NO314304B1 - Isokinoloner og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Isokinoloner og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO314304B1
NO314304B1 NO19992104A NO992104A NO314304B1 NO 314304 B1 NO314304 B1 NO 314304B1 NO 19992104 A NO19992104 A NO 19992104A NO 992104 A NO992104 A NO 992104A NO 314304 B1 NO314304 B1 NO 314304B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
benzo
isoquinoline
hydroxy
mmol
Prior art date
Application number
NO19992104A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992104D0 (no
NO992104L (no
Inventor
Albert Kudzoi Amegadzie
Maureen Elizabeth Carey
John Michael Domagala
Liren Huang
Ronald George Micetich
Rajeshwar Singh
Michael Andrew Stier
Arkadii Vaisburg
Joseph Peter Sanchez
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO992104D0 publication Critical patent/NO992104D0/no
Publication of NO992104L publication Critical patent/NO992104L/no
Publication of NO314304B1 publication Critical patent/NO314304B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører Isokinoloner og fremgangsmåter for fremstilling derav.
Den kjemiske og biologiske litteraturen omfatter en mengde rapporter angående ben2o[de]isokinolin-l,3-dioner (I) på grunn av deres cytotoksiske og antitumor-aktiviteter ( Proe. lOth Int. Congress i Chemother.. 1977;2:1216; Cancer Chemother. Pharmac. 1980;4:61; Eur. J. Med. Chem.. 1981;16:207). Pauli, et al. f Arzneim Forsch/ Medikament Res.. 1984;34:1243) utførte en retrospektiv analyse av flere hundre forbindelser innenfor benzo[de]isokinolon-l,3- dion klassen og viste at hele deres cytotoksiske/antitumor-biologiske aktivitet var forbundet med tilstedeværelsen av en forlenget aminoinneholdende alkylgruppe ved diimid-nitrogen (R2).
Lengre kjeder eller substituerte kjeder ble også tolerert. De cytotoksiske/ antitumor aktivitetene til disse midlene er mediert av deres binding til DNA ( Biochem., 1982; 21:2070; J. Med. Chem., 1996;39:1609). En mengde kliniske kandidater er blitt studert for behandling av tumorer og leukemi, så som mitonafid (II), amonafid (III) og DMP840 (IV)
(Cance r Res.. 1994:54:159: Proe. Nat. Acad. Sei.. 1995;92:8950).
Som cytotoksiske og antiturnormidler, utviser forbindelser så som II-IV også antibakteriell aktivitet (Chatterjee, et al., Proe. Nat. Acad. Sei.. 1995;92:8950) og antiparasititisk aktivitet ( Antimicrob. Agents Chemother.. 1996;40:706). Idet de binder DNA, har de evne til å hemme pattedyr og bakterielle topoisomeraser som medierer den endelige celledøden ( Antimicrob. Agents Chemother.. 1996;40:706). Som antibakterielle midler, mangler disse forbindelsene spesifisitet og er meget toksiske i pattedyrceller.
På grunn av den økende forekomsten av antibiotisk resistens som fremkommer rundt om i verden, har nye antibakterielle midler blitt meget viktige ved behandling av bakterielle infeksjoner ( J. Med. Chem.. 1996;39:3853).
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er oppdagelsen av at den antibakterielle aktivitet til benzo[de]isokinolin-l,3-dioner kan bli effektivt separert fra cytotoksiske og antitumor aktiviteter ved erstatning av alkylarninogruppen i forbindelsene I-IV med en hydroksyl gruppe (I, R2 = OH). Disse 2-hydroksy benzo[de]isokinolin-l ,3-dioner (V) hverken interkalerer sterkt eller binder DNA og faktumet er at de er selektive inhibitorer av bakteriell DNA gyrase og DNA topoisomerase IV. Forbindelser som hemmer to bakterielle mål er ventet å tilveiebringe betydelige fordeler ved behandling av bakteriell infeksjon ved å redusere frekvensen til den bakterielle resistensen (Cozzarelli, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995;92:11801; Hosino, et al., Antimicrobial Agents Chemother.. 1994;38:2623).
Visse forbindelser av typen V er beskrevet i US 5,076,831 som mellomprodukter til Va og som additiver ved fremstilling av herbicidale preparater.
Forbindelser av type V ble rapportert som syntetiske mellomprodukter førende til ring-kontraherende produkter ( J. Med. Chem.. 1992:35:663: Zh. Org. Chim.. 1977; 13:2194). Studier av basehydrolyse av forbindelser av type V er også beskrevet ( 2h. Org. Chim.. 1973;9:171 and 1970;6:1480).Røntgenstudier av forbindelsene V ble rapportert
( Zh. Strukt. Khim.. 1970; 11:939) så vel som acyleringer i hydroksygruppen fZh. Org. Chim., 1972; 8:165).
Tysk Patent DE 2417789 og US 3,941,791 beskriver forbindelser av typen V som fargestoffer og klargjøringsmidler. US 4,007,192 angir en fremgangsmåte for fremstilling av 6,7-dikarboksylsyrer av forbindelse V. US 3,880,859 rapporterer en mengde forskjellige O-alkyl analoger (Va) som fiberhvitgjørende midler. Det var ingen krav eller beskrivelse av antibakteriell aktivitet i noen av referansene sitert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse med formel I
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, kjennetegnet ved at
R er hydrogen;
R1-R5 er hver uavhengig valgt fra H, Cl, Br, F, en heterocyklisk eller brodannet
hetero-cyklisk gruppe valgt blant piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl eller tio-morfolinyl, hvilke grupper eventuelt er substitutert med Ci-Cealkyl, OH, eller N(Re)2, eller R1-R5 er NO2, OCH3, CH3, og hvilke som helst to av R1-R5 kan danne en med Ci-C4alkyl, Ci-Cealkoxy, fenyl-Ci-C4alkyl eller pyridyl-Ci-C4-alkyl substituert eller usubstituert ring med totalt 5-7 atomer som har 0-2 heteroatomer valgt fra O eller N og minst en av R1-R5 er en heterocyklisk gruppe, eller R1-R5 er:
-(CH2)nOR6, -(CH2)„N(R6)2j -(CH2)nNCOR7, OS02-CF3, -N-OH, -(CH2)nN(R6)2) SR7,
n er et helt tall på fra 0 til 5;
R6 og R7 er uavhengig hydrogen eller, en eventuelt med halogen substituert lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
Mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor
R er hydrogen;
Ri, R2, R3, R4 og R5 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, heterocykel valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, eller tiomorfolinyl, idet gruppene eventuelt er substituert med d-Cealkyl, OH, eller NfR^, N02, OCH3 eller CH3,
hvor n er et helt tall fra 0 til 5;
m er et helt tall fra 0 til 3; og
Rg og R7 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller substituert lineær eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer;
Rg er en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 atomer med 1 eller 2 heteroatomer;
R' er hydrogen, fluor, klor, brom, ORg, eller N(Rg)2 hvor R5 er alkyl; og
hver alkyl, cykloalkyl, heterocykel og fenyl ovenfor er hver uavhengig usubstituert eller substituert med fra 1-3 substituenter valgt fra: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, F, Cl, Br, CF3, CN, COCH3, C02H, CONH2, C(R'2)nN(R6)2j CC<R>^C-Rf;, N02, NRgCOR^ CC7R6 eller OCORg.
Ytterliggere mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel I ovenfor hvor
R er H, og hvilken som helst av R1-R5 kan være piperidin, morfolin, piperazin, pyrrolidin eller tiomorfolin.
Mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel I ovenfor hvor
RerH;
R1-R5 er H, Cl, Br, F, OCH3, N02 eller CH3 og minst en av R1-R5 er en hetero-cyklisk gruppe.
Ytterliggere andre mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel I ovenfor hvor
RerH;
R1-R5 er H, Cl, Br, F, OCH3, NO2 eller CH3 og minst en av R1-R5 er 3- eller 4-aminopiperidin-l-yl, 3- eller 4-aminometylpiperidin-l -yl, 3-amino eller 3-aminometyl-pyrrolidin-l-yl, 3-amino eller 3-aminometylazetidin-l-yl, [S-(R<*>,S<*>)]-3-(l-aminoetyl)-pyrrolidin-l-yl, trans-3-amino-4-metyl-pyrrolidin-l-yl og oktahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]-pyridin-6-yl.
Ytterligere andre mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel I ovenfor hvor
RerH;
R2 er halogen ved fem stillingen;
R3 er heterocykel ved seks stillingen hvor heterocykelen er valgt fra en usubstituert eller substituert piperazinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl og piperidinyl; idet substitutentene er én eller flere valgt fra H, Cl, Br, F, en heterocyklisk eller brodannet heterocyklisk gruppe valgt blant piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl eller tio-morfolinyl, hvilke grupper eventuelt er substitutert med Ci-Cealkyl, OH, eller N(Re)2, R1-R5 er NO2, OCH3, CH3, og hvilke som helst to av R1-R5 kan danne en med Ci-C4alkyl, Ci-Cealkoxy, fenyl-d-Ctalkyl eller pyridyl-Ci-C4-alkyl substituert eller usubstituert ring med totalt 5-7 atomer som har 0-2 heteroatomer valgt fra O eller N og minst en av R1-R5 er en hetero-cyklisk gruppe, eller R1-R5 er:
n er et helt tall på fra 0 til 5; og
R4 og R5 er hver hydrogen.
Andre mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de i henhold til Formel I og valgt fra: 5-hydroksy-10-(pyridin-2-ylmetyl)-llH-8-olcsa-5,10-diaza-benzo[de]antracen-4,6-dion; 2-hydroksy-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion; 2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l ,3- dion; 2-hydroksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 2-hydroksy-6-(piperidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-l ,3- dion; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion, hydroklorid; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin, 1,3-dion; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(piperidin-l-yl)-berizo[de]isokinolin-l,3-dion; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-brom-2-hydroksy-6-(piperidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3-dion; 5 -brom-2-hydroksy-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-benzo[de] isokinolin-1,3-dion; 5-brom-2-hydroksy-6-(3-metylpiperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-brom-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; (S)-6-(3-amino-pyrrolidin-1 -yl)-5-brom-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l ,3-dion, hydroklorid; 5-cyano-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-cyano-2-hydroksy-6-(morfolin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3-dion; 5-cyano-2-hydroksy-6-(pyrrolidin- l-yl)-benzo[de]isokinolin-1,3-dion; (S)-6-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-5-cyano-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion, hydroklorid; 5-brom-2-hydroksy-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 2-hydroksy-5-metoksy-7-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3-dion; 5- brom-2-hydroksy-7-(piperidin-l -yl)-benzo[de]isokinolin-l ,3-dion; 6- (3-amino-pyrrolidin-l-yl)-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 6-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-hydroksy-5-rnetoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-acetamido-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-amino-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 2-hydroksy-5-nitro-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 5 -klor-2-hydroksy-6- [3-metoksypyrrolidin-1 -yl] -benzo [de] isokinolin-1,3- dion; 2-hydroksy-8-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion; 2-hydroksy-5,8-dinitro-6-(pyrrolidin-l -yl)-benzo [de] isokinolin-1,3- dion; 5-klor-2-hydroksy-8-nitro-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 5,6-diklor-2-hydroksy-7-(pyrrolidin-l -yl)-benzo[de]-isokinolin-l ,3- dion; 2,5-dihydroksy-6-(piperidin-l-yl)-metyl-benzo[de]isokinolin-l,3- dion; 2-hydroksy-6-(piperidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3-dion;
5-fluor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion; 8-brom-5-klor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion.
Det er mulig å behandle bakteriell infeksjon i et pattedyr omfattende administering til nevnte pattedyr en antibakteriell effektive mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytiske preparat av denne til et pattedyr som trenger det.
Det er også mulig selektivt å inhibere bakteriell DNA gyrase og DNA topoisomerase i et pattedyr som har behov for nevnte inhibisjon ved administering til nevnte pattedyr en forbindelse med formel I.
Betegnelsene som beskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: Alkoholbeskyttelsesgrupper er benzyl, 4-metoksybenzyl, metyl, acetyl, benzoyl, 2,2,2-trikloretyl, t-butyldimetylsilyl, trimetylsilyl, t-butyl, allyl eller som beskrevet i Green, Theodora W., Protective Groups in Organic Synthesis. 1991:1-9.
Alkyl gruppene ifølge foreliggende oppfinnelse er både lineær og forgrenet karbon kjeder med fra 1-8 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende.
Cykloalkyl grupper ifølge foreliggende oppfinnelse er de som har 3-8 karbonatomer så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Heterocycle er et cyklisk, bicyklisk ring eller brodannet system som har fra 4-10 atomer, fra én til fire valgt fra O, S og N. Heterocycle omfatter ikke-aromatisk grupper så som morfolino og pyrrolidino. Foretrukne heterocykliske grupper er 5- eller 6-leddete mono-cykliske aromatiske rings som har 1 eller 2 heteroatomer.
Heterocycle omfatter også bicykliske ringer så som benzofuran, isotiazolone, indol og lignende. Heterocycle omfatter også brodannede ringsystems. Typiske grupper representert ved betegnelsen omfatter:
hvor den utragende streken indikerer koblingsstedet. Gruppene ovenfor og nedenfor er eventuelt substituert på de perifere nitrogenene med alkyl grupper som definert ovenfor eller med nitrogen beskyttelsesgrupper som beskrevet av Green (referert ovenfor). Andre typisk foretrukne grupper omfatter pyrimidin, pyridazin, pyrazin, oksazol, pyrazol, tiazol og lignende. Mest foretrukket er: piperazin, pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, tiazol, oksazol, isoksazol, piperidin og azetidin.
Hver av betegnelsene ovenfor (alkyl, cykloalkyl, heterocycle- og fenylgruppe) kan være usubstituert eller substituert med fra 1-3 substituenter. Substituentene er valgt fra: en lineær eller forgrenet alkyl med 1-4 atomer så som metyl, etyl, isopropyl, sek-butyl, t-butyl, F, Cl, Br, -(CR'2)nOR6, -(CR'2)nN(R6)2, -(CR^n^CORy, -(GR^n^SC^OR?, -(CR'2)nNR6S02N(<R>6)25 -(CR^OSC^NfR^, -(CR'2)nCN, -(CR'2)nC(NOR6)R7, N02, -(CR^nSOmRy, -(CR,2)nC02R6, -(CR'2)nCON(R6)2 og Ph.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evne til å danne både farmasøy-tisk godtagbare syreaddisjons- og/eller baseaddisjonssalter. Basesalter blir dannet med metaller eller aminer, så som alkali og jordalkalimetaller eller organisk aminer. Eksempler på metaler anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnet aminer er N.N-dibenzyletylenediarnin, klorprocain, cholin, dietanol-amin, etylenediamin, N-metylglucamin og procain.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter blir dannet med organisk og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosisyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicyklisk, eplesyre, gluconic, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og lignende. Saltene blir fremstilt ved kontakting av den frie baseformen med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å fremstille enten et mono eller di, etc. salt på konvensjonell måte. De frie baseformene kan bli regenererte ved behandling av saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede løsninger i vandig base bli anvendt. Fortynnet vandig natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat løsninger er egnet i dette imålet. De frie baseformene skiller seg fra deres respektive salt former i visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres respektive frie baseformer ifølge formålene ifølge foreliggende oppfinnelse. Anvendelse av base i overskudd hvor R' er hydrogen tilveiebringer det tilsvarende basiske saltet.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i uoppløste så vel som oppløste former, inkludert hydratiserte former. Generelt, er oppløste former, omfattende hydratiserte former og lignende, ekvivalente med uoppløste former ifølge foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere som optiske aktive. Ren D isomer, ren L isomer, så vel som blandinger derav, omfattende racemiske blandinger, kommer i betraktning i oppfinnelsen. Ytterligere asymmetriske karbonatomer kan være til stede i en substituent så som en alkyl gruppe. Alle slik isomerer, så vel som blandinger derav, er innbefattet i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres i en mengde forskjellige orale og parenterale doserigsformer. Det er innlysende for fagfolk på området at de følgende doserigsformer kan omfatte aktiv komponent, enten en forbindelse med formel I eller et tilsvarende farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bærere være enten fast stoff eller være flytende.Preparater i fastd form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbar granuler, kapsler, pulverkapsler og suppositorier. En fast bærer kan være én eller flere forbindelser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksstoffer, oppløsningsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett disintegreringsmidler. Den kan også være et innkapslingsmateriale. I pulvere, er bæren et finidelt fast stoff som er i blanding med finidelt aktiv forbindelse. I tabletten blir den aktiv forbindelsen blandet med bærer som har de nødvendige binding egenskaper i egnete proporsjoner og sammenpresset i ønsket om og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til omtrent 70 prosent av den aktive bestanddel. Egnete faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, tale, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragacanth, metylcellulose, natrium karboksymetylcellulose, en lavt smeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen «preparat» er ment å omfatte formulering av den aktive forbindelse med innkapslings-materialet som bærer og som tilveiebringer en kapsel hvor den aktive komponent (med eller uten andre bærere) er omgitt av en bærer, som er således i forbindelse med den. Pulverkapsler er likeledes omfattet. Tabletter, pulvere, pulverkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnede i oral administrering.
Preparater i flytende form omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempelvis kan det nevnes vann eller vann-propylenglykol løsninger i parenteral injeksjon. Slik løsninger blir fremstilt slik at de er godtagbare i biologiske systemer (isotonisitet, pH, osv.). Preparater i flytende form kan også formuleres i løsning i vandig polyetylenglykol løsning. Vandige løsninger egnet i oral anvendelse kan fremstilles ved oppløsning av aktiv komponent i vann og tilsetning av egnet fargemidler, smaksstoffer, stabiliseirngsmidler og fortykningsmidler, etter behov. Vandig suspensjon egnet i oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere finfordelt aktiv komponent i vann med viskøst material, d.v.s., naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natrium karboksymetylcellulose og andre vellkjente suspenderingsmidler.
Topisk behandling omfatter preparater med en bærer eller en base, forsiktig valgt for den aktive bestanddel. Salver, kremer, vann og løsninger er omfatted.
Fortrinnsvis, er det farmasøytiske preparatet i enhetsdosering. I en slik dosering, er preparatet delt inn i enhetsdoser inneholdende passende mengder av aktiv komponent. Enhetsdoseringen kan være et pakket preparat, idet pakken inneholder adskilte mengder av preparatet, i eksempel pakkede tabletter, kapsler og pulvere i beholdere eller ampuller. Enhetsdoseringen kan også være en kapsel, pulverkapsel eller tablett eller den kan være et passende antall av hvilken som helst av disse pakkede imene.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan bli variert eller regulert fra 1 mg til 100 mg i henhold til den spesielle anvendelsen og potensen til den aktive bestanddel.
For terapeutisk anvendelse av midler for behandling av bakteriell infeksjoner, blir forbindelsene administrert ved innledende dosering på omtrent 3 mg til omtrent 40 mg pr. kilogram daglig. En daglig dose i området på omtrent 6 mg til omtrent 14 mg pr. kilogram er foretrukket. Doseringen kan imidlertid bli variert avhengig av kravene til den enkelte pasienten, alvorlighetsgraden til tilstanden som behandles og forbindelsen som blir anvendt. Bestemmelse av riktig dosering i en spesiell situation hører inn under det som er kjent innen i dette fagområdet. Generelt blir behandlingen begynt med mindre doseringer som er mindre enn den optimale dosen av forbindelsen. Deretter blir doseringen øket med små tillegg helt til det oppnås en optimal effekt under de gitte forhold. I hensiktsmessighet kan den totale daglige dosen bli delt og administrert i porsjoner i løpet av dagen dersom det er ønskelig. Antibakterielle midler kan også anvendes som injiserbare midler så som i injeksjons i åpne sår.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: a) omsetning av en nitrogen-inneholdende heterocykel med en forbindelse ifølge formel
hvor:
R er hydrogen; og
R1-R5 er som i krav 1, og en av R1-R5 er en avspaltbar gruppe valgt fra halogen, OMe, NO2 og triflat hvor den avspaltbare gruppen blir erstattet med nevnte
nitrogenheterocykel,
(b) omdanning av produktet til trinn (a), om ønskelig, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) omsetning av en nitrogen-inneholdende heterocykel med en forbindelse ifølge formel
hvor:
R er en beskyttende gruppe typisk anvendt innenfor fagområdet for beskyttelse av alkoholer: benzyl, 4-metoksybenzyl, metyl, acetyl, benzoyl, 2,2,2-trikloretyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyl og allyl; og
R1-R5 er som i krav 1, og en av R1-R5 er en avspaltbar gruppe valgt fra halogen, OMe, NO2 og triflat, idet den avspaltbare gruppen er erstattet med nevnte nitrogenheterocykel,
(b) avbeskyttelse av produktet i trinn (a),
(c) omdanning av produktet til trinn (b), om nødvendig, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig fremstilles gjennom en kombinasjon av elektrofile/nukleofile reaksjoner typisk forbundet med benzen og naftalen kjemi. Denne kjemien kan utføres på et egnet substituert 1,8-napthalisk anhydrid 1, som deretter blir omdannet til de ønskede 2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion forbindelsene 3. Alternativt, kan kjemiske manipulasjoner utføres direkte på selve 2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion eller på et egnet beskyttet derivat 2. Omdannelsen av anhydrider 1 til isokinolin dioner er vist i Skjema 1 ovenfor.
hvor R er én eller flere fra R1-R5 i Skjemaene 1-4 og 6-9.
Et O-beskyttet hydroksylamin blir omsatt med anhydridet ved 20-100°C i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol med tilsetning av en inert base så som trietylamine (TEA) eller l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Vandig alkohol kan også bli anvendt i blandinger varierende i prosent alkohol basert på oppløseligheten til anhydridet. Inerte baser kan bli tilsatt eller et egnet metall hydroksyd så som natrium-hydroksyd kan anvendes. Ytterligere andre oppløsningsmidler så som pyridin eller dimetyl-imamid kan bli anvendt. Beskyttelsesgruppene anvendt i hydroksylaminet er generelt de typisk anvendt i alkohol beskyttelse og omfatter benzyl, 4-metoksy benzyl, 3,3,3-trikloretyl, f-butyl, acetyl, allyl og lignende. Beskyttelsesgruppene blir generelt fjernet ved tilveiebringing av 3 med syre, base eller med hydrogenering med palladium på karbon (Pd/C) bærer. Beskyttelsesgrupper og deres fjerning er valgt å være kompatible med substituentene R. Typiske syrer er saltsyre og trifluoreddiksyre og en typical base er natriumhydroksyd. Alternativt kan hydroksylamine hydroklorid anvendes direkte i å omdanne 1 til 3. Typiske oppløsningsmidler er alkoholer, eddiksyre eller pyridin og reaksjons- temperaturer er generelt 20-120°C.
2-hydroksy-benzo[de]isok;inolin-l,3-dioner kan i seg selv bli beskyttet for å muliggjøre visse kjemiske reaksjoner eller forsterke oppløseligheten (Skjema 2).
Type beskyttelsesgruppe og dets syntese og fjerning er generelt kjent innen alkohol kjemi. Beskyttelsesgruppene er representert ved R"X hvor X er en utgående gruppe så som klor, brom eller acetat. R" kan være en alkyl basert gruppe så som benzyl eller 4-metoksybenzyl; en acyl gruppe så som acetyl eller benzoyl; eller én av flere silisiumbasert beskyttelsesgrupper så som trimetyl silyl eller /-butyl-dimetylsilyl. Benzyl gruppene blir generelt omsatt med 3 ved 0-100°C i alkoholisk opp løsningsmiddel eller acetone i nærvær av base så som TEA, DBU, natriumkarbonat, cesium karbonat eller lignende. Acyl gruppene blir tilsatt til 3 ved 0-100°C ved anvendelse av acerylklorid eller eddiksyreanhydrid, alene eller i inert oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller metylenklorid. Reagens i overskudd blir generelt anvendt og inerte baser kan anvendes. Trimetylsilyl eller f-butyl-dimetylsilyl blir generelt tilsatt til 3 som deres klorider ved 0-50°C i klorkarbon oppløsningsmidler så som kloroform eller diklormetan ved anvendelse av en inert base så som TEA e.l. Benzyl gruppene kan bli fjernet med hydrogenering ved anvendelse av PdVC eller med sterke syrer så som HBr, HI og lignende. Bortristrilfuoracetat kan anvendes i også å spalte benzyl og allyl grupper. Allyl grupper kan også be fjernet med PhSiH3 med Pd<0> katalysator. Acetyl gruppene fjemes itrinnsvis med vandige baser så som natrium-hydroksyd, med alkohol tilsatt etter behov i oppløselighet ved temperaturer på 25-100°C. Silyl beskyttelsesgruppene kan bli fjernet med syrer så som HC1, baser så som natrium-hydroksyd eller med fluorid ion ved anvendelse av CsF og lignende. Den elektrofile kjemien anvendt i å fremstille de målsøkte forbindelsene følger den elektrofile kjemien kjent i benzen og naftalen. Hver electrophile, når den er på ringen, helper direkte neste electrophile til en spesifikk stilling. Nitreringene blir vanligvis utført på anhydrid 1 og er vist i Skjema 3. Disse blir typisk utført ved 0-150°C ved anvendelse av svovelsyre og salpetersyre i ihold på 2,5:1, eller i iseddik og salpetersyre i et ihold på omtrent 10:1. Produktene 5 eller 6 blir bestemt av
R substituenten. Dersom R substituenten er en donerende gruppe er produktet 6 generelt predominerende. Dersom R er en fjernende gruppe, er produktet 5 generelt predominerende. Et spesifikt eksempel er omdannelsen av 7 til 8 som oppstår ved anvendelse av svovelsyre/salpetersyre. Når røkt salpetersyre (sterkere betingelser) blir anvendt med svovelsyre og varme oppstår nitreringen i 7-stil-lingen i å tilveiebringe en blanding av 8 og 9. Andre eksempler på regioselektive nitre-ringer er omdannelsen av 10 til 11 og omdannelsen av 12 til 13.
Skjema 3
I Skjema 4 er typiske halogeneringer vist. Behandlinger med brom kan bli oppnådd ved 10-100°C med Br2 eller N-bromsuccinimid i halogenkarbonoppløsningsmidler så som kloroform eller diklormetan, dioksan eller i eddiksyreoppløsningsmiddel. Dersom mere rigorøse betingelser er påkrevd, kan katalysatorer så som jern eller AlBr3 bli tilsatt og reaksjonene utføres i vandig alkohol (i jern) eller karbon disulfid eller halogenkarbon (i AlBr3). Klorineringene blir utført ved anvendelse av sulfurylklorid (SO2CI2) at 30-100°C, alene eller i inert oppløsningsmiddel så som nitrobenzen eller klorkarbon oppløsnings-midler eller med N-klorsuccinimid i halogenkarbon oppløsningsmidler. Halogeneringene kan utføres på anhydrid 1 eller med _ 2-hydroksyderivatene 2 eller 3.
Formyleringene og aminoformyleringene blir utført når R er en donerende substituent som når R er OH i Skjema 5. Formyleringene blir utført på anhydrider så som 17a ved 25-100°C ved anvendelse av vandig formaldehyd og syre eller paraimaldehyd suspendert i syre. Alkohol, dioksan eller tetrahydrofuran kan bli tilsatt etter behov for oppløselighet. _ Hydroksymetylforbindelser så som 18 kan bli isolert eller bli regeagert ytterliggere for å tilveiebringe 19a. Alternativt kan formyleringene bli utført med en tilsatt nukleofil. Således, kan 17b bli behandlet med formaldehyd og et amin ved 25-100°C over flere timer (4-96 timer) for å oppnå forbindelser så som 19b.
På lignende måte vil N-hydroksymetylacetamid reagere med aktiverte ringer så som 20 ved 10-80°C ved å tilsette N-acetyl metylen til den aromatiske ringen. Amino-formyleringer blir også utført ved anvendelse av aminet og formaldehyd under betingelsene beskrevet i formyleringen ovenfor.
Nukleofile reaksjoner kan utføres på halogenid, triflat, nitro og alkoksy substituenter (representert ved L) som er para eller orto i elektrontiltrekkende grupper. Slike forflytninger (Skjema 6) blir generelt utført på isokinolindioner 22 hvor R og R" er definert som substituenter valgt fra R1-R5 spesifikasjoner ved temperaturer på 25-180°C ved anvendelse av kun nukleophil eller i et inert oppløsningsmiddel.
Produktet 23 kan bli avbeskyttet etter behov ved metodene beskrevet ovenfor. Typisk nukleofil er et amin som vist i omdannelsen av 24 til 25 eller et alkoksyd (26 til 27) eller tiol anion (26 til 28). Når aminer anvendes hjelper en ko-base så som DBU reaksjonen. Alkoksyd reaksjonene mellom 26 til 27 eller tiol anion reaksjonene mellom 26 til 28 blir utført i alkoholiske oppløsningsmidler. Alkoksyder og tioater blir fremstilt ved vanlige metoder inneni fagområdet.
Halogenidene 29a eller tri flater 29b kan også bli erstattet av alkyl grupper i å tilveiebringe 30a, b som vist i Skjema 7. Dimetylsink blir anvendt med Pd katalysator ved 25°C ved anvendelse av inerte eterholdige oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran og dietyleter for å tilveiebringe 30a eller palladiumtinn koblinger kan utføres ved å anvende kjemi som er velkjent innenfor fagområdet for å fremstille 30b hvor Y er en alkyl gruppe.
Noen 1,8-naftaliske anhydrider er ofte kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjent innenfor litteraturen og de som er beskrevet ovenfor. Visse 1,8-naftaliske anhydrider kan fremstilles ved total syntese ved anvendelse av Skjemaene 8 og 9. Acenaftenene 31 kan omsettes med elektrofiler som beskrevet ovenfor i 1. Imidlertid, vil orienteringen av den innkommende elektrofilen være forskjellig i 31 idet etylen ringen har en annen retning enn den anhydrid baserte ringen til 1.
Når elektrofilen er blitt tilsatt og transformert, om ønskelig for å tilveiebringe 32, blir 32 oksydert til anhydridet 33. Oksydasjonene anvender KMnC>4, Na2Cr207, Cr03 og lignende og blir utført ved 0-100°C i AcOH, vandig svovelsyre og som suspensjoner i organiske oppløsningsmidler så som benzen/vann. En fordel med denne reaksjonsveien er at den muliggjør innføring av «E» til 2 og 7 stillingene i anhydrid 33 (stillinger i nabo-stilling til anhydrid grupperingen).
Alternativt kan naftalener så som 34 (Skjema 9) omsettes med oksalylklorid eller oksalylbromid og en katalysator i henhold til «Friedel Crafts» betingelsene som er velkjente inneni fagområdet for å fremstille diketoner 35. Typiske katalysatorer kan være AICI3, TiCl4, BF3 og lignende. Reaksjonene blir utført i et karbondisulfid, nitrobenzen eller halogenkarbon oppløsningsmiddel ved -20°C til 100°C. Produktet 35 blir deretter oksydert i likhet med betingelsene beskrevet i 32 hvilket ga 36.1 tillegg kan periodat oksydasjoner og peracid oksydasjoner som er velkjente innenfor fagområdet bli anvendt for å omdanne 35 til 36.
Forbindelsene fremstilt ved elektrofile eller nukleofile reaksjoner beskrevet ovenfor kan alle bli ytterligere modifisert ved alkylering, acylering, oksydasjon og reduksjoner som alle er typiske for organisk- kjemi funksjonell gruppe modifikasjon. Foreksempel kan nitro forbindelser bli redusert til aminer med H2 med Pd/C eller med SnCl2 eller jernspon og syre ved 25-100°C i inerte alkoholiske eller vandige alkoholiske oppløsningsmidler. Aminer kan bli diazotisert med natriumnitrit ved lave temperaturer og kan omdannes til fluorid, bromid, klorid, fenol og CN, alle ved hjelp av kjemi som er velkjent innenfor fagområdet.
De følgende eksempler er gitt for illustrerende formål.
Eksempel A-I
1- tert-Butyldimetylsilyoksy-S-nitro-benzoldelisokiDoliii-l^-dioii Trietylamine (0,4 g, 4,0 mmol) og ter/-butyldimetylsilylklorid (0,6 g, 4,0 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-hydroksy-5-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (1,0 g, 3,9 mmol, fra Eksempel 1) i kloroform (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert i vakuum hvilket ga en mørk rest. Kolonnekromatografi (silikagel 2% metanol i kloroform) ga 1,1 g av tittelforbindelsen.
Eksempel A-2
2- terf-Butyldimetylsilyoksy-5-nitro-benzo[de] isokinolin-1,3-dion 0-(te/-/-Butyldimetyl-silyl) hydroksylamine (1,8 g, 12,3 mmol) ble satt til en oppløsning av 3-nitro-l,8-naftalin anhydrid (2,0 g, 8,2 mmol) i 50 ml pyridin. Løsningen ble tilbakeløps-kokt i 4 timer og konsentrert i vakuum. Rensning som beskrevet i Eksempel A-I ga 2,6 g av tittelforbindelsen.
Eksempel B
5-Amino-2-terf-buryldimetyl$ilyok$y-benzo[de]isokinolin-l,3-dion Hydrogenering i 2-rer/-butyIdimetylsiIyoksy-5-nitro-benzo[de]isokinolin-l ,3-dion (1,0 g, 2,7 mmol, fra Eksempel A-I eller A-2) ved 40 psi i nærvær av 10% Pd/C katalysator (1,0 g) i etylacetat (20 ml) ga 0,8 g av tittelforbindelsen.
Eksempel C
3-Amino-l,8-naftalisk anhydrid
En oppløsning av tin(H)klorid (10,0 g, 52,7 mmol) i konsentrert saltsyre (75 ml) ble satt til en suspensjon av 3-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (4,0 g, 16,5 mmol) i eddiksyre (75 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt med omrøring i 2 timer og avkjølt. De dannete faste stoffene ble filtrert og tørret hvilket ga 3,1 g av tittelforbindelsen.
Eksempel D
2-BenzyIoksy-5-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
O-Benzyl hydroksylamine hydroklorid (0,8 g, 6,5 mmol) ble satt til en suspensjon av 3-nitro-l,8-naftaIisk anhydrid (1,0 g, 4,1 mmol) i pyridin (20 ml). Blandingen ble tilbake-løpskokt i 3 timer og konsentrert i vakuum. Den oppnådde faststoffresten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel ved anvendelse av 2% metanol i kloroform). Fraksjoner inneholdende målforbindelsen ble samlet, konsentrert og tørret hvilket ga 1,3 g tittelforbindelse, Sm.p. 239-241°C;
<l>H NMR (DMSO-d6): 5 9,5 (1H, d, J= 2,3), 9,0 (1H, d, J = 2,3), 8,8 (1H, dd, J= 8,0,0,9), 8,7 (1H, dd, J = 7,4,1,0), 8,1 (1H, dd, J= 8,0,7,4), 7,7 (2H, m), 7,4 (3H, m), 5,2 (2H, s).
Eksempel E
5-Acetamido-jV-2-acetoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Trietylamine (0,2 g, 2,0 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,2 g, 2,0 mmol) ble satt til en opp-løsning av 5-amino-2-/ert-butyIdimetylsilyoksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,2 g, 0,6 mmol, fra Eksempel B) i diklormetan (20 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert i vakuum hvilket ga et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel ved anvendelse av 5% metanol i diklormetan). Fraksjoner inneholdende _ målforbindelsen ble samlet, konsentrert og tørret hvilket ga 0,1 g av tittelforbindelse, Sm.p. 287-290°C;
<!>h NMR (DMSO-d6): 5 10,7 (1H, s), 8,9 (1H, d,J= 2,0), 8,7 (1H, d, 7= 2,0), 8,5-8,4 (2H, m), 7,9 (1H, dd, J = 8,0, 7,8), 2,5 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Eksempel F
3-Trifluormetansulfonyloksy-l,8-naftalisk anhydrid Trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,7 g, 6,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en kald løsning av 3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (0,8 g, 3,6 mmol) i pyridin (40 ml) ved 0°C. Etter tilsetning, ble blandingen oppvarmet til 80°C og omrørt i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og hellet inn i isvann. Det resulterende utfelte stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,9 g tittelforbindelse.
Eksempel G
5-Dimetyltiokarbamoyloksy-2-benzyloksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av overskudd dimetyltiokarbamoylklorid i DMF (20 ml) ble satt til en blanding av 2-benzyloksy-5-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (3,5 g, 11,0 mmol) og natriumhydroksyd (0,9 g, 22 mmol) i vann (50 ml) ved 0°C. Blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det dannete faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret. Råproduktet (0,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel ved anvendelse av 2% metanol i kloroform). Fraksjoner inneholdende målforbindelsen ble samlet, konsentrert og omkrystallisert fra kloroform:ether blandingen hvilket ga 0,3 g tittelforbindelse, Sm.p.211-214°C;
lK NMR (CDCI3): 8,6 (1H, dd, J= 7,3,1,0), 8,3 (1H, d, J= 2,4), 8,1 (1H, dd, J= 7,4, 1,0), 7,9 (1H, d, J= 2,4), 7,7 (1H, dd, J= 7,4, 7,3), 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 5,2 (2H, s), 3,5 (3H,s),3,4(3H,s).
Eksempel H
3- Fluor-l,8-naftalisk anhydrid
Pyridin:HF (10 ml) ble satt til 3-amino-l,8-naftalisk anhydrid (0,5 g, 2,3 mmol) og
natriumnitrite (0,3 g, 3,7 mmol) i en avkjølt stålbeholder ved -50°C. Beholderen ble lukket tett og oppvarmet til 140°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og løsningen ble hellet inn i isvann. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,3 g tittelforbindelse.
Eksempel I
4- Fluor-l,8-naftalisk anhydrid
4-Amino-l,8-naftalisk anhydrid (0,8 g, 3,9 mmol) og natriumnitrite (0,4 g, 5,8 mmol) ble omsatt i pyridimHF (10 ml) ifølge _ prosedyren i Eksempel H. Produktet ble utfelt med vann, filtrert og ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel ved anvendelse av 50% kloroform i acetone) hvilket ga 0,2 g av tittelforbindelsen.
Eksempel J
3-Metoksy-l,8-naftalisk anhydrid
Dimetylsulfat (2 ml) og kaliumkarbonat (4,0 g, 29,0 mmol) ble satt til en suspensjon av 3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (1,0 g, 4,7 mmol) i acetone (75 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 8 timer og konsentrert. Den faste resten ble oppløst i vann og surgjort med konsentrert HC1 til pH på omtrent 4. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,9 g av tittelforbindelsen.
Eksempel K
3-Etoksy-l,8-naftalisk anhydrid
3- Hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (0,5 g, 2,4 mmol), kaliumkarbonat (1,3 g, 9,4 mmol) og etylbromid (0,8 ml, 10,7 mmol) ble omsatt i acetone (50 ml) ved 40°C ifølge prosedyren i Eksempel J, hvilket ga 0,15 g av tittelforbindelsen.
Eksempel L
4-(4-Metylpiperazinyl)-l ,8-naftalisk anhydrid
4- Metylpiperazine (0,6 g, 6,6 mmol) og DBU (1 ml) ble satt til 4-brom-l,8-naftaIisk anhydrid (1,5 g, 5,4 mmol) i pyridin (10 ml). Løsningen ble tilbakeløpskokt i 8 timer,
konsentrert i vakuum og residuet ble utgnidd med vann. Det separerte faste stoffet ble filtrert og tørret hvilket ga 0,8 g av tittelforbindelsen.
Eksempel M
2-Benzyloksy-6-b rom-benzo [de] isokinolin-1,3-dion O-Benzylhydroksylaminehydroklorid (2,0 g, 12,5 mmol) og 4-brom-l,8-naftaIisk anhydrid (2,9 g, 10,5 mmol) ble omsatt i pyridin (50 ml) ifølge prosedyren i Eksempel D hvilket ga 3,5 g av tittelforbindelsen.
Eksempel N
3-Brom-l,8-naftalisk anhydrid
Brom (8,2 g, 51,3 mmol) ble satt til en oppløsning av 1,8-naftalisk anhydrid (10,0 g,
50,5 mmol) i 70% salpetersyre (200 ml) ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 2 timer og avkjølt natten over. De_ faste stoffene som ble separert ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 2,0 g tittelforbindelse (Referanse: J. C. S.. 1938:1764-1767).
Eksempel O
2-Benzyloksy-5-brom-benzo[de]isokinolin-l,3-dion O-Benzylhydroksylaminehydroklorid (0,9 g, 5,6 mmol) og 3-brom- 1,8-naftalisk anhydrid (1,3 g, 4,7 mmol, fra Eksempel N) ble omsatt i pyridin (30 ml) ifølge prosedyren i Eksempel D hvilket ga 1,6 g av tittelforbindelsen.
Eksempel P
2-Benzyloksy-5-metyl-benzo [de] isokinolin-1,3-dion
Dimetylsink (4 ml, 2 ekv.) ble satt til en suspensjon av 2-benzyloksy-5-brom-benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (1,5 g, 3,9 mmol, fra Eksempel O) og Pd(PPh3)2Cl2 (0,14 g,
0,2 mmol) i tørr THF (20 ml). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 8 timer, filtrert og vasket med dimetylacetamid. Konsentrasjon av filtratet ga 1,1 g av tittelforbindelsen i rå form og ble anvendt som det er.
Eksempel Q
4-Amino-3-brom-l,8-naftalisk anhydrid
Brom (0,5 g, 3,1 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-amino- 1,8-naftalisk anhydrid
(0,25 g, 1,2 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. De faste stoffene ble filtrert og tørret hvilket ga 0,32 g av tittelforbindelsen (Referanse: Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters. 1993;13(4):555-556).
Eksempel R
4-Amino-3-klor-l ,8-naftalisk anhydrid
Svovelklorid (0,1 ml, 1,1 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-amino-1,8-naftalisk anhydrid (0,14 g, 0,7 mmol) i toluen (5 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 70°C i 8 timer under omrøring. Det faste stoffet som ble dannet ble filtrert og tørret hvilket ga 0,1 g av tittelforbindelsen.
Eksempel S
4-Klor-3-nitro-l,8-naftalisk anhydrid
Blanding av konsentrert svovelsyre (2,7 ml) og konsentrert salpetersyre (2,0 ml) ble satt til en oppløsning av 4-klor-l,8-naftalisk anhydrid (3,0 g, 12,8 mmol) i konsentrert svovelsyre (10,5 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og hellet inn i vann (50 ml). Det separerte faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 2,1 g av tittelforbindelsen (Referanse: Tet, 1995;51(33):9127-9138).
Eksempel T
3-Amino-4-klor-l,8-naftalisk anhydrid
Hydrogenering i 4-klor-3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (2,0 g, 7,2 mmol, fra Eksempel S) i nærvær av 10% Pd/C (1,2 g) i DMA (50 ml) ga 0,6 g av tittelforbindelsen.
Eksempel T-B
3-Amino-4-klor-l ,8-naftalisk anhydrid. Prosedyre B.
Svovelklorid (0,2 ml, 2,2 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring til en suspensjon av 3-amino-l,8-naftaIisk anhydrid (0,28g, 1,4 mmol fra Eksempel C) i toluen (10 ml). Blandingen ble oppbevart ved 80°C natten over. OppLøsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den faste resten ble oppløst i acetone (50 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet hvilket ga 255 mg av tittelforbindelsen, som kunne bli anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Eksempel U
3-Hydroksy-4-nitro-l,8-naftalisk anhydrid
En oppløsning av 70% salpetersyre (1 ml) og eddiksyreanhydrid (3 ml) ble satt til en suspensjon av 3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (1,8 g, 8,4 mmol) i eddiksyreanhydrid (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble hellet inn i isvann og _ dannete faste stoffer ble filtrert og tørret hvilket ga 1,0 g av tittelforbindelsen.
Eksempel V
2-Benzyloksy-5-hydroksy-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 3- Hydroksy-4-nitro-l,8-naftaIisk anhydrid (0,9 g, 3,8 mmol, fra Eksempel U) og O-benzyl hydroksylaminehydroklorid (0,24 g, 5,0 mmol) ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel D. Råproduktet oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel ved anvendelse av 5% metanol i diklormetan) hvilket ga 1,0 g tittelforbindelse.
Eksempel W
2-Benzyloksy-5-metoksy-6-nitro-benzo[de]isokinoIin-l,3-dion Metylering i 2-benzyloksy-5-hydroksy-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,24 g,
0,7 mmol, fra Eksempel V) ble oppnådd ifølge prosedyren i Eksempel J ved anvendelse av kaliumkarbonat (0,3 g, 2,2 mmol) og dimetylsulfat (0,3 g, 2,1 mmol) i acetone (40 ml) hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse.
Eksempel X
4-Brom-3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid
Brom (12,5 ml, 242 mmol) ble satt til en suspensjon av 3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (20,37 g, 93,0 mmol) i dioksan (500 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 2,5 timer, dioksan (300 ml) ble avdampet i vakuum og residuet ble utgnidd med vann (600 ml). De faste stoffene ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 27,9 g tittelforbindelse.
Eksempel Y
2-Benzyloksy-6-brom-5-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4- Brom-3-hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (3,41 g, 11,6 mmol, fra Eksempel X) og O-benzyl hydroksylaminehydroklorid (2,8 g, 17,5 mmol) ble omsatt i pyridin (50 ml) ifølge prosedyren i Eksempel D hvilket ga 3,5 g tittelforbindelse.
Eksempel Z
2-Benzyloksy-6-brom-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-Benzyloksy-6-brom-5-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (2,0 g, 5,0 mmol, fra Eksempel Y), kaliumkarbonat (2,75 g, 20,0 mmol) og dimetylsulfat (2,7 g, 21,0 mmol) ble omsatt i acetone (300 ml) ifølge prosedyren som beskrevet i Eksempel J hvilket ga 1,9 g tittelforbindelse.
Eksempel Al
4-(2-Kloracetamido)-metyl-3-hydroksy-l ,8-naftalisk anhydrid
En blanding av 3-hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (1,30 g, 6,1 mmol) og 2- k\ or~ N-hydroksymetyl acetamid (0,82 g, 6,6 mmol) i konsentrert svovelsyre (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende blanding ble hellet inn i isvann. Fellingen ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,8 g tittelforbindelse.
Eksempel Bl
4-Aminometyl-3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid, Hydroklorid
En oppløsning av 30% HC1 i etanol (50 ml) ble satt til 4-(2-kloracetamido)-metyl-3-hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 0,6 mmol, fra Eksempel Al). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer og dannet felling ble filtrert og tørret hvilket ga 0,14 g tittelforbindelse.
Eksempel Cl
4-Acetamidometyl-3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid 3-Hydroksy- 1,8-naftalisk anhydrid (3,0 g, 14,0 mmol) ble omsatt med N-hydroksymetylacetamid (1,6 g, 18,0 mmol) i konsentrert svovelsyre (14 ml) ifølge prosedyren i Eksempel Al hvilket ga 3,2 g tittelforbindelse.
Eksempel Dl
4-Acetamidometyl-3-metoksy-l,8-naftalisk anhydrid A/-hydroksymetylacetamid (0,14 g, 1,6 mmol) ble omsatt med 3-metoksy-l,8-naftalisk anhydrid (0,33 g, 1,5 mmol, fra Eksempel J) i konsentrert svovelsyre (1,6 ml) ifølge prosedyren i Eksempel Al hvilket ga 0,36 g tittelforbindelse.
Eksempel El
4-(2-Kloracetamido)-metyl-3-metoksy-l ,8-naftalisk anhydrid 3- Metoksy-l,8-naftalisk anhydrid (1,1 g, 4,8 mmol, fra Eksempel J) ble omsatt med 2-klor-A^hydroksymetylacetamid (0,6 g, 4,8 mmol) i konsentrert svovelsyre (5,2 ml) ifølge prosedyren som beskrevet i Eksempel Al hvilket ga 1,5 tittelforbindelse.
Eksempel Fl
4-Aminometyl-3-metoksy-l ,8-naftalisk anhydrid 4- (2-kloracetamido)-metyl-3-metoksy- 1,8-naftalisk anhydrid (1,1 g, 3,3 mmol, fra Eksempel El) ble hydrolysert i tilbakeløpende 30% HC1 i etanol (150 ml) i 8 timer ifølge prosedyren i Eksempel El hvilket ga 0,8 g tittelforbindelse.
Eksempel Gl
3,6-Dinitro-l,8-naftalisk anhydrid
En blanding av konsentrert svovelsyre (36,0 ml) og røkt salpetersyre (8,0 ml) ble tilsatt dråpevis med omrøring ved 0°C til en oppløsning av 3-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (12,0 g, 50 mmol) i konsentrert svovelsyre (36,0 ml). Etter fullstendig tilsetning, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 1 time, avkjølt og hellet inn i isvann. De resulterende faste stoffene ble filtrert og omkrystallisert fra toluen hvilket ga 10,0 g tittelforbindelse.
Eksempel Hl
2-/er/-Butyldimetyl-silyloksy-5,8-dinitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion O-(tert-Butyldimetyl-silyl) hydroksylamine (1,8 g, 12,2 mmol) ble satt til en suspensjon av 3,6-dinitro-l,8-naftalisk anhydrid (2,4 g, 8,3 mmol) i toluen (100 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt med omrøring i 3 timer og konsentrert i vakuum. Krystallisering fra kloroform ga 1,87 g tittelforbindelse.
Eksempel II
2-/erf-Butyldimetyl-silyIoksy-5,8-diamino-benzo[de]isokinolin-l^J-dion Hydrogenering i 2-^-butyldimetyl-silyIoksy-5,8-dinitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion fra Eksempel Hl, ifølge prosedyren i Eksempel B ga 1,6 g tittelforbindelse.
Eksempel Jl
2-Acetoksy-5,8-diacetamido-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Trietylamine (0,5 g, 4,6 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,5 g, 4,6 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-tert-butyldimetyl-silyloksy-5,8-diamino-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,5 g, 1,5 mmol, fra Eksempel II) i diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C med omrøring i 2 timer og konsentrert i vakuum. Det faste residue ble utgnidd med vann og dannete faste stoffer ble filtrert, vasket med eter og tørret hvilket ga 0,6 g tittelforbindelse.
Eksempel Kl
llH-5,8,10-Trioksabenzo[de]anthracen-4,6-dion
Paraformaldehyd (16,0 g, 530,0 mmol) og konsentrert svovelsyre (80 ml) ble satt til en suspensjon av 3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (10,24 g, 48,0 mmol) i dioksan (500 ml). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer under omrøring. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen hellet inn i isvann (1000 ml). Fellingen ble filtrert og tørret hvilket ga 12,0 g tittelforbindelse.
Eksempel LI
11H,1 l-Metoksy-5,8,10-trioksabenzo[de]anthracen-4,6~dion
Brom (0,3 ml, 5,8 mmol) ble satt til en suspensjon av llH-5,8}10-trioksabenzo[de]-anthracen-4,6- dion (0,3 g, 1,2 mmol, fra Eksempel Kl) i kloroform (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer under nitrogen-atmosfære. Metanol (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i ytterligere 3 timer og konsentrert i vakuum. De faste stoffene oppnådd ble vasket med metanol og tørret hvilket ga 0,16 g tittelforbindelse.
Eksempel Ml
3-Metoksy-4-nitro-l ,8-naftalisk anhydrid
Konsentrert svovelsyre (0,05 ml) ble satt til en oppløsning av 3-metoksy-l,8-naftalisk anhydrid (2,25 g, 10,40 mmol, fra Eksempel J) i eddiksyreanhydrid (120 ml) og 70% salpetersyre (5,0 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og hellet inn i isvann. Fellingen ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 2,20 g tittelforbindelse.
Eksempel NI
4,5-Dinitro-l,8-naftalisk anhydrid
En blanding av konsentrert svovelsyre (36 ml), konsentrert salpetersyre (28 ml) og 70% salpetersyre (14,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (12,0 g, 49,3 mmol) i konsentrert svovelsyre (36 ml) at 0°C i 1 time. Etter fullstendig tilsetning, ble blandingen oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer, avkjølt og hellet inn i isvann (800 g). Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, tørret og omkrystallisert fra eddiksyre og toluen hvilket ga 7,0 g tittelforbindelse.
Eksempel Ol
3-Metoksy-acenaften-l ,2-dion
En oppløsning av 2-metoksynaftalen (5 g, 31,6 mmol) og oksalylklorid (11 ml, 126 mmol) i 150 ml diklormetan ble avkjølt til -15°C (C02/etylen glykol) under nitrogen. Aluminum-triklorid (10,5 g, 79 mmol) ble tilsatt langsomt over 30 minutter. Etter 3 timer, ble blandingen hellet på 100 g is. Lagene ble separert og det vandige laget ble vasket med diklormetan. De samlede organiske lag ble vasket med mettet natriumbikarbonat, vann, saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Løsningen ble konsentrert for tilveiebringing av 4,5 g fast stoff. Det faste stoffet ble utgnidd med diklormetan hvilket ga 1,24 g tittelforbindelse som et fast stoff, Sm.p. 218-220°C;
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 8,38 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 4,07 (s,
3H).
Eksempel Pl
2-Metoksy-l,8-naftalisk anhydrid
Natriumdikromat (0,21 g, 0,71 mmol) ble langsomt tilsatt til en tilbakeløpsledet løsning av 3-metoksy-acenaften-l,2- dion (0,1 g, 0,47 mmol, fra Eksempel 01) i 10 ml eddiksyre. Etter 2 timer, ble løsningen hellet på 30 g is og omrørt inntil isen smeltet. Et fast stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørret for tilveiebringing av 0,07 g tittelforbindelse,
Sm.p. >250°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 8,51 (d, 1H), 8,42 (dd, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 4,10 (s, 3H).
Eksempel Ql
2-Acetyl-l,8-naftalisk anhydrid
Natriumdikromat (2 g, 6,7 mmol) ble langsomt tilsatt til en tilbakeløpsledet løsning av 3-acetyl-acenaften (0,5 g, 2,5 mmol) i 20 ml eddiksyre. Etter 1,5 timer, ble løsningen avkjølt og hellet på 60 g is og omrørt inntil isen smeltet. Et fast stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørret for tilveiebringing av 0,47 g tittelforbindelse, Sm.p. >250°C; <I>hNMR (DMSO-d6): 8 8,81 (d, 1H), 8,53 (dd, 2H), 8,34 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 2,76 (s, 3H).
Eksempel R1-A,B
3-Brom-4-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (A) og 3-Brom-5-nitro-l,8-naftalisk anhydrid
(B)
En avkjølt løsning av konsentrert svovelsyre (18 ml) i salpetersyre (12 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-brom-1,8-naftalisk anhydrid (25,9 g, 93,5 mmol, som beskrevet i Chem. Abstr.. 1962;57:5856) i konsentrert svovelsyre (220 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og tilsatt til is. Fellingen ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 23,0 g som en blanding av tittelforbindelsen.
Eksempel S1-A,B
2-Benzyloksy-5-brom-6-nitro-benzo[de]isokinoiin-l,3-dion (A) og 2-Benzyloksy-5-brom-7-nitro-benzo[de]isokinolin-l ,3-dion (B)
Til en oppløsning av Ø-benzylhydroksylamine hydroklorid (3,4 g, 22 mmol) i pyridin (250 ml) ble tilsatt en blanding av 3-brom-4-nitro-1,8-naftalisk anhydrid og 3-brom-5-nitro-l,8-naftaIisk anhydrid (6,3 g, 19,6 mmol, fra Eksempel R1-A,B). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer, deretter konsentrert under redusert trykk hvilket ga en fast residue. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika med kloroform/heksan (1:1) hvilket ga 4,2 g tittelforbindelse som en blanding. Krystallisering i blandingen fra kloroform ga 3,6 g 2-benzyloksy-5-brom-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (A).
Eksempel T1-A,B
2-Benzyloksy-5-brom-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (A) og 2-Benzyloksy-5-brom-7-(piperidin-lyl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (B)
Til en oppløsning av piperidin (0,40 g, 4,7 mmol) i 5 ml DMF ble tilsatt en blanding av 2-benzyloksy-5-brom-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (A) og 2-benzyloksy-5-brom-7-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (B) (0,50 g, 1,2 mmol, fra Eksempel S1-A,B). Reaksjonen ble oppvarmet ved 120°C i 4 timer, avkjølt og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert ved anvendelse av kloroform/etylacetat (10:1) hvilket ga en blanding av tittelforbindelsen som ble separert ved krystallisering fra kloroform/ heksan/etylacetat (5:5:1) hvilket ga 0,27 g 2-benzyloksy-5-brom-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (A) og 0,10 g 2-benzyloksy-5-brom-7-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (B).
Eksempel Ul
2-BenzyIoksy-5-brom-6-(3-metyl-piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av 2-benzyloksy-5-brom-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,50 g, 1,2 mmol, fra Eksempel Sl-A) i DMF (5 ml) ble tilsatt 3-metylpiperidin (0,47 g,
4,7 mmol). Reaksjonen ble omsatt ved 120°C i 5 timer, avkjølt og konsentrert under vakuum. _ Den resulterende residue ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat (5:1) hvilket ga 0,50 g tittelforbindelse.
Eksempel VI
2-Benzyloksy-5-brom-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-lr3-dion Ifølge prosedyren i Eksempel Ul, 2-benzyloksy-5-brom-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,50 g, 1,2 mmol, fra Eksempel Sl-A) og 1-metylpiperazine (0,46 g, 4,7 mmol) i DMF (5 ml) ble omsatt hvilket ga 0,22 g tittelforbindelse.
Eksempel Wl
2-Benzyloksy-5-brom-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av 2-benzyloksy-5-brom-6-mtro-berizo[de]isokinolin-l,3- dion (0,25 g, 0,59 mmol, fra Eksempel Sl-A) i DMF (5 ml) ble tilsatt pyrrolidin (0,05 g, 0,70 mmol) og trietylamine (0,18 g, 1,8 mmol). Reaksjonen ble omsatt ved 85°C i 24 timer, avkjølt og konsentrert under vakuum. Residuet ble utgnidd med metanol hvilket ga 0,24 g tittelforbindelse.
Eksempel XI
2-Benzyloksy-5-brom-6-dimetylamino-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 2-benzyloksy-5-brom-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,21 g,
0,48 mmol, fra Eksempel Sl-A), dimetylamine (0,60 g, 13,0 mmol) og trietylamine (0,11 g, 1,1 mmol) i DMF (20 ml) ble omsatt ved 120°C i en trykkreaktor i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble filtrert gjennom silikagel ved anvendelse av CHCI3 hvilket ga 0,17 g tittelforbindelse.
Eksempel Yl
(S)-[l-(2-Benzyloksy-5-brom-lr3-diokso-2,3-dihydro-lH-benzo[de]isokinolin-6-yl)-pyrrolidin-3-yl]-karbaminsyre, tert-burylester
Ifølge prosedyren i Eksempel Wl, ble 2-benzyloksy-5-brom-6-nitro-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,40 g, 0,94 mmol, fra Eksempel Sl-A), (SJ-pyrrolidin-S-yl-karbaminsyre, tert-butylester (0,38 g, 2,1 mmol) og trietylamine (0,18 g, 1,9 mmol) i DMF (5 ml) omsatt ved 80°C i 48 timer hvilket ga 0,43 g tittelforbindelse.
Eksempel Zl
5-Amino-2-benzyloksy-6-klor-benzo[de]isokinolin-lr3-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel D, ble 3-amino-4-klor- 1,8-naftalisk anhydrid (14,0 g,
60,1 mmol, fra Eksempel T), pyridin (500 ml) og Ø-benzylhydroksylamine hydroklorid (15,0 g, 60,1 mmol) ble omsatt hvilket ga 18,0 g tittelforbindelse.
Eksempel A2
2-Benzyloksy-6-klor-5-cyano-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av 5-amino-2-benzyloksy-6-klor-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (4,8 g, 13 mmol, fra Eksempel Zl) og BF3-OEt2 (18,0 g, 130 mmol) i THF (250 ml) ved 0°C ble tilsatt dråpevis terf-butylnitrit (18,7 g, 18,2 mmol). Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, vasket med THF og tørret hvilket ga 4,2 g diazonium tetrafluorborat salt. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en raskt omrørt løsning av CuCN (8,4 g, 94 mmol), NaCN (5,6 g, 120 mmol) og NaHCC>3 (2,4 g, 28 mmol) i vann (500 ml) ved 0°C ble tilsatt en suspensjon av diazonium-tetrafluorboratsalt (fra ovenfor) i acetonitril (150 ml). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, ekstrahert med kloroform, tørret, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Kromatografi i residuet på silika ved anvendelse av kloroform/heksan (5:1) ga 1,7 g tittelforbindelse.
Eksempel B2
2-Benzyloksy-5-cyano-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av pyrrolidin (0,070 g, 0,98 mmol) og trietylamine (0,11 g, 1,1 mmol) i acetonitril (5 ml) ved tilbakeløp ble tilsatt 2-benzyloksy-6-klor-5-cyano-benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (0,20 g, 0,55 mmol, fra Eksempel A2). Reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 minutter, deretter avkjølt til 0°C. Det resulterende utfelte stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med kald acetonitril og tørret hvilket ga 0,15 g tittelforbindelse.
Eksempel C2
2-Benzyloksy-5-cyano-6-(morfolin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel B2, ble 2-benzyloksy-6-klor-5-cyano-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,20 g, 0,55 mmol, fra Eksempel A2), morfolin (0,096 g, 1,1 mmol) og trietylamin (0,11 g, 1,1 mmol) i acetonitril (5 ml) ved 50°C i 2 timer omsatt hvilket ga 0,15 g tittelforbindelse.
Eksempel D2
2-Benzyloksy-5-cyano-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-lr?-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel B2,2-benzyloksy-6-klor-5-cyano-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,20 g, 0,55 mmol, fra Eksempel A2), piperidin (0,11 g, 1,1 mmol) og trietylamine (0,11 g, 1,1 mmol) ble omsatt ved omgivelsestemperatur i 5 timer hvilket ga 0,17 g tittelforbindelse.
Eksempel E2
(S)-[l-(2-Benzyloksy-5-cyano-l,3-diokso-2,3-dibydro-lH-benzo[de]isokinolin-6-yl)-pyrrolidin-3-yl]-karbamin syre, tert-butyl ester
Ifølge prosedyren i Eksempel B2, ble 2-benzyloksy-6-klor-5-cyano-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,20 g, 0,55 mmol, fra Eksempel A2), (S)-pyrrolidin-3-yl-karbaminsyretert-butylester (0,11 g, 0,60 mmol), trietylamine (0,11 g, 1,1 mmol) omsatt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Kolonnekromatografi av råproduktet på silika ved anvendelse av kloroform/metanol (20:1) ga 0,18 g tittelforbindelse.
v.
Eksempel F2
3-Brom-5-nitro-l,8-naftalisk anhydrid
Til en oppløsning av 4-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (5,0 g, 20,6 mmol) i konsentrert H2S04 (50 ml) ble tilsatt sølvsulfat (6,4 g, 20,6 mmol) og brom (3,3 g, 20,6 mmol).
Blandingen ble omrørt ved 55°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert. Filtratet tilsatt til is og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret hvilket ga 6,7 g tittelforbindelse.
Eksempel G2
2-AlIyloksy-5-brom-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l^-dion
Til en oppløsning av 3-brom-5-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (1,0 g, 3,1 mmol, fra Eksempel F2) i pyridin (5 ml) ble tilsatt Ø-allylhydroksylamine hydroklorid hydrat (0,38 g, 3,4 mmol). Blandingen ble omsatt ved 120°C i 2 timer, oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørret, filtrert og inndampet under vakuum hvilket ga 2-allyloksy-5-brom-7-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Ifølge prosedyren i Eksempel Wl, ble en blanding av 2-allyloksy-5-brom-7-nitro-benzo[de] isokinolin-1,3- dion ovenifra, pyrrolidine (0,43 g, 6,0 mmol) og trietyl amine (1,2 g, 12 mmol) i DMF (10 ml) omsatt hvilket ga 0,91 g tittelforbindelse.
Eksempel H2
3-Metyl-5-nitro-l ,8-naftalisk anhydrid
En blanding av 3-brom-5-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (3,0 g, 9,3 mmol, fra Eksempel F2), Pd(PPh3)4 (0,43 g, 0,37 mmol), tetrametyl tin (2,48 g, 14,1 mmol) og LiCl (2,0 g, 48 mmol) i toluen (100 ml) ble oppvarmet ved 120°C i en trykkrektor i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørret, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Produktet ble krystallisert fra kloroform ved 0°C hvilket ga 1,6 g tittelforbindelse.
Eksempel 12
2-AHyloksy-5-metyl-7-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 3-metyl-5-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (1,4 g, 5,4 mmol, fra Eksempel H2),
<9-allylhydroksylamine hydroklorid hydrat (0,78 g, 7,1 mmol) i pyridin (10 ml) ble
oppvarmet til 120<*>0 i 3 timer og avkjølt. Fellingen ble filtrert, vasket med kald pyridin, eter og tørret hvilket ga 1,1 g tittelforbindelse.
Eksempel 32
2-Allyloksy-5-metyl-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel Wl, ble 2-allyloksy-5-metyl-7-mtro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,52 g, 1,7 mmol, fra Eksempel 12), pyrrolidine (0,23 g, 3,2 mmol), trietyl amine (0,65 g, 6,4 mmol) i DMF (5 ml) omsatt hvilket ga 0,55 g tittelforbindelse.
Eksempel K2
6-Brom-2-terf-butyloksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 0-/ert-Butylhydroksylamine hydroklorid (3,0 g, 23,9 mmol) ble satt til 4-brom-1,8-naftalisk anhydrid (5,0 g, 18,0 mmol) i pyridin (30,0 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer, konsentrert og residuet suspendert i vann. Det faste stoffet ble filtrert og tørret hvilket ga 5,9 g tittelforbindelse.
Eksempel L2
[l-(2-/ert-butyloksy-2^-dihydro-l^-diokso-lH-benzo[de]isokinolin-6-yl)-pyrrolidin-3-yl]-karbamic syre, tørf-butyl ester
En blanding av 6-brom-2-/err-butyloksy-2,3-dihydro-lH-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,5 g, 1,4 mmol, fra Eksempel K2) og 3-Boc-aminopyrrolidine (0,8 g, 4,7 mmol) i DMA (4,0 ml) ble oppvarmet ved 120°C natten over. Blandingen ble konsentrert og vann ble tilsatt hvilket ga.et presipitat, som ble filtrert hvilket ga 0,6 g tittelforbindelse.
Eksempel M2
6-Brom-2-tef7-butyloksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Ifølge prosedyren fra Eksempel K2, ble 4-brom-3-metoksy-l,8-naftalisk anhydrid (1,0 g, 3,3 mmol) og O-fert-butylhydroksylamine hydroklorid (0,6 g, 4,8 mmol) omsatt i pyridin (5 ml) hvilket ga 1,2 g tittelforbindelse.
Eksempel N2
[l-(2-terf-buryloksy-l,3-diokso-2,3-dihydro-5-metoksy-lH-benzo[de]
isokinolin-6-yI)-pyrrolidin-3-yl]-karbamic syre, tørf-butyl ester
Ifølge prosedyren fra Eksempel L2, ble 6-brom-5-metoksy-2-/err-butyloksy benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (0,5 g, 1,3 mmol, fra Eksempel M2) og 3-Boc-aminopyrrolidine (0,5 g, 2,7 mmol) omsatt i pyridin/DBU løsning (2:1 ml) hvilket ga en blanding av 40% av utgangsmateriale og 60% produkt. Rensning ved flash kromatografi, under eluering med diklormetan ga 0,2 g tittelforbindelse.
Eksempel 02
3-Acetamido-4-klor-l,8-naftalisk anhydrid
Til en oppløsning av 3-amino-4-klor- 1,8-naftalisk anhydrid (3,0 g, 12,0 mmol, fra Eksempel T) i eddiksyreanhydrid (50 ml) ble tilsatt p-toluen sulfonsyre (3,0 g, 15,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket flere ganger med vann og tørret hvilket ga 3,0 g tittelforbindelse.
Eksempel P2
5-Acetamido-2-retr-butyloksy-6-klor-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Ifølge prosedyren fra Eksempel K2, ble 3-acetamido-4-klor-l,8-naftalisk anhydrid (2,8 g, 9,7 mmol, fra Eksempel 02) og O-tert-butylhydroksylamine hydroklorid (1,6 g,
12,7 mmol) omsatt i pyridin (20 ml) hvilket ga 3,0 g tittelforbindelse.
Eksempel Q2
5-Acetamido-2-terf-butyloksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion Pyrrolidine (0,85 g, 12,0 mmol) ble satt til 5-acetamido-2-fø-f-butyloksy-6-klor benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,30 g, 0,8 mmol, fra Eksempel P2). Løsningen ble oppvarmet ved 100°C natten over fulgt av tilsetning av vann (10 ml). Fellingen ble filtrert hvilket ga 0,30 g tittelforbindelse.
Eksempel R2
3-Nitro-4-(pyrrolidin-l-yl)-l ,8-naftalisk anhydrid
Pyrrolidin (3,0 ml) og 4-klor-3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,5 g, 1,8 mmol, fra Eksempel S) ble tilbakeløpskokt i absolutt etanol (5,0 ml) i 4 timer.Den oransje suspensjonen ble avkjølt, filtrert og tørret hvilket ga 0,56 g tittelforbindelse.
Eksempel S2
2-teft-Butyloksy-5~klor-6-[3-metoksypyrrolidin-l-yl]-benzo[de]isokinolin-l,3-dion Ifølge prosedyren i Eksempel Q2, ble 3-metoksypyrrolidine (0,2 g, 2,0 mmol) og 2- tert-butyloksy -5,6-diklor-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,4 g, 1,2 mmol, fra Eksempel V2) omsatt i DMA (1,0 ml) ved 120°C natten over fulgt av tilsetning av vann (10 ml). Fellingen som ble dannet ble filtrert hvilket ga 0,44 g tittelforbindelse.
Eksempel T2
3-Amino-l,8-naftalisk anhydrid
Palladium på aktivert karbon (våt, 10%) (lg) ble satt til løsningen av 3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (10 g, 41 mmol) i N,N-dimetylacetamid (25 ml) i en 500 ml hydrogenerings-flaske. Den resulterende suspensjon ble hydrogener! i 4 timer hvilket ga 7,9 g tittelforbindelse.
Eksempel U2
3,4-DikIor-l,8-naftalisk anhydrid
Konsentrert svovelsyre (16 ml) ble plassert i en 500 ml trehalset kolbe og fast natrium nitrite (1,52 g, 22 mmol) ble tilsatt over en periode på 10 til 15 minutter med omrøring. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble temperaturen øket til 70°C og blandingen ble omrørt helt til alt natriumnnitrite var oppløst. Løsningen ble avkjølt til 25°C til 30°C med et isbad og en oppløsning av 3-amino-4-klor-l,8-naftalisk anhydrid (4,95 g, 20 mmol, fra Eksempel T-B) i 40 ml varm iseddik ble tilsatt langsomt, med omrøring, ved en slik hastighet at temperaturen forble under 40°C i 0,5 time. En oppløsning av kobber(I)klorid (4,4 g, 44 mmol) i konsentrert saltsyre (40 ml) ble fremstilt og avkjølt i et isbad og løsningen i diazonium salt ble tilsatt i porsjoner over en period på omtrent 5 minutter, med omrøring, ved en hastighet som unngår kraftig utvikling av nitrogengass. Blandingen ble avkjølt periodisk i et isbad til moderat nitrogen utvikling. Når tilsetningen var fullstendig, ble blandingen oppvarmet til 80°C. Etter omtrent 20 minutter ved den temperaturen, opphørte utviklingen av nitrogen. Ett likt volum i vann ble tilsatt og blandingen ble avkjølt i et isbad. Etter flere timer ble et gult fast stoff oppsamlet, vasket med vann og tørret hvilket ga 4,8 g tittelforbindelse.
<*>H NMR (DMSO-d6): 5 8,72 (1H, d, J=8,l Hz), 8,63 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,61 (1H, s), 8,12 (1H, t, J=7,7 Hz).
Eksempel V2
2-terf-Butyloksy-5,6-diklor-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Blandingen i 3,4-diklor-1,8-naftalisk anhydrid (3,5 g, 13,1 mmol, fra Eksempel U2) og 0-(t-butyl)hydroksylamine hydroklorid (2,2 g, 17 mmol) i pyridin (30 ml) ble varmet til 80°C med omrøring i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan og renset ved kolonnekromatografi med diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga 3,8 g tittelforbindelse.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,60 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,50 (1H, s),
7,86 (1H, dd, J=8,4,7,6 Hz), 1,42 (9H, s).
Eksempel W2-A,B
4-Brom-3-metyI-l,8-naftalisk anhydrid (A) og 4,6-Dibrom-3-metyl-l,8-naftalisk anhydrid(B)
Til en suspensjon av 3-metyl-l,8-naftalisk anhydrid (510 mg, 2,4 mmol) i 70% salpetersyre (6 ml) ble det tilsatt 0,2 ml brom (3,8 mmol) med omrøring. Blandingen ble oppvarmet til 70°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og et likt volum i vann ble tilsatt for at produktet skulle presipitere. Det faste stoffet ble oppsamlet og utsatt for kolonnekromatografi med diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga 140 mg 4-brom-3-metyl-l ,8-naftalisk anhydrid (A).
<i>H NMR (CDCI3): 5 8,73 (1H, d, J=8,l Hz), 8,62 (1H, d, J=6,9 Hz), 8,51 (1H, s),
7,90 (1H, dd, J=7,5, 8,1 Hz), 2,76 (3H, s); og 50 mg 4,6-dibrom-3-metyl- 1,8-naftalisk anhydrid (B).
<!>h NMR (CDCI3): 8 8,87 (1H, d, J=2 Hz), 8,68 (1H, d, J=2 Hz), 8,48 (1H, s), 2,77 (3H, s).
Eksempel X2
4,5-Dinitro-3-metoksy-l,8-naftalisk anhydrid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til litteraturprosedyren i R. W. Middleton og
J. Parrick, J. Het. Chem.. 1985;22:1567.
Eksempel Y2
4,5-Diamino-3-metoksy-l,8-naftalisk anhydrid 4,5-dinitro-3-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (1,5 g, 4,7 mmol, fra Eksempel X2) i 30 ml DMA ble omsatt med hydrogen ved 40 psi med 5% Pd/C som katalysator. Etter 24 timer, ble blandingen filtrert og konsentrert hvilket ga 1,07 g tittelforbindelse.
Eksempel Z2
3-Brom-4-nitro-l,8-naftalisk anhydrid
En avkjølt blanding av konsentrert svovelsyre (5 ml) og konsentrert salpetersyre (3,50 ml) ble tilsatt langsomt til en oppløsning av 3-brom-1,8-naftalisk anhydrid (2,70 g, 9,74 mmol, fra Eksempel N) i konsentrert svovelsyre (10 ml) ved 0°C til 5°C. Etter fullstendig tilsetning (20 min.), ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C til 5°C i 0,5 time og hellet inn i isvann (0,5 L). Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 3,0 g tittelforbindelse.
Eksempel A3
3-Brom-4,5-dinitro-l,8-naftaIisk anhydrid
En avkjølt blanding av konsentrert svovelsyre (1,2 ml), konsentrert salpetersyre (1,65 ml) og røkt salpetersyre (0,77 ml) ble tilsatt langsomt til en oppløsning av 3-brom-4-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (1,5 g, 4,6 mmol, fra Eksempel Z2) i konsentrert svovelsyre (10 ml) ved 0°C til 5°C. Etter fullstendig tilsetning (5 min.), ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C til 5°C i 0,5 time, øket til romtemperatur natten over og hellet inn i isvann (0,5 L). Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga a gummiaktig fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol/acetone hvilket ga 0,5 g, tittelforbindelse.
Eksempel B3-A,B
4-Klor-3-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (A) og 5-klor-3-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (B) En avkjølt blanding av konsentrert svovelsyre (72 ml), konsentrert salpetersyre (56,0 ml) og røkt salpetersyre (16 ml) ble tilsatt langsomt til en oppløsning av 4-klor-1,8-naftalisk anhydrid (25,0 g, 0,107 mol) i konsentrert svovelsyre (72 ml) ved 0°C til 5°C. Etter fullstendig tilsetning (30 min.), ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C til 5 C i 1 time og hellet inn i isvann (0,5 L). Det faste stoffet ble filtrert, omkrystallisert to ganger fra konsentrert salpetersyre, vasket med vann, acetone og tørret hvilket ga 15 g 4-klor-3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (A): Sm.p. 233-234°C og 6,0 g av blandingen. Dette ble videre omkrystallisert fra acetone hvilket ga 0,4 g 5-klor-3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (B).
Eksempel C3-A,B
2-tørf-Bury]oksy-6-klor-5-nitro-benzo[deJisokinolin-l,3-dion (A) og 2- tert- Butyloksy-7-kIor-5-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (B)
En blanding av 4-klor-3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid og 5-klor-3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (3,22 g, 11,6 mmol, fra Eksempel B3-A.B) i et forhold 1:1,0-tetr-butyl-hydroksylamin hydroklorid (1,74 g, 13,9 mmol) og natriumacetat (1,14 g, 13,9 mmol) i eddiksyre (150 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble suspendert i vann, ekstrahert med etylacetat og tørret (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble avdampet til tørrhet og det faste stoffet omkrystallisert fra eter hvilket ga 4,0 g 2-fert-butyloksy-6-klor-5-nitro-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (A) og 2-/er/-butyloksy-7-klor-5-nitro-benzo[de]isokinolin-l ,3- dion (B) som en 1:1 blanding.
Eksempel D3-A,B
2-t-Butyloksy-5-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (A) og 2-t-Butyloksy-8-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (B) Pyrrolidin (0,3 ml) ble satt til en blanding av 2-te^butyloksy-6-klor-5-nitro-benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (A) og 2-tert-butyloksy-7-klor-5-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (B) (0,30 g, 0,9 mmol, fra Eksempel C3-A,B) i etanol (45 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med eter hvilket
ga 0,27 g av en 1:1 blanding, som ble separert ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat, deretter etylacetat/etanol (8:2 volum/volum) hvilket ga 0,11 g 2-t-butyloksy-5-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (A) og 0,09 g 2-t-butyloksy-5-nitro-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (B).
Eksempel E3-A,B
4-Hydroksy-3,6-dinitro-l,8-naftalisk anhydrid (A) og 4-klor-3,6-dinitro-l,8-naftaIisk anhydrid (B)
En avkjølt blanding av konsentrert svovelsyre (18 ml) og røkt salpetersyre (10 ml) ble tilsatt langsomt til en oppløsning av 4-klor-3-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (5,0 g, 0,01 mol, fra Eksempel S) i konsentrert svovelsyre (10 ml) ved 0°C til 5°C. Etter fullstendig tilsetning (30 min.), ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 100°C i 1,0 time og hellet inn i isvann (500 ml). Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 4,5 g 4-hydroksy-3,6-dinitro-1,8-naftalisk anhydrid (A) og i 4-klor-3,6-dinitro-1,8-naftalisk anhydrid (B) som en 1:1 blanding. Blandingen ble omkrystallisert fra etanol hvilket ga 1,8 g 4-hydroksy-3,6-dinitro-1,8-naftalisk anhydrid (A). Moderluten ble konsentrert og ytterligere omkrystallisert fra konsentrert salpetersyre og deretter acetone hvilket ga 1,5 g 4-klor-3,6-dinitro-1,8-naftalisk anhydrid (B).
Eksempel F3
3,6-Dinitro-4-(pyrrolidin-l-yl)-l,8-naftalisk anhydrid
En blanding av 4-klor-3,6-dinitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,55 g, 1,70 mmol, fra Eksempel E3-B) og pyrrolidin (0,2 ml, 2,55 mmol) i etanol (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med eter hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 245-246°C.
Eksempel G3
4-Acetylamino-l,8-naftalisk anhydrid
En blanding av 4-amino-1,8-naftalisk anhydrid (20,0 g, 0,09 mol, fra Eksempel J3) og p-toluensulfonsyremonohydrat (21,4 g, 0,11 mol) i eddiksyreanhydrid (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med acetone hvilket ga 21,0 g tittelforbindelse, Sm.p. 289-290°C.
Eksempel H3
4-Acetylamino-3-nitro-l ,8-naftalisk anhydrid
En blanding av for kjølet konsentrert salpetersyre (1,36 ml) i eddiksyreanhydrid (4 ml) ble satt til 4-acetylamino-l,8-naftalisk anhydrid (5,0 g, 0,02 mol, fra Eksempel G3) ved 0°C til 5°C i 30 minutter. Ved romtemperatur, ble konsentrert svovelsyre (0,2 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med vann hvilket ga 5,0 g tittelforbindelse.
Eksempel 13
4-AcetyIamino-3-amino-l ,8-naftalisk anhydrid
En blanding av 4-acetylamino-3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,5 g, 1,7 mmol, fra Eksempel H3) og 5% Pd/C (0,25 g) i DMA ble redusert under hydrogen ved 40 psi i 5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og acetone hvilket ga 0,3 g tittelforbindelse, Sm.p. >321°C.
Eksempel J3
4-Amino-l,8-naftaIisk anhydrid
Ifølge prosedyren fra Eksempel C, ble 8,0 g (33 mmol) i 4-nitro-1,8-naftalisk anhydrid omdannet til 6,8 g tittelforbindelse.
Eksempel K3-A,B
3,4-Diklor-6-nitro-l ,8-naftalisk anhydrid (A) og 3,4-diklor-5-nitro-l ,8-naftalisk anhydrid (B)
For kjølet konsentrert salpetersyre (1 ml) ble tilsatt langsomt til 3,4-diklor- 1,8-naftalisk anhydrid (0,55 g, 1,9 mmol, fra Eksempel U2) i konsentrert svovelsyre (8 ml) ved 0°C til 5°C i 2 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,4 g 3,4-diklor-6-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (A) og 3,4-diklor-5-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (B) som en 1:1 blanding.
Eksempel L3-A,B
2-fert-Buryloksy-5,6-diklor-8-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (A) og 2- tert-Butyloksy-5,6-diklor-7-nitro-benzo[de]isokinolin-l ,3-dion (B)
En 1:1 blanding av 3,4-diklor-6-nitro-1,8-naftalisk anhydrid og 3,4-diklor-5-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,4 g, 1,28 mmol, fra Eksempel K3-A,B), O-tert-butylhydroksylamine hydroklorid (0,24 g, 1,92 mmol) og natriumacetat (0,157 g, 1,92 mmol) i eddiksyre (20 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert og tørret hvilket ga 0,4 g av en 1:1 blanding av 2-ferf-butyloksy-5,6-diklor-8-nitro-benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (A) og 2-/ert-butyloksy-5,6-diklor-7-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (B), som ble separert ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat/heksan (8:2 volum/volum) som elueringsmiddel hvilket ga 0,1 g 2-/ert-butyloksy-5,6-diklor-8-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (A).
Eksempel M3-A,B
2-/ert-Butyloksy-5-kIor-8-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (A) og
2-/£rt-Buryloksy-5,6-diklor-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo-[de]isokinolin-1,3-dion (B) Pyrrolidin (0,7 ml) ble satt til en 1:1 blanding av 2-tø-f-butyloksy-5,6-diklor-8-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (A) og 2-tert-butyloksy-5,6-diklor-7-nitro-benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (B) (1,0 g, 0,0026 mol, fra Eksempel L3-A,B) i etanol (45 ml) og reaksjonen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Råproduktet ble renset og separert ved kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/heksan (1:1) som elueringsmiddel hvilket ga 0,5 g 2-fer/-butyloksy-5-klor-8-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (A), Sm.p. 234-235X og 0,5 g 2-tør/-butyloksy-5,6-diklor-7-(pyrrolidin-l -yl)-benzo-[de]isokinolin-l ,3- dion (B),
Sm.p. 161-162°C.
Eksempel N3
4-FormyI-3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (3)
Til en suspensjon av 2,0 g (7,8 mmol) 1 lH-5,8,10-trioksabenzo[de]anthracen-4,6- dion (fra Eksempel Kl) i 125 ml dioksan ble tilsatt 2,0 ml (38,8 mmol) i brom. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer og hellet inn i 500 ml vann. Fellingen ble isolert og tørret hvilket ga 1,89 g tittelforbindelse.
Eksempel 03
3,4-Dihydroksy-l,8-naftalisk anhydrid
Til en oppløsning av 1,10 g natriumhydroksyd (27,5 mmol) i 27 ml vann ble tilsatt 1,33 g (5,5 mmol) i 4-imyl-3-hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel N3). Etter at utgangsmaterialet var oppløst, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C til 5°C og omsatt med 1,1 ml (8,7 mmol) i 30% vandig hydrogenperoksyd. Det ble omrørt ved 0°C til 5°C i 1 time og stoppet med for kjølet løsning av 5,4 ml konsentrert svovelsyre i 20 ml vann. Den surgjorte suspensjonen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur. Fellingen ble isolert hvilket ga 664 mg tittelforbindelse.
Eksempel P3
3,4-Dimetoksy-l,8-naftalisk anhydrid
Til en oppløsning av 250 mg (1,1 mmol) i 3,4-dihydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel 03) og 0,74 ml (7,8 mmol) i dimetyl sulfat i 5 ml vannfri DMF ble tilsatt
580 mg (10 mmol) i kalium fluorid. Reaksjonen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og stoppet med 25 ml vann. Fellingen ble isolert og tørret hvilket ga 220 mg tittelforbindelse.
Eksempel Q3
3,4-M etylen edioksy-1,8-n aftalisk anhydrid
Til en oppløsning av 365 mg (1,59 mmol) i 3,4-dihydroksy- 1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel 03) og 0,3 ml (4,47 mmol) i bromklormetan i 7 ml vannfri DMF ble tilsatt
570 mg (2,95 mmol) i cesium karbonat. Reaksjonen ble omrørt i 24 timer ved 80°C til 90°C og stoppet med 25 ml 5% HC1. Fellingen ble isolert, tørret og suspendert i 7 ml tilbakeløpende acetone. Etter 4 dager ved 0°C til 5°C, ble fellingen isolert og tørret hvilket ga 200 mg tittelforbindelse.
Eksempel R3
9H,10H-5,8,11 -Trioksabenzo [de] anth racen-4,6-dion
Til en oppløsning av 310 mg (1,35 mmol) i 3,4-dihydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel 03) og 1,0 ml (12 mmol) i l-brom-2-kloretan i 10 ml vannfri DMF ble det tilsatt 440 mg (1,35 mmol) i cesiumkarbonat. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved 90°C til 95°C og stoppet med 25 ml 5% HC1. Fellingen ble isolert, tørret og suspendert i 10 ml tilbake-løpende acetone. Etter 4 dager ved 0°C til 5 °C, ble fellingen isolert og tørret hvilket ga 130 mg tittelforbindelse.
Eksempel S3
4-Hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid
Til en oppløsning av 1,0 g (4,7 mmol) i 4-amino- 1,8-naftalisk anhydrid i 5 ml konsentrert svovelsyre ved 0°C til 5°C ble tilsatt 1,0 g (14,5 mmol) i natrium nitrite og deretter 0,5 ml vann. Reaksjonen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C til 5°C, fulgt av tilsetning av 5 ml (38 mmol) i 48% vandig fluorboromid, med omrøring i 30 minutter. Blandingen ble hellet inn i isvann. Fellingen ble isolert, suspendert i en oppløsning av 10 ml konsentrert svovelsyre i 50 ml vann, tilbakeløpskokt i 3 timer og påny hellet på is. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 620 mg tittelforbindelse.
Eksempel T3
8H-5,9,11 -Trioksabenzo [de] anthracen-4,6-dion
Til en suspensjon av 620 mg (2,9 mmol) i 4-hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel S3) og 1,60 g (53,0 mmol) i paraimaldehyd i 20 ml dioksan ble tilsatt 5,2 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og stoppet med 100 ml vann. Fellingen ble isolert, tørret, omkrystallisert fra DMSO, vasket med acetone og tørret påny hvilket ga 0,50 g tittelforbindelse.
Eksempel U3
3-Formylamino-l ,8-naftalisk anhydrid
En suspensjon av 2,77 g (13,0 mmol) i 3-amino-1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel C) i 20 ml maursyre ble tilbakeløpskokt i 40 minutter, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Et fast stoff ble vasket med vann og tørret hvilket ga 2,94 g tittelforbindelse.
Eksempel V3-A,B
3-Amino-4-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (A) og 3-amino-4,5-dinitro-naftalisk anhydrid (B)
Til en oppløsning av 33,67 g (140 mmol) i 3-formylamino- 1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel U3) i 85 ml konsentrert svovelsyre ved 0°C til 5°C ble tilsatt a pre-avkjølt løsning av 11,6 ml (165,3 mmol) i røkt salpetersyre i 60 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved 45°C til 55°C, stoppet med is og fellingen ble isolert, tørret, suspendert i 50 ml tilbakeløpende acetone og oppevart ved 0°C til 5°C i 24 timer. Det faste stoffet ble oppsamlet og påny suspendert i 35 ml tilbakeløpende acetone og holdt ved 0°C til 5°C i 24 timer. Fellingen ble isolert og tørret hvilket ga 10,64 g av en blanding av tittelforbindelsen 3-amino-4-nitro-l,8-naftalisk anhydrid (A) og 3-amino-4,5-dinitro-naftalisk anhydrid (B) i et 1:1 molart forhold.
Eksempel W3-A,B
3-Fluor-4-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (A) 3-fluor-4,5-dinitro-l,8-naftalisk anhydrid (B)
Til 1,4 g (~5 mmol) av en blanding av 3-amino-4-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (A) og 3-amino-4,5-dinitro-naftalisk anhydrid (B) (fra Eksempel V3-A,B) i 200 ml pyridin-HF ble det tilsatt 1,4 g (21,7 mmol) i natrium nitrit. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 140°C til 150°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og stoppet med is. Fellingen ble isolert, tørret og kromatografert to ganger hvilket ga 152 mg 3-fluor-4-hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (A) og 80 mg 3-fluor-4,5-dinitro-l,8-naftalisk anhydrid (B).
Eksempel X3
3-Fluor-4-metoksy-l ,8-naftalisk anhydrid
Til en oppløsning av 122 mg (0,53 mmol) i 3-fluor-4-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel W3-A) og 0,15 ml (1,58 mmol) i dimetyl sulfat i 4 ml vannfri DMF ble det tilsatt 150 mg (2,59 mmol) i kalium fluorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og stoppet med 25 ml saltvann. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 85 mg tittelforbindelse.
Eksempel Y3
2-Benzyloksy-5-fluor-6-metoksy-benzo[de]isokinoIin-l,3-dion
Til en suspensjon av 85 mg (0,35 mmol) i 3-fluor-4-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel X3) i 10 ml eddiksyre ble det tilsatt 80 mg (0,48 mmol) i O-benzylhydroksylamine hydroklorid og 80 mg (0,98 mmol) i natriumacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 100°C og hellet inn i 20 ml vann. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 95 mg tittelforbindelse.
Eksempel Z3
2-Benzyloksy-5-fluor-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-lr3-dion.
En oppløsning av 48 mg (0,14 mmol) i 2-benzyloksy-5-fluor-6-metoksy-benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (fra Eksempel Y3) i 1 ml pyrrolidine ble tilbakeløpskokt i 1 time og hellet inn i 15 ml saltvann. Fellingen ble isolert og vasket med vann inntil vaskevannene ble fargeløse. Det faste stoffet ble tørret hvilket ga 32 mg tittelforbindelse.
Eksempel A4
2-Metoksy-6-nitro-1,8-naftalisk anhydrid
Salpetersyre (2,5 ml, 28 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,64 g, 2,8 mmol, fra Eksempel Pl) i 25 ml eddiksyreanhydrid ved 0°C. Etter 30 minutter, ble noen få dråper av konsentrert svovelsyre tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert, utgnidd med vann, filtrert og tørret hvilket ga 0,57 g tittelforbindelse.
Eksempel B4
6-Amino-2-metoksy-l,8-nafta]isk anhydrid
Raney-nikkel (0,5 g) ble satt til en oppløsning av 2-metoksy-6-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,34 g, 1,2 mmol, fra Eksempel A4) i 50 ml metanol. Suspensjonen ble plassert under 50 psi i hydrogen og ristet i 30 minutter. Blandingen ble filtrert og katalysator ble resuspendert i DMF og refiltrert. De samlede filtrater ble konsentrert hvilket ga 0,3 g tittelforbindelse.
Eksempel C4
3-Nitro-5,6-dikIoracenaften
En suspensjon av 5,6-dikloracenaften (17,6 g, 78,9 mmol, Ger. Offen. 2721640, C.A. 90:54735) i 400 ml eddiksyreanhydrid ble avkjølt til 10°C og behandlet porsjonsvis med kobber(II) nitrat 2,5 H2O (19,8 g, 85 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved 10°C i 4 timer, deretter romtemperatur i 18 timer. Det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering og fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble tørret, oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet ble utgnidd med diklormetan. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, vasket med diklormetan og tørret i vakuum hvilket ga 6,4 g tittelforbindelse.
Eksempel D4
3-Amino-5,6-dikloracenaften
En oppløsning av 5,6-diklor-3-nitroacenaften (3,7 g, 13,8 mmol, fra Eksempel C4) i 250 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 1,0 g Raney-nikkel og ristet i en hydrogen atmosfære ved 21°C og et trykk i 52,8 psi i 14 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga 3,3 g tittelforbindelse.
Eksempel E4
3-Acetylamino-5,6-dikloracenaften
En suspensjon av 3-amino-5,6-dikloracenaften (3,3 g, 13,8 mmol, fra Eksempel D4) i
10 ml eddiksyre ble behandlet med 10 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet på et dampbad i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til 10°C og det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, vasket med petroleter og tørret i vakuum hvilket ga 3,5 g tittelforbindelse.
Eksempel F4
2-Acetylamino-4,5-diklornaftalisk anhydrid
En suspensjon av natrium dikromat dihydrat (7,5 g, 25 mmol) i 50 ml eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp og behandlet med eddiksyreanhydrid (6,6 g, 65 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved tilbakeløp og behandlet porsjonsvis med 3-acetylamino-5,6-dikloracenapthen (1,4 g, 5,0 mmol, fra Eksempel E4). Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 5 timer, avkjølt til romtemperatur og hellet inni en blanding av is og vann. Det resulterende utfelte stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørret i vakuum hvilket ga 1,2 g tittelforbindelse.
Eksempel G4
4-Acetylamino-2-allyloksy-6,7-diklorbenzo[de]isokinolin-l,3-dion
En suspensjon av 2-acetylamino-4,5-diklornaftalisk anhydrid (0,8 g, 2,5 mmol, fra Eksempel F4), O-allylhydroksylamine hydroklorid hydrat (0,4 g, 3,5 mmol), natriumacetat (0,6 g, 7,0 mmol) og 30 ml etanol ble omrørt ved tilbakeløp i 3 timer. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, vasket med etanol og tørret hvilket ga 0,9 g tittelforbindelse.
Eksempel H4
4-Acetylamino-2-allyloksy-7-klor-6-(pyrrolidin-l-yl)benzo[de]isokinolin-l,3 dion En løsning av 4-acetylamino-2-allyloksy-6,7-diklorbenzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,3 g, 0,8 mmol, fra Eksempel G4), pyrrolidine (0,16 g, 2,2 mmol) og 15 ml acetonitril ble oppvarmet fra romtemperatur til tilbakeløp over 0,5 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørret og avdampet i vakuum hvilket ga 0,26 g tittelforbindelse.
Eksempel 14
2-Allyloksy-4,6,7-triklorbenzo[de]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av 2,4,5-triklor-1,8-naftalisk anhydrid (0,9 g, 3,0 mmol, Ger. Offen. 2653346, C.A. 89:108824) O-allylhydroksylamine hydroklorid hydrat (0,36 g, 3,3 mmol), natriumacetat (0,4 g, 5,0 mmol) og 30 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 50 ml vann, avkjølt til 5°C og fellingen fjernet ved filtrering. Etter vasking med vann, ble det faste stoffet tørret i vakuum hvilket ga 0,92 g tittelforbindelse.
Eksempel J4
2-Allyloksy-4,7-diklor-6-(pyrrolidin-l-yl)benzoIde]isokinolin-l^-dion
En suspensjon av 2-allyloksy-4,6,7-triklorbenzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,5 g, 1,5 mmol, fra Eksempel 14), pyrrolidin (0,14 g, 2,0 mmol), trietylamine (0,3 g, 3,0 mmol) og 25 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonen ble fortynnet med 100 ml vann og fellingen ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørret i vakuum hvilket ga 0,53 g tittelforbindelse.
Eksempel K4
(S)-[l-(2-Allyloksy-4,7-diklor-lr3-diokso-2,3-dihydro-lH-benzo[de]isokinolin 6-yl)pyrrolidin-3-yI]karbamic syre tert-butyl ester
En suspensjon av 2-allyloksy-4,6,7-triklorbenzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,44 g, 1,2 mmol, fra Eksempel 14), (S)-pyrrolidin-3-ylkarbamic syre tert-butyl ester (0,3 g, 1,5 mmol), trietylamin (0,2 g, 2,0 mmol) og 20 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske laget ble tørret og fordampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (ICN 230-400 mesh) under eluering med dicholrometan/ etylacetat (80:20) hvilket ga 0,35 g tittelforbindelse, Sm.p. 123-125°C.
De følgende eksempler er illustrerende forbindelser nyttige i syntesen av den endelige forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
2-Hydroksy-5-nitro-benzo[de] isokinolin-1,3-dion Hydroksylaminhydroklorid (0,9 g, 13,0 mmol) ble satt til en suspensjon av 3-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (2,0 g, 8,2 mmol) i pyridin (30 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer og konsentrert i vakuum hvilket ga et brunt fast stoff. Det faste stoffet ble suspendert i vann, omrørt, filtrert og tørret hvilket ga 2,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 277-279°C.
Eksempel 2
2-Hydroksy-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Nitro- 1,8-naftalisk anhydrid (2,61 g, 10,7 mmol) og hydroksylamin- hydroklorid (1,5 g, 21.4 mmol) ble omsatt i pyridin (50 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol hvilket ga 2,0 g tittelforbindelse, Sm.p. 255-260°C;
IR NMR (DMSO-dg): 5 11,0 (1H, s), 8,8-8,5 (4H, m), 8,1 (1H, dd, J= 7,7, 7,5).
Eksempel 3
2,5-Dihydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 3- Hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (1,4 g, 6,7 mmol) og hydroksylamin- hydroklorid (0,9 g, 12,9 mmol) ble omsatt i pyridin (30 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 2,0 g tittelforbindelse, Sm.p. 285-288/C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (1H, s), 10,6 (1H, s), 8,4 (2H, m), 8,0 (1H, d, J= 2,4),
7,8 (1H, dd, 7=7,4, 7,3), 8,7 (1H, d, J= 2,4).
Eksempel 4
6-Brom-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4- Brom-l ,8-naftalisk anhydrid (1,6 g, 5,8 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (0,8 g, 11.5 mmol) ble omsatt i pyridin (30 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 1,4 g tittelforbindelse, Sm.p. 248-251°C;
<l>R NMR (DMSO-d6): 5 10,9 (1H, s), 8,6 (2H, dd merge til t), 8,4 (IH, dd, J = 7,2, 1,2), 8,2 (IH, dd, J= 7,1, 1,2), 8,0 (1H, dd, J= 7,2, 7,1).
Eksempel 5
Kalium 2-Hydroksy-l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-benzo[de]isokinolin-6-suIfonat 4-Sulfo-1,8-naftalisk anhydrid kalium salt (2,0 g, 6,2 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (0,9 g, 12,4 mmol) ble omsatt i pyridin (50 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1. Dannede faste stoffer ble filtrert, vasket med etanol og tørret hvilket ga 2,1 g tittelforbindelse, Sm.p. >380°C;
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 10,8 (IH, br s), 9,3 (IH, dd, J= 7,1,1,0), 8,5 (2H, m), 8,2 (IH, d, J= 7,6), 7,9 (IH, dd, J= 7,4,7,1).
Eksempel 6
6-Klor-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Klor-1,8-naftalisk anhydrid (1,4 g, 6,0 mmol) og hydroksylamin- hydroklorid (0,8 g, 11,5 mmol) ble omsatt i pyridin (50 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 1,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 234-236°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,9 (IH, s), 8,7 (2H, m), 8,6 (IH, d, J = 7,5), 8,1-7,9 (2H, m).
Eksempel 7
6-Amino-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Amino-1,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 0,9 mmol) og hydroksylamin- hydroklorid (0,1 g, 1,4 mmol) ble omsatt i pyridin (20 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. >360°C;
<*>H NMR (DMSO-d6): 5 10,4 (IH, s), 8,6 (IH, d, J= 8,2), 8,5 (IH, d, J= 7,0), 8,2 (IH, d, J= 8,4), 7,7 (1H, dd, 7= 8,2, 7,0), 7,5 (2H, br s), 6,8 (IH, d, J= 8,4).
Eksempel 8
5-Amino-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av forbindelse 5-amino-2-ter/-butyldimetylsilyoksy-l,3-diokso-2)3-dihydro-lH-benzo[de]isokinolin (0,8 g, 2,3 mmol, fra Eksempel B) i 2% HC1 i etanol (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det faste stoffet som ble dannet ble filtrert og tørret, hvilket ga 0,4 g tittelforbindelse, Sm.p. 288-294°C (dec).
Eksempel 8B
5-Amino-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 3-Amino-1,8-naftalisk anhydrid (0,12 g, 0,6 mmol, fra Eksempel C) og hydroksylaminhydroklorid (0,1 g, 14,4 mmol) ble omsatt i pyridin (5 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1, hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 292-296°C;
<!>h NMR (DMSO-d6): 8 10,6 (IH, s), 8,1 (3H, dd, J= 7,8,6,5), 7,9 (IH, d, J = 2,2),
7,6 (IH, dd, J= 7,9, 7,5), 6,0 (2H, s).
Eksempel 9
5-Acetamido-A<L>2-hydroksy-benzo[deJisokinolin-13-dion Natriumhydroksyd (0,03 g, 0,8 mmol) ble satt til en suspensjon av 5-acetamido-2-acetoksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,2 g, 0,6 mmol, fra Eksempel E) i metanol (15 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og den resulterende løsning ble
surgjort med konsentrert HC1 til pH 4. Dannet felling ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 328-333°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 5 10,8 (IH, s), 10,6 (IH, s), 8,8 (IH, d, J= 1,9), 8,6 (IH, d,
J = 1,9), 8,2 (2H, d, J= 7,5), 7,8 (IH, dd, J= 7,5,7,5), 2,2 (3H, s).
Eksempel 10
5-Trifluormetansulfonyloksy-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (0,1 g, 1,6 mmol) i vann (5 ml) ble satt til en oppløsning av 3-trifluormetansulfonyloksy-l,8-naftalisk anhydrid (0,4 g, 1,1 mmol, fra Eksempel F) i etanol (50 ml) og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Dannet fast stoff ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 167-169°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,9 (IH, s), 8,8 (IH, d, J= 2,5), 8,6 (2H, m), 8,5 (IH, d, J= 2,5), 8,0 (IH, dd, J= 7,1,7,0).
Eksempel 11
5- Fluor-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 3- Fluor-1,8-naftalisk anhydrid (0,15 g, 0,7 mmol, fra Eksempel H) og hydroksylamine hydroklorid (0,1 g, 1,5 mmol) ble omsatt i pyridin (5 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 244-247°C;
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,4 (IH, br s), 8,6-8,3 (4H, m), 8,0 (IH, dd, J= 7,9, 7,6).
Eksempel 12
6- Fluor-2-hydroksy-benzo[de] isokinolin-1,3-dion 4- FIuor-1,8-naftalisk anhydrid (0,15 g, 0,7 mmol, fra Eksempel I) og hydroksylaminhydroklorid (0,1 g, 1,5 mmol) ble omsatt i pyridin (5 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,12 g tittelforbindelse, Sm.p. 257-261°C;
<i>H NMR (DMSO-dg): 8 10,8 (IH, s), 8,7-8,5 (3H, m), 8,0 (IH, dd, J= 8,3, 7,5), 7,7 (IH, dd,<y=> 10,3, 8,1).
Eksempel 13
2-Hydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 3-Metoksy-l,8-naftalisk anhydrid (0,82 g, 3,6 mmol, fra Eksempel J) og hydroksylaminhydroklorid (0,38 g, 5,5 mmol) ble omsatt i pyridin (50 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,5 g tittelforbindelse (Ref. J. C. S. (C), 1966:523-527), Sm.p. 236-239°C;
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 10,8 (IH, s), 8,4 (2H, d, J = 8,0), 8,0 (IH, d, J = 2,5), 7,9 (IH, d, J= 2,5), 7,8 (IH, dd, 7 = 7,8, 7,7), 4,0 (3H, s).
Eksempel 14
5-Etoksy-2-hydroksy-benzo[de] isokinolin-1,3-dion 3- Etoksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,15 g, 0,6 mmol, fra Eksempel K) og hydroksylaminhydroklorid (0,07 g, 1,0 mmol) ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,05 g tittelforbindelse, Sm.p. 224-227°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (IH, s), 8,3 (2H, d, J= 7,7), 8,0 (IH, d, J = 2,5), 7,9 (IH, d,
J = 2,5), 7,8 (IH, dd, J= 8,1, 7,5), 4,3 (2H, q, J= 7,0), 1,5 (3H, t, J= 7,0).
Eksempel 15
2-Hydroksy-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-13-dion 4- (4-Metylpiperazinyl)- 1,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 0,7 mmol, fra Eksempel L) og hydroksylaminhydroklorid (0,08 g, 1,2 mmol) ble omsatt i pyridin (5 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,12 g tittelforbindelse, Sm.p. 326-329°C;
<!>h NMR (DMSO-d6): 8 11,0 (IH, br s), 10,7 (IH, s), 8,6-8,4 (3H, m), 7,9 (IH, dd, J= 8,2, 7,4), 7,5 (IH, d, 7= 8,2), 3,8-3,2 (8H, m), 2,9 (3H, s).
Eksempel 16
2-Hydroksy-6-metyltio-benzo[de]isokinolin-l,3-dion Natriumtiometoksyd (0,9 g, 12,0 mmol) ble satt til en oppløsning av 6-brom-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (1,2 g, 4,0 mmol, fra Eksempel 4) i etanol (200 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 48 timer og konsentrert. Det faste residue ble oppløst i vann og surgjort med konsentrert HC1 til pH 4. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,8 g tittelforbindelse, Sm.p. 301-306°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (IH, s), 8,6 (IH, d, J= 7,1), 8,5 (IH, d, J= 8,6), 8,4 (IH, d,
J= 8,0), 7,8 (IH, dd, J= 8,6, 7,1), 7,6 (IH, d, J= 8,0), 2,7 (3H, s).
Eksempel 17
2-Hydroksy-6-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-Benzyloksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-l ,3- dion (3,2 g, 8,4 mmol, fra Eksempel M) ble satt til en oppløsning av natriumhydrid (0,5 g, 12,5 mmol) i metanol (100 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 8 timer og konsentrert i vakuum. Det faste residue ble oppløst i vann og surgjort med konsentrert HC1 til pH 4. Det resulterende utfelte stoff ble
filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,8 g 2-benzyloksy-6-metoksybenzo[de]-isokinolin-1,3- dion-hydrogenering i 2-benzyloksy-6-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,6 g) i nærvær av Pd/C (10%) i DMA (20 ml) ga 0,2 g tittelforbindelse,
Sm.p. 267-269°C;
<!>h NMR (DMSO-dg): 8 10,6 (IH, s), 8,7-8,5 (3H, m), 7,9 (IH, dd, J= 8,6,7,2), 7,4 (IH, d,J=7,5), 4,2 (3H, s).
Eksempel 18
2-Hydroksy-6-(p yrrolidin-1 -yl)-benzo [de] isokinolin-1,3-dion
Pyrrolidin (3 ml) ble satt til 2-benzyloksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,8 g, 2,1 mmol, fra Eksempel M) i nærvær av DBU (0,05 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og hellet inni vann (50 ml). Fellingen dannet ble filtrert og tørret hvilket ga 0,8 g 2-benzyloksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion-hydrogenering i 2-benzyIoksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,4 g, 1,1 mmol) i nærvær av 10% Pd/C (0,2 g) i DMA (30 ml) ga 0,27 g tittelforbindelse, Sm.p. 268-270°C;
<!>H NMR(DMSO-d6): 8 10,7 (IH, s), 8,7 (IH, d, J= 8,6), 8,4 (IH, d, J= 7,1), 8,2 (IH, d, J = 8,7), 7,6 (IH, dd, J= 8,2, 7,8), 6,9 (IH, d, J = 8,8), 3,8 (4H, br s), 2,0 (4H, br s).
Eksempel 19
2-Hydroksy-6-(morfo)in-4-yl)-benzo[de]isokinoIin-l,3-dion 2-Benzyloksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,8 g, 2,1 mmol, fra Eksempel M) ble omsatt i morfolin (3,0 ml) i nærvær av DBU (0,05 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 18 hvilket ga 0,6 g 2-benzyloksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion. Hydrogenering i 2-benzyloksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,4 g,
0,9 mmol) i nærvær av 10% Pd/C (0,2 g) i DMA (30 ml) ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 235-237X;
<!>h NMR (DMSO-dg): 8 10,6 (IH, s), 8,5-8,4 (3H, m), 7,8 (IH, t, J= 7,9), 7,4 (IH, d, J= 8,1), 3,9 (4H, m), 3,2 (4H, m).
Eksempel 20
2-Hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-Benzyloksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,8 g, 2,1 mmol, fra Eksempel M) ble omsatt i piperidin (3,0 ml) i nærvær av DBU (0,05 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 18 hvilket ga 0,8 g 2-benzyloksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion. Hydrogenering i 2-benzyloksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,4 g,
1,0 mmol) i nærvær av 10% Pd/C (0,2 g) i DMA (30 ml) ga 0,28 g tittelforbindelse,
Sm.p. 222-224°C;
<*>H NMR (DMSO-d6): 8 10,6 (IH, s), 8,5-8,4 (3H, m), 7,8 (IH, dd, J= 7,9, 7,8), 7,3 (IH, d, J= 8,1), 3,2 (4H, br s), 1,8 (4H, br s), 1,7 (2H, br s).
Eksempel 21
2-Hydroksy-5-metyl-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Hydrogenering i 2-benzyloksy-5-metyl-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,4 g, 1,3 mmol, fra Eksempel P) ble utført i nærvær av 10% Pd/C (0,1 g) i DMA (20 ml). Rensning av råprodukt by kolonnekromatografi (silikagel ved anvendelse av 10% metanol i diklormetan) ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 251-253°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (IH, s), 8,5-8,4 (3H, m), 8,3 (IH, s), 7,8 (IH, dd, J= 7,9, 7,5), 2,6(3H,s).
Eksempel 22
5-(2-Dimetylamino-etoksy)-2-bydroksy-benzo[de] isokinolin-1,3-dion 2-Klor-AyV-dimetyletylamine hydroklorid (0,5 g, 3,3 mmol), kaliumjodid (0,4 g, 2,4 mmol) og kaliumkarbonat (1,4 g, 10,1 mmol) ble satt til en suspensjon av 2-benzyloksy-5-hydroksy-benzo[de]isokino!in-l,3- dion (0,8 g, 2,5 mmol) i acetone (100 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 8 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i vann og ekstrahert med 30% metanol i kloroform. Det organiske laget ble tørret (Na2SC>4), filtrert og konsentrert hvilket ga 0,3 g 2-benzyloksy-5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzo[de] isokinolin-1,3- dion. _ hydrogenering i 2-benzyloksy-5-(2-dimetyIamino-etoksy)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,2 g) i nærvær av 10% Pd/C (0,2 g) i DMA (20 ml) ga 0,04 g tittelforbindelse, Sm.p. 225-229°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,9-10,5 (IH, br s), 8,4-8,3 (2H, br d), 8,1-7,9 (2H, br d),
7,8 (IH, dd, J = 7,9,7,5), 4,3 (2H, t, J = 5,9), 2,8 (2H, t, J= 5,9), 2,2 (6H, s).
Eksempel 23
2-Hydroksy-5-(2-acetoksy-etoksy)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-Benzyloksy-5-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (1,0 g, 3,1 mmol) og 2-brom-etylacetat (1,5 g, 9,0 mmol) ble omsatt i acetone (50 ml) ved tilstedeværelse i kaliumkarbonat (0,7 g, 5,1 mmol) ifølge prosedyren i Eksempel 22 hvilket ga 1,2 g 2-benzyloksy-5-(2-acetoksy-etoksy)-benzo[de]isokinolin-l ,3- dion-hydrogenering i
2-benzyloksy-5-(2-acetoksy-etoksy)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (1,2 g) i nærvær av 10% Pd/C (0,8 g) i etylacetat ga 0,5 g tittelforbindelse, Sm.p. 232-235°C;
<!>h NMR (DMSO-dg): 8 10,8 (IH, s), 8,4-8,3 (2H, m), 8,0 (IH, d, J = 2,4), 7,9 (IH, d,
J = 2,5), 7,8 (IH, dd, J = 8,0,7,6), 4,4 (4H, s), 2,1 (3H, s).
Eksempel 24
2-Hydroksy-5-(2-hydroksy-etoksy)-benzo(de] isokinolin-1,3-dion
En blanding av kaliumkarbonat (0,4 g, 2,9 mmol) og 2-hydroksy-5-(2-acetoksy-etoksy)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,3 g, 1,0 mmol, fra Eksempel 23) i metanol (20 ml) ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble surgjort med IN HC1 til pH 4. Fellingen dannet ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 242-244X;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (IH, s), 8,3 (2H, d, J = 7,5), 8,0 (IH, d, J = 2,5), 7,9 (IH, d, J = 2,5), 7,8 (IH, dd, J= 8,0,7,6), 5,0 (IH, t, J= 5,5), 4,2 (2H, t, J= 4,8), 3,8 (2H, dt, .7=5,5,4,8).
Eksempel 25
2-Hydroksy-5-(2-karboksy-etoksy)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-BenzyIoksy-5-hydroksy-benzo[de]isokinoIin-l,3- dion (1,1 g, 3,5 mmol) og 2-brom-propionsyre (1,2 g, 7,8 mmol) ble omsatt i acetone (300 ml) vedi tilstedeværelse i kaliumkarbonat (2,3 g, 5,1 mmol) og kaliumjodid (0,1 g, 0,6 mmol), ifølge prosedyren i Eksempel 22 hvilket ga 1,1 g 2-benzyloksy-5-(2-karboksy-etoksy)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion-hydrogenering i 2-benzyloksy-5-(2-karboksy-etoksy)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (1,1 g) i nærvær av 10% Pd/C (0,5 g) i DMA (20 ml) tilveiebrakte 0,3 g tittelforbindelse, Sm.p. 236-239°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 12,5 (IH, br s), 10,6 (IH, br s), 8,3 (2H, d, J = 7,5), 8,0 (2H, m), 7,8 (IH, dd, J= 7,8, 7,8), 4,4 (2H, t, J= 6,0), 2,8 (2H, t, J= 6,0).
Eksempel 26
6-Amino-5-brom-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Amino-3-brom-1,8-naftalisk anhydrid (0,11 g, 0,4 mmol, fra Eksempel Q) og hydroksylaminhydroklorid (0,1 g, 1,4 mmol) ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 318-324°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,5 (IH, s), 8,8 (IH, d, J= 8,4), 8,5 (IH, d, J= 7,4), 8,4 (IH, s), 7,8 (IH, dd, J= 8,4, 7,4), 7,5 (2H, br s).
Eksempel 27
6-Amino-5-klor-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Amino-3-kIor-1,8-naftalisk anhydrid (0,1 g, 0,4 mmol, fra Eksempel R) og hydroksylaminhydroklorid (0,04 g, 0,5 mmol) ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,08 g tittelforbindelse, Sm.p. 354-359°C;
<!>h NMR (DMSO-d6) 6:10,5 (IH, s), 8,8 (IH, d, J= 8,3), 8,5 (IH, d, J= 6,7), 8,2 (IH, s), 7,8 (IH, dd, J= 8,3,6,7), 7,6 (2H, br s).
Eksempel 28
5-Amino-6-kIor-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 3-Amino-4-klor-1,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 0,8 mmol, fra Eksempel T) og hydroksylamine hydroklorid (0,1 g, 1,4 mmol) ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 271-275°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (IH, br s), 8,4-8,1 (3H, m), 7,8 (IH, dd, J= 8,4, 7,4), 6,4 (2H,brs).
Eksempel 29
2,5-Dihydroksy-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (0,1 g, 1,4 mmol) i vann (5 ml) ble satt til en oppløsning av 3-hydroksy-4-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,3 g, 1,1 mmol, fra Eksempel U) i etanol (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 8 timer og konsentrert i vakuum. Det faste residue ble vasket med vann og tørret hvilket ga 0,3 g tittelforbindelse,
Sm.p. 267-270°C;
<X>H NMR (DMSO-dg): 8 12,3 (IH, br s), 10,9 (IH, br s), 8,4 (IH, dd, J= 6,9,1,3), 8,2 (IH, s), 8,1-7,9 (2H,m).
Eksempel 30
6-Amino-2-hydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-lr3-dion Hydrogenering ved 2-benzyloksy-5-metoksy-6-nitro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,2 g, fra Eksempel W) i nærvær av 10% Pd/C (0,2 g) i DMA (20 ml) tilveiebrakte 0,07 g tittelforbindelse, Sm.p. 269-273°C;
<1>HNMR(DMSO-d6): 8 10,4 (IH, s), 8,7 (IH, d, J= 8,4), 8,4 (IH, d, J= 7,1), 8,0 (IH, s), 7,6 (IH, dd, J = 8,4, 7,1), 7,2 (2H, br s), 4,0 (3H, s).
Eksempel 31
5- Brom-2-hydroksy-6-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dioii
En blanding av 2-hydroksy-6-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,12 g, 0,5 mmol, fra Eksempel 17) og //-bromsuccinimid (0,13 g, 0,7 mmol) i eddiksyre ( 20 ml) ble sonikert ved 60°C i 24 timer. Blandingen ble overført til et forvarmet olje bad ved 100°C med kraftig omrøring i ytterligere 24 timer. Fellingen ble filtrert, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra metanol hvilket ga 0,05 g tittelforbindelse, Sm.p. 223-227°C;
<!>h NMR (DMSO-d6): 5 10,8 (IH, br s), 8,6-8,5 (3H, m), 8,0 (IH, dd, J= 8,3, 7,2), 4,1 (3H,s).
Eksempel 32
6- Brom-2-hydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-Hydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,32 g, 1,3 mmol, fra Eksempel 13) og AT-bromsuccinimid (0,33 g, 1,8 mmol) ble omsatt i eddiksyre (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 31 hvilket ga 0,11 g tittelforbindelse, Sm.p. 250-253°C;
<*>H NMR (DMSO-d6): 5 10,9 (IH, s), 8,5 (IH, d, J= 8,2), 8,4 (IH, d, J= 6,9), 8,3 (IH, s), 8,0 (IH, dd, J= 8,2, 6,9), 4,1 (3H, s).
Eksempel 33
2-Hydroksy-5-metoksy-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion,
Hydroklorid
2-BenzyIoksy-6-brom-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,5 g, fra Eksempel Z) ble omsatt med Af-metylpiperazine (30 ml) ifølge _ prosedyren i Eksempel 18 hvilket ga 0,5 g 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion. Hydrogenering i 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,3 g) ved 40 psi i nærvær av Pd/C (10%) i DMA (20 ml) ga 0,2 g tittelforbindelse som den frie basen. En oppløsning av acetylklorid (0,03 ml) i etanol (1 ml) ble satt til en oppløsning av 2-hydroksy-5-metoksy-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzo[de]-isokinolin-1,3- dion (0,12 g, 0,4 mmol) i etanol (5 ml). Løsningen ble omrørt i 30 minutter og fellingen ble filtrert, vasket med eter og tørret hvilket ga 0,13 g tittelforbindelse som HC1 salt, Sm.p. 296-300°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 5 10,8 (IH, br s), 10,5 (IH, br s), 8,7 (IH, d, J= 8,4), 8,4 (IH, d, J= 6,8), 8,2 (IH, s), 7,9 (IH, dd, 7= 8,4, 6,8), 4,1 (3H, s), 3,6-3,0 (8H, br m), 2,9 (3H, brs).
Eksempel 34
2-Hydroksy-5-metoksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-Benzyloksy-6-brom-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,5 g, 1,2 mmol, fra Eksempel Z) ble omsatt med pyrrolidin (3,0 ml) i nærvær av DBU (0,05 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 18 hvilket ga 0,44 g 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion. Hydrogenering i 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(pyrrolidin-1- yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,44 g, 1,08 mmol) i nærvær av 10% Pd/C (0,2 g) i DMA (30 ml) ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 177-179°C;
iH NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (IH, s), 8,5 (IH, d, J= 7,7), 8,3 (IH, d, J= 7,3), 8,2 (IH, s), 7.7 (IH, dd, J= 8,4,7,7), 4,0 (3H, s), 3,5-3,4 (4H, m), 2,0-1,9 (4H, m).
Eksempel 35
2-Hydroksy-5-metoksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l^-dion 2- Benzyloksy-5-metoksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,5 g, 1,2 mmol, fra Eksempel Z) ble omsatt i piperidin (3 ml) i nærvær av DBU (0,05 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 18 hvilket ga 0,3 g 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(piperidin-I-yl)benzo[de]-isokinolin-1,3- dion. Hydrogenering i 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,3 g, 0,7 mmol) ble utført som beskrevet i Eksempel 18 hvilket ga 0,17 g tittelforbindelse, Sm.p. 204-205°C;
<i>H NMR (DMSO-de): 8 10,7 (IH, s), 8,6 (IH, d, J = 7,9), 8,4 (IH, d, J= 6,6), 8,2 (IH, s), 7.8 (IH, dd, J= 8,3, 7,4), 4,0 (3H, s), 3,2 (4H, br s), 1,7 (6H, br s).
Eksempel 36
2-Hydroksy-5-metoksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 2-Benzyloksy-5-metoksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,5 g, 1,2 mmol, fra Eksempel Z) ble omsatt med morfolin (3 ml) i nærvær av DBU (0,05 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 18 hvilket ga 0,25 g 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion. Hydrogenering i 2-benzyloksy-5-metoksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,25 g, 0,6 mmol) ble utført som beskrevet i Eksempel 18, hvilket ga 0,17 g tittelforbindelse, Sm.p. 329-241°C (dek.);
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,7 (IH, s), 8,7 (IH, d, J= 7,9), 8,4 (IH, d, J= 6,5), 8,3 (IH, s), 7,8 (IH, dd, J = 7,4,7,4), 4,0 (3H, s), 3,8 (4H, m), 3,2 (4H, br s).
Eksempel 37
6-(2-Kloracetamido)-metyl-2,5-dihydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av hydroksylamine hydroklorid (0,1 g, 1,4 mmol) i vann (10 ml) ble satt til en oppløsning av 4-(2-kloracetamido)-metyl-3-hydroksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 0,6 mmol, fra Eksempel Al) i etanol (20 ml). Etter tilsetning, ble løsningen tilbakeløpskokt i 6 timer og fellingen dannet ble filtrert og tørret hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse,
Sm.p. 243-245°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,9 (IH, s), 10,8 (IH, s), 8,6 (IH, t, 7= 5,1), 8,5 (IH, d, 7= 8,4), 8.4 (IH, d, 7= 7,1), 8,2 (IH, s), 7,8 (IH, dd, 7= 8,4, 7,1), 4,8 (2H, d, 7= 5,1), 4,0 (2H, s).
Eksempel 38
6-Aminomeryl-2,5-dihydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion, Hydroklorid 4-Aminometyl-3-hydroksy- 1,8-naftalisk anhydrid (0,13 g, 0,5 mmol, fra Eksempel Bl) og hydroksylamine hydroklorid ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,08 g tittelforbindelse, Sm.p. 265-269°C; <*>H NMR (DMSO-dg): 8 11,5 (IH, br s), 10,8 (IH, br s), 8,6 (IH, d, 7= 8,2), 8,4-8,1 (5H, br m), 7,9 (IH, dd, 7= 8,2,7,1), 4.5 (2H, br s).
Eksempel 39
6-Acetamidometyl-2,5-dibydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Acetamidometyl-3-hydroksy-l,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 0,7 mmol, fra Eksempel Cl) ble omsatt med hydroksylamin (0,1 g, 1,4 mmol) i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 268-272°C;
<l>H NMR (DMSO-d6): 8 11,0-10,6 (2H, br s), 8,5-8,4 (2H, m), 8,3 (IH, d, 7= 7,1),
8.1 (IH, s), 7,8 (IH, dd, 7= 8,2, 7,1), 4,8 (2H, d,7= 5,1), 1,8 (3H, s).
Eksempel 40
6-Acetamidometyl-2-hydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Acetamidometyl-3-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,26 g, 0,9 mmol, fra Eksempel Dl) ble omsatt med hydroksylamin (0,1 g, 1,4 mmol) i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,24 g tittelforbindelse, Sm.p. 237-239°C;
'H NMR (DMSO-d6): 8 10,3 (IH, br s), 8,5 (IH, d,7=8,5), 8,4 (IH, d,7=6,9), 8,3 (IH, s), 8.2 (IH, t,7= 5,1), 7,9 (IH, dd, 7= 8,5,6,9), 4,8 (2H, d,7= 5,1), 4,1 (3H, s), 1,8 (3H, s).
Eksempel 41
6-Aminometyl-2-hydroksy-5-metok$y-benzo[de]isokinolin-l,3-dion 4-Aminometyl-3-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 0,8 mmol, fra Eksempel Fl) og hydroksylamin (0,1 g, 1,4 mmol) ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 276-279°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 5 11,0-10,5 (IH, br s), 8,7 (IH, d, J= 8,5), 8,6-8,2 (4H, br m),
7,9 (IH, dd, J= 8,5, 7,4), 4,6 (2H, s), 4,1 (3H, s).
Eksempel 42
2-Hydroksy-5,8-dinitro-benzo[de]isokinoIin-l,3-dion 3,6-Dinitro-l,8-naftalisk anhydrid (0,7 g, 3,0 mmol, fra Eksempel Gl) og hydroksylaminehydroklorid (0,3 g, 7,0 mmol) ble omsatt i pyridin (10 ml) ifølge generelle prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,6 g tittelforbindelse, Sm.p. 317-320°C;
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 11,2 (IH, s), 9,8 (2H, d, J= 2,1), 9,1 (2H, d, J = 2,1).
Eksempel 43
5,8-Diamino-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l',3-dion
En oppløsning av 1% HC1 i etanol (100 ml) ble satt til 2-/ert-butyldimetyl-silyloksy-5,8-diamino-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,4 g, 1,0 mmol, fra Eksempel II) med omrøring ved romtemperatur. Etter 1 time, ble de dannete faste stoffene filtrert, vasket med eter og tørret hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 329-336°C; <!>r NMR (DMSO-dg): 5 10,5 (IH, s), 7,6 (2H, d,7= 2,1), 6,9 (2H, d, J= 2,1), 5,8 (4H, br s).
Eksempel 44
5,8-Diacetamido-2-hydroksy-benzo[de] isokinolin-1,3-dion
Behandling i 2-acetoksy-5,8-diacetamido-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,6 g, 1,6 mmol, fra Eksempel Jl) med natriumhydroksyd (0,07 g, 1,7 mmol) i metanol (30 ml) ved romtemperatur i 2 timer og surgjøring med IN HC1 ga et presipitat som ble filtrert, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. >350°C; lU NMR (DMSO-dg): 8
10,7 (IH, br s), 10,5 (2H, s), 8,6 (2H, d, J= 1,7), 8,5 (2H, d, J= 1,7), 2,1 (6H, s).
Eksempel 45
5-Hydroksy-l 1 H-8,10-dioksa-5-aza-benzo[de]anthracen-4,6-dion 1 lH-5,8,10-Trioksabenzo[de]antliracen-4,6- dion (0,14 g, 0,5 mmol, fra Eksempel Kl) og hydroksylaminhydroklorid (0,06 g, 0,9 mmol) ble omsatt i pyridin (4,0 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,15 g tittelforbindelse, Sm.p. >350°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,8 (IH, s), 8,4 (IH, dd, J= 7,0), 8,1 (IH, d, J= 7,6), 8,0 (IH,
s), 7,8 (IH, dd, J= 7,5,7,4), 5,5 (2H, s), 5,4 (2H, s).
Eksempel 46
5-Hydroksy-ll-metoksy-llH-8,10-dioksa-5-aza-benzo[de]anthracen-4,6-dion 11H,1 l-Metoksy-5,8,10-trioksabenzo[de]anthracen-4,6- dion (0,16 g, 0,5 mmol, fra Eksempel LI) og hydroksylaminhydroklorid (0,05 g, 0,7 mmol) ble omsatt i pyridin (4 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 1 hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 249-251°C;
<i>H NMR (DMSO-d6): 8 10,8 (IH, s), 8,4 (IH, d, J = 7, 2), 8,3 (IH, d, J= 8,4), 8,0 (IH, s), 7,9 (IH, dd,7= 8,2, 7,7), 6,2 (IH, s), 5,5 (IH, d, J= 5,8), 5,4 (IH, d, J= 5,8), 3,7 (3H, s).
Eksempel 47
2-Hydroksy-5-metoksy-6-n itro-benzo [de] isokinolin-1,3-dion 3-Metoksy-4-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,3 g, 1,2 mmol, fra Eksempel Ml) og en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (0,1 g, 1,4 mmol) i vann (2 ml) ble omsatt i etanol (25 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 10 hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 264-265°C; <l>H NMR (DMSO-d6): 8 11,0 (IH, s), 8,4 (2H, m), 8,0 (2H, m), 4,2 (3H, s).
Eksempel 48
2-Hydroksy-6,7-dinitro-benzo[de] isokinolin-1,3-dion 4,5-Dinitro-1,8-naftalisk anhydrid (1,0 g, 3,5 mmol, fra Eksempel NI) og en oppløsning av hydroksylamine hydroklorid (0,3 g, 4,5 mmol) i vann (2 ml) ble omsatt i etanol (25 ml) ifølge prosedyren i Eksempel 10 hvilket ga 0,15 g tittelforbindelse, Sm.p. 290-291°C; <I>hNMR (DMSO-dg): 8 11,2 (IH, s), 8,7 (2H, d, J= 7,0), 8,6 (2H, d, J= 7,0).
Eksempel 49
5-Brom-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av 2-benzyloksy-5-brom-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,27g, 0,58mmol, fra Eksempel Tl-A) i TFA (5ml) ved 0°C ble det tilsatt en 1,0M løsning av bortris(trifluoracetai) i TFA (3 ml). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Etyleter ble tilsatt og dannet et presipitat som ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet ble tatt opp i kloroform, det organiske laget vasket med vann, tørret, filtrert og inndampet under redusert trykk hvilket ga 0,060 g tittelforbindelse som TFA salt, Sm.p. >250°C.
Eksempel 50
5-Brom-2-hydroksy-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion Ifølge prosedyren i Eksempel 49, ble 2-benzyloksy-5-brom-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,3-diokso-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,20 g, 0,45 mmol, fra Eksempel VI) omsatt hvilket ga 0,10 g tittelforbindelse, Sm.p. 184-186°C.
Eksempel 51
5-Brom-2-hydroksy-6-(3-metylpiperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av 2-benzyloksy-5-brom-6-(3-metyl-piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,24 g, 0,50 mmol, fra Eksempel Ul) i TFA (8,0 ml) ved 0°C ble tilsatt en 1,0 M løsning av bortris(trifluoracetat) i TFA (5 ml). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, deretter hellet inni en oppløsning av vann/metanol (1:1) og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørret over MgSO^, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum hvilket ga 0,19 g tittelforbindelse som TFA salt, Sm.p. >250°C.
Eksempel 52
5-Brom-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-lr3-dion
Til en oppløsning av 2-benzyIoksy-5-brom-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinoIin-l,3-dion (0,23 g, 0,51 mmol, fra Eksempel Wl) i TFA (5 ml) ved 0°C ble det tilsatt en 1,0 M løsning av bortris(trifluoracetat) i TFA (3 ml). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og hellet inni en vann/etanol løsning (1:1). Løsningen ble nøytralisert med mettet Na2CC>3, det resulterende utfelte stoff fjernet ved filtrering og kromatografert ved anvendelse av kloroform/heksan (10:1) hvilket ga 0,10 g tittelforbindelse, Sm.p. 170-172°C.
Eksempel 53
5-Brom-6-dimetylamino-2-hydroksy-benzoIde]isokinolin-l,3-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel 52, ble 2-benzyIoksy-5-brom-6-dimetylamino-benzo[de]-iso-kinoIin-1,3- dion (0,17 g, 0,39 mmol, fra Eksempel XI) og en 1,0 M løsning av borontris-(trifluoracetat) i TFA (2 ml) ble omsatt hvilket ga 0,12 g tittelforbindelse, Sm.p.l85-187°C.
Eksempel 54
(S)-6-(3-Amino-pyrrolidin-l-yl)-5-brom-2-hydroksy-lH-benzo[de]isokinolin-l,3-dion,
Hydroklorid
Ifølge prosedyren i Eksempel 52, ble (S)-[l-(2-benzyloksy-5-brom-l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-benzo[de]isokmolin-6-yl)-pyrrolidin-3-yl]-karbamin syre, tert-butylester (0,43 g, 0,76 mmol, fra Eksempel Yl) og en 1,0 M løsning bor tris(trifluoracetat) i TFA (3 ml) omsatt hvilket ga 0,073 g (S)-6-(3-amino-pvrrolidin-l-yl)-5-brom-2-hydroksy-l,3-diokso-2,3-dihydro-benzo[de]isokinolin-l,3- dion, som ble omdannet til hydrokloridsaltet ved oppløsning i HC1 og frysetørring hvilket ga 0,053 g tittelforbindelse, Sm.p. >250°C.
Eksempel 55
5-Cyano-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-lvJ-dion
En blanding av 2-benzyloksy-5-cyano-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,16 g, 0,40 mmol, fra Eksempel D2) og 5% Pd/BaS04 (0,05g) i THF (75 ml) ble ristet i en atmosfære av hydrogen ved 50 psi ved omgivelsestemperatur i 86 timer med en ytterligere tilsetning av 0,05 g 5% Pd/BaS04 etter 70 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silika ved anvendelse av kloroform/metanol (10:1) hvilket ga 0,059 g tittelforbindelse, Sm.p. >250°C.
Eksempel 56
5-Cy ano-2-hydroksy-6-(morfo!in-l -yl)-benzo[de] isokinolin-1,3-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel 55, ble 2-benzyloksy-5-cyano-6-(morfolin-l-yl)-benzo[de]-sokinoIin-1,3- dion (0,15 g, 0,36 mmol, fra Eksempel 2) og 5% Pd/BaS04 (0,025 g) i THF
omsatt i 5 dager med ytterligere tilsetning av 0,030 g 5% Pd/BaS04 i metanol etter 100
timer hvilket ga 0,050 g tittelforbindelse, Sm.p. >250°C.
Eksempel 57
5-Cyano-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel 52, ble 2-benzyloksy-5-cyano-6-(pyrroIidin-l-yI)-benzo[de]-sokinolin-1,3- dion (0,15 g, 0,33 mmol, fra Eksempel B2) og en 1,0 M løsning av bortris-(trifluoracetat) i TFA (2 ml) omsatt hvilket ga 0,070 g tittelforbindelse, Sm.p. 247-248°C.
Eksempel 58
(S)-6-(3-Amino-pyrrolidin-l-yl)-5-cyano-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-1,3-dion, Hydroklorid
Ifølge prosedyren i Eksempel 55, ble (S)-[l-(2-benzyloksy-5-cyano-l,3-diokso-2,3- di-hydro-lH-benzo[de3isokinolin-6-yl)-pyrrolidin-3-yl]-karbaminsyre, tert-butyl ester (0,17 g, 0,31 mmol, fra Eksempel E2) og 5% Pd/BaSC«4 (0,50 g) omsatt, med en ytterligere tilsetning av 0,045 g og 0,030 g 5% Pd/BaSCvt i metanol (50 ml) etter henholdsvis 100 timer og 120 timer, hvilket ga 0,056 g (S)-[l-(5-cyano-2-hydroksy-l,3-diokso-2,3- dihydro-lH-benzo[de]isokinolin-6-yl)-pyrrolidin-3-yl]-karbaminsyre, fer/-butyl ester. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
(S)-[ 1 -(5-cyano-2-hydroksy-1,3-diokso-2,3-dihydro-1 H-benzo[de]isokinolin-6-yl)-pyrrolidin-3-yl]-karbaminsyre, fert-butyl ester ovenifra ble oppløst i EtOH og omsatt med en strøm i HC1 gass som dannet et presipitat som ble oppsamlet ved filtrering og tørret hvilket ga 0,021 g tittelforbindelse, Sm.p. >250°C.
Eksempel 59
5- Brom-2-hydroksy-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-lr3-dion
Til en 0°C løsning av 2-allyloksy-5-brom-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,81 g, 2,0 mmol, fra Eksempel G2) i CH2C12 (40 ml) ble det tilsatt fenylsilan (0,32 g,
3,0 mmol) og Pd(PPh3)4 (0,050 g, 0,043 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 15 minutter og det resulterende utfelte stoff fjernet ved filtrering, vasket med CH2C12 og tørret hvilket ga 0,60 g tittelforbindelse, Sm.p. 234-235°C.
Eksempel 60
2-Hydroksy-5-metyl-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel 59, ble 2-allyloksy-5-metyl-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de] isokinolin-1,3- dion (0,55 g, 1,8 mmol, fra Eksempel J2), fenylsilan (0,29 g, 2,6 mmol), Pd(PPh3)4 (0,81 g, 0,070 mmol) i CH2C12 (40 ml) omsatt hvilket ga 0,35 g tittelforbindelse, Sm.p. 236-237°C.
Eksempel 61
5-Brom-2-hydroksy-7-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l^-dion
Ifølge prosedyren i Eksempel 52 ble 2-benzyloksy-5-brom-7-(piperidin-l-yl)-benzo[de]iso-kinoIin-1,3- dion (0,090 g, 0,19 mmol, fra Eksempel Tl-B) og en 1,0 M løsning av bortris-(trifluoracetat) i TFA (2 ml) omsatt hvilket ga 0,020 g tittelforbindelse som trifluoracetat salt, Sm.p. 134-136°C.
Eksempel 62
6- (3-Amino-pyrrolidin-l-yl)-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til [l-(2-/erNbutyloksy-2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-benzo[de]isokinolin-6-yl)-pyrrolidinyl-3-yl]karbaminsyre, /erf-butylester (0,9 g, 2,0 mmol, fra Eksempel L2) ble tilsatt 2,0 ml TFA og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det ble konsentrert og det faste stoffet omkrystallisert fra etanol/ether hvilket ga 0,5 g tittelforbindelse, Sm.p. 238-242°C.
Eksempel 63
6-(3-Aminopyrrolidiii-l-yl)-2-hydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l^-dion Ifølge prosedyren fra Eksempel 62, ble TFA (1,0 ml) og [l-(2-terf-butyloksy-l,3-diokso-2,3-dihydro-5-metoksy-lH-berizo[de]isokinolin-6-<y>l)-pvrrølidin-3-<y>l]-karbamins<y>re tert-butyl ester (0,2 g, 0,4 mmol, fra Eksempel N2) omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert og det faste stoffet omkrystallisert fra etanol/ether hvilket ga 0,02 g tittelforbindelse, Sm.p. 217-222°C.
Eksempel 64 Generell Prosedyre
5-Acetamido-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinoIin-lr3-dion Ifølge prosedyren fra Eksempel 62, ble TFA (1,0 ml) og 5-acetamido-2-/erf-butyloksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinoIin-l,3- dion (0,2 g, 0,5 mmol, fra Eksempel Q2) omrørt ved romtemperatur natten over. Det ble konsentrert og det faste stoffet omkrystallisert fra etanol/eter hvilket ga 0,02 g tittelforbindelse, Sm.p. 280-284°C.
De følgende forbindelsene ble syntetisert ifølge prosedyrene beskrevet i Eksemplene Q2 og 62. Pyridin og/eller noen få dråper i DBU ble anvendt i noen tilfeller som ko-baser eller oppløsningsmidler (f.eks., i faste aminer eller amine HC1 salter).
Eksempel 70 Generell Prosedyre
5-Amino-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til 5-acetamido-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (200 mg, 0,59 mmol, fra Eksempel 64) ble tilsatt 40% HC1 i EtOH (5,0 ml) ved 60°C natten over, fulgt av avkjøling, konsentrering og omkrystallisering i residuet fra etanol/vann løsning hvilket ga tittelforbindelsen, Sm.p. 253-256°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren fra Eksempel 70.
Eksempel 76 Generell Metode
2-Hydroksy-5-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l^-dion Hydroksylaminhydroklorid (0,2 g, 2,9 mmol) og 3-nitro-4-(pyrrolidin-l-yl)-1,8-naftalisk anhydrid (0,3 g, 1,0 mmol fra Eksempel R2) ble tilbakeløpskokt i etanol og vannløsning (10:1) eller eddiksyre (3,0 ml), i 6 timer. Det faste stoffet ble filtrert og tørret hvilket ga 0,30 g tittelforbindelse, Sm.p. 249-252°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrene i Eksemp-ene R2 og 76. Når diaminer så som 3-aminopyrrolidin ble anvendt, ble nitrogen beskyttet med /er/-butyIoksykarbonyl gruppe. Dette ble spaltet i det endelige trinn med TFA. Forbindelser kunne bli renset ved krystallisering fra etanol/eter.
Eksempel 83 Generell Metode
5-Klor-2-hydroksy-6-[3-metoksypyrrolidin-l-yl]-benzo[de]isokinoIin-13-dion Ifølge prosedyren fra Eksempel 62, ble TFA (1,0 ml) og 2-ferf-butyloksy-5-kIor-6-[3-metoksypyrrolidin-1 -yl]-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,2 g, 0,5 mmol, fra Eksempel S2) omrørt ved romtemperatur natten over, konsentrert og det faste stoffet omkrystallisert fra etanol/ether løsning hvilket ga 0,02 g tittelforbindelse, Sm.p. 136-142°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt ifølge prosedyrene fra Eksemplene S2 og 83. Når diaminer ble anvendt, ble nitrogen beskyttet med /ert-butyloksykarbonyl gruppe. Disse ble spaltet i det endelige trinn med TFA for å danne TFA salter. Om ønsket, ble tilsetning av en oppløsning av acetylklorid (1,0 ml) i etanol (5,0 ml) anvendt for å danne HC1 salter som ble omkrystallisert fra etanol/ether løsning hvilket ga sluttproduktet. Når koblede produkter ikke presipiterte fra vann, ble de ekstrahert inni diklormetan og konsentrert.
Fremstilling av 6-amino substituert-5-klor-2-hydroksy-benzo[d,e]isokinolin-1,3-dion er ved anvendelse av automatisert syntese.
En blanding av 250 mg 2-/erf-butyloksy-5,6-diklor-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (fra Eksempel V2) og 1 ml passende amine ble fremstilt i 16 x 150 mm dyrkningsrør. Rørene ble forseglet med teflon-belagte lokk og oppvarmet til 90°C i 4 til 8 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann (8 ml) ble satt til hver av rørene, som ble deretter ble lagt i fryseren for at produktet skulle presipitere grundig. Det faste stoffet ble oppsamlet gjennom filtrering, vasket med vann og tørret. De tørrete forbindelsene ble deretter omsatt med 1 ml trifluoreddiksyre i hvert rør med omrøring i 1 time. Absolutt etanol (1,0 ml) ble satt til hvert reagensrør, fulgt av 8 ml eter for å presipitere produktene. Det faste stoffet ble oppsamlet gjennom filtrering hvilket ga tittelforbindelser. Når faste aminer ble anvendt, ble reaksjonene kjørt med 2 ekvivalenter for hvert amin oppløst i 1 ml pyridin. De følgende forbindelser ble fremstilt på denne måten.
Fremstilling av 5-substituert ureido-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion. Generell Prosedyre.
Til en suspensjon av 3-amino-l ,8-naftalisk anhydrid (0,28 g,l,4 mmol) i pyridin (50 ml) ble det tilsatt en substituert isocyanat (4 ekv.) med omrøring. Reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i acetone, deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert til 90% opprinnelig volum. Vann ble tilsatt for at produktet presipiterte grundig. Det faste stoffet ble oppsamlet gjennom filtrering, vasket med vann, eter, deretter tørret under våkum hvilket ga 3-substituert ureido-1,8-naftalisk anhydrider i 75% til 86% utbytte, som ble anvendt i neste trinn.
Til en oppløsning av 3-substituert ureido-1,8-naftalisk anhydrid (150 mg, 0,56 mmol, som fremstilt ovenfor) i pyridin (10 ml) ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid
(120 mg, 3 ekv.). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer, hellet inni ann (30 ml) og omrørt i ytterligere 20 minutter. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann, eter og tørret ved 90°C i vakuum hvilket ga tittelforbindelsene i 57% til 73% utbytte. De følgende forbindelser ble fremstilt på denne måten.
Eksempel 103
5,6-Diklor-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 3,4-diklor-l,8-naftalisk anhydrid (267 mg, 1,00 mmol, fra Eksempel U2) og hydroksylaminhydroklorid (276 mg, 2,00 mmol) i 10 ml eddiksyre ble varmet til 80°C med omrøring natten over. Etter avkjøling ble fellingen oppsamlet, vasket med vann og eter og ble tørret hvilket ga 180 mg tittelforbindelse, Sm.p. 267-269°C.
Eksempel 104
6-Brom-5-metyI-2-hydroksy-benzo[de] isokinolin-1,3-dion Til 4-brom-3-metyl-1,8-naftalisk anhydrid (140 mg, 0,48 mmol, fra
Eksempel W2-A) ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid (140 mg, 1,0 mmol) i pyridin (5 ml) og reaksjonen ble oppvarmet til 80°C natten over, deretter avkjølt til romtemperatur. Vann ble satt til for å presipitere produktet. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og eter, tørret og omkrystallisert fra DMA/H2O, hvilket ga 102 mg tittelforbindelse,
Sm.p. 255-257°C.
Eksempel 105
6,8-Dibrom-2-hydroksy-5-metyl-benzo[de]-isokinolin-l,3-dion Til 4,6-dibrom-3-metyl- 1,8-naftalisk anhydrid (50 mg, 0,14 mmol, fra Eksempel W2-B) ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid (100 mg, i overskudd) i pyridin (5 ml) og reaksjonen ble oppvarmet til 80°C natten over, deretter avkjølt til romtemperatur. Vann ble
satt til for å presipitere produktet. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og eter, tørret og omkrystallisert fra DMA/H2O, hvilket ga 42 mg tittelforbindelse,
Sm.p. 320-323°C.
Eksempel 106
2-Hydroksy-6,7-dinitro-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-lr3-dion
En blanding av 4,5-dinitro-3-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,3 g, 0,9 mmol, fra Eksempel X2) og hydroksylaminhydroklorid (0,079 g, 1,3 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 12 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med eter hvilket ga 0,16 g tittelforbindelse, Sm.p. 272-273°C.
Eksempel 107
6,7-Diamino-2-bydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 4,5-diamino-3-metoksy-l,8-naftalisk anhydrid (0,2 g, 1,16 mmol, fra Eksempel Y2) og hydroksylaminhydroklorid (0,21, 3,48 mmol) i pyridin (10 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 4 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med eter, tørret og omkrystallisert fra eddiksyre hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 317-318°C.
Eksempel 108
5-Brom-2-hydroksy-6-nitro-benzo[de] isokinolin-1,3-dion
En blanding av 3-brom-4-nitro-1,8-naftalisk anhydrid (0,21 g, 0,65 mmol, fra
Eksempel Z2) og hydroksylaminhydroklorid (0,12 g, 1,9 mmol) i eddiksyre (8 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 12 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med eter og omkrystallisert fra metanol hvilket ga 0,15 g tittelforbindelse,
Sm.p. 232-233°C.
Eksempel 109
5-Brom-6,7-dinitro-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 3-brom-4,5-dinitro-l,8-naftalisk anhydrid (0,3 g, 0,81 mmol, fra Eksempel A3) og hydroksylaminhydroklorid (0,148 g, 2,45 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og eter og tørret hvilket ga 0,15 g tittelforbindelse, Sm.p. 233-234°C.
Eksempel 110
2-Hydroksy-5-nitro-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinoIin-l,3-dion
En blanding av 2-t-butyloksy-5-nitro-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,09 g, 0,23 mmol, fra Eksempel D3-B) og TFA ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og hellet inni vann. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med acetone hvilket ga (0,06 g, 80%) i tittelforbindelse, Sm.p. 290-291°C.
Eksempel 111
2-Hydroksy-S,8-dinitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo{de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 3,6-dinitro-4-(pyrrolidin-l-yl)-1,8-naftalisk anhydrid (0,20 g, 0,56 mmol, fra Eksempel F3), hydroksylaminhydroklorid (0,10 g, 1,4 mmol) og natriumacetat (1,39 g, 16,8 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 20 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og eter og tørret hvilket ga 0,28 g tittelforbindelse, Sm.p. 249-250°C.
Eksempel 112
5-Hydroksy-9-metyl-10H-5,8,10-triaza-cyklopenta[a]fenalen-4,6-dion
En blanding av 4-acetylamino-3-amino-l,8-naflalisk anhydrid (0,10 g, 0,37 mmol, fra Eksempel 13) og hydroksylaminhydroklorid (0,10 g, 1,4 mmol) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 5 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med eter og omkrystallisert fra etanol hvilket ga 0,09 g tittelforbindelse, Sm.p. >330°C.
Eksempel 113
5-Klor-2-hydroksy-8-nirro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 2-/ert-butyIoksy-5-klor-8-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (0,2 g, 0,47 mmol, fra Eksempel M3-A) og TFA (1,6 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og eter og tørret hvilket ga 0,12 g tittelforbindelse, Sm.p. 209-210°C.
Eksempel 114
5,6-Diklor-2-hydroksy-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]-isokinolin-l,3-dion
En blanding av 2-terf-butyloksy-5,6-diklor-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion (50,0 mg ,0,12 mmol, fra Eksempel M3-B) og TFA (1,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og hellet inn i isvann. Det faste stoffet ble vasket med vann og eter og tørret hvilket ga 26 mg tittelforbindelse, Sm.p. 200-201°C.
Ved anvendelse av prosedyrene i Eksemplene M3-A og B, 111 og 112, ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 119
2,5-Dihydroksy-l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-benzo[de]isokinolin-6-karboksaldehyd Til en suspensjon av 360 mg (1,33 mmol) i 5-hydroksy-l lH-8,10-dioksa-5-aza-benzo-[de]anthracen-4,6- dion (fra Eksempel 45) i 20 ml dioksan ble det tilsatt 0,36 ml (6,98 mmol) i brom. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og hellet inni 150 ml vann. Fellingen ble isolert og tørret hvilket ga 290 mg tittelforbindelse,
Sm.p. 237-253°C (dek.)
Eksempel 120
6-Hydroximino-2^-dih<y>droksy-met<y>l-benzo[de]isokinolin-l^-dion
Til en oppløsning av 300 mg (1,24 mmol) i 4-imyl-3-hydroksy- 1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel N3) i 4 ml pyridin ble det tilsatt 230 mg (3,31 mmol) i hydroksylamine hydroklorid og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og hellet inni 20 ml vann mens den var varm. Fellingen ble isolert, tørret, suspendert i 5 ml MeOH, tilbakeløpskokt i 3 minutter, filtrert og tørret hvilket ga 256 mg tittelforbindelse, Sm.p. 302-304°C. Eksempel 121
2-Hydroksy-5,6-dimetoksy-benzo [de] isokinolin-1,3-dion
Til en oppløsning av 100 mg (0,39 mmol) i 3,4-dimetoksy-1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel P3) i 3 ml pyridin ble det tilsatt 60 mg (0,86 mmol) i hydroksylaminhydroklorid og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer, hellet inni 20 ml vann mens den var varm varm og surgjort med 3 ml konsentrert HC1. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 75 mg tittelforbindelse, Sm.p. 226-228°C.
Eksempel 122
2-Hydroksy-5,6-metylenedioksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av 200 mg (0,83 mmol) i 3,4-metylenedioksy-l,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel Q3) i 2 ml pyridin ble det tilsatt 90 mg (1,29 mmol) i hydroksylaminhydroklorid og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 1,5 timer og hellet inni 20 ml vann mens den var varm. Fellingen ble isolert, filtrert, vasket med vann, 1% HC1, vann og tørret hvilket ga 60 mg tittelforbindelse, Sm.p. 303-304°C.
Eksempel 123
5-Hydroksy-9H,10H-8,ll-dioksa-5-aza-benzo[de]anthracen-4,6-dion
Til en oppløsning av 70 mg (0,27 mmol) i 9H,10H-5,8,1 l-trioksabenzo[de]anthracen-4,6-dion (fra Eksempel R3) i 4 ml pyridin ble det tilsatt 80 mg (1,16 mmol) i hydroksylaminhydroklorid og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 1,5 timer og hellet inni 20 ml vann mens den var varm. Fellingen ble isolert etter 24 timer, vasket med vann, 1% HC1, vann og tørret hvilket ga 71 mg tittelforbindelse, Sm.p. 344-347°C.
Eksempel 124
5-Hydroksy-8H-9,ll-dioksa-5-aza-benzo[de]anthracen-4,6-dion
Til en oppløsning av 310 mg (1,21 mmol) i 8H-5,9,1 l-trioksabenzo[de]anthracen-4,6- dion (fra Eksempel T3) i 4 ml pyridin ble det tilsatt 260 mg (3,74 mmol) i hydroksylaminhydroklorid og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og hellet inni 50 ml vann mens den var varm. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 190 mg tittelforbindelse, Sm.p. 314-315°C.
Eksempel 125
2,5-Dihydroksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en oppløsning av 980 mg (3,34 mmol) i 4-brom-3-hydroksy- 1,8-naftalisk anhydrid (fra Eksempel X) i 4 ml pyridin ble det tilsatt 300 mg (4,32 mmol) i hydroksylaminhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og hellet inni 150 ml vann mens den var varm. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 990 mg tittelforbindelse.
Eksempel 126
5-Hydroksy-10-metyl-9,10-dihydro-8-oksa-5,10-diaza-cyklopenta[a]fenalen-4,6-dion Til en suspensjon av 175 mg (0,57 mmol) i 2,5-dihydroksy-6-brom-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (fra Eksempel 125) i 4 ml dioksan ble det tilsatt 0,6 ml (22 mmol) i 37% vandig formaldehyd, 0,2 ml (2,32 mmol) i 40% vandig metylamine og 0,078 ml (0,57 mmol) i trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 220 timer og stoppet med 20 ml vann. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 50 mg tittelforbindelse, Sm.p. 263-265°C.
Generell prosedyre for fremstilling av 10-substituert-5-hydroksy-llH-8-oksa-5,10-diaza-benzo[de]anthracen-4,6-dioner
Til en suspensjon av 180 mg (0,79 mmol) i 2,5-dihydroksy-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (fra Eksempel 3) i 6 ml dioksan ble det tilsatt 0,6 ml (8 mmol) i 37% vandig formaldehyd og deretter 0,8 til 2,9 mmol i passende amin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 120 til 280 timer og stoppet med 25 ml vann. Dannet presipitater ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga tittel- forbindelser som er oppført nedenfor.
Eksempel 133
2,5-Dihydroksy-6-(piperidin-l-yl)-metyl-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
Til en suspensjon av 150 mg (0,66 mmol) i 2,5-dihydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3- dion (fra Eksempel 3) i 4 ml dioksan ble det tilsatt 0,6 ml (7,4 mol) i 37% vandig formaldehyd og deretter 168 mg (2,0 mmol) i piperidin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer og stoppet med 25 ml vann. Fellingen ble isolert, vasket med vann og tørret hvilket ga 145 mg tittelforbindelse, Sm.p. 224-225°C.
Eksempel 134
5-Fluor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzolde]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av 28 mg (0,72 mmol) i 2-benzyloksy-5-fluor-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo-[de]isokinolin-l,3- dion (fra Eksempel Z3) ble hydrogenert over 15 mg 10% Pd/C ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 2 timer. Pd/C ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet hvilket ga 10 mg tittelforbindelse, Sm.p. 224-226°C.
Eksempel 135
2-Hydroksy-4-metoksy-benzo[de] isokinolin-1,3-dion Hydroksylaminhydroklorid (0,09 g, 1,3 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,25 g, 1,1 mmol, fra Eksempel Pl) i 15 ml pyridin. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og hellet på 30 g is. Løsningen ble konsentrert til et fast stoff, utgnidd med eter, utgnidd med IN HC1, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,24 g av et fast stoff. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol, filtrert og tørret hvilket ga 0,14 g tittelforbindelse som et fast stoff, Sm.p. 205-206°C.
Eksempel 136
8-Amino-2-hydroksy-4-metoksy-benzo [de] isokinolin-1,3-dion Hydroksylaminhydroklorid (0,1 g, 1,34 mmol) ble satt til en oppløsning av 6-amino-2-metoksy-1,8-naftalisk anhydrid (0,28 g, 1,2 mmol, fra Eksempel B4) i 25 ml pyridin. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og konsentrert til et fast stoff, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,16 g tittelforbindelse, Sm.p. >250°C.
Eksempel 137
8-Brom-5-kIor-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En blanding av 5-brom-2-hydroksy-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinoIin-l,3- dion (0,15 g, 0,42 mmol, fra Eksempel 59) og NCS (0,072 g, 0,54 mmol) i eddiksyre (12 ml) ble omsatt ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet inni vann. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret hvilket ga 0,072 g tittelforbindelse.
Eksempel 138
4-Acetylamino-7-klor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-lyl)benzo[de]isokinolin-l,3 dion En oppløsning av 4-acetylamino-2-allyloksy-7-kIor-6-(pyrrolidin-l-yl)benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,24 g, 0,6 mmol, fra Eksempel H4) og fenylsilan (0,13 g, 1,2 mmol) i 15 ml diklormetan ble avkjølt til 15°C og behandlet med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (27 mg, 0,02 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 1 time og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i metanol, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble omrørt med eter hvilket ga a fine presipitat som ble filtrert, vasket med eter og tørret i vakuum hvilket ga 0,1 g tittelforbindelse, Sm.p. 152-154°C.
Eksempel 139
4-Amino-7-klor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En suspensjon av 4-acetylamino-7-klor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-lyl)benzo[de]isokinolin-1,3- dion (0,08 g, 0,2 mmol, fra Eksempel 138), 0,5N natriumhydroksyd (5 ml) og etanol (5 ml) ble oppvarmet til løsning og deretter omrørt til romtemperatur over 1 time. Etanol ble fordampet i vakuum, det vandige fortynnet til 15 ml med vann og surgjort med eddiksyre. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, tørret, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter/petroleter hvilket ga 0,035 g tittelforbindelse, Sm.p.211-213°C.
Eksempel 140
4,7-Diklor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)benzo[de]isokinolin-l,3-dion
En oppløsning av 2-allyloksy-4,7-diklor-6-(pyrrolidin-l-yl)benzo[de]isokinolin-l,3- dion (0,5 g, 1,3 mmol, fra Eksempel J4) i trifluoreddiksyre (10 ml) ble behandlet med bortristri-fluoracetat (6 ml, 6,0 mmol, 1,0 M i trifluoreddiksyre). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og fordampet i vakuum. Residuet ble behandlet med diklormetan og gjenoppløst i metanol som også ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom diklormetan/vann, separert, det organiske laget tørret og fordampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med petroleter, det faste stoffet fjernet ved filtrering og tørret i vakuum hvilket ga 0,2 g tittelforbindelse, Sm.p. 243-245°C.
Eksempel 141
(S)-6-(3'Aminopyrrolidin-l-yl)-4,7-diklor-2-hydroksy-lH-benzo[de]iso kinolin-1,3-dion hydroklorid
En oppløsning av (S)-[l-(2-allyloksy-4}7-diklor-l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-benzo[de]-isokinolin-6-yl)pyrrolidin-3-yl]karbaminsyre tert-butylester (0,3 g, 0,6 mmol, fra Eksempel K4) i 10 ml trifluoreddik- syre ble behandlet med boron- tristrifluoracetat (4 ml, 4,0 mmol, 1,0 M i trifluoreddiksyre). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Residuet ble behandlet med diklormetan og reoppløst i metanol som også ble fordampet. Residuet ble utgnidd med eter, det faste stoffet fjernet ved filtrering og tørret i vakuum hvilket ga 0,27 g, Sm.p. 210-212°C.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ble evaluert for å demonstrere deres ønskede antibakterielle aktiviteter og hemning av bakteriell enzymer i forhold til uønsket cellecytotoksisitet og interkalasjon / binding til DNA. Kontrollforbindelser ble anvendt ved biologisk testing. Disse forbindelsene omfatter amonafid, mitonafid og 5,8-dinitro-2-(2-dimetylaminoetyl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion (Referanse Eksempel 1). All tre av disse midlene ble fremstilt i henhold til prosedyren i Cheng, et al., J. Med. Chem., 1985;28:1216.
Antibakterielt forsøk: Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet mot en rekke gram negative og gram positive organismer ved anvendelse av standard mikro-titreringsteknikker (Cohen, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1985;28:766; Heifetz, et al. Antimicrob. A<g>ents Chemother., 1974;6:124). Resultatene av evalueringen er vist i Tabell 1.
DNA gyrase forsøk: Virkningene av test midlene på aktiviteten til DNA gyrase ble bestemt ved "supercoiling"- inhibisjonsforsøk, ifølge reaksjonsbetingelsene anbefalt av enzymforhandleren (Lucent, Ltd., Leicester, UK), som følger. Reaksjonene ble utført i buffer G (35 mM Tris-HCL (pH 7,5), 24 mM KC1,4 mM MgCl2,2 mM DTT, 1,8 mM spermidin, 1 mM ATP, 0,1 mg/ml bovint serum albumin). 0,25 ug i relaksert plasmid pBR322 (Lucent, Ltd., Leicester, UK) ble omsatt med 1 U E. coli gyrase (Lucent, Ltd., Leicester, UK), i fråvær eller tilstedeværelse av medikamenter, i 30 minutter ved 37°C. Reaksjonene ble stopped ved tilsetning av SDS og proteinase K til respektive endelige konsentrasjoner i 1% og 0,5 mg/ml. Etter ytterligere 30 minutter ved 37°C, ble en tiendedels volum i 10x appliseringsbuffer (0,3% bromfenol blå, 16% Ficoll, 10 mM Na2HP04) tilsatt og reaksjonene applisert på agarosegeler og elektroforert som beskrevet ovenfor i interkalasjonsanalysene. Konsentrasjon av medikament som inhiberer 50% supercoiling aktivitet i DNA gyrase er gitt som IC50 og registrert i Tabell 2. Topoisomerase IV forsøk: Topoisomerase IV ble renset fra E. coli overuttrykkende stammer og forbindelsene ble analysert i henhold til litteraturbetingelsene ( Journal of Biological Chemistrv. 1993;268(32):24481). k-DNA "decatenation" forsøk ble anvendt. Reaksjonene ble utført i buffer R (40 mM Tris-HCl (pH 7,5), 6 mM MgCl2,10 mM DTT, 100 mM kalium glutamat, 40 yM ATP, 50 ^g/ml bovint serum albumin, 10 mM NaCI). 0,2 (ig i kinetoplast DNA (k-DNA; TopoGen, Columbus, OH) ble inkubert med 5 ng i E. coli topoisomerase IV ved tilstedeværelse eller fravær i testforbindelsene i 10 minutter ved 37°C. Deretter, ble en tiendedelsvolum i 10x gel appliseringsbuffer (0,3% bromfenol blå, 16% Ficoll, 10 mM Na2HPC«4) tilsatt og prøver ble applisert på horisontale 0,8% agarose geler fremstilt med TBE buffer og inneholdende 0,05 ug/ml ethidium bromid. Elektroforesen ble utført ved 70 V i 2 til 4 timer. Gelene ble deretter undersøkt ved eksponering for UV lys. Konsentrasjonen til medikament som inhiberer 50% av den dekantenerende aktiviten i Topoisomerase IV er gitt som en IC50 og registrert i Tabell 2.
Pattedyr celle cytotoksisitet: Forbindelser ble også evaluert i pattedyrcelle-cytotoksisitetsforsøk ifølge prosedyrene i Suto, et al., f J. Med. Chem.. 1992;35:4745) og Ciaravino, et al., ( Mutation Res.. 1993;298:227. Cytotoksisiteten ble bestemt i Kinesisk hamster V79 celler. Cellene ble dyrket natten over og behandlet med medikament i 3 timer ved 37°C, hvoretter forbindelser inneholdende media ble erstattet med friskt media. Cellene ble deretter inkubert i 5 dager og undersøkt for kolonidannelse. Konsentrasjonen til medikament- inhiberende kolonidannelse med 50% er representert ved IC50 og er registrert i Tabell 3.
Interkalasjonsforsøk: Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert når det gjelder deres evne til interkalere/bindes til DNA, ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Nucleic Acids Research. 1987;15(16):6713. 0,2 jig i relaksert plasmid pBR322 (Lucent, Ltd., Leicester, UK) ble behandlet med 2 U i kalvetymus topoisomerase I (Gibco/BRL, Gaithersburg, MD) i buffer I (10 mM Tris-HCl (Ph 7,5), 50 mM KC1,5 mM MgCl2,1 mM
Na2EDTA, 15 ^g/ml bovint serum albumin) ved tilstedeværelse eller fravær av test-forbindelser. Reaksjonene ble inkubert i 30 minutter ved 37°C; volumene var vanligvis 30 p-L. Reaksjonene ble avsluttet ved tilsetning av natriumdodecylsulfat (SDS) til 1% og proteinase K til 0,5 mg/ml endelige konsentrasjoner. Etter ytterligere 30 minutter ved 37°C, ble entiendedelsvolum i 10x konsentrert appliseringsbuffer (0,3% bromfenolblå, 16% Ficoll, 10 mM Na2HP04) tilsatt og prøver ble applisert på horisontale 0,8% agarose geler fremstilt i TAE buffer. Elektroforese ble utført ved 22 V i 14 timer. Gelene ble deretter farget ved nedsenkning i 1,5 timer i deionized vann inneholdende 0,2 ug/ml ethidium bromid, fulgt av avfargning i deionisert vann i en ytterligere 1,5 timer. Gelene ble undersøkt og fotografert ifølge eksponerind for UV lys. Konsentrasjonen til medikament som induseret en 50% forandring av DNA ved interkalasjon er representert ved en interkalasjon IC50°S er registrert i Tabell 4.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at R er hydrogen; R1-R5 er hver uavhengig valgt fra H, Cl, Br, F, en heterocyklisk eller brodannet heterocyklisk gruppe valgt blant piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl eller tio-morfolinyl, hvilke grupper eventuelt er substitutert med Ci-C6alkyl, OH, eller N(Re)2, eller R1-R5 er NO2, OCH3, CH3, og hvilke som helst to av R1-R5 kan danne en med Ci-dalkyl, Ci-Cealkoxy, fenyl-Ci-C4alkyl eller pyridyl-Ci-Cij-alkyl substituert eller usubstituert ring med totalt 5-7 atomer som har 0-2 heteroatomer valgt fra O eller N og minst en av R1-R5 er en heterocyklisk gruppe, eller R1-R5 er: -(CH2)nOR6, -(CH2)nN(R6)2, -(CH2)nNCOR7, OS02-CF3, -N-OH, -(CH^NtRs),, SR7, n er et helt tall på fra 0 til 5; R5 og R7 er uavhengig hydrogen eller, en eventuelt med halogen substituert lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen; R\, R2, R3, R4 og R5 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, heterocykel valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, eller tiomorfolinyl, idet gruppene eventuelt er substituert med Ci-C6alkyl, OH, eller N(Re)2, N02, OCH3 eller CH3, hvor n er et helt tall fra 0 til 5; m er et helt tall fra 0 til 3; og Rg og R7 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller substituert lineær eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer; Rg er en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 atomer med 1 eller 2 heteroatomer; R' er hydrogen, fluor, klor, brom, OR5, eller N(Rg)2 hvor Rg er alkyl; og hver alkyl, cykloalkyl, heterocykel og fenyl ovenfor er hver uavhengig usubstituert eller substituert med fra 1-3 substituenter valgt fra: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, F, Cl, Br, CF3, CN, COCH3, C02H, CONH2j C(R'2)nN(R6)2, CtR^ORg, N02, NRgCORg, C02R6 eller OCORg.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er H; og hvilken som helst av R1-R5 kan være piperidin, morfolin, piperazin, pyrrolidin eller tiomorfolin.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at RerH; R1-R5 er H, Cl, Br, F, OCH3, N02 eller CH3 og minst en av R1-R5 er en heterocyklisk gruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atRerH; R1-R5 er H, Cl, Br, F, OCH3, N02 eller CH3 og minst en av R1-R5 er 3- eller 4-aminopiperidin-l-yl, 3- eller 4-aminometylpiperidin-l -yl, 3-amino eller 3-aminometyIpyrrolidin-l-yI, 3-amino eller 3-aminometylazetidin-l-yl, [S-(R<*>,S<*>)]-3-(l-aminoetyl)-pyrrolidin-l-yl, trans-3-amino-4-metyl-pyrrolidin-l-yl og oktahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at RerH; R2 er halogen ved fem stillingen; R3 er heterocykel ved seks stillingen hvor heterocykelen er valgt fra en usubstituert eller substituert piperazinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl og piperidinyl; idet substitutentene er én eller flere valgt fra H, Cl, Br, F, en heterocyklisk eller brodannet heterocyklisk gruppe valgt blant piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl eller tio-morfolinyl, hvilke grupper eventuelt er substitutert med Cj-Cealkyl, OH, eller NfR^, R1-R5 er N02, OCH3, CH3, og hvilke som helst to av R1-R5 kan danne en med Ci-C4alkyl, Ci-Cgalkoxy, fenyl-Ci-C4alkyl eller pyridyl-Ci-C4-alkyl substituert eller usubstituert ring med totalt 5-7 atomer som har 0-2 heteroatomer valgt fra O eller N og minst en av R1-R5 er en heterocyklisk gruppe, eller R1-R5 er: -(CH2)nOR6, -(CH^NfR^, -(CH2)nNCOR7> OS02-CF3, -N-OH, KCH&NfR^, SR7, n er et helt tall på fra 0 til 5; og R4 og R5 er hver hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hvilke som helst to R kan danne en ring med fra 3-6 atomer som har 0-2 heteroatomer.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 5-hydroksy-l 0-(pyridin-2-ylmetyl)-l 1 H-8-oksa-5,10-diaza-benzo[de]antracen-4,6-dion; 2-hydroksy-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 2-hydroksy-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 2-hydroksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-l ,3- dion; 2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l ,3-dion, hydroklorid; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(pyrrolidin-l -yl)-benzo[de]isokinolin, 1,3-dion; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 2-hydroksy-5-metoksy-6-(morfolin-4-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-brom-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-brom-2-hydroksy-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-brom-2-hydroksy-6-(3-metylpiperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-brom-2-hydroksy-6-(pyrrolidin- l-yl)-benzo[de]isokinolin-1,3-dion; (S)-6-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-5-brom-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-l,3-dionJ hydroklorid; 5-cyano-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-cyano-2-hydroksy-6-(morfoIin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-cyano-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; (S)-6-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-5-cyano-2-hydroksy-benzo[de]isokinolin-L hydroklorid; 5-brom-2-hydroksy-7-(pyiTolidin-l-yl)-berizo[de]isokinolin-l,3-dion; 2-hydTOksy-5-metoksy-7-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion;
5- brom-2-hydroksy-7-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l}3-dion;
6- (3-amino-pyrrolidin-1 -yl)-2-hydroksy-benzo [dejisokinolin-1,3-dion; 6-(3-aminopyrrolidin-1 -yl)-2-hydroksy-5-metoksy-benzo[de]isokinoIin-l ,3-dion; 5-acetamido-2-hydroksy-6-(pyiTolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-amino-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de] isokinolin-1,3- dion; 2-hydroksy-5-nitro-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 5-klor-2-hydroksy-6-[3-metoksypyrrolidin-l-yl]-benzo[de]isokinolin-l,3- dion; 2-hydroksy-8-nitro-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l ,3- dion; 2-hydroksy-5,8-dinitro-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 5-klor-2-hydroksy-8-nitro-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 5,6-diklor-2-hydroksy-7-(pyrrolidin-l -yl)-benzo[de]-isokinolin-l ,3- dion; 2,5-dihydroksy-6-(piperidin-1 -yl)-metyl-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3-dion; 5-fluor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-1 -yl)-benzo[de]isokinolin-1,3- dion; 8-brom-5-klor-2-hydroksy-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzo[de]isokinolin-l,3- dion.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: a) omsetning av en nitrogen-inneholdende heterocykel med en forbindelse ifølge formel hvor: R er hydrogen; og R1-R5 er som i krav 1, og en av R1-R5 er en avspaltbar gruppe valgt fra halogen, OMe, NO2 og triflat hvor den avspaltbare gruppen blir erstattet med nevnte nitrogenheterocykel, (b) omdanning av produktet til trinn (a), om ønskelig, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter (a) omsetning av en nitrogen-inneholdende heterocykel med en forbindelse ifølge formel hvor: R er en beskyttende gruppe typisk anvendt innenfor fagområdet for beskyttelse av alkoholer: benzyl, 4-metoksybenzyI, metyl, acetyl, benzoyl, 2,2,2-trikloretyl-t-butyldimetylsilyl, t-butyl og allyl; og R1-R5 er som i krav 1, og en av R1-R5 er en avspaltbar gruppe valgt fra halogen, OMe, NO2 og triflat, idet den avspaltbare gruppen er erstattet med nevnte nitrogenheterocykel, (b) avbeskyttelse av produktet i trinn (a), (c) omdanning av produktet til trinn (b), om nødvendig, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO19992104A 1996-11-01 1999-04-30 Isokinoloner og fremgangsmåte for fremstilling derav NO314304B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2990996P 1996-11-01 1996-11-01
PCT/US1997/019872 WO1998019648A2 (en) 1996-11-01 1997-10-31 N-oxy-naphthalimides as antibacterial agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992104D0 NO992104D0 (no) 1999-04-30
NO992104L NO992104L (no) 1999-04-30
NO314304B1 true NO314304B1 (no) 2003-03-03

Family

ID=21851529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992104A NO314304B1 (no) 1996-11-01 1999-04-30 Isokinoloner og fremgangsmåte for fremstilling derav

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6177423B1 (no)
EP (1) EP0939754A2 (no)
JP (1) JP2001505554A (no)
KR (1) KR20000052949A (no)
AU (1) AU748749B2 (no)
BR (1) BR9712715A (no)
CA (1) CA2263301A1 (no)
IL (1) IL128516A0 (no)
NO (1) NO314304B1 (no)
NZ (1) NZ334896A (no)
PL (1) PL333238A1 (no)
WO (1) WO1998019648A2 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7410746B2 (en) * 2002-03-29 2008-08-12 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Photoradical polymerization initiator, radical generator, photosensitive compound and photosensitive resin composition containing these materials and product or its accessory portions using the composition
CA2491673A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof
US7346199B2 (en) * 2002-11-30 2008-03-18 Intuitive Software, Inc. Anatomic triangulation
US20050192312A1 (en) * 2004-01-30 2005-09-01 Brown Dennis M. Naphthalimide dosing by N-acetyl transferase genotyping
AU2005249593A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Chemgenex Pharmaceuticals Inc. Methods of treating cellular proliferative disease using naphthalimide and PARP-1 inhibitors
US20070213354A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Amplimed Corporation Compositions and Methods for the Treatment of Multiple Sclerosis
AR061185A1 (es) * 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
CL2008000629A1 (es) 2007-03-01 2008-08-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos macrociclicos derivados de 6-aril-4-mercapto-[1.3.5]triazina/[1.3]pirimidin-2-amina; composicion farmaceutica, utiles en el tratamiento del cancer.
US8680268B2 (en) * 2010-01-13 2014-03-25 Adeka Corporation Sulfonic acid derivative compound and novel naphthalic acid derivative compound
CN103012185A (zh) * 2012-12-24 2013-04-03 辽宁本源制药有限公司 一种治疗抑郁症的药物阿戈美拉汀的制备方法
US9662324B2 (en) 2013-05-01 2017-05-30 Academia Sinica Methods and compositions for treating β-thalassemia and sickle cell disease
CN106083850B (zh) * 2016-07-13 2018-01-02 河南大学 一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN109384720B (zh) * 2018-11-01 2022-06-28 上海博栋化学科技有限公司 合成6-(2-甲氧基乙氧基)-n-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法
CN109932349B (zh) * 2019-04-04 2021-04-20 济南大学 一种检测次氯酸的有机硅小分子荧光探针
CN110078666B (zh) * 2019-06-15 2023-01-24 山东省医学科学院药物研究所(山东省抗衰老研究中心山东省新技术制药研究所) 一种基于萘酰亚胺的镍离子荧光探针、制备方法及其应用
CN110194741B (zh) * 2019-07-08 2022-09-09 桂林医学院 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN110272388B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-二硫代甲酸哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110194740B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-叔丁氧羰基哌嗪-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110317171B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-二硫代甲酸哌嗪-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN110283163B (zh) * 2019-07-08 2023-03-14 桂林医学院 4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用
CN110283123B (zh) * 2019-07-08 2022-06-17 桂林医学院 4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4330192Y1 (no) * 1968-03-19 1968-12-10
JPS5115057B1 (no) * 1970-05-27 1976-05-14
JPS4914326B1 (no) * 1970-07-31 1974-04-06
DE2114634A1 (de) * 1971-03-26 1972-10-05 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Dispersionsfarbstoffe der Thioxanthenreihe
DE2147706A1 (de) * 1971-09-24 1973-03-29 Basf Ag Verbindungen der naphthalimidreihe
US3880859A (en) 1971-06-03 1975-04-29 Basf Ag N-substituted-4-alkoxynaphthalimides
BE788719A (fr) 1971-09-13 1973-01-02 Cabot Corp Alliage a base de nickel resistant a l'oxydation aux temperatures elevees et thermiquement stables
US3941791A (en) 1972-06-28 1976-03-02 Basf Aktiengesellschaft Compounds of the naphthalimide series
DE2231609C3 (de) * 1972-06-28 1980-09-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verbindungen der Naphthalimidreihe
DE2246111C3 (de) * 1972-09-20 1980-07-31 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Naphthalimid-43-dicarbonsäuren
US4007192A (en) 1972-09-20 1977-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Naphthalimide-4,5-dicarboxylic acids
JPS5122935B2 (no) * 1973-07-30 1976-07-13
DE2415027A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-16 Basf Ag Farbstoffe der naphthalimidreihe
DE2417789A1 (de) 1974-04-11 1975-10-30 Basf Ag Naphtholactamderivate
JPS5116673A (en) * 1974-07-30 1976-02-10 Mitsubishi Chem Ind Nitorochikan 4*55 jikuroronafutarusanimidono seizohoho
JPS51109020A (en) * 1975-03-22 1976-09-27 Nippon Kayaku Kk 1*88 nafutaarusanimidojudotaino shinkinaseiho
JPS5917111B2 (ja) * 1976-01-28 1984-04-19 三菱化学株式会社 ニトロ置換４，５−ジクロロナフタル酸イミド類
JPS6012352B2 (ja) * 1976-02-19 1985-04-01 日本化薬株式会社 染料中間体の製造法
JPS609503B2 (ja) * 1976-04-27 1985-03-11 日本化薬株式会社 テトラクロルナフタル酸イミド誘導体とその製造方法
JP2572458B2 (ja) * 1989-10-20 1997-01-16 富士写真フイルム株式会社 電子写真感光体
CA2030129A1 (en) 1989-11-29 1991-05-30 Thomas Saupe 1,8-napthalenedicarboximides as antidotes
JPH053671A (ja) * 1991-01-24 1993-01-08 Tdk Corp Ｄｃ−ｄｃコンバータ
JPH05774A (ja) * 1991-04-23 1993-01-08 Nisca Corp 原稿給送装置
AUPM910994A0 (en) * 1994-10-28 1994-11-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisallyloxyimides
DE19612193A1 (de) * 1996-03-27 1997-10-02 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998019648A2 (en) 1998-05-14
NZ334896A (en) 2001-01-26
NO992104D0 (no) 1999-04-30
BR9712715A (pt) 2000-05-16
EP0939754A2 (en) 1999-09-08
AU5160498A (en) 1998-05-29
WO1998019648A3 (en) 1999-03-04
IL128516A0 (en) 2000-01-31
US6362181B1 (en) 2002-03-26
AU748749B2 (en) 2002-06-13
JP2001505554A (ja) 2001-04-24
CA2263301A1 (en) 1998-05-14
KR20000052949A (ko) 2000-08-25
PL333238A1 (en) 1999-11-22
US6177423B1 (en) 2001-01-23
NO992104L (no) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314304B1 (no) Isokinoloner og fremgangsmåte for fremstilling derav
Ding et al. Pyrroloquinoline and Pyridoacridine Alkaloids from Marine
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US20050171101A1 (en) Phenanthridinones as parp inhibitors
CA2643488C (en) Indolopyridines as eg5 kinesin modulators
AU2016363937B2 (en) Inhibitors of metallo-beta-lactamases
IE913307A1 (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
OA12316A (en) 3-Aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents.
EP1373224A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
JP2002533465A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
NZ272516A (en) Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof
Khoje et al. Synthesis and antimycobacterial activities of non-purine analogs of 6-aryl-9-benzylpurines: Imidazopyridines, pyrrolopyridines, benzimidazoles, and indoles
AU721102B2 (en) 1H-pyrido{3,4-b}indole-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
NO129954B (no)
US5910498A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
NO863790L (no) Kinolinderivater.
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Rivalle et al. Antitumor amino-substituted pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 3-g] isoquinolines and pyrido [4, 3-b] carbazole derivatives: synthesis and evaluation of compounds resulting from new side chain and heterocycle modifications
WO2006054912A1 (fr) Derives d&#39;aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu&#39;inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
El-Gendy et al. Synthesis and antimicrobial activity of some new 2-indolinone derived oximes and spiro-isoxazolines
CZ290380B6 (cs) Způsob výroby chinolinových derivátů
JPH03193779A (ja) ジアザビシクロアミン化合物およびその製法
Hutchinson et al. Synthesis and properties of bioactive 2-and 3-amino-8-methyl-8H-quino [4, 3, 2-kl] acridine and 8, 13-dimethyl-8 H-quino [4, 3, 2-kl] acridinium salts
MXPA99001722A (en) Isoquinolones
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees