 7.0이어야 했다. pH가 7.0보다 높으면, 몇 ml의 2M HCl로 pH를 6.0 내지 7.0으로 조정하였다. 반대로 pH가 6.0 내지 7.0보다 낮으면, pH가 6.0 내지 7.0이 될 때까지 더 많은 양의 NaOH를 첨가하였다. 이후, 0.9g의 칼륨 소르베이트 및 0.9g의 나트륨 벤조에이트를 첨가하였다. 최종적으로, 증류수를 1L의 최종 부피가 되도록 첨가하였다. 가능한 불용성의 잔류물을 분리시키고 동시에 용액을 멸균시키기 위해 0.45 ㎛ 공극의 멤브레인(밀리포어) 또는 3MM 종이를 통해 여과시켰다. 이어서 10ml 병에 분배하였다. 최종적으로 보틀 도우징 캡에 2mg의 비타민 B6, 0.3mg의 엽산, 1.5μcg의 비타민 B12, 및 가능하게는 약물에서의 목적하는 맛에 따라서 결정되는 양의 오렌지 향 또는 프럭토스 또는 다른 부형제를 첨가하였다. 상기 용액 10ml는 2.66g의 D-아스파르트산에 상응하는 3.12g의 나트륨 D-아스파르테이트를 함유하였다.
50% 나트륨 D-
아스파르테이트
및 50% 나트륨 L-
아스파르테이트로
구성되며 10 ml 병으로 포장되는 1L 수성 혼합물의 제조 예
250ml의 증류수 중에서 133g의 D-아스파르트산 및 133g의 L-아스파르트산을 혼합하였다. 이후, 연속적인 교반 하에, 4M NaOH(4M = 160g/l) 480 ml를 첨가하고 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산을 가용시키도록 교반하였다. 가용시킨 후에, 용액의 pH는 6.0 내지 7.0일 것이다. 상기 pH 값이 7.0보다 높으면, 몇 ml의 2M HCl을 첨가하여 pH를 6.0 내지 7.0으로 조정하였다. 반대로 pH가 6.0 내지 7.0보다 낮으면, 이 pH 값이 다시 6.0 내지 7.0이 되도록 더욱 많은 양의 NaOH를 첨가하였다. 이후 0.9g의 칼륨 소르베이트 및 0.9g의 나트륨 벤조에이트를 첨가하였다. 최종적으로, 1L의 최종 부피가 되도록 증류수를 첨가하였다. 불용성 잔류물을 분리시키고 동시에 용액을 멸균시키도록 0.45 ㎛ 공극의 멤브레인(밀리포어) 또는 3MM 종이를 통해 여과시켰다. 이어서 10ml 병에 분배하였다. 최종적으로 보틀 도우징 캡에 2mg의 비타민 B6, 0.3mg의 엽산, 1.5μcg의 비타민 B12, 및 가능하게는 약물에서의 목적하는 맛에 따라서 결정되는 양의 오렌지 향 또는 프럭토스 또는 다른 부형제를 첨가하였다. 상기 용액 10ml는, 1.56g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 1.56g의 나트륨 L-아스파르테이트(이들은 각각 1.33g의 D-아스파르트산 및 1.33g의 L-아스파르트산에 상응함)를 함유하였다.
상기 과정에 대한 대안으로, 나트륨 D-아스파르테이트과 나트륨 L-아스파르테이트의 혼합물을 하기와 같이 제조하였다: 일정한 교반 하에 2.66M NaOH(2.66M NaOH 용액은 106.6g NaOH/L에 상응함) 750ml에 133g의 D-아스파르트산 및 133g의 L-아스파르트산을 첨가하였다. 모든 아미노산이 가용될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 가용시킨 후에, 이 용액의 pH가 6.0 내지 7.0인지 확인하였다. pH가 7.0보다 높으면, pH가 6.0 내지 7.0이 될 때까지 몇 ml의 2M HCl을 첨가하였다. 반대로 pH가 6.0 내지 7.0보다 낮으면, pH가 6.0 내지 7.0이 될 때까지 더욱 많은 양의 2M NaOH를 첨가하였다. 이후, 0.9g의 칼륨 소르베이트 및 0.9g의 나트륨 벤조에이트를 첨가하였다. 최종적으로, 증류수를 1L의 최종 부피가 되도록 첨가하였다. 가능한 불용성의 잔류물을 분리시키고 동시에 용액을 멸균시키기 위해 0.45 ㎛ 공극 멤브레인(밀리포어) 또는 3MM 종이를 통해 여과시켰다. 이어서 10ml 병에 분배하였다. 최종적으로 보틀 도우징 캡에 2mg의 비타민 B6, 0.3mg의 엽산, 1.5μcg의 비타민 B12, 및 가능하게는 약물에서의 목적하는 맛에 따라서 결정되는 양의 오렌지 향 또는 프럭토스 또는 다른 부형제를 첨가하였다. 상기 용액 10ml는 1.56g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 1.56g의 나트륨 L-아스파르테이트(이들은 각각 1.33g의 D-아스파르트산 및 1.33g의 L-아스파르트산에 상응함)를 함유하였다.
분말 형태의 나트륨 D-아스파르테이트 및 나트륨 L-아스파르테이트의 제조
나트륨 또는 칼륨 또는 마그네슘 염으로서의 D-아스파르테이트 및 L-아스파르테이트는 상업적으로 입수가능하다. DL-아스파르테이트 라세미 혼합물, 즉 50% 나트륨 D-아스파르테이트 및 50% 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 DL-아스파르테이트 나트륨 염 또한 상업적으로 입수가능하다. 따라서, 결정된 용량의 나트륨 D-아스파르테이트(3.12g)를 함유하는 단일용량(monodose) 사쉐(sachet)가 가능하다. 이 용량에 2mg의 B6 비타민, 0.3mg의 엽산 및 1.5 μcg의 B12 비타민, 및 맛좋게 섭취될 수 있도록 가능하게는 결정된 양의 오렌지 또는 다른 향 성분, 사카로스 또는 다른 부형제를 첨가하였다. 이 제조물에는 분말 형태의 약물인 나트륨 벤조에이트 또는 칼륨 소르베이트도 첨가하지 않았으므로, 이는 미생물로 오염되지 않을 것이다. 이후, 이 사쉐를 음용가능수에 가용시키고 섭취하였다.
실시예
2
: 토끼에 대한, 80% 나트륨 D-
아스파르테이트
및 20% 나트륨 L-
아스파르테이트의
조합체의 효과에 관한 연구
이 연구는 정액의 질에 대한, 즉 정충 수/ml, 및 정충의 신속하고 진행성의 운동성에 대한, 결정된 양의 나트륨 L-아스파르테이트와 함께 나트륨 D-아스파르테이트 및 나트륨 D-아스파르테이트의 효과를 시험하기 위해, 두개의 토끼 그룹(각 그룹에 대해 10마리의 토끼)에 대해 실시하였다.
실험은, 20일의 기간에 걸쳐 매일 0.250g(1.6μmoli/토끼; 0.26μmoli/토끼 체중 kg)에 상응하는 나트륨 D-아스파르테이트 양을, 6개월령의 10마리 수컷 성체 토끼 그룹에게 섭취시키는 것을 포함하였다. 실제적으로, 나트륨 D-아스파르테이트를, 토끼가 매일 섭취하는 먹이가 0.250g의 나트륨 D-아스파르테이트를 함유하게 하는 양으로, 먹이와 혼합시켰다. 마찬가지로, 10마리의 동일한 월령의 수컷 성체 토끼로 구성된 다른 그룹에 대해 실시된 두번째 실험에서는, 0.2g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.05g의 나트륨 L-아스파르테이트(80% D-Asp: 20% L-Asp)로 구성되는 혼합물을 투여하였다. 실험을 시작하기 전에 그리고 20일 동안 지속되는 약물 섭취 기간의 마지막 무렵에, 모든 토끼로부터, 인공 질을 사용한 자극에 의해 정자 샘플을 얻고 이를 수집한 다음, 전체 정충 수/사정액 ml 및 이의 운동성을 측정하였다.
정충 수 및 정충의 진행성이며 신속한 운동성을, 계수(count)에 대해서는 마클러 챔버(Makler Chamber)[이스라엘 하이파에 소재한 세피 메드츠틀 인스트루먼트(Sefi Medtstl Instrument)]를 사용하여 WHO(세계 보건 기구) 가이드라인에 따라서 측정하였고, 동일한 장소에서 진행성이며 신속한 운동성을 측정하였다. 토끼 정액은 과한 농도 때문에 등삼투압 용액 중에서 1:10로 희석시켰다.
