EA021832B1 - Применение комбинации d-аспарагиновой и l-аспарагиновой кислот или их солей для лечения мужского бесплодия - Google Patents
Применение комбинации d-аспарагиновой и l-аспарагиновой кислот или их солей для лечения мужского бесплодия Download PDFInfo
- Publication number
- EA021832B1 EA021832B1 EA201171431A EA201171431A EA021832B1 EA 021832 B1 EA021832 B1 EA 021832B1 EA 201171431 A EA201171431 A EA 201171431A EA 201171431 A EA201171431 A EA 201171431A EA 021832 B1 EA021832 B1 EA 021832B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aspartic
- aspartate
- aspartic acid
- vitamin
- sperm
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 31
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 title claims description 13
- 150000008537 L-aspartic acids Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 150000008557 D-aspartic acids Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 36
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 16
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 14
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 14
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 14
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 13
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims description 13
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 13
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims description 13
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 13
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 12
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 5
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 4
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007799 Asthenozoospermia Diseases 0.000 claims description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 claims description 2
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 claims description 2
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 abstract description 104
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 94
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 48
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 37
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract description 28
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 138
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 106
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 102
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 102
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 102
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 89
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 72
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 44
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 40
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 36
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 31
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 31
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 16
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000687 effect on sperms Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- XMXOIHIZTOVVFB-JIZZDEOASA-L disodium;(2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O XMXOIHIZTOVVFB-JIZZDEOASA-L 0.000 description 8
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 7
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 6
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 6
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 6
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 6
- 230000035611 feeding Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 5
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 4
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 4
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 4
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 3
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 3
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000841 L-Lactate Dehydrogenase (Cytochrome) Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101000650589 Mus musculus Roundabout homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- NOSFEYGILDWYAM-UHFFFAOYSA-N OOO.OOO Chemical compound OOO.OOO NOSFEYGILDWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241001506137 Rapa Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940106205 potassium 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004267 spermatic cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 201000004822 varicocele Diseases 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается применения комбинации, состоящей из D-аспарагиновой и L-аспарагиновой кислот или L-аспарагиновой кислоты, используемой по отдельности, для стимуляции детородной активности у человека посредством увеличения количества и подвижности сперматозоидов.
Description
Настоящее изобретение касается применения комбинации Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или их солей для лечения мужского бесплодия. В частности, изобретение касается применения смеси, состоящей из смеси Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или их солей предпочтительно, по меньшей мере, при отношении 1:1, чтобы стимулировать детородную активность мужчин посредством возрастания количества и подвижности сперматозоидов.
Мужское бесплодие может быть вызвано расстройствами, относящимися к выработке, выделению или функциональности сперматозоидов, и представляет приблизительно 35% причин бесплодия пар. Оно может быть вызвано возможными прошлыми или происходящими в настоящее время мочеполовыми инфекциями; заболеваниями, такими как ветряная оспа, корь или паротит, вирусным заболеванием, которое у людей может приводить к орхиту (инфекции яичек); болезнями, передающимися половым путем; прошлыми операциями или травмами на генитальном уровне. Кроме того, образ жизни, такой как прием алкоголя, курение, наркотики и работа во вредных условиях и факторы окружающей среды, может играть важную роль. Варикозное расширение вен семенного канатика (варикоцеле) может приводить к недостатку выработки активных сперматозоидов. Измененные уровни ФСГ (фоллитропина), ЛГ (лютеотропина), ПРЛ (пролактина) и Т (тестостерона) также могут воздействовать на процесс выработки сперматозоидов.
Применяемые в настоящее время терапии для мужского бесплодия включают применение инъецируемых или перорально вводимых лекарственных средств. Среди инъецируемых лекарственных средств применяют Менотропин, активное начало в меногонных пузырьках, содержащий препарат гонадотропинов (ФСГ и ЛГ, в равных количествах), экстрагируемый из мочи женщин в пост-менопаузе, следовательно, называемый человеческим гормоном менопаузы (ЧМГ). ЧМГ действует на яичники и семенники посредством стимуляции процесса овуляции, сперматогенеза и стероидогенеза. В семенниках ФСГ, по существу, включен в стимуляцию созревания клеток Сертоли и воздействует, кроме того, на созревание семявыводящих трубочек и развитие сперматозоидов. Поскольку высокая концентрация андрогенов является необходимой в яичках, он может быть получен при предварительном лечении НСО или в соответствии с терапевтической схемой, включающей комбинацию с НСО 5000 Ед еженедельно в течение 3 месяцев. Однако эта терапия проявляет несколько недостатков, например НСО неэффективен, если его вводят перорально, и он должен вводиться внутримышечно. В некоторых случаях может иметь место образование антител против-НСО в результате циклического повторного введения продукта, таким образом приводя к неэффективной терапии. Дополнительным недостатком этой терапии является высокая стоимость, так как наиболее используемая схема терапии включает в себя внутримышечное введение три раза в неделю в течение трехмесячного цикла и низкое согласие пациента вследствие повторных внутримышечных еженедельных введений.
Альтернативная терапия включает в себя лечение гонадотропин-высвобождающим гормоном (ОиКН). Эта терапия включает импульсное введение с использованием переносного насоса (внутривенно или подкожно) при 90-120-минутных интервалах. Несмотря на то что такое лечение в пределах трех месяцев восстанавливает концентрации тестостерона и гонадотропинов и стимулирует сперматогенез, с другой стороны, она подразумевает, что пациент должен нести переносной насос, оборудованный мочевым катетером, и это может быть неудобным для этих пациентов.
Что касается пероральных терапий, то они могут включать в себя антиэстрогены. Эти соединения (кломифена цитрат и тамоксифен) широко применялись для лечения мужского бесплодия при отсутствии эндокринных патологий. Антиэстрогены поддерживают способность конкурентно связываться с эстрогеновыми рецепторами как на гипоталамическом, так и на периферийном уровне, таким образом индуцируя увеличение уровней гонадотропина в плазме и вторичного интратестикулярного тестостерона. Фармакологический эффект на сперматогенез, по-видимому, проявляется через увеличение концентрации этих гормонов, действующих непосредственно на сперматогенез. В частности, кломифена цитрат при низких дозировках (25-50 мг), вводимый в течение 3-5 месяцев, является подходящим для улучшения характеристик спермы, в то время как более высокие концентрации (200-400 мг) индуцируют подавление сперматогенеза и снижение концентрации спермы.
В разнообразных неконтролируемых исследованиях приведены результаты по возрастанию концентрации спермы и степени беременности, изменяющихся от 0 до 80%, и где ответ на лечение наблюдали почти исключительно для пациентов, страдающих олигозооспермией от слабой до умеренной (10-20 млн/мл). В свете указанных данных Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) провела двойное слепое многоцентровое исследование сравнения плацебо с кломифена цитратом для идиопатических пациентов, страдающих олигозооспермией, и эти исследования не обнаружили улучшения степени беременности у пациентов, подвергнутых лечению этим лекарственным средством (ВОЗ, Специальная Программа Исследования, Развития и Исследовательского Обучения в Ежегодном Техническом Отчете по Репродукции Человека, 1990. Женева: ВОЗ 1991: 146-7).
Также в качестве пероральной терапии могут применяться ингибиторы ароматазы, как, например, тестолактон. В неконтролируемых исследованиях введение тестолактона (1 г/день) субъектам, страдающим олигозооспермией, оказалось подходящим для увеличения концентрации спермы и процента беременности. При последующих рандомизированных, плацебо-контролируемых и двойных слепых испыта- 1 021832 ниях, с более увеличенными дозами тестолактона (2 г/день), не было обнаружено никаких изменений параметров спермы, и в таким образом подвергнутых лечению и принимающих плацебо группах не было обнаружено беременности. Еще одним соединением, проявляющим селективную ингибиторную активность по отношению к ароматазе, является анастрозол, который при ежедневной дозе, равной 1 мг, оказался сходным с тестолактоном по эффектам на сперматогенез. Безусловно, необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить действительную эффективность этих лекарственных средств для лечения мужского бесплодия вследствие крайне низкого количества субъектов, исследованных до настоящего времени.
Введение андрогенов представляло одну из первых терапевтических попыток улучшения параметров семенной жидкости у пациентов, пораженных олигозооспермией. В настоящее время используют два слабых андрогенных соединения. Местеролон, 5а-восстановленное производное тестостерона, не оказывающее воздействие на секрецию гонадотропина, применяли в качестве монотерапии при ежедневной концентрации от 50 до 150 мг в различных испытаниях, приводящих в результате к различным модификациям параметров семенной жидкости. Самые недавние исследования и анализ ВОЗ не документировали значительные изменения всех анализируемых параметров семенной жидкости и процент беременности по сравнению со значениями для предварительного лечения и группы, принимавшей плацебо. Аналогично тестостерона ундеканоат показал свою пригодность при улучшении параметров семенной жидкости в контролируемых исследованиях, не оказывая воздействия на уровни гонадотропина и тестостерона; однако последующие испытания не подтвердили эти результаты и, следовательно, применение этого соединения нуждается в дополнительной верификации.
Наконец, Ь-аргинин или другие комбинации Ь-аминокислот и/или витаминных добавок стали применять в качестве соадъювантов при олигоастеноспермии и гипосомии, посредством перорального введения 2-3 раза ежедневно в течение трех месяцев.
В свете вышесказанного, существует очевидная потребность в предоставлении новых способов для лечения мужского бесплодия, преодолевающих недостатки известных способов.
Ό-аспарагиновая кислота является природной аминокислотой, обнаруженной первоначально в 1977 г. ΑηΙίιηο Ό'ΑηίοΙΙο в мозге осьминога (морского моллюска, имеющего научное наименование ОсЮрих мПдапх), как опубликовано в сотрудничестве с Αηΐοηίο ОшФйа в I. οί №игос11спих1гу (ссылки 1-2). Последующие исследования, проведенные тем же автором в сотрудничестве с другими итальянскими и неитальянскими исследователями, продемонстрировали, что Ό-аспарагиновая кислота встречается не только в нервной, но также в эндокринной системе многих морских организмов, таких как моллюски, ракообразные, заднежаберные и рыбы (ссылки 3-5) и земных животных, таких как лягушки (ссылки 6-1), луцертола (ссылка 8), цыплята (ссылки 9), крысы (ссылки 9-11), овцы (12) и люди (ссылки 13-15). Концентрация является переменной от вида к виду. Как правило, у менее развитых животных Ό-аспарагиновая кислота присутствует в больших количествах по сравнению с более развитыми животными. Кроме того, было обнаружено, что эта аминокислота у млекопитающих, включая людей, во время жизни эмбриона обнаруживается при повышенных концентрациях в мозге, где она играет роль в развитии нервной системы. Напротив, во время взрослой жизни Ό-аспарагиновая кислота присутствует при повышенных концентрациях в эндокринной системе и, особенно, в шишковидной железе (эпифизе) и семенниках (яичках), где она играет роль в эндокринной системе. Для полного обзора см. ссылку 16 и следующую табл. 1, взятую из публикации авторов изобретения (Вташ Кехетсй ВсОс\у. νοί. 53, радех 215-234, 2006), показывающую содержание Ό-аспартата в нервной и эндокринной тканях нескольких классов животных.
- 2 021832
Таблица 1. Концентрации Б-аспарагиновой кислоты в тканях различных видов животных
| Вид | Животные | Ткани | β-аспарагиновая кислота нмоль/г ткани | |
| Моллюски | ОсСориз | уи1даг1з | мозг | 3000-15000 |
| ОсСориз | уи1даг13 | сетчатка | 3000-4000 | |
| ОсСориз | чи1даг1з | семенник | 2000-3000 | |
| Задне- | Ар1уз1а | £а5С1а£а | ганглии | 600-800 |
| жаберные | Ар1уз1а | Ита С1ла | ганглии | 3000-4000 |
| Оболочники | С. 1п£езЫпаНз | ганглии | 300-500 | |
| Ракообразные Коек | 1оЬзЬег | мозг | 4000-5000 | |
| Коек | 1оЬз1ег | сетчатка | 800-900 | |
| Земноводные Рапа | езси1еп | семенник Твердая железа | 200-300 100-150 | |
| Рептилии | Ро0агс1з 51си1а | органы репродукции | 20-30 | |
| Рыбы | Мег1исз.из тег1ис!из мозг | 30-40 | ||
| Птицы | <3а11и5 | да11из | ||
| Эмбрион: зрелый | мозг и сетчатка мозг и сетчатка | 300-600 30-50 | ||
| Млекопитающие Крыса | мозг (эмбрион) | 250-350 | ||
| мозг (взрослый) | 15-30 | |||
| сетчатка (новорожденный) | 300-400 | |||
| сетчатка | (взрослый) | 30-60 | ||
| гипофиз | (2 ДНЯ ) | 10-20 | ||
| гипофиз | (взрослый) | 120-140 | ||
| шишковидная железа | 650-3000 | |||
| семенник | (эмбрион) | 50-70 | ||
| семенник | (взрослый) | 220-250 | ||
| печень | 10-20 | |||
| Человек | мозг (эмбрион) | 340-380 | ||
| мозг (взрослый) | 20-40 |
Значения представляют среднюю концентрацию в нмоль Ό-Άδρ/г в свежих тканях (Α. Б'ЛшеПо: Вгаш КекеагеЬ Всу1С\у. 53, 215-234, 2006) (ссылка 16)).
Исследования по Б-аспарагиновой кислоте у крыс свидетельствуют о том, что, если это соединение вводят перорально, оно является пригодным, чтобы индуцировать временное повышение в крови некоторых гормонов, таких как лютеинизирующий гормон (ЛГ) (ссылки 17-18), гормон роста (ссылка 18), пролактин (ПРЛ) (ссылка 19) и тестостерон (ссылки 17-18). В конечном счете, недавно было также продемонстрировано, что Б-аспарагиновая кислота вовлечена в мужское бесплодие у людей (ссылка 20).
Для мужчин наблюдали, что в семенной жидкости и сперматозоидах физиологически способных к деторождению людей (людей, у которых количество сперматозоидов выше чем 20 млн/мл семенной жидкости и подвижность выше чем 70%) Б-аспарагиновая кислота присутствует при концентрации 80±24 нмоль/мл в семенной жидкости и 130±30 фмоль/сперматозоид. Наоборот, в семенной жидкости бесплодных людей, то есть людей, которые имеют ниже, чем нормальное количество сперматозоидов в семенной жидкости, и их подвижность ниже физиологических значений (страдающих олигоастенозооспермией) и в семенной жидкости людей, не имеющих сперматозоидов (страдающих азооспермией), содержание Б-аспарагиновой кислоты значительно снижено как в семенной жидкости, так и сперматозоидах. Конкретно, в семенной жидкости субъектов, страдающих олигоастенозооспермией, Б-аспарагиновой кислоты содержится приблизительно в 3 раза ниже и у субъектов, страдающих азооспермией, в 6 раз ниже. От 130+35 фмоль/сперматозоид, обнаруженных у детородных, до значений 60+10 фмоль/сперматозоид, обнаруженных у людей, страдающих олигоастенозооспермией. Табл. 2 показывает содержание Б-аспарагиновой кислоты в человеческой семенной жидкости и сперматозоидах.
- 3 021832
Таблица 2. Содержание Ό-аспарагиновой кислоты в человеческой семенной жидкости и сперматозоидах
| Семенная жидкость нмоль/мл | Сперматозоиды фмоль/сперматозоид Нормальное1 оат2 | ||
| Нормальное 1оат2 | ΑΖΟ3 | ||
| 80 | 26 | 12 | 130 60 |
| ±10 | ±6.0 | ±1-5 | ±35 ±5.0 |
’Нормоспермические доноры.
