JP7340312B2 - 交互接線流を用いた連続処理のための装置、システム、および方法 - Google Patents

Description

［優先権］
本出願は、「ＤＥＶＩＣＥＳ，ＳＹＳＴＥＭＳ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＰＲＯＣＥＳＳＩＮＧ ＷＩＴＨ ＡＬＴＥＲＮＡＴＩＮＧ ＴＡＮＧＥＮＴＩＡＬ ＦＬＯＷ」と題する２０１９年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／８８２，７８３号の優先権の利益を主張し、この出願はその全体を参照により本明細書に引用される。

本開示は、バイオプロセシングおよび医薬用途を含む、様々な用途のための接線流フィルタ、膜、および限外ろ過膜、そのようなフィルタを採用するシステム、ならびにそれを使用するろ過の方法に関する。

本開示は、バイオプロセシングおよび医薬用途を含む、様々な用途のための接線流フィルタ、膜、および限外ろ過膜、そのようなフィルタを採用するシステム、およびそれを使用するろ過の方法に関する。様々なプロセスにおいて、保持液濃縮が望ましいことがある。しかしながら、望ましい保持液濃縮は、複数のバッチプロセス、長時間、および／またはシステムの部品の洗浄または取り替えのためのプロセスの中断を必要とすることがある。

本開示の装置、システム、および方法が有用であり得るのは、これらの考察に関してである。

交互接線流を有する連続処理システムは、上流および／または下流プロセスと流体連通して取り付けられてもよい。本明細書に記載される実施形態の一態様において、連続処理のための交互接線流システムは、流体を含む供給ラインを含んでもよい。保持液ラインは、供給ラインと流体連通していてもよい。第１のダイアフラム（例えばダイアフラムポンプ）は、保持液ラインの流出口に向かって流体をポンプで送るように構成されて、保持液ラインの流入口にあってもよい。第２のダイアフラムは、保持液ラインの流入口に向かって流体をポンプで送るように構成されて、保持液ラインの流出口にあってもよい。膜は、第１のダイアフラムと第２のダイアフラムとの間で保持液ラインと流体連通していてもよい。保持液ポンプは、保持液ラインから外へ流体をポンプで送るように構成されて、保持液流出口にあってもよい。

様々な実施形態において、第１のダイアフラムおよび第２のダイアフラムは、交互の方式で互いと同期されてもよい。保持液ポンプの流束は、第１のダイアフラムの流束および第２のダイアフラムの流束のそれぞれより小さくてもよい。供給ラインは、第１の流体システムプロセスと流体連通していてもよく、保持液ラインは、第２の流体システムプロセスと流体連通している。第１のダイアフラムおよび第２のダイアフラムのそれぞれの流体体積は、膜内にある保持液ラインの部分の体積より大きくてもよい。計量弁は、保持液流出口にあってもよい。供給ラインの流束は、保持液流出口の流体の流束に実質的に等しくてもよい。ろ液ラインは、膜と流体連通していてもよい。第１のセンサは、ろ液ラインと一列であってもよい。第２のセンサは、保持液流出口にあってもよい。

一態様において、連続処理のための交互接線流装置は、第１の端部および第２の端部を有するハウジングを含んでもよい。膜は、ハウジング内に配置されてもよい。膜は、保持液流路を有してもよい。流入口は、保持液流路と流体連通してハウジングの第１の端部にあってもよい。保持液流出口は、保持液流路と流体連通してハウジングの第２の端部にあってもよい。ろ液流出口は、ハウジング中にあってもよく、膜にわたって保持液流路と流体連通していてもよい。第１のダイアフラムは、保持液流出口に向かって流体をポンプで送るように構成されて、流入口にあってもよい。第２のダイアフラムは、流入口に向かって流体をポンプで送るように構成されて、保持液流出口にあってもよい。第１のダイアフラムおよび第２のダイアフラムのそれぞれの流体体積は、膜内の保持液流路の体積より大きくてもよい。第１のダイアフラムおよび第２のダイアフラムはそれぞれ、交互の方式で互いと同期するように構成されてもよい。計量弁は、保持液流出口にあってもよい。

一態様において、接線流を交互させる方法は、第１の流体プロセスから、膜との流体連通へと流体を直接供給する段階を含んでもよい。流体は、膜にわたって接線方向で往復運動されてもよい。流体は、膜から第２の流体プロセスに直接ポンプで送られてもよい。

