KR102613876B1 - 일회용 교번 접방향 유동 여과 유닛 - Google Patents

일회용 교번 접방향 유동 여과 유닛 Download PDF

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스티븐 알. 펄
아담 말론
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Abstract

튼튼한 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 다이어프램 펌프 유닛, 및 관련된 유닛 제조 방법, 유닛 시험 방법, 유닛 습윤 방법 및 유닛 사용 방법이 본원에 개시되어 있다.

Description

일회용 교번 접방향 유동 여과 유닛
본 발명은 예컨대 여과 시스템에 사용되는, 하우징과 다이어프램 펌프를 포함하는 일회용 교번 접방향 유동(disposable, alternating tangential flow) 여과 유닛 및 살균 환경을 유지하면서 필터를 습윤/세척하기 위한 부착물에 관한 것이다.
여과는 일반적으로 유체 용액, 혼합물 또는 현탁물을 분리하고, 정제(clarification)하고, 개질하며 그리고/또는 농축하기 위해 수행된다. 바이오기술, 제약 산업, 및 의료 산업에서, 여과는 약물, 진단물, 화학 물질 및 많은 다른 제품의 성공적인 제조, 처리 및 분석에 중요하다. 예들 들면, 여과는 유체를 살균하고 또한, 복합 현탁물을 여과된 "맑은(clear)" 분획물 및 여과되지 않은 분획물로 정제하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, 현탁물의 구성 요소는 현탁 매체를 제거하거나 "걸러 내어(filtering out)" 농축될 수 있다. 또한, 필터 재료, 필터 세공 크기 및/또는 다른 필터 변수의 적절한 선택으로, 많은 다른 전문화된 필터 사용이 개발되었는데, 이는 미생물의 배양 조직, 혈액 및 기타 유체(용액, 혼합물 또는 현탁물일 수 있음)를 포함한 다양한 공급원으로부터 구성 요소를 선택적으로 격리시키는 것을 포함할 수 있다.
생물학적 제조 공정은 실질적인 처리 강화를 통해 발전했다. 재조합 단백질, 바이러스형 입자(virus-like particles; VLP), 유전자 치료 입자 및 백신을 제조하기 위한 진핵 및 미생물 세포 배양은, 이제 100e6 세포/ml 이상을 달성할 수 있는 세포 성장 기술을 포함한다. 이는 대사 폐기 생성물을 제거하고 배양 조직을 추가적인 영양물로 새롭게 하는 세포 유지 장치를 사용하여 달성된다. 가장 일반적인 세포 유지 수단 중의 하나는, 교번 접방향 유동(alternating tangential flow; ATF)을 사용하는 중공 섬유 여과를 사용하여 생물반응기 배양 조직을 관류하는 것이다. 상업적인 규모의 처리 및 개발 규모의 처리 모두는, 다이어프램 펌프를 제어하여 중공 섬유 필터를 통해 교번 접방향 유동(ATF)을 수행하는 장치를 사용하며(예컨대, US 특허 6,544,424 참조), 여기서 펌프와 필터는 스테인레스강 안에 내포되고 살균성을 유지하기 위해 사용 전에 오토클레이브(autoclave)로 처리된다. 경제성 및 유연성을 위해, 많은 제조 설비가 일회용 제품을 사용하려고 하는데, 하지만 스테인레스강 교번 접방향 유동(ATF)을 일회용의 사전 살균된 장치로 전환시키는 것은 실질적으로 어렵다.
교번 접방향 유동(ATF) 장치를 사용하는 대량 제조는, 큰 힘을 견딜 수 있고 또한 실리콘 다이어프램의 무결성을 유지할 수 있는 펌프 챔버 하우징을 필요로 한다. 일회용 플라스틱 펌프의 반구체 내에 다이어프램을 밀봉하기 위한 수단이 필요하다. 또한, 감마선 또는 산화에틸렌으로 장치를 살균한 후에, 효율적인 관류를 얻기 위해 건식 필터는 액체로 세척되어야 하고 또한 막의 섬유는 습윤되어야 하며, 그래서 사용 전에 습윤 절차를 가능하게 해주는 장치가 설계되어야 한다. 여과 장치를 사용하는 현재의 관행은, 장치가 막을 가로지르는 유체 유동의 예상되는 유량으로 액체 용액을 관류하고 제조 실패를 야기하는 누출이 섬유 또는 장치에 존재하지 않도록 보장하기 위해 무결성 시험을 수행하는 것을 포함한다.
본 개시는 강화된 세포 배양 조직 생성에 적합한 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 장치를 만들어 사용하는 것에 대한 이들 장애를 극복하는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 장치 및 사용 방법을 설명한다.
본 개시는 고밀도 세포 배양 조직 처리를 지원하는데에 적합한 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 장치를 제공한다. 본 개시는 또한 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 장치로 살균 환경에서 높은 여과 성능을 얻기 위한 방법을 제공한다. 본 개시는, 상측 및 하측 플랜지를 갖는 상측 및 하측 반구형 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 챔버 절반부와 조화를 이루어 기능하도록 특별하게 설계된 내부 나사산을 갖는 살균 가능한(예컨대, 오토클레이브, 증기, 감마선, 산화에틸렌을 사용하여) 플라스틱 클램프 링을 사용하면(플랜지 중의 하나는 클램프 링과 짝을 이루도록 나사산이 형성되어 있고, 플랜지 중의 하나 이상은 특별하게 설계된 내부 펌프 다이어프램과 함께 다이어프램을 밀봉하는데에 도움을 주는 추가적인 부분을 가질 수 있음), 그러한 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛을 상업용 여과 시스템에서 사용할 때 나타나는 큰 압력 및 넓은 압력 변화를 견딜 수 있는 살균된 튼튼한 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 여과 하우징 및 펌프 유닛을 간단하게 만들 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초하고 있다.
본 개시는 또한, 세척 용액을 생물반응기 안으로 도입함이 없이 생물반응기에서 나온 매체의 교번 접방향 유동을 위한 장치를 준비하기 위해 살균성을 유지하면서 내포형 필터 위에 액체의 살균 세척을 제공할 수 있는 포트 및 유체 백의 구성에 기초하고 있다. 다이어프램 펌프로부터 교번 접방향 유동(ATF) 장치의 교번 접방향 유동을 사용할 수 있으므로, 살균 환경을 유지하면서 관류 처리시의 최적의 성능을 위해 필터를 조질(conditioning)하는 신규한 기구가 얻어질 수 있다. 무혈청 성장 매체를 사용하여 필터를 세척하고 습윤시키기 위한 방법이 설명된다. 또한 교번 접방향 유동(ATF) 장치의 이러한 구성에 의해, 여과 장치의 무결성을 시험할 수 있어 생물반응기와 함께 하는 장치의 작동 중에 유량 성능을 보장할 수 있다.
기능적이고 튼튼하고, 금속제가 아닌 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛의 개발은, 이들 유닛의 전형적인 상업적 사용과 관련된 큰 힘 때문에 어려웠다. 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 내의 압력은 넓게 변하고 최대 50 psi 또는 그 이상까지 상승할 수 있고, 이러한 압력은 전통적으로 결과적인 힘을 견딜 수 있는 금속(예컨대, 비일회용) 부품을 필요로 한다. 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 펌프를 개발하기 위해, 많은 재료와 플라스틱이 성공적으로 시도되었다. 비금속 재료의 사용은 어려운데, 왜냐하면, 많은 접착제(많은 용례에서 접착 및 강도를 증가시키기 위해 사용될 수 있음)는 펌프 내의 세포에 대해 독성이 있고 그래서 본 새로운 펌프에서는 사용될 수 없기 때문이다.
일 양태에서, 본 개시는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 다이어프램 펌프 유닛을 제공하는 바, 이 유닛은, 살균 가능하고, 무독성이며 강성적인 플라스틱으로 된 중공 관; 상기 중공 관의 일 단부에 고정되며, 제1 원주방향 플랜지를 포함하는 제1 펌프 반구체(제1 펌프 반구체에 있는 개구에 의해 유체가 상기 제1 펌프 반구체와 중공 관 사이에서 흐를 수 있음); 상기 제1 원주방향 플랜지와 짝을 이루도록 구성된 제2 원주방향 플랜지를 포함하는 제2 펌프 반구체(제1 원주방향 플랜지 또는 제2 원주방향 플랜지는 외부 나사산을 포함함); 상기 제1 원주방향 플랜지 및 제2 원주방향 플랜지 사이에 배치되도록 구성되어 있는 가요성 다이어프램; 및 내부 나사산을 포함하는 내부 표면을 갖는 클램프 링을 포함하고, 상기 클램프 링은, 나사산이 형성된 원주방향 플랜지 없이 상기 펌프 반구체 위에 배치되고 또한 상기 나사산이 형성된 원주방향 플랜지에 고정되도록 구성되어 있다.
다양한 실시 형태에서, 클램프 링은 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 및 폴리술폰 플라스틱 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 어떤 실시 형태에서, 클램프 링은 내부 나사산을 포함하는 하측부 및 상기 제1 펌프 반구체의 만곡된 또는 각진 외측 표면을 수용하도록 구성된 내부 표면을 갖는 상측부를 포함할 수 있다.