2Олигоастенотератоспермические доноры.
3Азооспермические доноры.
Значения показывают средние значения и среднеквадратическое отклонение, полученные от 10 образцов семенной жидкости от нормальных доноров, 10 образцов семенной жидкости от олигоастенотератоспермических доноров (семенная жидкость, содержащая количество сперматозоидов ниже чем 20 млн/мл спермы) и 10 образцов семенной жидкости от не обструктивных азооспермических доноров (доноров с количеством сперматозоидов ниже чем 1 млн/мл спермы).
Значение Ό-аспарагиновой кислоты было получено с использованием специфичного хроматографического метода ВЭЖХ в комбинации с Ό-аспартатоксидазой. Различие по Ό-аспарагиновой кислоте между нормоспермическими и олигоастенотератоспермическими донорами было значимым для Р<0,01, а различие между олигоастенотератоспермическими и азооспермическими донорами также было значимым для Р<0,01.
Эти результаты вместе с другими результатами, относящимися к активности Ό-аспарагиновой кислоты по отношению к возрастанию уровня гормона ЛГ (лютеинизирующий гормон) и тестостерона (ссылки 17 и 18), полученными для крыс, показывают, что введение Ό-аспарагиновой кислоты мужчинам (ежедневно одна или две дозы по 3 г) в течение по меньшей мере 30 дней индуцировало увеличение значений ЛГ и тестостерона и количества и подвижности сперматозоидов также у мужчин (патентная заявка Италии КМ 2005А000468 от сентября 2005 г.).
Авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили, что комбинация Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот приводит к заметному увеличению эффективности по сравнению с введением равного количества одной Ό-аспарагиновой кислоты. Авторы провели исследования на животных и людях, демонстрирующие более высокое возрастание количества и подвижности сперматозоидов для субъектов, подвергнутых лечению комбинацией изобретения, по сравнению с субъектами, подвергнутыми лечению одной Ό-аспарагиновой кислотой. В частности, у людей также наблюдали увеличение уровней гормонов ЛГ и тестостерона.
Результаты исследования, проведенного на кроликах и людях (не опубликовано), показывают, что комбинация Ό-аспарагиновой кислоты и Ь-аспарагиновой кислоты или их солей, где кислоты нейтрализуют, как, например, ионами Να', может применяться, чтобы стимулировать детородную активность мужчин посредством возрастания количества и жизнеспособности сперматозоидов.
Применение комбинации в соответствии с изобретением для терапии бесплодия предлагает замечательное преимущество, обеспечивающее возможность осуществлять только однократное ежедневное введение и при затратах для 60-90-дневного цикла лечения ниже, чем для известных терапий.
Следовательно, конкретной целью настоящего изобретения является композиция, содержащая комбинацию или состоящая из комбинации Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или одной или более их соответствующих солей с щелочными или щелочно-земельными металлами, или содержащая одну Ьаспарагиновую кислоту или состоящая из нее, указанные активные начала находятся возможно в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или соадъювантом, для применения в лечении мужского бесплодия.
В случае комбинации Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или одной или более их соответствующих солей с щелочными или щелочно-земельными металлами концентрация Ό-аспарагиновой кислоты или ее солей может изменяться от 50 до 99,5%, в то время как концентрация Ь-аспарагиновой кислоты или ее солей может изменяться от 0,05 до 50%, указанные значения процентного содержания приведены на основании расчета от общей массы Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или их солей. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления концентрация Ό-аспарагиновой кислоты или ее солей может изменяться от 50 до 80% и концентрация Ь-аспарагиновой кислоты или ее солей может изменяться от 20 до 50%, указанные значения процентного содержания основаны на расчете от общей массы Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или их солей. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления концентрация Ό-аспарагиновой кислоты или ее солей равна 80% и концентрация Ь-аспарагиновой кислоты или ее солей равна 20%, указанные значения процентного содержания основаны на расчете от общей массы Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или их солей.
Альтернативно, концентрация Ό-аспарагиновой кислоты или ее солей или Ь-аспарагиновой кислоты или ее солей равна 50%, указанные значения процентного содержания основаны на расчете от общей
- 4 021832 массы Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или их солей. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления концентрация Ό-аспарагиновой кислоты или ее солей равна 99,5% и концентрация Ь-асиарагиновой кислоты или ей солей равна 0,05%, указанные значения процентного содержания основаны на расчете от общей массы Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот или их солей.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к необструктивному мужскому бесплодию, характеризуемому олиго- и/или астенозооспермией с гипогонадотропным гипогонадизмом или без него.
В частности, соль Ό-аспарагиновой кислоты или Ь-аспарагиновой кислоты представляет собой натриевую соль или смесь солей натрия и калия, или магния, или цинка.
Как изложено выше, композиция в соответствии с изобретением может содержать один или более соадъювантов, выбранных из группы, состоящей из аминокислот, витаминов, минералов, гормонов, стимулирующих репродуктивную функцию, калликреина, антибиотиков, противовоспалительных средств, антиандрогенов, андрогенов, пентоксифиллина, гонадотропина, гонадотропин-высвобождающего гормона (СиКН), адренергических стимуляторов, диетических добавок, антиоксидантов (альфа-липоевой кислоты, кофермента 010. глутатиона и других не упомянутых здесь антиоксидантов), кетокислот, как, например, оксалоуксусная и альфа-кетоглутаровая кислоты. Конкретно, аминокислоты могут быть выбраны из группы, состоящей из аланина, аргинина, карнитина, цистеина, глутамина, глицина, лейцина, лизина, изолейцина, метионина, орнитина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина, серина.
Витамины могут быть выбраны из группы, состоящей из витаминов А, С, Ό3, Е, К, В1, В2, В6, В12, РР, биотина-(Н), фолиевой кислоты, липоевой кислоты.
Наконец, минералы выбирают из группы, состоящей из магния, калия, цинка, марганца, молибдена, хрома, селена, пантотената кальция, железа, меди, йода, фосфора, фтора, кальция.
Витамины могут применяться при изменяющейся концентрации, как указано ниже: витамин А от 0,0048 до 0,024%, витамин С от 0,36 до 3,6%, витамин Ό3 от 0,00003 до 0,00015%, витамин Е от 0,06 до 0,6%, витамин К от 0,00042 до 0,0021%, витамин В1 от 0,0084 до 0,042%, витамин В2 от 0,0096 до 0,048%, витамин В6 от 0,012 до 0,06%, витамин В12 от 6-10-6 до 3-10-5%, витамин РР от 0,108 до 0,54%, биотин от 0,0009 до 4,4-10-5%, фолиевая кислота от 0,0012 до 0,006%, указанные значения процентного содержания являются % массы в расчете от общей массы композиции.
Концентрации минералов могут изменяться в соответствии со следующими значениями процентного содержания: магния от 3,2 до 9%, калия от 0,4 до 4%, цинка от 0,09 до 0,45%, марганца от 0,02 до 0,07%, молибдена, хрома или селена от 0,0003 до 0,002%, пантотената кальция от 0,04 до 0,15%, железа от 0,084 до 0,021%, меди от 0,02 до 0,1%, йода от 0,0009 до 0,0045%, фосфора от 2,5 до 20%, фтора от 0,005 до 0,02%, кальция от 3,24 до 16,2%, указанные значения процентного содержания являются % массы в расчете от общей массы композиции.
Концентрации аминокислот в дополнение к Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислотам могут изменяться от 0,6 до 10 мас.% в расчете от общей массы композиции.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция может содержать, в дополнение к Ό- и Ь-аспартату, фолиевую кислоту, витамин В6, витамин В12 и консерванты, сорбат калия и бензоат натрия. В частности, концентрации могут изменяться, как указано ниже: фолиевой кислоты от 0,002 до 0,006%, витамина В6 от 0,02 до 0,06%, витамина В12 от 1-10-5 до 3 -10-5%, сорбата калия от 0,002 до 0,008%, бензоата натрия от 0,002 до 0,008%.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в виде ежедневной дозы, изменяющейся от 0,001 до 10 г/день.
На основании вышесказанного концентрации витаминов и минералов, следовательно, могут изменяться от 30 до 150% от ΚΌΑ (предлагаемая ежедневная доза). В частности, в табл. 3 приведены разнообразные соединения и их минимальные и максимальные дозы, которые могут содержаться в лекарственной стандартной однократной дозе композиции в соответствии с изобретением.
- 5 021832
Таблица 3. Минимальные и максимальные дозы соединений, которые могут содержаться в лекарственной стандартной однократной дозе
| Компонент | Минимальная доза | Максимальная доза |
| Вит. А | 240 мкг | 1200МКГ |
| Вит. с | 18 мг | 180 МГ (300% ЕЛА) |
| Вит. вз | 1.5 мкг | 7.5 мкг |
| Вит. е | змг | 30мг (300% КПА) |
| Вит. к | 21 мкг | 105мкг |
| Вит. В1 | 0.42 мг | 2.1 мг |
| Вит. в 2 | 0.48МГ | 2.4 МГ |
| Вит. В6 | 0.6мг | 3 мг |
| Вит. В12 | 0.3 МКГ | 1.5 МКГ |
| Вит. рр | 5.4 мг | 27 МГ |
| Биотин (И) | 45мкг | 2.25 мкг |
| Фолиевая кислота | бОмкг | ЗООмкг |
| Магний | 90 МГ | 450МГ |
| Калий | 20 МГ | 2 00 МГ |
| Цинк | 4.5 МГ | 22.5мг |
| Марганец | 1 мг | 3.5МГ |
| Молибден | 15 мкг | 100 МКГ |
| Хром | 15 мкг | юо мкг |
| Селен | 15 МКГ | 100МКГ |
| Пантотенат кальция | 2 мг | 7.5МГ |
| Железо | 4.2 МГ | 21 МГ |
| Медь | 1 мг | 5 МГ |
| Йод | 45 мкг | 225 МКГ |
| Фосфор | 125 МГ | 1000 МГ |
| Фтор | 0.25 мг | 1 мг |
| Кальций | 162 мг | 810мг |
| Аланин | зо мг | 300мг |
| Аргинин | 30 МГ | 300 Мг |
| Карнитин | 30 МГ | 300 мг |
| Цистеин | зомг | 300мг |
| Глутамин | ЗОмг | 300мг |
| Глицин | зомг | 300 мг |
| Лейцин | 30 мг | 300 мг |
| Лизин | ЗОМГ | зоомг |
| Изолейцин | зомг | 300ΜΓ |
| Метионин | ЗОМГ | 300 мг |
| Орнитин | 30 мг | ЗООмг |
| Фенилаланин | 30мг | 300мг |
| Треонин | 30мг | 300 МГ |
| Триптофан | 30 мг | ЗООМГ |
| Валин | 30 мг | 300 мг |
Табл. 4 показывает дозировки, соответствующие композиции в соответствии с изобретением с самой низкой и самой высокой дозой/день.
- 6 021832
Таблица 4
| Композиция | Средняя доза | Самая низкая доза | Самая высокая доза |
| Активное начало | |||
| 1 Композиция (80% Ο-Аспартат е | 20% ί-Аспартат) | ||
| Ο-Аспартат натрия | 2.49 (г/доза) | 1.24 (г/доза) | 7.47 (г/доза) |
| |_-Аспартат натрия | 0,63 | 0.315 | 1.89 |
| (г/доза) | (г/доза) | (г/доза) |
Или
2о Композиция (50% Р-Аспартат е 50% Ь-Аспартат)
| β-Аспартат натрия | 1.56 | 0.78 | 6.24 |
| (г/доза) | (г/доза) | (г/доза) | |
| Ь-Аслартат натрия | 1.56 (г/доза) | 0.78 (г/доза) | 6.24 (г/доза) |
| Витамины | |||
| Фолиевая кислота | ЮОмкг/ | 50 МКГ/ | зоомкг/ |
| доза | доза | ||
| Витамин Вб | 1.0 мг/ | 0.5 МГ/ | 3.0 мг/ |
| доза | доза | доза | |
| Витамин Β12 | 0.5 МКГ/ | 0.25МКГ/ | 1.5 мкг/ |
| доза | доза | доза | |
| Консеовант Сорбат калия | 9 мг/доза | 4.5 мг/доза | 27 мг/доза |
| Бензоат натрия | 9 мг/доза | 4.5 мг/доза | 27 мг/доза |
Кроме того, композиция может содержать следующие другие вещества, играющие роль соадъювантов в чистом виде, в расчете от массы композиции с 3 г промышленной дозы активного начала.
Ксилит 700, 0,1-10%
Аромат апельсина 0,1-10%
Ванилин 0,05-0,5%
Фруктоза 0,2-20%
Сахароза 0,2-20%
Мальтодекстрины 0,2-10%
Аспартам 0,03-0,3%
Чистый дегидратированный апельсиновый сок 0,1-20%
Гидроксид магния 0,1-1%
Оксид кремния 0,1-20%
Значения процентного содержания представляют собой мас.% в расчете от массы композиции с 3,12 г промышленной дозы активного начала. Композиция находится в виде солевого раствора, содержащего 9-11 мл/бутыль, или в форме гранул с 3 г дозы активного начала Ό/Ь-аспартата и других ингредиентов, составляющих количество до 3,5-6,0 г общей сухой массы. Настоящее изобретение теперь будет описано иллюстративным, но не ограничивающим образом. В соответствии с его предпочтительными вариантами осуществления с подробной ссылкой на прилагаемые чертежи, где фиг. 1 показывает возрастание ЛГ (лютеинизирующого гормона) в человеческой плазме после лечения композицией в соответствии с изобретением. Приведенные значения представляют средние значения и среднеквадратическое отклонение (8.Ό.), полученные от десяти 25-40-летних людей в нулевой момент времени (в начале отсчета) и 10, 20 и 30 день после лечения (см. библиографию ниже);
фиг. 2 показывает возрастание тестостерона в человеческой плазме после лечения композицией в соответствии с изобретением. Приведенные значения представляют средние значения и среднеквадратическое отклонение (8.Ό.), полученные от десяти 25-40-летних людей в нулевой момент времени (в начале отсчета) и 10, 20 и 30 день после лечения (см. библиографию ниже);
фиг. 3 показывает возрастание количества сперматозоидов в человеческой семенной жидкости после лечения композицией в соответствии с изобретением (см. библиографию ниже);
фиг. 4 показывает возрастание количества сперматозоидов в человеческой семенной жидкости после лечения композицией в соответствии с изобретением. Приведенные значения представляют средние значения и среднеквадратическое отклонение (8.Ό.), полученные от десяти 25-40-летних людей в нулевой момент времени (начало отсчета) и 30, 60 и 90 день после лечения (см. библиографию ниже);
фиг. 5 показывает результат анализа ВЭЖХ известного образца, состоящего из стандартной смеси Ό-аспарагиновой кислоты вместе со смесью Ь-аминокислоты (см. библиографию ниже).
- 7 021832
Пример 1. Получение комбинации Ό-аспартата натрия и Ь-аспартата натрия в виде раствора или форме порошка
Ό-аспарагиновая и Ь-аспарагиновая кислоты являются доступными для приобретения в форме водонерастворимого порошка. Необходимо, следовательно, чтобы аминокислота была солюбилизирована посредством образования натриевой, калиевой или магниевой соли. Здесь ниже приведен пример получения Ό-аспартата натрия при 2 М концентрации, соответствующей 266 г Ό-аспарагиновой кислоты/л, в свою очередь, соответствующей 312 г Ό-аспартата натрия/л.