様々な実施形態において、膜にわたって接線方向で往復運動する流体の流束は、望ましい濃度の流体が膜から第２の流体プロセスにポンプで送られるように、調整されてもよい。膜から第２の流体プロセスにポンプで送られる流体の流束は、往復運動する流体の流束より小さくてもよい。第２の流体プロセスは、別の膜にわたって接線方向で流体を往復運動させる段階を含んでもよい。往復運動させるステップは、２４時間より長く連続的に実行されてもよい。膜にわたるろ液流れの、第２の流体プロセスにポンプで送られる流体流れに対する比率を調整して、第２の流体プロセスにポンプで送られる流体の濃縮係数を調整してもよい。流体の流束は、第２の流体プロセスに計量供給されてもよい。供給するステップにおける流体の供給速度は、増大されてもよい。往復運動する流体の頻度は、増大されてもよい。

本開示の上述および他の態様は、以下の図面と併せた以下の詳細な説明からより明らかとなるであろう。

「フィードアンドブリード」接線流プロセスの概略図である。

本開示の実施形態に従う、連続処理のための交互接線流システムの概略図である。

本開示の実施形態に従う、連続プロセスシステム対バッチプロセスシステムの流束の例示的な図である。

本開示の実施形態に従う、連続プロセスシステム対バッチプロセスシステムの流束の別の例示的な図である。

本開示の実施形態に従う、連続プロセスシステム対バッチプロセスシステムの流束および膜間圧力差を比較する例示的な図である。

概要
最終製品を作製するには、流体を処理して望ましい濃縮物にすることが必要となり得る。この濃縮物は、単一プロセスでは得ることができず、１つまたは複数のプロセスを経る複数のパス、および／またはバッチを必要とし得る。流体は、望ましい製品を実現するために、設定され、操作され、監視され、停止され、洗浄され、または取り替えられることが必要であり得る複数のバッチ処理ステップを必要とし得る。

膜、例えば限外ろ過膜を使用する接線流ろ過装置は、プロセス流を濃縮し透析ろ過するために、生物学的医薬品産業において使用され得る。これらのプロセスは、バッチで操作されてもよく、バッチプロセスの上流または下流である一連のプロセスと流体連通せずに独立して操作される。そのようなバッチプロセスは、他の欠点の中でも特に、時間を要し、コストがかかり、頻繁な維持作業を必要とする。

例えば、シングルパス接線流ろ過（ＳＰＴＦＦ）において、一続きのフィルタを採用して、流体の保持液濃縮物を連続してろ過して望ましい濃縮物を達成し得る。しかしながら、１つのフィルタからの保持液流れは、フィルタの一続きのラインに沿って連続している次のフィルタのための供給流れを決定する。流体流れおよび粘度は、フィルタのラインに沿って変化するため、各フィルタリングパラメータは改良を必要とし得る。例えば、ＳＰＴＦＦを行うのに先立って、フィルタ、ハウジング、および管の長さおよび直径は、調整を必要とし得、これらは前もって構成されなければならず、例えば濃縮物を微調整するために、調整することはできない。

本明細書で用いられるように、「ダイアフラム」という用語は、流体を動かす弾性部材、ポンプのコンポーネント、ポンプであること、および／または、文脈に応じて「ダイアフラムポンプ」という用語と交換可能に使用されることが、当業者によって理解され得る。

別の例において、図１を参照すると、先行技術である「フィードアンドブリード」ループプロセスの概略図が例示されており、それには、第２のポンプ１０２に向かうプロセスへの供給ライン１０４の流量を制御する第１のポンプ１０１を有する供給ライン１０４が含まれる。第２のポンプ１０２は、フィルタ１００への流体の流量を制御する。フィルタ１００は、フィルタ１００にわたる流体からろ液１１２を除去するように構成される。戻りライン１０６により、フィルタ１００からの流体は、第２のポンプ１０２に向けて戻され、フィルタ１００によって再処理される。第２のポンプ１０２からのフィルタ１００を通るこの単一方向の流れは、望ましい濃縮物を得るために、フィルタ１００を通る複数の再処理ループパスを必要とする。プロセスは停止され得、保持液ライン１１０は開かれて、望ましい濃度レベルまで完全に処理された流体を排出し得る。

したがって、バイオプロセシング産業において、連続処理のための交互接線流システムが必要とされる。本明細書で論じる例示的な実施形態は、これらの必要に対処するパラメータおよび操作変数を含む。
例示的な実施形態