이 연구로부터 얻은 결과는, 제 1 실험, 즉 나트륨 D-아스파르테이트만으로 치료한 토끼에서, 이 아미노산이 정액 내 정충수를 통계학적으로 개선, 즉 생성율을 평균 19.3%까지 증가시켰음을 입증하였다. 대조군의 토끼에 대한 300,000,000개 정충/ml 정액의 평균 값(치료 시작 전에 수집함)에서부터, 20일 동안 나트륨 D-아스파르테이트 섭취 후 358,000,000개/ml의 평균값까지, 19.3%의 증가가 나타났다(표 5; 파트 A; 제 1 그룹의 10마리 토끼). 또한, 치료된 토끼의 동일한 정액에서는, 대조군 값과 비교하여 37%로 증가된, 40% 내지 55%로 가변되는 정충의 진행성이며 신속한 운동성의 개선이 검출되었다(표 5, 파트 B, 제 1 그룹의 토끼).
0.2g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.05g의 나트륨 L-아스파르테이트(D-Asp 80%; L-Asp 20%)로 구성되는 일일 용량이 투여된, 다른 동일한 월령의 10마리 토끼를 사용하여 실시된 제 2 실험에서는, 정액의 질이 추가로 개선되었다. 이 경우에 사실상, 치료 전 정액 내 정충 수는 평균 값으로 320,000,000개 정충 수/ml 정액이었지만, 나트륨 L-아스파르테이트 통합된 나트륨 D-아스파르테이트로 치료한 후에는 410,000,000개 정충 수/ml 정액의 값이어서, 28.1%까지 증가하였다(표 5; 파트 A; 제 2 그룹의 토끼). 또한, 정충의 진행성이며 신속한 운동성도 또한 통계적으로 개선되었다. 사실상, 제 1 그룹의 토끼의 정액에서 확인된 진행성이며 신속한 정충은 40%에 달한 반면, D-아스파르테이트를 사용한 치료 후에 이의 평균 값은 55%이었는데, 이는 37%까지의 증가를 의미한다. 나트륨 D-아스파르테이트 및 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물을 섭취시킨 후의 결과에 대해서는 표 5; 파트 B; 제 2 그룹의 토끼 부분을 참고하기 바란다. D-Asp + L-Asp를 투여한 제 2 그룹의 토끼에서는, 신속한 정충 수의 평균 값이 39%에서 58%로 가변되었는데, 이는 48%까지의 증가를 의미한다(표 5; 파트 B; 제 2 그룹의 토끼).
통계학적인 관점에서, 스튜던트 T 검정(Student T test)을 사용하여 분석된, 나트륨 D-아스파르테이트를 단독으로 사용한 경우 그리고 나트륨 L-아스파르테이트 통합된 나트륨 D-아스파르테이트로 구성된 혼합물을 사용한 경우 둘 모두에서, 연구된 파라미터의 개선은 P ＜ 0.01에 대해 모두 유의하였다. 상기 결과들은 하기 표 5에 기재되어 있는데, 이 표는 토끼 정액 내 정충의 수 및 질에서의 개선에 대한 나트륨 D-아스파르테이트, 및 D-아스파르테이트 + 나트륨 L-아스파르테이트의 효과를 보여준다.
토끼 정액 내 정충 수 및 정충 질의 개선에 대한, 나트륨 D-
아스파르테이트
및 나트륨 DL-아스파르테이트의 효과
| 증가율% |
파트 A 토끼에서 정충 수/ml 정액 |
|||
| 제 1 그룹의 10마리 토끼 | 제 2 그룹의 10마리 토끼 | |||
| 치료 전 300,000,000개/ml 정액 |
100% D-아스파르테이트 섭취 후 358,000,000개/ml 정액 19.3% |
치료 전 320,000,000개/ml 정액 |
80% D-아스파르테이트 + 20% L-아스파르테이트 섭취 후 410,000,000개/ ml 정액 28.1% |
|
| 파트 B 토끼에서 정충 수/ml 정액 |
||||
| 제 1 그룹의 10마리 토끼 | 제 2 그룹의 10마리 토끼 | |||
| 신속하며 진행성의 정충 증가율% 완속 정충 부동성 정충 |
치료 전 40%* - 30%* 30%* |
100% D-아스파르테이트 섭취 후 55%* 37% 27%* 18%* |
치료 전 39%* - 28%* 33%* |
80% D-아스파르테이트 + 20% L-아스파르테이트 섭취 후 58%* +48% 28%* 14%* |
결과는, 치료 전 및 0.25g의 나트륨 D-아스파르테이트(1.6 μmol/토끼; 0.26 μmol/체중 kg)를 섭취시키고 나서 20일 후에 10마리 성체 토끼(6개월령)로 구성된 한 그룹; 및 치료 전 및 0.2g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.05g의 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물(80% Na-D-아스파르테이트 및 20% Na-L-아스파르테이트)를 섭취시키고 나서 20일 후에 다른 동일한 월령의 10마리 토끼로 구성된 한 그룹에 대해 얻어진 평균 값을 나타낸다.
상기 표의 파트 A에 기재된 값들은 각각의 약물 치료 전 및 후에 전체 정충수/ml 정액을 나타낸 것이다. 정충 수의 증가율은 진하게 표시되어 있다.
상기 표의 파트 B에서 *로 표시된 값은 100을 기초로 신속하고 진행성의 정충, 완속 정충 및 부동성 정충 수의 % 값을 나타낸 것이다. 각각의 약물 치료 전의 값에 대한, 신속하고 진행성의 정충의 증가율은 진하게 표시되어 있다.
나트륨 D-아스파르테이트, 및 나트륨 L-아스파르테이트 통합된 나트륨 D-아스파르테이트로 치료한 토끼에서, 정충 수 및 정충 운동성에서의 증가는 모두 유의하였다(스튜던트 T; P ＜ 0.01).
실시예
3
: 토끼에서 나트륨 D-
아스파르테이트
50% 및 나트륨 L-
아스파르테이트
50%의 조합체의 효과에 관한 연구
이 연구는, 0.125g의 나트륨 D-아스파르테이트 + 0.125g의 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물(D-Asp 50%: L-Asp 50%)을 실시예 2 과정에 따라 10마리의 토끼 그룹에 투여하는 것을 포함하였다. 얻어진 결과는 이 경우에도, 대조군에 비해 전체 정충 수 및 이의 진행성이며 신속한 운동성의 측면에서 정액 질의 개선이 얻어졌지만, 이 효과는 80% 나트륨 D-아스파르테이트 및 20% 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물을 사용한 경우의 효과에 비해서는 약간 덜 효율적이었음을 보여준다. 이 경우에 대조군과 비교하여 정충 수의 생성율은 25%까지 증가하였고 이의 운동성은 55%까지 증가하였는데, 이는 D-아스파르테이트를 단독으로 사용한 경우와 비교하여서는 개선되었지만 80% D-아스파르테이트 및 20% L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물을 사용한 경우보다는 더 낮았음을 보여주는 것이다.
실시예
4
: 남성에 대한, 80% 나트륨 D-
아스파르테이트
및
20% L
-
아스파르테
이트의 조합체의 효과에 관한 연구
25세 내지 40세의 자원자 그룹을 모집하고, 사람의 정자형성에 대한, 나트륨 D-아스파르테이트를 단독으로 사용한 경우의 효과, 및 나트륨 L-아스파르테이트 보충된 나트륨 L-아스파르테이트의 효과를 평가하였다.
본 연구는 30일의 기간에 걸쳐 3.12g의 나트륨 D-아스파르테이트(나트륨 D-아스파르테이트 19.2μmole; 0.27μmol/70kg의 사람에 대한 체중 kg)로 구성되는 일일 용량을 10명의 25세 내지 40세의 사람 그룹에게 경구 섭취시키는 것(아침 또는 주식 섭취 후)을 포함하였다. 10명의 25세 내지 40세의 사람으로 구성된 다른 그룹에 2.49g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.63g의 나트륨 L-아스파르테이트(80% 나트륨 D-아스파르테이트 및 20% 나트륨 L-아스파르테이트)로 구성되는 혼합물의 일일 용량을 동일한 기간 동안 섭취시켰다(아침 또는 주식 섭취 후).