Пример получения 1 л водной смеси, состоящей из 80% Ό-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия, и упаковки по 10 мл/бутыль
Смешивают 212,8 г Ό-аспарагиновой кислоты и 53,2 г Ь-аспарагиновой кислоты в 250 мл дистиллированной воды. Затем при непрерывном перемешивании добавляют по частям 480 мл ΝαΟΗ 4 М (ΝαΟΗ 4 М соответствует 160 г/л) и перемешивание осуществляют, чтобы солюбилизировать Όаспарагиновую кислоту и Ь-аспарагиновую кислоту. После солюбилизации рН раствора будет составлять 6,0-7,0. Если значение рН составляет больше чем 7,0, затем регулируют до рН 6,0-7,0 с несколькими мл НС1 2 М, если, напротив, рН составляет менее чем 6,0-7,0, затем добавляют больше ΝαΟΗ до тех пор, пока значение рН снова не станет 6,0-7,0. Затем добавляют 0,9 г сорбата калия и 0,9 г бензоата натрия. В конце добавляют дистиллированную воду до конечного объема, равного 1 л. Фильтруют через мембраны с порами 0,45 мкм (миллипор) или 3-мм бумагу, чтобы отделить нерастворимый остаток и в то же самое время стерилизовать раствор. Последовательно распределяют в 10-мл бутыли. В конце добавляют в дозирующий колпачок бутыли 2 мг витамина В6, 0,3 мг фолиевой кислоты, 1,5 мкг витамина В12 и возможно аромат апельсина или фруктозу или другой эксципиент в количестве, устанавливаемом в зависимости от желательного вкуса лекарства. 10 мл Раствора содержат 2,49 г Ό-аспартата натрия и 0,63 г Ьаспартата натрия (соответствующих 2,128 г Ό-аспарагиновой кислоты и 0,530 г Ь-аспарагиновой кислоты соответственно).
Альтернативная методика
Альтернативно, вышеуказанный препарат может быть получен в соответствии со следующей методикой, которая является также более практической: к 750 мл 2,66 М ΝαΟΗ (2,66 М раствор ΝαΟΗ соответствует 106,6 г ΝαΟΗ/л) добавляют при перемешивании 212,8 г Ό-аспарагиновой кислоты и 53,2 г Ьаспарагиновой кислоты. Продолжают перемешивание до растворения всей аминокислоты. После полной солюбилизации проверяют значение рН, которое должно находиться между 6,0 и 7,0. Если рН составляет больше чем 7,0, затем добавляют несколько мл 2 М НС1, до тех пор, пока рН не окажется между 6,0 и 7,0. Если, напротив, рН составляет ниже чем 6,0, затем добавляют несколько мл 2 М ΝαΟΗ, пока рН не окажется между 6,0 и 7,0. Затем добавляют 0,9 г сорбата калия и 0,9 г бензоата натрия. В конце добавляют дистиллированную воду до конечного объема, равного 1 л. Фильтруют через мембраны с порами 0,45 мкм (миллипор) или 3-мм бумагу, чтобы отделить возможный нерастворимый остаток и стерилизовать раствор. Последовательно распределяют в 10-мл бутыли. В конце добавляют в дозирующий колпачок бутыли 2 мг витамина В6, 0,3 мг фолиевой кислоты, 1,5 мкг витамина В12 и, возможно, аромат апельсина или фруктозу или другой эксципиент в количестве, устанавливаемом в зависимости от желательного вкуса лекарства. 10 мл Раствора содержат 2,49 г Ό-аспартата натрия и 0,63 г Ь-аспартата натрия (соответствующих 2,128 г Ό-аспарагиновой кислоты и 0,530 г Ь-аспарагиновой кислоты соответственно).
Пример получения 1 л водного раствора одного Ό-аспартата натрия
Смешивают 266 г Ό-аспарагиновой кислоты в 250 мл дистиллированной воды. Затем при перемешивании добавляют 480 мл ΝαΟΗ 4 М (раствор ΝαΟΗ 4 М соответствует 160 г/л) и перемешивают, чтобы солюбилизировать Ό-аспарагиновую кислоту. После солюбилизации рН раствора должен находиться между 6,0-7,0. Если рН составляет больше чем 7,0, затем доводят рН до 6,0-7,0 несколькими мл 2 М НС1.
Если напротив, рН составляет меньше чем 6,0-7,0, затем добавляют больше ΝαΟΗ, пока рН не достигнет 6,0-7,0. Затем добавляют 0,9 г сорбата калия и 0,9 г бензоата натрия. В конце добавляют дистиллированную воду до конечного объема, равного 1 л. Фильтруют через мембраны с порами 0,45 мкм (миллипор) или 3-мм бумагу, чтобы отделить нерастворимый остаток и в то же самое время стерилизовать раствор. Последовательно распределяют в 10-мл бутыли. В конце добавляют в дозирующий колпачок бутыли 2 мг витамина В6, 0,3 мг фолиевой кислоты, 1,5 мкг витамина В12 и, возможно, аромат апельсина или фруктозу или другой эксципиент в количестве, устанавливаемом в зависимости от желательного вкуса лекарства. 10 мл Раствора содержат 3,12 г Ό-аспартата натрия, соответствующие 266 г Όаспарагиновой кислоты.
В качестве альтернативы указанной выше методике раствор Ό-аспартата натрия получают, как указано ниже. К 750 мл ΝαΟΗ 2,66 М (ΝαΟΗ 2,66 М соответствует 106,6 г ΝαΟΗ/л) добавляют при встряхивании 266 г Ό-аспарагиновой кислоты. Перемешивают непрерывно до растворения всей Ό-аспарагиновой кислоты. После солюбилизации рН раствора должен составлять между 6,0-7,0. Если он выше чем 7,0, затем доводят рН 6,0-7,0 несколькими мл 2 М НС1. Если, напротив, рН ниже чем 6,0-7,0, затем добавляют больше NаΟН до достижения 6,0-7,0. Затем добавляют 0,9 г сорбата калия и 0,9 г бензоата натрия. В конце добавляют дистиллированную воду до конечного объема, равного 1 л. Фильтруют через мембраны с порами 0,45 мкм (миллипор) или 3-мм бумагу, чтобы отделить нерастворимый остаток и в то
- 8 021832 же самое время стерилизовать раствор. Последовательно распределяют в 10-мл бутыли. В конце добавляют в дозирующий колпачок бутыли 2 мг витамина В6, 0,3 мг фолиевой кислоты, 1,5 мкг витамина В12 и, возможно, аромат апельсина или фруктозу или другой эксципиент в количестве, устанавливаемом в зависимости от желательного вкуса лекарства. 10 мл Раствора содержат 3,12 г Ό-аспартата натрия, соответствующие 266 г Ό-аспарагиновой кислоты.
Пример получения 1 л водной смеси, состоящей из 50% Ό-аспартата натрия и 50% Ь-аспартата натрия, и упаковки в 10-мл бутыли
Смешивают 133 г Ό-аспарагиновой кислоты и 133 г Ь-аспарагиновой кислоты в 250 мл дистиллированной воды. Затем при непрерывном перемешивании добавляют 480 мл ΝαΟΗ 4 М (4 М=160 г/л) и перемешивают, чтобы солюбилизировать Ό-аспарагиновую кислоту и Ь-аспарагиновую кислоту. После солюбилизации рН раствора будет составлять 6,0-7,0. Если значение рН составляет больше чем 7,0, затем доводят до рН 6,0-7,0 несколькими мл НС1 2 М. Если, напротив, рН составляет меньше чем 6,0-7,0, затем добавляют больше ΝαΟΗ, пока значение рН не станет снова 6,0-7,0. Затем добавляют 0,9 г сорбата калия и 0,9 г бензоата натрия. В конце добавляют дистиллированную воду до конечного объема, равного 1 л. Фильтруют через мембраны с порами 0,45 мкм (миллипор) или 3-мм бумагу, чтобы отделить нерастворимый остаток и в то же самое время стерилизовать раствор. Последовательно распределяют в 10-мл бутыли. В конце добавляют в дозирующий колпачок бутыли 2 мг витамина В6, 0,3 мг фолиевой кислоты, 1,5 мкг витамина В12 и, возможно, аромат апельсина или фруктозу или другой эксципиент в количестве, устанавливаемом в зависимости от желательного вкуса лекарства. 10 мл Раствора содержат 1,56 г Όаспартата натрия и 1,56 г Ь-аспартата натрия (соответствующие 1,33 г Ό-аспарагиновой кислоты и 1,33 г Ь-аспарагиновой кислоты соответственно).
В качестве альтернативы приведенной выше методике получение смеси Ό-аспартата натрия и Ьаспартата натрия осуществляют, как указано ниже. К 750 мл 2,66 М ΝαΟΗ (2,66 М ΝαΟΗ=106,6 г ΝαΟΗ/л) при постоянном перемешивании добавляют 133 г Ό-аспарагиновой кислоты и 133 г Ьаспарагиновой кислоты. Продолжают перемешивание до растворения всей аминокислоты. После полной солюбилизации проверяют значение рН, которое должно находиться между 6,0 и 7,0, Если рН составляет больше чем 7,0, затем добавляют несколько мл 2 М НС1, пока рН не станет между 6,0 и 7,0, Если, напротив, рН ниже чем 6,0-7,0, затем добавляют больше 2 М ΝαΟΗ, пока рН не составит между 6,0 и 7,0, Затем добавляют 0,9 г сорбата калия и 0,9 г бензоата натрия. В конце добавляют дистиллированную воду до конечного объема, равного 1 л. Фильтруют через мембраны с порами 0,45 мкм (миллипор) или 3-мм бумагу, чтобы отделить возможный нерастворимый остаток и стерилизовать раствор. Последовательно распределяют в 10-мл бутыли. В конце добавляют в дозирующий колпачок бутыли 2 мг витамина В6, 0,3 мг фолиевой кислоты, 1,5 мкг витамина В12 и, возможно, аромат апельсина или фруктозу или другой эксципиент в количестве, устанавливаемом в зависимости от желательного вкуса лекарства. 10 мл Раствора содержат 1,56 г Ό-аспартата натрия и 1,56 г Ь-аспартата натрия (соответствующие 1,33 г Όаспарагиновой кислоты и 1,33 г Ь-аспарагиновой кислоты).
Получение Ό-аспартата натрия и Ь-аспартата натрия в форме порошка
Ό-аспартат и Ь-аспартат в виде солей натрия, или калия, или магния являются доступными для приобретения. Соль ΌΕ-аспартата натрия, состоящая из рацемической смеси ΌΕ-аспартата, т.е. 50% Όаспартата натрия и 50% Ь-аспартата натрия, также является доступной для приобретения. Следовательно, также возможно получить монодозу саше, содержащую определенную дозу Ό-аспартата натрия (3,12 г). К этой дозе затем добавляют 2 мг витамина В6, 0,3 мг фолиевой кислоты и 1,5 мкг витамин В12 и, возможно, определенные количества апельсинового или другого аромата, сахарозы или других эксципиентов, чтобы получить приятное глотание. При этом получении не добавляют ни бензоат натрия, ни сорбат калия, поскольку лекарственное средство находится в форме порошка и, таким образом, не является заражаемым микроорганизмами. Затем саше растворяют в питьевой воде и принимают внутрь.
Пример 2. Исследование эффектов комбинации 80% Ό-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия на кроликах
Исследование проводили на двух группах кроликов (10 кроликов для каждой группы), чтобы тестировать эффект Ό-аспартата натрия и Ό-аспартата натрия в комбинации с определенным количеством Ьаспартата натрия на качество семенной жидкости, т.е. на количество сперматозоидов/мл и на их нарастающую быструю подвижность.
Эксперимент включал в себя прием внутрь группой 10 взрослых самцов кроликов, в возрасте 6 месяцев, количества Ό-аспартата натрия, соответствующего 0,250 г ежедневно (1,6 мкмоль/кролик; 0,26 мкмоль/кг массы тела) в течение 20 дней. Практически, Ό-аспартат натрия смешивали с пищей в таких количествах, что пища, ежедневно принимаемая внутрь кроликом, содержала 0,250 г Ό-аспартата натрия. Таким же образом, во втором эксперименте, проводимом на еще одной группе из 10 взрослых самцов кроликов того же возраста, вводили смесь, состоящую из 0,2 г Ό-аспартата натрия и 0,05 г Ь-аспартата натрия (80% Ό-Άδρ:20% Ь-Лкр). Перед началом эксперимента и в конце приема внутрь лекарственного средства, длящегося 20 дней, от каждого кролика собирали образец спермы, полученный посредством стимуляции с использованием искусственной вагины, и определяли общее количество сперматозоидов/мл эякулята и их подвижность.
- 9 021832
Количество сперматозоидов и нарастающую быструю подвижность определяют в соответствии с рекомендациями (Всемирной Организации Здравоохранения), ВОЗ, с использованием Камеры Маклера для подсчета (8ей МеФкЙ ΙηκΙπιιηοηΙ. Хайфа, Израиль), и в том же месте определяли нарастающую быструю подвижность. Сперму кролика разбавляли 1:10 в изоосмотическом растворе вследствие избыточной концентрации.
Результат, полученный от этого исследования, продемонстрировал, что в первом эксперименте, т.е. у кроликов, подвергаемых лечению одним Б-аспартатом натрия, эта аминокислота статистически улучшала количество сперматозоидов в семенной жидкости, т.е. выработку, в среднем, на 19,3%. Исходя из среднего значения, равного от 300000000 сперматозоидов/мл семенной жидкости для контрольных кроликов (сбор перед началом лечения), до среднего значения, равного 358000000/мл после приема внутрь Б-аспартата натрия в течение 20 дней, соответствующее 19,3% увеличение (табл. 5; часть А; 1° группа из 10 кроликов). Кроме того, в тех же самых семенных жидкостях кроликов, подвергнутых лечению, также было обнаружено улучшение нарастающей быстрой подвижности сперматозоидов, изменяющейся от 40 до 55%, что составляет 37% увеличения по сравнению с контрольными значениями (табл. 5, часть В, 1° группа кроликов).
Во втором эксперименте, проводимом с другими 10 кроликами того же возраста, которым вводили ежедневно дозу, состоящую из 0,2 г Б-аспартата натрия и 0,05 г Ь-аспартата натрия (Б-Акр 80%: Ь-Акр 20%), и в течение такого же времени, качество семенной жидкости дополнительно улучшилось. В этом случае, фактически, количество сперматозоидов в семенной жидкости перед лечением составляло 320000000 сперматозоидов/мл в качестве среднего значения, в то время как после лечения Ь-аспартатом натрия, объединенным с Б-аспартатом натрия, составляло 410000000/мл сперматозоидов/мл семенной жидкости, что является увеличением на 28,1% (табл. 5; часть А; 2° группа кроликов). Кроме того, нарастающая быстрая подвижность сперматозоидов также статистически улучшалась. Фактически, нарастающая быстрая подвижность сперматозоидов, обнаруженная в семенной жидкости кроликов первой группы, доходит до 40%, в то время как после лечения Б-аспартатом ее среднее значение составляло 55%, что является увеличением на 37%. Результаты после приема внутрь смеси, состоящей из Б-аспартата натрия и Ь-аспартата натрия, см. в табл. 5, часть В; 2° группа кроликов. Во второй группе кроликов, которым вводили Б-Акр + Ь-аспартат, среднее значение количества быстрых сперматозоидов изменялось от 39 до 58%, что является увеличением на 48% (табл. 5; часть В; 2° группа кроликов).
С точки зрения статистики, улучшения исследованных параметров, как с использованием одного Баспартата натрия, так и с использованием смеси, состоящей из Ь-аспартата натрия, объединенного с Баспартатом натрия, проанализированное с использованием Т-теста Стьюдента, были все значимыми для Р<0,01. Приведенные выше результаты показаны в приведенной ниже табл. 5, показывающей эффект Баспартата натрия и Б-аспартата+Ь-аспартат натрия на улучшение количества и качества сперматозоидов в семенной жидкости кролика.