어떤 실시 형태에서, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛은 교번 접방향 유동(ATF)으로서 작동될 수 있는 폐쇄형 시스템을 이루고 또한 필터 막을 습윤시키기 위해 공기 저장부, 투과물 세척 백, 및 유체 공급 백 중의 하나 이상을 살균 연결부를 통해 부착하기 위해 사용되는 하나 이상의 포트를 더 포함할 수 있다. 일반적으로, 교번 접방향 유동(ATF) 유닛은 최대 45 psi 또는 그 이상, 예컨대, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 psi로 가압될 수 있다.
어떤 실시 형태에서, 제1 플랜지 및 제2 플랜지는 상기 가요성 다이어프램의 돌출부와 짝을 이루도록 구성된 홈을 가지고 있다. 일반적으로, 클램프 링은 상기 가요성 다이어프램을 상기 제1 플랜지와 제2 플랜지 사이에서 압축시키도록 구성되어 있고, 설계시 여러 안전도에서 압력을 수용하기 위해 상기 다이어프램의 충분한 압축에 상호 관련되는 토크 사양을 적용하여 압축 수준이 변화될 수 있다. 예컨대, 토크 사양은 대략 10 내지 100 lbft 이상, 예컨대 10 내지 100 lbft, 20 내지 80 lbft 또는 30 내지 70 lbft, 예컨대, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 lbft일 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시는 완전히 습윤된 일회용 여과 장치를 준비하는 일회용 여과 장치 준비 방법을 제공한다. 이 방법은, 살균 연결부를 사용하여 여기서 설명한 바와 같은 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛의 상측 포트에 유지물 및 투과물 유체 백을 연결하는 단계; 매체 또는 다른 유체를 담고 있는 백을 펌프 입구 포트에 부착하는 단계; 및 상기 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛의 중공 관 내부에 있는 필터 막을 가로지르는 매체 또는 다른 유체의 유동이 일어나도록 상기 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛을 작동시키는 단계를 포함한다. 이 방법은, 유체 유동이 상기 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛의 중공 관 내부의 챔버를 투과하도록 상기 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛을 작동시킨 후에 유지물 유체를 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛으로부터 펌프 입구 포트를 통해 배출하는 단계를 더 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시는 일회용 여과 장치의 무결성 시험을 수행하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 여과 장치 내부의 다이어프램을 상승시키기 위해 공기 압력 공급원을 개방시킨 상태에서 일회용 여과 장치를 세척하기 위해 사용되는 매체를 습윤 유체 백 안으로 배출시키는 단계; 상기 다이어프램에 대한 압력을 해제하기 위해 공기 압력 공급원 밸브를 폐쇄하는 단계; 상기 습윤 유체 백과 여과 장치에 있는 포트 사이에 위치되는 밸브 및 상기 여과 장치의 유지물 포트에 연결되어 있는 밸브를 폐쇄하는 단계; 상기 공기 압력 공급원을 사용하여 필터의 일측을 가압하는 단계; 상기 필터와 공기 압력 공급원 사이의 밸브를 폐쇄하는 단계; 시간에 따라 압력 저하를 측정하는 단계; 및 측정된 압력 저하를 공기 유동에 상호 관련시키는 단계를 포함한다.
이 방법에서, 매체는 중력에 의해 또는 상기 장치로부터 매체를 펌핑하여 배출될 수 있다. 어떤 실시 형태에서, 공기 압력 공급원은 약 1-5 psi, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5 psi 압력의 공기를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 일회용 여과 장치의 무결성 시험을 수행하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 여과 장치 내부의 다이어프램을 상승시키기 위해 공기 압력 공급원을 개방시킨 상태에서 일회용 여과 장치를 세척하기 위해 사용되는 매체를 습윤 유체 백 안으로 배출시키는 단계; 상기 다이어프램에 대한 압력을 해제하기 위해 공기 압력 공급원 밸브를 폐쇄하는 단계; 상기 습윤 유체 백과 여과 장치에 있는 포트 사이에 위치되는 밸브 및 상기 여과 장치의 유지물 포트에 연결되어 있는 밸브를 폐쇄하는 단계; 상기 공기 압력 공급원을 사용하여 필터의 일측을 가압하는 단계; 시간에 따라 상기 장치 내의 압력을 측정하는 단계; 유량계를 사용해 상기 공기 압력 공급원과 장치 사이의 유동을 측정하는 단계; 및 측정된 압력을 측정된 공기 유동에 상호 관련시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시는 일회용 여과 장치를 사용하는 일회용 여과 장치 사용 방법을 제공한다. 이 방법은, 본 개시의 양태의 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛을 얻는 단계; 살균 연결부를 사용하여 유체 백을 교번 접방향 유동(ATF) 유닛의 상측 포트에 연결하여 교번 접방향 유동(ATF) 유닛을 유체 회로 안에 배치하고, 또한 상기 교번 접방향 유동(ATF) 유닛이 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛의 중공 관 내부의 필터 막을 가로질러 여과될 매체 또는 다른 유체의 유동이 일어나게 할 수 있도록 유체 용기를 펌프 입구 포트에 부착하는 단계; 및 상기 여과가 완료되면, 교번 접방향 유동(ATF) 유닛을 처분하는 단계를 포함한다.
여기서 사용되는 "밀봉된(sealed)", "밀봉(sealing)" 등과 같은 용어는, 2개의 챔버 또는 다른 시스템 요소의 접합부 또는 이음부가 최대 50 psi의 압력에서 유체가 그 접합부 또는 이음부를 통해 누출되는 것을 허용하지 않는 것을 말한다.
"세척(flushing)"은 용액을 중공 섬유 필터 위에서 또는 중공 섬유 필터를 통해 사용하는 것을 말한다.
"습윤(wetting)"은, 섬유 막 세공이 이제 액체(습윤된)를 수용하고 낮은 공기 통과를 나타내도록 중공 섬유 필터를 낮은 압력 및 높은 유체 유량에서 세척하는 것을 말한다.
달리 정의되어 있지 않다면, 여기서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 사람들이 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 여기서 설명하는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료가 아래에서 설명된다. 여기서 언급되는 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌은 전체적으로 참조로 관련되어 있다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 조정할 것이다. 추가로, 재료, 방법 및 예는 단지 실례적이지 한정적인 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백하게 될 것이다.
도 1a-1c는 여기서 설명하는 바와 같은 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛의 제1 실시 형태의 등각도, 정면도 및 단면도이다.
도 2a-2c는 여기서 설명하는 바와 같은 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛의 제2 실시 형태의 등각도, 정면도 및 단면도이다.
도 3a-3c는 여기서 설명하는 바와 같은 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛의 제3 실시 형태의 등각도, 정면도 및 단면도이다.
도 4a-4e는 다이어프램 펌프의 상세도로, 액체측 반구체(상측), 공기측 반구체(하측), 다이어프램(반구체들 사이에 밀봉됨), 및 잠금 링을 나타내며, 잠금 링은 반구체를 함께 유지하고 다이어프램을 가로질러 압축력을 가하기 위해 사용되며, 또한 펌프를 밀봉하는데에 도움을 주기 위해 추가된 밀봉 부분은 더 큰 직경을 갖는다.
도 5a-5c는 여기서 설명되는 바와 같이 외부 나사산이 형성된 플랜지를 갖는 교번 접방향 유동(ATF) 다이어프램 펌프 어셈블리에 사용되도록 특별하게 설계된 내부 나사산이 형성된 플라스틱 클램프 링의 등각도, 단면도 및 상면도이다.
도 6a는 제어기 및 생물반응기에 연결되어 있는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 하우징을 시스템 레벨에서 나타낸 것이다.
도 6b는 제어기 및 생물반응기에 연결되는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 하우징 및 세포 배양 조직 생성 전에 필터를 세척하고 조질하기 위해 사용되는 유체 백 및 포트를 시스템 레벨에서 나타낸 것이다.
도 7은 여기서 설명되는 실시예에서 설명되는 시험에 사용되는 펌프 반구체 시험 장치를 나타낸다.
도 8 및 9는 본 개시의 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 하우징을 사용하여 수행되는 세포 배양의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
여러 도에서 유사한 참조 부호는 유사한 요소를 나타낸다.
본 개시는, 일반적인 관행(예컨대, 감마선 및 산화에틸렌)으로 살균될 수 있고 일회용 및/또는 단일 또는 제한된 용도로 설계되는 새로운 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛을 설명한다. 상기 유닛은 2개의 반구형 절반부를 포함하는 구형 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 어셈블리에 직접 연결되는 플라스틱 하우징을 포함한다. 특정 구성이 주어지면, 새로운 유닛은 놀랍게도 엄격함 및 사용 중에 발생하는 큰 압력을 견딜 수 있다. 한 반구체는 외부 나사산이 형성된 플랜지를 가지며, 클램프 또는 잠금 링이 한 반구체를 동심으로 둘러싸고 반대편 반구체 상에 나사 결합되어, 예컨대 실리콘 또는 다른 탄성중합체로 만들어진 내부 펌프 다이어프램을 가로질러 압착/밀봉하게 된다. 이 실시 형태에서, 클램프 링에는 내부 나사산이 형성되어 있다. 클램프 또는 잠금 링은 또한, 반구체를 가로질러 아래와 위로부터 함께 나사 결합되는 2개의 유닛으로 이루어진다.