연구 시작 전에 그리고 치료 10일, 20일 및 30일 후에 수집된 혈액으로부터 취한 혈청에 대해 LH 값, 테스토스테론, 및 정충 수 및 정충의 진행성이며 신속한 운동성을 측정하였다.
LH 및 테스토스테론 호르몬 검정은, 임상적인 화학적 용도에 대해 특이적인 상업적인 키트를 사용하여 실시하였다.
3 내지 5일 동안 금욕시킨 후에 자위행위를 통해 정액을 수집하였다. 정충 수 및 정충의 진행성이며 신속한 운동성을, 계수에 대해서는 마클러 챔버(이스라엘 하이파에 소재한 세피 메드츠틀 인스트루먼트)를 사용하여 WHO(세계 보건 기구) 가이드라인에 따라 측정하였고, 동일한 장소에서 정충의 진행성이며 신속한 운동성을 측정하였다.
이 연구는, 정상 범위 내 최소 문턱값인 15,000,000개 내지 20,000,000 개/ml의 정액 내 정충 수를 갖는 선택된 피검체에 대해 실시되었음이 주목되어야 한다. 이 방법은, 정자형성의 개선에 대한 D-아스파르테이트의 효과가 그다지 많지 않은 정충 수를 생성하는 피검체에서 더 큰 증거를 사용하여 이해되었음을 나타내는 사전 연구에 기초하고 있었다. 마찬가지로, 이는 비교적 더 적은 수의 정충을 생성하는 피검체가 또한 성숙에 이르지 않는 더 높은 %의 정충을 지니며 이는 정자형성 동안에 퇴화(degrade)되었다는 사실로부터 비롯된 것이다. 따라서 이 경우에 D-아스파르테이트의 작용은 생동성 있는 정충으로의 성숙을 자극한다.
수득된 결과는, 나트륨 D-아스파르테이트를 사용하면 LH 및 테스토스테론 호르몬(정자형성에 관련된 특정 호르몬)의 값, 및 정충의 수 및 진행성이며 신속한 운동성이 통계학적으로 개선되었음을 나타내었다. 구체적으로, 3.12g의 나트륨 D-아스파르테이트로 매일 치료한 경우 LH 혈액 값이 25.6%까지 평균적으로 증가하였다. 대조군에 대한 4.3 mUI/ml의 평균 값으로부터, D-아스파르테이트를 섭취한 후의 사람에서는 5.4 mUI/ml의 값이 얻어졌다(P ＜ 0.01). 테스토스테론에 대해서도 동일한 효과가 확인되었는데, 즉 치료 전 4.8 ng/ml의 혈청 값에서 치료 후 6.3 ng/ml의 혈청 값으로 이동되어 31.2%의 증가가 나타났다(P ＜ 0.01)(표 6, 파트 A, 제 1 그룹의 사람). 또한, 정충 수 및 정충의 진행성의 운동성은 대조군과 비교하여 현저하게 증가하였다. 이 경우 사실상, D-아스파르테이트의 섭취 전에 확인된 전체 정충 수는 평균 18,000,000개이었고 D-아스파르테이트를 사용한 치료 후에는 평균 23,000,000개이었으며, 따라서 27%의 증가가 나타났다(표 6, 파트 B; 제 1 그룹의 10명의 사람들). 또한, 정충의 운동성도, 치료 전 값과 비교하여 D-아스파르테이트를 사용하여 치료한 후에 27%까지 현저하게 증가되었다(표 6, 파트 B, 제 1 그룹의 10명의 사람들)(P ＜ 0.01).
흥미롭게도, 토끼(상기 내용 참조)에 대해서도 그리고 또한 남성에 대해서도, 나트륨 L-아스파르테이트 통합된 나트륨 D-아스파르테이트로 구성된 혼합물을 사용하여 치료하면, 나트륨 D-아스파르테이트를 단독으로 사용한 경우와 비교하여 혈액 호르몬(LH 및 테스토스테론) 및 정액 질 둘 모두에 대해 매우 우수한 개선이 얻어졌음이 추가로 확인되었다. 이러한 제 2 실험에서 사실상 본 발명자들은, 2.49g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.63g의 나트륨 L-아스파르테이트(80% D-Asp: 20% L-Asp)로 구성된 일일 용량을 섭취한 사람 그룹은 대조군과 비교하여 임신율(fertility performance)이 추가로 증가되었음이 확인하였다. LH 평균 값은 대조군(치료 전의 동일한 사람)과 비교하여 38.6%까지 증가되었는데, 이는 나트륨 D-아스파르테이트를 단독으로 사용한 경우에 확인된 25.6%의 증가율과도 대비되는 것이다(표 6, 파트 A; 제 2 그룹의 10명의 사람들). 테스토스테론에 대해서도 동일한 현상이 나타난다. 이 스테로이드계 호르몬은 사실상, L-아스파르테이트 통합된 D-아스파르테이트를 사용한 치료 후에 대조군(치료 시작 전의 동일한 사람들)과 비교하여 47.8%까지 증가된 반면, D-아스파르테이트를 단독으로 사용한 경우에는 31.2%까지 증가되었다(표 6, 파트 A; 제 2 그룹의 10명의 사람들). 또한, 정충의 수 및 정충의 운동성이 개선되었다. 치료 전 19,500,000 개/ml 정액의 평균값에서부터 28,000,000개/ml 정액의 값으로 43%까지 개선되었다(표 6, 파트 B; 제 2 그룹의 10명의 사람). 또한, 마지막 치료에서, 정충의 질이 또한 개선되었다. 사실상, 나트륨 L-아스파르테이트 공동-보조된(co-adjuvated) 나트륨 D-아스파르테이트를 사용하여 얻어진, 신속하고 진행성의 정충의 수는 각각 치료 전 및 후 값인 34%에서 50% 값으로 이동하였는데, 이는 47% 증가를 나타낸다(하기 표 6, 파트 B; 제 2 그룹의 10명의 사람). 하기 표 6은 LH 및 테스토스테론 호르몬의 개선, 및 사람 정액 내 정충의 수 및 질에 대한, 나트륨 D-아스파르테이트; 및 나트륨 D-아스파르테이트 + 나트륨 L-아스파르테이트의 효과를 보여준다.
사람 혈청에서
LH
및 테스토스테론 호르몬의 증가, 및 사람 정액 내 정충의 수 및 질에 대한, 나트륨 D-
아스파르테이트
, 및 80% 나트륨 D-
아스파르테이트
및 20% 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물의 효과
|
|
파트 A 사람 혈청에서 LH 및 테스토스테론의 농도 |
|||
| 제 1 그룹의 10명의 사람 | 제 2 그룹의 10명의 사람 | |||
| LH (mIU/ml 혈청) 증가율% 테스토스테론 (ng/ml 혈청) 증가율% |
치료 전 4.3 - 4.8 - |
100% D-아스파르테이트 섭취 후 5.4 +25.6% 6.3 +31.2% |
치료 전 4.4 - - 4.6 - - |
80% D-아스파르테이트 + 20% L-아스파르테이트 섭취 후 6.1 +38.6% 6.8 + 47.8% |
|
|
파트 B 사람 정액 내에서 정충의 수 및 질 |
|||
| 제 1 그룹의 10명의 사람 | 제 2 그룹의 10명의 사람 | |||
| 전체 정충 수/ml 정액 증가율% 신속하고 진행성의 정충 증가율% 완속 정충 부동성 정충 |
치료 전 18,000,000개 - 35%* - - 30%* 35%* |
100% D-아스파르테이트 섭취 후 23,000,000개 +27% 45%* +28% 25%* 30%* |
치료 전 19,500,000개 - 34%* - - 28%* 38%* |
80% D-아스파르테이트 + 20% L-아스파르테이트 섭취 후 28,000,000개 +43% +55% +61% 29%* 21%* |
상기 결과는, 치료 전 그리고 30일 동안 3.0g의 나트륨 D-아스파르테이트/일(제 1 그룹의 10명의 사람들)를 매일 섭취시킨 후의 10명의 25세 내지 40세의 피검체 그룹; 및 치료 전 그리고 30일 동안 2.49g의 나트륨 D-아스파르테이트 및 0.63g의 나트륨 L-아스파르테이트(80% 나트륨 D-아스파르테이트 및 20% 나트륨 L-아스파르테이트)를 매일 섭취시킨 후의 10명의 동일한 연령의 피검체 그룹으로부터의 평균 값을 나타낸 것이다. 상기 표의 파트 A 내 진하게 표시된 값은 각각의 치료 전후의 LH 및 테스토스테론의 증가율%을 나타낸 것이다. 상기 표의 파트 B의 별표로 표시된 값은, 100을 기초로, 신속하며 진행성의 정충 수, 완속 정충 수, 부동성 정충 수의 % 값을 나타낸 것이다.