Таблица 5
Эффект О-аепартата натрия и О1_-Аспартата натрия на улучшение количества и качества ___сперматозоидов в семенной жидкости кролика_
Часть А
Количество сперматозоидов/мл семенной жидкости у кроликов:
° группа из 10 кроликов_ _2° группа из 10 кроликов
| Перед лечением | После приема внутрь 100% О-аспартата | Перед лечением | После приема внутрь 80% О-аслартатэ + 20% Ь-аспартата |
| 300.000.000 /мл семенной жидкости | 358.000.000 /мл семенной жидкости | 320.000.000 /мл семенной жидкости | 410.000.000 /мл семенной жидкости |
| % возрастания - | 19.3% | - | 28.1% |
Часть В
Количество сперматозоидов/мл семенной жидкости у кроликов:
| 1» группа из 10 кроликов | 2« группа из 10 кроликов | |||
| Перед лечением | После приема внутрь 100% О-аспартата | Перед лечением | После приема внутрь 80% Ц-аспартата + 20% ί-аспартата | |
| Быстрые нарастающие | 40%* | 55%* | зэ%* | 58** |
| % возрастания | - | 37% | - | +48% |
| Медленные | 30%* | 27%* | 28%* | 28%* |
| Неподвижные | 30%* | 18%* | 33%* | 14%* |
Результаты относятся к средним значениям, полученным на одной группе из 10 взрослых кроликов (в возрасте 6 месяцев) перед лечением и через 20 дней после приема внутрь 0,25 г Б-аспартата натрия (1,60 мкмоль/кролик; 0,26 мкмоль/кг массы тела) и на группе из других 10 кроликов того же возраста
- 10 021832 перед лечением и через 20 дней после приема внутрь смеси, состоящей из 0,2 г Ό-аспартата натрия и 0,05 г Ь-аспартата натрия ежедневно и в течение 30 дней (80% Ыа-О-аспартата и 20% Ыа-Ь-аспартата).
Значения, приведенные в части А таблицы, относятся к общему количеству сперматозоидов/мл семенной жидкости перед и после соответствующего лечения лекарственным средством, в скобках приведено процентное значение возрастания количества сперматозоидов.
В части В таблицы значения со звездочкой относятся к процентным значениям количества быстрых нарастающих, медленных, неподвижных сперматозоидов в расчете от 100. Значения в скобках относятся к процентным значениям увеличения быстрых нарастающих сперматозоидов по отношению к значениям перед соответствующим лечением лекарственным средством.
Увеличения количества и подвижности сперматозоидов у кроликов, подвергнутых лечению Όаспартатом натрия и Ь-аспартатом натрия, объединенным с Ό-аспартатом натрия, были все значимыми (Стьюдент Т; Р<0,01).
Пример 3. Исследование эффектов комбинации Ό-аспартата натрия 50% и Ь-аспартата натрия 50% у кроликов
Исследование включало в себя введение смеси, состоящей из 0,125 г Ό-аспартата натрия + 0,125 г Ь-аспартата натрия (Ό-Αδρ 50%:Ό-Αδρ 50%) группе из 10 кроликов в соответствии со методикой примера 2. Полученный результат показывает, что в этом случае также получали улучшение качества спермы с точки зрения общего количества сперматозоидов и нарастающей быстрой подвижности по сравнению с контролями, но этот эффект был немного менее действенным по отношению к эффекту от применения смеси, состоящей из 80% Ό-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия. В этом случае выработка количества сперматозоидов увеличивалась на 25% и подвижность на 55% по сравнению с контролями, показывающими, что в этом случае также получали улучшение по сравнению с одним Ό-аспартатом, но оно было ниже, чем для смеси, состоящей из 80% Ό-аспартата и 20% Ь-аспартата.
Пример 4. Исследование эффектов комбинации 80% Ό-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия на человеке
Комплектовали группы из 25-40-летних добровольцев и оценивали эффект одного Ό-аспартата натрия и эффект Ь-аспартата натрия, дополненного Ь-аспартатом натрия, на человеческий сперматогенез.
Исследование включает в себя пероральный прием внутрь (после завтрака или основной пищи) группой из 10 25-40-летних людей ежедневно дозы, состоящей из 3,12 г Ό-аспартата натрия (19,2 мкмоль Ό-аспартата натрия; 0,27 мкмоль/кг массы тела для персоны массой 70 кг) в течением 30 дней. Еще одна группа из 10 25-40-летних людей (после завтрака или основной пищи) принимала внутрь ежедневно дозу смеси, состоящей из 2,49 г Ό-аспартата натрия и 0,63 г Ь-аспартата натрия (80% Ό-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия) в течение такого же периода.
Перед началом исследования и в сыворотке, полученной из крови, собранной через 10, 20 и 30 дней лечения, определяли значения ЛГ, тестостерона и количества и нарастающей быстрой подвижности сперматозоидов.
Гормональные анализы ЛГ и тестостерона осуществляли с использованием специфичных промышленных наборов для клинического химического применения.
Семенную жидкость собирали посредством мастурбации после 3-5 дней воздержания. Количество сперматозоидов и их нарастающую быструю подвижность определяли в соответствии с рекомендациями (Всемирной Организации Здравоохранения), ВОЗ, с использованием камеры Маклера для подсчета (8ей Μβάΐδίί 1п51гитеп1. Хайфа, Израиль) и в том же месте определяли нарастающую быструю подвижность.
Следует указать на то, что это исследование проводили на выбранных субъектах, имеющих количество сперматозоидов в семенной жидкости от 15000000 до 20000000/мл, что является минимальными пороговыми значениями в пределах нормального интервала. Этот подход был основан на предварительных исследованиях, указывающих на то, что эффект Ό-аспартата на улучшение сперматогенеза оценивался с более высокой очевидностью у субъектов, вырабатывающих не слишком высокое количество сперматозоидов. Вероятно, это является результатом того факта, что субъекты, вырабатывающие относительно низкое количество сперматозоидов, имеют также более высокий % сперматозоидов, не достигающих созревания и деградирующих во время сперматогенеза. В этом случае, следовательно, действие Ό-аспартата стимулирует их созревание до жизнеспособных сперматозоидов.
Полученный результат указывает на то, что применение Ό-аспартата натрия статистически улучшало значения для гормонов ЛГ и тестостерона (специфичных гормонов, вовлеченных в сперматогенез) и количества и нарастающей быстрой подвижности сперматозоидов. Конкретно, ежедневное лечение 3,12 г Ό-аспартата натрия индуцировало среднее увеличение значений ЛГ в крови на 25,6%. Исходя из среднего значения, равного 4,3 мЕд/мл для контролей, получали значение, равное 5,4 мЕд/мл у людей после приема внутрь Ό-аспартата (Р<0,01). Такой же эффект наблюдали для тестостерона, проходящего от значения в сыворотке, равного 4,8 нг/мл перед лечением до значения в сыворотке, равного 6,3 нг/мл после лечения, что составляет 31,2% увеличение (Р<0,01) (табл. 6, часть А, 1° группа людей). Кроме того, количество и нарастающая подвижность сперматозоидов значительно увеличиваются по сравнению с контролями. В этом случае, фактически, общее количество сперматозоидов, обнаруженное перед приемом внутрь Ό-аспартата, составляло 18000000, и после лечения Ό-аспартатом 23000000, оба средние значе- 11 021832 ния, следовательно, 27% увеличение (табл. 6, часть В; первая группа из 10 людей). Кроме того, подвижность также значительно увеличивалась на 28% после лечения Ό-аспартатом по сравнению со значениями перед лечением (табл. 6, часть В, 1° группа из 10 людей) (Р<0,01).
Интересно отметить, что далее наблюдали, что как для кроликов (см. выше), так и для людей лечение смесью, состоящей из Ь-аспартата натрия, объединенного с Ό-аспартатом натрия, приводило к невыраженному улучшению по сравнению с применением одного Ό-аспартата натрия как для гормонов в крови (ЛГ и тестостерона), так и качества семенной жидкости. В этом втором эксперименте, фактически, авторы наблюдали, что в группе людей, которые принимали ежедневно дозу, состоящую из 2,49 г Όаспартата натрия и 0,63 г Ь-аспартата натрия (80% Ό-Αδρ; 20% Ь-Άδρ), дополнительно улучшалась эффективность детородного действия по сравнению с контролем. Среднее значение ЛГ увеличивалось на 38,6% по сравнению с контролем (те же люди перед лечением) против 25,6% возрастания, наблюдаемого с использованием одного Ό-аспартата натрия (табл. 6, часть А; 2° группа из 10 людей). Такое же явление имеет место для тестостерона. Этот стероидный гормон, в действительности, после лечения Ьаспартатом, объединенным с Ό-аспартатом, увеличивался на 47,8% по сравнению с контролем (те же люди перед началом терапии), в то время как с использованием одного Ό-аспартата возрастание происходило на 31,2% (табл. 6, часть А; вторая группа из 10 людей). Кроме того, улучшались также количество и подвижность сперматозоидов. Исходя из среднего значения, равного 19500000/мл перед терапией до значения, равного 28000000/мл, улучшение на 43% (табл. 6, часть В; 2° группа из 10 людей). Кроме того, для последней терапии также получали улучшение качества сперматозоидов. Фактически, количество быстрых нарастающих сперматозоидов, полученных с применением Ь-аспартата натрия с соадъювантом в виде Ό-аспартата натрия, проходит путь значений от 34 до 50% перед и после лечения соответственно, что составляет 47% увеличение (табл. 6, часть В; 2° группа из 10 людей). Табл. 6 показывает эффект Όаспартата натрия и Ό-аспартата натрия + Ь-аспартат натрия на увеличение гормонов ЛГ и тестостерона и на количество и качество сперматозоидов в человеческой семенной жидкости.
Таблица 6
Эффект [Э-аспартата натрия и смеси, состоящей из 80% ϋ-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия на увеличение гормонов ЛГ и тестостерона е человеческой сыворотке и на количество и качество сперматозоидов в человеческой семенной жидкости
Часть А _Концентрация ЛГ и тестостерона в человеческой сыворотке_
1° группа из 10 кроликов_ 2* группа из 10 кроликов_
| Перед лечением | После приема внутрь 100% О-аспартата | Перед лечением | После приема внутрь 80% О-аспартата + 20% 1_-аспартата |
| ЛГ 4.3 | 5.4 | 4.4 | 6.1 |
| (мЕд/мл сыворотки) | |||
| % возрастания - | +25.6% | -- | +38,6% |
| Тестостерон 4.8 | 6.3 | 4.6 | 6.6 |
| нг/мл сыворотки | |||
| % возрастания - | +31.2% | -- | +47.8% |
Часть В
Количество и качество сперматозоидов в человеческой семенной жидкости
| 1» группа из 10 кроликов | 2 о группа из 10 кроликов | ||
| Перед После приема внутрь лечением 100% О-аспартата | Перед лечением | После приема внутрь 80% О-аспартата + 20% Ь-аспартата | |
| Кол. общее 18.000.000 сперматоэоидов/мл семенной жидкости | 23.000.000 +27% | 19,500.000 | 26.000.000 +43% |
| Быстрые нарастающие зл * | 45%* | 34%* | 55%* |
| сперматозоиды .. | 428« | -- | +81« |
| Медленные сперматозоиды 30%* | 25%* | 28«* | 29%* |
| Неподвижные сперматозоиды 35%* | 30«* | 38%* | 21%* |
Результаты относятся к средним значениям от 10 25-40-летних субъектов перед лечением и после ежедневного приема внутрь в течение 30 дней 3,0 г Ό-аспартата натрия/день (1° группа из 10 людей) и группе из 10 субъектов того же возраста перед лечением и после ежедневного приема внутрь в течение 30 дней 2,49 г Ό-аспартата натрия и 0,63 г Ь-аспартата натрия (80% Ό-аспартата натрия и 20% Ьаспартата натрия). Значения в скобках в части А таблицы относятся к проценту возрастания ЛГ и тестостерона перед соответствующим лечением и после него. Значения со звездочкой части В таблицы относятся к процентному значению, равному количеству быстрых нарастающих, медленных, неподвижных сперматозоиды в расчете от 100.
Значения в скобках части В таблицы относятся к проценту увеличения общих и быстрых нарас- 12 021832 тающих сперматозоидов.
Увеличения всех значений в скобках (ЛГ, тестостерона, общего количества и быстрых нарастающих сперматозоидов) все являются значимыми (Т-Стьюдент; Р<0,01).
Результаты, полученные от этих экспериментов, продемонстрировали, что значения ЛГ и тестостерона увеличиваются значительно в течение дней лечения и до приблизительно 30 дней лечения по сравнению с исходным значением (перед лечением). В последующем, такое увеличение остается постоянным, если лечение продолжается в течение дальнейшего периода времени. Напротив, количество сперматозоидов в семенной жидкости продолжает увеличиваться нарастающе вплоть до 90-го дня терапии.
На фиг. 1 и 2 приведена диаграмма возрастающих значений для ЛГ и тестостерона в человеческой крови перед лечением и после лечения композицией в соответствии с изобретением (80% Ό-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия).
На фиг. 3 и 4 приведена диаграмма возрастающих значений количества сперматозоидов и их нарастающей быстрой подвижности перед лечением и после лечения композицией в соответствии с изобретением.
Определение Ό-аспарагиновой кислоты в человеческой семенной жидкости мл Семенной жидкости, полученной от каждого пациента, разбавляли в 10 мл 0,2 М ТСА (трихлоруксусной кислоты) для депротеинизации и центрифугировали при 10000 об/мин в течение 30 мин. Супернатант, содержащий Ό-аспарагиновую кислоту и другие аминокислоты, очищали на катионообменной колонке (1x4 см), как описано в ссылках 18-21. Вкратце, на 2x4 ΑΟ-50Α-Χ8; 200-400 меш, ΒίοРаб, в колонку с ионообменной смолой добавляли полученный выше ТСА супернатант семенной жидкости. После абсорбции образца колонку промывали 10 мл 0,001 М НС1 и затем элюировали 10 мл 4 М гидроксида аммония. Этот элюат, содержащий очищенные аминокислоты, сушили на теплой пластине для удаления аммиака, и остаток растворяли в 2 мл дистиллированной воды, и Ό-аспарагиновую кислоту определяли посредством ВЭЖХ или колориметрическим методом, основанным на применении Όаспартатаоксидазы (очищенной из бычьей почки), как приведено в статье авторов изобретения (ссылки 18-21).
Фиг. 5 показывает пример результата анализа ВЭЖХ стандартного образца, состоящего из стандартной смеси Ό-аспарагиновой кислоты вместе со смесью Ь-аминокислот.
Левое изображение показывает результат анализа ВЭЖХ стандартной смеси, состоящей из Ό-Αδρ и других Ь-аминокислот. Диаграмма представляет пример хроматограммы, полученной с использованием 10 пикомолей Ό-Αδρ и 20 пикомолей следующих других аминокислот: С1и, Αδη, Οίη, §ет, ТЬг, Ηίδ, С1у, Агд, Ашд, Таурина, ГАМК, Туг, Уа1, Мер Ьеи, 11е, РЬе и Ьлъ. Ό-Αδρ элюируется при 5,2 мин, с последующим элюированием Ь-Αδρ и других Ь-аминокислот.
Правое изображение относится к тому же образцу, но после обработки Ό-аспартатоксидазой. В этом случае фермент Ό-аспартатоксидаза, который является специфичным для окисления только Ό-Αδρ, устраняет пик при времени элюирования, равного 5,2 мин, таким образом, подтверждая, что этот пик действительно происходит от Ό-аспарагиновой кислоты. Статистический анализ данных выражен как среднее значение ± 8Ό с использованием Стьюдент Т-теста. Р<0,05 считали статистически значимым.
