KR20220040487A - 교번 접선 유동으로 연속 처리를 위한 디바이스들, 시스템들 및 방법들 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 바이오프로세싱 및 제약 적용들을 포함하는 다양한 적용들을 위한, 접선방향 유동 필터, 멤브레인, 및 한외여과 멤브레인, 이러한 필터를 사용하는 시스템들, 및 이를 이용한 여과 방법들에 관한 것이다. 일 양상에서, 연속 처리를 위한 교번 접선 유동 시스템은 유체를 포함하는 공급 라인을 포함할 수 있다. 잔류물 라인은 공급 라인과 유체 연통될 수 있다. 제1 다이어프램은 잔류물 라인의 출구를 향해 유체를 펌핑하도록 구성된 잔류물 라인의 입구에 있을 수 있다. 제2 다이어프램은 잔류물 라인의 입구를 향해 유체를 펌핑하도록 구성된 잔류물 라인의 출구에 있을 수 있다. 멤브레인은 제 1 다이어프램과 제 2 다이어프램 사이의 잔류물 라인과 유체 연통될 수 있다. 잔류물 펌프는 유체를 잔류물 라인 밖으로 펌핑하도록 구성된 잔류물 출구에 있을 수 있다.
Description
이 출원은 2019년 8월 5일에 출원된, "교번(alternating) 접선(tangential) 유동(flow)으로 연속 처리를 위한 디바이스들, 시스템들 및 방법들"이라는 제목의, 특허 임시출원번호 제62/882,783호의 우선권을 주장하고, 본 출원은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 개시내용은 바이오프로세싱 및 제약(pharmaceutical) 적용들을 포함하는 다양한 적용들을 위한, 접선방향 유동 필터, 멤브레인, 및 한외여과(ultrafiltration) 멤브레인, 이러한 필터를 사용하는 시스템들, 및 이를 이용한 여과 방법들에 관한 것이다.
본 개시내용은 바이오프로세싱 및 제약(pharmaceutical) 적용들을 포함하는 다양한 적용들을 위한, 접선방향 유동 필터, 멤브레인, 및 한외여과(ultrafiltration) 멤브레인, 이러한 필터를 사용하는 시스템들, 및 이를 이용한 여과 방법들에 관한 것이다. 다양한 공정에서 잔류물(retentate) 농도가 바람직 할 수 있다. 그러나 바람직한 잔류물 농도는 시스템 부분들을 세척하거나 교체하기 위해 여러 뱃치(batch) 공정, 오랜 기간 및/또는 공정 중단이 필요할 수 있다.
이러한 고려 사항과 관련하여 본 개시의 디바이스들, 시스템들 및 방법들이 유용할 수 있다.
교번하는 접선 유동을 갖는 연속 처리 시스템들은 상류 및/또는 하류 공정들과 유체 연통하도록 설치될 수 있다. 본원에 기술된 실시예의 양태에서, 연속 처리를 위한 교번 접선 유동 시스템은 유체를 함유하는 공급(feed) 라인을 포함할 수 있다. 잔류물 라인은 공급 라인과 유체 연통(fluid communication)될 수 있다. 제 1 다이어프램(diaphragm)(예를 들어, 다이어프램 펌프) 은 유체를 잔류물 라인의 출구를 향해 펌핑하도록 구성된 잔류물 라인의 입구에 있을 수 있다. 제2 다이어프램은 잔류물 라인의 입구를 향해 유체를 펌핑하도록 구성된 잔류물 라인의 출구에 있을 수 있다. 멤브레인은 제 1 다이어프램과 제 2 다이어프램 사이의 잔류물 라인과 유체 연통될 수 있다. 잔류물 펌프는 유체를 잔류물 라인 밖으로 펌핑하도록 구성된 잔류물 출구에 있을 수 있다.
다양한 실시예에서, 제1 다이어프램 및 제2 다이어프램은 교번하는 방식으로 서로 동기화될 수 있다. 잔류물 펌프의 플럭스(flux)는 제 1 다이어프램의 플럭스 및 제 2 다이어프램의 플럭스 각각보다 작을 수 있다. 공급 라인은 제 1 유체 시스템 공정과 유체 연통될 수 있고, 잔류물 라인은 제 2 유체 시스템 공정과 유체 연통한다. 제 1 다이어프램 및 제 2 다이어프램 각각의 유체 체적은 멤브레인 내에 있는 잔류물 라인의 일부분의 부피 이상일 수 있다. 계량 밸브가 잔류물 출구에 있을 수 있다. 공급 라인의 플럭스는 잔류물 출구의 유체의 플럭스와 실질적으로 동일할 수 있다. 여과물(filtrate) 라인은 멤브레인과 유체 연통될 수 있다. 제 1 센서는 여과물 라인과 일직선일 수 있다. 제2 센서가 잔류물 출구에 있을 수 있다.
일 양상에서, 연속 처리를 위한 교번 접선방향 유동 디바이스는 제 1 단부 및 제 2 단부를 갖는 하우징을 포함할 수 있다. 멤브레인이 하우징 내에 배치될 수 있다. 멤브레인은 잔류물 유동 경로를 가질 수 있다. 입구는 잔류물 유동 경로와 유체 연통하는 하우징의 제1 단부에 있을 수 있다. 잔류물 출구는 잔류물 유동 경로와 유체 연통되는 하우징의 제2 단부에 있을 수 있다. 여과물 출구는 하우징 내에 있을 수 있고 멤브레인을 가로지르는 잔류물 유동 경로와 유체 연통될 수 있다. 제1 다이어프램은 유체를 잔류물 출구를 향해 펌핑하도록 구성된 입구에 있을 수 있다. 제2 다이어프램은 유체를 입구 쪽으로 펌핑하도록 구성된 잔류물 출구에 있을 수 있다. 제 1 다이어프램 및 제 2 다이어프램 각각의 유체 체적은 멤브레인 내의 잔류물 유동 경로의 부피 이상일 수 있다. 제 1 다이어프램 및 제 2 다이어프램은 각각 교번 방식으로 서로 동기화되도록 구성될 수 있다. 계량 밸브가 잔류물 출구에 있을 수 있다.
