CN103012185A

CN103012185A - 一种治疗抑郁症的药物阿戈美拉汀的制备方法

Info

Publication number: CN103012185A
Application number: CN2012105639370A
Authority: CN
Inventors: 陈家骏; 李昕昊; 王艳; 胡忠涛; 田雪; 孙龙
Original assignee: LIAONING BENYUAN PHARMACY CO Ltd
Current assignee: LIAONING BENYUAN PHARMACY CO Ltd
Priority date: 2012-12-24
Filing date: 2012-12-24
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明涉及了 N-[2-(7- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ] 乙酰胺（化合物 1 ）及其中间体的制备方法。化合物 1- 阿戈美拉汀（ agomelatine ） , 是精神疾病类又一个“重磅炸弹”级的药物。既是首个褪黑素受体激动剂，也是 5- 羟色胺 2C(S-HTx) 受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响。其结构如下：

Description

一种治疗抑郁症的药物阿戈美拉汀的制备方法

技术领域

本发明涉及了N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺（化合物1）及其中间体的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀由Servier公司开发研制，2009年在欧洲首先上市。阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高。

阿戈美拉汀的上市，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它的创新性，在于其独特的作用机理。它是全球首个褪黑素₁，₂（MT₁ MT₂）受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c（5HT2c）受体的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）”完全不同，SSRI和SNRI类抗抑郁药的抗抑郁药物是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的五羟色胺2c（5HT2c）受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体。MT₁ MT₂受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT₁MT₂受体的激动剂。通过对MT₁MT₂受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。

欧洲专利中描述了阿戈美拉汀的制备及其治疗用途。该专利说明书中描述了以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，通过八个单元反应合成阿戈美拉汀的合成方法，该方法使用溴乙酸乙酯进行反应，然后进行芳构化和皂化得到相应的酸，然后再将它转化为相应的酰胺，经过脱水，得到7-甲氧基-1-萘乙腈，在经过还原、乙酰氯的缩合而制得安哥美拉汀。该方法工业化困难，所得到的中间体（7-甲氧基-3,4-二氢-1（2H）-萘撑基）乙酸乙酯的芳构化往往不完全，很难得到纯化的产品。

阿戈美拉汀的药用价值及其良好地市场前景，能够以一种有效的、相对环保和成本低廉的可工业化的合成方法合成阿戈美拉汀是很重要的。

本发明提出了化合物1的另一种制备方法，以廉价的2-萘甲醚为起始原料，经过六步即可制得阿戈美拉汀，具有成本低，合成过程稳定可控，并具有可工业化的优势，合成中的每一步骤的收率均达到了88%以上。

发明内容

本发明的目的在于提供一个更环保、能源消耗低、纯度高、收率好、稳定性强、成本更低的阿戈美拉汀的制备方法。

本方法包括以下步骤：

合成路线

将化合物2与草酰氯在无水三氯化铝的存在下，以二氯乙烷为溶剂，-10℃到-5℃反应8.5小时得到化合物3

化合物3在二甲基亚砜中，在18-冠-6-醚和氨基钠的存在下于环境温度反应30分钟，开环得到化合物4

化合物4通过黄鸣龙的酮酸还原反应，先加水合肼，形成腙之后，再加氢氧化钾，然后分两个阶段升温而得到化合物5

化合物5在甲苯中先同氯化亚砜反应制得酰氯后，蒸出甲苯和过量的氯化亚砜，溶于丙酮中后再倾入氨水中，同氨反应得到化合物6

化合物6在THF中用四氢铝锂还原，然后酸化析出结晶物得到化合物7

化合物7在乙醇中，在醋酸钠存在下，同醋酸酐反应，制得阿戈美拉汀。

　由上述技术方案可见，在化合物4的黄鸣龙反应中，先加水合肼，形成腙之后再加氢氧化钾，这样可以保证收率，如果在形成腙之间加入氢氧化钾，将导致收率的大大降低，并且副反应也随之增加，最终的产品质量也会受到影响。

化合物3的合成使用二氯甲烷，氯仿及1,2-二氯乙烷，考虑溶剂的毒性，首选1,2-二氯乙烷。

这条合成路线，合成步骤少，起始原料的价格很低，所用原料在国内均能够解决。

实施例

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

甲氧基苊醌的制备

在反应器中，加2-萘甲醚6.33g（0.04mol）、干燥的二氯乙烷200ml，降温到-10℃，滴加草酰氯250ml，然后-10℃下分批加入无水三氯化铝10.67（0.08mol），加完后于此于-10- 0℃保温搅拌8.5小时，然后自然升温到环境温度搅拌过夜，将反应液搅拌下倾入到冷的盐酸水溶液中，分出有机相，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，剩余物经二氧六环重结晶，得到7.47g，收率88%。

（7-甲氧基-1-萘基）氧代乙酸的制备

在反应器中，加100g的3-甲氧基苊醌，1000ml的二甲基亚砜，搅拌10分钟，然后加18-冠-6-醚4g和230g的氨基钠，于环境温度下搅拌反应30分钟，然后加水2000ml，再加2N的盐酸溶液3000ml，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，用水洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到黄色固体纯度94%，收率88%，m.p.99℃。

（7-甲氧基-1-萘基）乙酸的制备

在反应器中，投入一缩二乙二醇240ml、130.4g的2-（7-甲氧基-1-萘基）氧代乙酸、水合肼72g，环境温度下搅拌1小时，加氢氧化钾130g后然后缓慢升温，当升温至138～140℃时回流3小时，蒸馏出水分后，温度升高至180℃，保温回流0.5小时，HPLC检测反应完全。降温至120～130℃，倒入2.4L冷水中，300ml水洗出瓶内物料，合并，用24g硅藻土过滤，300ml水淋洗，澄清母液用600ml盐酸（工业盐酸：水=1:1）调pH=1，析出白色沉淀，降温至10～15℃，抽滤，水300ml×2淋洗。50℃烘14小时，得到白色粉末189.6g，收率95%。

（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺的制备

在反应器中，加2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酸47.14g(0.218mol)、氯化亚砜100g (0.82mol)和甲苯400ml，加热搅拌回流5h。反应毕，减压蒸出氯化亚砜和溶剂，然后加丙酮200ml，搅拌溶解后，倾入1000ml的1.5%的氨水中，搅拌30分钟，然后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得到白色43.64g，收率93%。

（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的制备

在反应器中，加2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺21.5g（0.1mol），THF200ml，搅拌溶解后降温到10℃，分成五份加四氢铝锂6.83g（0.18mol），加氢化铝锂的过程始终控制温度不得超过15℃，加完后，于10℃搅拌反应3个小时，然后加定量水淬灭反应，再搅拌1小时，过滤，滤饼用THF洗涤两次，合并THF相，减压蒸出THF，剩余物加氯仿：正己烷=5:1的混合溶剂，搅拌全溶后，于15-25℃滴加浓盐酸至PH=3，搅拌30分钟后，再测PH值，然后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用氯仿/正己烷洗涤，于50℃干燥，得到白色固体21.8g，收率92%。

阿戈美拉汀的制备

在反应器中，加2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐35.5g（0.15mol），加无水乙醇110ml、三水合乙酸钠30.5g（0.224mol）、滴加醋酐28.7g（0.281.2mol），滴加时略放热，控制滴加速度，使反应液温度不超过40℃，醋酐加完后升温至回流，4小时后，TLC检测，原料完全反应后，降温到环境温度，加水40ml，环境温度搅拌15小时；过滤，滤饼用水洗涤，干燥。干燥的粗品用乙酸乙酯重结晶，得到阿戈美拉汀成品白色固体33.21g，收率91%。