상기 표의 파트 B의 진하게 표시된 값은, 전체 정충 수 및 신속하고 진행성의 정충 수의 증가율%을 나타낸 것이다.
진하게 표시된 전체 값(LH, 테스토스테론, 전체 정충 수 및 신속하고 진행성의 정충 수)의 증가는 모두 유의하였다(T 스튜던트; P ＜ 0.01).
이들 실험으로부터 얻어진 결과는, LH 및 테스토스테론 값은 기본 값(치료 전)과 비교하여, 치료 일수에 걸쳐 그리고 대략 30일 이하의 치료 기간에 걸쳐서는 현저하게 증가되었음을 증명하였다. 연속적으로, 치료가 훨씬 더 긴 기간 동안 지속되는 경우, 상기 증가는 일정하게 유지되었다. 반대로, 정액 내 정충 수는 최대 90일의 치료 기간 동안 계속하여 점점 더 증가되었다.
도 1 및 2에는, 본 발명에 따른 조성물(80% 나트륨 D-아스파르테이트 및 20% 나트륨 L-아스파르테이트)로 치료하기 전 후에 사람 혈액 내 LH 및 테스토스테론에 대해 증가된 값의 다이어그램이 도시되어 있다.
도 3 및 4에는, 본 발명에 따른 조성물로 치료하기 전 후에 정충 수 및 이들 정충의 진행성이고 신속한 운동성의 증가된 값에 대한 다이어그램이 도시되어 있다.
사람 정액 내 D-아스파르트산의 측정
각 환자로부터 얻은 2ml의 정액을 단백질제거를 위해 10ml의 0.2M TCA(트리클로로아세트산) 중에 희석시키고 30분 동안 10,000 rpm에서 원심분리시켰다. D-아스파르트산 및 다른 아미노산을 함유하는 상청액을, 본원에 첨부된 참고문헌 18 내지 21번에 기재된 양이온 교환 컬럼(1 ×4 cm) 상에서 정제시켰다. 요컨대, 2 × 4 AG-50W-X8; 200 내지 400 메시, 바이오-라드(Bio-rad), 이온 교환 수지 컬럼에, 위에서 얻은 정액의 TCA 상청액을 첨가하였다. 샘플을 흡수시킨 후에, 컬럼을 10ml의 0.001M HCl로 세척한 다음 10ml의 4M 암모늄 히드록사이드로 용출시켰다. 정제된 아미노산을 함유하는 이 용출액을 웜 플레이트(warm plate) 상에서 건조시켜 암모니아를 제거하고, 잔여물을 2ml의 증류수 중에 가용시키고, D-아스파르트산을 HPLC, 또는 본원(참고문헌 18 내지 21)에 기재된 바대로 D-아스파르테이트 옥시다아제(소 신장으로부터 얻어 정제시킨 것)의 사용을 기반으로 하는 비색법(colorimetric method)으로 측정하였다.
도 5에는 L-아미노산 혼합물과 함께 D-아스파르트산의 표준 혼합물로 구성되는 표준 샘플의 HPLC 분석에 관한 한 예가 도시되어 있다.
좌측 패널에는 D-Asp 및 다른 L-아미노산으로 구성되는 표준 혼합물의 HPLC 분석이 도시되어 있다. 이 다이어그램은 10 pm의 D-Asp 및 20 pm의 하기 다른 아미노산을 사용하여 얻어진 크로마토그램의 한 예를 표시한다: Glu, Asn, Gln, Ser, Thr, His, Gly, Arg, Wing, 타우린, GABA, Tyr, Val, Met, Leu, Ile, Phe 및 Lys. D-Asp가 5.2분에 용출되어 나왔고, 뒤이어 L-Asp 및 다른 L-아미노산이 용출되어 나왔다.
우측 패널은 D-아스파르테이트 옥시다아제로 처리한 후의 동일 샘플을 나타낸다. 이 경우에 단지 D-Asp의 산화에 대해서만 특이적인 D-아스파르테이트 옥시다아제 효소는 5.2분의 용출 시간에서 피크를 나타냈는데, 이는 이 피크가 정말로 D-아스파르트산으로부터 비롯되었음을 확증하는 것이다.
데이터는 스튜던트 T 검정을 사용하여 평균 ± SD로 표시된다. P ＜ 0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다.
실시예
5
: 남성에 대한, 50% 나트륨 D-
아스파르테이트
및 50% 나트륨 L-
아스파르테이트의
조합체의 효과에 관한 연구
30일 동안 일일 용량으로 1.56g의 나트륨 D-아스파르테이트 + 1.56g의 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물로 10명의 25세 내지 40세의 다른 사람 그룹을 치료하는 것을 포함하는 추가 연구를 실시하였다. 얻어진 결과는, 이 경우에도 또한 LH 및 테스토스테론의 혈액 값, 및 정액 질 둘 모두에서의 개선이 얻어졌지만, 이는 80% 나트륨 D-아스파르테이트 및 20% 나트륨 L-아스파르테이트로 구성되는 혼합물을 사용하는 경우에 비해서는 덜 효율적이었음을 나타냈다. 이 경우에 사실상 LH 및 테스토스테론 값은 현저하게, 즉 기본 값에 비해 각각 30% 및 38%까지 증가하였다. 또한, 정충의 수 및 이의 진행성이며 신속한 운동성은 대조군과 비교하여 45%까지 크게 증가하였다(관련된 데이터가 표에 표시되어 있지 않음). 따라서, D-Asp + L-Asp를 사용하면 정액 파라미터에서 매우 큰 개선이 확인되었지만, 이는 80% D-Asp 및 20% L-Asp를 사용하는 경우보다는 작았다.
결론적으로, 토끼에 대해서 확인된 바와 같이, 나트륨 L-아스파르테이트 통합된 나트륨 D-아스파르테이트로 치료한 남성에 대해서도, 나트륨 D-아스파르테이트를 단독으로 사용하는 것으로 구성되는 치료와 비교하여, 혈액 내 LH 및 테스토스테론 값, 및 정액 내 정충 수 및 운동성 둘 모두에서의 현저한 개선이 나타났다.
실시예
6
: D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 다수 조합체를 함유하는 토끼 먹이의 제조
실시예
6A: 80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산의 조합체를 함유하는 먹이의 제조
4L 증류수 중 2kg의 토끼 먹이를, 혼합기 내 60 내지 70℃에서 균일 혼합물이 형성될 때까지 균질화시켰다. 이 후, 9.12g의 D-아스파르트산 및 2.28g의 L-아스파르트산(총 11.4g)을 첨가하고, 이 혼합물을 먹이 반죽물 내 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산의 균일 분산액이 얻어지도록 다시 균질화시켰다. 최종적으로, 먹이가 다시 단단해 질때까지 오븐에서 가열시켜 물을 증발시켰다. 먹이를 냉각시키고 5 내지 10g의 큐브 모양으로 절단하여 동물 먹이로 사용하였다.
이러한 방식으로, 1g의 먹이는 4.56 mg D-아스파르트산 및 1.14 mg의 L-아스파르트산을 함유할 것이다.
실시예
6B: 50% D-아스파르트산 및 50% L-아스파르트산의 조합체를 함유하는 먹이의 제조
4L 증류수 중 2kg의 토끼 먹이를, 혼합기 내 60 내지 70℃에서 균일 혼합물이 형성될 때까지 균질화시켰다. 이 후, 5.7g의 D-아스파르트산 및 5.7g의 L-아스파르트산(총 11.4g)을 첨가하고, 이 혼합물을 먹이 반죽물 내 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산의 균일 분산액이 얻어지도록 다시 균질화시켰다. 최종적으로, 먹이가 다시 단단해 질때까지 오븐 또는 저온 불꽃 가열(low fire heating)로 물을 증발시켰다. 먹이를 냉각시키고 5 내지 10g의 큐브 모양으로 절단하여 동물 먹이로 사용하였다.