일 양태에서, 접선 유동을 교번하는 방법은 제1 유체 공정으로부터 직접 유체를 멤브레인과 유체 연통하도록 공급하는 단계를 포함할 수 있다. 유체는 멤브레인을 가로질러 접선 방향으로 왕복될 수 있다. 유체는 멤브레인으로부터 제 2 유체 공정으로 직접 펌핑될 수 있다.
다양한 실시예에서, 멤브레인을 가로질러 접선 방향으로 왕복하는 유체의 플럭스는 원하는 농도의 유체가 멤브레인으로부터 제2 유체 공정으로 펌핑되도록 조정될 수 있다. 멤브레인으로부터 제2 유체 공정으로 펌핑되는 유체의 플럭스는 왕복 유체의 플럭스보다 작을 수 있다. 제2 유체 공정은 다른 멤브레인을 가로질러 유체를 접선 방향으로 왕복시키는 단계를 포함할 수 있다. 왕복 단계는 24시간 이상 연속적으로 수행될 수 있다. 제 2 유체 공정으로 펌핑되는 유체 유동에 대한 멤브레인을 가로지르는 여과물 유체 유동의 비율은 제 2 유체 공정으로 펌핑되는 유체의 농도 인자(concetration factor)를 조절하도록 조절될 수 있다. 유체의 플럭스는 제 2 유체 공정으로 계량될 수 있다. 공급 단계에서 유체의 공급 속도가 증가될 수 있다. 왕복 유체의 주파수가 증가될 수 있다.
본 개시내용의 상기 및 기타 양태들은 다음 도면들과 함께 제시된 다음 세부 설명에서 더 분명해질 것이다.
도 1은 "공급 및 블리드" 접선 유동 공정의 개략도이다.
도 2는 본 개시내용의 실시예에 따른 연속 처리를 위한 교번 접선 유동 시스템의 개략도이다.
도 3은 본 개시내용의 실시예에 따른 연속 공정 시스템 대 뱃치 공정 시스템의 플럭스의 예시적인 차트이다.
도 4는 본 개시내용의 실시예에 따른 연속 공정 시스템 대 뱃치 공정 시스템의 플럭스의 또 다른 예시적인 차트이다.
도 5는 본 개시내용의 실시예에 따라, 연속 공정 시스템의 플럭스 및 트랜스 멤브레인 압력과 뱃치 공정 시스템을 비교하는 예시적인 차트이다.
도 1은 "공급 및 블리드" 접선 유동 공정의 개략도이다.
도 2는 본 개시내용의 실시예에 따른 연속 처리를 위한 교번 접선 유동 시스템의 개략도이다.
도 3은 본 개시내용의 실시예에 따른 연속 공정 시스템 대 뱃치 공정 시스템의 플럭스의 예시적인 차트이다.
도 4는 본 개시내용의 실시예에 따른 연속 공정 시스템 대 뱃치 공정 시스템의 플럭스의 또 다른 예시적인 차트이다.
도 5는 본 개시내용의 실시예에 따라, 연속 공정 시스템의 플럭스 및 트랜스 멤브레인 압력과 뱃치 공정 시스템을 비교하는 예시적인 차트이다.
개요
최종 제품을 만들려면 유체를 원하는 농축액(concentrate)으로 가공해야 할 수 있다. 이 농축액은 단일 공정에서는 얻을 수 없으며 하나 이상의 공정들을 통해 여러 번의 통과들 및/또는 배칫들이 필요하다. 유체는 원하는 제품을 얻기 위해 설정, 작동, 모니터링, 중지, 세척 또는 교체해야 할 수있는 여러 뱃치 처리 단계가 필요할 수 있다.
멤브레인, 예를 들어 한외여과 멤브레인을 사용하는 접선 유동 여과 디바이스들은 생물학적 제약 산업에서 공정 스트림을 농축하고 이여과하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 공정들은 배칫들로 운영될 수 있으며, 뱃치 공정의 상류 또는 하류에 있는 순차적 공정과 유동적으로 통신하지 않고 독립적으로 작동된다. 이러한 뱃치 공정들은 시간이 많이 걸리고 비용이 많이 들며 빈번한 유지 관리가 필요하며 다른 단점이 있다.
예를 들어, 단일 패스 접선 유동 여과(SPTFF)에서 일련의 필터들은 원하는 농도를 달성하기 위해 유체의 잔류물 농도를 연속적으로 필터링하기 위해 사용될 수 있다. 그러나 한 필터의 잔류물 유량은 필터 시리즈의 라인 아래로 연속적으로 다음 필터의 공급 유동을 결정한다. 유체 유동과 점도가 필터 라인에 따라 달라지므로 각 필터 매개 변수들을 개선해야 할 수 있다. 예를 들어, 필터들, 하우징들 및 튜빙(tubing)의 길이와 직경은 SPTFF를 실행하기 전에 조절되어야 할 수 있고, SPTFF는 미리 구성되어야 하며 예를 들어 농도를 미세 조정하기 위해 조절될 수 없다.