이들 새로운 유닛은 살균 가능하고, 튼튼하며 일회용이고, 또한 현재 금속 하우징 및 펌프 유닛을 사용하고 있는 교번 접방향 유동(ATF) 여과 시스템 대신에 사용될 수 있다. 일회용 특성에도 불구하고, 새로운 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛은 그러한 교번 접방향 유동(ATF) 시스템의 상업적인 사용에 내재하는 큰 압력의 사이클링을 견딜 수 있다. 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 설계는, 살균성을 유지하면서 필터를 세척 및 습윤시킬 수 있는 유체 경로 구성을 포함한다. 또한 이 구성에 의해, 여과 장치의 적절한 성능을 보장해 줄 교번 접방향 유동(ATF) 장치에 대한 필터 무결성 시험이 가능하다.
근년에 새로운 재료 및 제조 방법의 발전으로, 일회용 장비의 구성 및 사용이 점점 더 많이 받아들여지고 있다. 이러한 일회용 시스템은 최소의 취급으로 설치될 수 있고 또한 사용자에 의한 정화 또는 살균 처리를 필요로 하지 않는다. 일회용 시스템은 살균 상태로 또한 최소의 준비 및 조립으로 사용될 준비가 된 형태로 공급된다. 이 결과, 노동력 및 사용자에 의한 취급이 감소되고 또한 긴 오토클레이브 사이클이 없어 비용이 절감된다. 또한, 시스템은 사용이 끝나면 분해 또는 정화 없이 쉽게 폐기될 수 있다. 이들 시스템은 작업자에 의한 오염 및 조립의 위험을 줄여준다. 시스템은 작동/살균을 위한 긴 검증 절차를 필요로 하지 않는다. 이들 유닛은 스테인레스강 또는 유리 유닛과 비교하여 더 가볍고 운반하기가 더 쉬우며 덜 비싸며 또한 더 작은 보관 공간을 차지한다. 또한 이는, 성가시고 문제가 있는 오토클레이브 처리를 필요 없게 해준다. 장비를 살균하기 위한 다른 방안은 스팀 인 플레이스(Steam In Place)(SIP)인데, 이 제품은 더 큰 증기 발생기 및 배관에 대한 필요성을 없애 줄 것이다. 새로운 시스템은 또한 부품 세척 및 부품 세척 검증에 대한 필요를 없애 줄 것이므로 액체 폐기 유체의 양을 줄여준다. 이들 시스템의 편리함으로 인해, 제조 업자가 있는 곳에서의 실행이 급격히 감소될 것이다.
그러나, 섬유 막 표면에 대해 축방향 및 반경 방향인 유동 및 압력 구배를 야기하는 큰 압력 사이클링은 교번 접방향 유동(ATF) 처리에서는 고유한 것이며, 모든 교번 접방향 유동(ATF) 여과 및 펌핑 시스템에 실질적인 내력을 가한다. "압력 사이클(pressure cycle)" 동안에, 펌프 내의 압력은 유지물 저장부 내의 압력 보다 크고 25 psi 이상으로 상승할 수 있다. 액체는 다이어프램 펌프로부터 축방향으로, 즉 필터 요소를 통과해 유지물 저장부 쪽으로 "정방향으로(forward)" 흐르게 된다. 또한, 액체 중의 일부는 필터 막을 통과하여 여과물 격실 안으로 가게 된다. 그러므로, 내포된 여과물 격실로, 투과물 출구(펌프)에서의 제한 때문에 사이클링 중에 여과물의 유입은 여과물 격실을 상당한 수준으로 가압할 수 있다.
이들 주기적인 압력은, 역시 살균 가능하고 일회용 재료로 만들어지는 튼튼하고 상업적으로 유용한 교번 접방향 유동(ATF) 여과 시스템을 만드는 것을 어렵게 한다. 이들 재료를 간단하고 쉽고 튼튼하고 비용 효과적이고 또한 제조 친화적인 방식으로 구축하고 조립하고 부착하는 것은 어렵고, 여기서 설명하는 바와 같이 사용될 수 있는 재료의 선택은, 높은 압력, 추출물/침출물 프로파일, 요구되는 의료 등급 인증, 투명성, 비용, 살균성, 및 이용 가능성 때문에 제한된다. 반구체 조립시의 힘은 기하학적 구조 및 큰 표면적 때문에 커진다. 결과적으로, 펌프(공기측/액체측)의 밀봉 및 투과물과 외부 환경에 대한 여과 모듈 공급은 어려운 설계 문제이다. 이 설계에서 극복된 다른 문제는, 다른 판매업자의 다양한 크기의 필터 카트리지를 내포하고 그 주위를 밀봉하는 어셈블리를 만드는 것이었다.
일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프
도 1a-1c, 2c-2c 및 3a-3c는, 각각 여기서 설명하는 바와 같은 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛(100, 200, 300)의 3개의 다른 실시 형태의 등각도, 정면도, 및 단면도이다.
일반적으로, 새로운 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛의 하우징, 다이어프램 펌프, 내부 다이어프램, 밸브, 필터 및 기타 구성 요소는 어떤 요건을 만족하는 재료로 만들어질 수 있다. 특히, 그 재료는 전형적인 유체 여과 시스템의 작동 중에 발생되는 압력을 견딜 수 있어야 하고, 세포 또는 미생물에 해를 주거나 그를 죽일 수 있는 독소가 없어야 하고, 원하는 형상으로 쉽게 몰딩될 수 있어야 하며, 가볍고 비교적 저렴해야 하고, 또한 산화에틸렌(EO) 또는 감마선일 수 있어야 한다. 예컨대, 유용한 재료는 폴리카보네이트(PC)(예컨대, Sabic의 HPS 등급), 폴리술폰(PS), 무 BPA 플라스틱의 코폴리에스테르(예컨대, Eastman Chemical Co.의 TRITAN®), 폴리프로필렌(PP), 나일론, 유리 충전 폴리머, 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 및 복합 재료(예컨대, 유리/PC, 유리/PS 및 유리/나일론)을 포함한다. 이들 재료의 추가적인 요망되는 특징은, 여기서 설명되는 다양한 제조 기술에 대한 적합성, 포장 및 보관에 대한 순응성, 운반성, 생체 적합성, 및 처리되는 내용물의 손상 또는 오염에 대한 보호를 포함한다.
도 1a-1c는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛(100)의 일 실시 형태의 도이며, 이 유닛은 일회용 클램프 링(110)을 포함하고 도 1c에 도시되어 있는 교번 접방향 유동(ATF) 여과 시스템(아래에서 더 상세히 설명됨)에 사용될 수 있다. 이 실시 형태에서, 도 6a에 나타나 있는 필터 하우징(5)의 입구 단부(42) 및 공기 입구 포트(23) 외에 투과물 포트(102)가 필터 하우징(5)(도 6a에 나타나 있음)의 상단부 및 하단부에 포함되어 있다. 클램프 링은 여기서 설명하는 바와 같이 강성적인, 기계가공 가능한 또는 몰딩 가능한 플라스틱, 예컨대 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(ABS), 폴리에틸렌(PE), PP, PC, PS, 나일론, 유리 충전 폴리머 또는 복합 재료로 만들어질 수 있다.
도 2a-2c는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛(200)의 제2 실시 형태의 도이며, 이 유닛 또한 일회용 클램프 링(110)을 포함하고, 도 3a-3c는 필터 어셈블리(300)의 제3 실시 형태의 도이며, 이 필터 어셈블리는 또한 클램프 링(110)을 포함한다. 나타나 있는 바와 같이, 이 개시의 일회용 클램프 링(110)은 다양한 필터 어셈블리 장치에 사용될 수 있다. 도에 나타나 있는 치수는 특정 예를 도시하기 위한 것이며 제한적인 것은 아니다.
도 4a-4e는 도 1c, 2c 및 2c에 나타나 있는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛(100, 200, 300)의 바닥, 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 부분을 도시하고, 이는 일회용 클램프 링(110)을 갖는 다이어프램 펌프(4)를 포함하고, 그 일회용 클램프 링은 누출 방지 연결로 가요성 내부 펌프 다이어프램(6)의 다이어프램 외측 플랜지(47)를 액체 수용 챔버(7)와 공기측 챔버(8) 사이에 고정시키기 위해 사용된다. 교번 접방향 유동(ATF) 펌프의 상측 및 하측 반구체 각각은 플랜지(26)와 플랜지(27)를 각각 포함하고, 두 반구체가 조립되면 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 다이어프램(6)이 그 두 플랜지 사이에 개재된다. 교번 접방향 유동(ATF) 펌프의 하측 절반부의 플랜지(27)는, 일회용 클램프 링과 결합하고 다이어프램을 가로질러 양 플랜지를 압축하기 위해 사용되는 외부 나사산을 포함한다. 도 4e는 더 큰 직경의 펌프 기하 구조에서 다이어프램을 가로질러 밀봉하는데에 도움을 주기 위해 추가된 특징적 부분의 상세를 나타낸다.