流体を含む供給ライン２０４を含む、本開示の実施形態に従う連続処理のための交互接線流システムの概略図が図２に示される。流体は上流プロセス２２０、例えばスクリーニングプロセス、濃縮プロセス、ろ過、精密ろ過、および清澄化などからであってもよい。上流プロセス２２０の流量は、交互接線流連続処理システムを通る流量、または少なくとも供給ライン２０４の流量を規定してもよい。保持液ライン２１０は、供給ライン２０４と流体連通している。第１のポンプ２０１（例えばダイアフラム）は、保持液ライン２１０の流入口にあり、保持液ライン２１０の流出口２１１に向かって流体をポンプで送るように構成される。第２のダイアフラム２０２は、保持液ライン２１０の流入口に向かって流体をポンプで送るように構成されて、保持液ラインの流出口２１１にある。ハウジング内にある膜２００は、第１のダイアフラム２０１と第２のダイアフラム２０２との間で保持液ライン２１０と流体連通している。ハウジングは、流入口および流出口を有し、それぞれが保持液流路２１０および膜２００と流体連通している。ろ液ライン２１２は、膜２００と流体連通している。第１および第２のポンプ２０１、２０２はそれぞれ、膜２００での保持液ライン２１０内の流体を、同期された、交互の方式で押してもよい。それぞれ方向矢印２０３に沿って、第１のポンプ２０１は、フィルタ２００における保持液流路２１０を通して第２のポンプ２０２に向かって流体を押してもよく、第２のポンプ２０２は、第１のポンプ２０１に向かって流体を押してもよい。流体と膜２００との間でせん断力が生成されるように、第１および第２のポンプ２０１、２０２は、膜２００に沿って接線方向に流体を並進させ、ろ液は膜２００を通ってろ過され、ろ液ライン２１２を介してプロセスシステムから取り除かれる。第１および第２のポンプ２０１、２０２のこの前後２０３の押しは、フィルタファウリングを増大し得る、かつ流体粘度を低下させ得る真空引き（例えばシングルポンプろ過システムに伴うものなど）に依存しない。保持液流出口２１１は、流体が、望ましい濃縮を有して保持液流出口２１１から流れ出て回収されるか、または即時に別の下流プロセスに移送されるように、流体圧力量が膜２００での保持液ライン２１０において増大するように制限されてもよい。保持液ポンプは、保持液流出口２１１にあり、保持液ライン２１０から外へ流体をポンプで送るように構成され、計量ポンプであってもよく、計量弁を含んでもよい。保持液流出口２１１にある保持液ポンプは、供給ライン２０４での流量より低い流量を生成して、プロセスシステムを通る保持液流れを低減してもよい。例えば、１０：１の比が採用されてもよい（例えば、供給ライン２０４または保持液流入口を通る１０Ｌ／ｍｉｎ．、保持液流出口２１１を通る１Ｌ／ｍｉｎ．、およびろ液ライン２１２を通る９Ｌ／ｍｉｎ．）。この例におけるような保持流体流出口２１１の流量、および供給ライン２０４の流量は両方とも、別の処理システムが、バッチ処理を必要とすることなく、供給ライン２０４からすぐ上流に、および／または保持液流出口２１１から下流に取り付けられ得るように、実質的に安定な状態に維持されてもよい。例えば、この連続交互接線流処理システムは、完全な浄化プロセスシステムと流体連通して直列に設置されてもよい。保持液センサは、保持液流出口２１１と一列であってもよく、ろ液センサはろ液ライン２１２と一列であってもよく、センサは、第１および第２のポンプ２０１、２０２を制御して保持液ライン２１１およびろ液ライン２１２を通る流体の流量を調整するために制御部にフィードバックを提供してもよい。

本開示のシステム実施形態のポンプは、様々なポンプ形式であってもよい。例えば、ダイアフラム、リニアポンプ、ピストンポンプ、プランジャポンプ、ギアポンプ、軸流ポンプ、ローブポンプ、ポンプジェット、スクリュポンプ、圧電ポンプ、または遠心ポンプなど。ポンプは、膜での保持液ラインの体積より大きい体積である流体を受け入れるためのレセプタクル体積を有してもよい。