이러한 방식으로, 1g의 먹이는 2.85 mg D-아스파르트산 및 2.85 mg의 L-아스파르트산을 함유할 것이다.
실시예
6C: 99.5% D-아스파르트산 및 0.05% L-아스파르트산의 조합체를 함유하는 먹이의 제조
4L 증류수 중 2kg의 토끼 또는 랫트 먹이를, 주방용 혼합기 내 60 내지 70℃에서 균일 혼합물이 형성될 때까지 균질화시켰다. 이 후, 11.43g의 D-아스파르트산 및 0.570g의 L-아스파르트산(총 11.4g)을 첨가하고, 이 혼합물을 먹이 반죽물 내 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산의 균일 분산액이 얻어지도록 다시 균질화시켰다. 최종적으로, 먹이가 다시 단단해 질때까지 오븐 또는 저온 불꽃 가열로 물을 증발시켰다. 먹이를 냉각시키고 5 내지 10g의 큐브 모양으로 절단하여 동물 먹이로 사용하였다.
이러한 방식으로, 1g의 먹이는 5.67 mg D-아스파르트산 및 0.03 mg의 L-아스파르트산을 함유할 것이다.
실시예
6D: D-아스파르트산만을 또는 L-아스파르트산만을 함유하는 먹이의 제조
4L 증류수 중 2kg의 토끼 또는 랫트 먹이를, 혼합기 내 60 내지 70℃에서 균일 혼합물이 형성될 때까지 균질화시켰다. 이 후, 11.4g의 D-아스파르트산 또는 11.4g의 L-아스파르트산을 첨가하고, 이 혼합물을 먹이 반죽물 내 D-아스파르트산 또는 L-아스파르트산의 균일 분산액이 얻어지도록 다시 균질화시켰다. 최종적으로, 먹이가 다시 단단해 질때까지 오븐 또는 저온 불꽃 가열로 물을 증발시켰다. 먹이를 냉각시키고 5 내지 10g의 큐브 모양으로 절단하여 동물 먹이로 사용하였다.
이러한 방식으로, 1g의 먹이는 5.7 mg D-아스파르트산 또는 5.7 mg의 L-아스파르트산을 함유할 것이다.
실시예
7
: 토끼의 정충 수 및 운동성에 대한, 80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산의 조합체의 효과에 관한 연구
2개의 토끼 그룹에 대해 본 연구를 실시하였다. 6개월령(대략 5kg의 체중)의 10마리 토끼로 구성되는 제 1 그룹에, 20일 동안 80% D-아스파르트산과 20% L-아스파르트산의 혼합물을 함유하는 먹이 혼합물을 공급하였다(상기 "80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산의 조합체를 함유하는 먹이의 제조에 관한 실시예" 참고). 대조 그룹(또는 위약 그룹)을 나타내는 10마리 토끼로 구성되는 동일한 월령의 제 2 그룹에는, 20일 동안, 상기 제조된 것과 동일한 타입의 먹이지만 D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물은 첨가하지 않은 먹이를 공급하였다. 실험은 토끼 사육시설["이탈리아 포텐자에 소재한 포텐자 브리더스 어소시에이션(Potenza Breeders Association) 제품]에서 실시하였다. 실험 시작 전에 그리고 실험 마지막 무렵에, 각각의 토끼로부터, 인공 질을 사용한 자극에 의해 정액 샘플을 수집하고[("G. Macchia et al., DL-aspartic acid administration improve semen quality in rabbit bucks, published on "Animal Reproduction Science, 118, 337-343, 2010) 참조], 전체 정충 수/사정액 ml 및 정충의 운동성을 측정하였다.
정충 수 및 정충의 진행성이며 신속한 운동성을, 계수에 대해서는 마클러 챔버(이스라엘 하이파에 소재한 세피 메드츠틀 인스트루먼트)를 사용하여 WHO(세계 보건 기구) 가이드라인에 따라 측정하였고, 동일한 장소에서 진행성이며 신속한 운동성을 측정하였다. 토끼 정액을 과도한 농도 때문에 등-삼투 용액 중에서 희석시킨 다음 분석하였다(각각의 토끼는 약 5 kg으로 칭량되었고 대략 200g의 먹이를 매일 소비하였다). 1g의 먹이는 4.56mg의 D-아스파르트산 및 1.14 mg의 L-아스파르트산을 함유하고 있었기 때문에, 결과적으로 토끼는 하루에 총 912mg의 D-아스파르트산 및 228mg의 L-아스파르트산을 섭취하였다.
이 연구로부터 얻어진 결과는, 80% D-아스파르트산과 20% L-아스파르트산의 혼합물의 섭취는 정액 내 정충 수를 통계학적으로 개선, 증 정충 생성율을 평균 22%까지 증가시킨다는 것을 입증하였다. 치료 전 토끼에 대한 320,000,000개 정충/ml 정액의 평균 값에서부터, D-아스파르트산과 L-아스파르트산 혼합물의 섭취 후 358,000,000개/ml의 평균 값으로의 변화가 확인되었다[하기 표 7; 파트 A; 제 1 그룹의 10마리 토끼]. 또한, 치료된 토끼의 동일한 정액에서, 둘 모두 평균 값으로서 38%(이 퍼센트는 100개의 현미경 확인된 정충으로부터 신속하게 진행되는 정충의 수를 의미함)에서 54%로 가변되는 정충의 진행성이며 신속한 운동성의 개선(이는 P ＜0.01 유의성을 갖는 경우에 1.42배의 증가에 해당됨)(하기 표 7, 파트 B, 제 1 그룹의 토끼)이 확인되었다.
토끼 그룹, 즉 대조군 그룹(또는 위약 그룹)에서는, 전체 정충 수/ml 정액(하기 표 7, 파트 A, 제 2 그룹의 토끼) 및 정충의 운동성(하기 표 7, 파트 B, 제 2 그룹의 토끼) 둘 모두에서 어떠한 통계학적으로 유의한 개선도 나타나지 않았다.
토끼 정액 내 정충의 수 및
질에서의 증가에
대한, 80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산으로 구성되는 혼합물의 효과
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파트 A :정액 내 정충 수에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 증가율% |
치료 전 320,000,000개/ml 정액 |
80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산으로 치료한 후 390,000,000개/ml 정액 +22% |
치료 전 310,000,000개/ml 정액 |
위약 치료 후 315,000,000개/ml 정액 +1.6% |
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파트 B: 정충 속도에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 신속한 정충 증가율% 완속 정충 부동성 정충 |
치료 전 38% 25% 37% |
80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산으로 치료한 후 56% +42% 27% 17% |
치료 전 37% 27% 36% |
위약 치료 후 38% +2% 28% 34% |
상기 표 내 결과들은 치료 전, 및 20일 동안 D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물을 섭취시킨 후에 10마리 성체 토끼(6개월령; 대략 5kg 체중)의 그룹에 대한 평균 값을 기록한 것이다. 토끼에 의해 매일 섭취된 아미노산의 양은 D-아스파르트산 912 mg 및 L-아스파르트산 228 mg이었다.
상기 표 내 파트 A에 기록된 값들은 약물 치료 전, 및 20일 동안 치료한 후에 정충의 평균 수/ml 정액을 나타낸 것이다.
상기 표 내 파트 B에 기록된 값들은 100을 기초로 신속한 정충, 완속 정충 및 부동성 정충의 측면에서 정충 운동성을 나타낸 것이다.
D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물로 치료한 토끼에서 정충 수 및 이의 운동성의 증가는 모두 유의하였다(스튜던트 T = P ＜ 0.01).
실시예
8
: 토끼 정충의 수 및 운동성에 대한, 50% D-아스파르트산 및 50% L-아스파르트산의 조합체의 효과에 관한 연구
이 연구는 또한, 이전 연구에 사용된 동일한 월령 및 체중의 토끼의 두개 그룹에 대해 실시되었다. 이 경우의 토끼에 대한 차이점은, 치료된 그룹에 20일 동안 50% D-아스파르트산과 50% L-아스파르트산의 혼합물을 함유하는 먹이를 투여하였고(상기 "50% D-아스파르트산 및 50% L-아스파르트산의 조합체를 함유하는 먹이의 제조에 관한 실시예" 참조), 제 2 그룹의 10마리 토끼는 대조군으로 사용하였다는 점이다. 또한 이 경우에는, 실험 전 후에 정액을 수집한 다음, 정충 수 및 이의 운동성에 대해 조사하였다.
이 연구로부터 얻어진 결과는, 50% D-아스파르트산과 50% L-아스파르트산으로 구성되는 혼합물을 사용하면, 생성율, 즉 정액 내 정충의 수 및 이의 운동성에서의 개선이 얻어짐을 입증하였다(하기 표 8 참조). 사실상, 하기 표 8에 기재된 바와 같이, 이러한 치료를 이용한 경우에는 P ＜ 0.01에 대해 유의한 정충 수에서의 16% 증가; 및 또한 P ＜ 0.01에 대해 유의한, 1.27배까지의 정충 운동성에서의 증가가 얻어졌다. 하기 표 8에는 얻어진 결과가 상세히 표시되어 있다.
토끼 정액 내 정충 수 및
질에서의 증가에
대한, 50% D-아스파르트산 및 50% L-아스파르트산으로 구성되는 혼합물의 효과
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파트 A :정액 내 정충 수에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 증가율% |
치료 전 305,000,000개/ml 정액 |
50% D-아스파르트산 및 50% L-아스파르트산으로 치료한 후 355,000,000개/ml 정액 +16.4% |
치료 전 310,000,000개/ml 정액 |
위약 치료 후 308,000,000개/ml 정액 -0.7% |
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파트 B: 정충 속도에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 신속한 정충 증가율% 완속 정충 부동성 정충 |
치료 전 37% 26% 37% |
치료 후 47% +27% 26% 27% |
치료 전 37% 27% 36% |
위약 치료 후 36.5% -0.2% 28% 34% |
상기 표 내 결과들은 치료 전, 및 20일 동안 D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물을 섭취시켜 치료한 후에 10마리 성체 토끼(6개월 령: 대략 5kg의 체중) 그룹에 대해 얻어진 평균 값을 기록한 것이다. 토끼에게 매일 투여된 아미노산의 양은 D-아스파르트산 570 mg 및 L-아스파르트산 570 mg이었다.
상기 표 내 파트 A에 기록된 값들은 약물 치료 전, 및 20일 동안 치료한 후에 정충의 평균 수/ml 정액을 나타낸 것이다.
상기 표 내 파트 B에 기록된 값들은 100을 기초로 신속한 정충, 완속 정충 및 부동성 정충의 측면에서 정충 운동성을 나타낸 것이다.
D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물로 치료한 토끼에서 정충 수 및 이의 운동성의 증가는 모두 유의하였다(스튜던트 T = P ＜ 0.01).
대조군 토끼에 대해서는 상기 표 7에 기재된 것과 동일한 토끼 그룹을 참고한다.
실시예
9
: 토끼 정충의 수 및 운동성에 대한, 99.5% D-아스파르트산 및 0.05% L-아스파르트산의 조합체의 효과에 관한 연구
본 연구는 토끼에 대해 실시된 이전 연구와 동일한 방식으로 실시되었다. 이 경우의 토끼에 대한 차이점은, 치료된 그룹에 20일 동안 99.5:0.05 비율로 D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물을 함유하는 먹이를 투여하였다는 점이다(상기 "99.5% D-아스파르트산 및 0.05% L-아스파르트산의 조합체를 함유하는 먹이의 제조에 관한 실시예 3" 참조). 또한 이 경우에, 토끼에 의해 매일 섭취된 D-Asp + L-Asp의 총량은 약 1.140g이었다.
이 연구로부터 얻어진 결과는, 99.5% D-아스파르트산과 0.05% L-아스파르트산으로 구성되는 혼합물을 사용하면, 생성율, 즉 정액 내 정충 수의 18.6%의 개선, 및 정충의 신속한 운동성의 31%(+1.31) 증가가 얻어졌음을 입증하였다(하기 표 9 참조).
토끼 정액 내 정충 수 및
질에서의 증가에
대한, 99.5% D-아스파르트산 및 0.05% L-아스파르트산으로 이루어진 혼합물의 효과
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파트 A :정액 내 정충 수에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 증가율% |
치료 전 295,000,000개/ml 정액 |
99.5% D-아스파르트산 및 0.05% L-아스파르트산으로 치료한 후 350,000,000개/ml 정액 +18.6% |
치료 전 310,000,000개/ml 정액 |
위약 치료 후 315,000,000개/ml 정액 +1.6% |
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파트 B: 정충 속도에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 신속한 정충 증가율% 완속 정충 부동성 정충 |
치료 전 35% 26% 37% |
99.5% D-아스파르트산 및 0.05% L-아스파르트산으로 치료한 후 46% +31% 26% 27% |
치료 전 37% 27% 36% |
위약 치료 후 38% +2% 28% 34% |
상기 표 내 결과들은 치료 전, 및 20일 동안 D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물을 섭취시킨 후에 10마리 성체 토끼(6개월 령: 대략 5kg의 체중) 그룹에 대해 얻어진 평균 값을 기록한 것이다. 토끼에 의해 매일 섭취된 아미노산의 양은 D-아스파르트산 570 mg 및 L-아스파르트산 570 mg이었다.
상기 표 내 파트 A에 기록된 값들은 약물 치료 전, 및 20일 동안 치료한 후에 정충의 평균 수/ml 정액을 나타낸 것이다.
상기 표 내 파트 B에 기록된 값들은 100을 기초로 신속한 정충, 완속 정충 및 부동성 정충의 측면에서 정충 운동성을 나타낸 것이다.
D-아스파르트산과 L-아스파르트산의 혼합물로 치료한 토끼에서 정충 수 및 이의 운동성의 증가는 모두 유의하였다(스튜던트 T = P ＜ 0.01).
실시예
10
: 토끼 정충의 수 및 운동성에 대한 L-아스파르트산의 효과에 관한 연구
문헌에는, 사람을 포함하는 동물 조직 내에서의 D-아스파르트산이 내분비샘: 뇌하수체 및 고환에서 고농도로 여러 조직에서 확인되며, 이는 L-아스파르트산의 전환에 의해 D-아스파르트산을 합성하는 특성을 갖는, D-아스파르테이트 라세마제로 불리는 효소를 통해 유기체 내에서 합성되는 것으로 기록되어 있다.
다양한 랫트 조직 내에서 D-아스파르테이트 라세마제의 농도
| 조직 | D-아스파르테이트 라세마제 (L-Asp → D-Asp) (효소 단위/g 조직) |
| 고환 뇌하수체 뇌 간 신장 혈청 |
40 U/g 조직 30 U/g 조직 22 U/g 조직 15 U/g 조직 8 U/g 조직 0.2 U/g 조직 |
효소 활성은, 보레이트 완충액 0.1M pH 8.0 중에서 1:10의 조직 균질물 1ml와 함께, 0.1M, pH 8.0의 보레이트 완충액 중에서 10 mM L-Asp 10으로 구성되는 1 ml 반응 혼합물을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션시킴으로써 측정되었다. 인큐베이션 후에, 합성된 D-아스파르트산의 양을 HPLC로 측정하였다(참고문헌 23 참조). 1 효소 단위는, 효소 시험 조건 하에서 1 μmol의 L-Asp를 D-Asp로 전환시키는데 적합한 효소 양으로 정의된다.
라세미화가 평형 반응이기 때문에, 먹이에 의해(by diet) 소정량의 L-아스파르트산이 섭취되면, 이의 측정된 양은 D-아스파르트산으로 전환될 것이고, 이 D-아스파르트산은 차례대로 고환에서 수집되어 테스토스테론의 생성율 및 정충의 수 및 운동성의 측면에서 정액의 질을 개선시킬 것이다. 이러한 바를 기초로, 본 발명자들은 D-아스파르트산 대신에 L-아스파르트산을 사용하여, L-아스파르트산을 함유하는 먹이(상술한 바와 같이 제조된)를 투여하는 것을 제외하고는 이전 실험과 유사한, 토끼에 대한 실험을 실시하였다. 이 경우에도 또한 토끼가 매일 섭취한 L-아스파르트산의 총량은 대략 1.1g이었다.
이 연구로부터 얻어진 결과는, D-아스파르트산 대신에 L-아스파르트산을 함유하는 먹이를 토끼에게 공급함으로써, D-Asp/L-Asp 혼합물을 사용한 경우와 동일한 정도는 아니지만 여전히 상당한 정도의 생성율, 즉 정액 내 정충 수의 개선이 얻어졌음을 증명하였다. 이 경우에, 치료 전 각각의 정액 값과 비교하여 정충 수는 14.5%까지 증가, 그리고 신속한 운동성의 정충은 18%까지 증가하였음이 확인되었다[하기 표 11 참조].