또한, 도 5a를 참조하면, 일회용 클램프 링(110)은 원통형 클램프인데, 이 원통형 클램프는, 주변 플랜지(26, 27)를 그의 외주 및 플랜지(26)의 정상부에서 둘러쌈으로써, 두 펌프 절반 챔버의 주변 플랜지(26, 27) 사이의 내부 다이어프램(6)을 둘러싸고 밀봉하게 된다. 언급한 바와 같이, 적어도 하측(이들 실시 형태에서) 플랜지(27)의 외측 반경 방향 접촉면(49)에는 나사산이 형성되어 있는데, 즉 주변 플랜지(27)의 반경 방향 원주는, 반경 방향 접촉면(49)에서 일회용 클램프 링(110)의 하측 내면(112) 상의 나사산과 접촉하여 짝을 이루는 나사산을 가지고 있다. 어떤 실시 형태에서, 다른 플랜지(26)(이들 실시 형태에서는 상측 플랜지)는 외부 나사산을 포함하거나 그렇지 않을 수 있다. 다른 실시 형태에서는, 내부 또는 외부에서 상측 링 안으로 나사 결합하여 플랜지를 가로질러 압축하는 하측 링을 갖는 2-부분 잠금 링 장치가 나타나 있다.
주변 플랜지(26, 27)는 일회용 클램프 링과 함께 작용하여 다이어프램 외측 플랜지(47)를 플랜지(26, 27)의 상측 표면과 하측 표면 사이에 고정시킨다. 어떤 실시 형태에서, 다이어프램 펌프 주변 플랜지(26, 27)는 내부 다이어프램 외측 플랜지(47)의 대응하는 두께 보다 다소 작은 거리로 서로 떨어져 있고, 그래서, 일회용 클램프 링(110)을 나사 결합시켜 두 대향 주변 플랜지(26, 27)가 함께 가압되면, 이들 플랜지는 두 주변 플랜지(26, 27) 사이의 다이어프램 외측 플랜지(47)를 눌러 압착하게 된다. 이 설계에서, 다이어프램을 가로지르는 10-30% 압축이 반구체의 공기측과 액체측 모두를 밀봉하는데에 충분하다.
다른 교번 접방향 유동(ATF) 시스템의 크기에 대해서는 다른 수준의 압축이 필요한데, 교번 접방향 유동(ATF) 크기가 더 크면, 다이어프램을 수용하고 튼튼한 시일을 만들기 위해 더 높은 압축이 요구된다. 대안적으로, 높은 압력에서 다이어프램을 밀봉하고 수용하는 것을 증가 및/또는 분리시키기 위해 추가적인 특징적 부분이 추가될 수 있다(도 4e). 이들 특징적 부분의 예는 에너지 전달 돌출부(28)인데, 이 돌출부는 다이어프램을 가로지르는 추가적인 압축 및/또는 밀봉을 제공하기 위해 하나 또는 양 내측 플랜지에 가공되어 있는 추가적인 돌출부 및/또는 홈이다. 특히 도 4c-4d에 나타나 있는 바와 같이, 플랜지(26, 27)는 내부 다이어프램(6)의 상대 O-링(44) 부분 또는 돌출부를 수용하도록 설계된 홈을 포함할 수 있다. 일단 접촉하면, 주변 플랜지(26, 27)의 주변부는 대향하는 면의 접촉면을 따라 서로에 밀봉될 수 있다. 이 과정에서, 내부 다이어프램(6)은 두 주변 플랜지(26, 27) 사이에 확실하게 밀봉된다.
상기 새로운 방법에 의해, 대응하는 서로 인접하는 펌프 플랜지 부분 사이의 압축 거리를 제어하여 내부 다이어프램 외측 플랜지(47)에 대한 압축의 크기를 설정할 수 있다. 대안적으로, 설계시 여러 안전도에서 압력을 수용하기 위해 다이어프램의 충분한 압축에 상호 관련되는 토크 사양을 측정할 수 있다. 각 교번 접방향 유동(ATF) 시스템을 밀봉하기 위해 요구되는 토크 사양은 다르다. 교번 접방향 유동(ATF) 시스템이 클수록, 다이어프램을 압축하기 위해 잠금 링에 요구되는 토크는 더 크게 된다. 예컨대, ATF2 시스템(100) 계열은 10-12 lbft만 필요로 하고, ATF10(300) 계열은 80+lbft를 필요로 한다. 이들 두 예 사이의 크기를 갖는 교번 접방향 유동(ATF) 시스템은 20-90 lbft를 필요로 할 것이다.
도 5a-5c를 또한 참조하면, 일회용 클램프 링(110)은 상측부(120)와 하측 부(122)를 갖는다. 상측부(120)는 하측부(122)에 비해 작은 내측 반경을 갖는다. 하측부(122)의 내측(예컨대, 반경 방향으로 중심선에 가장 가까운) 표면을 여기서 하측 내측 표면(112)이라고 하며, 이 표면은 나사산이 형성되어 있고 교번 접방향 유동(ATF) 펌프 구동 챔버(8)의 주변 플랜지(27)의 반경 방향 주변 외측 표면과 결합한다. 상측부(120)의 내측 표면은 상측 내측 표면(114)이고, 이 표면은 하측 내측 표면(112)에 비해 반경 방형으로 중심선에 더 가깝다.
상측 내측 표면(114)은 액체 수용 챔버(7)의 외측 표면과 결합한다. 도에 나타나 있는 바와 같이, 액체 수용 챔버(7)는 반구체이고, 따라서 평평한 표면이 아니라 만곡되어 있다. 액체 수용 챔버(7)의 외부 표면을 수용하고 그 외부 표면과 밀봉 결합하기 위해, 상측 내측 표면(114)은 수평에 대해 각도(α)를 이루고 있다. 이 각도(α)는 0-5°, 예컨대 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0 또는 4.5°일 수 있지만, 다른 크기를 갖는 교번 접방향 유동(ATF) 다이어프램 펌프(4)의 다양한 크기의 반구체의 만곡을 수용하도록 필요에 따라 조절된다. 이 상대 표면은 높은 압력 조건 동안에 상측 반구체를 보강한다. 상측 및 하측 반구체는 조립 중에 서로 접촉하지 않고, 함께 가압되지만, 압축된 다이어프램에 의해 분리된다.
일회용 교번 접방향 유동(ATF) 펌프에 사용되는 시스템 및 처리
일반적으로, 새로운 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 펌프는, 예컨대 도 6a에 나타나 있고 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같은, 유지물 챔버와 여과물 챔버를 사용하는 내포형 여과 시스템에 사용될 수 있다. 이러한 교번 접방향 유동(ATF) 여과 시스템 및 교번 접방향 유동(ATF) 펌프는 Shevitz의 미국 특허 6,544,424에 기재되어 있다.
새로운 일회용 AFT 펌프에서 유지물 챔버와 여과물 챔버를 만드는 편리한 방법은, 중공 섬유 필터 카트리지를 사용하는 것이다. 이러한 필터는, 카트리지의 길이를 따라 평행하고 카트리지의 각 단부에 매립되어 있는(바람직하게는 포팅제(potting agent)를 사용하여) 다수의 중공 섬유(HF)를 포함하는 카트리지로서 만들어지고, 중공 섬유(HF)의 단부에 있는 루멘(lumen)은 개방 상태로 유지되어, 카트리지의 일 단부에서부터 다른 단부까지, 즉 카트리지 입구 단부에서부터 카트리지 출구 단부까지 각 루멘을 통과하는 연속적인 통로를 형성한다. 중공 섬유는 카트리지의 외벽(즉, 카트리지 벽) 및 그의 단부에 있는 포팅 층으로 둘러싸여 있다. 결과적으로, 카트리지 벽 및 중공 섬유(HF)의 외벽으로 경계진 챔버가 있다. 그 챔버는 여과물 챔버로서 사용될 수 있다. 중공 섬유(HF)의 관내(내부) 공간은 총괄적으로 본 시스템 각각에서 유지물 챔버의 일부분을 구성하는 것으로 생각된다.
유지물 챔버는, 카트리지의 각 단부에 부착되는 어댑터에 의해 중공 섬유(HF)의 내부 공간을 넘어 연장되어 있다. 각 어댑터는 카트리지의 일 단부와 함께 유지물 챔버의 일부분인 공간을 형성한다. 섬유를 통과하는 유체 유동의 방향에 따라, 그 공간은 (1) 유체가 섬유에서 나갈 때 그 유체를 모으거나 또는 (2) 외부 공급원에서 오는 유체가 중공 섬유(HF)의 개방 단부와 접속하게 하여 카트리지의 다른 단부 쪽으로 가는 그의 경로를 계속되게 하기 위해 그 자체를 그들 중공 섬유(HF) 사이에 분산시키는 역할을 하게 된다. 각 어댑터는 2개의 단부를 가질 것인데, 한 단부는 카트리지에 부착되고, 개구를 갖는 다른 단부는 용기 또는 펌프에 연결될 수 있다. 일반적으로, 도 6a-6b에 나타나 있는 바와 같이, 용기는 유체 유동을 가능하게 하는 라인에 의해 어댑터에 연결되지만, 원하는 경우, 용기는 어댑터에 직접 연결되거나 또는 어댑터는 용기의 일부분을 형성할 수 있고, 이 경우 용기 내용물의 일부분 또는 전체는 어댑터 내부에 수용될 수 있다. 일반적으로, 어댑터는 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 펌프에 직접 연결되지만, 원하는 경우, 펌프는 유체 유동을 가능하게 하는 라인을 통해 펌프에 연결될 수 있다.
