KR20000052949A - 항균제 ｎ-옥시-나프탈이미드 - Google Patents

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알버트 쿠드조이 아메가드지
모린 엘리자베쓰 캐리
존 마이클 도마갈라
리렌 후앙
로날드 조지 미세티치
라제쉬워 싱
마이클 앤드류 스티어
알카디이 바이스부르그
조셉 피터 산체즈
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 항균제에 유용한 세균성 DNA 자이라제 및 DNA 토포아이소머라제의 선택적인 억제제인 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 이의 제조 방법 및 조성물에 관한 것이다. 최종 생성물의 제조에 유용한 신규 중간체도 본 발명에 포함된다.

Description

이소퀴놀론 {Isoquinolones}
발명의 배경기술
벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (I)은 이들의 세포독소 및 항종양 활성으로 인해 많은 화학 및 생물학 문헌에 보고되어 있다 (문헌 [Proc. 10th Int. Congress of Chemother., 1977;2:1216; Cancer Chemother. Pharmac., 1980;4:61; Eur.J.Med. Chem., 1981;16:207]을 참조). 폴 (Paull) 등은 벤조[데]이소퀴놀론-1,3-디온류에 속하는 수백종의 화합물들을 검토 분석 (retospective analysis) 하였고, 이는 이들의 모든 세포독소/항종양 생물학적 활성이 디이미드 질소 (R2)에서 알킬기를 함유하는 확장된 아미노의 존재와 관련된다는 것을 보였다 (문헌 [Arzneim Forsch/Drug Res., 1984; 34:1243]을 참조).
상기 식에서,
R2는 X(CH2)nN(R)2(여기서, X는 O, NH, CH2또는 CHR임)이고,
R은 알킬이다.
장쇄 또는 치환된 사슬도 또한 허용된다. 이들 시약의 세포독소/항종양 활성은 DNA에 대한 이들의 결합에 의해 매개된다 (문헌 [Biochem., 1982;21:2070; J. Med. Chem., 1996;39:1609]을 참조). 다수의 임상 지원자들을 대상으로 미토나피드 (II), 아모나피드 (III) 및 DMP840 (IV)와 같은 종양 및 백혈병의 치료에 대해 연구하였다 (문헌 [Cancer Res., 1994;54:159; Proc. Nat. Acad. Sci., 1995;92: 8950]을 참조).
세포독소 및 항종양제인, II - IV와 같은 화합물들도 항균활성 (문헌 [Chatterjee, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1995;92:8950]을 참조) 및 구충활성 (문헌 [Antimicrob. Agents Chemother., 1996;40:706]을 참조)을 나타낸다. 이들이 DNA에 결합하기 때문에, 이들은 세포를 끝내 죽음으로 이끄는 포유동물 및 세균성 토포아이소머라제를 억제할 수 있다 (문헌 [Antimicrob. Agents Chemother., 1996;40:706]을 참조). 항균제로서 이들 화합물들은 특이성이 부족하고 포유동물 세포에 대해 과도하게 독성이다.
전세계적으로 항생제에 대한 내성이 점차 증가하고 있기에, 새로운 구조의 신규 항균제가 세균 감염의 치료에 아주 중요하게 되었다 (문헌 [J. Med. Chem., 1996; 39:3853]을 참조).
본 발명의 주내용은 화합물 I - IV에서의 알킬 아미노기를 히드록실기 (I, R2= OH)로 치환하여 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온의 항균 활성을 세포독소 및 항종양 활성과 효과적으로 분리할 수 있다는 발견이다. 이들 2-히드록시 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (V)은 DNA에 강력하게 개재하거나 결합하지 않으며, 실제는 세균성 DNA 자이라제 (gyrase) 및 DNA 토포아이소머라제 (topoisomerase) IV에 대한 선택적인 억제제이다. 2개의 세균 공략 부위를 가지는 화합물들은 세균 내성의 빈도를 낮춤으로써 세균 감염의 치료에 현저한 잇점을 제공하는 것으로 기대된다 (문헌 [Cozzarelli, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995;92:11801; Hosino, et al., Antimicrobial Agents Chemother., 1994;38:2623]을 참조).
상기 식에서, R은 일반적인 치환기 할로, 니트로, 아미노 등이다.
V형의 특정 화합물들은 Va의 중간체로서 및 제초제 조성물의 제조시 첨가제로서 미국 특허 제5,076,831호에 기재되어 있다.
V형 화합물은 고리 수축된 생성물을 유도하는 합성 중간체로서 보고되었다 (문헌 [J. Med. Chem., 1992;35:663; Zh. Org. Chim., 1977;13:2194]을 참조). 또한 V형 화합물의 염기 가수분해에 대한 연구도 또한 문헌 [Zh. Org. Chim., 1973;9:171 및 1970;6:1480]에 기재되어 있다. 화합물 V에 대한 X-선 연구는 문헌 [Zh. Strukt. Khim., 1970;11:939]에 보고되어 있고, 히드록시기의 아실화는 문헌 [Zh. Org. Chim., 1972;8:165]에 보고되어 있다.
독일 특허 제2417789호 및 미국 특허 제3,941,791호는 염료 및 광택제로서 V형 화합물들을 개시한다. 미국 특허 제4,007,192호는 화합물 V의 6,7-디카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제3,880,859호는 섬유 표백제로서 다양한 종류의 O-알킬 동족체 (Va)를 보고한다. 상기 인용된 참조 문헌 중 어느 것에도 항균활성에 대한 특허 청구나 개시된 바가 전혀 없다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 수소, 또는 알콜을 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 보호기, 즉 벤질, 4-메톡시벤질, 메틸, 아세틸, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸디메틸실릴, t-부틸 및 알릴이고,
R1내지 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, 탄소 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 3 내지 8개의 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 4 내지 9개의 헤테로 고리 또는 가교된 헤테로 고리, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, CF3, -(CR'2)nSOmR7, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nCON(R6)2, Ph이며, R1내지 R5중 임의의 2개는 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함하는 총원자수 5 내지 7개의 치환되었거나 치환되지 않은 고리를 형성할 수 있고,
n은 정수 0 내지 5이고,
m은 정수 0 내지 3이고,
R6및 R7은 독립적으로 수소, 탄소 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 3 내지 6개의 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 5 내지 6개의 헤테로 고리 또는 Ph이며, 이들 모두는 경우에 따라 치환될 수 있고,
R8은 탄소 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함한 원자수 4 내지 9개의 헤테로 고리이고,
R'은 R6, F, Br, Cl, OR6, N(R6)2이며, 임의의 2개의 R'이 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함한 총원자수 3 내지 6개의 고리를 형성할 수 있고,
여기서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로 고리 및 Ph는 경우에 따라 치환될 수 있으며, 이때 치환체는 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Br, F, Cl, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, CF3, -(CR'2)nSOmR7, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nR8, -(CR'2)nCON(R6)2또는 Ph로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물들은
R이 수소, 벤질, 4-메톡시벤질, 메틸, 아세틸, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸디메틸실릴, t-부틸, 알릴 및 트리메틸실릴로부터 선택된 것이고,
R1, R2, R3, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 불소, 탄소가 1 내지 8개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소가 3 내지 8개인 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 4 내지 8개의 헤테로 고리, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, -(CR'2)nSOmR7, CF3, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nCON(R6)2, 페닐로부터 선택된 것이고,
n은 정수 0 내지 5이고,
m은 정수 0 내지 3이고,
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 탄소 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 3 내지 6개인 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 5 또는 6개의 헤테로 고리, 또는 페닐로부터 선택된 것이고,
R8은 헤테로 원자를 1 또는 2개 포함한 원자수 5 또는 6개의 헤테로 고리이고,
R'은 수소, 불소, 염소, 브롬, OR6또는 N(R6)2(여기서, R6은 알킬임)이고,
상기 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로 고리 및 페닐은 각각 독립적으로 치환되지 않았거나 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, F, Cl, Br, CF3, CN, COCH3, CO2H, CONH2, C(R'2)nN(R6)2, C(R'2)nOR6, NO2, NR6COR6, CO2R6또는 OCOR6로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
상기 화학식 I의 화합물들이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물들은 R1내지 R5중 임의의 2개가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함한 원자수 5 내지 7개의 치환되었거나 치환되지 않은 고리를 형성할 수 있는 상기 화학식 I의 화합물들이다.
또한 바람직한 본 발명의 화합물들은 R이 H, 벤질, 4-메톡시벤질, 메틸, 아세틸, 알릴, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 t-부틸디메틸실릴이고
R1내지 R5중 어느 것이나 F, Cl, Br, OMe로부터 선택될 수 있고, 치환되지 않았거나 치환된 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 또는 티오모르폴린일 수 있는 상기 화학식 I의 화합물들이다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물들은
R이 H이고,
R1내지 R5가 H, Cl, Br, F, OCH3, NO2또는 CH3이고, R1내지 R5중 적어도 하나가 헤테로 고리인 상기 화학식 I의 화합물들이다.
또한 그외의 가장 바람직한 본 발명의 화합물들은
R이 H이고,
R1내지 R5가 H, Cl, Br, F, OCH3, NO2또는 CH3이고, R1내지 R5중 적어도 하나가 3- 또는 4-아미노-피페리딘-1-일, 3- 또는 4-아미노메틸-피페리딘-1-일, 3-아미노 또는 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 3-아미노 또는 3-아미노메틸-아제티딘-1-일, [S-(R*,S*)]-3-(1-아미노에틸)-피롤리딘-1-일, 트랜스-3-아미노-4-메틸-피롤리딘-1-일, 6-아미노-3-아조-비시클로[3.1.0]헥스-3-일 및 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일인 상기 화학식 I의 화합물들이다.
또한 그외의 가장 바람직한 본 발명의 화합물들은
R이 H이고,
R2가 5번 위치의 할로겐이고,
R3이 치환되지 않았거나 치환된 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 비시클로[3.1.0]헥스-1-일, 2-아자비시클로[4.3.0]노난-2-일 및 피페리디닐로부터 선택된 6번 위치의 헤테로 고리이고 (여기서, 치환기는 -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, -(CR'2)nSOmR7, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nCON(R6)2, Ph, 및 F, Cl 및 Br로부터 선택된 1개 이상의 치환기임),
R4및 R5가 각각 수소인 상기 화학식 I의 화합물들이다.
그외의 가장 바람직한 본 발명의 화합물들은
2-히드록시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-아세트아미도-N-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-트리플루오로메탄술포닐옥시-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-플루오로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-플루오로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-에톡시-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-6-메틸티오-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-(2-아세톡시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-(2-히드록시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-(2-카르복시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아미노-5-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아미노-5-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-아미노-6-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2,5-디히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아미노-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-2-히드록시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-브로모-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-(2-클로로아세트아미도)-메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아미노메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린, 히드로클로라이드-1,3-디온,
6-아세트아미도메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아세트아미도메틸-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아미노메틸-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5,8-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5,8-디아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5,8-디아세트아미도-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-메톡시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 및
2-히드록시-6,7-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
로부터 선택된 화학식 I의 화합물들이다.
그외의 가장 바람직한 본 발명의 화합물은
2-히드록시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-메톡시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드,
2-히드록시-5-메톡시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-히드록시-11H-8,10-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
5-히드록시-11H,11-메톡시-8,10-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
5-브로모-2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-2-히드록시-6-(4-메틸피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-2-히드록시-6-(3-메틸피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-6-디메틸아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
(S)-6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드,
5-시아노-2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-시아노-2-히드록시-6-(모르폴린-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-시아노-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
(S)-6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드,
5-브로모-2-히드록시-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-2-히드록시-7-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-아세트아미도-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-아미노-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-클로로-2-히드록시-6-[3-메톡시피롤리딘-1-일]-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-아미노 치환된-5-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-치환된 우레이도-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5,6-디클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6-브로모-5-메틸-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6,8-디브로모-2-히드록시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-6,7-디니트로-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
6,7-디아미노-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-2-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-브로모-6,7-디니트로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5,8-디니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-히드록시-9-메틸-10H-5,8,10-트리아자-시클로펜타[a]페날렌-4,6-디온,
5-클로로-2-히드록시-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5,6-디클로로-2-히드록시-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2,5-디히드록시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-카르복스알데히드,
6-히드록시이미노-2,5-디히드록시-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5,6-디메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-5,6-메틸렌디옥시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-히드록시-9H,10H-8,11-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
5-히드록시-8H-9,11-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
2,5-디히드록시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-히드록시-10-메틸-9,10-디히드로-8-옥사-5,10-디아자시클로펜타[a]페날렌-4,6-디온,
8-옥사-5,10-디아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
2,5-디히드록시-6-(피페리딘-1-일)-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
5-플루오로-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
2-히드록시-4-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
8-아미노-2-히드록시-4-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
8-브로모-5-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 및
4-아미노-7-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-5,6,8-트리클로로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 항균 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 제약적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항균 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 필요로하는 포유 동물에게 이를 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 세균 감염의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 하기 억제를 필요로하는 포유 동물에서 세균성 DNA 자이라제 및 DNA 토포아이소머라제를 선택적으로 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 아래 화학식의 신규 중간체를 포함한다.
상기 식에서,
R1내지 R5는 앞서 정의된 것과 같고,
R1내지 R5중 하나가 할로겐, OMe, NO2및 트리플레이트로부터 선택된, 질소 헤테로 고리에 의한 대체에 적합한 이탈기이다.
본 발명의 화합물들을 설명하는 용어들은 다음과 같다.
알콜 보호기는 벤질, 4-메톡시벤질, 메틸, 아세틸, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, t-부틸, 알릴, 또는 문헌 [Greene, Theodora W., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991:1-9]에 기재된 것들이다.
본 발명의 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지 탄소쇄 모두를 일컫는다. 이러한 기들의 대표적인 것으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 있다.
본 발명의 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 3 내지 8개의 탄소 원자로 된 것들이다.
헤테로 고리는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 4 내지 10개의 원자로 된 시클릭, 비시클릭 고리 또는 가교된 시스템이다. 헤테로 고리는 모르폴리노 및 피롤리디노와 같은 비방향족기를 포함한다. 바람직한 헤테로 고리는 헤테로 원자를 1 또는 2개 포함하는 5- 또는 6-원의 모노-시클릭 방향족 고리이다. 헤테로 고리는 또한 벤조푸란, 이소티아졸론, 인돌 등과 같은 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로 고리는 또한 가교된 고리 시스템을 포함한다. 이 용어로 대표된 통상적인 기들은 다음의 기들이다.
여기서, 하이픈은 부착점을 표시한다. 상기 및 하기 기들은 앞서 정의된 것과 같은 알킬기 또는 그린 (Green)의 문헌 (위를 참조)에 기재된 것과 같은 질소 보호기에 의해 주변의 질소에서 선택적으로 치환된다. 그외의 통상적으로 바람직한 기들로는 피리미딘, 피리다진, 피라진, 옥사졸, 피라졸, 티아졸 등이 있다. 가장 바람직한 것은 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피페리딘 및 아제티딘이다.
R1내지 R5중 임의의 2개 기들은 5 내지 7개의 원자로 된 고리 (이 고리는 R1내지 R5기가 부착된 탄소를 포함함)를 형성할 수 있다. 이러한 고리는 디옥살란, 벤족사진, 인단, 1,3-벤조디옥솔, 2,3-디히드로벤족사졸, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 1,3-디히드로이소푸란, 1,3-벤족사티아졸, 2,3-디히드로-1H-인돌, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진, 3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진, 4H-1,3-벤조디옥신, 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란, 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1,4-벤족사틴인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등이 있다.
R'기는 R6, 수소, 탄소 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 3 내지 6개의 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 5 내지 6개의 헤테로 고리, 페닐이고, 아래에서 논의되는 것과 같이 이들 모두는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. R'은 또한 F, Br, Cl, OR6또는 N(R6)2이다. 임의의 2개의 R'기는 사슬 또는 다른 고리내의 하나의 탄소에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리의 끝이 만나는 스피로고리를 포함하는, 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함한 원자수 3 내지 6개의 고리를 형성할 수 있다.
상기 각 용어들 (알킬, 시클로알킬, 헤테로 고리 및 페닐기)은 치환되지 않았거나 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기들은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸 및 t-부틸과 같은 1 내지 4개의 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, -(CR'2)nSOmR7, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nCON(R6)2및 Ph로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들은 제약적으로 허용되는 산 부가염 및(또는) 염기염 모두를 형성할 수 있다. 염기염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민에 의해 형성된다. 양이온으로서 사용된 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다.
제약적으로 허용되는 산 부가염은 유기 또는 무기산을 사용하여 형성된다.
염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 글루콘산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄술폰산 등이다. 염은 통상적인 방법으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 모노- 또는 디- 염을 생성하여 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기로 처리하여 재생될 수 있다. 예컨대, 묽은 염기 수용액을 이용할 수도 있다. 묽은 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 수용액이 이 목적에 적합하다. 유리 염기 형태는 이들의 대응하는 염 형태와는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 다소 상이하지만, 염들은 본 발명의 목적을 위한 이들의 대응하는 유리 염기 형태에 등가물이다. 과잉한 염기 (여기서, R'은 수소임)를 사용하여 해당 염기성 염을 생성시킨다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 및 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 용매화되지 않은 형태와 등가물이다.
본 발명의 특정 화합물들은 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 순수한 D 이성질체, 순수한 L 이성질체, 및 라세미체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 부가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기로 존재할 수 있다. 이들 이성질체 및 이의 혼합물 모두는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물들은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 다음의 투여 형태들이 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 해당 화학식 I의 화합물의 제약적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다는 것은 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성인 제약적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐, 카세제 및 좌약을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있고, 캡슐화 물질일 수도 있다. 분말제에서의 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적절한 비율에서 필수적인 결합성을 가지는 담체와 혼합되고 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 5 또는 10 내지 약 70%의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융해 왁스, 코코아 버터 등이 있다. "제제"란 용어는 활성 성분 (다른 담체가 있거나 없는)을 담체로 둘러싸는 캡슐을 제공하여 활성 성분을 담체와 결착시키는 캡슐을 제공하는 담체인 캡슐화 물질과 활성 화합물의 배합물을 포함하는 의미이다. 유사하게, 카세제가 포함된다. 정제, 분말제, 카세제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비경구용 주사를 위한 예로는 물 또는 수-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 이러한 용액은 생체에 적합 (등장성, pH 등)하도록 제조된다. 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액에 용액으로 배합될 수도 있다. 경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 방향제, 안정화제, 및 필요할 경우 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수현탁액은 점성 물질, 즉 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 공지의 현탁제를 포함하는 물에 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조될 수 있다.
국부 치료는 활성 성분에 대해 신중하게 선택된 비히클, 베이스 또는 담체와의 배합물을 포함한다. 연고, 크림, 로션 및 용액이 포함된다.
제약 제제는 단위 투여 형태가 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 독립된 양의 제제를 함유하는 포장, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말제일 수 있다. 또한 단위 투여 형태는 캡슐, 카세제 또는 정제 그 자체이거나 적절한 수로 이들 중 어느 것이 포장된 형태일 수 있다.
단위 투여량의 제제에서 활성 화합물의 양은 구체적인 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 다양하거나 1 ㎎ 내지 100 ㎎으로 조정될 수 있다.
세균 감염을 치료하기 위한 약제로서의 치료 용도에서, 본 발명의 제약법에 이용된 화합물들은 하루에 kg 당 약 3 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 초기 투여량으로 투여된다. 일일 투여량 범위는 kg 당 약 6 ㎎ 내지 약 14 ㎎이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료하는 질환의 심각도 및 사용되는 화합물에 따라 다양할 수 있다. 구체적인 상황에서 적절한 투여량의 결정은 당업계의 숙련자들의 몫이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인, 보다 적은 투여량으로 시작한다. 그후, 그 상황에서 최적의 효과에 이를 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편의상 총 일일 투여량을 필요하다면 하루 동안 조금씩 나누어 투여할 수 있다. 항균제는 또한 개방창에 주사로 주입할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 통상 벤젠 및 나프탈렌 화학 작용과 관련된 친전자/친핵 반응의 조합을 통해 제조될 수 있다. 이 화학 작용은 적절히 치환된 1,8-나프탈산 무수물 1에서 행하여, 원하는 2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 화합물 3으로 전환될 수 있다. 별법으로 화학 조작을 2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 자체 상에서 또는 적절하게 보호된 유도체 2 상에서 직접 행할 수 있다. 무수물 1의 이소퀴놀린 디온으로의 전환을 아래의 반응식 1에 나타내었다.
상기 식에서, R은 반응식 1 내지 4 및 6 내지 9의 R1내지 R5로부터 선택된 1종 이상의 기이다.
O-보호된 히드록실아민을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 중의 20 내지 100℃에서 트리에틸아민 (TEA) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)과 같은 불활성 염기를 첨가하면서 무수물과 반응시킨다. 또한 수성 알콜은 무수물의 용해도를 기준으로 알콜의 백분율을 달리하는 혼합물로 사용될 수 있다. 불활성 베이스를 첨가하거나 수산화나트륨과 같은 적합한 금속 수산화물을 사용할 수 있다. 피리딘 또는 디메틸포름아미드와 같은 다른 용매들도 사용할 수 있다. 히드록실아민을 위해 사용된 보호기는 일반적으로 알콜 보호에 통상적으로 사용된 것들이고, 벤질, 4-메톡시 벤질, 3,3,3-트리클로로에틸, t-부틸, 아세틸, 알릴 등이 있다. 보호기는 일반적으로 제거되어 산, 염기에 의해, 또는 탄소 지지체 상의 팔라듐 (Pd/C)으로 수소화하여 화합물 3을 생성한다. 보호기 및 이들의 제거는 치환기 R에 적합한 것을 선택한다. 통상의 산은 염산 및 트리플루오로아세트산이고 통상의 염기는 수산화나트륨이다. 별법으로, 히드록실아민 히드로클로라이드는 화합물 1을 화합물 3으로 전환시키는데 직접 사용할 수 있다. 통상의 용매는 알콜, 아세트산 또는 피리딘이고 반응 온도는 일반적으로 20 내지 120℃이다.
2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온은 이들을 보호하여 특정 화학 반응을 가능케하거나 용해도를 향상시킬 수 있다 (반응식 2).
또한, 보호기의 종류 및 이의 합성 및 제거는 일반적으로 전형적인 알콜 화학 작용이다. 보호기는 R"X (여기서, X는 염소, 브롬과 같은 이탈기 또는 아세테이트임)로 나타낸다. R"는 벤질 또는 4-메톡시 벤질과 같은 알킬 기재의 기, 아세틸 또는 벤조일과 같은 아실기, 또는 트리메틸 실릴 또는 t-부틸-디메틸실릴과 같은 실리콘에 기재한 수개의 보호기들 중 하나일 수 있다. 벤질기는 일반적으로 TEA, DBU, 탄산나트륨, 탄산세슘 등과 같은 염기가 존재하는 알콜성 용매 또는 아세톤 중의 0 내지 100℃에서 화합물 3과 반응한다. 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물만을 사용하거나 벤젠, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중의 이를 사용하여 0 내지 100℃에서 아실기를 화합물 3에 첨가한다. 일반적으로 과량의 시약을 사용하고 불활성 염기를 사용할 수 있다. TEA 등과 같은 불활성 염기를 사용하여 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 클로로탄소 용매 중의 0 내지 50℃에서 트리메틸 실릴 또는 t-부틸-디메틸 실릴을 이들의 클로라이드로서 화합물 3에 첨가한다. 벤질기는 Pd/C를 사용하여 수소화시키거나 HBr, HI 등과 같은 강산에 의해 제거될 수 있다. 붕소 트리스트리플루오로아세테이트는 벤질 및 알릴기의 절단에도 사용할 수 있다. 알릴기는 또한 Pd°촉매를 가진 PhSiH3에 의해 제거될 수 있다. 아세틸기는 25 내지 100℃의 온도에서 용해도를 위해 필요한 경우 첨가된 알콜을 사용하는, 수산화나트륨과 같은 수성 염기에 의해 바람직하게 제거된다. 실릴 보호기는 HCl과 같은 산, 수산화나트륨과 같은 염기, 또는 CsF 등을 사용하는 불화물 이온에 의해 제거될 수 있다.
목표 화합물의 제조에 사용된 친전자 화학 작용은 벤젠 및 나프탈렌에 대해 공지된 친전자 화학 작용에 따른다. 일단 고리상의 각 친전자체는 다음 친전자체가 특정 위치로 향하게 한다. 질화는 통상 무수물 1에서 수행되고 이를 반응식 3에서 나타내었다. 이들은 통상 2.5:1의 비로 된 황산 및 질산 또는 약 10:1의 비로 된 빙초산 및 질산을 사용하여 0 내지 150℃에서 행한다. 생성물 5 또는 6은 R 치환기로 결정된다. R 치환기가 공여기일 경우, 생성물 6이 일반적으로 우세하고, R이 회수기인 경우, 생성물 5가 일반적으로 우세하다. 특정 예는 황산/질산을 사용하여 발생하는 화합물 7의 화합물 8로의 전환이다. 발연 질산 (강력한 조건)을 황산을 첨가하고 가열하면서 사용하였을 경우, 질화가 7-위치에서 발생하여 화합물 8 및 9의 혼합물을 생성한다. 위치선택성 질화의 다른 예는 화합물 10의 화합물 11로의 전환 및 화합물 12의 화합물 13으로의 전환이다.
반응식 4에서는 통상적인 할로겐화를 나타내었다. 브롬화는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 할로탄소 용매, 다이옥산 또는 아세트산 용매 중의 Br2또는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 10 내지 100℃에서 이뤄질 수 있다. 보다 엄격한 조건이 필요할 경우, 철 또는 AlBr3과 같은 촉매를 가할 수 있고 반응을 수성 알콜 (철의 경우) 또는 이황화탄소 또는 할로탄소 (AlBr3의 경우)에서 행한다. 염소화는 30 내지 100℃에서 술푸릴 클로라이드 (SO2Cl2)만을, 또는 니트로벤젠 또는 클로로탄소 용매와 같은 불활성 용매중에서 이를 사용하거나, 또는 할로탄소 용매 중의 N-클로로숙신이미드를 사용하여 행한다. 할로겐화는 무수물 1에서 또는 2-히드록시 유도체 2 또는 3을 사용하여 행할 수 있다.
포르밀화 및 아미노포르밀화는 반응식 5에서 R이 OH인 것과 같이 R이 공여 치환기인 경우 수행된다. 포르밀화는 수성 포름알데히드 및 산 또는 산 중에 현탁된 파라포름알데히드를 사용하여 25 내지 100℃에서 17a와 같은 무수물 상에서 수행된다. 용해도를 위해 필요한 경우 알콜, 다이옥산 또는 테트라히드로푸란을 첨가할 수 있다. 화합물 18과 같은 히드록시메틸 화합물은 단리되거나 더 반응하여 화합물 19a를 생성한다. 별법으로, 포르밀화는 첨가된 친핵체에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 화합물 17b는 수시간 (4 내지 96시간)에 걸쳐 25 내지 100℃에서 포름알데히드 및 아민으로 처리하여 화합물 19b와 같은 화합물을 생성할 수 있다.
유사한 방법에서, N-히드록시메틸아세트아미드는 10 내지 80℃에서 화합물 20과 같은 활성화된 고리와 반응하여 방향족 고리에 N-아세틸 메틸렌을 부가할 것이다. 아미노 포르밀화도 또한 상기 포르밀화에 대해 기재된 조건에서 아민 및 포름알데히드를 사용하여 수행된다.
친핵체 반응은 전자 회수기에 대해 파라 또는 오르쏘인 할라이드, 트리플레이트, 니트로 및 알콕시 치환기 (L로 나타냄) 상에서 수행될 수 있다. 이러한 치환 (반응식 6)은 일반적으로 친핵체만을 또는 불활성 용매 중의 친핵체를 사용하여 25 내지 180℃에서 이소퀴놀린 디온 22 (여기서, R 및 R"은 R1내지 R5로부터 선택된 치환기로 정의됨)에서 수행된다.
생성물 23은 필요할 경우 상기 방법에 의해 보호기가 제거될 수 있다. 통상적인 친핵체는 화합물 24의 화합물 25로의 전환에서 나타낸 것과 같은 아민 또는 알콕시드 (화합물 26에서 화합물 27로의 전환) 또는 티올 음이온 (화합물 26에서 화합물 28로의 전환)일 것이다. 아민이 사용된 경우, DBU와 같은 보조 염기가 반응을 돕는다. 화합물 26에서 화합물 27로의 알콕시드 반응 또는 화합물 26에서 화합물 28로의 티올 음이온 반응은 알콜성 용매 중에서 수행된다. 알콕시드 및 티오에이트는 당분야의 일반적인 방법으로 제조된다.
할라이드 29a 또는 플리플레이트 29b도 또한 알킬기에 의해 치환되어 반응식 7에서 나타낸 바와 같이 화합물 30a, b를 생성할 수 있다. 디메틸 아연을 25℃에서 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 불활성 에테르성 용매를 사용하는 Pd 촉매와 함께 사용하여 화합물 30a를 생성하거나 팔라듐 주석 커플링을 당업계에 공지된 화학 작용에 따라 행하여 생성물 30b (여기서, Y는 알킬기임)를 생성할 수 있다.
일부 1,8-나프탈산 무수물은 흔히 시판되거나 문헌에 기재된 방법 및 상기된 방법에 따라 제조될 수 있다. 특정 1,8-나프탈산 무수물은 반응식 8 및 9를 사용하는 총합성에 의해 제조될 수 있다. 아세나프텐 31은 화합물 1에 대해 앞서 기재된 것과 같이 친전자체와 반응할 수 있다. 그러나, 들어오는 전자체의 배향은 에틸렌 고리가 화합물 1의 무수물 기재 고리와는 다른 방향이기에 화합물 31과 상이할 것이다.
일단 친전자체가 첨가된 다음 필요할 경우 변형되어 화합물 32를 생성하고, 화합물 32를 무수물 33으로 산화시킨다. 산화는 KMnO4, Na2Cr2O7, CrO3등을 사용하고 AcOH, 수성 황산, 및 현탁액인 경우 벤젠/물과 같은 유기 용매중에서 0 내지 100℃에서 수행된다. 이 경로의 하나의 잇점은 무수물 33의 2 및 7 위치 (무수물 기에 인접한 위치)로 "E"를 유입시킬 수 있다는 것이다.
별법으로, 화합물 34 (반응식 9)와 같은 나프탈렌은 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 브로마이드, 및 당업계에 공지된 "프리델 크래프트" 조건에 따른 촉매와 반응하여 디케톤 35를 제조할 수 있다. 통상적인 촉매는 AlCl3, TiCl4, BF3등일 것이다. 반응은 -20 내지 100℃의 이황화탄소, 니트로벤젠 또는 할로탄소 용매 중에서 수행된다. 생성물 35는 화합물 32에 대해 기재된 조건과 유사하게 산화되어 화합물 36을 생성한다. 또한, 당업계에 공지된 과요오드산염 산화 및 과산 산화를 사용하여 화합물 35를 화합물 36으로 전환시킬 수 있다.
상기 친전자 또는 친핵 반응에 의해 제조된 화합물들을 모든 전형적인 유기 화학 관능기 개질인 알킬화, 아실화, 산화 및 환원에 의해 더 개질시킬 수 있다. 예컨대, 니트로 화합물들은 불활성 알콜 또는 수성 알콜성 용매에서 25 내지 100℃에서 Pd/C를 가진 H2또는 SnCl2또는 철 충전물 및 산에 의해 아민으로 환원될 수 있다. 아민은 저온에서 아질산나트륨을 사용하여 디아조화될 수 있고, 당업계에 공지된 화학 작용에 의해 불화물, 브롬화물, 염화물, 페놀 및 CN으로 전환될 수 있다.
아래의 실시예들은 단지 예시하기 위한 것이다.
<실시예 A-1>
2-t-부틸디메틸실리옥시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
트리에틸 아민 (0.4 g, 4.0 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.6 g, 4.0 mmol)을 클로로포름 100 ㎖ 중의 실시예 1로부터의 2-히드록시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (1.0 g, 3.9 mmol)으로된 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 진한 잔류물을 생성하였다. 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔)하여 표제 화합물 1.1 g을 생성하였다.
<실시예 A-2>
2-t-부틸디메틸실리옥시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
O-(t-부틸디메틸-실릴)히드록실아민 (1.8 g, 12.3 mmol)을 피리딘 50 ㎖ 중의 3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (2.0 g, 8.2 mmol)로된 용액에 가하였다. 이 용액을 4시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 실시예 A-1에 기재된 것과 같이 정제하여 표제 화합물 2.6 g을 생성하였다.
<실시예 B>
5-아미노-2-t-부틸디메틸실리옥시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 A-1 또는 A-2로부터의 2-t-부틸디메틸실리옥시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (1.0 g, 2.7 mmol)을 에틸 아세테이트 20 ㎖ 중의 10% Pd/C 촉매 1.0 g이 존재하는 10 psi에서 수소화시켜 표제 화합물 0.8 g을 생성하였다.
<실시예 C>
3-아미노-1,8-나프탈산 무수물
진한 염산 (75 ㎖) 중의 염화제3주석 (10.0 g, 52.7 mmol)으로된 용액을 아세트산 75 ㎖ 중의 3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (4.0 g, 16.5 mmol)로된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하여 환류시키고 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 3.1 g을 얻었다.
<실시예 D>
2-벤질옥시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
O-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.8 g, 6.5 mmol)을 피리딘 20 ㎖ 중의 3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (1.0 g, 4.1 mmol)로된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 얻은 고체 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다. 목표 화합물을 함유하는 분획물을 합하고, 농축시키고 건조시켜 표제 화합물 1.3 g을 얻었다.
융점 239 - 241℃;
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.5 (1H, d, J = 2.3), 9.0 (1H, d, J = 2.3), 8.8 (1H, dd, J = 8.0, 0.9), 8.7 (1H, dd, J = 7.4, 1.0), 8.1 (1H, dd, J = 8.0, 7.4), 7.7 (2H, m), 7.4 (3H, m), 5.2 (2H, s).
<실시예 E>
5-아세트아미도-N-2-아세톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
트리에틸아민 (0.2 g, 2.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.2 g, 2.0 mmol)을 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 실시예 B로부터의 5-아미노-2-t-부틸디메틸실리옥시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.2 g, 0.6 mmol)로된 용액을 가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 조생성물을 생성하고 이를 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다. 목표 화합물을 함유하는 분획물을 합하고, 농축시키고 건조시켜 융점이 287 - 290℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.9 (1H, d, J = 2.0), 8.7 (1H, d, J = 2.0), 8.5 - 8.4 (2H, m), 7.9 (1H, dd, J = 8.0, 7.8), 2.5 (3H, s), 2.2 (3H, s).
<실시예 F>
3-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,8-나프탈산 무수물
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.7 g, 6.0 mmol)을 0℃에서 피리딘 40 ㎖ 중의 3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (0.8 g, 3.6 mmol)로된 차가운 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 이 혼합물을 80℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 얼음물에 부었다. 생성되는 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.9 g을 생성하였다.
<실시예 G>
5-디메틸티오카르바모일옥시-2-벤질옥시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
DMF 20 ㎖ 중의 과량의 디메틸티오카르바모일 클로라이드로 된 용액을 0℃에서 물 50 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (3.5 g, 11.0 mmol) 및 수산화나트륨 (0.9 g, 22 mmol)로 된 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 왕성하게 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조생성물 0.5 g을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔)로 정제하였다. 목표 화합물을 함유하는 분획물을 합하고, 농축시키고 클로로포름:에테르 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 211 - 214℃인 표제 화합물 0.3 g을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3): 8.6 (1H, dd, J = 7.3, 1.0), 8.3 (1H, d, J = 2.4), 8.1 (1H, dd, J = 7.4, 1.0), 7.9 (1H, d, J = 2.4), 7.7 (1H, dd, J = 7.4, 7.3), 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 5.2 (2H, s), 3.5 (3H, s), 3.4 (3H, s).
<실시예 H>
3-플루오로-1,8-나프탈산 무수물
피리딘:HF 10 ㎖를 -50℃에서 냉각된 금속 용기에 담긴 3-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (0.5 g, 2.3 mmol) 및 아질산나트륨 (0.3 g, 3.7 mmol)에 가하였다. 이 용기를 밀폐하고 140℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이 용액을 얼음물에 부었다. 생성 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.3 g을 생성하였다.
<실시예 I>
4-플루오로-1,8-나프탈산 무수물
4-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (0.8 g, 3.9 mmol) 및 아질산나트륨 (0.4 g, 5.8 mmol)을 실시예 H의 방법에 따라 피리딘:HF 10 ㎖에서 반응시켰다. 생성물을 물로 침전시키고, 여과하고 칼럼 크로마토그래피 (아세톤 중의 50% 클로로포름을 사용하는 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
<실시예 J>
3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
디메틸술페이트 2 ㎖ 및 탄산칼륨 (4.0 g, 29.0 mmol)을 아세톤 75 ㎖ 중의 3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (1.0 g, 4.7 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 8시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 고체 잔류물을 물에 용해시키고 진한 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰다. 생성되는 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.9 g을 생성하였다.
<실시예 K>
3-에톡시-1,8-나프탈산 무수물
3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (0.5 g, 2.4 mmol), 탄산칼륨 (1.3 g, 9.4 mmol) 및 에틸 브로마이드 (0.8 ㎖, 10.7 mmol)을 실시예 J의 방법에 따라 40℃에서 아세톤 50 ㎖에서 반응시켜 표제 화합물 0.15 g을 생성하였다.
<실시예 L>
4-(4-메틸피페라지닐)-1,8-나프탈산 무수물
4-메틸피페라진 (0.6 g, 6.6 mmol) 및 DBU 1 ㎖를 피리딘 10 ㎖ 중의 4-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (1.5 g, 5.4 mmol)에 가하였다. 이 용액을 8시간 동안 환류시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물로 분쇄하였다. 분리된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.8 g을 생성하였다.
<실시예 M>
2-벤질옥시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
O-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.2 g, 12.5 mmol)와 4-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (2.9 g, 10.5 mmol)을 실시예 D의 방법에 따라 피리딘 50 ㎖에서 반응시켜 표제 화합물 3.5 g을 생성하였다.
<실시예 N>
3-브로모-1,8-나프탈산 무수물
브롬 (8.2 g, 51.3 mmol)을 25℃에서 70% 질산 200 ㎖ 중의 1.8-나프탈산 무수물 (10.0 g, 50.5 mmol)로 된 용액에 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 밤새 냉각시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2.0 g을 생성하였다 (문헌 [J.C.S., 1938:1764-1767]을 참조).
<실시예 O>
2-벤질옥시-5-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
O-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.9 g, 5.6 mmol)와 3-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (1.3 g, 4.7 mmol, 실시예 N으로부터)을 실시예 D의 방법에 따라 피리딘 30 ㎖ 중에서 반응시켜 표제 화합물 1.6 g을 생성하였다.
<실시예 P>
2-벤질옥시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
디메틸아연 (4 ㎖, 2 당량)을 무수 THF 20 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (1.5 g, 3.9 mmol, 실시예 O로부터) 및 Ph(PPh3)2Cl2(0.14 g, 0.2 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 8시간 동안 실온의 질소하에서 교반하고, 여과하고 디메틸아세트아미드로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조생성물 형태로 된 표제 화합물 1.1 g을 생성하였고, 이를 그대로 사용하였다.
<실시예 Q>
4-아미노-3-브로모-1,8-나프탈산 무수물
브롬 (0.5 g, 3.1 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 4-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (0.25 g, 1.2 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.32 g을 생성하였다 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993; 13(4): 555 - 556]을 참조).
<실시예 R>
4-아미노-3-클로로-1,8-나프탈산 무수물
술푸릴 클로라이드 (0.1 ㎖, 1.1 mmol)를 톨루엔 5 ㎖ 중의 4-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (0.14 g, 0.7 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 이 용액을 8시간 동안 70℃에서 교반하면서 가열하였다. 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
<실시예 S>
4-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 2.7 ㎖와 진한 질산 2.0 ㎖의 혼합물을 0℃의 진한 황산 10.5 ㎖ 중의 4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (3.0 g, 12.8 mmol)로 된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음물 50 ㎖에 부었다. 분리된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2.1 g을 생성하였다 (문헌 [Tet., 1995; 51(53): 9127-9138]을 참조).
<실시예 T>
3-아미노-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물
DMA 50 ㎖ 중에서 10% Pd/C 1.2 g의 존재하에서 4-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (2.0 g, 7.2 mmol, 실시예 S로부터)을 수소화시켜 표제 화합물 0.6 g을 생성하였다.
<실시예 T-B>
3-아미노-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (방법 B)
술푸릴 클로라이드 (0.2 ㎖, 2.2 mmol)을 톨루엔 10 ㎖ 중에 3-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (0.28 g, 1.4 mmol, 실시예 C로부터)로 된 현탁액에 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 밤새 80℃로 유지시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 고체 잔류물을 아세톤 50 ㎖에 용해시키고 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물 255 ㎎을 생성하고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있었다.
<실시예 U>
3-히드록시-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물
70% 질산 1 ㎖ 및 아세트산 무수물 3 ㎖로 된 용액을 0℃의 아세트산 무수물 10 ㎖ 중의 3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (1.8 g, 8.4 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고, 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 1.0 g을 생성하였다.
<실시예 V>
2-벤질옥시-5-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-히드록시-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (0.9 g, 3.8 mmol, 실시예 U로부터) 및 O-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.24 g, 5.0 mmol)을 실시예 D의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켰다. 얻은 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 생성하였다.
<실시예 W>
2-벤질옥시-5-메톡시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-5-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.24 g, 0.7 mmol, 실시예 V로부터)을 탄산칼륨 (0.3 g, 2.2 mmol)을, 그리고 아세톤 40 ㎖ 중의 디메틸 술페이트 (0.3 g, 2.1 mmol)를 사용하는 실시예 J의 방법에 따라 메틸화시켜 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
<실시예 X>
4-브로모-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물
브롬 (12.5 ㎖, 242 mmol)을 실온에서 다이옥산 500 ㎖ 중의 3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (20.37 g, 93.0 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 다이옥산 300 ㎖를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물 600 ㎖로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 27.9 g을 생성하였다.
<실시예 Y>
2-벤질옥시-6-브로모-5-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-브로모-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (3.41 g, 11.6 mmol, 실시예 X로부터) 및 O-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.8 g, 17.5 mmol)을 실시예 D의 방법에 따라 피리딘 50 ㎖ 중에서 반응시켜 표제 화합물 3.5 g을 생성하였다.
<실시예 Z>
2-벤질옥시-6-브로모-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-6-브로모-5-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (2.0 g, 5.0 mmol, 실시예 Y로부터), 탄산칼륨 (2.75 g, 20.0 mmol) 및 디메틸 술페이트 (2.7 g, 21.0 mmol)을 실시예 J에 기재된 것과 같은 방법에 따라 아세톤 300 ㎖ 중에서 반응시켜 표제 화합물 1.9 g을 생성하였다.
<실시예 A1>
4-(2-클로로아세트아미도)-메틸-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 7 ㎖ 중의 3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (1.30 g, 6.1 mmol) 및 2-클로로-N-히드록시메틸 아세트아미드 (0.82 g, 6.6 mmol)로 된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.8 g을 생성하였다.
<실시예 B1>
4-아미노메틸-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물, 히드로클로라이드
에탄올 50 ㎖ 중의 30% HCl 용액을 4-(2-클로로아세트아미도)-메틸-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (0.2 g, 0.6 mmol, 실시예 A1으로부터)에 가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.14 g을 생성하였다.
<실시예 C1>
4-아세트아미도메틸-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물
3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (3.0 g, 14.0 mmol)을 실시예 A1의 방법에 따라 진한 황산 14 ㎖ 중에서 N-히드록시메틸 아세트아미드 (1.6 g, 18.0 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 3.2 g을 생성하였다.
<실시예 D1>
4-아세트아미도메틸-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
N-히드록시메틸아세트아미드 (0.14 g, 1.6 mmol)을 실시예 A1의 방법에 따라 진한 황산 (1.6 ㎖) 중에서 3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 J로부터, 0.33 g, 1.5 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 0.36 g을 생성하였다.
<실시예 E1>
4-(2-클로로아세트아미도)-메틸-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 J로부터, 1.1 g, 4.8 mmol)을 실시예 A1에 기재된 방법에 따라 진한 황산 5.2 ㎖ 중에서 2-클로로-N-히드록시메틸아세트아미드 (0.6 g, 4.8 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 1.5 g을 생성하였다.
<실시예 F1>
4-아미노메틸-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
4-(2-클로로아세트아미도)-메틸-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 E1으로부터, 1.1 g, 3.3 mmol)을 실시예 E1에 기재된 방법에 따라 8시간 동안 환류하는 에탄올 150 ㎖ 중의 30% HCl에서 가수분해시켜 표제 화합물 0.8 g을 생성하였다.
<실시예 G1>
3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 36.0 ㎖ 및 발연 질산 8.0 ㎖의 혼합물을 진한 황산 36.0 ㎖ 중의 3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (12.0 g, 50 mmol)로 된 용액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하고, 냉각시키고 얼음물에 부었다. 생성 고체를 여과하고 톨루엔으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 10.0 g을 생성하였다.
<실시예 H1>
2-t-부틸디메틸-실릴옥시-5,8-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
O-(t-부틸디메틸-실릴)히드록실아민 (1.8 g, 12.2 mmol)을 톨루엔 100 ㎖ 중의 3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (2.4 g, 8.3 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름으로부터 결정화시켜 표제 화합물 1.87 g을 생성하였다.
<실시예 I1>
2-t-부틸디메틸-실릴옥시-5,8-디아미노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 H1으로부터의 2-t-부틸디메틸-실릴옥시-5,8-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 실시예 B에 기재된 방법에 따라 수소화시켜 표제 화합물 1.6 g을 생성하였다.
<실시예 J1>
2-아세톡시-5,8-디아세트아미도-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
트리에틸 아민 (0.5 g, 4.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.5 g, 4.6 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2-t-부틸디메틸-실릴옥시-5,8-디아미노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 I1로부터, 0.5 g, 1.5 mmol)으로 된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 60℃에서 가열하고 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 물로 분쇄하고 형성된 고체를 여과하고 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.6 g을 생성하였다.
<실시예 K1>
11H-5,8,10-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온
파라포름알데히드 (16.0 g, 530.0 mmol) 및 진한 황산 80 ㎖를 다이옥산 500 ㎖ 중의 3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (10.24 g, 48.0 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 1000 ㎖에 부었다. 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 12.0 g을 생성하였다.
<실시예 L1>
11H,11-메톡시-5,8,10-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온
브롬 (0.3 ㎖, 5.8 mmol)을 클로로포름 20 ㎖ 중의 11H-5,8,10-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온 (실시예 K1으로부터, 0.3 g, 1.2 mmol)으로 된 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 환류시켰다. 메탄올 10 ㎖를 가하고 반응 혼합물을 3시간 더 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 얻은 고체를 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.16 g을 생성하였다.
<실시예 M1>
3-메톡시-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 0.05 ㎖를 아세트산 무수물 120 ㎖ 및 70% 질산 5.0 ㎖ 중의 3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 J로부터, 2.25 g, 10.40 mmol)로 된 용액에 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 2.20 g을 생성하였다.
<실시예 N1>
4,5-디니트로-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 36 ㎖, 진한 질산 28 ㎖ 및 70% 질산 14.1 ㎖의 혼합물을 진한 황산 36 ㎖ 중의 4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (12.0 g, 49.3 mmol)로 된 용액에 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 가열하고, 냉각시키고 얼음물 800 g에 부었다. 생성 침전물을 여과하고, 건조시키고 아세트산 및 톨루엔으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 7.0 g을 생성하였다.
<실시예 O1>
3-메톡시-아세나프텐-1,2-디온
디클로로메탄 150 ㎖ 중의 2-메톡시나프탈렌 (5 g, 31.6 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (11 ㎖, 126 mmol)로 된 용액을 질소하에서 -15℃ (CO2/에틸렌 글리콜)로 냉각시켰다. 트리염화알루미늄 (10.5 g, 79 mmol)을 30분간 서서히 가하였다. 3시간 후, 이 혼합물을 얼음 100 g에 부었다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 고체 4.5 g을 생성하였다. 고체를 디클로로메탄으로 분쇄하여 융점이 218 - 220℃인 고체로 된 표제 화합물 1.24 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.07 (s, 3H).
<실시예 P1>
2-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
나트륨 디클로로메이트 (0.21 g, 0.71 mmol)을 아세트산 10 ㎖ 중의 3-메톡시-아세나프텐-1,2-디온 (실시예 O1으로부터, 0.1 g, 0.47 mmol)로 된 환류 용액에 서서히 가하였다. 2시간 후, 이 용액을 얼음 30 g에 붓고 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 융점이 > 250℃인 표제 화합물 0.07 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51 (d, 1H), 8.42 (dd, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 4.10 (s, 3H).
<실시예 Q1>
2-아세틸-1,8-나프탈산 무수물
나트륨 디클로로메이트 (2 g, 6.7 mmol)을 아세트산 20 ㎖ 중의 3-아세틸-아세나프텐 (0.5 g, 2.5 mmol)로 된 환류 용액에 서서히 가하였다. 1.5시간 후, 이 용액을 냉각시키고 얼음 60 g에 붓고 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 융점이 > 250℃인 표제 화합물 0.47 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.81 (d, 1H), 8.53 (dd, 2H), 8.34 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 2.76 (s, 3H).
<실시예 R1-A,B>
3-브로모-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 3-브로모-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B)
질산 12 ㎖ 중의 진한 황산 18 ㎖로 된 차가운 용액을 0℃의 진한 황산 220 ㎖ 중의 3-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (25.9 g, 93.5 mmol, 문헌 [Chem. Abstr., 1962; 57: 5856]에 기재된 것과 같음)로 된 용액에 적가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 얼음에 가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 혼합물로 된 표제 화합물 23.0 g을 생성하였다.
<실시예 S1-A,B>
2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-벤질옥시-5-브로모-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)
피리딘 250 ㎖ 중의 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (3.4 g, 22 mmol)로 된 용액에 3-브로모-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 및 3-브로모-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 R1-A,B로부터, 6.3 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 고체 잔류물을 생성하였다. 생성물을 클로로포름/헥산 (1:1)을 사용하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 혼합물 상태의 표제 화합물 4.2 g을 생성하였다. 클로로포름으로부터 혼합물을 결정화시켜 2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 3.6 g을 생성하였다.
<실시예 T1-A,B>
2-벤질옥시-5-브로모-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-벤질옥시-5-브로모-7-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)
DMF 5 ㎖ 중 피페리딘 (0.40 g, 4.7 mmol)으로 된 용액에 2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-벤질옥시-5-브로모-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B) (실시예 S1-A,B로부터, 0.50 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 가하였다. 이 반응물을 120℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/에틸 아세테이트 (10:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물의 혼합물을 생성하고, 클로로포름/헥산/에틸 아세테이트 (5:5:1)로부터 결정화시켜 분리하여 2-벤질옥시-5-브로모-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 0.27 g 및 2-벤질옥시-5-브로모-7-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B) 0.10 g을 생성하였다.
<실시예 U1>
2-벤질옥시-5-브로모-6-(3-메틸-피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
DMF 5 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 S1-A로부터, 0.50 g, 1.2 mmol)으로 된 용액에 3-메틸피페리딘 (0.47 g, 4.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 120℃에서 5시간 동안 반응시키고, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)을 사용하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.50 g을 생성하였다.
<실시예 V1>
2-벤질옥시-5-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 U1의 방법에 따라, DMF 5 ㎖ 중에서 2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 S1-A로부터, 0.50 g, 1.2 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.46 g, 4.7 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.22 g을 생성하였다.
<실시예 W1>
2-벤질옥시-5-브로모-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
DMF 5 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 S1-A로부터, 0.25 g, 0.59 mmol)으로 된 용액에 피롤리딘 (0.05 g, 0.70 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.18 g, 1.8 mmol)을 가하였다. 반응물을 85℃에서 24시간 동안 반응시키고, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물 0.24 g을 생성하였다.
<실시예 X1>
2-벤질옥시-5-브로모-6-디메틸아미노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
DMF 20 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 S1-A로부터, 0.21 g, 0.48 mmol), 디메틸아민 (0.60 g, 13.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.11 g, 1.1 mmol)으로 된 혼합물을 10시간 동안 120℃의 압력 반응기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3을 사용하는 실리카 겔을 통해 여과하여 표제 화합물 0.17 g을 생성하였다.
<실시예 Y1>
(S)-[1-(2-벤질옥시-5-브로모-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산, t-부틸 에스테르
실시예 W1의 방법에 따라, DMF 5 ㎖ 중에서 2-벤질옥시-5-브로모-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 S1-A로부터, 0.40 g, 0.94 mmol), (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산, t-부틸 에스테르 (0.38 g, 2.1 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.18 g, 1.9 mmol)을 48시간 동안 80℃에서 반응시켜 표제 화합물 0.43 g을 생성하였다.
<실시예 Z1>
5-아미노-2-벤질옥시-6-클로로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 D에 기재된 방법에 따라, 3-아미노-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 T로부터, 14.0 g, 60.1 mmol), 피리딘 500 ㎖ 및 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (15.0 g, 60.1 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 18.0 g을 생성하였다.
<실시예 A2>
2-벤질옥시-6-클로로-5-시아노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
THF 250 ㎖ 중의 5-아미노-2-벤질옥시-6-클로로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 Z1으로부터, 4.8 g, 13 mmol) 및 BF3·OEt2(18.0 g, 130 mmol)으로 된 용액에 t-부틸 니트리트 (18.7 g, 18.2 mmol)를 적가하였다. 생성 침전물을 여과하고, THF로 세척하고, 건조시켜 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염 4.2 g을 생성하였다. 이 물질을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
0℃의 물 500 ㎖ 중의 CuCN (8.4 g, 94 mmol), NaCN (5.6 g, 120 mmol) 및 NaHCO3(2.4 g, 28 mmol)로 된 급속 교반 용액에 아세토니트릴 150 ㎖ 중의 디아조늄 테트라플루오로보레이트염 (상기)으로 된 현탁액을 가하였다. 이 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고, 클로로포름으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 클로로포름/헥산 (5:1)을 사용하는 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.7 g을 생성하였다.
<실시예 B2>
2-벤질옥시-5-시아노-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
환류에서 아세토니트릴 5 ㎖ 중의 피롤리딘 (0.070 g, 0.98 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.11 g, 1.1 mmol)로 된 용액에 2-벤질옥시-6-클로로-5-시아노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 A2로부터, 0.20 g, 0.55 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 환류에서 20분간 가열한 다음 0℃로 냉각시켰다. 생성 침전물을 여과하여 제거하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.15 g을 생성하였다.
<실시예 C2>
2-벤질옥시-5-시아노-6-(모르폴린-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 B2의 방법에 따라, 50℃에서 2시간 동안 아세토니트릴 5 ㎖ 중에서 2-벤질옥시-6-클로로-5-시아노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 A2로부터, 0.20 g, 0.55 mmol), 모르폴린 (0.096 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.11 g, 1.1 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.15 g을 생성하였다.
<실시예 D2>
2-벤질옥시-5-시아노-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 B2의 방법에 따라, 2-벤질옥시-6-클로로-5-시아노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 A2로부터, 0.20 g, 0.55 mmol), 피페리딘 (0.11 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.11 g, 1.1 mmol)을 실온에서 5시간 동안 반응시켜 표제 화합물 0.17 g을 생성하였다.
<실시예 E2>
(S)-[1-(2-벤질옥시-5-시아노-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤삼,t-부틸 에스테르
실시예 B2의 방법에 따라, 2-벤질옥시-6-클로로-5-시아노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 A2로부터, 0.20 g, 0.55 mmol), (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르 (0.11 g, 0.60 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.11 g, 1.1 mmol)을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 조생성물을 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.18 g을 생성하였다.
<실시예 F2>
3-브로모-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물
진한 H2SO4(50 ㎖) 중의 4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (5.0 g, 20.6 mmol)로 된 용액에 황산은 (6.4 g, 20.6 mmol) 및 브롬 (3.3 g, 20.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 얼음에 가하고 생성 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 6.7 g을 생성하였다.
<실시예 G2>
2-알릴옥시-5-브로모-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 5 ㎖ 중의 3-브로모-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 F2로부터, 1.0 g, 3.1 mmol)로 된 용액에 O-알릴히드록시아민 히드로클로라이드 히드레이트 (0.38 g, 3.4 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 반응시키고, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 클로로포름과 물의 사이에서 나누었다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 2-알릴옥시-5-브로모-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 생성하였다. 이 물질을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 W1의 방법에 따라, DMF 10 ㎖ 중에서 상기 2-알릴옥시-5-브로모-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 피롤리딘 (0.43 g, 6.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.2 g, 12 mmol)으로 된 혼합물을 반응시켜 표제 화합물 0.91 g을 생성하였다.
<실시예 H2>
3-메틸-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물
톨루엔 100 ㎖ 중의 3-브로모-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 F2로부터, 3.0 g, 9.3 mmol), Pd(PPh3)4(0.43 g, 0.37 mmol), 테트라메틸 주석 (2.48 g, 14.1 mmol) 및 LiCl (2.0 g, 48 mmol)로 된 혼합물을 120℃의 압력 반응기에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름과 물의 사이에서 나누었다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 클로로포름으로부터 결정화시켜 표제 화합물 1.6 g을 생성하였다.
<실시예 I2>
2-알릴옥시-5-메틸-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 10 ㎖ 중의 3-메틸-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 H2로부터, 1.4 g, 5.4 mmol), O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 히드레이트 (0.78 g, 7.1 mmol)을 120℃에서 3시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하고 차가운 피리딘, 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 1.1 g을 생성하였다.
<실시예 J2>
2-알릴옥시-5-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 W1의 방법에 따라, DMF 5 ㎖ 중의 2-알릴옥시-5-메틸-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 I2로부터, 0.52 g, 1.7 mmol), 피롤리딘 (0.23 g, 3.2 mmol), 트리에틸 아민 (0.65 g, 6.4 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.55 g을 생성하였다.
<실시예 K2>
6-브로모-2-t-부틸옥시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
O-t-부틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.0 g, 23.9 mmol)을 피리딘 30.0 ㎖ 중의 4-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (5.0 g, 18.0 mmol)에 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 5.9 g을 생성하였다.
<실시예 L2>
[1-(2-t-부틸옥시-2,3-디히드로-1,3-디옥소-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산,t-부틸 에스테르
DMA 4.0 ㎖ 중의 6-브로모-2-t-부틸옥시-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 K2로부터, 0.5 g, 1.4 mmol) 및 3-Boc-아미노피롤리딘 (0.8 g, 4.7 mmol)의 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물을 가하여 침전물을 생성하고, 이를 여과하여 표제 화합물 0.6 g을 얻었다.
<실시예 M2>
6-브로모-2-t-부틸옥시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 K2에 기재된 방법에 따라, 4-브로모-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 O-t-부틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.6 g, 4.8 mmol)를 피리딘 5 ㎖에서 반응시켜 표제 화합물 1.2 g을 생성하였다.
<실시예 N2>
[1-(2-t-부틸옥시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-5-메톡시-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산,t-부틸 에스테르
실시예 L2에 기재된 방법에 따라, 6-브로모-5-메톡시-2-t-부틸옥시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 M2로부터, 0.5 g, 1.3 mmol) 및 3-Boc-아미노피롤리딘 (0.5 g, 2.7 mmol)을 피리딘/DBU 용액 (2:1 ㎖)에서 반응시켜 출발 물질 40% 및 생성물 60%의 혼합물을 생성하였다. 디클로로메탄으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.2 g을 얻었다.
<실시예 O2>
3-아세트아미도-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물
아세트산 무수물 50 ㎖ 중의 3-아미노-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 T로부터, 3.0 g, 12.0 mmol)을 p-톨루엔 술폰산 (3.0 g, 15.8 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 물로 수회 세척하고 건조시켜 표제 화합물 3.0 g을 생성하였다.
<실시예 P2>
5-아세트아미도-2-t-부틸옥시-6-클로로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 K2에 기재된 방법에 따라, 3-아세트아미도-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 O2로부터, 2.8 g, 9.7 mmol) 및 O-t-부틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.6 g, 12.7 mmol)을 피리딘 20 ㎖에서 반응시켜 표제 화합물 3.0 g을 생성하였다.
<실시예 Q2>
5-아세트아미도-2-t-부틸옥시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피롤리딘 (0.85 g, 12.0 mmol)을 실시예 P2로부터의 5-아세트아미도-2-t-부틸옥시-6-클로로 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.30 g, 0.8 mmol)에 가하였다. 용액을 밤새 100℃에서 가열하고 물 10 ㎖를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.30 g을 생성하였다.
<실시예 R2>
3-니트로-4-(피롤리딘-1-일)-1,8-나프탈산 무수물
피롤리딘 3.0 ㎖ 및 실시예 S로부터의 4-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (0.5 g, 1.8 mmol)를 4시간 동안 순수한 에탄올 5.0 ㎖에서 환류시켰다. 오렌지색 현탁액을 냉각시키고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.56 g을 생성하였다.
<실시예 S2>
2-t-부틸옥시-5-클로로-6-[3-메톡시피롤리딘-1-일]-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 Q2의 방법에 따라, 3-메톡시피롤리딘 (0.2 g, 2.0 mmol) 및 실시예 V2로부터의 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.4 g, 1.2 mmol)을 120℃의 DMA 1.0 ㎖에서 밤새 반응시켜고 물 10 ㎖를 가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.44 g을 생성하였다.
<실시예 T2>
3-아미노-1,8-나프탈산 무수물
활성탄 상의 팔라듐 (습윤 상태, 10%) 1 g을 500 ㎖ 들이 수소화 보틀에서 N,N-디메틸아세트아미드 25 ㎖ 중의 3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (10 g, 41 mmol)로 된 용액에 가하였다. 생성 현탁액을 4시간 동안 수소화시켜 표제 화합물 7.9 g을 생성하였다.
<실시예 U2>
3,4-디클로로-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 16 ㎖를 500 ㎖의 삼목 플라스크에 넣고, 교반하면서 고체 아질산나트륨 (1.52 g, 22 mmol)을 10 내지 15분간 가하였다. 완전히 첨가한 후, 온도를 70℃로 승온시키고, 아질산나트륨이 완전히 용해될 때가지 혼합물을 교반하였다. 얼음조를 사용하여 이 용액을 25℃ 내지 30℃로 냉각시키고 고온 빙초산 40 ㎖ 중의 3-아미노-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 T-B로부터, 4.95 g, 20 mmol)로 된 용액을 교반하면서 0.5시간 동안 온도가 40℃ 미만으로 유지되는 속도로 서서히 가하였다. 진한 염산 40 ㎖ 중의 염화구리 (4.4 g, 44 mmol)로 된 용액을 제조하고 얼음조에서 냉각시키고, 디아조늄염으로 된 용액을 교반하면서 약 5분에 걸쳐 질소 가스가 급격히 발생하는 것을 피하는 속도로 조금씩 가하였다. 이 혼합물을 얼음조에서 주기적으로 냉각시켜 질소의 방출을 완화시켰다. 완전히 첨가하였을 때, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이 온도에서 약 20분 후, 질소 가스의 발생이 중단되었다. 동등 부피의 물을 가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 수시간 후 노란색 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 4.8 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.72 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.63 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.61 (1H, s), 8.12 (1H, t, J=7.7 Hz).
<실시예 V2>
2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 30 ㎖ 중의 3,4-디클로로-1,8-나프탈산 무수물 (3.5 g, 13.1 mmol, 실시예 U2로부터) 및 O-(t-부틸)히드록실아민 히드로클로라이드 (2.2 g, 17 mmol)로 된 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 80℃로 승온시켰다. 그 다음 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.8 g을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.50 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=8.4, 7.6 Hz), 1.42 (9H, s).
<실시예 W2-A,B>
4-브로모-3-메틸-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 4,6-디브로모-3-메틸-1,8-나프탈산 무수물 (B)
70% 질산 6 ㎖ 중의 3-메틸-1,8-나프탈산 무수물 (510 ㎎, 2.4 mmol)로 된 현탁액에 교반하면서 브롬 0.2 ㎖ (3.8 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 동등 부피의 물을 가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 수집하고, 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 4-브로모-3-메틸-1,8-나프탈산 무수물 (A) 140 ㎎ 및 4,6-디브로모-3-메틸-1,8-나프탈산 무수물 (B) 50 ㎎을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.51 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J=7.5, 8.1 Hz), 2.76 (3H, s); 및
1H NMR (CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J=2 Hz), 8.68 (1H, d, J=2 Hz), 8.48 (1H, s), 2.77 (3H, s).
<실시예 X2>
4,5-디니트로-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
문헌 [R.W. Middleton and J. Parrick, J. Het. Chem., 1985;22:1567]에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
<실시예 Y2>
4,5-디아미노-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
DMA 30 ㎖ 중의 4,5-디니트로-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (1.5 g, 4.7 mmol, 실시예 X2로부터)을 40 psi에서 촉매로서 5% Pd/C를 사용하여 수소와 반응시켰다. 24시간 후, 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 1.07 g을 생성하였다.
<실시예 Z2>
3-브로모-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 5 ㎖ 및 진한 질산 3.50 ㎖로 된 냉각된 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 진한 황산 10 ㎖ 중의 3-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (2.70 g, 9.74 mmol, 실시예 N으로부터)로 된 용액에 서서히 가하였다. 완전히 첨가한 (20분) 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하고 얼음물 (0.5 리터)에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 3.0 g을 생성하였다.
<실시예 A3>
3-브로모-4,5-디니트로-1,8-나프탈산 무수물
진한 황산 1.2 ㎖, 진한 질산 1.65 ㎖ 및 발연 질산 0.77 ㎖로 된 냉각된 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 진한 황산 10 ㎖ 중의 3-브로모-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (1.5 g, 4.6 mmol, 실시예 Z2로부터)로 된 용액에 서서히 가하였다. 완전히 첨가한 (5분) 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 승온시키고, 얼음물 (0.5 리터)에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 고무질 고체를 생성하고, 이를 메탄올/아세톤으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.5 g을 생성하였다.
<실시예 B3-A,B>
4-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 5-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B)
진한 황산 72 ㎖, 진한 질산 56.0 ㎖ 및 발연 질산 16 ㎖로 된 냉각된 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 진한 황산 72 ㎖ 중의 4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (25.0 g, 0.107 mol)로 된 용액에 서서히 가하였다. 완전히 첨가한 (30분) 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고 얼음물 (0.5 리터)에 부었다. 고체를 여과하고, 진한 질산으로부터 2회 재결정화하고, 물과 아세톤으로 세척하고 건조시켜 융점이 233 내지 234℃인 4-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 15 g 및 혼합물 6.0 g을 생성하였다. 이를 아세톤으로부터 더 재결정화시켜 5-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B) 0.4 g을 생성하였다.
<실시예 C3-A,B>
2-t-부틸옥시-6-클로로-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-7-클로로-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)
아세트산 150 ㎖ 중의 1:1의 비로 된 4-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 및 5-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물의 혼합물 (3.22 g, 11.6 mmol, 실시예 B3-A,B로부터), O-t-부틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.74 g, 13.9 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.14 g, 13.9 mmol)을 6시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시켜 건조시키고 에테르로부터 고체를 재결정화시켜 1:1의 비로 된 혼합물 상태의 2-t-부틸옥시-6-클로로-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-7-클로로-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B) 4.0 g을 생성하였다.
<실시예 D3-A,B>
2-t-부틸옥시-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)
피롤리딘 0.3 ㎖를 에탄올 45 ㎖ 중의 실시예 C3-A,B로부터의 2-t-부틸옥시-6-클로로-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-7-클로로-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B) (0.30 g, 0.9 mmol)으로 된 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하여 1:1의 비로 된 혼합물 0.27 g을 생성하고, 이를 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트/에탄올 (8:2 부피/부피)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 2-t-부틸옥시-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 0.11 g 및 2-t-부틸옥시-5-니트로-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B) 0.09 g을 생성하였다.
<실시예 E3-A,B>
4-히드록시-3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 4-클로로-3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B)
진한 황산 18 ㎖ 및 발연 황산 10 ㎖의 냉각된 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 진한 황산 10 ㎖ 중의 4-클로로-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (5.0 g, 0.01 몰, 실시예 S로부터)로 된 용액에 서서히 가하였다. 완전히 첨가시킨 (30분) 후, 반응 혼합물을 1.0시간 동안 100℃에서 가열하고 얼음물 500 ㎖에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1:1의 비인 4-히드록시-3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A)과 4-클로로-3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B)의 혼합물 4.5 g을 생성하였다. 혼합물을 에탄올로부터 재결정화시켜 4-히드록시-3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 1.8 g을 생성하였다. 모액을 농축시키고 진한 질산과 이어서 아세톤으로부터 더 결정화시켜 4-클로로-3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B) 1.5 g을 생성하였다.
<실시예 F3>
3,6-디니트로-4-(피롤리딘-1-일)-1,8-나프탈산 무수물
에탄올 30 ㎖ 중의 4-클로로-3,6-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (0.55 g, 1.70 mmol, 실시예 E3-B로부터) 및 피롤리딘 (0.2 ㎖, 2.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하여 융점이 245 내지 246℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
<실시예 G3>
4-아세틸아미노-1,8-나프탈산 무수물
아세트산 무수물 200 ㎖ 중의 4-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (20.0 g, 0.09 몰, 실시예 J3으로부터) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (21.4 g, 0.11 몰)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 융점이 289 내지 290℃인 표제 화합물 21.0 g을 생성하였다.
<실시예 H3>
4-아세틸아미노-3-니트로-1,8-나프탈살 무수물
아세트산 무수물 4 ㎖ 중의 미리 냉각된 진한 질산 1.36 ㎖의 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 실시예 G3으로부터의 4-아세틸아미노-1,8-나프탈산 무수물 (5.0 g, 0.02 mmol)에 30분간 가하였다. 실온에서, 진한 황산 0.2 ㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 5.0 g을 생성하였다.
<실시예 I3>
4-아세틸아미노-3-아미노-1,8-나프탈살 무수물
4-아세틸아미노-3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 H3으로부터, 0.5 g, 1.7 mmol) 및 DMA 중의 5% Pd/C 0.25 g의 혼합물을 40 psi의 수소하에서 5시간 동안 환원시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고, 물과 아세톤으로 세척하여 융점이 >321℃인 표제 화합물 0.3 g을 생성하였다.
<실시예 J3>
4-아미노-1,8-나프탈산 무수물
실시예 C의 방법에 따라, 4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 8.0 g (33 mmol)을 표제 화합물 6.8 g으로 전환시켰다.
<실시예 K3-A,B>
3,4-디클로로-6-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 3,4-디클로로-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B)
미리 냉각된 진한 질산 1 ㎖를 0℃ 내지 5℃의 진한 황산 8 ㎖ 중의 3,4-디클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 U2로부터, 0.55 g, 1.9 mmol)에 2시간 동안 서서히 가하고 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3,4-디클로로-6-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 3,4-디클로로-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B)이 1:1인 혼합물 0.4 g을 생성하였다.
<실시예 L3-A,B>
2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-8-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)
아세트산 20 ㎖ 중에서 3,4-디클로로-6-니트로-1,8-나프탈산 무수물 및 3,4-디클로로-5-니트로-1,8-나프탈산 무수물 1:1 혼합물 (실시예 K3-A,B로부터, 0.4 g, 1.28 mmol), O-t-부틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.24, 1.92 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.157 g, 1.92 mmol)을 80℃에서 6시간 동안 가열하고 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고 건조시켜 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-8-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)의 1:1 혼합물 0.4 g을 생성하고, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (8:2 부피/부피)으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-8-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 0.1 g을 생성하였다.
<실시예 M3-A,B>
2-t-부틸옥시-5-클로로-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)
피롤리딘 0.7 ㎖를 에탄올 45 ㎖ 중의 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-8-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 및 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-7-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B)의 1:1 혼합물 (실시예 L3-A,B로부터, 1.0 g, 0.0026 몰)에 가하고, 반응물을 80℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 증발시켜 건조하였다. 조생성물을 정제하고 용리액으로서 디클로로메탄/헥산 (1:1)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 융점이 234-235℃인 2-t-부틸옥시-5-클로로-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (A) 0.5 g 및 융점이 161-162℃인 2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (B) 0.5 g을 생성하였다.
<실시예 N3>
4-프르밀-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (3)
다이옥산 125 ㎖ 중의 11H-5,8,10-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온 (실시예 K1으로부터) 2.0 g (7.8 mmol)으로 된 현탁액에 브롬 2.0 ㎖ (38.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 물 500 ㎖에 부었다. 침전물을 단리하고 건조시켜 표제 화합물 1.89 g을 수득하였다.
<실시예 O3>
3,4-디히드록시-1,8-나프탈산 무수물
물 27 ㎖ 중의 수산화나트륨 1.10 g (27.5 mmol)으로 된 용액에 4-포르밀-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 N3으로부터) 1.33 g (5.5 mmol)을 가하였다. 출발 물질을 용해시킨 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 30% 수성 과산화수소 1.1 ㎖ (8.7 mmol)와 반응시켰다. 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고 물 20 ㎖ 중의 진한 황산 5.4 ㎖로 된 미리 냉각된 용액으로 켄칭시켰다. 산성 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 단리시켜 표제 화합물 664 ㎎을 수득하였다.
<실시예 P3>
3,4-디메톡시-1,8-나프탈산 무수물
무수 DMF 5 ㎖ 중의 3,4-디히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 O3으로부터) 250 ㎎ (1.1 mmol) 및 디메틸 술페이트 0.74 ㎖ (7.8 mmol)으로 된 용액에 불화칼륨 580 ㎎ (10 mmol)를 가하였다. 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 물 25 ㎖로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고 건조시켜 표제 화합물 220 ㎎을 생성하였다.
<실시예 Q3>
3,4-메틸렌디옥시-1,8-나프탈산 무수물
무수 DMF 7 ㎖ 중의 3,4-디히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 O3으로부터) 365 ㎎ (1.59 mmol) 및 브로모클로로메탄 0.3 ㎖ (4.47 mmol)로 된 용액에 탄산세슘 570 ㎎ (2.95 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃ 내지 90℃에서 24시간 동안 교반하고 5% HCl 25 ㎖로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고, 건조시키고 환류 아세톤 7 ㎖에서 현탁시켰다. 0℃ 내지 5℃에서 4일간 둔 다음, 침전물을 단리하고 건조시켜 표제 화합물 200 ㎎을 수득하였다.
<실시예 R3>
9H,10H-5,8,11-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온
무수 DMF 10 ㎖ 중의 3,4-디히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 O3으로부터) 310 ㎎ (1.35 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 1.0 ㎖ (12 mmol)로 된 용액에 탄산세슘 440 ㎎ (1.35 mmol)을 가하였다. 반응물을 90℃ 내지 95℃에서 2시간 동안 교반하고 5% HCl 25 ㎖로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고, 건조시키고 환류 아세톤 10 ㎖에 현탁시켰다. 0℃ 내지 5℃에서 4일 후, 침전물을 단리하고 건조시켜 표제 화합물 130 ㎎을 수득하였다.
<실시예 S3>
4-히드록시-1,8-나프탈산 무수물
0℃ 내지 5℃의 진한 황산 5 ㎖에 4-아미노-1,8-나프탈산 무수물 1.0 g (4.7 mmol)으로 된 용액에 아질산나트륨 1.0 g (14.5 mmol)에 이어 물 0.5 ㎖를 가하였다. 반응물을 0℃ 내지 5℃에서 30분간 교반하고, 30분간 교반하면서 48% 수성 히드로보르산 5 ㎖ (38 mmol)를 가하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 단리하고, 물 50 ㎖ 중의 진한 황산 10 ㎖로 된 용액에서 현탁시키고, 3시간 동안 환류시키고 다시 얼음에 부었다. 침전물을 단리하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 620 ㎎을 수득하였다.
<실시예 T3>
8H-5,9,11-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온
다이옥산 20 ㎖ 중의 4-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 S3으로부터) 620 ㎎ (2.9 mmol) 및 파라포름알데히드 1.60 g (53.0 mmol)으로 된 현탁액에 진한 황산 5.2 ㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 물 100 ㎖로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고, 건조시키고 DMSO로부터 재결정화시키고, 아세톤으로 세척하고 다시 건조시켜 표제 화합물 0.50 g을 수득하였다.
<실시예 U3>
3-포르밀아미노-1,8-나프탈산 무수물
포름산 20 ㎖ 중의 3-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 C로부터) 2.77 g으로 된 현탁액을 40분간 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2.94 g을 수득하였다.
<실시예 V3-A,B>
3-아미노-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 3-아미노-4,5-디니트로-나프탈산 무수물 (B)
0℃ 내지 5℃의 진한 황산 85 ㎖ 중의 3-포르밀아미노-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 U3) 33.67 g (140 mmol)으로 된 용액에 진한 황산 60 ㎖ 중의 발연 질산 11.6 ㎖ (165.3 mmol)로 된 미리 냉각된 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 45℃ 내지 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, 침전물을 단리하고, 건조시키고 환류 아세톤 50 ㎖에 현탁시키고, 24시간 동안 0℃ 내지 5℃로 유지시켰다. 고체를 수집하고 환류 아세톤 35 ㎖에 다시 현탁시키고 24시간 동안 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 침전물을 단리하고 건조시켜 몰비가 1:1인 표제 화합물 3-아미노-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 3-아미노-4,5-디니트로-나프탈산 무수물 (B)의 혼합물 10.64 g을 수득하였다.
<실시예 W3-A,B>
3-플루오로-4-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 3-플루오로-4,5-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B)
피리딘-HF 200 ㎖ 중의 3-아미노-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (A) 및 3-아미노-4,5-디니트로-나프탈산 무수물 (B) (실시예 V3-A,B로부터)의 혼합물 1.4 g (∼5 mmol)으로 된 용액에 아질산나트륨 1.4 g (21.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 140℃ 내지 150℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 얼음으로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고, 건조시키고, 2회 크로마토그래피하여 3-플루오로-4-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (A) 152 ㎎ 및 3-플루오로-4,5-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (B) 80 ㎎을 수득하였다.
<실시예 X3>
3-플루오로-4-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
무수 DMF 4 ㎖ 중의 3-플루오로-4-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 W3-A로부터) 122 ㎎ (0.53 mmol) 및 디메틸 술페이트 0.15 ㎖ (1.58 mmol)로 된 용액에 불화나트륨 150 ㎎ (2.59 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 염수 25 ㎖로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 85 ㎎을 수득하였다.
<실시예 Y3>
2-벤질옥시-5-플루오로-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 10 ㎖ 중의 3-플루오로-4-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 X3으로부터) 85 ㎎ (0.35 mmol)으로 된 현탁액에 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 80 ㎎ (0.48 mmol) 및 아세트산나트륨 80 ㎎ (0.98 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하고 물 20 ㎖에 부었다. 침전물을 단리하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 95 ㎎을 수득하였다.
<실시예 Z3>
2-벤질옥시-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피롤리딘 1 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-플루오로-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 Y3으로부터) 48 ㎎ (0.14 mmol)으로 된 용액을 1시간 동안 환류시키고 염수 15 ㎖에 부었다. 침전물을 단리하고 무색이 될 때까지 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 32 ㎎을 수득하였다.
<실시예 A4>
2-메톡시-6-니트로-1,8-나프탈산 무수물
질산 (2.5 ㎖, 28 mmol)을 0℃의 아세트산 무수물 25 ㎖ 중의 2-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 P1으로부터, 0.64 g, 2.8 mmol)로 된 용액에 가하였다. 30분 후, 진한 황산 몇 방울을 가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.57 g을 생성하였다.
<실시예 B4>
6-아미노-2-메톡시-1,8-나프탈산 무수물
라니 니켈 (0.5 g)을 메탄올 50 ㎖ 중의 2-메톡시-6-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 A4로부터, 0.34 g, 1.2 mmol)로 된 용액에 가하였다. 이 현탁액을 50 psi 수소하에 두고 30분간 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 DMF 중에 재현탁시키고 재여과하였다. 합한 여액을 농축시켜 표제 화합물 0.3 g을 생성하였다.
<실시예 C4>
3-니트로-5,6-디클로로아세나프텐
아세트산 무수물 400 ㎖ 중의 5,6-디클로로아세나프텐 (17.6 g, 78.9 mmol, Ger. Offen. 2721640, C.A. 90:54735)로 된 현탁액을 10℃로 냉각시키고 질산구리·2.5H2O (19.8 g, 85 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응물을 10℃에서 4시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 물과 디클로로메탄 사이에서 나누었다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하였다. 고체를 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 6.4 g을 생성하였다.
<실시예 D4>
3-아미노-5,6-디클로로아세나프텐
테트라히드로푸란 250 ㎖ 중의 5,6-디클로로-3-니트로아세나프텐 (실시예 C4로부터, 3.7 g, 13.8 mmol)으로 된 용액을 라니 니켈 1.0 g으로 처리하고 21℃의 압력이 52.8 psi인 수소하에서 14시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 3.3 g을 생성하였다.
<실시예 E4>
3-아세틸아미노-5,6-디클로로아세나프텐
아세트산 10 ㎖ 중의 3-아미노-5,6-디클로로아세나프텐 (실시예 D4로부터, 3.3 g, 13.8 mmol)으로 된 현탁액을 아세트산 무수물 10 ㎖로 처리하고 1시간 동안 증기조에서 가열하였다. 반응물을 10℃로 냉각시키고 고체를 여과 제거하고, 광유 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 3.5 g을 생성하였다.
<실시예 F4>
2-아세틸아미노-4,5-디클로로나프탈산 무수물
아세트산 50 ㎖ 중의 나트륨 디크로메이트 디히드레이트 (7.5 g, 25 mmol)로 된 현탁액을 환류로 가열하고 아세트산 무수물 (6.6 g, 65 mmol)로 처리하였다. 반응물을 환류에서 교반하고 3-아세틸아미노-5,6-디클로로아세나프텐 (실시예 E4로부터, 1.4 g, 5.0 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 반응물을 5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고 얼음물에 부었다. 생성 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1.2 g을 생성하였다.
<실시예 G4>
4-아세틸아미노-2-알릴옥시-6,7-디클로로벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-아세틸아미노-4,5-디클로로나프탈산 무수물 (실시예 F4로부터, 0.8 g, 2.5 mmol), O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 히드레이트 (0.4 g, 3.5 mmol), 아세트산나트륨 (0.6 g, 7.0 mmol) 및 에탄올 30 ㎖로 된 현탁액을 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.9 g을 생성하였다.
<실시예 H4>
4-아세틸아미노-2-알릴옥시-7-클로로-6-(피롤리딘-1-일)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아세틸아미노-2-알릴옥시-6,7-디클로로벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 G4로부터, 0.3 g, 0.8 mmol), 피롤리딘 (0.16 g, 2.2 mmol) 및 아세토니트릴 15 ㎖로 된 용액을 실온 내지 환류 온도에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 디클로로메탄과 물 사이에서 잔류물을 나누었다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물 0.26 g을 생성하였다.
<실시예 I4>
2-알릴옥시-4,6,7-트리클로로벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2,4,5-트리클로로-1,8-나프탈산 무수물 (0.9 g, 3.0 mmol, Ger, Offen. 2653346, C.A. 89:108824), O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 히드레이트 (0.36 g, 3.3 mmol), 아세트산나트륨 (0.4 g, 5.0 mmol) 및 에탄올 30 ㎖로 된 용액을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 50 ㎖로 희석하고, 5℃로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하였다. 물로 세척한 후, 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.92 g을 생성하였다.
<실시예 J4>
2-알릴옥시-4,7-디클로로-6-(피롤리딘-1-일)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-알릴옥시-4,6,7-트리클로로벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 I4로부터, 0.5 g, 1.5 mmol), 피롤리딘 (0.14 g, 2.0 mmol), 트리에틸아민 (0.3 g, 3.0 mmol) 및 아세토니트릴 25 ㎖로 된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 100 ㎖로 희석하고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.53 g을 생성하였다.
<실시예 K4>
(S)-[1-(2-알릴옥시-4,7-디클로로-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일]카르밤삼 t-부틸 에스테르
2-알릴옥시-4,6,7-트리클로로벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 I4로부터, 0.44 g, 1.2 mmol), (S)-피롤리딘-3-일카르밤산 t-부틸 에스테르 (0.3 g, 1.5 mmol), 트리에틸아민 (0.2 g, 2.0 mmol) 및 아세토니트릴 20 ㎖로 된 현탁액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물과 디클로로메탄의 사이에서 나누었다. 유기층을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (80:20)를 사용하여 용리하는 실리카 겔 (ICN 230-400 메시) 상에서 크로마토그래피하여 융점이 123 내지 125℃인 표제 화합물 0.35 g을 생성하였다.
다음의 실시예들은 본 발명의 최종 화합물의 합성에 유용한 화합물들을 예시한다.
<실시예 1>
2-히드록시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.9 g, 13.0 mmol)을 피리딘 30 ㎖ 중의 3-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (2.0 g, 8.2 mmol)로 된 현탁액에 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 생성하였다. 고체를 물에 현탁시키고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜 융점이 277 내지 279℃인 표제 화합물 2.1 g을 생성하였다.
<실시예 2>
2-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (2.61 g, 10.7 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.5 g, 21.4 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 50 ㎖ 중에서 반응시켰다. 조생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 255 내지 260℃인 표제 화합물 2.0 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 (1H, s), 8.8 - 8.5 (4H, m), 8.1 (1H, dd, J = 7.7, 7.5).
<실시예 3>
2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (1.4 g, 6.7 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.9 g, 12.9 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 30 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 285 내지 288℃인 표제 화합물 2.0 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 10.6 (1H, s), 8.4 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 2.4), 7.8 (1H, dd, J = 7.4, 7.3), 8.7 (1H, d, J = 2.4).
<실시예 4>
6-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (1.6 g, 5.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.8 g, 11.5 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 30 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 248 내지 251℃인 표제 화합물 1.4 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (1H, s), 8.6 (2H, dd가 t에 합쳐짐), 8.4 (1H, dd, J = 7.2, 1.2), 8.2 (1H, dd, J = 7.1, 1.2), 8.0 (1H, dd, J = 7.2, 7.1).
<실시예 5>
칼륨 2-히드록시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-술포네이트
4-술포-1,8-나프탈산 무수물 칼륨염 (2.0 g, 6.2 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.9 g, 12.4 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 50 ㎖ 중에서 반응시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 융점이 >380℃인 표제 화합물 2.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, br s), 9.3 (1H, dd, J = 7.1, 1.0), 8.5 (2H, m), 8.2 (1H, d, J = 7.6), 7.9 (1H, dd, J = 7.4, 7.1).
<실시예 6>
6-클로로-2-히드록시-1H-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (1.4 g, 6.0 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.8 g, 11.5 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 50 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 234 내지 236℃인 표제 화합물 1.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (1H, s), 8.7 (2H, m), 8.6 (1H, d, J = 7.5), 8.1 - 7.9 (2H, m).
<실시예 7>
6-아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (0.2 g, 0.9 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.4 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 20 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 >360℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.4 (1H, s), 8.6 (1H, d, J = 8.2), 8.5 (1H, d, J = 7.0), 8.2 (1H, d, J = 8.4), 7.7 (1H, dd, J = 8.2, 7.0), 7.5 (2H, br s), 6.8 (1H, d, J = 8.4).
<실시예 8>
5-아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
에탄올 중의 2% HCl 50 ㎖ 중의 화합물 5-아미노-2-t-부틸디메틸실릴옥시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린 (실시예 B로부터, 0.8 g, 2.3 mmol)으로 된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 건조하여 융점이 288 - 294℃ (감압하)인 표제 화합물 0.4 g을 생성하였다.
<실시예 8B>
5-아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 C로부터, 0.12 g, 0.6 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 14.4 mmol)를 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 5 ㎖에서 반응시켜 융점이 292 - 296℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (1H, s), 8.1 (3H, dd, J = 7.8, 6.5), 7.9 (1H, d, J = 2.2), 7.6 (1H, dd, J = 7.9, 7.5), 6.0 (2H, s).
<실시예 9>
5-아세트아미도-N-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
수산화나트륨 (0.03 g, 0.8 mmol)을 메탄올 15 ㎖ 중의 5-아세트아미도-2-아세톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 E로부터, 0.2 g, 0.6 mmol)의 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 생성되는 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH4로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융점이 328 - 333℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 10.6 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 1.9), 8.6 (1H, d, J = 1.9), 8.2 (2H, d, J = 7.5), 7.8 (1H, dd, J = 7.5, 7.5), 2.2 (3H, s).
<실시예 10>
5-트리플루오로메탄술포닐옥시-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
물 5 ㎖ 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.6 mmol)로 된 용액을 에탄올 50 ㎖ 중의 3-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 F로부터, 0.4 g, 1.1 mmol)로 된 용액에 가하고, 생성 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융점이 167 내지 169℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 2.5), 8.6 (2H, m), 8.5 (1H, d, J = 2.5), 8.0 (1H, dd, J = 7.1, 7.0).
<실시예 11>
5-플루오로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-플루오로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 H로부터, 0.15 g, 0.7 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.5 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 5 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 244 내지 247℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.4 (1H, br s), 8.6 - 8.3 (4H, m), 8.0 (1H, dd, J = 7.9, 7.6).
<실시예 12>
6-플루오로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-플루오로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 I로부터, 0.15 g, 0.7 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.5 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 5 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 257 내지 261℃인 표제 화합물 0.12 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 8.7 - 8.5 (3H, m), 8.0 (1H, dd, J = 8.3, 7.5), 7.7 (1H, dd, J = 10.3, 8.1).
<실시예 13>
2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 J로부터, 0.82 g, 3.6 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.38 g, 5.5 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 50 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 236 내지 239℃인 표제 화합물 (Ref. J.C.S.(C), 1966:523-527) 0.5 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 8.4 (2H, d, J = 8.0), 8.0 (1H, d, J = 2.5), 7.9 (1H, d, J = 2.5), 7.8 (1H, dd, J = 7.8, 7.7), 4.0 (3H, s).
<실시예 14>
5-에톡시-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-에톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 K로부터, 0.15 g, 0.6 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.07 g, 1.0 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 224 내지 227℃인 표제 화합물 0.05 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.3 (2H, d, J = 7.7), 8.0 (1H, d, J = 2.5), 7.9 (1H, d, J = 2.5), 7.8 (1H, dd, J = 8.1, 7.5), 4.3 (2H, q, J = 7.0), 1.5 (3H, t, J = 7.0).
<실시예 15>
2-히드록시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-(4-메틸피페라진)-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 L로부터, 0.2 g, 0.7 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.08 g, 1.2 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 5 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 326 내지 329℃인 표제 화합물 0.12 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 (1H, br s), 10.7 (1H, s), 8.6 - 8.4 (3H, m), 7.9 (1H, dd, J = 8.2, 7.4), 7.5 (1H, d, J = 8.2), 3.8 - 3.2 (8H, m), 2.9 (3H, s).
<실시예 16>
2-히드록시-6-메틸티오-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
나트륨 티오메톡시드 (0.9 g, 12.0 mmol)을 에탄올 200 ㎖ 중의 6-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 4로부터, 1.2 g, 4.0 mmol)으로 된 용액에 가하였다. 이 혼합물을 48시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 고체 잔류물을 물에 용해시키고 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 융점이 301 내지 306℃인 표제 화합물 0.8 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.6 (1H, d, J = 7.1), 8.5 (1H, d, J = 8.6), 8.4 (1H, d, J = 8.0), 7.8 (1H, dd, J = 8.6, 7.1), 7.6 (1H, d, J = 8.0), 2.7 (3H, s).
<실시예 17>
2-히드록시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 M으로부터, 3.2 g, 8.4 mmol)을 메탄올 100 ㎖ 중의 수소화나트륨 (0.5 g, 12.5 mmol)으로 된 용액에 가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 물에 용해시키고 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-벤질옥시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.8 g을 생성하였다. DMA 20 ㎖ 중의 Pd/C (10%)의 존재하에서 2-벤질옥시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.6 g)을 수소화시켜 융점이 267 내지 269℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (1H, s), 8.7 - 8.5 (3H, m), 7.9 (1H, dd, J = 8.6, 7.2), 7.4 (1H, d, J = 7.5), 4.2 (3H, s).
<실시예 18>
2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피롤리딘 3 ㎖를 DBU 0.05 ㎖의 존재하에서 2-벤질옥시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 M으로부터, 0.8 g, 2.1 mmol)에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 물 50 ㎖에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 2-벤질옥시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디올 0.8 g을 생성하였다. DMA 30 ㎖ 중의 10% Pd/C 0.2 g의 존재하에서 2-벤질옥시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.4 g, 1.1 mmol)을 수소화시켜 융점이 268 내지 270℃인 표제 화합물 0.27 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.7 (1H, d, J = 8.6), 8.4 (1H, d, J = 7.1), 8.2 (1H, d, J = 8.7), 7.6 (1H, dd, J = 8.2, 7.8), 6.9 (1H, d, J = 8.8), 3.8 (4H, br s), 2.0 (4H, br s).
<실시예 19>
2-히드록시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 M으로부터, 0.8 g, 2.1 mmol)을 실시예 18의 방법에 따라 DBU 0.05 ㎖의 존재하에서 모르폴린 3.0 ㎖에서 반응시켜 2-벤질옥시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.6 g을 생성하였다. DMA 30 ㎖ 중의 10% Pd/C 0.2 g의 존재하에서 2-벤질옥시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.4 g, 0.9 mmol)을 수소화시켜 융점이 235 내지 237℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (1H, s), 8.5 - 8.4 (3H, m), 7.8 (1H, t, J = 7.9), 7.4 (1H, d, J = 8.1), 3.9 (4H, m), 3.2 (4H, m).
<실시예 20>
2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 M으로부터, 0.8 g, 2.1 mmol)을 실시예 18의 방법에 따라 DBU 0.05 ㎖의 존재하에서 피페리딘 3.0 ㎖와 반응시켜 2-벤질옥시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온을 생성하였다. DMA 30 ㎖ 중의 10% Pd/C 0.2 g의 존재하에서 2-벤질옥시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.4 g, 1.0 mmol)을 수소화시켜 융점이 222 내지 224℃인 표제 화합물 0.28 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (1H, s), 8.5 - 8.4 (3H, m), 7.8 (1H, dd, J = 7.9, 7.8), 7.3 (1H, d, J = 8.1), 3.2 (4H, br s), 1.8 (4H, br s), 1.7 (2H, br s).
<실시예 21>
2-히드록시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 P로부터, 0.4 g, 1.3 mmol)을 DMA 20 ㎖ 중의 10% Pd/C 0.1 g의 존재하에서 수소화시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 실리카 겔)로 정제하여 융점이 251 - 253℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.5 - 8.4 (3H, m), 8.3 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 7.9, 7.5), 2.6 (3H, s).
<실시예 22>
5-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 히드로클로라이드 (0.5 g, 3.3 mmol), 요오드화칼륨 (0.4 g, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10.1 mmol)을 아세톤 100 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.8 g, 2.5 mmol)에 가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 클로로포름 중의 30% 메탄올로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2-벤질옥시-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.3 g을 생성하였다. 2-벤질옥시-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.2 g을 DMA 20 ㎖ 중의 10% Pd/C 0.2 g의 존재하에서 수소화시켜 융점이 225 - 229℃인 표제 화합물 0.04 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 - 10.5 (1H, br s), 8.4 - 8.3 (2H, br d), 8.1 - 7.9 (2H, br d), 7.8 (1H, dd, J = 7.9, 7.5), 4.3 (2H, t, J = 5.9), 2.8 (2H, t, J = 5.9), 2.2 (6H, s).
<실시예 23>
2-히드록시-5-(2-아세톡시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-5-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (1.0 g, 3.1 mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트 (1.5 g, 9.0 mmol)을 실시예 22의 방법에 따라 탄산칼륨 (0.7 g, 5.1 mmol)의 존재하에서 아세톤 50 ㎖와 반응시켜 2-벤질옥시-5-(2-아세톡시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 1.2 g을 생성하였다. 에틸 아세테이트 중의 10% Pd/C 0.8 g의 존재하에서 2-벤질옥시-5-(2-아세톡시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 1.2 g을 수소화시켜 융점이 232 - 235℃인 표제 화합물 0.5 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 8.4 - 8.3 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 2.4), 7.9 (1H, d, J = 2.5), 7.8 (1H, dd, J = 8.0, 7.6), 4.4 (4H, s), 2.1 (3H, s).
<실시예 24>
2-히드록시-5-(2-히드록시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
메탄올 20 ㎖ 중의 탄산칼륨 (0.4 g, 2.9 mmol) 및 2-히드록시-5-(2-아세톡시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 23으로부터, 0.3 g, 1.0 mmol)으로 된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 융점이 242 - 244℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.3 (2H, d, J = 7.5), 8.0 (1H, d, J = 2.5), 7.9 (1H, d, J = 2.5), 7.8 (1H, dd, J = 8.0, 7.6), 5.0 (1H, t, J = 5.5), 4.2 (2H, t, J = 4.8), 3.8 (2H, dt, J = 5.5, 4.8).
<실시예 25>
2-히드록시-5-(2-카르복시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-5-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (1.1 g, 3.5 mmol) 및 2-브로모프로피온산 (1.2 g, 7.8 mmol)을 실시예 22의 방법에 따라 탄산칼륨 (2.3 g, 5.1 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.1 g, 0.6 mmol)이 존재하는 아세톤 300 ㎖에서 반응시켜, 2-벤질옥시-5-(2-카르복시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 1.1 g을 생성하였다. DMA 20 ㎖ 중의 10% Pd/C 0.5 g의 존재하에서 2-벤질옥시-5-(2-카르복시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 1.1 g을 수소화시켜 융점이 236 - 239℃인 표제 화합물 0.3 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.5 (1H, br s), 10.6 (1H, br s), 8.3 (2H, d, J = 7.5), 8.0 (2H, m), 7.8 (1H, dd, J = 7.8, 7.8), 4.4 (2H, t, J = 6.0), 2.8 (2H, t, J = 6.0).
<실시예 26>
6-아미노-5-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아미노-3-브로모-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 Q로부터, 0.11 g, 0.4 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.4 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 318 - 324℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 8.4), 8.5 (1H, d, J = 7.4), 8.4 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 8.4, 7.4), 7.5 (2H, br s).
<실시예 27>
6-아미노-5-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아미노-3-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 R로부터, 0.1 g, 0.4 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.5 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 354 - 359℃인 표제 화합물 0.08 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (1H, s), 8.8 (1H, d, J = 8.3), 8.5 (1H, d, J = 6.7), 8.2 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 8.3, 6.7), 7.6 (2H, br s).
<실시예 28>
5-아미노-6-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-아미노-4-클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 T로부터, 0.2 g, 0.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.4 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 271 - 275℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, br s), 8.4 - 8.1 (3H, m), 7.8 (1H, dd, J = 8.4, 7.4), 6.4 (2H, br s).
<실시예 29>
2,5-디히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
물 5 ㎖ 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.4 mmol)로 된 용액을 에탄올 20 ㎖ 중의 3-히드록시-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 U로부터, 0.3 g, 1.1 mmol)로 된 용액에 가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 물로 세척하고 건조시켜 융점이 267 - 270℃인 표제 화합물 0.3 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.3 (1H, br s), 10.9 (1H, br s), 8.4 (1H, dd, J = 6.9, 1.3), 8.2 (1H, s), 8.1 - 7.9 (2H, m).
<실시예 30>
6-아미노-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
DMA 20 ㎖ 중에서 10% Pd/C 0.2 g의 존재하에서 실시예 W로부터의 2-벤질옥시-5-메톡시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.2 g을 수소화시켜 융점이 269 - 273℃인 표제 화합물 0.07 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.4 (1H, s), 8.7 (1H, d, J = 8.4), 8.4 (1H, d, J = 7.1), 8.0 (1H, s), 7.6 (1H, dd, J = 8.4, 7.1), 7.2 (2H, br s), 4.0 (3H, s).
<실시예 31>
5-브로모-2-히드록시-6-메톡시-벤질[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 20 ㎖ 중의 2-히드록시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 17로부터, 0.12 g, 0.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.13 g, 0.7 mmol)로 된 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 초음파로 처리하였다. 혼합물을 24시간 동안 왕성하게 교반하여 100℃로 예비열처리된 오일조로 옮겼다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 223 내지 227℃인 표제 화합물 0.05 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, br s), 8.6 - 8.5 (3H, m), 8.0 (1H, dd, J = 8.3, 7.2), 4.1 (3H, s).
<실시예 32>
6-브로모-2-히드록시-5-메톡시-벤질[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 13으로부터, 0.32 g, 1.3 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.33 g, 1.8 mmol)을 실시예 31의 방법에 따라 아세트산 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 250 내지 253℃인 표제 화합물 0.11 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (1H, s), 8.5 (1H, d, J = 8.2), 8.4 (1H, d, J = 6.9), 8.3 (1H, s), 8.0 (1H, dd, J = 8.2, 6.9), 4.1 (3H, s).
<실시예 33>
2-히드록시-5-메톡시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드
실시예 Z로부터의 2-벤질옥시-6-브로모-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.5 g을 실시예 18의 방법에 따라 N-메틸피페라진 30 ㎖와 반응시켜 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.5 g을 생성하였다. DMA 20 ㎖ 중의 10% Pd/C가 존재하는 40 psi에서 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.3 g을 수소화시켜 유리 염기로 된 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다. 에탄올 1 ㎖ 중의 아세틸 클로라이드 0.03 ㎖의 용액을 에탄올 5 ㎖ 중의 2-히드록시-5-메톡시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.12 g, 0.4 mmol)으로 된 용액에 가하였다. 용액을 30분간 교반하고, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 HCl 염으로 된 융점이 296 내지 300℃인 표제 화합물 0.13 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, br s), 10.5 (1H, br s), 8.7 (1H, d, J = 8.4), 8.4 (1H, d, J = 6.8), 8.2 (1H, s), 7.9 (1H, dd, J = 8.4, 6.8), 4.1 (3H, s), 3.6 - 3.0 (8H, br m), 2.9 (3H, br s).
<실시예 34>
2-히드록시-5-메톡시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-6-브로모-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 Z로부터, 0.5 g, 1.2 mmol)을 실시예 18의 방법에 따라 DBU 0.05 ㎖의 존재하에서 피롤리딘 3.0 ㎖와 반응시켜 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.44 g을 생성하였다. 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.44 g, 1.08 mmol)을 DMA 30 ㎖ 중의 10% Pd/C 0.2 g이 존재하에서 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.44 g, 1.08 mmol)을 수소화시켜 융점이 177 - 179℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.5 (1H, d, J = 7.7), 8.3 (1H, d, J = 7.3), 8.2 (1H, s), 7.7 (1H, dd, J = 8.4, 7.7), 4.0 (3H, s), 3.2 (3H, s), 3.5 - 3.4 (4H, m), 2.0 - 1.9 (4H, m).
<실시예 35>
2-히드록시-5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-5-메톡시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 Z로부터, 0.5 g, 1.2 mmol)을 실시예 18의 방법에 따라 DBU 0.05 ㎖의 존재하의 피페리딘 3 ㎖와 반응시켜 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.3 g을 생성하였다. 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.3 g, 0.7 mmol)을 실시예 18에 기재된 것과 같이 행하여 융점이 204 내지 205℃인 표제 화합물 0.17 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.6 (1H, d, J = 7.9), 8.4 (1H, d, J = 6.6), 8.2 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 8.3, 7.4), 4.0 (4H, br s), 1.7 (6H, br s).
<실시예 36>
2-히드록시-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-5-메톡시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 Z로부터, 0.5 g, 1.2 mmol)을 실시예 18의 방법에 따라 DBU 0.05 ㎖의 존재하에서 모르폴린 3 ㎖에서 반응시켜 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.25 g을 생성하였다. 2-벤질옥시-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (0.25 g, 0.6 mmol)을 실시예 18에 기재된 것과 같이 행하여 융점이 329 내지 241℃ (감압하)인 표제 화합물 0.17 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, s), 8.7 (1H, d, J = 7.9), 8.4 (1H, d, J = 6.5), 8.3 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 7.4, 7.4), 4.0 (3H, s), 3.8 (4H, m), 3.2 (4H, br s).
<실시예 37>
6-(2-클로로아세트아미도)-메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
물 10 ㎖ 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.4 mmol)로 된 용액을 에탄올 20 ㎖ 중의 4-(2-클로로아세트아미도)-메틸-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 A1으로부터, 0.2 g, 0.6 mmol)로 된 용액에 가하였다. 첨가한 후, 용액을 6시간 동안 환류시키고, 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 융점이 243 내지 245℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (1H, s), 10.8 (1H, s), 8.6 (1H, t, J = 5.1), 8.5 (1H, d, J = 8.4), 8.4 (1H, d, J = 7.1) 8.2 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 8.4, 7.1), 4.8 (2H, d, J = 5.1), 4.0 (2H, s).
<실시예 38>
6-아미노메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드
4-아미노메틸-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 B1으로부터, 0.13 g, 0.5 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드를 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 265 내지 269℃인 표제 화합물 0.08 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.5 (1H, br s), 10.8 (1H, br s), 8.6 (1H, d, J = 8.2), 8.4 - 8.1 (5H, br m), 7.9 (1H, dd, J = 8.2, 7.1), 4.5 (2H, br s).
<실시예 39>
6-아세트아미도메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아세트아미도메틸-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 C1으로부터, 0.2 g, 0.7 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 히드록실아민 (0.1 g, 1.4 mmol)과 반응시켜 융점이 268 내지 272℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 - 10.6 (2H, br s), 8.5 - 8.4 (2H, m), 8.3 (1H, d, J = 7.1), 8.1 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 8.2, 7.1), 4.8 (2H, d, J = 5.1), 1.8 (3H, s).
<실시예 40>
6-아세트아미도메틸-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아세트아미도메틸-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 D1으로부터, 0.26 g, 0.9 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 히드록실아민 (0.1 g, 1.4 mmol)과 반응시켜 융점이 237 내지 239℃인 표제 화합물 0.24 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.3 (1H, br s), 8.5 (1H, d, J = 8.5), 8.4 (1H, d, J = 6.9), 8.3 (1H, s), 8.2 (1H, t, J = 5.1), 7.9 (1H, dd, J = 8.5, 6.9), 4.8 (2H, d, J = 5.1), 4.1 (3H, s), 1.8 (3H, s).
<실시예 41>
6-아미노메틸-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아미노메틸-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 F1으로부터, 0.2 g, 0.8 mmol) 및 히드록실아민 (0.1 g, 1.4 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 276 내지 279℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 - 10.5 (1H, br s), 8.7 (1H, d, J = 8.5), 8.6 - 8.2 (4H, br m), 7.9 (1H, dd, J = 8.5, 7.4), 4.6 (2H, s), 4.1 (3H, s).
<실시예 42>
2-히드록시-5,8-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3,6-디트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 G1으로부터, 0.7 g, 3.0 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.3 g, 7.0 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 10 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 317 내지 320℃인 표제 화합물 0.6 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.2 (1H, s), 9.8 (2H, d, J = 2.1), 9.1 (2H, d, J = 2.1).
<실시예 43>
5,8-디아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
에탄올 100 ㎖ 중의 1% HCl로 된 용액을 실온에서 교반하면서 2-t-부틸디메틸-실릴옥시-5,8-디아미노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 I1으로부터, 0.4 g, 1.0 mmol)에 가하였다. 1시간 후, 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 융점이 329 내지 336℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (1H, s), 7.6 (2H, d, J = 2.1), 6.9 (2H, d, J = 2.1), 5.8 (4H, br s).
<실시예 44>
5,8-디아세트아미도-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-아세톡시-5,8-디아세트아미도-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 J1으로부터, 0.6 g, 1.6 mmol)을 실온에서 2시간 동안 메탄올 30 ㎖ 중에서 수산화나트륨 (0.07 g, 1.7 mmol)로 처리하고, 1N HCl로 산성화시켜 침전물을 생성하고 이를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융점이 >350℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (1H, br s), 10.5 (2H, s), 8.6 (2H, d, J = 1.7), 8.5 (2H, d, J = 1.7), 2.1 (6H, s).
<실시예 45>
5-히드록시-11H-8,10-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온
11H-5,8,10-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온 (실시예 K1로부터, 0.14 g, 0.5 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.9 mmol)을 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 4.0 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 >350℃인 표제 화합물 0.15 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 8.4 (1H, dd, J = 7.0), 8.1 (1H, d, J = 7.6), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, dd, J = 7.5, 7.4), 5.5 (2H, s), 5.4 (2H, s).
<실시예 46>
5-히드록시-11-메톡시-11H-8,10-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온
11H,11-메톡시-5,8,10-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온 (실시예 L1로부터, 0.16 g, 0.5 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.7 mmol)를 실시예 1의 방법에 따라 피리딘 4 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 249 내지 251℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 8.4 (1H, d, J = 7.2), 8.3 (1H, d, J = 8.4), 8.0 (1H, s), 7.9 (1H, dd, J = 8.2, 7.7), 6.2 (1H, s), 5.5 (1H, d, J = 5.8), 5.4 (1H, d, J = 5.8), 3.7 (3H, s).
<실시예 47>
2-히드록시-5-메톡시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
3-메톡시-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 M1으로부터, 0.3 g, 1.2 mmol), 및 물 2 ㎖ 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.4 mmol)로 된 용액을 실시예 10의 방법에 따라 에탄올 25 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 264 내지 265℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 (1H, s), 8.4 (2H, m), 8.0 (2H, m), 4.2 (3H, s).
<실시예 48>
2-히드록시-6,7-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4,5-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 N1으로부터, 1.0 g, 3.5 mmol), 및 물 2 ㎖ 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.3 g, 4.5 mmol)로 된 용액을 실시예 10의 방법에 따라 에탄올 25 ㎖ 중에서 반응시켜 융점이 290 내지 291℃인 표제 화합물 0.15 g을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.2 (1H, s), 8.7 (2H, d, J = 7.0), 8.6 (2H, d, J = 7.0).
<실시예 49>
5-브로모-2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
0℃의 TFA 5 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 T1-A로부터, 0.27 g, 0.58 mmol)으로 된 용액에 TFA 3 ㎖ 중의 1.0 M 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 에테르를 가하여 침전물을 형성하고 이를 여과하여 수집하였다. 고체를 클로로포름에 취하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 융점이 250℃인 TFA 염으로된 표제 화합물 0.060 g을 생성하였다.
<실시예 50>
5-브로모-2-히드록시-6-(메틸피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 49의 방법에 따라, 2-벤질옥시-5-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-디옥소-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 V1으로부터, 0.20 g, 0.45 mmol)을 반응시켜 융점이 184 내지 186℃인 표제 화합물 0.10 g을 생성하였다.
<실시예 51>
5-브로모-2-히드록시-6-(3-메틸피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
0℃의 TFA 8.0 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-6-(3-메틸피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 U1으로부터, 0.24 g, 0.50 mmol)으로 된 용액에 TFA 5 ㎖ 중의 1.0 M 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물/에탄올 (1:1)의 용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 융점이 >250℃인 TFA 염으로된 표제 화합물 0.19 g을 생성하였다.
<실시예 52>
5-브로모-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
0℃의 TFA 5 ㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 W1으로부터, 0.23 g, 0.51 mmol)으로 된 용액에 TFA 3 ㎖ 중의 1.0 M 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물/에탄올 (1:1)의 용액에 부었다. 이 용액을 포화 Na2CO3으로 중화시키고, 생성 침전물을 여과 제거하고, 클로로포름/헥산 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하여 융점이 170 - 172℃인 표제 화합물 0.10 g을 생성하였다.
<실시예 53>
5-브로모-6-디메틸아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 52의 방법에 따라, 2-벤질옥시-5-브로모-6-디메틸아미노-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 X1으로부터, 0.17 g, 0.39 mmol), 및 TFA 2 ㎖ 중의 1.0 M의 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 용액을 반응시켜 융점이 185 - 187℃인 표제 화합물 0.12 g을 생성하였다.
<실시예 54>
(S)-6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-브로모-2-히드록시-1H-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드
실시예 52의 방법에 따라, (S)-[1-(2-벤질옥시-5-브로모-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산, t-부틸 에스테르 (실시예 Y1으로부터, 0.43 g, 0.76 mmol), 및 TFA 3 ㎖ 중의 1.0 M의 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 용액을 반응시켜 (S)-6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-브로모-2-히드록시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 0.073 g을 생성하고, 이를 HCl에 용해시키고 냉동 건조시켜 염산염으로 전환하여 융점이 >250℃인 표제 화합물 0.053 g을 생성하였다.
<실시예 55>
5-시아노-2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
THF (75 ㎖) 중의 2-벤질옥시-5-시아노-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 D2로부터, 0.16 g, 0.40 mmol) 및 5% Pd/BaSO40.05 g의 혼합물을 70시간 후에 5% Pd/BaSO40.05 g을 추가로 가하면서 86시간 동안 실온에서 50 psi의 수소 대기에서 진탕시켰다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름/메탄올 (10:1)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 융점이 >250℃인 표제 화합물 0.059 g을 생성하였다.
<실시예 56>
5-시아노-2-히드록시-6-(모르폴린-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 55의 방법에 따라서, THF 중의 2-벤질옥시-5-시아노-6-(모르폴린-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 2로부터, 0.15 g, 0.36 mmol) 및 5% Pd/BaSO40.025 g을 100시간 후 메탄올 중의 5% Pd/BaSO40.030 g을 추가로 첨가하면서 5일간 반응시켜 융점이 >250℃인 표제 화합물 0.050 g을 생성하였다.
<실시예 57>
5-시아노-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 52의 방법에 따라, 2-벤질옥시-5-시아노-6-(모르폴린-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 B2로부터, 0.15 g, 0.33 mmol), 및 THF 2 ㎖중의 1.0M 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 용액을 반응시켜 융점이 247 내지 248℃인 표제 화합물 0.070 g을 생성하였다.
<실시예 58>
(S)-6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드
실시예 55의 방법에 따라, (S)-[1-(2-벤질옥시-5-시아노-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산, t-부틸 에스테르 (실시예 E2로부터, 0.17 g, 0.31 mmol) 및 5% Pd/BaSO4(0.50 g)을 반응시키고, 100 시간 및 120 시간 후에 메탄올 50 ㎖ 중의 각각 0.045 g 및 0.030 g의 5% Pd/BaSO4를 추가로 가하여 (S)-[1-(5-시아노-2-히드록시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산, t-부틸 에스테르 0.056 g을 생성하였다. 이 물질을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
상기로부터의 (S)-[1-(5-시아노-2-히드록시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산, t-부틸 에스테르를 에탄올에 용해시키고 HCl 가스 스트림과 반응시켜 침전물을 형성하고 이를 여과로 수집하고 건조시켜 융점이 >250℃인 표제 화합물 0.021 g을 생성하였다.
<실시예 59>
5-브로모-2-히드록시-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
CH2Cl240 ㎖ 중의 2-알릴옥시-5-브로모-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 G2로부터, 0.81 g, 2.0 mmol)으로 된 0℃ 용액에 페닐실란 (0.32 g, 3.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.050 g, 0.043 mmol)를 가하였다. 반응물을 15분간 교반하고, 생성 침전물을 여과 제거하고, CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 융점이 234 내지 235℃인 표제 화합물 0.60 g을 생성하였다.
<실시예 60>
2-히드록시-5-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 59의 방법에 따라서, 메틸렌 클로라이드 40 ㎖ 중의 2-알릴옥시-5-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 J2로부터, 0.55 g, 1.8 mmol), 페닐실란 (0.29 g, 2.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.81 g, 0.070 mmol)를 반응시켜 융점이 236 내지 237℃인 표제 화합물 0.35 g을 생성하였다.
<실시예 61>
5-브로모-2-히드록시-7-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 52의 방법에 따라, 2-벤질옥시-5-브로모-7-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 T1-B로부터, 0.090 g, 0.19 mmol), 및 TFA 2 ㎖중의 1.0M 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 용액을 반응시켜 융점이 134 내지 136℃인 트리플루오로아세테이트염으로 된 표제 화합물 0.020 g을 생성하였다.
<실시예 62>
6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
[1-(2-t-부틸옥시-2,3-디히드로-1,3-디옥소-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산, t-부틸 에스테르 (실시예 L2로부터, 0.9 g, 2.0 mmol)에 TFA 2 ㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 고체를 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 238 내지 242℃인 표제 화합물 0.5 g을 생성하였다.
<실시예 63>
6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 62의 방법에 따라, TFA (1.0 ㎖) 및 [1-(2-t-부틸옥시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-5-메톡시-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산, t-부틸 에스테르 (실시예 N2로부터, 0.2 g, 0.4 mmol)을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고체를 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 217 내지 222℃인 표제 화합물 0.02 g을 생성하였다.
<실시예 64>
일반 공정
5-아세트아미도-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 62의 방법에 따라, TFA (1.0 ㎖) 및 5-아세트아미도-2-t-부틸옥시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 Q2로부터, 0.2 g, 0.5 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시키고, 고체를 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 280 내지 284℃인 표제 화합물 0.02 g을 생성하였다.
실시예 Q2 및 62에 기재된 방법에 따라 다음의 화합물들을 합성하였다. 피리딘 및(또는) DBU 몇 방울을 몇몇 경우에 보조 염기나 용매 (예, 고체 아민 또는 아민 HCl염을 위한)로 사용하였다.
실시예 번호 R6 융점 (℃)
실시예 65 1-피페리디닐 252 - 255
실시예 66 1-모르폴리닐 289 - 292
실시예 67 1-티오모르폴리닐 292 - 295
실시예 68 4-메틸-1-피페라지닐, TFA 염 208 - 211
실시예 69 1-피페라지닐, TFA 염 240 - 243
<실시예 70>
일반 공정
5-아미노-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
5-아세트아미도-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 64로부터, 200 ㎎, 0.59 mmol)에 60℃에서 밤새 에탄올 중의 40% HCl 5.0 ㎖를 가하고, 냉각시키고, 농축시키고 에탄올/물 용액으로부터 잔류물을 재결정화시켜 융점이 253 내지 256℃인 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 70으로부터의 방법을 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.
실시예 번호 R6 융점 (℃)
실시예 71 피페리딘-1-일 244 - 248
실시예 72 3-아미노피롤리딘-1-일, HCl 염 248 - 252
실시예 73 티오모르폴린-1-일 270 - 274
실시예 74 4-메틸피페라진-1-일, HCl 염 342 - 344
실시예 75 피페라진-1-일, HCl 염 236 - 244
<실시예 76>
일반 공정
2-히드록시-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.2 g, 2.9 mmol) 및 3-니트로-4-(피롤리딘-1-일)-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 R2로부터, 0.3 g, 1.0 mmol)을 에탄올 및 물 용액 (10:1), 또는 아세트산 3.0 ㎖ 중에서 6시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 융점이 249 내지 252℃인 표제 화합물 0.30 g을 생성하였다.
실시예 R2 및 76의 방법을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다. 3-아미노피롤리딘과 같은 디아민을 사용하였을 경우, t-부틸옥시카르보닐기를 사용하여 질소를 보호하였다. 이는 최종 단계에서 TFA에 의해 절단되었다. 화합물을 에탄올/에테르로부터 결정화시켜 정제할 수 있었다.
실시예 번호 R6 융점 (℃)
실시예 77 피페리딘-1-일 252 - 254
실시예 78 티오모르폴린-1-일 280 - 283
실시예 79 피페라진-1-일 300 - 302
실시예 80 4-메틸피페라진-1-일 320 - 322
실시예 81 모르폴린-1-일 272 - 274
실시예 82 3-아미노피롤리딘-1-일 259 - 263
<실시예 83>
일반 공정
5-클로로-2-히드록시-6-[3-메톡시피롤리딘-1-일]-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
실시예 62의 방법에 따라, TFA 1.0 ㎖ 및 2-t-부틸옥시-5-클로로-6-[3-메톡시피롤리딘-1-일]-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 S2로부터, 0.2 g, 0.5 mmol)을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시키고 에탄올/에테르 용액으로부터 고체를 재결정화시켜 융점이 136 내지 142℃인 표제 화합물 0.02 g을 생성하였다.
실시예 S2 및 83의 방법에 따라 다음 화합물들을 제조하였다. 디아민을 사용하였을 경우, t-부틸옥시카르보닐기를 사용하여 질소를 보호하였다. 이들은 최종 단계에서 TFA에 의해 절단되어 TFA 염을 형성한다. 필요할 경우, 에탄올 5.0 ㎖ 중의 아세틸 클로라이드 1.0 ㎖의 용액을 첨가하여 HCl 염을 형성하고, 이를 에탄올/에테르 용액으로부터 재결정화시켜 최종 생성물을 생성하였다. 커플링된 생성물이 물로부터 침전되지 않은 경우, 이들을 디클로로메탄으로 추출하고 농축시켰다.
실시예 번호 R6 융점 (℃)
실시예 84 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-일 197 - 201
실시예 85 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일, HCl 염 229 - 232
실시예 86 3-(이소프로필아미노메틸)피롤리딘-1-일, TFA 염 218 - 220
실시예 87 3-[(3,3,3-트리플루오로에틸)아미노메틸]-피롤리딘-1-일, TFA 염 202 - 220
실시예 88 3-(에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일, TFA 염 190 - 195
실시예 89 3-메틸-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일, TFA 염 160 - 166
실시예 90 3-(디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일, HCl 염 211 - 216
실시예 91 (S)-3-아미노피롤리딘-1-일, HCl 염 309 - 313
실시예 92 (R)-3-아미노피롤리딘-1-일, HCl 염 295 - 300
자동 합성법을 사용한 6-아미노 치환된 5-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온의 제조
2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 V2로부터) 250 ㎎ 및 적절한 아민 1 ㎖의 혼합물을 16 x 150 mm 배양 튜브에서 제조하였다. 이 튜브를 테플론을 댄 나사형 두껑으로 봉하고 4 내지 8시간 동안 90℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 8 ㎖를 각 튜브에 가한 다음, 냉동기에 넣어 생성물이 완전히 침전되게 하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 그 다음 건조시킨 화합물을 1시간 동안 교반하면서 각 튜브에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖와 반응시켰다. 순수한 에탄올 1.0 ㎖를 각 시험 튜브에 가한 다음, 에테르 8 ㎖로 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 생성하였다. 고체 아민을 사용하였을 경우, 피리딘 1 ㎖ 중에 용해된 2 당량의 각 아민을 사용하여 반응을 진행하였다. 이 방법으로 다음의 화합물들을 제조하였다.
실시예 번호 R3 융점 (℃)
실시예 93 모르폴린-1-일 247 - 248
실시예 94 피페리딘-1-일 228 - 229
실시예 95 티오모르폴린-1-일 240 - 242
실시예 96 피롤리딘-1-일 227 - 228
실시예 97 피페라진-1-일, TFA 염 >250
실시예 98 4-메틸피페리진-1-일, TFA 염 >250
실시예 99 3-아미노피롤리딘-1-일, TFA 염 >250
5-치환된 우레이도-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온의 제조, 일반 공정
피리딘 50 ㎖ 중의 3-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (0.28 g, 1.4 mmol)로 된 현탁액에 치환된 이소시아네이트 4 당량을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 승온시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시킨 다음, 여과하였다. 여액을 원래 부피의 90%로 농축시켰다. 물을 가하여 생성물이 완전히 침전되게 하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물과 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-치환된 우레이도-1,8-나프탈산 무수물을 75% 내지 86% 수율로 생성하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
피리딘 10 ㎖ 중의 3-치환된 우레이도-1,8-나프탈산 무수물 (상기 제조된 것과 같은, 150 ㎎, 0.56 mmol)로 된 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (120 ㎎, 3 당량)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 물 30 ㎖에 붓고, 20분 더 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고 90℃ 진공에서 건조시켜 57% 내지 73%의 수율로 표제 화합물을 생성하였다. 이 방법으로 다음의 화합물들을 제조하였다.
실시예 번호 R 융점 (℃)
실시예 100 n-부틸 >250
실시예 101 메틸 >250
실시예 102 n-프로필 >250
<실시예 103>
5,6-디클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 10 ㎖ 중의 3,4-디클로로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 U2로부터, 267 ㎎, 1.00 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (276 ㎎, 2.00 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하면서 80℃로 승온시켰다. 냉각시키면서, 침전물을 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 융점 267 내지 269℃인 표제 화합물 180 ㎎을 생성하였다.
<실시예 104>
6-브로모-5-메틸-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-브로모-3-메틸-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 W2-A로부터, 140 ㎎, 0.48 mmol)에 피리딘 5 ㎖ 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (140 ㎎, 1.0 mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시키고 DMA/H2O로부터 재결정화시켜 융점이 255 내지 257℃인 표제 화합물 102 ㎎을 생성하였다.
<실시예 105>
6,8-디브로모-2-히드록시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4,6-디브로모-3-메틸-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 W2-B로부터, 50 ㎎, 0.14 mmol)에 피리딘 5 ㎖ 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (100 ㎎, 과량)을 가하고, 반응물을 밤새 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시키고 DMA/H2O로부터 재결정시켜 융점이 320 내지 323℃인 표제 화합물 42 ㎎을 생성하였다.
<실시예 106>
2-히드록시-6,7-디니트로-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 15 ㎖ 중의 4,5-디니트로-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 X2로부터, 0.3 g, 0.9 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.079 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하여 융점이 272 내지 273℃인 표제 화합물 0.16 g을 생성하였다.
<실시예 107>
6,7-디아미노-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 10 ㎖ 중의 4,5-디아미노-3-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 Y2로부터, 0.2 g, 1.16 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.21 g, 3.48 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하고 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시키고, 아세트산으로부터 재결정화시켜 융점이 317 내지 318℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
<실시예 108>
5-브로모-2-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 8 ㎖ 중의 3-브로모-4-니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 Z2로부터, 0.21 g, 0.65 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.12 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 가열하고 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 메탄올로부터 재결정화시켜 융점이 232 내지 233℃인 표제 화합물 0.15 g을 생성하였다.
<실시예 109>
5-브로모-6,7-디니트로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 15 ㎖ 중의 3-브로모-4,5-디니트로-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 A3으로부터, 0.3 g, 0.81 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.148 g, 2.45 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 융점이 233 내지 234℃인 표제 화합물 0.15 g을 생성하였다.
<실시예 110>
2-히드록시-5-니트로-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-t-부틸옥시-5-니트로-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 D3-B로부터, 0.09 g, 0.23 mmol) 및 TFA의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 물에 부었다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 융점이 290 내지 291℃인 표제 화합물 0.06 g (80%)을 생성하였다.
<실시예 111>
2-히드록시-5,8-디니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 10 ㎖ 중의 3,6-디니트로-4-(피롤리딘-1-일)-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 F3으로부터, 0.20 g, 0.56 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.10 g, 1.4 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.39 g, 16.8 mmol)을 20시간 동안 80℃에서 가열하고 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 융점이 249 내지 250℃인 표제 화합물 0.28 g을 생성하였다.
<실시예 112>
5-히드록시-9-메틸-10H-5,8,10-트리아자-시클로펜타[a]페날렌-4,6-디온
피리딘 3 ㎖ 중의 4-아세틸아미노-3-아미노-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 I3으로부터, 0.10 g, 0.37 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.10 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하고 얼음물에 부었다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 >330℃인 표제 화합물 0.09 g을 생성하였다.
<실시예 113>
5-클로로-2-히드록시-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-t-부틸옥시-5-클로로-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 M3-A로부터, 0.2 g, 0.47 mmol) 및 TFA 1.6 ㎖의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 얼음물에 부었다. 고체를 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 융점이 209 내지 210℃인 표제 화합물 0.12 g을 생서하였다.
<실시예 114>
5,6-디클로로-2-히드록시-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-t-부틸옥시-5,6-디클로로-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 M3-B로부터, 50.0 ㎎, 0.12 mmol) 및 TFA 1.0 ㎖의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음물에 부었다. 고체를 물과 에테르로 세척하고, 건조시켜 융점이 200 내지 201℃인 표제 화합물 26 ㎎을 생성하였다.
실시예 M3-A 및 B, 111 및 112의 방법을 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.
실시예 번호 R6 융점 (℃)
실시예 115 3-아미노피롤리딘-1-일, TFA 염 267 - 268
실시예 116 포르폴린-1-일 239 - 240
실시예 번호 R7 융점 (℃)
실시예 117 3-아미노피롤리딘-1-일, TFA 염 227 - 228
실시예 118 모르폴린-1-일 255 - 256
<실시예 119>
2,5-디히드록시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-카르복스알데히드
다이옥산 20 ㎖ 중의 5-히드록시-11H-8,10-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온 (실시예 45로부터) 360 ㎎ (1.33 mmol)으로 된 현탁액에 브롬 0.36 ㎖ (6.98 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 물 150 ㎖에 부었다. 침전물을 단리하고 건조시켜 융점이 237 내지 253℃ (감압하)인 표제 화합물 290 ㎎을 수득하였다.
<실시예 120>
6-히드록스이미노-2,5-디히드록시-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 4 ㎖ 중의 4-포르밀-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 N3으로부터) 300 ㎎ (1.24 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 230 ㎎ (3.31 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 고온 상태에서 물 20 ㎖에 부었다. 침전물을 단리하고, 건조시키고, 메탄올 5 ㎖에 현탁시키고 3분간 환류시키고, 여과하고 건조시켜 융점이 302 내지 304℃인 표제 화합물 256 ㎎을 수득하였다.
<실시예 121>
2-히드록시-5,6-디메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 3 ㎖ 중의 3,4-디메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 P3으로부터) 100 ㎎ (0.39 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 60 ㎎ (0.86 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 고온 상태에서 물 20 ㎖에 붓고 진한 HCl 3 ㎖로 산성화시켰다. 침전물을 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융점이 226 내지 228℃인 표제 화합물 75 ㎎을 수득하였다.
<실시예 122>
2-히드록시-5,6-메틸렌디옥소-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 2 ㎖ 중의 3,4-메틸렌디옥시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 Q3으로부터) 200 ㎎ (0.83 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 90 ㎎ (1.29 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 고온 상태에서 물 20 ㎖에 부었다. 침전물을 단리하고, 여과하고 물, 1% HCl, 물로 세척하고, 건조시켜 융점이 303 내지 304℃인 표제 화합물 60 ㎎을 생성하였다.
<실시예 123>
5-히드록시-9H,10H-8,11-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온
피리딘 4 ㎖ 중의 9H,10H-5,8,11-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온 (실시예 R3으로부터) 70 ㎎ (0.27 mmol)으로 된 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 80 ㎎ (1.16 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 고온 상태에서 물 20 ㎖에 부었다. 침전물을 24시간 후에 단리하고, 물, 1% HCl, 물로 세척하고 건조시켜 융점이 344 - 347℃인 표제 화합물 71 ㎎을 수득하였다.
<실시예 124>
5-히드록시-8H-9,11-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온
피리딘 4 ㎖ 중의 8H-5,9,11-트리옥사벤조[데]안트라센-4,6-디온 (실시예 T3으로부터) 310 ㎎으로 된 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 260 ㎎ (3.74 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 고온 상태에서 물 50 ㎖에 부었다. 침전물을 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융점이 314 내지 315℃인 표제 화합물 190 ㎎을 수득하였다.
<실시예 125>
2,5-디히드록시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
피리딘 4 ㎖ 중의 4-브로모-3-히드록시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 X로부터) 980 ㎎ (3.34 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 300 ㎎ (4.32 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 고온 상태에서 물 150 ㎖에 부었다. 침전물을 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 990 ㎎을 수득하였다.
<실시예 126>
5-히드록시-10-메틸-9,10-디히드로-8-옥사-5,10-디아자-시클로펜타[a]페날렌-4,6-디온
다이옥산 4 ㎖ 중의 2,5-디히드록시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 125로부터) 175 ㎎ (0.57 mmol)의 현탁액에 37% 수성 포름알데히드 0.6 ㎖ (22 mmol), 40% 수성 메틸아민 0.2 ㎖ (2.32 mmol) 및 트리에틸 아민 0.078 ㎖ (0.57 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 220시간 동안 교반하고 물 20 ㎖로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융저이 263 내지 265℃인 표제 화합물 50 ㎎을 수득하였다.
10-치환된-5-히드록시-11H-8-옥사-5,10-디아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온의 제조를 위한 일반 공정
다이옥산 6 ㎖ 중의 2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 3으로부터) 180 ㎎ (0.79 mmol)의 현탁액에 37% 수성 포름알데히드 0.6 ㎖ (8 mmol)을 가한 다음, 적절한 아민 0.8 내지 2.9 mmol을 가하였다. 반응 혼합물을 120 내지 280시간 동안 실온에서 교반하고 물 25 ㎖로 켄칭시켰다. 형성된 침전물을 단리하고 물로 세척하고, 건조시켜 아래에 열거된 표제 화합물들을 수득하였다.
실시예 번호 R10 융점 (℃)
실시예 127 -CH3 247 - 249
실시예 128 -CH2CH2OCH3 211 - 213
실시예 129 -n-펜틸 194 - 196
실시예 130 -CH2Ph 220 - 221
실시예 131 -c-프로필 215 - 216
실시예 132 -CH2-2-피리딘 221 - 222
<실시예 133>
2,5-디히드록시-6-(피페리딘-1-일)-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
다이옥산 4 ㎖ 중의 2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 3으로부터) 150 ㎎ (0.66 mmol)의 현탁액에 37% 수성 포름알데히드 0.6 ㎖ (7.4 몰)를 가하고, 피페리딘 168 ㎎ (2.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하고 물 25 ㎖로 켄칭시켰다. 침전물을 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 융점 224 내지 225℃인 표제 화합물 145 ㎎을 수득하였다.
<실시예 134>
5-플루오로-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
2-벤질옥시-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 Z3으로부터) 28 ㎎ (0.72 mmol)의 용액을 실온 및 대기압에서 2시간 동안 10% Pd/C 15 ㎎ 상에서 수소화시켰다. Pd/C를 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 융점이 224 내지 226℃인 표제 화합물 10 ㎎을 수득하였다.
<실시예 135>
2-히드록시-4-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.09 g, 1.3 mmol)을 피리딘 15 ㎖ 중의 2-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 P1으로부터, 0.25 g, 1.1 mmol)로 된 용액에 가하였다. 이 용액을 4시간 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고 얼음 30 g 상에 부었다. 용액을 고체롤 농축시키고, 에테르로 분쇄하고, 1N HCl로 분쇄하고, 물로 세척하고 건조시켜 고체 0.24 g을 생성하였다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 여과하고 건조시켜 융점이 205 내지 206℃인 고체 상태의 표제 화합물 0.14 g을 생성하였다.
<실시예 136>
8-아미노-2-히드로시-4-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.1 g, 1.34 mmol)을 피리딘 25 ㎖ 중의 6-아미노-2-메톡시-1,8-나프탈산 무수물 (실시예 B4로부터, 0.28 g, 1.2 mmol)로 된 용액에 가하였다. 용액을 18시간 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고 고체로 농축시키고, 물로 세척하고 건조시켜 융점이 >250℃인 표제 화합물 0.16 g을 생성하였다.
<실시예 137>
8-브로모-5-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
아세트산 12 ㎖ 중의 5-브로모-2-히드록시-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 59로부터, 0.15 g, 0.42 mmol) 및 NCS (0.072 g, 0.54 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 부었다. 생성 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.072 g을 생성하였다.
<실시예 138>
4-아세틸아미노-7-클로로-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
디클로로메탄 15 ㎖ 중의 4-아세틸아미노-2-알릴옥시-7-클로로-6-(피롤리딘-1-일)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 H4로부터, 0.24 g, 0.6 mmol) 및 페닐실란 (0.13 g, 1.2 mmol)의 용액을 15℃로 냉각시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (27 ㎎, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 교반하여 높은 순도의 침전물을 생성하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 융점이 152 내지 154℃인 표제 화합물 0.1 g을 생성하였다.
<실시예 139>
4-아미노-7-클로로-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
4-아세틸아미노-7-클로로-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 138로부터, 0.08 g, 0.2 mmol), 0.5N 수산화나트륨 5 ㎖ 및 에탄올 5 ㎖의 현탁액을 용액상태로 가열한 다음 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올을 진공에서 증발시키고, 수용액을 물 15 ㎖를 사용하여 희석하고, 아세트산으로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르/광류 에테르로 분쇄하여 융점이 211 내지 213℃인 표제 화합물 0.035 g을 생성하였다.
<실시예 140>
4,7-디클로로-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
트리플루오로아세트산 10 ㎖ 중의 2-알릴옥시-4,7-디클로로-6-(피롤리딘-1-일)벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (실시예 J4로부터, 0.5 g, 1.3 mmol)의 용액을 붕소 트리스트리플루오로아세테이트 (6 ㎖, 6.0 mmol, 트리플루오로아세트산 중의 1.0 M)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 제거하고 메탄올에 재용해시키고 이를 또한 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/물의 사이에서 나누고, 분리하고, 유기층을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 광유 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과시켜 제거하고, 진공에서 건조시켜 융점이 243 내지 245℃인 표제 화합물 0.2 g을 생성하였다.
<실시예 141>
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4,7-디클로로-2-히드록시-1H-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 10 ㎖ 중의 (S)-[1-(2-알릴옥시-4,7-디클로로-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일]카르밤산 t-부틸 에스테르 (실시예 K4로부터, 0.3 g, 0.6 mmol)로 된 용액을 붕소 트리스트리플루오로아세테이트 (4 ㎖, 4.0 mmol, 트리플루오로아세트산 중의 1.0M)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 제거하고 메탄올에 다시 용해시키고 이를 또한 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 융점이 210 내지 212℃인 표제 화합물 0.27 g을 생성하였다.
본 발명의 화합물을 평가하여 이들의 원하는 항균 활성 및 세균성 효소의 억제 대 원치않는 세포독소 및 DNA에 대한 개재/결합을 설명하였다. 대조 화합물을 생물학적 시험에 사용하였다. 이들 화합물들은 아모나파이드, 미토나파이드 및 5,8-디니트로-2-(2-디메틸아미노에틸)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 (참조예 1)을 포함한다. 이들 3종의 시약은 모두 문헌 [Cheng, et al., J. Med. Chem., 1985;28:1216]의 방법에 따라 제조된다.
항균 분석 :
표준 마이크로 적정법 (문헌 [Cohen, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1985;28:766; Heifetz, et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1974; 6:124]을 참조)을 사용하여 본 발명의 화합물을 그램 음성 및 그램 양성 유기체들에 대해 시험하였다. 평가 결과를 표 1에 나타내었다.
DNA 자이라제 분석:
DNA 자이라제의 활성에 대한 시험 물질의 효과를 효소 공급자 (영국 레스터에 소재한 루센트사 (Lucent, Ltd.))가 정한 반응 조건에 따라 수퍼코일링 억제 분석으로 측정하였다. 반응을 완충액 G (35 mM 트리스-HCL (pH 7.5), 24 mM KCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 1.8 mM 스퍼미딘, 1 mM ATP, 0.1 ㎎/소혈청 알부민 ㎖)에서 행하였다. 이완된 플라스미드 pBR322 0.25 ㎍ (영국 레스터에 소재한 루센트사제)을 37℃에서 30분간 약물이 존재하거나 존재하지 않는 상태에서 1 U의 E. coli 자이라제 (영국 레스터에 소재한 루센트사제)와 반응시켰다. SDS 및 프로테이나제 K를 각각 최종 농도 1% 및 0.5 ㎎/㎖로 첨가하여 반응을 중단시켰다. 37℃에서 추가로 30분 후, 1/10 부피의 10 x 로딩 완충액 (0.3% 브로모페놀 블루, 16% 피콜, 10 mM Na2HPO4)을 가하고, 반응물을 아가로스 겔에 얹고, 개재 분석에서 상기된 것과 같이 전기영동하였다. DNA 자이라제의 수퍼코일링 활성을 50% 억제하는 약물의 농도를 IC50으로 나타내었고 표 2에 기록하였다.
토포아이소머라제 IV 분석:
토포아이소머라제 IV를 E. coli 과발현종으로부터 정제하고 화합물들을 문헌 [Journal of Biological Chemical, 1993; 268(32):24481]의 조건에 따라 분석하였다. k-DNA 연쇄해체 (decatenation) 분석을 사용하였다. 간단히, 반응을 완충액 R (40 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 6 mM MgCl2, 10 mM DTT, 10 mM 글루탐산칼륨, 40 μM ATP, 50 ㎍/소혈청 알부민 ㎖, 10 mM NaCl)에서 행하였다. 0.2 ㎍의 키네토플라스트 DNA (k-DNA; 미국 오하이오주 콜럼부스에 소재한 토포겐사 (TopoGen)제)를 37℃에서 10분간 시험 화합물이 존재하거나 존재하지 않는 상태에서 E. coli 토포아이소머라제 IV 5 ng과 배양하였다. 이어서, 1/10 부피의 10 x 겔 로딩 완충액 (0.3% 브롬페놀 블루, 16% 피콜, 10 mM Na2HPO4)를 가하고, 시료를 TBE 완충액을 사용하여 제조되고 에티듐 브로마이드 0.05 ㎍/㎖를 함유하는 수평 0.8% 아가로스 겔에 얹었다. 70V에서 2 내지 4시간 동안 전기영동을 행하였다. 겔을 UV 광에 쪼여 검사하였다. 토포아이소머라제 IV의 연속해체 활성을 50% 억제하는 약물 농도를 IC50으로 나타내고 표 2에 기록하였다.
억제 활성 대 DNA 자이라제 및 토포아이소머라제 IV
실시예 번호 DNA 자이라제 IC50(μM) 토포아이소머 IV IC50(μM)
8 7 65
13 11 29
26 7 10
28 20 7
42 20 20
50 31 97
59 2.6 101
62 18 101
81 19 101
85 2.1 -
89 5.5 -
98 15.8 3.0
103 4.9 19
115 0.7 9
117 10 4
120 30 25
122 19 101
포유동물 세포독성:
문헌 [Suto, et al., J. Med. Chem., 1992;35:4745; 및 Ciaravino, et al., Mutatin Res., 1993;298:227]의 방법에 따른 포유동물 세포독성 분석으로 화합물들을 평가하였다. 세포독성을 차이니즈 햄스터 V79 세포에서 측정하였다. 세포들을 밤새 배양하고 37℃에서 3시간 동안 약물로 처리하고, 이때 화합물을 함유하는 배지를 새로운 배지로 바꾸었다. 그 다음 세포를 5일간 배양하고 콜로니 형성을 시험하였다. 콜로니 형성을 50% 억제하는 약물의 농도를 IC50으로 나타내고 표 3에 기록하였다.
포유동물 세포에 대한 세포독성
실시예 번호 CHO 세포에서 50% 세포독소 농도 (μM)
참조예 1 <8
실시예 4 >250
실시예 8 >500
실시예 13 >250
실시예 16 >250
실시예 28 >250
실시예 32 >250
실시예 42 160
실시예 50 88
실시예 62 177
개재 분석:
문헌 [Nucleic Acids Research, 1987;15(16):6713]에 기재된 방법을 사용하여 본 발명의 화합물들이 DNA에 개재 결합하는 능력을 평가하였다. 구체적으로 0.2 ㎍의 이완된 플라스미드 pBR322 (영국 레스터에 소재한 루센트사제)를 시험 화합물이 존재하거나 존재하지 않는 상태에서 완충액 I (10 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 1 mM Na2EDTA, 15 ㎍/소혈청 알부민 ㎖)에서 소 흉선 토포아이소머라제 I 2U로 처리하였다. 반응물을 37℃에서 30분간 배양하고, 부피는 통상 30 ㎕였다. 나트륨 도데실술페이트 (SDS) 및 프로테이나제 K를 각각 최종 농도 1% 및 0.5 ㎎/㎖로 가하여 반응을 종료시켰다. 37℃에서 30분 더 지난 후, 1/10 부피의 10 x 농축 로딩 완충액 (0.3% 브로모페놀 블루, 16% 피콜, 10 mM Na2HPO4)을 가하고, 시료를 TAE 완충액에서 제조한 수평 0.8% 아가로스 겔 상에서 놓았다. 22V에서 14시간 동안 전기영동하였다. 그 다음 겔을 에티듐 브로마이드 0.2 ㎍/㎖를 함유하는 증류수에 1.5시간 동안 적셔서 염색하고, 추가로 1.5시간 동안 증류수에서 탈색시켰다. 겔을 UV광을 쪼인 후 검사하고 사진을 찍었다. 개재에 의해 DNA의 50% 변화를 야기하는 약물의 농도를 개재 IC50으로 나타내었고, 표 4에 기록하였다.
DNA 개재/결합 분석
실시예 번호 DNA의 50% 개재를 일으키는 약물 농도 (μM)
아모나피드 <10
미토나피드 -
참조예 1 <10
실시예 1 >100
실시예 2 >100
실시예 7 >100
실시예 8 >100
실시예 11 >100
실시예 13 >100
실시예 16 >100
실시예 26 >100
실시예 28 >100
실시예 30 >100
실시예 32 >100
실시예 42 >100
실시예 59 >100
실시예 81 94
실시예 98 19
실시예 103 26
실시예 122 >100

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 수소, 또는 알콜을 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 보호기, 즉 벤질, 4-메톡시벤질, 메틸, 아세틸, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸디메틸실릴, t-부틸 및 알릴이고,
    R1내지 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, 탄소 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 3 내지 8개의 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 4 내지 9개의 헤테로 고리 또는 가교된 헤테로 고리, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, CF3, -(CR'2)nSOmR7, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nCON(R6)2, Ph이며, R1내지 R5중 임의의 2개는 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함하는 총원자수 5 내지 7개의 치환되었거나 치환되지 않은 고리를 형성할 수 있고,
    n은 정수 0 내지 5이고,
    m은 정수 0 내지 3이고,
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 탄소 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 3 내지 6개의 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 5 내지 6개의 헤테로 고리 또는 Ph이며, 이들 모두는 경우에 따라 치환될 수 있고,
    R8은 탄소 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함한 원자수 4 내지 9개의 헤테로 고리이고,
    R'은 R6, F, Br, Cl, OR6, N(R6)2이며, 임의의 2개의 R'이 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함한 총원자수 3 내지 6개의 고리를 형성할 수 있고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로 고리 및 Ph는 경우에 따라 치환될 수 있으며, 이때 치환체는 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Br, F, Cl, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, CF3, -(CR'2)nSOmR7, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nR8, -(CR'2)nCON(R6)2또는 Ph로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 수소, 벤질, 4-메톡시벤질, 메틸, 아세틸, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸디메틸실릴, t-부틸, 알릴 및 트리메틸실릴로부터 선택된 것이고,
    R1, R2, R3, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 불소, 탄소가 1 내지 8개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소가 3 내지 8개인 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 4 내지 8개의 헤테로 고리, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, -(CR'2)nSOmR7, CF3, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nCON(R6)2, 페닐로부터 선택된 것이고,
    n은 정수 0 내지 5이고,
    m은 정수 0 내지 3이고,
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 탄소 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 3 내지 6개인 시클로알킬, 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함한 원자수 5 또는 6개의 헤테로 고리, 또는 페닐로부터 선택된 것이고,
    R8은 헤테로 원자를 1 또는 2개 포함한 원자수 5 또는 6개의 헤테로 고리이고,
    R'은 수소, 불소, 염소, 브롬, OR6또는 N(R6)2(여기서, R6은 알킬임)이고,
    상기 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로 고리 및 페닐은 각각 독립적으로 치환되지 않았거나 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, F, Cl, Br, CF3, CN, COCH3, CO2H, CONH2, C(R'2)nN(R6)2, C(R'2)nOR6, NO2, NR6COR6, CO2R6또는 OCOR6로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1내지 R5중 임의의 2개가, 1,3-벤조디옥솔, 2,3-디히드로벤족사졸, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 1,3-디히드로이소푸란, 1,3-벤족사티올, 2,3-디히드로-1H-인돌, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진, 3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진, 4H-1,3-벤조디옥신, 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란, 3,4-디히드로-1H-2-벤조피란, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 2,3-디히드로-1,4-벤족사틴인단 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터 선택된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함한 원자수 5 내지 7개의 치환되었거나 치환되지 않은 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R이 H, 벤질, 4-메톡시벤질, 메틸, 아세틸, 알릴, 벤조일, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 t-부틸디메틸실릴이고
    R1내지 R5중 어느 것이나 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 또는 티오모르폴린일 수 있는
    화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R이 H이고,
    R1내지 R5가 H, Cl, Br, F, OCH3, NO2또는 CH3이고, R1내지 R5중 적어도 하나가 헤테로 고리인
    화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R이 H이고,
    R1내지 R5가 H, Cl, Br, F, OCH3, NO2또는 CH3이고, R1내지 R5중 적어도 하나가 3- 또는 4-아미노-피페리딘-1-일, 3- 또는 4-아미노메틸-피페리딘-1-일, 3-아미노 또는 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 3-아미노 또는 3-아미노메틸-아제티딘-1-일, [S-(R*,S*)]-3-(1-아미노에틸)-피롤리딘-1-일, 트랜스-3-아미노-4-메틸-피롤리딘-1-일, 6-아미노-3-아조-비시클로[3.1.0]헥스-3-일 및 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일인
    화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R이 H이고,
    R2가 5번 위치의 할로겐이고,
    R3이 치환되지 않았거나 치환된 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 비시클로[3.1.0]헥스-1-일, 2-아자비시클로[4.3.0]노난-2-일 및 피페리디닐로부터 선택된 6번 위치의 헤테로 고리이고 (여기서, 치환기는 -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR'2)nNR6COR7, -(CR'2)nNR6SO2OR7, -(CR'2)nNR6SO2N(R6)2, -(CR'2)nOSO2N(R6)2, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, NO2, -(CR'2)nSOmR7, -(CR'2)nCO2R6, -(CR'2)nCON(R6)2, Ph, 및 F, Cl 및 Br로부터 선택된 1개 이상의 치환기임),
    R4및 R5가 각각 수소인
    화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    2-히드록시-5-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-아세트아미도-N-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-트리플루오로메탄술포닐옥시-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-플루오로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-플루오로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-에톡시-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-6-메틸티오-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-(2-아세톡시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-(2-히드록시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-(2-카르복시-에톡시)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아미노-5-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아미노-5-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-아미노-6-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2,5-디히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아미노-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-2-히드록시-6-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-브로모-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-(2-클로로아세트아미도)-메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아미노메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린, 히드로클로라이드-1,3-디온,
    6-아세트아미도메틸-2,5-디히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아세트아미도메틸-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아미노메틸-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5,8-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5,8-디아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5,8-디아세트아미도-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-메톡시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 및
    2-히드록시-6,7-디니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
    으로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 임의의 2개의 R'이 헤테로 원자를 0 내지 2개 포함한 원자수 3 내지 6개의 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    2-히드록시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-메톡시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드,
    2-히드록시-5-메톡시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-히드록시-11H-8,10-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
    5-히드록시-11H,11-메톡시-8,10-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
    5-브로모-2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-2-히드록시-6-(4-메틸피페라진-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-2-히드록시-6-(3-메틸피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-6-디메틸아미노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    (S)-6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-브로모-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드,
    5-시아노-2-히드록시-6-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-시아노-2-히드록시-6-(모르폴린-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-시아노-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    (S)-6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-5-시아노-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온, 히드로클로라이드,
    5-브로모-2-히드록시-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-2-히드록시-7-(피페리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-아세트아미도-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-아미노-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-클로로-2-히드록시-6-[3-메톡시피롤리딘-1-일]-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-아미노 치환된-5-클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-치환된 우레이도-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5,6-디클로로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6-브로모-5-메틸-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6,8-디브로모-2-히드록시-5-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-6,7-디니트로-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    6,7-디아미노-2-히드록시-5-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-2-히드록시-6-니트로-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-브로모-6,7-디니트로-2-히드록시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5,8-디니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-히드록시-9-메틸-10H-5,8,10-트리아자-시클로펜타[a]페날렌-4,6-디온,
    5-클로로-2-히드록시-8-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5,6-디클로로-2-히드록시-7-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2,5-디히드록시-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-6-카르복스알데히드,
    6-히드록시이미노-2,5-디히드록시-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5,6-디메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-5,6-메틸렌디옥시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-히드록시-9H,10H-8,11-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
    5-히드록시-8H-9,11-디옥사-5-아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
    2,5-디히드록시-6-브로모-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-히드록시-10-메틸-9,10-디히드로-8-옥사-5,10-디아자시클로펜타[a]페날렌-4,6-디온,
    8-옥사-5,10-디아자-벤조[데]안트라센-4,6-디온,
    2,5-디히드록시-6-(피페리딘-1-일)-메틸-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    5-플루오로-2-히드록시-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    2-히드록시-4-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온,
    8-아미노-2-히드록시-4-메톡시-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 및
    8-브로모-5-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
    으로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 따른 화합물의 항균 유효량을 제약적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물.
  12. 세균 감염의 치료를 요하는 포유 동물에게 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 세균 감염의 치료 방법.
  13. 제1항에 따른 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 세균성 DNA 자이라제 및(또는) 세균성 DNA 토포아이소머라제의 선택적인 억제 방법.
  14. 불활성 염기를 첨가하면서 알콜성 용매 중, 20 내지 100℃에서 O-보호된 히드록실아민을 적절하게 치환된 1,8-나프탈산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 항균성 이소퀴놀론의 제조와 유사한 방법.
  15. 하기 화학식의 화합물.
    상기 식에서,
    R1내지 R5는 앞서 정의된 것과 같고,
    R1내지 R5중 하나가 할로겐, OMe, NO2및 트리플레이트로부터 선택된, 질소 헤테로 고리에 의한 대체에 적합한 이탈기이다.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120114353A (ko) * 2010-01-13 2012-10-16 가부시키가이샤 아데카 신규 설폰산 유도체 화합물 및 신규 나프탈산 유도체 화합물
WO2014179567A3 (en) * 2013-05-01 2016-02-25 Academia Sinica Methods and compositions for treating beta-thalassemia and sickle cell disease

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7410746B2 (en) * 2002-03-29 2008-08-12 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Photoradical polymerization initiator, radical generator, photosensitive compound and photosensitive resin composition containing these materials and product or its accessory portions using the composition
EP1539150A4 (en) * 2002-07-08 2006-10-11 Chemgenex Pharmaceuticals Inc SYNTHESIS OF NAPHTHALIMIDES, INCLUDING AMONAFIDS, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME
US7346199B2 (en) * 2002-11-30 2008-03-18 Intuitive Software, Inc. Anatomic triangulation
AU2005209845A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. Naphthalimide dosing by N-acetyl transferase genotyping
CA2569279A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cellular proliferative disease using naphthalimide and parp-1 inhibitors
US20070213354A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Amplimed Corporation Compositions and Methods for the Treatment of Multiple Sclerosis
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
ATE553107T1 (de) 2007-03-01 2012-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Makrocyclische verbindung
CN103012185A (zh) * 2012-12-24 2013-04-03 辽宁本源制药有限公司 一种治疗抑郁症的药物阿戈美拉汀的制备方法
CN106083850B (zh) * 2016-07-13 2018-01-02 河南大学 一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN109384720B (zh) * 2018-11-01 2022-06-28 上海博栋化学科技有限公司 合成6-(2-甲氧基乙氧基)-n-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法
CN109932349B (zh) * 2019-04-04 2021-04-20 济南大学 一种检测次氯酸的有机硅小分子荧光探针
CN110078666B (zh) * 2019-06-15 2023-01-24 山东省医学科学院药物研究所(山东省抗衰老研究中心山东省新技术制药研究所) 一种基于萘酰亚胺的镍离子荧光探针、制备方法及其应用
CN110317171B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-二硫代甲酸哌嗪-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN110194741B (zh) * 2019-07-08 2022-09-09 桂林医学院 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN110194740B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-叔丁氧羰基哌嗪-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110283123B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110272388B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-二硫代甲酸哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110283163B (zh) * 2019-07-08 2023-03-14 桂林医学院 4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4330192Y1 (ko) * 1968-03-19 1968-12-10
JPS5115057B1 (ko) * 1970-05-27 1976-05-14
JPS4914326B1 (ko) * 1970-07-31 1974-04-06
DE2114634A1 (de) 1971-03-26 1972-10-05 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Dispersionsfarbstoffe der Thioxanthenreihe
FR2140087B1 (ko) 1971-06-03 1978-03-17 Basf Ag
DE2147706A1 (de) * 1971-09-24 1973-03-29 Basf Ag Verbindungen der naphthalimidreihe
BE788719A (fr) 1971-09-13 1973-01-02 Cabot Corp Alliage a base de nickel resistant a l'oxydation aux temperatures elevees et thermiquement stables
DE2231609C3 (de) * 1972-06-28 1980-09-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verbindungen der Naphthalimidreihe
US3941791A (en) 1972-06-28 1976-03-02 Basf Aktiengesellschaft Compounds of the naphthalimide series
US4007192A (en) 1972-09-20 1977-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Naphthalimide-4,5-dicarboxylic acids
DE2246111C3 (de) * 1972-09-20 1980-07-31 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Naphthalimid-43-dicarbonsäuren
JPS5122935B2 (ko) * 1973-07-30 1976-07-13
DE2415027A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-16 Basf Ag Farbstoffe der naphthalimidreihe
DE2417789A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-30 Basf Ag Naphtholactamderivate
JPS5116673A (en) * 1974-07-30 1976-02-10 Mitsubishi Chem Ind Nitorochikan 4*55 jikuroronafutarusanimidono seizohoho
JPS51109020A (en) * 1975-03-22 1976-09-27 Nippon Kayaku Kk 1*88 nafutaarusanimidojudotaino shinkinaseiho
JPS5917111B2 (ja) * 1976-01-28 1984-04-19 三菱化学株式会社 ニトロ置換４，５−ジクロロナフタル酸イミド類
JPS6012352B2 (ja) * 1976-02-19 1985-04-01 日本化薬株式会社 染料中間体の製造法
JPS609503B2 (ja) * 1976-04-27 1985-03-11 日本化薬株式会社 テトラクロルナフタル酸イミド誘導体とその製造方法
JP2572458B2 (ja) * 1989-10-20 1997-01-16 富士写真フイルム株式会社 電子写真感光体
CA2030129A1 (en) 1989-11-29 1991-05-30 Thomas Saupe 1,8-napthalenedicarboximides as antidotes
JPH053671A (ja) * 1991-01-24 1993-01-08 Tdk Corp Ｄｃ−ｄｃコンバータ
JPH05774A (ja) * 1991-04-23 1993-01-08 Nisca Corp 原稿給送装置
AUPM910994A0 (en) * 1994-10-28 1994-11-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisallyloxyimides
DE19612193A1 (de) * 1996-03-27 1997-10-02 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120114353A (ko) * 2010-01-13 2012-10-16 가부시키가이샤 아데카 신규 설폰산 유도체 화합물 및 신규 나프탈산 유도체 화합물
WO2014179567A3 (en) * 2013-05-01 2016-02-25 Academia Sinica Methods and compositions for treating beta-thalassemia and sickle cell disease
US9662324B2 (en) 2013-05-01 2017-05-30 Academia Sinica Methods and compositions for treating β-thalassemia and sickle cell disease

Also Published As

Publication number Publication date
PL333238A1 (en) 1999-11-22
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CA2263301A1 (en) 1998-05-14
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AU748749B2 (en) 2002-06-13
NO992104D0 (no) 1999-04-30
WO1998019648A2 (en) 1998-05-14
US6177423B1 (en) 2001-01-23

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