본원에 사용된 바와 같이, "다이어프램"이라는 용어는 당업분야에서 통상적인 기술을 가진 사람에 의해 유체, 펌프의 구성요소, 펌프를 변위시키기 위한 탄성 부재이고, 그리고/또는 문맥에 따라 "다이어프램 펌프"라는 용어와 상호 교환 가능하게 사용되는 것으로 이해될 수 있다.
또 다른 예에서는, 도 1을 참조하면, 종래 기술의 "공급 및 블리드" 루프 공정 개략도가 도시되며, 이는 제 2 펌프(102) 를 향한 공정으로의 공급 라인(104) 의 유량(flowrate)을 제어하는 제 1 펌프(101) 를 갖는 공급 라인(104) 을 포함한다. 제2 펌프(102) 는 필터(100) 로의 유체의 유량을 제어한다. 필터(100) 는 필터(100) 에 걸쳐 유체로부터 여과물(112) 을 제거하도록 구성된다. 복귀 라인(106) 은 필터(100) 로부터의 유체를 필터(100) 에 의해 재처리될 제2 펌프(102) 쪽으로 다시 지향시킨다. 제 2 펌프(102) 로부터 필터(100) 를 통한 이러한 단일 방향 유동은 원하는 농도를 얻기 위해 필터(100) 를 통한 다중 재처리 루프 패스를 필요로 한다. 공정이 중단될 수 있고, 잔류물 라인(110) 이 개방되어 완전히 처리된 유체를 원하는 농도 수준으로 배출할 수 있다.
따라서 바이오 프로세싱 산업에서는 연속 처리를 위해 교번 접선 유동 시스템이 필요하다. 본 명세서에서 논의되는 예시적인 실시예는 이러한 요구를 해결하는 파라미터들 및 동작 변수들을 포함한다.
예시적인 실시예들
본 개시내용의 실시예에 따른 연속 처리를 위한 교번 접선 유동 시스템의 개략도가 도 2에 도시되어 있으며, 이는 유체를 포함하는 공급 라인(204)을 포함한다. 유체는 상류 공정(220), 예를 들어 스크리닝 공정, 농축 공정, 여과, 미세여과, 정화 등으로부터 이루어질 수 있다. 상류 공정(220) 의 유량은 교번하는 접선방향 유동 연속 처리 시스템을 통한 유속 또는 적어도 공급 라인(204) 의 유량을 지시할 수 있다. 잔류물 라인(210) 은 공급 라인(204) 과 유체 연통한다. 제 1 펌프(201)(예를 들어, 다이어프램) 는 잔류물 라인(210) 의 입구에 있고, 유체를 잔류물 라인(210) 의 출구(211) 쪽으로 펌핑하도록 구성된다. 제2 다이어프램(202) 은 잔류물 라인(210) 의 입구를 향해 유체를 펌핑하도록 구성된 잔류물 라인의 출구(211) 에 있다. 하우징 내의 멤브레인(200) 은 제1 다이어프램(201) 과 제2 다이어프램(202) 사이의 잔류물 라인(210) 과 유체 연통한다. 하우징은 입구 및 출구를 가지며, 각각은 잔류물 유동 경로(210) 및 멤브레인(200) 과 유체 연통한다. 여과물 라인(212) 은 멤브레인(200) 과 유체 연통한다. 제1 및 제2 펌프(201, 202) 는 각각 동기화된 교번 방식으로 멤브레인(200) 에서 잔류물 라인(210) 내의 유체를 밀어낼 수 있다. 제1 펌프(201)는 필터(200)의 잔류물 유동 경로(210)를 통해 제2 펌프(202)를 향해 유체를 밀어낼 수 있고, 제2 펌프(202)는 각각 방향 화살표(203)를 따라 제1 펌프(201)를 향해 유체를 밀어낼 수 있다. 제1 및 제2 펌프(201, 202)는 멤브레인(200)을 따라 접선 방향으로 유체를 병진운동시켜, 유체와 멤브레인(200) 사이에 전단력이 생성되고, 여과물이 멤브레인(200)을 통해 여과되고 여과물 라인(212)을 통해 공정 시스템 밖으로 여과된다. 제1 및 제2 펌프(201, 202)의 이러한 앞뒤(203) 푸시는 필터 오염을 증가시킬 수 있고 유체 점도를 감소시킬 수 있는(예를 들어, 단일 펌프 여과 시스템과 함께) 진공 당김에 의존하지 않는다. 잔류물 출구(211)는 멤브레인(200)에서 잔류물 라인(210)에 유체 압력이 축적되도록 제한될 수 있어, 유체가 수집을 위해 또는 다른 하류 공정으로 즉시 전달하기 위해 잔류물 출구(211) 밖으로 흐르는 바람직한 농도를 갖도록 한다. 잔류물 펌프는 잔류물 출구(211)에 있고, 유체를 잔류물 라인(210) 밖으로 펌핑하도록 구성되고, 계량 펌프일 수 있거나 계량 밸브를 포함할 수 있다. 잔류물 출구(211) 에서의 잔류물 펌프는 공급 라인(204) 에서의 유속보다 더 낮은 유량을 생성하여, 공정 시스템을 통한 잔류물 유동을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 10:1 비가 사용될 수 있다(예를 들어, 공급 라인(204) 또는 잔류물 입구를 통해 10 L/분, 잔류물 출구(211 를 통한 1 L/분, 여과물 라인(212) 을 통한 9 L/분). 이 예에서와 같은 보유 유체 출구(211) 유량 및 공급 라인(204) 유량은 둘 다 실질적으로 안정적으로 유지될 수 있어, 뱃치 처리에 대한 필요 없이 다른 처리 시스템이 공급 라인(204)으로부터 즉시 상류 및/또는 잔류물 출구(211)로부터 하류에 설치될 수다. 예를 들어, 이 연속 교번 접선 유동 처리 시스템은 유체 연통 상태에 배치되고 완전한 정화 공정 시스템과 직렬로 배치될 수 있다. 잔류물 센서는 잔류물 출구(211) 와 일직선일 수 있고, 여과물 센서는 제1 및 제2 펌프(201, 202) 를 제어하도록 제어기에 피드백을 제공하여 잔류물 라인(211) 및 여과물 라인(212) 을 통한 유체의 유량을 조정할 수 있는 여과물 라인(212) 과 일직선일 수 있다.
본 개시내용의 시스템 실시예의 펌프는 다양한 펌프 유형일 수 있다. 예를 들어, 다이어프램, 선형 펌프, 피스톤 펌프, 플런저(plunger) 펌프, 기어 펌프, 축류(axial-flow) 펌프, 로브(lobe) 펌프, 펌프-제트, 스크류 펌프, 압전 펌프, 원심 펌프 등이 있다. 펌프는 멤브레인에서 잔류물 라인의 부피보다 큰 부피인 유체를 수용하기 위한 리셉터클 부피를 가질 수 있다.
공급 라인, 잔류물 라인, 여과물 라인, 또는 그 라인 등의 임의의 입구 또는 출구에서의 유체의 유량, 플럭스, 압력, 점도 등은 본원의 시스템의 실시예에서 하나 이상의 펌프들을 제어함으로써 조정될 수 있다. 예를 들어 다이어프램의 주파수, 속도, 힘, 스트로크 길이, 압력 등은 수동 또는 자동으로 조정될 수 있다. 이러한 조절들은 공정 중에 하나 이상의 매개 변수를 유지하기 위해 동적일 수 있다. 유체 특성들을 제어기에 전달할 수 있는 유동 라인 또는 펌프와 유체 연통하도록 하나 이상의 센서들이 설치될 수 있다. 제어기는 유체 라인 또는 펌프의 유량, 압력, 플럭스 등을 모니터링할 수 있고, 모니터링된 데이터를 사용하여, 예를 들어 유체의 원하는 유량 특성 또는 농도를 달성하기 위해 하나 이상의 펌프를 제어할 수 있다. 제어기는 펌프를 순차적으로 작동시킴으로써 또는 각각의 펌프가 다른 펌프(들) 와 동기하여 작동되도록 타이밍에 의해 교대로 동기화되도록 하나 이상의 펌프를 제어하는데 사용될 수 있다.
시스템의 작동은 공정 유동 전환율(CR) 을 사용하여 설명 할 수 있으며, 두 가지 변형이 아래에 정의되어 있다. 연속 접선 유동 여과(TFF) 공정의 농도 계수(C fac) 는 "1차" 전환비 CR(1) 을 사용하여 계산될 수 있으며, 공급 유량이 단위 조작에 진입하는 속도와 비교하여 속도 잔류물이 생성되고 있음을 지칭한다. 분자가 멤브레인에 완전히 유지되면 단위 작동의 상대 농도 인자에 적용된다. 연속 TFF 공정 작업의 농도 계수는 공급 유동의 분율(Q F) 이 분리되고 농축액이 필터의 잔류 출구(Q R) 를 연속적으로 빠져 나가는 비율을 사용하여 계산된다. 이 "1차" 전환비는 CR(1) = QF/QR 로 정의되며, 여기서 필터에 유입되는 공급 유량의 비율을 필터를 빠져 나가는 잔류물으로 나누고 작동을 위해 달성된 농도 계수를 결정한다. 예를 들어, 연속 TFF 공정으로 유입되는 공급 유량은 20 LPM이고, 잔류물 유량은 1 LPM이며, 공정의 여과물 유량은 19 LPM이다. 공정 전환율은 20:1 이며 20X 농도 계수를 산출한다. 일반적인 1차 공정 전환율은 2:1(2X 농도 인자) 에서 200:1(200X 농도 인자) 까지 다양하다. 또한, 접선 유동 여과(TFF) 시스템(예: 멤브레인 필터를 포함하고 공급 입구, 여과물 출구 및 잔류물 출구를 갖는 하우징, 즉 "카세트(cassette)")의 중요한 작동 매개변수 중 하나는 "2차" 변환 비율 CR(2) 을 사용하여 정의될 수 있고, 유체가 잔류물 및/또는 공급 채널에서 멤브레인 표면을 가로질러 앞뒤로 펌핑되는 속도와 비교하여 여과물이 생성되는 속도를 나타낸다. 여과 카세트 내의 전환비는 멤브레인을 통해 여과물 출구로 통과하는 공급 및/또는 잔류물 유동의 비율을 나타낸다. 방정식 CR(2) = Qf/QF 는 생성되는 여과물과 공급 유량의 비율을 설정한다(즉, 막 표면을 가로지르는 잔류물 및/또는 공급 채널 내에서 앞뒤로 흐르는 속도에 대한 여과물 라인 출구 유동의 속도). 이 펌핑 속도는 잔류물 및/또는 공급 채널 내의 멤브레인 표면을 가로 지르는 속도에 비례하며 멤브레인 필터의 겔 층 분극에 영향을 미친다. 다이어프램 챔버의 변위가 4L로 지정되고 다이어프램이 분당 50회 왕복하는 경우 공급 및/또는 잔류물 유량은 분당 200리터이다. 위의 예에서 계속해서 여과물은 분당 19 리터로 흐르고 전환율은 이제 공급/잔류물 채널 내에서 약 1:10 이다. 이 관계는 겔 층 형성 및 막 오염과 관련하여 중요하다. 일반적인 "카세트" 전환율은 표면 전체의 펌핑 속도가 일정하게 유지되고 농축 공정 중에 여과물 유동이 떨어지기 때문에 1:2 에서 1:100 까지 낮을 수 있다.
본 개시내용의 공정의 실시예에 걸친 유량은 실질적으로 일정하게 유지될 수 있다. 예를 들어, 공급 라인 및 잔류물 라인 출구는 실질적으로 유사한 유량을 가질 수 있는 반면, 예를 들어 직렬로 연결된 다른 공정 시스템은 농도에 도달하는 시리즈의 끝에서 초기 공급 라인 유량과 출구 사이의 유량을 크게 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 유입 공정 스트림(공급 라인 내에서와 같이) 은 농도가 변할 수 있고, 공정 시스템 실시예의 제 1 및 제 2 펌프에 의해 생성된 유량은 잔류물 출구에서 원하는 농도를 생성하기 위해 전환비를 유지하도록 조정될 수 있다. 대안적으로, 공급 라인의 유량은 잔류물 출구의 유량보다 더 큰 실질적으로 유지될 수 있다.
여기의 시스템은 독립형일 수 있고, 다른 시스템의 상류에 있을 수 있고 다른 시스템과 유체 연통하고/하거나 다른 시스템의 하류에 있고 다른 시스템과 유체 연통할 수 있다. 시스템의 공급 라인의 유량은 상류 시스템의 출력에 따라 달라질 수 있다. 잔류물 출구의 유량은 하류 시스템의 공급 라인에 따라 달라질 수 있다.
멤브레인의 겔 층 분극이 발생할 수 있으며 축적되어 멤브레인 오염 또는 막힘을 유발할 수 있다. 그러나, 본 개시내용의 다양한 실시예들에서, 예를 들어 두 펌프들 사이의, 잔류물 라인에서 유체의 왕복 유동은 멤브레인 상에 축적된 겔 층을 제거하는 데 도움이 되고, 및/또는 뱃치 시스템과 비교하여 시스템 전체에 걸쳐 더 낮은 플럭스는 오염을 감소시킬 수 있고 세척 또는 교체 없이 멤브레인으로 장기간 작동을 허용할 수 있다.
도 3 및 도 4에서, 현재 개시내용의 일 실시예에 따라, 연속 공정 시스템 대 뱃치 공정 시스템의 플럭스(L/m2/hr, LMH)의 가변 데이터가 표시된다. 도 3은 합성 중합체 PVP K90의 데이터를 나타내고, 도 4는 BSA의 데이터를 나타낸다. 도 3 및 도 4의 x축은 농도 인자를 표시하고 y축은 여과물 플럭스를 표시한다. 플럭스는 농도 인자를 달성하는 뱃치 공정들과 관련이 있을 수 있다. 농도(또는 전환비) 가 플럭스와 무관하게 제어되기 때문에, 플럭스는 연속 처리 시스템 실시예들에서 문제가 되지 않을 수 있다. 그러나 일부 시스템들 또는 일부 유체들에서는 플럭스가 시간이 지남에 따라 멤브레인을 유지하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 더 높은 플럭스는 낮은 플럭스보다 멤브레인의 축적(buildup) 또는 편광(polarization)을 제거하는 데 도움이 될 수 있다. 도 3 및 4의 경우, 예시적인 연속 공정 시스템의 플럭스는 뱃치 시스템의 플럭스와 유사하고 때로는 더 높다.
도 5에서, 본 개시내용의 실시예에 따라, PVP K90을 사용하는 연속 공정 시스템 대 뱃치 공정 시스템의 플럭스(L/m2/hr, LMH) 및 트랜스 멤브레인 압력(lb./in2 (PSI), TMP)의 가변 데이터가 표시된다. x축에는 체적 유량이 표시되고 y축에는 여과물 플럭스와 TMP가 표시된다. 트랜스 멤브레인 압력은 시스템의 멤브레인을 통해 유체를 통과시키는 데 필요한 압력이다. 처리량(throughput)은 유체에서 여과된 재료의 양이다. 처음에는 농도에 아직 도달하지 않았기 때문에 뱃치 및 연속 시스템 곡선의 플럭스가 나머지 곡선보다 높게 시작된다. 연속식 시스템의 플럭스는 뱃치 시스템보다 연속 시스템에서 유체의 농도가 더 빨리 달성되기 때문에 뱃치 시스템의 플럭스에 비해 더 가파른 속도로 떨어지고, 이 지점에서 연속 시스템은 실질적으로 일정한 플럭스로 실행된다. 이를 통해 사용자는 일정한 유속(예: 약 40 LMH)으로 장기간 연속 시스템을 설정하고 안정적으로 실행할 수 있고, 더 짧은 턴(tun) 시간 간격으로 중지 및 유지 관리해야 하는 더 크고 지속적으로 변경되는 뱃치 시스템과 비교된다. 이 일관된 플럭스 속도는 또한 실질적으로 일관된 플럭스가 유지되기 때문에 연속 시스템이 다른 공정 시스템과 인라인(in-line)으로 설치되도록 한다. 뱃치 시스템과 연속 시스템은 약 16 PSI의 실질적으로 유사한 TMP에서 비교적 실행되었다. 뱃치 시스템의 평균 플럭스는 85LMH이고 제품 회수율은 83% 이며 연속 시스템의 평균 플럭스는 51LMH이며 유사한 제품 회수율은 92.1% 이다. 연속 공정 시스템은 대부분의 런 타임 동안 더 높은 농도 계수로 실행되기 때문에 연속 공정 시스템의 평균 플럭스는 뱃치 공정 시스템의 평균 플럭스(뱃치 시스템의 평균 플럭스의 약 60%) 보다 낮다. 연속 공정 시스템의 낮은 플럭스가 바람직하지 않은 경우 여러 멤브레인 또는 공정 시스템을 직렬로 설치하여 저 플럭스를 완화 할 수 있다. 예를 들어, 제 1 멤브레인은 더 높은 플럭스 속도에서 유체의 농도 감소의 상당 부분을 수행할 수 있는 반면, 제 2 필터는 더 낮은 플럭스 레이트에서 유체의 잔류 농도 감소를 완료할 수 있다.
다양한 실시예들에서, 접선 유동을 교번하는 방법은 제1 유체 공정으로부터 직접 유체를 멤브레인과 유체 연통하도록 공급하는 단계를 포함할 수 있다. 유체는 멤브레인을 가로질러 접선 방향으로 왕복될 수 있다. 유체는 멤브레인으로부터 제 2 유체 공정으로 직접 펌핑될 수 있다. 멤브레인을 가로질러 접선으로 왕복하는 유체의 플럭스는 원하는 농도의 유체가 멤브레인으로부터 제2 유체 공정으로 펌핑되도록 조절될 수 있다. 멤브레인으로부터 제2 유체 공정으로 펌핑되는 유체의 플럭스는 왕복 유체의 플럭스보다 작을 수 있다. 제2 유체 공정은 다른 멤브레인을 가로질러 유체를 접선 방향으로 왕복시키는 단계를 포함할 수 있다. 왕복 단계는 24시간 이상 연속적으로 수행될 수 있다. 제 2 유체 공정으로 펌핑되는 유체 유동에 대한 멤브레인을 가로지르는 여과물 유체 유동의 비율은 제 2 유체 공정으로 펌핑되는 유체의 농도 인자(concetration factor)를 조절하도록 조절될 수 있다. 유체의 플럭스는 제 2 유체 공정으로 계량될 수 있다. 공급 단계에서 유체의 공급 속도가 증가될 수 있다. 왕복 유체의 주파수가 증가될 수 있다.
본 개시내용에 따른 접선 유동 필터들은 큰 입자들(예: 세포들, 마이크로 캐리어들 또는 기타 큰 입자들)을 배제하고, 중간 크기 입자들(예: 세포 파편 또는 기타 중간 크기 입자들), 미세 입자들, 분자를 포획하고 작은 입자들(예: 가용성 및 불용성 세포 대사 산물 및 발현된 단백질, 바이러스, 바이러스 유사 입자(VLP), 엑소좀, 지질, DNA, 분자들 또는 기타 작은 입자들을 포함하여 세포에 의해 생성된 기타 제품)을 허용하는 데 적합한 기공 크기 및 깊이를 갖는 접선 유동 필터 및 멤브레인을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "마이크로캐리어"는 생물반응기들에서 부착성 세포의 성장을 허용하는 미립자 지지체이다.
이와 관련하여 관류 및 세포 배양 유체의 수확에서 여과 된 것과 같은 세포 배양 유체의 여과를 포함하여 다양한 여과 공정에서 가장 문제가 되는 영역 중 하나는 필터 오염으로 인한 표적 분자 또는 입자의 질량 전달 감소이다. 본 개시내용은 접선 유동 여과의 장점을 깊이 여과의 장점을 결합함으로써 이러한 장애물들 중 많은 부분을 극복한다. 접선 유동 여과를 사용하는 표준 얇은 벽 중공 섬유(hollow fiber) 필터들에서와 같이, 세포들은 중공사들의 유동 경로들을 통해 펌핑되어 중공 섬유의 내부 표면의 표면을 따라 쓸어넘겨 추가 생산을 위해 재활용될 수 있다. 그러나 중공 섬유의 내면에 단백질과 세포 찌꺼기가 파울링(fouling) 겔층을 형성하는 대신, 벽은 본 개시내용의 다양한 실시예들에서 전형적인 표적 단백질의 100%에 가까운 통과를 유지하면서 증가된 부피 처리량을 가능하게 하는 벽 구조 내부의 세포 파편을 포획하는 본원에서 "깊이 여과" 특징으로 지칭되는 것을 추가한다. 이러한 필터들은 본 명세서에서 접선 유동 깊이 필터로 지칭될 수 있다.
본 개시내용에 사용하기 위한 적합한 입자들 및/또는 필라멘트들은 무기 입자 및 유기 입자 및/또는 필라멘트를 모두 포함한다. 일부 실시예들에서, 입자들 및/또는 필라멘트들은 단성분 입자들 및/또는 단성분 필라멘트들일 수 있다. 일부 실시예들에서, 입자들 및/또는 필라멘트들은 다성분(예를 들어, 이성분, 삼성분 등) 입자들 및/또는 필라멘트들일 수 있다. 예를 들어, 제 1 성분으로 형성된 코어 및 제 2 성분으로 형성된 코팅 또는 시스(sheath)를 갖는 이성분(bi-component) 입자들 및/또는 필라멘트들이 많은 다른 가능성들 중에서 사용될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 입자들 및/또는 필라멘트들은 중합체로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 입자들 및/또는 필라멘트들은 단일 중합체로부터 형성된 중합체성 단성분 입자들 및/또는 필라멘트들일 수 있거나, 중합체 다성분(즉, 이성분, 삼성분(tri-component) 등) 입자들 및/또는 2개, 3개 또는 그 이상의 중합체로부터 형성된 필라멘트들일 수 있다. 다양한 중합체들은 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트와 같은 폴리에스테르, 나일론 6 또는 나일론 66과 같은 폴리아미드, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)과 같은 불소 중합체를 포함하는 단일 성분 및 다중 성분 입자 및/또는 필라멘트) 등을 형성하는 데에 사용될 수 있다.
입자들은 예를 들어 관형 몰드를 사용하여 관형 형상으로 형성될 수 있다. 일단 관형 형상으로 형성되면, 입자들은 임의의 적절한 공정을 사용하여 함께 본딩될 수 있다. 예를 들어, 입자들은 입자들이 부분적으로 용융되고 다양한 접촉점들에서 함께 본딩되는 지점까지 입자들을 가열함으로써 함께 본딩될 수 있으며(소결(sintering)로 알려진 공정), 선택적으로 또한 입자들을 압축할 수도 있다. 또 다른 예로서, 입자들은 다양한 접촉점에서 입자들을 서로 본딩시키는데 적합한 접착제를 사용함으로써, 선택적으로 입자들을 압축하면서 함께 본딩될 수 있다.
관 모양을 형성하는 데 사용할 수 있는 필라멘트 기반 제조 기술에는 예를 들어 여러 압출 다이로부터의 동시 압출(예: 용융 압출, 용제 기반 압출 등), 또는 무엇보다도 막대 모양 기판(나중에 제거됨)에 전기방사 또는 전기 분무가 포함된다.
필라멘트들은 임의의 적절한 공정을 사용하여 함께 본딩될 수 있다. 예를 들어, 필라멘트들은 필라멘트들이 부분적으로 용융되고 다양한 접촉점에서 함께 본딩되는 지점까지 필라멘트들을 가열함으로써, 선택적으로, 또한 필라멘트들을 압축함으로써 함께 본딩될 수 있다. 또 다른 예로서, 필라멘트들은 다양한 접촉점에서 필라멘트들을 서로 본딩시키기 위해 적절한 접착제를 사용함으로써, 선택적으로 필라멘트들을 압축하면서 함께 본딩될 수 있다.
특정 실시예들에서, 다수의 미세 압출된 필라멘트들은 예를 들어 압출된 필라멘트로부터 관형 형상을 형성하고 필라멘트를 가열하여 필라멘트를 서로 본딩시킴으로써, 중공 섬유를 형성하기 위해 다양한 지점에서 함께 본딩될 수 있다.
결론
본 개시는 기술된 특정 실시예들에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며, 이를 제한하기 위한 것이 아니다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 개시내용의 실시예들이 바이오프로세싱에서의 사용을 포함하는 배양 배지(cultured mediums)에 대해 구체적으로 참조하여 설명되지만, 이러한 시스템 및 방법은 다양한 기기 및 다양한 유체와 함께 다양한 구성의 처리 유체에서 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한", "하나의" 및 "상기"는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다. "포함(comprise)하다" 및/또는 "포함하는" 또는 "포함(include)하다" 및/또는 "포함하는"이라는 용어는 여기에서 사용될 때 명시된 특징들, 영역들, 단계들 요소들 및/또는 구성요소들의 존재를 지정하지만, 그러나 하나 이상의 다른 특징들, 영역들, 정수들, 단계들, 작업들, 요소들, 구성 요소들 및/또는 이들의 그룹들의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 접속사 "및"은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 그렇게 결합된 각각의 구조들, 구성요소들, 특징들 등을 포함하고, 접속사 "또는"은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단독으로 그리고 임의의 조합 및 수로 결합된 구조들, 구성요소들, 특징들 등 중 하나 또는 다른 것을 포함한다. "또는"라는 용어는 일반적으로 내용이 달리 명시하지 않는 한 "및/또는"를 포함하여 그 의미에서 사용된다.
여기서 모든 숫자 값은 명시적으로 표시되었는지 여부에 관계없이 "약(about)"이라는 용어에 의해 수정되는 것으로 가정한다. 수치 값의 맥락에서 용어 "약"은 일반적으로 당업자가 인용된 값과 동등하다고 간주할 수 있는(즉, 동일한 기능 또는 결과를 갖는) 수치의 범위를 지칭한다. 많은 경우에 "약"이라는 용어에는 가장 가까운 유효 숫자로 반올림된 숫자가 포함될 수 있다. "약"이라는 용어의 다른 용도(즉, 숫자 값 이외의 맥락에서)는 달리 명시되지 않는 한, 명세서의 맥락에서 이해되고 그 맥락과 일치하는 통상적이고 관례적인 정의(들)를 갖는 것으로 가정될 수 있다. 끝점에 의한 수치 범위의 인용은 끝점을 포함하여 해당 범위 내의 모든 숫자를 포함한다(예: 1에서 5까지는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4 및 5 포함).
명세서에서 "일 실시예", "일부 실시예들", "다른 실시예들" 등에 대한 참조는 설명된 실시예(들)가 특정 특징, 구조 또는 특성을 포함할 수 있지만 모든 실시예는 특정 기능, 구조 또는 특성을 반드시 포함하지는 않는다. 더욱이, 이러한 문구는 반드시 동일한 실시 예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조 또는 특성이 실시예와 관련하여 설명될 때, 명백히 반대되는 언급이 없는 한, 명시적으로 기술되었는지 여부에 관계없이 다른 실시예와 관련하여 이러한 특징, 구조 또는 특성에 영향을 미치는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있을 것이다. 즉, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 조합으로 명시적으로 표시되지 않더라도 아래에 설명된 다양한 개별 요소들이 고려되고, 다른 부가적인 실시예들을 형성하거나 설명된 실시예(들)를 보완 및/또는 풍부하게 하기 위해 서로 결합 가능하거나 배열될 수 있다.
Claims (20)
- 유체를 포함하는 공급 라인;
상기 공급 라인과 유체 연통하는 잔류물 라인;
상기 잔류물 라인의 출구를 향해 유체를 펌핑하도록 구성된 상기 잔류물 라인의 입구에 있는 제1 다이어프램;
상기 잔류물 라인의 입구를 향해 유체를 펌핑하도록 구성된 상기 잔류물 라인의 출구에 있는 제2 다이어프램;
상기 제1 다이어프램과 상기 제2 다이어프램 사이의 상기 잔류물 라인과 유체 연통하는 멤브레인; 및
유체를 상기 잔류물 라인 밖으로 펌핑하도록 구성된 상기 잔류물 출구에 있는 잔류물 펌프;
를 포함하는,
연속 처리를 위한 교번 접선 유동 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 제1 다이어프램과 상기 제2 다이어프램은 교번으로 서로 동기화되는,
시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 잔류물 펌프의 플럭스는 제 1 다이어프램의 플럭스와 제 2 다이어프램의 플럭스 각각보다 작은,
시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 공급 라인은 제1 유체 시스템 공정과 유체 연통하고 상기 잔류물 라인은 제2 유체 시스템 공정과 유체 연통하는,
시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 제1 다이어프램 및 상기 제2 다이어프램 각각의 유체 체적은 상기 멤브레인 내에 있는 상기 잔류물 라인 부분의 체적보다 큰,
시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 잔류물 출구에 있는 계량 밸브를 더 포함하는,
시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 공급 라인의 플럭스는 상기 잔류물 출구의 유체 플럭스와 실질적으로 동일한,
시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 멤브레인과 유체 연통하는 여과물 라인;
상기 여과물 라인과 일치하는 제1 센서; 및
상기 잔류물 출구에 있는 제2 센서;
를 포함하는,
시스템.
- 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 하우징;
하우징 내에 배치된 멤브레인, - 상기 멤브레인은 잔류물 유동 경로를 가짐 -;
상기 잔류물 유동 경로와 유체 연통하는 상기 하우징의 상기 제1 단부에 있는 입구;
상기 잔류물 유동 경로와 유체 연통하는 상기 하우징의 상기 제2 단부에 있는 잔류물 출구;
상기 멤브레인을 가로지르는 잔류물 유동 경로와 유체 연통하는 하우징 내의 여과물 출구;
유체를 상기 잔류물 출구를 향해 펌핑하도록 구성된 입구의 제1 다이어프램; 및
유체를 상기 입구 쪽으로 펌핑하도록 구성된 상기 잔류물 출구의 제2 다이어프램;
을 포함하는,
연속 처리를 위한 교번 접선 유동 디바이스.
- 제9항에 있어서,
상기 제1 다이어프램 및 상기 제2 다이어프램 각각의 유체 체적은 상기 멤브레인 내의 잔류물 유동 경로의 체적보다 큰,
디바이스.
- 제9항에 있어서,
상기 제1 다이어프램 및 상기 제2 다이어프램은 각각 교번으로 서로 동기화되도록 구성된,
디바이스.
- 제9항에 있어서,
상기 잔류물 출구의 계량 밸브를 더 포함하는,
디바이스.
- 유체를 제1 유체 공정으로부터 멤브레인과의 유체 연통으로 직접 공급하는 단계;
멤브레인을 가로질러 접선 방향으로 유체를 왕복시키는 단계; 및
상기 멤브레인에서 제2 유체 공정으로 유체를 직접 펌핑하는 단계;
를 포함하는,
접선 유동을 교번으로 하는 방법
- 제13항에 있어서,
원하는 농도의 유체가 상기 멤브레인에서 상기 제2 유체 공정으로 펌핑되도록 상기 멤브레인을 가로질러 접선 방향으로 왕복하는 상기 유체의 플럭스를 조정하는 단계를 더 포함하는,
방법.
- 제13항에 있어서,
상기 멤브레인에서 상기 제2 유체 공정으로 펌핑된 상기 유체의 플럭스는 왕복하는 유체의 플럭스보다 작은,
방법.
- 제13항에 있어서,
상기 제2 유체 공정은 상기 유체를 다른 멤브레인을 가로질러 접선 방향으로 왕복시키는 단계를 포함하는,
방법.
- 제13항에 있어서,
상기 왕복시키는 단계는 24시간 이상 연속적으로 수행되는,
방법.
- 제13항에 있어서,
상기 제2 유체 공정으로 펌핑된 상기 유체의 농도 인자를 조절하기 위해 상기 제2 유체 공정으로 펌핑된 상기 유체 유동에 대한 상기 멤브레인을 가로지르는 여과물 유체 유동의 비율을 조절하는 단계를 더 포함하는,
방법.
- 제13항에 있어서,
상기 제2 유체 공정에 대한 상기 유체의 플럭스를 계량하는 단계를 더 포함하는,
방법.
- 제13항에 있어서,
상기 공급 단계에서 상기 유체의 공급 속도를 증가시키고 상기 왕복시키는 유체의 주파수를 증가시키는 단계를 포함하는,
방법.
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