연결 라인이 어댑터에 추가되면, 유지물 챔버는 연결 라인 내부에 공간을 또한 포함하도록 확장된다. 연결 라인이 일 단부에서 어댑터에 연결되고 또한 다른 단부에서는 용기(예컨대, 성장 매체 중에 현탁되어 있는 세포를 담는 용기)에 연결되면, 용기의 내부는 유지물 챔버의 추가 확장부인 것으로 생각할 수 있지만, 여기에서의 설명 및 논의를 위해, 용기 및 유지물 챔버는 서로 별개인 것으로 한다.
중공 섬유 필터의 루멘의 벽은 투과성을 갖고 있어, 편리하게, 완전 투과성이거나 선택적으로 투과성인 배리어를 제공한다. 선택적으로 투과성인 중공 섬유 벽은, 통상적으로 삼투성 막으로 분류되는 막 세공 크기 전체 및 초미세 여과와 미세 여과에서부터 거대 여과와 미세-캐리어 여과까지 이르는 범위의 선택성을 가질 수 있고, 예컨대, 세공 크기 범위는 약 10-500 kDa 및 0.2-100 미크론이다. 약 0.2 미크론의 세공 크기가, 일반적으로 세포를 유지하고 또한 대사 산물 및 다른 분자 또는 분자 복합체가 세공을 통과할 수 있게 하기 위해 사용된다. 한편, 10 kDa-500 kDa의 초미세 여과 세공 크기는, 세공 크기 보다 큰 세포 뿐만 아니라 예컨대 세포에 의해 생성된 분자 및 분자 복합체를 유지하는데에 바람직하다. 거대 여과 막은 7 내지 100 um이고 미세 캐리어 또는 더 큰 세포를 유지하기 위해 사용된다. 이들 선택적으로 투과성인 중공 섬유는 여과되는 유체 물질에 적합한 액체로 습윤되어야 한다. 예컨대, 세포 배양시, 막은 세포 배양 조직 성장에 적합한 수성 용액으로 습윤되어야 한다. 많은 막은, 처음에 세공을 습윤시키고 또한 여과 처리를 수행하기 위해 필요한 유량을 작업 중에 얻기 위해 알코올 함유 용액을 필요로 한다. 도 6b는 교번 접방향 유동(ATF) 장치에 유체를 추가하기 위해 사용될 수 있는 포트와 유체 백을 나타낸다. 그리고, 살균 환경에서 무혈청 매체로 세척하는 것은, 교번 접방향 유동(ATF) 장치의 교번 펌핑 작용을 사용하여 수행될 수 있다. 그런 다음에, 세척 유체가 포트로부터 배출될 수 있고, 장치는 살균 환경을 유지하면서 세포 배양 조직 처리에서 작동할 준비가 된다.
예컨대 새로운 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛에 사용되는 필터 카트리지의 외벽은 종종 비투과성이고, 일반적으로 여과물이 배출 및/또는 교체될 수 있는 포트를 가지고 있다. 그러나, 내포형 여과 시스템의 어떤 실시 형태를 위해, 필터 카트리지는, 비선택성(완전 투과성)일 수 있지만 바람직하게는 반투과성(배리어에 있는 세공 크기 보다 큰 용해된 물질(예컨대, 분자 및 분자 복합체)은 배리어를 통과하지 못하고 또한 세공 크기 보다 큰 입자 물질은 배리어를 통과하지 못함)인 배리어를 구성하는 외벽을 포함할 수 있다. 세공 크기 보다 큰 분자 및 분자 복합제만 유지하기 위해서는 10 kDa 내지 500 kDa 범위의 세공 크기가 바람직하다. 그러나, 세공 크기는 충분히 작게 또는 충분히 크게 만들어질 수 있고, 그래서, 배리어는 아주 제한적이어서, 작은 염과 그의 성분만 막을 통과하거나 또는 500 kDa 보다 큰 분자 또는 입자가 막을 통과할 수 있다. 이러한 막 선택성은 세공 크기에만 한정될 뿐만 아니라, 전하(charge), 소수성, 막 구성, 막 표면, 세공 극성 등을 포함한 다른 막 특성에도 한정된다.
전형적인 내포형 필터 준비 처리에서, 단계는 일반적으로,
(1) 유체를 유지물 챔버로부터 유체 커넥터를 통해 용기(예컨대, 저장 용기) 안으로 배출시키는 단계로서, 그래서 상기 배출 동안에 상기 유체의 일부분은 반투과성 배리어를 통해 여과물 챔버 안으로 가고 그런 다음에 선택적 배리어를 통해 반응기 챔버 안으로 가게 되며, 상기 배출은 유체 커넥터에 대해 멀리 있는 위치에서 유지물 챔버에 연결되어 있는 다이어프램 펌프에 의해 가해지는 힘으로 인해 일어나는 단계;
(2) 용기로부터 적어도 일부의 유체가 다시 유지물 챔버 안으로 유입하고 또한 유지물 챔버로부터 적어도 일부의 유체가 여과물 챔버 안으로 유입하도록(또한 바람직하게 여과물 챔버로부터 일부 유체가 반응기 챔버 안으로 유입하도록), 다이어프램 펌프에 의해 가해지는 힘의 방향을 반대로 하는 단계; 및
(3) 단계 (1) 및 (2)를 적어도 한번 반복하는 단계를 포함하고,
유지물 챔버로부터 배출된 유체는 최적으로는, 무혈청 배양 매체와 같은, 막 세공을 습윤시킬 수 있는 용액이고, 유지물 챔버, 여과물 챔버, 반응기 챔버, 및 다이어프램 펌프는 동일한 내포형 여과 시스템의 일부분이다(바람직하게는, 내포형 여과 시스템은 여기서 일반적인 양태 또는 제2 양태에서 위에 설명되어 있음).
앞의 처리 및 다음 처리에 대한 설명에서, 유체는 배리어의 일부분을 한 방향으로 가로지른다는 사실은, 배리어의 다른 부분에서 반대 방향으로 일어나는 유체 유동을 배제하지 않으며, 사실 종종 그러한 유체 유동과 관련되어 있다. 이러한 작용을 통해 막 세공은 완전히 습윤되고 필터의 지정된 유량이 얻어진다. 일단 막이 교번 접방향 유동(ATF) 작용에 의해 습윤되면, 유체는 펌프 포트로부터 버려질 수 있고 장치는 생물반응기에 부착되면 교번 접방향 유동(ATF)을 수행할 준비가 된다.
여과물 저장부를 포함하는 시스템에 적용될 수 있는 내포형 여과 시스템 처리의 일 변형예에서, 이 처리는,
(1) 유체를 유지물 챔버로부터 유체 커넥터를 통해 용기 안으로 배출시키는 단계로서, 그래서 상기 배출 동안에 상기 유체의 일부분은 유지물 챔버로부터 선택적 투과성 배리어를 통해 여과물 챔버 안으로 들어 가고, 여과물 챔버 안으로 들어간 상기 유체의 일부분은 여과물 챔버 벽의 개구를 통해 여과물 저장부로 가고 또한 여과물 챔버 안으로 들어간 상기 유체의 일부분은 선택적 배리어를 통해 반응기 챔버 안으로 들어가게 되고, 상기 배출은 유체 커넥터에 대해 멀리 있는 위치에서 유지물 챔버에 연결되어 있는 다이어프램 펌프에 의해 가해지는 힘으로 인해 일어나는 단계;
(2) 용기로부터 적어도 일부의 유체가 다시 유지물 챔버 안으로 유입하고, 그 유지물 챔버로부터 적어도 일부의 유체가 여과물 챔버 안으로 유입하고, 또한 그 여과물 챔버로부터 적어도 일부의 유체가 여과물 저장부 안으로 유입하도록 다이어프램 펌프에 의해 가해지는 힘의 방향을 반대로 하는 단계; 및
(3) 단계 (1) 및 (2)를 적어도 한번 반복하는 단계를 포함하고,
유지물 챔버로부터 배출되는 유체는 현탁물과 용액으로 이루어진 그룹에서 선택되고, 유지물 챔버, 여과물 챔버, 반응기 챔버, 및 다이어프램 펌프는 동일한 여과물 저장 시스템의 일부분이다(바람직하게는, 여과물 저장 시스템은 여기서 위에 설명되어 있음).
도 6a는 처리될 유체 물질 또는 유지물(9)을 담고 있는 처리 또는 세포 배양 용기(2)에 유체 커넥터(3)를 통해 연결되어 있는 내포형 유체 여과 시스템(1)을 나타낸다. 이 유체 여과 시스템(1)은 적어도 2개의 챔버, 즉, 여과되지 않은 물질을 섬유 루멘의 내부에 구속하는 유지물 챔버(45) 및 필터 하우징(5) 내부의 여과물 챔버(10)를 포함한다.