本明細書におけるシステムの実施形態において、供給ライン、保持液ライン、ろ液ライン、またはそれらのラインの任意の流入口もしくは流出口などでの流体の流量、流束、圧力、または粘度などは、１つまたは複数のポンプを制御することによって調整されてもよい。例えば、ダイアフラムの周波数、速度、力、ストローク長さ、または圧力などは、手動でまたは自動で調整されてもよい。これらの調整は、プロセスの間、１つまたは複数のパラメータを維持するために動的であってもよい。１つまたは複数のセンサは、制御部に流体特性を伝え得る流れラインまたはポンプと、流体連通して取り付けられてもよい。制御部は、流体ラインまたはポンプの流量、圧力、または流束などを監視してもよく、監視データを使用して、１つまたは複数のポンプを制御し、例えば、流体の望ましい流量特性または濃縮を達成してもよい。制御部を使用して、１つまたは複数のポンプを制御して、ポンプを連続的に作動させることによって、または各ポンプが他のポンプと同期して作動するようにそれのタイミングを調節することによって、交互の方式で同期させてもよい。

システムの動作は、プロセス流れの変換率（ＣＲ）を使用することによって説明されてもよく、２つの異なる変形型が以下に定義される。連続接線流ろ過（ＴＦＦ）プロセスの濃縮係数（Ｃ_ｆａｃ）は、「一次」変換率ＣＲ_（１）を使用して算出されてもよく、供給流れが単位動作に入る速度と比較された、保持液が生成されている速度を指す。それは、分子が膜によって完全に保持される場合、単位動作の相対濃縮係数にあてはまる。連続ＴＦＦプロセス動作の濃縮係数は、供給流れが分割され、濃縮物がフィルタの保持液流出口から連続的に出ていく（Ｑ_Ｒ）にしたがって、供給流れ（Ｑ_Ｆ）のフラクションを使用して算出される。この「一次」変換率は、ＣＲ_（１）＝Ｑ_Ｆ／Ｑ_Ｒと定義され、ここで、フィルタに入る供給流量の比率は、フィルタを出る保持液によって割られ、動作のために達成される濃縮係数を規定する。例えば、連続ＴＦＦプロセスに入る供給流量は、２０ＬＰＭであり、保持液流れは１ＬＰＭであり、プロセスからのろ液流れは１９ＬＰＭである。プロセス変換率は、２０：１であり、２０Ｘの濃縮係数をもたらす。典型的な一次プロセス変換率は、２：１（２Ｘの濃縮係数）から２００：１（２００Ｘの濃縮係数）の高さまでの範囲であり得る。さらに、接線流ろ過（ＴＦＦ）システム（例えば、膜フィルタを含み、供給流入口、ろ液流出口、および保持液流出口を有するハウジング、すなわち「カセット」）の重要な動作パラメータのうちの１つは、「二次」変換率ＣＲ_（２）を使用して定義されてもよく、流体が保持液および／または供給チャネルにおいて膜の表面にわたって前後にポンプで送られている速度と比較された、ろ液が生成されている速度を指す。ろ過カセット内の変換率は、膜を通ってろ液流出口へと通過する供給および／または保持液流れのフラクションを指す。方程式ＣＲ_（２）＝Ｑ_ｆ／Ｑ_Ｆは、供給流量に対する、生成されているろ液の比率（すなわち、保持液および／または供給チャネル内で膜表面にわたって前後する流れの速度に対する、ろ液ライン流出口流れの速度）を確立する。このポンプ流量は、保持液および／または供給チャネル内の膜表面にわたる速度に比例し、膜フィルタのゲル層分極に影響する。ダイアフラムチャンバの変位量が４Ｌに指定され、ダイアフラムが毎分５０回往復運動する場合、供給および／または保持液の流量は、毎分２００リットルである。上述の例から続けると、ろ液は毎分１９リットルで流れており、この時、供給／保持液チャネル内での変換率は約１：１０である。この関係は、ゲル層形成および膜ファウリングに関して重要である。表面にわたるポンプ流量が一定を保ち、ろ液流れが濃縮プロセス中に低下するため、典型的な「カセット」変換率は、１：２から１：１００の低さまでの範囲であり得る。