Пример 5. Исследование эффектов комбинации 50% Ό-аспартата натрия и 50% Ь-аспартата натрия на людях
Проводили дополнительные исследования, включающие лечение другой группы из 10 25-40-летних людей, смесью, состоящей из 1,56 г Ό-аспартата натрия + 1,56 г Ь-аспартата натрия (50% Ό-Αδρ:50% ЬΑδρ), в виде ежедневной дозы в течение 30 дней. Полученные результаты указывают на то, что в этом случае также получали улучшение как значений в крови ЛГ и тестостерона, так и качества семенной жидкости, но менее эффективное по сравнению с применением смеси, состоящей из 80% Ό-аспартата натрия и 20% Ь-аспартата натрия. В этом случае в действительности значения ЛГ и тестостерона увеличивались значительно, т.е. на 30 и 38% соответственно, по сравнению с исходными значениями. Кроме того, количество сперматозоидов и их нарастающая быстрая подвижность также значительно увеличивались на 45% по сравнению с контролями (данные не показаны в таблице). Следовательно, также с использованием Ό-Αδρ+Ε-Αδρ наблюдали очень значительное улучшение параметров спермы, но ниже, чем с использованием 80% Ό-Αδρ и 20% Ь-Αδρ.
В заключение, как наблюдали для кроликов, так и для людей лечение Ь-аспартатом натрия, объединенным с Ό-аспартатом натрия, приводит к значительному улучшению как значений ЛГ и тестостерона в крови, так и количества и подвижности сперматозоидов в семенной жидкости по сравнению с лечением, состоящим из применения одного Ό-аспартата натрия.
Пример 6. Получение пищи для кроликов, содержащей несколько комбинаций Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот
Пример 6А. Получение пищи, содержащей комбинацию 80% Ό-аспарагиновой и 20% Ьаспарагиновой кислот кг Пищи для кроликов в 4 л дистиллированной воды гомогенизируют миксером при 60-70°С вплоть до образования гомогенной смеси. Затем добавляют 9,12 г Ό-аспарагиновой кислоты и 2,28 г Ь- 13 021832 аспарагиновой кислоты (всего 11,4 г) и смесь снова гомогенизируют с получением гомогенной дисперсии Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот в пищевом замесе. В конце воду упаривают посредством нагрева в печи, пока пища снова не станет твердой. Пищу охлаждают, нарезают кубиками по 5-10 г и применяют для кормления животных.
Таким образом, 1 г пищи будет содержать 4,56 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 1,14 мг Ь-аспарагиновой кислоты.
Пример 6В. Получение пищи, содержащей комбинацию 50% Ό-аспарагиновой и 50% Ь-аспарагиновой кислот кг Пищи для кроликов в 4 л дистиллированной воды гомогенизируют миксером при 60-70°С вплоть до образования гомогенной смеси. Затем добавляют 5,7 г Ό-аспарагиновой кислоты и 5,7 г Ьаспарагиновой кислоты (всего 11,4 г) и смесь снова гомогенизируют с получением гомогенной дисперсии Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот в пищевом замесе. В конце воду упаривают в печи или нагревом на слабом огне, пока пища снова не станет твердой. Пищу охлаждают, нарезают кубиками по 510 г и применяют для кормления животных.
Таким образом, 1 г пищи будет содержать 2,85 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 2,85 мг Ь-аспарагиновой кислоты.
Пример 6С. Получение пищи, содержащей комбинацию 99,5% Ό-аспарагиновой и 0,05% Ь-аспарагиновой кислот кг Пищи для кроликов или крыс в 4 л дистиллированной воды гомогенизируют кухонным миксером при 60-70°С вплоть до образования гомогенной смеси. Затем добавляют 11,43 г Ό-аспарагиновой кислоты и 0,570 г Ь-аспарагиновой кислоты (всего 11,4 г) и смесь снова гомогенизируют с получением гомогенной дисперсии Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислоты в пищевом замесе. В конце воду упаривают посредством нагрева в печи или на слабом огне, пока пища снова не станет твердой. Пищу охлаждают, нарезают кубиками по 5-10 г и применяют для кормления животных.
Таким образом, 1 г пищи будет содержать 5,67 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 0,03 мг Ь-аспарагиновой кислоты.
Пример 6Ό. Получение пищи, содержащей только Ό-аспарагиновую кислоту или только Ь-аспарагиновую кислоту кг Пищи для кроликов или крыс в 4 л дистиллированной воды гомогенизируют миксером при 6070°С вплоть до образования гомогенной смеси. Затем добавляют 11,4 г Ό-аспарагиновой кислоты или 11,4 г Ь-аспарагиновой кислоты и смесь снова гомогенизируют с получением гомогенной дисперсии Όаспарагиновой или Ь-аспарагиновой кислоты в пищевом замесе. В конце воду упаривают посредством нагрева в печи или на слабом огне, пока пища снова не станет твердой. Пищу охлаждают, нарезают кубиками по 5-10 г и применяют для кормления животных.
Таким образом, 1 г пищи будет содержать 5,7 мг Ό-аспарагинов кислоты или 5,7 мг Ь-аспарагиновой кислоты.
Пример 7. Исследование эффектов комбинации 80% Ό-аспарагиновой и 20% Ь-аспарагиновой кислоты на количество и подвижность сперматозоидов кролика
Исследование проводили на двух группах кроликов. Первую группу, состоящую из 10 кроликов, в возрасте 6 месяцев (приблизительно 5 кг массы тела), кормили в течение 20 дней пищевой смесью, содержащей смесь 80% Ό-аспарагиновой и 20% Ь-аспарагиновой кислот (см. выше Пример получения пищи, содержащей комбинацию 80% Ό-аспарагиновой кислоты и 20% Ь-аспарагиновой кислоты). Вторую группу того же возраста из 10 кроликов, представляющую контрольную группу (или плацебо), кормили в течение 20 дней пищей такого же типа, как полученной выше, но без добавления смеси Όаспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот. Эксперименты проводили на ферме по разведению кроликов (Ροΐеηζа Вгеейегх' Αχχοααίίοη, Потенца, Италия). Перед началом и в конце эксперимента от каждого кролика собирали образец спермы посредством стимуляции с искусственной вагиной (см. статью С. МассЫа е1 а1., ОЬ-ахрагйс асЫ айтпих1га1юп ипргсл'е хетеп диаЫу ίη гаЬЬй Ьискх, опубликованную в Αη1та1 Κ^ρΓοάυΦίοη §с1Спсс, 118, 337-343, 2010) и определяли общее количество сперматозоидов/мл эякулята и их подвижность.
Количество сперматозоидов и нарастающую быструю подвижность определяют в соответствии с рекомендациями (Всемирной Организации Здравоохранения), ВОЗ, с использованием камеры Маклера для подсчета (8ей МеФхИ ЫхЫитеЫ, Хайфа, Израиль) и в том же месте определяли нарастающую быструю подвижность. Сперму кролика разбавляли 1:10 в изоосмотическом растворе, вследствие избыточной концентрации, и затем анализировали (замечание: каждый кролик весил приблизительно 5 кг и потреблял приблизительно 200 г пищи ежедневно. Поскольку 1 г пищи содержал 4,56 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 1,14 мг Ь-аспарагиновой кислоты, в результате получали, что в день кролик потреблял всего 912 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 228 мг Ь-аспарагиновой кислоты).
Результат, полученный от этого исследования, продемонстрировал, что прием внутрь смеси 80% Όаспарагиновой кислоты и 20% Ь-аспарагиновой кислоты статистически улучшал количество сперматозоидов в семенной жидкости, т.е. выработку, в среднем, на 22%. Исходили из среднего значения, равного
- 14 021832
320000000 сперматозоидов/мл семенной жидкости для кроликов перед лечением, до среднего значения, равного 358000000/мл после приема внутрь смеси Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот (табл. 7; часть А; 1° группа из 10 кроликов). Кроме того, в тех же самых семенных жидкостях кроликов, подвергнутых лечению, также наблюдали улучшение нарастающей быстрой подвижности сперматозоидов, изменяющейся от 38% (это значение процентного содержания относится к количеству быстрых нарастающих сперматозоидов от полного количества, равного 100 сперматозоидам, наблюдаемым в микроскопе) до 54%, как и для среднего значения, которое составляет увеличение в 1,42 раза с Р<0,01 значимостью (табл. 7, часть В, 1 ° группа кроликов).
В группе кроликов, т.е. контрольной группе (или плацебо), отсутствовало статистически значимое улучшение как общего количества сперматозоидов/мл семенной жидкости (табл. 7, часть А, 2° группа кроликов), так и их подвижности (табл. 7, часть В, 2° группа кроликов).
Таблица 7. Эффект смеси, состоящей из 80% Ό-аспарагиновой кислоты и 20% Ь-аспарагиновой кислоты, на увеличение количества и качества сперматозоидов в семенной жидкости кролика
Часть А: Эффект на количество сперматозоидов в семенной жидкости 1° группа кроликов_ 2° группа кроликов
| Лечение | Контроль | ||
| Перед лечением | После лечения | Перед лечением | После лечения плацебо |
| 80% ϋ-Αβρ кислота 20% Ь-Аар кислота | |||
| 320.000.000/ | 390.000.000/ | 310.000.000/ | 315.ООО.ООО/ |
| /мл семенной | /мл семенной | /мл семенной | /мл семенной |
| жидкости | ЖИДКОСТИ | жидкости | жидкости |
| +22% | +1.6% |
Часть В: Эффект на скорость сперматозоидов
1« группа кроликов_ 2° группа кроликов
Лечение Контроль
| Перед лечением | После лечения | Перед лечением | После лечения плацебо | |
| 80% ϋ-Азр кислота 20% Ь-Азр кислота | ||||
| Быстрая | 38% | 56% | 37% | 38% |
| подвижность | ||||
| Возрастание | +42% | +2% | ||
| Медленная подвижность | 25% | 27% | 27% | 28% |
| Неподвижные | 37% | 17% | 36% | 34% |
Результаты представляют средние значения для группы из 10 взрослых кроликов (в возрасте 6 месяцев приблизительно 5 кг масса тела) перед лечением и через 20 дней после приема внутрь смеси Όаспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот. Количество аминокислот, принимаемое внутрь ежедневно кроликом, составляло 912 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 228 мг Ь-аспарагиновой кислоты.
Значения, приведенные в части А таблицы, относятся к среднему количеству сперматозоидов/мл семенной жидкости перед лечением лекарственным средством и после 20 дней лечения.
Значения, приведенные в части В таблицы, относятся к подвижности сперматозоидов с точки зрения быстрых, медленных и неподвижных сперматозоидов в расчете от 100.
Увеличения количества сперматозоидов и их подвижности у кроликов, подвергнутых лечению смесью Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот, являются все значимыми (Стьюдент Т=Р<0,01).
Пример 8. Исследование эффектов комбинации 50% Ό-аспарагиновой кислоты и 50% Ь-аспарагиновой кислоты на количество и подвижность сперматозоидов кролика
Это исследование также проводили на двух группах с одними и тем же возрастом и массой кроликов, как использовали для предыдущего исследования. Различие в данном случае состояло в том, что группе кроликов, подвергаемых лечению, вводили пищу, содержащую смесь 50% Ό-аспарагиновой кислоты и 50% Ь-аспарагиновой кислоты, в течение 20 дней (см. выше получение Пример получения пищи, содержащей комбинацию 50% Ό-аспарагиновой кислоты и 50% Ь-аспарагиновой кислоты), а вторую группу из 10 кроликов использовали в качестве контроля. В этом случае также семенную жидкость собирали перед и после экспериментом и затем исследовали количество сперматозоидов и их подвижность.
Результаты, полученные от этого исследования, продемонстрировали, что с использованием смеси, состоящей из 50% Ό-аспарагиновой кислоты и 50% Ь-аспарагиновой кислоты, также получали улучшение выработки, т.е. количества сперматозоидов в семенной жидкости и их подвижности (см. табл. 8). В действительности, как приведено в табл. 8, при этом лечении получали 16% возрастание количества сперматозоидов, значимое для Р<0,01, а также возрастание их подвижности в 1,27 раза, снова значимое для Р<0,01. В табл. 8 полученные результаты представлены подробно.
- 15 021832
Таблица β
Эффект смеси, состоящей из 50% Э-аспарагиновой кислоты и 50% 1_-аспарагиновой кислоты на увеличение количества и качества сперматозоидов в семенной жидкости кролика
Часть А: Эффект на количество сперматозоидов в семенной жидкости 1° группа кроликов 2° группа кроликов
| Лечение | Контроль | ||
| Перед лечением | После лечения | Перед лечением | После лечения плацебо |
| 50% Ώ-Азр кислота 50% Ь-Азр кислота | |||
| 305.000.000/ /мл семенной жидкости | 355.000.000/ /мл семенной жидкости | 310.000.000/ /мл семенной жидкости | зое.ооо.ооо/ /мл семенной жидкости |
| +16.4% | -0.7% |
Часть В: Эффект на скорость сперматозоидов
1° группа кроликов_ 2 ° группа кроликов
Лечение Контроль
| Перед лечением | После лечения | Перед лечением | После лечения плацебо | |
| Быстрая подвижность | 37% | 47% | 37% | 36.5% |
| Возрастание | +27% | -0.2% | ||
| Медленная подвижность | 26% | 26% | 27% | 23% |
| Неподвижные | 37% | 27% | 36% | 34% |
Результаты представляют средние значения, полученные для группы из 10 взрослых кроликов (в возрасте 6 месяцев приблизительно 5 кг масса тела) перед лечением и через 20 дней лечения посредством приема внутрь смеси Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот. Количества аминокислот, вводимых ежедневно кроликам, составляло 570 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 570 мг Ь-аспарагиновой кислоты.
Значения, приведенные в части А таблицы, относятся к среднему количеству сперматозоидов/мл семенной жидкости перед лечением лекарственным средством и после 20 дней лечения.
Значения, приведенные в части В таблицы, относятся к подвижности сперматозоидов с точки зрения быстрых, медленных и неподвижных сперматозоидов в расчете от 100.
Увеличения количества сперматозоидов и их подвижности у кроликов, подвергнутых лечению смесью Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот, являются все значимыми (Стьюдент Т=Р<0,01).
Для контрольных кроликов сделана ссылка на ту же группу кроликов, как приведено в табл.7.
Пример 9. Исследование эффектов комбинации 99,5% Ό-аспарагиновой кислоты и 0,05% Ь-аспарагиновой кислоты на количество и подвижность сперматозоидов на кроликах
Это исследование, проведенное на кроликах, также выполняли тем же образом, что и предыдущие исследования. Отличие в этом случае состояло в том, что группе кроликов, подвергнутых лечению, вводили пищу, содержащую смесь Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагинов кислот при отношении 99,5:0,05 (см. выше пример 3 Получение пищи, содержащей комбинацию из 99,5 % Ό-аспарагиновой кислоты и 0,05% Ь-аспарагиновой кислоты). В этом случае также общее количество Ό-Λφ + Ь-А§р, принимаемое внутрь ежедневно кроликами, составляло приблизительно 1,140 г.
Результаты, полученные от этого исследования, продемонстрировали, что с использованием смеси, состоящей из 99,5 % Ό-аспарагиновой кислоты и 0,05% Ь-аспарагиновой кислоты, также получали 18,6% улучшение выработки, т.е. количества сперматозоидов в семенной жидкости, и 31% (+1,31) возрастание их быстрой подвижности (см. табл. 9).