토끼 정액 내 정충의 수 및 질의 증가에 대한 L-아스파르트산의 효과
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파트 A :정액 내 정충 수에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 증가율% |
치료 전 276,000,000개/ml 정액 |
L-아스파르트산으로 치료한 후 316,000,000개/ml 정액 +14.5% |
치료 전 282,000,000개/ml 정액 |
위약 치료 후 286,000,000개/ml 정액 +1.4% |
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파트 B: 정충 속도에 대한 효과
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| 제 1 그룹의 토끼 | 제 2 그룹의 토끼 | |||
| 치료 그룹 | 대조 그룹 | |||
| 신속한 정충 증가율% 완속 정충 부동성 정충 |
치료 전 35% 26% 37% |
L-아스파르트산으로 치료한 후 41% +17% 30% 29% |
치료 전 37% 27% 36% |
위약 치료 후 37.5% +1.3% 28% 34.5% |
상기 표 내 결과들은 치료 전, 및 20일 동안 L-아스파르트산을 섭취시킨 후에 10마리 성체 토끼(6개월 령: 대략 5kg의 체중) 그룹에 대해 얻어진 평균 값을 기록한 것이다. 토끼에 의해 매일 투여된 아미노산의 양은 약 1.14g이었다. 상기 표 내 파트 A에 기록된 값들은 약물 치료 전, 및 20일 동안 치료한 후에 정충의 평균 수/ml 정액을 나타낸 것이다.
상기 표 내 파트 B에 기록된 값들은 100을 기초로 신속한 정충, 완속 정충 및 부동성 정충의 측면에서 정충 운동성을 나타낸 것이다.
L-아스파르트산 함유 먹이로 치료한 토끼에서 정충 수 및 이의 운동성의 증가는 모두 유의하였다(스튜던트 T = P ＜ 0.01).
토끼 정액의 개선에 대한 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산의 사용 효과에 관해 얻어진 결과에 대한 결론
L-아스파르트산 공동보조된 D-아스파르트산의 효과에 관해 토끼에 대해 실시된 연구는, 이 아미노산, 즉 단독으로 또는 L-아스파르트산과 함께 사용된, 반드시 나트륨 이온으로 중화되지 않은 D-아스파르트산이 나트륨 D-아스파르테이트를 단독으로 또는 나트륨 L-아스파르테이트와 함께 사용한 경우와 유사한, 실험 동물에서 정자 활동을 개선시키는 능력을 나타냈음을 증명하였다.
그러나, 나트륨 D-아스파르테이트와 나트륨 L-아스파르테이트가 사용되는 경우와 마찬가지로, 80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산의 비율로 L-아스파르트산과 함께 D-아스파르트산을 사용하는 것은, 정자 활동에 대해 양호한 효과를 나타내는 용량 공식(dose formula)임이 밝혀진 것은 흥미롭다[상기 표 7, 8 및 9의 비교 참조].
또한, 단지 L-아스파르트산만을 사용하여 실시한 다른 연구로부터는, D-아스파르트산을 사용한 경우만큼 높지는 않지만 어느 경우에도 정액 파라미터의 개선이 얻어졌음이 증명되었다[상기 표 11 참조]. 이에 대한 이유는 명백하게도, 라세마제에 의해 L-아스파르트산이 D-아스파르트산으로 변환된다는 사실로부터 비롯된다.
실시예
11
: 남성에 관한 연구 - 남성의 생식력에 대한 80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산 조합체의 효과
본 연구는 D-아스파르테이트/L-아스파르테이트 외에, L-아스파르트산과 함께 D-아스파르트산으로 구성되는 혼합물이, 본 출원서의 제 1 파트에서 기록된 나트륨 아스파르테이트를 사용한 경우에 나타난 것과 같이, 남성의 성 호르몬 증가율을 현저히 개선시키고 정액도 상당히 개선시킬 수 있는 지를 알기 위해서 실시되었다.
이 실험은 정상 또는 거의 정상인 정액의 질(quality)에 대해 선택된 10명의 25세 내지 40세의 지원자 남성에 대해 실시되었다.
본 연구는 시험된 피검체에게 점심 식사 후에 1.6g의 D-아스파르트산 및 0.4g의 L-아스파르트산으로 구성되는 용량(2.0g의 총량)을 그리고 저녁 식사 후에 상기와 유사한 용량을 경구 섭취시키는 것을 포함하였다. 조성물 퍼센트의 측면에서, 혼합물은 80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산으로 구성되었다. 섭취 과정으로는, D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 혼합물을 바람직하게는 물, 또는 새로 만들거나 저장된 과일 주스(오렌지, 사과, 배 등)가 반쯤 담겨진 유리잔에 분산시키고 저어서 섭취하였다.
연구 시작 전에 그리고 20일의 치료 기간 후에 아침에 각각의 피검체로부터 혈액을 수거하고 상기 혈액으로부터 얻은 혈청 내에서의 LH(황체 형성 호르몬) 및 테스토스테론의 농도를 측정하였다. 또한, 모든 피검체로부터, 전체 정충 수/ml 정액과 함께 신속하고 진행성의 운동성을 측정하기 위해 정액을 수집하였다.
3 내지 5일 동안 금욕시킨 후에 자위행위에 의해 정액을 수집하였다. 정충 수 및 진행성이며 신속한 운동성을, 계수에 대해서는 마클러 챔버(이스라엘 하이파에 소재한 세피 메드츠틀 인스트루먼트)를 사용하여 WHO(세계 보건 기구) 가이드라인에 따라 측정하였고, 동일한 장소에서 진행성이며 신속한 운동성을 측정하였다.
이 연구로부터 얻어진 결과는, 10명의 치료된 피검체(사람) 중 8명에서, 치료 전 및 20일 동안의 치료 후의 값에 대해, LH 및 테스토스테론 호르몬(사람 정자형성에 관련된 특정 호르몬)의 혈청 내 증가가 나타났고, 이러한 증가는 T 스튜던트 P ＜ 0.01에 대해 유의하였음을 나타냈다. 얻어진 결과는 하기 표 12에 기재되어 있다. 이 표로부터 추론되듯이, D-아스파르트산 및 L-아스파르트산의 두개의 일일 용량을 사용한 치료는 LH 혈액 값을 평균 34%까지 증가시켰다. 0일째에 피검체에서 4.1 ± 1.2 mUI/ml의 평균 값에서부터 20일 동안 치료한 후에 동일 피검체에서 5.5 ± 1.5 mUI/ml의 평균 값으로의 변화는, 34% 증가를 의미한다. 테스토스테론에 대해서도 유사한 효과가 확인되었다. 이 경우에 사실상, 0일째에 피검체에서 3.4 ± 0.9 mUI/ml의 평균 값에서부터 20일 동안 치료한 후에 동일 피검체에서 5.8 ± 1.6 mUI/ml의 평균 값으로의 변화는 70% 증가를 의미한다(P ＜ 0.01)[하기 표 12, 파트 A 참조]. 호르몬 효과 외에도, 본 연구로부터, D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 혼합물을 사용한 치료의 결과로, 정액의 정충 수 및 이의 진행성 운동성이 대조군과 비교하여 상당하게 증가되었음이 증명되었다[하기 표 12, 파트 B 및 C 참조]. 사실상 하기 표 12에 기재되어 있는 바와 같이, 10명의 피검체 중 9명에서는, 치료의 결과로 정액 내 정충의 전체 수가 51.4%의 평균 증가율로서 상당히 증가되었다. 한 명의 피검체는 약물 자극에 대해 전혀 반응하지 않았음이 또한 확인되었다[하기 표 12에서 샘플 4 참조]. 분명히 아마도 이는, 세정관의 대사성 질환이 아닌 폐쇄성 질환을 앓는 피검체가 존재함으로부터 기인한 것일 것이다. 증가된 정충 수 외에도, 이의 운동성에서의 상당한 증가가 또한 확인되었다. 효과에서, 본 연구에서의 약물은 또한 정충의 진행성 운동성을 상당한 정도로 활성화시켰다. 또한 이 경우에도 사실상, 모든 피검체(4명은 제외됨)는 치료 전의 동일한 피검체와 비교하여 정충 운동성에서의 상당한 개선(67.6%까지)을 나타냈다.
사람 혈청에서
LH
및 테스토스테론의 증가, 및 사람 정액 내 정충의 수 및 질에 대한, D-아스파르트산(80%) 및 L-아스파르트산(20%)의 효과
주해: 각각의 운동성 값은 B 부분에 기재된 것과 동일한 피검체의 정액 샘플에 대한 것이다. 정충 운동성은 오큘러 필드(ocular field) 횡단 시간을 기초로 측정된 진행성 속도를 의미하며, 이는 100마리의 확인된 정충의, 진행성이며 신속한 정충의 퍼센트로 표시된다. 호르몬, 정충의 수 및 운동성에 대한 평균 증가율은 모두 T-스튜던트에 대해 유의하였다; P ＜ 0.01.
추가 실험이, 토끼에 대한 실험에 사용된 50% D-아스파르트산 및 50% L-아스파르트산의 조합체, 및 99.5% D-아스파르트산 및 0.05% L-아스파르트산 조합체를 사용하는 다른 10명의 사람 그룹에 대해 실시되었다. 남성에 대해서도 성 호르몬 및 정액 질의 증가에 대한 통계학적으로 포지티브한 결과들이 얻어졌다. 그러나 이 경우에는 증가 활성이 80% D-아스파르트산 및 20% L-아스파르트산 조합체를 사용한 경우보다는 낮았지만, 이는 여전히 통계학적으로 유의하였다. 최종적으로, 남성에 대해, D-Asp/L-Asp 조합체 대신에 L-아스파르트산을 단독으로 사용한 실험을 실시하였다. 이 경우에, 치료 전후 LH 및 테스토스테론 혈액 호르몬은 달라지지 않았지만, 정액 파라미터는 통계학적으로 개선되었다[하기 표 13 참조]. 사실상, 하기 표 13에서 나타난 바와 같이, L-아스파르트산으로 치료한 피검체의 정액 내 정충의 수는 D-아스파르트산 치료 전 후에 22.7%까지 증가하였다.
사람 정액의 질에 대한 L-아스파르트산의 효과
주해: 각각의 운동성 값은 B 부분에 기재된 것과 동일한 피검체의 정액 샘플에 대한 것이다. 정충 운동성은 오큘러 필드 횡단 시간을 기초로 측정된 진행성 속도를 의미하며, 이는 100마리의 확인된 정충의, 진행성이며 신속한 정충의 퍼센트로 표시된다. 호르몬, 정충의 수 및 운동성에 대한 평균 증가율은 모두 T-스튜던트에 대해 유의하였다; P ＜ 0.01.
보충제 및 부형제와의 조합체의 제조
보충제의 섭취 경로에 대해서는, D-아스파르트산 및 L-아스파르트산이 둘 모두 거의 가용되지 않는 수성 용매임이 주지되어야 한다. 따라서, 물 또는 과일 쥬스가 반쯤 채워진 유리잔과 혼합된 2g의 제안된 용량(1일 2회 2g, 상술된 내용 참조)은 완전히 가용되지 않았다. 그러나 상기 용량이 반 불용성 혼합물로 섭취된다면, 이는 위에서 풍부한 액체 및 위액으로 희석되어 가용되며 장에서 흡수가능하다. 사용 방법에 대해서는, 각각 2g을 함유하는 2개 용량으로서의 보충제가 일일 하나의 용량을 사용하는 경우보다는 더 효과적이다.
상업적인 제조 동안 상기 약물에 부형제(비타민, Q-10 코엔자임, 미네랄 염 등)를 첨가하는 기회에 대해서는, 하기 보충제의 적합한 용량의 첨가가 효율성의 측면에서 약물을 개선시키는데 유용할 수 있다: 5 내지 10mg 양의 아연 옥사이드/약물 용량(아연은 정액 중에 존재하며 이는 전립선 내에서 테스토스테론의 조절에 포지티브하게 영향을 미치는 것으로 생각된다); 10 내지 20 mg 양의 Q-10 코엔자임/약물 용량(Q-10 코엔자임은 중요한 항산화제이며 이는 자유 라디칼에 대해 세포를 보호한다), 및 약물 수용성(drug acceptability)을 개선시키는데 유용한 다른 부형제, 예를 들어 식품 사용에 대해 허용된 양의 비타민, 엽산 등.
참고 문헌
Claims (14)
- 활성 성분으로서 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산, 또는 이들의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 하나 이상의 상응하는 염의 조합체를 포함하거나 이로 구성되는 남성 불임 치료용 약학적 조성물로서, 상기 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 공동보조제(coadjuvant), 또는 부형제 및 공동보조제와 조합될 수 있고, 상기 D-아스파르트산 또는 이의 염의 농도가 80%이고, 상기 L-아스파르트산 또는 이의 염의 농도가 20%이며, 상기 %는 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 또는 이들 염의 전체 중량을 기준으로 한 것인, 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 공동보조제가 아미노산, 케토산, 비타민, 미네랄, 생식 기능 자극 호르몬, 칼리크레인, 항생제, 항염증제, 항안드로겐, 안드로겐, 펜톡시필린, 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH), 아드레날린 자극제, 영양 보조제, 항산화제, 및 케토산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 아미노산이 알라닌, 아르기닌, 카르니틴, 시스테인, 글루타민, 글리신, 류신, 리신, 이소류신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐 알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 및 세린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 비타민이 비타민 A, C, D3, E, K, B1, B2, B6, B12, PP, 비오틴(H), 엽산, 리포산 및 Q10 코엔자임으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 미네랄이 마그네슘, 칼륨, 아연, 망간, 몰리브덴, 크롬, 셀레늄, 칼슘, 철, 구리, 아이오딘, 인, 및 플루오린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 비타민의 농도가 하기와 같이 가변되는 남성 불임 치료용 약학적 조성물: 전체 조성물 중량을 기준으로 한 중량%로서, 0.0048% 내지 0.024%의 비타민 A, 0.36% 내지 3.6%의 비타민 C, 0.00003% 내지 0.00015%의 비타민 D3, 0.06% 내지 0.6%의 비타민 E, 0.00042% 내지 0.0021%의 비타민 K, 0.0084% 내지 0.042%의 비타민 B1, 0.0096% 내지 0.048%의 비타민 B2, 0.012% 내지 0.06%의 비타민 B6, 6 × 10-6% 내지 3 × 10-5%의 비타민 B12, 0.108% 내지 0.54%의 비타민 PP, 0.0009% 내지 4.4 × 10-5%의 비오틴, 및 0.0012% 내지 0.006%의 엽산.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 미네랄의 농도가 하기 %에 따라 가변되는, 남성 불임 치료용 약학적 조성물: 전체 조성물 중량을 기준으로 한 중량%로서, 3.2% 내지 9%의 마그네슘, 0.4% 내지 4%의 칼륨, 0.09% 내지 0.45%의 아연, 0.02% 내지 0.07%의 망간, 0.0003% 내지 0.002%의 몰리브덴, 크롬 또는 셀레늄, 0.04% 내지 0.15%의 칼슘 판토테네이트, 0.084% 내지 0.021%의 철, 0.02% 내지 0.1%의 구리, 0.0009% 내지 0.0045%의 아이오딘, 2.5% 내지 20%의 인, 0.005% 내지 0.02%의 플루오린, 및 3.24% 내지 16.2%의 칼슘.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 D-아스파르트산 및 L-아스파르트산 이외의 아미노산 농도가 전체 조성물 중량을 기준으로 0.6중량% 내지 10중량%인 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 엽산, 비타민 B6, 비타민 B12, 및 칼륨 소르베이트 보존제 및 나트륨 벤조에이트 보존제를 추가로 포함하는 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 엽산 농도가 0.002% 내지 0.006%이고, 상기 비타민 B6 농도가 0.02% 내지 0.06%이고, 상기 비타민 B12 농도가 1 × 10-5% 내지 3 × 10-5%이고, 상기 칼륨 소르베이트 농도가 0.002% 내지 0.008%이며, 상기 나트륨 벤조에이트 농도가 0.002% 내지 0.008%인 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 남성 불임이, 저성선자극호르몬 성선저하증(hypogonadotropic hypogonadism)을 갖거나 갖지 않으면서, 희소정자증,무력정자증, 또는 희소정자증 및 무력정자증을 특징으로 하는 비 폐쇄성인 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 일일 용량이 0.001 g/일 내지 10 g/일인 남성 불임 치료용 약학적 조성물.
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