本開示のプロセスの実施形態にわたる流量は、実質的に一定を保ち得る。例えば、供給ラインおよび保持液ライン流出口は、実質的に同様の流量を有し得るのに対して、例えば直列の他のプロセスシステムでは、初期の供給ライン流量と、濃縮が達せられる列の終端にある流出口との間で、流量が大幅に低減し得る。例えば、流入するプロセス流（供給ラインにおけるなど）は濃度が様々であり、プロセスシステム実施形態の第１および第２のポンプによって生成される流量を調整して、保持液流出口で望ましい濃縮物を生成するように変換率を維持してもよい。代替的には、保持液流出口の流量より大きい供給ラインの流量が、実質的に維持されてもよい。

本明細書におけるシステムは、独立型であってもよく、別のシステムから上流にあってそれと流体連通していてもよく、かつ／または別のシステムから下流にあってそれと流体連通していてもよい。システムの供給ラインの流量は、上流システムのアウトプットに依存してもよい。保持液流出口の流量は、下流システムの供給ラインに依存してもよい。

膜のゲル層分極が生じ得、蓄積して膜ファウリングまたは目詰まりを引き起こし得る。しかしながら、様々な本開示の実施形態において、例えば、２つのポンプ間の保持液ラインにおいて往復運動する流体の流れにより、膜上のゲル層の蓄積を取り去ることが援助され、かつ／またはバッチシステムと比較してより低いシステム全体にわたる流束により、ファウリングが低減され得、膜を洗浄せずに、または取り替えずに、長時間動作させることが可能になり得る。

図３および図４において、本開示の実施形態に従って、連続プロセスシステム対バッチプロセスシステムの流束（Ｌ／ｍ^２／ｈｒ、ＬＭＨ）の可変データが示される。図３は、合成ポリマＰＶＰ Ｋ９０からのデータを描写し、図４はＢＳＡからのデータを描写する。図３および図４のｘ軸は、濃縮係数を示し、ｙ軸はろ液流束を示す。流束は、濃縮係数を達成することにおいてバッチプロセスに関連し得る。濃縮（または変換率）が流束から独立して制御されるため、連続処理システム実施形態において、流束は考慮すべきことでなくてもよい。しかしながら、いくつかのシステムまたはいくつかの流体において、流束は、機能する膜を経時的に維持することを援助し得る。例えば、より高い流束は、より低い流束よりも、膜上の蓄積または分極を除くことを援助し得る。図３および図４において、例示的な連続プロセスシステムの流束は、バッチシステムの流束と同様であり、それより高いこともある。

図５において、本開示の実施形態に従って、ともにＰＶＰ Ｋ９０を有する連続プロセスシステム対バッチプロセスシステムの流束（Ｌ／ｍ^２／ｈｒ、ＬＭＨ）および膜間圧力差（ｌｂ．／ｉｎ^２（ＰＳＩ）、ＴＭＰ）の可変データが示される。ｘ軸は体積流量を示し、ｙ軸はろ液流束およびＴＭＰを示す。膜間圧力差は、システムの膜にわたって流体を通過させるために必要な圧力である。スループットは、流体からろ過される物質の量である。濃縮が初めはまだ達せられていないため、バッチおよび連続システムの両方の流束曲線は、曲線の残りの部分より高位で開始する。連続システムにおいては、流体の濃縮がバッチシステムより迅速に達成されるため、連続システムの流束は、バッチシステムの流束と比較してより急速に低下し、その時点で連続システムは実質的に一定の流束で動作する。これにより、より短いランタイム間隔で停止し維持することが必要となる、より大きく、常に変化するバッチシステムと比較して、使用者は連続システムを設定し、一定の流束速度（例えば約４０ＬＭＨ）で長時間、信頼性高く動作させることができる。この一貫性のある流束はまた、実質的に一貫性のある流束が維持されるため、連続システムを他のプロセスシステムと一列に取り付けることを可能にする。バッチシステムおよび連続システムは、約１６ＰＳＩの、実質的に同様のＴＭＰで、同等に動作された。バッチシステムは、８３％の製品回収率で８５ＬＭＨの平均流束を有し、一方で連続システムは、同等である９２．１％の製品回収率で５１ＬＭＨの平均流束を有する。連続プロセスシステムは大部分のランタイムの間、より高い濃縮係数で動作するため、連続プロセスシステムの平均流束は、バッチプロセスシステムの平均流束より低い（バッチシステムの平均流束の約６０％）。連続プロセスシステムの低い流束が望ましくない場合、複数の膜またはプロセスシステムを直列に取り付けることによって、低い流束を緩和してもよい。例えば、第１の膜は、より高い流束速度で流体の濃縮低減の大部分を実行してもよく、一方で第２のフィルタは、より低い流束速度で残りの流体の濃縮低減を完了してもよい。

様々な実施形態において、接線流を交互させる方法は、第１の流体プロセスから、膜との流体連通へと流体を直接供給する段階を含んでもよい。流体は、膜にわたって接線方向で往復運動させてもよい。流体は、膜から第２の流体プロセスに直接ポンプで送られてもよい。膜にわたって接線方向で往復運動する流体の流束は、望ましい濃度の流体が膜から第２の流体プロセスにポンプで送られるように、調整されてもよい。膜から第２の流体プロセスにポンプで送られる流体の流束は、往復運動する流体の流束より小さくてもよい。第２の流体プロセスは、別の膜にわたって接線方向で流体を往復運動させる段階を含んでもよい。往復運動させるステップは、２４時間より長く連続的に実行されてもよい。膜にわたるろ液流れの、第２の流体プロセスにポンプで送られる流体流れに対する比率を調整して、第２の流体プロセスにポンプで送られる流体の濃縮係数を調整してもよい。流体の流束は、第２の流体プロセスに計量供給されてもよい。供給するステップにおける流体の供給速度は、増大されてもよい。往復運動する流体の頻度は、増大されてもよい。

本開示に従う接線流フィルタは、大粒子（例えば、細胞、マイクロキャリア、または他の大粒子）を除くこと、中間サイズの粒子（例えば、細胞残屑、または他の中間サイズの粒子）、微小粒子、分子を捕捉すること、ならびに小粒子（例えば、可溶性および不溶性の細胞代謝産物、ならびに発現タンパク質、ウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、エキソソーム、脂質、ＤＮＡ、分子を含む、細胞によって産生されるその他の生成物、またはその他の小粒子）を通すことのために好適である孔のサイズおよび深さを有する、接線流フィルタおよび膜を含む。本明細書で用いられるように、「マイクロキャリア」は、バイオリアクタにおいて接着細胞の成長を可能にする粒子状の支持体である。

この関連で、潅流でろ過されたものなどの細胞培養液のろ過、および細胞培養液の回収を含む様々なろ過プロセスに関して最も問題のある領域のうちの１つは、フィルタファウリングに起因する標的分子または粒子の物質移動の減少である。本開示は、接線流ろ過の利点を深層ろ過の利点と組み合わせることによって、これらの問題のうちの多くを克服する。接線流ろ過を使用する標準的な薄壁ホローファイバフィルタにおけるように、細胞は、ホローファイバの流路を通ってポンプで送られ、細胞はホローファイバの内面の表面に沿って押し流され、さらなる生産のために再生されることが可能になる。しかしながら、タンパク質および細胞残屑がホローファイバの内面でファウリングゲル層を形成することはなく、本明細書で「深層ろ過」特徴と呼ばれるものが壁により加えられ、「深層ろ過」特徴は、壁構造の内側の細胞残屑を捕捉し、体積スループットの増大を可能にしながら、本開示の様々な実施形態における典型的な標的タンパク質の通過を１００％近くに維持する。そのようなフィルタは、本明細書で接線流深層フィルタと呼ばれ得る。

本開示における使用のために好適な粒子および／またはフィラメントは、無機および有機両方の粒子および／またはフィラメントを含む。いくつかの実施形態において、粒子および／またはフィラメントは一成分粒子および／または一成分フィラメントであってもよい。いくつかの実施形態において、粒子および／またはフィラメントは多成分（例えば、二成分、三成分など）粒子および／またはフィラメントであってもよい。多くの他の可能性の中から、例えば、第１の成分から形成されたコアおよび第２の成分から形成されたコーティングまたはシースを有する二成分粒子および／またはフィラメントが採用されてもよい。

様々な実施形態において、粒子および／またはフィラメントは、ポリマから作られていてもよい。例えば、粒子および／またはフィラメントは、単一のポリマから形成されたポリマ性一成分粒子および／またはフィラメントであってもよく、またはそれらは、２つ、３つ、またはより多いポリマから形成されたポリマ性多成分（すなわち、二成分、三成分など）粒子および／またはフィラメントであってもよい。様々なポリマを使用して、数ある中でも、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリエチレンテレフタラートおよびポリブチレンテレフタラートなどのポリエステル、ナイロン６またはナイロン６６などのポリアミド、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などのフルオロポリマを含む、一成分および多成分粒子および／またはフィラメントを形成してもよい。