- 16 021832
Таблица 9
Эффект смеси, состоящей из 99,5% Э-аспарагиновой кислоты и 99,5% Ь-аспарагиновой кислоты на увеличение количества и качества сперматозоидов в семенной жидкости кролика
Часть А: Эффект на количество сперматозоидов в семенной жидкости ° группа кроликов_ 2 ° группа кроликов_
Лечение Контроль
| Перед лечением | После лечения | Перед лечением | После лечения плацебо |
| 295.000.000/ | 99.5 % О-Азр кислота 0.05% Ь-Азр кислота 350.000.000/ | 310.000.000/ | 315.000.000/ |
| /мл семенной | /мл семенной | /мл семенной | /мл семенной |
| жидкости | жидкости | жидкости | жидкости |
| Возрастание | +18.6% | +1.6% | |
| Часть В | : Эффект на скорость сперматозоидов |
1» группа кроликов__ 2 е группа кроликов
| Лечение | Контроль | |||
| Перед лечением | После лечения 99.5 % ϋ-Азр кислота 0.05% Ь-Азр кислота | Перед лечением | После лечения плацебо | |
| Быстрая | 35% | 46% | 37% | 38% |
| подвижность Возрастание | +31% | +2% | ||
| Медленная подвижность | 26% | 26% | 27% | 28% |
| Неподвижные | 37% | 27% | 36% | 34% |
Результаты представляют средние значения для группы из 10 взрослых кроликов (в возрасте 6 месяцев приблизительно 5 кг масса тела) перед лечением и через 20 дней приема внутрь смеси Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот. Количества аминокислот, принимаемых внутрь ежедневно кроликом, составляло 570 мг Ό-аспарагиновой кислоты и 570 мг Ь-аспарагиновой кислоты.
Значения, приведенные в части А таблицы, относятся к среднему количеству сперматозоидов/мл семенной жидкости перед лечением лекарственным средством и после 20 дней лечения.
Значения, приведенные в части В таблицы, относятся к подвижности сперматозоидов с точки зрения быстрых, медленных и неподвижных сперматозоидов в расчете от 100.
Увеличения количества сперматозоидов и их подвижности у кроликов, подвергнутых лечению смесью Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот, являются все значимыми (Стьюдент Т=Р<0,01).
Пример 10. Исследование эффектов Ь-аспарагиновой кислоты на количество и подвижность сперматозоидов на кроликах
В литературе сообщается, что Ό-аспарагиновая кислота в тканях животных, включая человека, обнаружена в некоторых тканях при высокой концентрации в эндокринных железах: гипофизе и семенниках, и синтезируется в организме посредством фермента, называемого Ό-аспартатрацемаза, имеющего свойство синтезировать Ό-аспарагиновую кислоту посредством конверсии Ь-аспарагиновой кислоты (ссылки 21-26 и табл. 10).
Таблица 10. Концентрация Ό-аспартатрацемазы в различных тканях крысы
| Ткани | Ц-аспартатрацемаз (Ь-Азр--->П-Азр) (Единиц фермента г ткани) |
| Яичко | 40 Ед./г ткани |
| Гипофиз | 30 ЕдУгткани |
| Мозг | 22 Ед./г ткани |
| Печень | 15 Ед ./г ткани |
| Почка | 8 Ед./гткани |
| Сыворотка | 0.2 Ед./г ткани |
Ферментативную активность определяют посредством инкубации 1 мл реакционной смеси, состоящей из 10 мМ Ь-Αδρ 10 в боратном буфере 0,М рН 8,0 при 37°С в течение 60 мин, с 1 мл гомогената ткани 1:10 в боратном буфере, 0,1 М рН 8,0. После инкубации количество синтезированной Ό-аспарагиновой кислоты определяли посредством ВЭЖХ (см. ссылку 23). 1 Единица фермента определяется как количество фермента, подходящее для превращения 1 мкмоль Ь-Αδρ в Ό-Αδρ в условиях ферментативного теста.
Поскольку рацемизация является равновесной реакцией, если посредством диеты количество Ьаспарагиновой кислоты принимают внутрь, ее определенное количество будет превращаться в Ό- 17 021832 аспарагиновую кислоту, которая, в свою очередь, будет захвачена семенником, что приводит в результате к улучшенным выработке тестостерона и качеству семенной жидкости с точки зрения количества и подвижности сперматозоидов. На основе этой концепции авторы изобретения провели эксперимент на кроликах, сходный с предыдущими экспериментами, но вводя пищу, содержащую Ь-аспарагиновую кислоту (полученную, как описано выше), но с использованием Ь-аспарагиновой кислоты вместо Б-аспарагиновой кислоты. В этом случае также общее количество Ь-аспарагиновой кислоты, ежедневно принимаемое внутрь кроликом, составляло приблизительно 1,1 г.
Результат, полученный от этого исследования, продемонстрировал, что посредством кормления кроликов пищей, содержащей Ь-аспарагиновую кислоту вместо Б-аспарагиновой кислоты, также получали улучшение выработки, т.е. количество сперматозоидов в семенной жидкости, не в такой степени, как для смеси Б-Акр/Ь-Акр, но все еще значимое. В этом случае наблюдали возрастания количества сперматозоидов на 14,5% и быстрой подвижности сперматозоидов на 18% по сравнению с соответствующими значениями для спермы перед лечением (см. табл. 11).
Таблица 11
Эффект б-аспарагиновой кислоты на увеличение количества и качества сперматозоидов в семенной жидкости кролика
Часть А: Эффект на количество сперматозоидов в семенной жидкости о группа кроликов 2 ° группа кроликов_
Лечение Контроль
| Перед лечением | После лечения ь- аспарагиновая кислота 316.000.000/ /мл семенной жидкости | Перед лечением 282.000.000/ /мл семенной жидкости | После лечения плацебо 286.000.000/ /мл семенной жидкости | |
| 276.000.000/ /мл семенной жидкости | ||||
| Возрастание | +14.5% | +1.4% | ||
| Часть В | : Эффект на скорость сперматозоидов | |||
| 1 в группа кроликов | 2° группа кроликов | |||
| Лечение | Контроль | |||
| Перед | После | Перед | После лечения | |
| лечением | лечения | лечением | плацебо | |
| ъ-аспарагиновая кислота | ||||
| Быстрая | 35% | 41% | 37% | 37.5% |
| ПОДВИЖНОСТЬ | ||||
| Возрастание | +17% | +1.3% | ||
| Медленная | 26% | 30% | 27% | 28% |
| подвижность | ||||
| Неподвижные | 37% | 29% | 36% | 34.5% |
Результаты представляют средние значения, полученные на группе из 10 взрослых кроликов (в возрасте 6 месяцев приблизительно 5 кг масса тела) перед лечением и через 20 дней приема внутрь смеси Баспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот. Количество аминокислоты, принимаемое внутрь ежедневно кроликом, составляло 1,14 г. Значения, приведенные в части А таблицы, относятся к среднему количеству сперматозоидов/мл семенной жидкости перед лечением лекарственным средством и после 20 дней лечения.
Значения, приведенные в части В таблицы, относятся к подвижности сперматозоидов с точки зрения быстрых, медленных и неподвижных сперматозоидов в расчете от 100.
Увеличения количества сперматозоидов и их подвижности у кроликов, подвергнутых лечению Ьаспарагиновой кислоты, являются все значимыми (Стьюдент Т=Р<0,01).
Вывод по результатам, полученным по эффекту применения Б-аспарагиновой кислоты и Ьаспарагиновой кислоты на улучшение семенной жидкости кролика.
Исследование, проводимое на кроликах, по эффекту Ь-аспарагиновой кислоты вместе с соадъювантом в виде Б-аспарагиновой кислоты продемонстрировало, что эта аминокислота, а также Баспарагиновая кислота, используемая по отдельности или в комбинации с Ь-аспарагиновой кислотой, необязательно нейтрализованные ионами натрия, проявляет способность к улучшению активности спермы у экспериментальных животных, что является аналогичным применению Б-аспартата натрия по отдельности или в комбинации с Ь-аспартатом натрия.
Однако интересно отметить, что, когда применяют Б-аспартат натрия и Ь-аспартат натрия, а также применяют Б-аспарагиновую кислоту в комбинации с Ь-аспарагиновой кислотой в соотношении, равном 80% Б-аспарагиновой и 20% Ь-аспарагиновой кислот, существует формула дозы, проявляющей лучший эффект на активность спермы (см. сравнение табл. 7, 8 и 9).
Кроме того, другие исследования, проводимые также с использованием только Ь-аспарагиновой кислоты, продемонстрировали, что в любом случае получали улучшение параметров семенной жидкости, хотя и не такое высокое, как в случае применения Б-аспарагиновой кислоты, улучшение параметров семенной жидкости также было значимым (см. табл. 11). Причиной этих результатов, очевидно, является превращение Ь-аспарагиновой кислоты в Б-аспарагиновую кислоту посредством рацемазы.
Пример 11. Исследование на человеке - эффекты комбинации из 80% Б-аспарагиновой кислоты и
- 18 021832
20% Ь-аспарагиновой кислоты на мужское бесплодие
Это исследование проводили, чтобы узнать, может ли в дополнение к Ό-аспартат/Ь-аспартату смесь, состоящая из Ό-аспарагиновой кислоты в комбинации с Ь-аспарагиновой кислотой, приводить к значимым улучшениям возрастания мужского полового гормона и улучшению семенной жидкости, как это происходит с использованием аспартата натрия, как приведено в первой части настоящего патента.
Эксперимент проводили на 10 25-40-летних мужчинах-добровольцах, выбранных по качеству семенной жидкости, которая была нормальной или почти нормальной. Исследование включало в себя пероральный прием внутрь тестируемыми субъектами дозы, состоящей из 1,6 г Ό-аспарагиновой кислоты и 0,4 г Ь-аспарагиновой кислоты (общее количество 2,0 г) после ланча и аналогичной дозы после обеда. С точки зрения процентного содержания композиции смесь состояла из 80% Ό-аспарагиновой кислоты и 20% Ь-аспарагиновой кислоты. Подобно методике приема внутрь смесь Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислоты предпочтительно диспергировали в наполовину заполненном стакане, содержащем воду или свежий или хранимый фруктовый сок (апельсиновый, яблочный, грушевый и т.д.), затем перемешивали и принимали внутрь.
Перед началом исследования и после 20 дней лечения утром от каждого субъекта собирали кровь и концентрацию ЛГ (лютеинизирующего гормона) и тестостерона определяли в сыворотке, полученной из указанной крови. Кроме того, от каждого субъекта также собирали семенную жидкость, для которой определяли быструю нарастающую подвижность вместе с общим количеством сперматозоидов/мл спермы.
Семенную жидкость собирали посредством мастурбации после 3-5 дней воздержания. Количество сперматозоидов и нарастающую быструю подвижность определяли в соответствии с рекомендациями (Всемирной Организации Здравоохранения), ВОЗ, с использованием камеры Маклера для подсчета (8ей Μβάΐδίί йМгитеШ, Хайфа, Израиль), и в том же месте, определяли нарастающую быструю подвижность.
Результат, полученный от этого исследования, показывает, что у 8 из 10 людей, подвергнутых лечению, происходило увеличение гормонов ЛГ и тестостерона (специфичных гормонов, вовлеченных в человеческий сперматогенез) в сыворотке, для значений перед лечением и после 20 дней лечения и такое увеличение было значимым для Т-Стьюдента р<0,01. Полученные результаты приведены в табл. 10. Как выводится из этой таблицы, лечение двумя ежедневными дозами Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот приводило к среднему увеличению значений ЛГ в крови на 34%. Исходя из среднего значения, равного 4,1+1,2 мЕд/мл у субъектов в нулевой момент времени до среднего значения, равного 5,5±1,5 мЕд/мл у тех же субъектов после 20 дней терапии, это означает 34% увеличение. Аналогичный эффект наблюдали для тестостерона. В этом случае, в действительности, от среднего значения тестостерона 3,4+0,9 мЕд/мл у субъектов в нулевой момент времени (начале отсчета) до среднего значения, равного 5,8±1,6 мЕд/мл у тех же субъектов после 20 дней терапии (70% увеличение), р<0,01 (табл. 10, часть А). В дополнение к гормональному эффекту исследование очевидно показывает, что в результате лечения смесью Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислот количество сперматозоидов в семенной жидкости и их нарастающая подвижность значительно увеличиваются по сравнению с контролем (табл. 11). В действительности, как приведено в табл. 10, у 9 из 10 субъектов общее количество сперматозоидов в семенной жидкости в результате лечения существенно увеличивалось с 51,4% среднего возрастания (табл. 11). Заслуживает упоминания также наблюдение, что субъект совсем не реагировал на стимуляцию лекарственным средством (образец 4 в таблице). Очевидно, очень вероятно, что эти результаты обусловлены наличием у субъекта не метаболического, но обструктивного нарушения семявыводящих протоков. В дополнение к увеличенному количеству сперматозоидов также наблюдали значимое возрастание их подвижности. По эффектам лекарственное средство также индуцировало значительную активацию нарастающей подвижности сперматозоидов. В этом случае также, в действительности, все субъекты (№ 4 исключен) проявляли значимое улучшение подвижности сперматозоидов (на 67,6%) по сравнению с теми же субъектами перед терапией (табл. 11).
Таблица 12. Эффект Ό-аспарагиновой (80%) кислоты и Ь-аспарагиновой кислоты (20%) на возрастание ЛГ и тестостерона в человеческой сыворотке и на количество и качество сперматозоидов в человеческой семенной жидкости
Часть А
Концентрация ЛГ и тестостерона в сыворотке
| Перед лечением | После лечения смесью 80% ϋ-Азр 80% И 20% Ь-Азр | |
| Л Г{ мЕд/мл) | 4.111.2 | 5.511.5 |
| % возрастания | 34% | |
| Тестостерон (нг/мл) | 3.410.9 | 5.811.6 |
| % возрастания | 70% |
- 19 021832
Часть В
| Количество сперматозоидов в семенной жидкости | |||
| Субъекты | Перед лечением | После лечения | % возрастания |
| Iе | 15.3х106 | 19.5x10® | 27% |
| 2° | 8-0x10® | 15.4x10® | 92% |
| 3° | 22.0x10® | 38.4x10® | 72% |
| 4° | 4 . 0x10® | 5.0x10® | 25% |
| 5° | 18.0x10® | 23.4x10® | 27% |
| 6° | 35.4x10е | 46.5X10® | 31% |
| 7’ | 2.5x10® | 6.8x10® | 172% |
| 8° | 24.5x10е | 34.7x10® | 42% |
| 9е | 14,2x10® | 19.0x10® | 34% |
| 10° | 35.2x10® | 49.0x10® | 14% |
| % возрастания | +53.б%±47.91 |
Часть С
Быстрая нарастающая подвижность сперматозоидов
| Субъекты | Перед лечением | После лечения | % возрастания |
| 1° | 20% | 35% | 75% |
| 2’ | 10% | 20% | 100% |
| 3’ | 25% | 38% | 52% |
| 4е | 4% | 4% | 0% |
| 5° | 25% | 35% | 40 |
| 6’ | 35% | 46% | 31% |
| 7’ | 6% | 12% | 100% |
| 8® | 22% | 55% | 150% |
| 9° | 12% | 25% | 108% |
| 10’ | 30% | 36% | 20% |
| % возрастания | +35.б±9.05 |
Замечание
Каждое значение подвижности относится к жидкому образцу семенной жидкости такого же субъекта, как приведено в разделе В. Подвижность сперматозоидов означает нарастающую скорость, как определяют на основании времени пробега в поле окуляра и выражают в виде процентной части нарастающих быстрых сперматозоидов из 100 наблюдаемых сперматозоидов. Средние возрастания для гормонов, количество и подвижность сперматозоидов все являются значимыми по Т-Стьюденту; Р<0,01.