유체 여과 시스템(1)은 새로운 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 하우징 및 펌프 유닛이다. 일반적으로 이들 유닛은 필터 하우징(5)에 내포되며, 이 필터 하우징의 형상, 크기 또는 배향은 시스템을 내포하기 위해 필요에 따라 변할 수 있다. 필터 하우징(5)은, 여기서 설명하는 바와 같은 강도, 무독성, 살균 가능성의 요건을 만족하는 폴리카보네이트 또는 폴리술폰, 가요성 또는 탄성 재료, 유리 충전 폴리머 또는 다른 재료 또는 복합 재료와 같은 고형 폴리머를 포함하여 다양한 재료로 만들어질 수 있다. 유체 여과 시스템은 유체 커넥터 도관(3)을 통해 처리 또는 세포 배양 용기(2)에 연결된다.
처리 용기(2)는 유체를 처리할 수 있는 어떤 적절한 용기라도 될 수 있다. 예컨대, 처리 용기는, 액체를 담을 수 있는 탱크, 백, 플라스크 등을 포함하되 이에 한정되지 않으며, 생물반응기, 순환 시스템(예컨대, 인간 또는 동물 환자 또는 대상을 위한) 또는 다른 용기일 수 있다. 처리 용기(2)는 합성 폴리머, 스테인레스강과 같은 비활성 금속, 유리 등을 포함하여 어떤 적절한 재료 또는 재료의 조합물로도 구성될 수 있고, 강성적인, 가요적인 또는 탄성적인 재료 또는 그의 조합물을 배제하지 않으며, 또한 그러한 재료는, 처리 용기를 얻게 할 수 있으면, 형상, 크기 또는 구성에 있어 제한되지 않는다. 처리 용기(2)는 접근성에 대해 제한되지 않는데, 처리 용기는 용기 내용물에의 추가 또는 그로부터의 제거를 가능하게 하기 위해 수정될 수 있다. 예컨대 라인 또는 관(36, 39)을 사용하여, 예컨대 펌프(14)를 사용해서 처리 용기(2)의 내용물에의 추가 또는 그로부터의 제거를 수행하여 그러한 추가 또는 제거를 제어할 수 있다. 이러한 처리 용기는 모든 크기 및 구성으로 상용화되어 있고, 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
유체 커넥터(3)는 유체를 처리 용기(2)로부터 유체 교환 포트(35)를 통해 필터 요소(11)의 입구 단부(42)로 보내는 역할을 하고, 그 입구 단부는 또한 유지물 챔버(45)의 입구 단부에 대응한다. 유지물 챔버(45)의 입구로서 역할하는 입구 단부(42)는 또한 유지물 저장부로서의 역할도 할 수 있고, 그의 형상 및 위치는 필요에 따라 변할 수 있고, 그의 부피는 다이어프램 펌프의 행정 부피와 대략 같거나 그 보다 작을 수 있어, 입구 단부(42)(저장부)와 펌프 사이가 용이하게 되며 또한 더 큰 수준의 유지물 농도를 더 쉽게 얻을 수 있고 또한 최종 농축물을 더 쉽게 회수할 수 있다.
유체 유동은 필터 채널(17)을 더 통과하고, 필터 요소(11)가 중공 섬유 필터에 대응하면 필터 채널은 그 중공 섬유 필터의 루멘(들)의 내부에 대응할 것이다. 필터 채널은 총괄적으로 필터 여과 시스템(1)의 유지물 챔버(45)에 대응한다. 한 방향으로, 유체 유동은 필터 요소(11)의 출구 단부(43)로 진행하고 그로부터 나가게 된다. 필터 요소(11)와 유지물 챔버(45) 모두의 출구 단부(43)는 다이어프램 펌프(4)의 액체 수용 챔버(7)에 직접 연결된다. 대안적으로, 필터 출구 단부(43)는 도관(여기서는 나타나 있지 않음)을 통해 다이어프램 펌프(4)에 연결될 수 있다.
여기서 설명하는 바와 같은 교번 접방향 유동(ATF) 다이어프램 펌프(4)는, 처리 용기(2)와 펌프 사이의 필터 요소(11)를 통과하고 다시 펌프로 돌아가는 유동을 발생시킨다. 전술한 바와 같이, 교번 접방향 유동(ATF) 다이어프램 펌프(4)는 바람직하게는 펌프 하우징을 포함하고, 이 펌프 하우징은 내부 다이어프램(6)에 의해 구동 챔버(8)(제1 내부 챔버)와 액체 수용 챔버(7)(제2 내부 챔버)로 분리되어 있다. 펌프 하우징은 2개의 하우징 요소, 즉 제1 펌프 하우징 요소(25) 및 제2 펌프 하우징 요소(24)로 이루어져 있다. 이들 요소는 주변 플랜지(26, 27)를 각각 포함한다. 다이어프램 펌프(4) 내부의 다이어프램은, 액체 수용 챔버(7) 내부의 유체 내용물을 오염시킴이 없이, 구동 챔버(8) 내의 압력에 의해 구동된다.
예컨대, 펌프는 공기 구동식 펌프일 수 있다. 챔버(8)를 구동시키기 위해 압축 공기가 제어기(54)에 의해 라인(관)(21)을 통해, 바람직하게는 살균 필터(22) 및 공기 입구 포트(23)를 통해 보내진다. 구동 챔버(8) 내의 공기 압력을 처리 용기(2)에 비해 증가시키면, 가요성 내부 다이어프램(6)이 액체 수용 챔버(7) 안으로 구동되어, 그 챔버 내의 액체가 필터 요소(11)를 통과해 용기(2)로 가게 된다. 구동 챔버(8) 내의 압력을 용기(2)에 비해 감소시키면, 처리 용기(2)로부터 다이어프램 펌프(4)로 가는 역방향 유동이 발생된다. 사이클은 반복된다. 이러한 펌프에 의해 발생되는 교번적인 유동은 미국 특허 6,544,424에 기재되어 있다.
필터 요소(11)는 다수의 중공 섬유(HF)를 포함하는 카트리지로서 만들어지고, 그 중공 섬유는 카트리지의 길이를 따라 카트리지 입구 단부에서부터 카트리지 출구 단부까지 평행하게 이어져 있다. 중공 섬유의 일부분은 중공 섬유 카트리지의 제조업자에게 일반적인 방법으로 카트리지의 양 단부에서 외부적으로 포팅되어 있고, 중공 섬유는 천공된 벽(19)에 의해 둘러싸여 있고, 이 벽은 O-링 또는 다른 수단으로 외측 하우징에 밀봉된다. 포팅 컴파운드의 예를 들면, 에폭시 및 폴리우레탄이다. 결과적으로, 천공된 카트리지 벽(19)의 포팅된 단부와 중공 섬유(HF)의 필터 채널(17)에 의해 경계진 챔버가 있다. 이 챔버는 본 발명을 위한 여과물 챔버의 일부분이다. 그러나, 설명을 위해, 관내 공간은 총괄적으로 본 시스템 각각에서 유지물 챔버를 구성하는 것으로 생각된다. 대안적으로, 섬유 막은 외측 필터 하우징(5) 안으로 직접 포팅될 수 있다.
시스템(1)에서 나온 결과물은 결과물 포트(12)에 연결되어 있는 라인(13)을 통해 모이고, 그 포트에 의해 필터 하우징(5) 및 그 라인으로부터 유체 유동이 일어나 유체가 펌프(14)를 통해 시스템(1)을 떠날 수 있다.
도시된 중공 섬유 필터의 루멘(중공 섬유)의 벽에 대응하는 필터 채널(17)은 선택적으로 투과성이어서, 본 시스템의 설명에서 언급된 선택적 투과성 벽을 편리하게 제공한다. 필터 카트리지의 외벽(19)(카트리지 벽)이 천공되어 있어, 결과물 포트(12)로 가는 유체 유동이 일어날 수 있다.
실시예
이하의 실시예에서 본 발명을 더 설명하고, 실시예는 청구 범위에 기재되어 있는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
유체 여과 시스템(1)의 다이어프램 펌프(6) 내부의 압력을 견딜 수 있는 일회용 클램프를 만들기 위해 다양한 시험 및 실험 절차가 필요했다.
실시예 1-펌프 반구체 압력 시험
펌프 반구체 시험 장치(55)의 설계가 도 7에 나타나 있다. 이 설계는 실리콘 펌프 다이어프램을 압축 상태로 유지시키기 위해 사용되는 방법에 대해 스테인레스강 표준 펌프와 달랐다. 펌프의 양 절반부에 있는 실리콘 다이어프램의 납작한 플랜지 외측면이 추가되어, 이것들은 다양한 부착 방법을 사용하여 함께 고정될 수 있었고, 과도한 압축을 방지하기 위해 작은 "선반(shelf)" 부분이 한 펌프 절반부에 추가되었다. 어셈블리는 또한 Instron® 기계로 파괴 시험(다른 부착 방법의 강도 분석을 위한 시험)을 할 수 있게 큰 강 고리-훅크 및 강 고정 훅크를 부착할 수 있게 해주는 구멍을 가졌다.
용제 용접, UV 경화 접착제, 및 스크류를 사용하는 기계적 체결, 클램핑 또는 여기서 설명하는 바와 같은 원형 링 클램프와 같은 다른 부착 방법을 이용하여 펌프 반구체를 조립한 후에, 다이어프램 시일이 누출될 때까지 공기측 반구체를 가압하였다. 다이어프램을 적절히 압축하고 양호한 접착 부착을 얻기 위해, OPUS 패킹 스탠드 선형 액츄에이터로부터 힘을 집중시킬 필요가 있었다. 이는 펌프의 상측 및 하측 절반부에 대해 큰 직경의 아크릴 관을 사용하여 이루어졌다. 복수의 바이스(vice) 클램프를 사용하여 두 펌프를 접착하여 외측 가장자리에서 집중력을 제공하였다. 또한, 한 유닛은 UV 접착을 하면서 그 한 유닛에 대해 펌프의 외측 부분에서 고르게 이격된 8개의 1/4"-20 폴리카보네이트 스크류를 사용했고, 다른 유닛에 대해서는 UV 접착에 추가로 이들 스크류 중의 16개를 사용했다. 이들 유닛은 수 분 마다 5 PSI 증가를 받았고 파괴점까지 단계적으로 올라갔다.
펌프 반구체 압력 시험의 결과, 처음에 예상했던 것 보다 상당히 더 큰 힘을 다룰 수 있었다. 예컨대, 45 PSI에서 작동되는 ATF10 시스템은 최대 13,500 lbf 까지 견뎌야 한다. UV 경화 접착제로 접착되고 16개의 폴리카보네이트 체결구로 함께 볼트 체결된 반구체는 45 PSI에서 극히 격렬하게 파괴되었다. 그 반구체는 공중으로 3 피트 날아갔고, 하나의 제거된 폴리카보네이트 스크류 대신에 사용된 스테인레스강 볼트가 실제로 휘어졌다. 파열 압력 결과가 아래의 표 1에 나타나 있다.
표 1: 펌프 반구체 압력 시험 결과
어셈블리 번호 어셈블리 설명 파열 압력
1st 힘 전달 아크릴 관을 갖는 선형 액츄에이터로 7650 lb
힘이 가해지고, 5% 도핑된 염화메틸렌 사용		 25 PSI
2nd 힘 전달 아크릴 관을 갖는 선형 액츄에이터로 7900 lb
힘이 가해지고, 5% 도핑된 염화메틸렌 사용		 10 PSI
3rd 8개의 바이스 그립 클램프 및 5% 도핑된 염화메틸렌 5 PSI
4th UV 경화 접착제 및 8개의 폴리카보네이트 스크류 20 PSI
5th UV 경화 접착제 및 16개의 폴리카보네이트 스크류 45 PSI
6th 클램프 링 55 PSI
따라서, 상측 및 하측 반구형 펌프 챔버를 함께 고정하기 위한 이들 모든 다른 부착 방법 중에서, 여기서 설명한 바와 같은 클램프 링 시스템만 55 PSI 까지 내누출(leak-proof) 시일을 유지하는데에 성공했다. 클램프 링은 최대의 압력을 유지했지만, 훨씬 더 큰 토크를 가하여 훨씬 더 큰 내압성을 제공할 수 있었고, 그래서 최대 레버리지(leverage)를 얻기 위해 특정한 렌치(wrench) 설계를 개발하였다.
실시예 2-세척 용액으로서 무혈청 매체를 사용하여 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 장치를 준비하고 막을 습윤시키기 위해 교번 접방향 유동(ATF) 장치를 작동시키기
도 6b를 참조하면, 이하는 교번 접방향 유동(ATF) 기술을 사용하여 중공 섬유 막을 신속하고 효율적으로 세척하도록 설계된 절차에 대한 것이다. 이러한 세척은, 하나의 방법으로 내독소를 습윤시키고 조질하며 저하시키고 또한 막으로부터 총 유기 화합물(TOC)을 제거함으로써 사용자에게 이득을 준다. 교번 접방향 유동(ATF)의 사용은 더 작은 공간을 필요로 하고 또한 세포 배양 조직 성장에 적합하지 않은 용액의 사용 없이 폐쇄형 살균 시스템 내에서 쉽게 수행될 수 있으므로 다른 방법에 비해 유리하다. 다양한 크기의 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 장치에 대한 교번 접방향 유동(ATF) 유량이 제공되어 있다.
절차
1. "T" 관 세트를 공급물 포트(401), 유지물 포트(402) 및 상측 투과물 포트(403)에 연결한다. 상측 투과물 포트는 예컨대 도 1에 나타나 있는 바와 같은 상측 포트(102)일 수 있다.
2. 습윤제를 갖는 저장부를 포트(401)의 "T" 오프에 부착한다.
3. 용기를 포트(402)의 "T" 오프에 부착한다.
4. "T" 의 수집 백 오프를 포트(402)에 부착한다.
5. 포트(402)의 백 오프에 습윤제가 나타날 때까지 펌프를 이용하여 포트(401)로부터 교번 접방향 유동(ATF)을 충전한다.
6. 표 2에 나타나 있는 유량으로 교번 접방향 유동(ATF)을 유동시키기 시작한다.
suATF 크기 ATF 유량 범위 권고 유량
2 0.5-1.5 LPM(리터/분) 0.9 LPM
6 8-20 LPM 17.2 LPM
10 40-100 LPM 80 LPM
7. 5.7 LMH(liter per meter squared per hour)로 포트(403)로부터 인출하고 또한 포트(401)로부터 공급하여 1 시간 동안 세척한다.
8. 유지물 유체는 생물반응기 매체와 동일하면 장치에 남아 있을 수 있고, 포트(401)로부터 배출될 수 있고 또한 세포 배양 조직 생성 작업 전에 생물반응기에서 온 매체로 보충될 수 있다.
실시예 3-필터 무결성 시험을 위한 조질된 교번 접방향 유동(ATF) 일회용 장치의 사용
또한, 도 6b를 참조하면, 필터 무결성 시험은, 중공 섬유 막이 온전하게 하고 또한 막 세공이 완전히 습윤되도록 보장하는 수단이다. 교번 접방향 유동(ATF) 모드에서의 세척 후에, 다이어프램을 상승시키고 또한 모든 다른 밸브를 개방시키기 위해 공기 공급원이 1-2 psi에 개방된 상태에서 중력을 통해 또는 펌프(P2)를 역방향으로 작동시켜 습윤 유체(매체)를 다시 습윤 유체 백 안으로 배출시킨다. 이 백은 배출이 가능하게 위치되어야 한다.
배출 후에, 공기 공급원 밸브를 폐쇄하고 다이어프램에 대한 압력을 해제한다. 그런 다음 습윤제 백과 포트(401) 사이에 위치하는 밸브 및 유지물 포트(402)에 연결되어 있는 라인을 따라 있는 밸브를 폐쇄하고, 펌프(P1)로부터 관을 제거한다. 공기 압력 공급원을 사용하여 필터의 공급측을 서서히 가압한다. 필터와 공기 압력 공급원 사이의 밸브를 폐쇄하고 시간에 따라 압력 저하를 측정한다. 이를 공기 유동과 관련시킨다. 포트(403)를 통해 수집 백에 연결되어 있는 밸브는 저하 시험 중에 개방된다. 선택적으로, 그 라인에 유량계가 추가될 수 있고, 그 경우에 압력 공급원은 개방 상태로 유지되고 공기 유동 무결성이 측정될 것이다.
이후에 살균성을 유지하기 위해 관 용접기 또는 밸브/클램프 또는 다른 수단을 사용하여 세척/무결성 백 셋업을 분리시킨다.
실시예 4-다이어프램 수명 시험을 위해 C410 제어기로 SU-ATF를 작동시키기
0.2 ㎛ Spectrum PES 필터를 갖는 일회용 ATF6이 Repligen C410 제어기에 연결되었다. A2B 연결부는 40℃의 수조에 연결되었고 500,000 압력 및 500,000 배출 사이클에 대해 17.2 LPM(리터/분)의 교번 접방향 유동(ATF) 유량으로 가동되었다. 투과물은 작동을 가능한 한 생물반응기 조건과 유사하게 유지하기 위해 관류 처리에서 사용될 것이므로 5.7 LMH로 인출되었다. 이리하여, 하루 당 대략 10,000 압력 및 10,000 배출 사이클이 나타났다. 다이어프램 행정 부피를 모니터링하면서 50일간 교번 접방향 유동(ATF)이 일어났다. 행정 부피는 50일 전체에 걸쳐 일정하게 유지되었고 유량은 예상대로 일정하게 유지되었다.
실시예 5-SU-ATF2로 CHO 관류 생물반응기에서 단일 클론 항체의 생성
본 개시의 교번 접방향 유동(ATF) 필터를 사용하여 배양된 세포가 시험되었고, 결과가 도 8 및 9에 나타나 있다. 감마선 조사되어 살균된 suATF2 필터(0.13 m2 표면적을 갖는 0.2㎛ 폴리에테르술폰 미세필터)가 단일 클론 항체 생성 CHO 세포 관류 처리에서 시험되었다. 감마선 살균 처리 후에, suATF2 필터는 살균 GE Ready mate®커넥터를 사용하여 5.0 L 실험실 규모 생물반응기(1.5 L의 작업 용적을 가짐)에 연결되었다. C24Uv2.5 교번 접방향 유동(ATF) 제어기를 사용하여 suATF2 필터를 작동시켰다. 접종 전에, suATF2 필터는 생물반응기에서 재순환하는 12.4 LPM(플럭스 5.7 LMH)의 투과율과 0.9 LPM의 교번 접방향 유동(ATF) 유량으로 1 시간 동안 생물반응기에 들어 있는 1.5 L의 CD optiCHO® 성장 매체(Thermo Fisher)로 세척되었다. 필터를 습윤시키고 내독소 수준을 0.25 EU/ml 아래로 낮추기 위해 필터를 매체로 세척하였다.
이 처리 후에, 교번 접방향 유동(ATF) 펌프가 일시적으로 정지되었고, 세척에 사용된 매체는 살균 방식으로 생물반응기 및 suATF2 필터로부터 폐기되었다. A2B(생물반응기(Bioreactor)에 대한 교번 접방향 유동(ATF)) 연결부가 클램핑되었고, 4mM GlutaMAX®(Thermo Fisher) 및 100 ng/mL LONG®R3IGF-I(Repligen)으로 보충된 1.5 L의 새로운 CD optiCHO®성장 매체(Thermo Fisher)가 생물반응기에 추가되었다. 매체를 37℃로 가열한 후에, CHO DP-12 clone#1934 LR3 적응 세포(ATCC의 세포, 재조합 인간 안티-IL-8을 발현함)가 5.5E5 세포/mL의 시딩(seeding) 밀도로 접종되었다.
실행 전체에 걸쳐, 생물반응기는 37℃로 유지되었다. pH는 0.1N NaOH 및 CO2를 사용하여 6.8±0.1 무효 대역(dead band)에서 제어되지 않고 4일째까지 7.2±0.4 무효 대역에서 제어되었다. DO는 L-분산기 또는 미크론 분산기에 의해 순수 산소를 사용하여 40%로 유지되었다. 공기는 폭기(aeration)를 위해 또한 CO2의 제거를 위해 L-분산기를 사용하여 연속적으로 분산되었다. 포말억제 C 및 글루코스 공급물이 포말 형성을 제어하고 글루코스 레벨을 1 g/L 보다 높게 유지하기 위해 필요에 따라 추가되었다. 생물반응기는 4일째까지 뱃치(batch) 모드로 가동되었고 4일째 되는 날에 관류가 1 VVD(volume vessel per day)(1.5 L/day 관류량)로 개시되었다. 관류 실행이 끝날 때까지, 5일째 되는 날에 관류량은 수동으로 단계적으로 2 VVD(3 L/day)까지 증가되었고 6일째 되는 날에는 2.5 VVD(3.75 L/day)까지 증가되었다. 아래에 나타나 있는 ATF2 관류 생물반응기 데이터는 0일에서 10일째까지의 것이다(생물반응기 처리는 여전히 진행되고 있음).
날이 지남에 따른 결과적인 생존 가능한 세포의 농도 및 생존율이 도 8에 나타나 있다(각각 실선 및 개방 정사각형으로 나타나 있음). 날이 지남에 따른 결과물 라인 및 총 단백질 농도에 대한 단백질 농도 프로파일이 도 9에 나타나 있다.
다른 실시 형태
본 발명을 그의 상세한 설명을 가지고 설명했지만, 전술한 설명은 본 발명을 예시하는 것이지 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아님을 이해할 것이고, 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위로 정해진다. 다른 양태, 이점 및 수정이 이하의 청구 범위에 포함된다.

Claims (21)

  1. 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛으로서,
    살균 가능하고, 무독성이며 강성적인 플라스틱으로 된 중공 관;
    상기 중공 관의 일 단부에 고정되며, 제1 원주방향 플랜지를 포함하는 제1 펌프 반구체로서, 상기 제1 펌프 반구체에 있는 개구에 의해 유체가 상기 제1 펌프 반구체와 중공 관 사이에서 흐를 수 있도록 하는 제1 펌프 반구체;
    상기 제1 원주방향 플랜지와 짝을 이루도록 구성된 제2 원주방향 플랜지를 포함하는 제2 펌프 반구체;
    상기 제1 원주방향 플랜지 및 상기 제2 원주방향 플랜지 사이에 배치되도록 구성되어 있는 가요성 다이어프램; 및
    내부 나사산을 포함하는 내부 표면을 갖는 클램프 링을 포함하고,
    상기 제1 원주방향 플랜지 또는 상기 제2 원주방향 플랜지는 외부 나사산을 포함하고,
    상기 클램프 링은, 외부 나사산을 포함하지 않는 상기 제1 펌프 반구체 또는 상기 제2 펌프 반구체 위에 배치되도록 구성되고, 상기 클램프 링의 상부 내부 표면이, 외부 나사산을 포함하지 않는 상기 제1 펌프 반구체 또는 상기 제2 펌프 반구체의 만곡된 또는 각진 외측 표면에 대응하고, 또한 상기 외부 나사산을 포함하는 상기 제1 원주방향 플랜지 또는 상기 제2 원주방향 플랜지에 고정되도록 형성되어 있고,
    상기 외부 나사산을 포함하지 않는 상기 제1 원주방향 플랜지 또는 상기 제2 원주방향 플랜지는 상기 외부 나사산을 포함하는 상기 제1 원주방향 플랜지 또는 상기 제2 원주방향 플랜지의 일부를 덮도록 돌출하여 연장되는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 클램프 링은 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 및 폴리술폰 플라스틱 중의 하나 이상을 포함하는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 클램프 링은, 내부 나사산을 포함하는 하측부, 및 외부 나사산을 포함하지 않는 상기 제1 펌프 반구체 또는 상기 제2 펌프 반구체의 만곡된 또는 각진 외측 표면에 대응하도록 구성된 내부 표면을 포함하는 상측부를 포함하는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 제1 원주방향 플랜지 및 제2 원주방향 플랜지는 상기 가요성 다이어프램의 돌출부와 짝을 이루도록 구성된 홈을 가지고 있는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  7. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 클램프 링은 상기 가요성 다이어프램을 상기 제1 원주방향 플랜지와 제2 원주방향 플랜지 사이에서 압축시키도록 구성되어 있는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 다이어프램을 압축하기 위하여 상기 클램프 링에 토크 사양을 적용함으로써 압축 수준이 변화될 수 있고, 상기 토크 사양은 설계시 여러 안전도에서 압력을 수용하기 위해 상기 다이어프램의 충분한 압축에 상호 관련되는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 토크 사양은 10 내지 100 lbft인, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 토크 사양은 30 내지 70 lbft인, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  11. 삭제
  12. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 다이어프램을 가로질러 밀봉하는데에 도움을 주기 위해 상기 제1 및 제2 반구체 사이에 있는 밀봉부를 더 포함하는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 밀봉부는, 상기 제1 원주방향 플랜지와 제2 원주방향 플랜지로부터 연장되는 융기된 표면 또는 돌출부를 포함하는, 일회용 교번 접방향 유동(ATF) 유닛.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 일회용 여과 장치의 무결성 시험 수행 방법으로서,
    일회용 여과 장치 내부의 다이어프램을 상승시키기 위해 공기 압력 공급원을 개방시킨 상태에서 일회용 여과 장치를 세척하기 위해 사용되는 매체를 습윤 유체 백 안으로 배출시키는 단계;
    상기 다이어프램에 대한 압력을 해제하기 위해 공기 압력 공급원 밸브를 폐쇄하는 단계;
    상기 습윤 유체 백과 일회용 여과 장치에 있는 포트 사이에 위치되는 밸브 및 상기 일회용 여과 장치의 유지물 포트에 연결되어 있는 밸브를 폐쇄하는 단계;
    상기 공기 압력 공급원을 사용하여 필터의 일측을 가압하는 단계;
    상기 필터와 공기 압력 공급원 사이의 밸브를 폐쇄하는 단계;
    시간에 대해 상기 일회용 여과 장치 내의 압력 저하를 측정하는 단계; 및
    측정된 압력 저하를 상기 공기 압력 공급원으로부터 상기 일회용 여과 장치로 공급된 공기 유량과 상호 관련시키는 단계를 포함하는, 일회용 여과 장치의 무결성 시험 수행 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 매체는 중력에 의해 배출되는, 일회용 여과 장치의 무결성 시험 수행 방법.
  19. 청구항 17에 있어서,
    상기 매체는 상기 일회용 여과 장치로부터 매체를 펌핑하여 배출되는, 일회용 여과 장치의 무결성 시험 수행 방법.
  20. 청구항 17에 있어서,
    상기 공기 압력 공급원은 1-2 psi 압력의 공기를 제공하는, 일회용 여과 장치의 무결성 시험 수행 방법.
  21. 삭제
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