粒子は、例えば管状の成形型を使用して管形状に形成されてもよい。一旦管形状に形成されると、粒子は任意の好適なプロセスを用いて互いに結合されてもよい。例えば、粒子は、任意選択で粒子を圧縮もしながら、粒子が部分的にとけて様々な接触点で互いに結合される時点まで粒子を加熱すること（焼結として公知のプロセス）によって、互いに結合されてもよい。別の例として、粒子は、任意選択で粒子を圧縮もしながら、好適な接着剤を使用して粒子を様々な接触点で互いに結合することによって、互いに結合されてもよい。

管形状を形成するために使用することができるフィラメントベースの製造手法は、数ある中でも、例えば、複数の押出ダイからの同時押出（例えば、溶融押出、溶剤ベースの押出など）、または棒状基材（後に除去される）上へのエレクトロスピニングもしくはエレクトロスプレを含む。

フィラメントは任意の好適なプロセスを用いて互いに結合されてもよい。例えば、フィラメントは、任意選択でフィラメントを圧縮もしながら、フィラメントが部分的にとけて様々な接触点で互いに結合される時点までフィラメントを加熱することによって、互いに結合されてもよい。別の例として、フィラメントは、任意選択でフィラメントを圧縮もしながら、好適な接着剤を使用してフィラメントを様々な接触点で互いに結合することによって、互いに結合されてもよい。

特定の実施形態において、他の可能性の中から、例えば、押出成形フィラメントから管形状を形成し、フィラメントを加熱してフィラメントを互いに結合させることによって、数多くの微細な押出成形フィラメントが様々な点において互いに結合されてホローファイバを形成してもよい。
結論

本開示は、記載される特定の実施形態に限定されない。本明細書で使用される術語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためのものであり、限定的であることは意図されていない。別に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。

本開示の実施形態は、バイオプロセシングにおける使用のためを含む培養液への具体的な言及とともに記載されているが、そのようなシステムおよび方法は、処理流体の様々な構成において、様々な器具および様々な流体とともに使用されてもよいことが理解されるべきである。

本明細書で使用されるように、文脈において別途明示されない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数形も含むことが意図される。本明細書で使用される「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および／または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載の特徴、領域、段階要素、および／またはコンポーネントの存在を指定するが、１つまたは複数の他の特徴、領域、整数、段階、動作、要素、コンポーネント、および／またはその群の存在または追加を除外するものではない。本明細書で使用されるように、接続詞「および」は、文脈的に別途明示されない限り、対象の構造、コンポーネント、または特徴などのそれぞれを含み、接続詞「または」は、文脈的に別途明示されない限り、対象の構造、コンポーネント、または特徴などの１つまたはその他を、単数で、ならびに任意の組み合わせおよび数で含む。「または」という用語は、概して、文脈的に別途明示されない限り、「および／または」を含む意味で使用される。

すべての数値は本明細書において、明示的に表されているかどうかにかかわらず、「約」という用語によって修正されているものとされる。数値の文脈での「約」という用語は、概して当業者が記載の値と等しいと見做す（すなわち同じ機能または結果を有する）数の範囲を指す。多くの場合において、「約」という用語は、最近有効数字に四捨五入される数を含み得る。「約」という用語の他の使用（すなわち、数値以外の文脈）は、別途記載のない限り、明細書の文脈から理解され、それに対して矛盾のない一般的および通常の定義であるものとされ得る。エンドポイントによる数値の範囲の記載は、エンドポイントを含む、その範囲内のすべての数を含む（例えば、１～５は１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、および５を含む）。

本明細書における「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「他の実施形態」などへの言及は、記載される実施形態が、特定の特徴、構造、または特性を含んでいてもよいが、すべての実施形態が、特定の特徴、構造、または特性を必ずしも含まなくてもよいことを示すことに留意される。さらに、そのような語句は、必ずしも同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性が、一実施形態に関連して記載される場合、他の実施形態に関連するそのような特徴、構造、または特性に影響を及ぼすことは、明白に記載されているかどうかにかかわらず、当業者の知見内である。すなわち、以下に記載される様々な個々の要素は、特定の組み合わせにおいて明示的に示されていない場合でも、他の追加の実施形態を形成するために、または記載される実施形態を補足し、かつ／または高めるために互いと組み合わせ可能である、または配置可能であると考えられ、これは当業者によって理解されるであろう。

Claims (20)

1. 連続処理のための交互接線流システムであって、
   流体を含む供給ラインと、
   前記供給ラインと流体連通している保持液ラインと、
   前記保持液ラインの保持液流出口に向かって流体をポンプで送るように構成された、前記保持液ラインの流入口にある第１のダイアフラムと、
   前記保持液ラインの前記流入口に向かって流体をポンプで送るように構成された、前記保持液ラインの前記保持液流出口にある第２のダイアフラムと、
   前記第１のダイアフラムと前記第２のダイアフラムとの間で前記保持液ラインと流体連通している膜と、
   前記保持液ラインから外へ前記流体をポンプで送るように構成された、前記保持液流出口にある保持液ポンプと
   を備えるシステム。
2. 前記第１のダイアフラムおよび前記第２のダイアフラムは、交互の方式で互いと同期される、請求項１に記載のシステム。
3. 前記保持液ポンプの流束は、前記第１のダイアフラムの流束および前記第２のダイアフラムの流束のそれぞれより小さい、請求項１または２に記載のシステム。
4. 前記供給ラインは、第１の流体システムプロセスと流体連通しており、前記保持液ラインは、第２の流体システムプロセスと流体連通している、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。
5. 前記第１のダイアフラムおよび前記第２のダイアフラムのそれぞれの流体体積は、前記膜内にある前記保持液ラインの部分の体積より大きい、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 前記保持液流出口にある計量弁をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
7. 前記供給ラインの流束は、前記保持液流出口の前記流体の流束に等しい、請求項１から６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 前記膜と流体連通しているろ液ラインと、
   前記ろ液ラインと一列である第１のセンサと、
   前記保持液流出口にある第２のセンサと
   をさらに備える、請求項１から７のいずれか一項に記載のシステム。
9. 交互接線流装置であって、
   第１の端部および第２の端部を有するハウジングと、
   前記ハウジング内に配置され、保持液流路を有する膜と、
   前記保持液流路と流体連通している、前記ハウジングの前記第１の端部にある流入口と、
   前記保持液流路と流体連通している、前記ハウジングの前記第２の端部にある保持液流出口と、
   前記膜にわたって前記保持液流路と流体連通している、前記ハウジング中にあるろ液流出口と、
   前記保持液流出口に向かって流体をポンプで送るように構成された、流入口にある第１のダイアフラムと、
   前記流入口に向かって流体をポンプで送るように構成された、前記保持液流出口にある第２のダイアフラムと
   を含む連続処理のための装置。
10. 前記第１のダイアフラムおよび前記第２のダイアフラムのそれぞれの流体体積は、前記膜内の前記保持液流路の体積より大きい、請求項９に記載の装置。
11. 前記第１のダイアフラムおよび前記第２のダイアフラムはそれぞれ、交互の方式で互いと同期するように構成される、請求項９または１０に記載の装置。
12. 前記保持液流出口にある計量弁をさらに含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の装置。
13. 第１の流体プロセスから、前記膜との流体連通へと前記流体を直接供給する段階と、
    前記膜にわたって接線方向で前記流体を往復運動させる段階と、
    前記流体を前記膜から第２の流体プロセスに直接ポンプで送る段階と
    を備える、請求項１に記載のシステムにおける、接線流を交互させる方法。
14. 前記膜にわたって接線方向で往復運動する前記流体の流束を、望ましい濃度の流体が前記膜から前記第２の流体プロセスにポンプで送られるように調整する段階をさらに備える、請求項１３に記載の方法。
15. 前記膜から前記第２の流体プロセスにポンプで送られる前記流体の流束は、前記往復運動する流体の流束より小さい、請求項１３または１４に記載の方法。
16. 前記第２の流体プロセスは、別の膜にわたって接線方向で前記流体を往復運動させる段階を含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記往復運動させるステップは２４時間より長く連続的に実行される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記膜にわたるろ液流れの、前記第２の流体プロセスにポンプで送られる流体流れに対する比率を調整して、前記第２の流体プロセスにポンプで送られる前記流体の濃縮係数を調整する段階をさらに備える、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記流体の流束を、前記第２の流体プロセスに計量供給する段階をさらに備える、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記流体の供給速度を増大し、かつ前記往復運動する流体の頻度を増大する段階をさらに備える、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の方法。