Дополнительно, следует обратить внимание, что дополнительные эксперименты проводили на других группах из 10 людей с использованием комбинаций из 50% Ό-аспарагиновой и 50% Ь-аспарагиновой кислот и 99,5% Ό-аспарагиновой и 0,05% Ь-аспарагиновой кислот, как применяли для экспериментов на кроликах. На людях также получали статистически положительные результаты, касающиеся увеличения половых гормонов и качества спермы. В этом случае, однако, активность усиления была ниже, чем для комбинации 80% Ό-аспарагиновой и 20% Ь-аспарагиновой кислот, но, однако, все еще статистически значимой. В конце, на людях проводили эксперимент с применением одной Ь-аспарагиновой кислоты вместо комбинации Ό-Αδρ/Ε-Αδρ, как приведено выше. В этом случае значения для ЛГ и тестостерона в крови перед терапией и после нее не изменялись, но параметры семенной жидкости были статистически улучшены (см. табл. 13). В действительности, как показано в указанной таблице, количество сперматозоидов в семенной жидкости у субъектов, подвергнутых лечению Ь-аспарагиновой кислотой, значительно увеличивалось на 22,7% перед лечением и после лечения Ό-аспарагиновой кислотой.
- 20 021832
Часть А
Количество сперматозоидов в семенной жидкости
Таблица 13. Эффект Ь-аспарагиновой кислоты на качество человеческой семенной жидкости
| Субъекты | Перед лечением | После лечения | % возрастания |
| 1° | 16x10® | 18хю® | 12% |
| 2° | 5x10® | 8X10® | 26% |
| 3° | 25x10® | 35X10® | 40% |
| 4’ | 5x10® | 6x10® | 20% |
| 5е | 15.0x10® | 20X10® | 33% |
| 6е | 30x10® | 41x10® | 36% |
| 7° | 2x10® | 3x10® | 15% |
| 8° | 30X10® | 34x10® | 13% |
| 9° | 45x10® | 51X10® | 13% |
| 10е | 21x10® | 25x10® | 19% |
| % возрастания | Часть В | +22.7%±10.41 |
| Нарастающая быстрая подвижность сперматозоидов | |||
| Субъекты | Перед лечением | После лечения | % возрастания |
| Iе | 18% | 25% | 38% |
| 2° | 15% | 19% | 26% |
| 3° | 24% | 35% | 45% |
| 4° | 12% | 18% | 50% |
| 5’ | 32% | 40% | 25 |
| 6е | 35% | 45% | 28% |
| 7° | 16% | 22% | 37% |
| 8° | 19% | 27% | 42% |
| 9’ | 25% | 35% | 40% |
| 10 е | 31% | 39% | 25% |
| % возрастания: | Среднее ± зц | +35.6%±9.05 |
Замечание
Каждое значение подвижности относится к жидкому образцу семенной жидкости такого же субъекта, как приведено в разделе В. Подвижность сперматозоидов означает нарастающую скорость, как определяют на основании времени пробега в поле окуляра и выражают в виде процентной части нарастающих быстрых сперматозоидов из 100 наблюдаемых сперматозоидов. Средние возрастания для гормонов, количество и подвижность сперматозоидов все являются значимыми по Т-Стьюденту; Р<0,01.
Получение добавки и комбинации с эксципиентами
Что касается пути приема внутрь добавки, то следует обратить внимание на то, что Ό-аспарагиновая и Ь-аспарагиновая кислоты обе являются труднорастворимыми в водных растворителях. Следовательно, 2 г предлагаемой дозы (2 г 2 раза ежедневно, см. выше), смешанные с водой или половиной стакана фруктового сока, полностью не растворяются. Однако также, если дозу принимают внутрь в виде полунерастворимой смеси, в желудке она разбавляется обильной жидкостью и желудочными соками, таким образом, становясь растворимой и всасываемой в кишечнике. Прием использовать добавку в виде двух доз, каждая из которых содержит 2 г, при двух основных кормлениях, приводит к лучшей эффективности, чем применение ежедневной дозы.
Что касается возможности добавления эксципиентов (витаминов, кофермента Р-10, минеральных солей и т.д.) к указанному лекарственному средству во время промышленного получения, добавление подходящей дозы следующих добавок может быть полезным для усиления действия лекарственного средства с точки зрения эффективности: оксида цинка в количестве 5-10 мг/доза лекарства (цинк присутствует в семенной жидкости и полагают, что он положительно воздействует на регуляцию тестостерона в простате). Кофермент Р-10 в количестве 10-20 мг/доза лекарства (кофермент р-10 является важным антиоксидантным средством и защищает клетки от свободных радикалов) и другие эксципиенты являются полезными для улучшения приемлемости лекарственного средства, как, например, витамины, фолиевая
- 21 021832 кислота и т.д. в количествах, принятых для пищевого применения.
Библиография (1) Ρ'ΑηΐβΙΙο А. апй О1иЙ1ЬЬа А. 1йепЬх£хсаЬхоп о£ РазрагЫс асхй ΐη ЬЬе Ьгахп о£ ОсЬориз уи!даг1з. О. о£ ЫеигосЬетхзСгу. 29, 1053-1057, 1977.
(2) Ρ'ΑηΐβΙΙο А. апй СхийхЬЬа А. Ргезепсе о£ Разрагьаье ίη здихй ахор1азт апй ΐη оЬЬег гедхопз о£ ЬЬе серЬа1орой пегуоиз зузЬет. Ά. о£ ЫеигосЬетхзСгу. 31, 1107-1108, 1978.
(3) Ρ'ΑηΐβΙΙο Α. Рх Созто Α., Рх СгхзЬо С., апй РхзЬег С. Р-азрагЬаЬе ΐη ЬЬе та1е апй £ета1е гергойисЫуе зузЬет о£ Ос С ориз уи!дагхз Ъат. Сепега! апб СотрагаСхуе Еп<5осг1по1оду. 100, 69-72, 1995.
(4) Ρ'ΑηΐβΙΙο Α., 5рхпе11х Р., Ре Зхтопе Α., Ρ'ΑηΐβΙΙο 5., Вгаппо В., АпхеНо Р., РхзЬег С., Рх Рхоге ММ. апй КазЬодх КК. Оссиггепсе апй пеигоепйосгхпе го1е о£ Р-азрагЬхс асхй апй ΝΜΡΑ ΐη Схопа 1пСезЫпаЛз. ГЕВ5 1еСЁегз. 552, 193-198, 2003.
(5) Рх Рхоге ММ., Α33Ϊ3Ϊ, Ь., ВоЬЬе, V. апй Ρ'ΑηΐβΙΙο А. Р-АзрагЬхс асхй ΐβ гтрНсаЬей ΐη ЬЬе сопсго1 о£ ЬезЬозЬегопе ргойисЫоп Ьу ЬЬе уегЬеЬгаЬе допай. ЗЬийхез оп ЬЬе £ета1е дгееп £год Капа езси1еп£а, <Л о£ Еп<2осгз.по1оду. 156, 199-207, 1998.
(6) Ρ’ΑηΐβΙΙο А., Иагйх С., Ре ЗапЫз А., УеЬеге Α., Ρΐ
Созто А., МагсЬеНх К., Роззепа А., апй РхвЬег <3. Ргее Ь-атхпо асхйз апй Ώ-азрагЬаЬе сопЬепС ΐη ЬЬе пегуоиз зузЬет о£ серЬа1оройа. А сотрагаЫуе зЬийу. Сотр. ВхосЬет. РЬузхо!. 112, 661-666,
1995.
(7) Каиссх Р., ЗапЫНо Α., Ρ'ΑηΐβΙΙο А., СЬхе££х Р.,
СЬхе££х С. Вассагх. Р-АзрагЬаЬе тойи1аЬев
ЬгазсгхрЬхопа1 асЫухЬу ΐη ЬагйеЫап д1апй о£ £год, Капа езси!епьа: МогрЬо1одхса1 апй Мо1еси1аг
Еухйепсе. <Л о£ Се11. РЪузхоЛ'. 204, 445-454, 2005.
(8) Аззхзх Ь., ВоЬЬе V., Ρ'ΑηΐβΙΙο А. апй Ρΐ Рхоге ММ. ЕпЬапсетепЬ о£ аготаЬазе асЬхухЬу Ьу Р-азрагЫс асхй ΐη ЬЬе оуагу о£ Пгагй Родагсхз зхси1а. КергскЗисЛоп. 121, 803-808, 2001.
(9) Νβχάϊβ А., апй Рип1ор РЗ. Реуе1ортепЬа1 сЬапдеэ о£ £гее Р-азрагЫс асхй ΐη ЬЬе сЬхскеп етЬгуо апй ΐη ЬЬе пеопаЬа1 гаЬ. Ы£е Зсхепсе. 46, 1517-1522,
1990.
(Ю)Р'АпхеНо А., Р'0по£гхо О., РхзЬеЬо1а Μ., Ρ'ΑηΐβΙΙο (3., УеЬеге А., РеЬгисеНх Ь. апй РхзЬег <3. В1о1одхса1 го1е о£ Р-атхпо асхй оххйазе апй РазрагЬаЬе оххйазе. Е££есЬз о£ Р-атхпо асхйз. О. ΒίοΙ. СЬет.·. 268, 26941-26949, 1993.
(11)На8ЫтоЬо А., ШзЫкама Т., Ока Т., НауаэЬх Т апй ТакаЬазЬх К. Ихйеэргеай йхзЬгхЬиЬхоп о£ £гее РазрагЬаЬе ΐη гаЬ регхрЬеху. РЕВ5 Ее^Ьегз. 331, 48, 1993.
(12)Βοηΐ К., ЗапЫНо К., МассЫа <3., Зрхпе1Н Р., Реггапйхпо С. апй Ρ'ΑηΐβΙΙο А. Р-азрагЬаЬе апй гергойисЫуе асЫухЬу ΐη зЬеер. ТЬегходепо1оду. 65, 1265-1278, 2006.
(13) Рип1ор РЗ., Ыехй1е А., МсНа1е Ρ., Ρυηΐορ РМ. апй ЬазЬЬа А. ТЬе ргезепсе о£ £гее Р-АзрагЫс асхй ΐη гойепЬз апй тап. ВхосЬет. ВхорЬуз. Кез. Сопип. 142, 27-32, 1986.
(14) РхзЬег ОН., Ρ'ΑηΐβΙΙο А., УеЬеге А., Райи1а Ь., Сизапо С., Мап ЕН. Ргее Р-азрагЬаЬе апй Р-а1апхпе хп погта1 апй А1гЬехтег Ьгахп. Вгахп Кез. Ви11.·. 26, 983-985, 1991.
(15) НазЫтоЬо А., КитазЫго 3., ШзЬхкаюа Т., Ока Т.,
ТакаЬазЬх К., МхЬо Т., ТаказЫта 3., Ροΐ Ν., М1гиЬапх Υ., Капесо Т. апй ОоЬото Е. ЕтЬгуопхс йеуе1ортепЬ апй розЬпаЬа1 сЬапдез хп £гее РаэрагЬаСе апй Р-зегхпе ΐη ЬЬе Ьитап рге£гопьа1 согЬех. Д. МеигосЛел.: 61, 348-351, 1993.
- 22 021832 (16) ϋ'Αηίβ11ο А. ϋ-АзрагЬхс асхб: Ап епбодепоиз атхпо асхб νί£Η ап хтрогЬапС пеигоепбосгхпе го1е.
Вгахп. КезеагсЪ Εβνζβν. 53, 215-234, 2006.
(17) ϋ'ΑηίβΙΙο Α., ϋί Созто Α., Οί СгхзЬо С., АппипгхаЪо Ь., РеЬгисе11х Ь., апб РхзЬег ОН. Ιηνοίνβιηβηϋ о£ ϋазрагЬхс асхб ίη ЬЬе зуп£Ьез1з о£ ЬезЬозЬегопе ίη гаЬ ЬезЬез. Ы£е 5с1епсе. 59, 97-104, 1996.
{18)ϋ'Αηχβ11ο Α., ϋί Рхоге ММ., РхзЬег ОН., Мх1опе А.,
Зе1епх Α., ϋ'ΑηίβΙΙο 5., Регпа А., апб 1пдгоззо О.
Оссиггепсе о£ ϋ-АзрагЬхс асхб апб М-теЬЬу1-ОазрагЫс асхб ίη гаЬ пеигоепбосгхпе Ьхззиез апб ЬЬехг го1е ίη ЬЬе тоби1аЬхоп о£ 1иЬехпххЬпд Ьогтопе апб дгоздЬЬ Ьогтопе ге1еазе. ЕА5ЕВ А. 14, 699-714,
2000.
(19}ϋ'Αηχβΐΐο О., Τοίίηο Α., ϋ'ΑηίβΙΙο А., ПзЬег СН. апб ϋί ΡίοΓβ ММ. ТЬе го1е о£ ЬЬе ϋ-азрагЬхс асхб апб Ы-теЬЬу1-0-азрагЬхс асхб ίη ЬЬе геди1аЬхоп о£ рго1асЬхп геХеазе. Епск>сгз.по1оду. 141, 3862-3870,
2000.
(20) ϋ'Αηχβ11ο О., Еопзхпх 5., Оихба Р., ЗрхпеИх Р. апб ϋ'ΑηίβΙΙο А. Оссиггепсе о£ ϋ-азрагЬхс асхб хп Ьитап зетхпа1 р1азта апб зрегтаьогоа: РоззхЫе го1е хп гергобисЬхоп. РегСхЫСу апб ЗСегхЫСу.
84, 1444-1449, 2005.
(21) ϋ'ΑηίβΙΙο 2, ЗрхпеИх Р., Реггапбхпо О., РеЬегзоп О., Тзезагзкха Т., РхзЬег С. апб ϋ'ΑηίβΙΙο А.
СерЬа1ороб νίβχοη χηνοίνββ бхсагЬоху1хс атхпо асхбз: ϋ-азрагЬаЬе, Ь-аэрагЬаЬе апб Ь-д1иЬатаЬе.
ВхосЬет. б. 386, 331-340, 2005.
(22) ЗЬхЪаЬа, К., НаЬапаЪе, Т., УозЬхкаша, Н., АЬе,
К., ТакаЬазЬх, 3., Кега, Υ., апб Уатаба, Е.Н.
(2003) . Риг1£хсаЬхоп апб сЬагасЬегхгаЬхоп о£ азрагЬаЬе гасетазе £гот ЬЬе ϋίναΐνβ тоНизк ЗсарЬагса ЬгоидЫопИ. Сотр. ВхосЬет. РЬуз. В. 134,
307-314-.
(23) 0'Апхе11о, 3., ЗрхпеИх, Р., Реггапбхпо, С.,
РеЬегзоп, К., Тзезагзказа, М., РхзЬег, О., апб ϋ'ΑηίβΙΙο, А. (2005). СерЬа1ороб νίβχοη χηνοίνββ бхсагЬоху1хс атхпо асхбз: Ο-азрагЬаЬе, 1»-азрагьаЬе апб Ь-дХиЬатаЬе. ВхосЬет. σ. 386, 331-340.
(24) 5ρίηβ11ί, Р., Вгомп, Е., Реггапбхпо, О., Вгаппо,
М., МопЬаго1о, Р.С., ЕазЬодх, Е.К., ϋ'ΑηίβΙΙο, В.,
СЬхе££х, С., РхзЬег, О., апб ϋ'ΑηίβΙΙο, А. (2006) . ϋ-АзрагЬхс асхб хп ЬЬе пегтоиз зузЬет о£ Ар1уз1а Итаслпа·. РоззхЫе го1е ίη пеигоЬгапзтхзз1оп. .1.
Се11. РЬузхо1. 206, 672-681.
(25) Мо1озкег, Η. Α., ϋ’ΑηίβΙΙο, А., апб Зпубег, З.Н.
(2000) . ϋ-азрагЬаЬе бхзрозхЬхоп хп пеигопа1 апб епбосгхпе Ьх8зиез: опьодепу, ЬхозупЬЬезхэ апб ге1еазе. Ыеигозсхепсе 100, 183-189.
(26) Торо Е, Зогхсе11х Α, ϋ’ΑηίβΙΙο А, Еопзхпх 3, ϋ’ΑηίβΙΙο С. ТЬе го1е апб то1еси!аг тесЬапхзт о£ ϋазрагЬхс асхб. хп ЬЬе ге1еа8в апб зупЬЬезхз о£ ЬН апб ЬезЬозЬегопе ίη Ьитапз апб гаСз. Еергоб. ΒίοΙ.
Епбосгхпо1. 7, 120-131 (2009)
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения мужского бесплодия, включающий введение композиции, содержащей комбинацию или состоящей из комбинации Ώ-аспарагиновой и Б-аспарагиновой кислот или одной или более их соответствующих солей с щелочными или щелочно-земельными металлами.
- 2. Способ по п.1, где в композиции, содержащей комбинацию или состоящей из комбинации Ώаспарагиновой и Б-аспарагиновой кислот или одной или более их соответствующих солей с щелочными или щелочно-земельными металлами, концентрация Ώ-аспарагиновой кислоты или ее солей составляет от 50 до 99,5%, а концентрация Б-аспарагиновой кислоты или ее солей составляет от 0,05 до 50%, указанные значения процентного содержания приводятся в расчете от общей массы Ώ-аспарагиновой и Баспарагиновой кислот или их солей.
- 3. Способ по любому из пп.1, 2, где концентрация Ώ-аспарагиновой кислоты или ее солей составляет от 50 до 80%, а концентрация Б-аспарагиновой кислоты или ее солей составляет от 20 до 50%, указанные значения процентного содержания приводятся в расчете от общей массы Ώ-аспарагиновой и Б- 23 021832 аспарагиновой кислот или их солей.
- 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или соадъювантов, где указанные соадъюванты выбраны из группы, состоящей из аминокислот, кетокислот, витаминов, минералов, гормонов, стимулирующих репродуктивную функцию, калликреина, антибиотиков, противовоспалительных средств, антиандрогенов, андрогенов, пентоксифиллина, гонадотропина, гонадотропин-высвобождающего гормона (ОпКН), адренергических стимуляторов, диетических добавок, антиоксидантов, кетокислот.
- 5. Способ по п.4, где аминокислоты выбирают из группы, состоящей из аланина, аргинина, карнитина, цистеина, глутамина, глицина, лейцина, лизина, изолейцина, метионина, орнитина, фенилаланина, треонина, триптофана, валина, серина.
- 6. Способ по п.4, где витамины выбирают из группы, состоящей из витамина А, С, Ό3, Е, К, В1, В2, В6, В12, РР, биотина (Н), фолиевой кислоты, липоевой кислоты и кофермента 010.
- 7. Способ по п.4, где минералы выбирают из группы, состоящей из магния, калия, цинка, марганца, молибдена, хрома, селена, кальция, железа, меди, йода, фосфора, фтора.
- 8. Способ по любому из пп.4-7, где концентрации витаминов изменяются, как указано ниже: витамина А от 0,0048 до 0,024%, витамина С от 0,36 до 3,6%, витамина Ό3 от 0,00003 до 0,00015%, витамина Е от 0,06 до 0,6%, витамина К от 0,00042 до 0,0021%, витамина В1 от 0,0084 до 0,042%, витамина В2 от 0,0096 до 0,048%, витамина В6 от 0,012 до 0,06%, витамина В12 от 6-10-6 до 3-10-5%, витамина РР от 0,108 до 0,54%, биотина от 0,0009 до 4,4-10-5%, фолиевой кислоты от 0,0012 до 0,006%, указанные значения процентного содержания являются % массы в расчете от общей массы композиции.
- 9. Способ по любому из пп.4-8, где концентрации минералов изменяются в соответствии со следующими значениями процентного содержания: магния от 3,2 до 9%, калия от 0,4 до 4%, цинка от 0,09 до 0,45%, марганца от 0,02 до 0,07%, молибдена, хрома или селена от 0,0003 до 0,002%, пантотената кальция от 0,04 до 0,15%, железа от 0,084 до 0,021%, меди от 0,02 до 0,1%, йода от 0,0009 до 0,0045%, фосфора от 2,5 до 20%, фтора от 0,005 до 0,02%, кальция от 3,24 до 16,2%, указанные значения процентного содержания являются % массы в расчете от общей массы композиции.
- 10. Способ по любому из пп.4-9, где концентрации аминокислот в дополнение к Ό-аспарагиновой и Ь-аспарагиновой кислотам составляют от 0,6 до 10 мас.% в расчете от общей массы композиции.
- 11. Способ по любому из пп.4-10, где указанная композиция дополнительно содержит фолиевую кислоту, витамин В6, витамин В12 и консерванты сорбат калия и бензоат натрия.
- 12. Способ по п.11, где концентрация фолиевой кислоты составляет от 0,002 до 0,006%, концентрация витамина В6 от 0,02 до 0,06%, концентрация витамина В12 от 1 -10-5 до 3-10-5%, концентрация сорбата калия от 0,002 до 0,008%, концентрация бензоата натрия от 0,002 до 0,008%.
- 13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мужское бесплодие не является обструктивным, отличающееся олиго- и/или астенозооспермией с гипогонадотропным гипогонадизмом или без него.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, где ежедневная доза указанной композиции составляет от 0,001 до 10 г/день.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM2009A000253A IT1395957B1 (it) | 2009-05-19 | 2009-05-19 | Uso di una combinazione di d-aspartato e l-aspartato per il trattamento della infertilita' maschile. |
| PCT/IT2010/000222 WO2010134117A1 (en) | 2009-05-19 | 2010-05-19 | Use of a combination of d-aspartic and l-aspartic acids or salts thereof for the treatment of male infertility |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201171431A1 EA201171431A1 (ru) | 2012-05-30 |
| EA021832B1 true EA021832B1 (ru) | 2015-09-30 |
Family
ID=41262507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201171431A EA021832B1 (ru) | 2009-05-19 | 2010-05-19 | Применение комбинации d-аспарагиновой и l-аспарагиновой кислот или их солей для лечения мужского бесплодия |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20120095100A1 (ru) |
| EP (1) | EP2432463B1 (ru) |
| JP (1) | JP5833545B2 (ru) |
| KR (3) | KR102054942B1 (ru) |
| CN (1) | CN102438611A (ru) |
| AU (1) | AU2010250747B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1011103B8 (ru) |
| CA (1) | CA2759674C (ru) |
| EA (1) | EA021832B1 (ru) |
| ES (1) | ES2555387T3 (ru) |
| IL (1) | IL216112A (ru) |
| IT (2) | IT1395957B1 (ru) |
| MX (1) | MX2011012323A (ru) |
| SG (1) | SG175304A1 (ru) |
| WO (1) | WO2010134117A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201107764B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1395957B1 (it) | 2009-05-19 | 2012-11-02 | Pharmaguida S R L | Uso di una combinazione di d-aspartato e l-aspartato per il trattamento della infertilita' maschile. |
| CN102603551A (zh) * | 2011-12-20 | 2012-07-25 | 安徽华恒生物工程有限公司 | 一种d-天冬氨酸二价盐及其制备方法 |
| CN102631663B (zh) * | 2012-05-02 | 2014-08-20 | 张风帆 | 一种治疗男性不育、阳痿早泄的制剂及其应用 |
| EP3068374A1 (en) * | 2013-11-12 | 2016-09-21 | Cadila Healthcare Limited | Formulation for gonadotropins |
| CN106563124A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-04-19 | 广西大学 | 硫辛酸作为疫苗佐剂的应用 |
| FR3070263B1 (fr) * | 2017-08-28 | 2020-07-24 | Serelys Pharma S A M | Composition pour son utilisation dans le traitement et/ou la prevention de l’infertilite |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5863940A (en) * | 1997-12-01 | 1999-01-26 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607570D0 (en) | 1986-03-26 | 1986-04-30 | Euro Celtique Sa | Vaginal pharmaceutical preparation |
| US5397786A (en) * | 1993-01-08 | 1995-03-14 | Simone; Charles B. | Rehydration drink |
| KR970008105B1 (ko) * | 1993-06-28 | 1997-05-21 | 주식회사 미원 | L-아스파테이트 또는 아스파라긴을 유효성분으로 함유하는 알콜성 장해 보호제 및 그의 제조방법 |
| US6632449B2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-10-14 | The Procter & Gamble Co. | Compositions and kits comprising a defined boron compound and methods of their preparation |
| WO2005120488A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Sara Sarig | Aspartic acid for the regeneration of bone matter |
| PL219509B1 (pl) * | 2005-02-04 | 2015-05-29 | Repros Therapeutics Inc | Zastosowanie kompozycji zawierającej trans-klomifen |
| US20060210692A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Mower Thomas E | Baby food composition |
| ITRM20050468A1 (it) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Marzocchella Teresa | Uso dell'acido d-aspartico o dei suoi sali per il trattamento della infertilita' maschile. |
| US8202908B1 (en) * | 2008-03-28 | 2012-06-19 | Thermolife International, Llc | D-aspartic acid supplement |
| IT1395957B1 (it) | 2009-05-19 | 2012-11-02 | Pharmaguida S R L | Uso di una combinazione di d-aspartato e l-aspartato per il trattamento della infertilita' maschile. |
-
2009
- 2009-05-19 IT ITRM2009A000253A patent/IT1395957B1/it active
-
2010
- 2010-05-19 KR KR1020187036782A patent/KR102054942B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-19 CN CN2010800223090A patent/CN102438611A/zh active Pending
- 2010-05-19 SG SG2011077302A patent/SG175304A1/en unknown
- 2010-05-19 MX MX2011012323A patent/MX2011012323A/es active IP Right Grant
- 2010-05-19 US US13/320,780 patent/US20120095100A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-19 JP JP2012511414A patent/JP5833545B2/ja active Active
- 2010-05-19 EP EP10736818.5A patent/EP2432463B1/en active Active
- 2010-05-19 WO PCT/IT2010/000222 patent/WO2010134117A1/en active Application Filing
- 2010-05-19 IT ITRM2010A000255A patent/IT1400312B1/it active
- 2010-05-19 CA CA2759674A patent/CA2759674C/en active Active
- 2010-05-19 KR KR1020117030391A patent/KR20120038408A/ko active Application Filing
- 2010-05-19 EA EA201171431A patent/EA021832B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-19 AU AU2010250747A patent/AU2010250747B2/en active Active
- 2010-05-19 BR BRPI1011103A patent/BRPI1011103B8/pt active IP Right Grant
- 2010-05-19 KR KR1020167031463A patent/KR20160132500A/ko active Application Filing
- 2010-05-19 ES ES10736818.5T patent/ES2555387T3/es active Active
-
2011
- 2011-10-24 ZA ZA2011/07764A patent/ZA201107764B/en unknown
- 2011-11-03 IL IL216112A patent/IL216112A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-05-28 US US14/288,439 patent/US10342826B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-08 US US16/504,372 patent/US11524031B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5863940A (en) * | 1997-12-01 | 1999-01-26 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| D'ANIELLO ET AL. "Occurrence of D-aspartic acid in human seminal plasma and spermatozoa: Possible role in reproduction". FERTILITY AND STERILITY, ELSEVIER SCIENCE INC, NEW YORK, NY, US, vol. 84, no. 5, 1 November 2005 (2005-11-01), pages 1444-1449, XP005151600, ISSN: 0015-0282, page 1444, column 1, page 1448, column 1, paragraph 2 - column 2, paragraph 1, page 1449, column 1, paragraph 2 * |
| D'ANIELLO G. ET AL. "Reproductive implication of D-aspartic acid in human pre-ovulatory follicular fluid". HUMAN REPRODUCTION 200712 GB, vol. 22, no. 12, December 2007 (2007-12), pages 3178-3183, XP008114874, page 3181, column 2, paragraph 4 - page 3182, column 1, paragraph 1, page 3183, column 1, paragraph 1 * |
| DE ALOYSIO D. ET AL. "The clinical use of arginine aspartate in male infertility". ACTA EUROPAEA FERTILITATIS. SEP 1982, vol. 13, no. 3, September 1982 (1982-09), pages 133-167, XP008114879, ISSN: 0587-2421, page 133, column 2, paragraph 1, page 165, column 2, paragraph 2-paragraph 4 * |
| KOYUNCUOGLU H. ET AL. "Antagonistic effect of L-aspartic acid on decrease in body weight, and food and fluid intake, and naloxone reversible rectal temperature depression caused by D-aspartic acid". POLISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND PHARMACY, PHARMACOLOGY, KRAKOW, vol. 34, no. 5-6, 1 January 1982 (1982-01-01), pages 333-337, XP008114861, ISSN: 0301-0244, page 333, paragraph 1, page 334, paragraph 2 * |
| SINISI ANTONIO AGOSTINO ET AL. "Homozygous mutation in the prokineticin-receptor2 gene (Val274Asp) resenting as reversible Kallmann syndrome and persistent oligozoospermia: Case report". HUMAN REPRODUCTION (OXFORD), vol. 23, no. 10, October 2008 (2008-10), pages 2380-2384, XP008114873, ISSN: 0268-1161, page 2382, column 2, paragraph 2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11524031B2 (en) | Use of a combination of D-aspartic and L-aspartic acids or salts thereof for the treatment of male infertility | |
| JP6441345B2 (ja) | 雌の受胎能を促進するために有用な組成物 | |
| EP0460080B1 (en) | Orally administerable calcium supplement for cattle | |
| EP1039894B1 (en) | Compositions for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| EP1299105B1 (en) | Compositions comprising folic acid and zinc for improving semen quality | |
| US5863940A (en) | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia | |
| JPH0853348A (ja) | 経口投与可能な調合物におけるギ酸カルシウムの使用 | |
| JP2001211781A (ja) | 牛の繁殖障害を防止する方法および該方法に用いる飼料組成物 | |
| JPH07267855A (ja) | グルタミン産生剤 | |
| WO2013163928A1 (zh) | 一种治疗男性不育、阳痿早泄的复方氨基酸组合物及制剂 | |
| Class et al. | Patent application title: USE OF A COMBINATION OF D-ASPARTIC AND L-ASPARTIC ACIDS OR SALTS THEREOF FOR THE TREATMENT OF MALE INFERTILITY Inventors: Salvatore D'Aniello (S. Antimo (na), IT) Enrico D'Aniello (S. Antimo (na), IT) Assignees: MERCK SERONO SPA | |
| US20050281891A1 (en) | Testosterone stimulant | |
| JPH11514001A (ja) | バージニアマイシン混合物 | |
| RU2200013C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения и профилактики болезней, вызываемых недостаточностью селена в организме сельскохозяйственных животных | |
| RU2240787C2 (ru) | Способ лечения гипотиреоза у кроликов | |
| CN110859831A (zh) | 具有增效作用的孟布酮制剂 | |
| MXPA00005352A (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| CZ20001999A3 (cs) | Přípravky a způsoby pro zvyšování koncentrace a/nebo pohyblivosti lidských spermatozoí | |
| JPH01258622A (ja) | 動物の蛋白質と脂肪との比を増加させる方法およびその薬剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |