CN115786111A - 交替切向流过滤装置和灌流培养系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种交替切向流过滤装置和灌流培养系统，其中，交替切向流过滤装置包括：中空纤维组件、弹性球囊、固定法兰、固定壳、反应器对接口、第一排液接口和润湿管；弹性球囊设置于固定壳内，且开口端固定套设于固定法兰上，固定法兰与中空纤维组件的外壳连接。在本发明提供的交替切向流过滤装置和灌流培养系统中，采用弹性球囊与中空纤维组件对接，并通过充气和抽气来驱动弹性球囊进行收缩和膨胀，从而带动培养液在反应器、中空纤维管以及弹性球囊之间来回运动，配合加液及收液单元实现培养液的置换。而且，弹性球囊和中空纤维管的外部管路构成一次性密闭系统，作为一次性耗材使用，不但能够减少染菌风险，而且更换后也无需在线灭菌和验证。

Description

交替切向流过滤装置和灌流培养系统

技术领域

本发明涉及生物制药和细胞治疗技术领域，尤其涉及一种交替切向流过滤装置和灌流培养系统。

背景技术

随着生物制药工艺的不断发展，蛋白类药物、抗体药物的市场需求也逐年增多，生物反应器放大工艺要求也越来越高。细胞规模化放大工艺已从简单的批量或补料分批培养发展到灌流培养技术。

灌流培养技术是指在放大培养工艺过程中，将细胞截留在生物反应器内，通过持续置换新鲜的培养液供给细胞生长，同时除出废弃培养基及培养产物。采用灌流培养技术，不但能够为细胞提供一个恒定的环境，有益于细胞的代谢和生长，而且能够实现持续的产物产出和产物纯化，提升生产产量及工作效率。与传统的批量或补料分批工艺相比，灌流培养的主要优势在于细胞生长环境更容易控制，细胞更健康，目的产物在生物反应器内的滞留时间更短，细胞密度及每日单位体积产率更高。

在灌流培养过程中，通常需要滤膜实现料液的过滤分离，目前主要的过滤方式包括：切向流过滤(TFF)和交替切向流过滤(ATF)。其中，在切向流过滤(TFF)过程中，培养液的流动方向平行于膜表面，泵推动培养液通过滤膜，在跨膜压力的作用下部分液体和小分子穿过滤膜成为滤液培养液，由于液体流动方向与过滤方向呈垂直方向，因此能够对滤膜的表面不停进行“冲刷”，这种操作有效缓解了大颗粒和分子在膜表面富集，能够提高过滤通量，避免或缓解滤孔堵塞。而交替切向流过滤(ATF)采用交替方式推动培养液通过滤膜，与TFF相比，剪切力更低，积累的细胞浓度和细胞活率更高，无菌保障和长时间操作能力也更好。而且，TFF的培养液是单向流动的，长时间运行会导致过滤膜堵塞而无法继续使用。ATF的培养液是双向流动的，长时间运行也不会出现滤膜堵塞的情况。

现有的灌流培养系统通常采用隔膜泵作为培养液运动驱动动力，所述隔膜泵的滤膜(即中空纤维膜片)作为耗材在使用一段时间后需要进行更换。由于中空纤维膜片直接与隔膜泵的外壳固定连接，因此不可避免地要与培养液接触，每次更换中空纤维膜片都会沾染细菌，因此需要采用在线灭菌方式进行长时间的灭菌，不但影响工作效率，而且存在灭菌不充分的染菌风险。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的交替切向流过滤装置存在的滤膜安装不便，更换后需要在线灭菌且仍有染菌风险的问题。

为解决上述技术问题，本发明提供一种交替切向流过滤装置，所述交替切向流过滤装置包括：中空纤维组件、弹性球囊、固定法兰、固定壳、反应器对接口、润湿管和第一排液接口；

所述中空纤维组件包括外壳和中空纤维管，所述外壳为两端开口且内部中空的柱状体，所述中空纤维管设置于所述外壳内；

所述第一排液接口设置于所述外壳的上端侧壁上并与所述外壳密封连接，所述反应器对接口设置于所述外壳的上端并与所述外壳密封连接，所述固定法兰包括上法兰结构、下法兰结构和球囊连接端，所述固定法兰通过所述上法兰结构与所述外壳的下端密封连接，所述固定法兰通过所述下法兰结构与所述固定壳密封连接；

所述固定壳的内部具有一空腔，所述弹性球囊设置于所述固定壳内，且所述弹性球囊的开口端固定套设于所述固定法兰的球囊连接端上，所述固定法兰开设有第一流体通道，所述第一流体通道贯穿于所述固定法兰的上下两端，所述弹性球囊的内部腔体通过所述固定法兰的第一流体通道与所述中空纤维管连通，所述润湿管的其中一端插设于所述固定法兰的侧壁上并与所述第一流体通道相互连通；

其中，所述固定壳上或者与所述固定壳密封对接并相互连通的支撑管上开设有通气孔，所述通气孔通过气体管道与气泵连接；所述气泵通过所述气体管道向所述固定壳内充气时，所述弹性球囊在压差作用下收缩；所述气泵通过所述气体管道从所述固定壳内抽气时，所述弹性球囊在压差作用下膨胀。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述固定壳为一空心球壳，所述空心球壳由两个内部中空的半球形壳体密封对接而成。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述半球形壳体的其中一端为开口端，所述开口端设置有第一法兰结构，两个所述半球形壳体的第一法兰结构相对设置并固定连接；

所述半球形壳体的另一端设置有第二法兰结构，所述支撑管的上端设置有第三法兰结构，所述第三法兰结构与其中一个半球形壳体的第二法兰结构相对设置并固定连接，所述固定法兰的下法兰结构与另一个半球形壳体的第二法兰结构相对设置并固定连接；

与所述支撑管连接的半球形壳体上开设有一定位孔和至少一个通气孔，所述至少一个通气孔围绕于所述定位孔，所述定位孔与所述固定法兰的中心螺纹孔位置相对。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括：囊封头和支柱；

所述弹性球囊的顶部和底部均设置有开口端，所述囊封头设置于所述弹性球囊的底部；

所述囊封头的其中一端设置有盲孔螺纹孔，所述囊封头的另一端设置有卡爪，所述支柱的其中一端固定于所述固定法兰的中心螺纹孔中，所述支柱的另一端插入于所述弹性球囊中并与所述弹性球囊底部的囊封头固定连接。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括：底板以及设置于所述底板上的底部支撑组件和辅助支撑组件；

所述底部支撑组件包括支撑管、胀块安装座和胀块，所述支撑管固定于所述底板上，所述胀块安装座和所述胀块均设置于所述支撑管内，且所述胀块的其中一端插入于所述胀块安装座中，所述胀块的另一端与所述囊封头的卡爪固定连接；

所述辅助支撑组件包括支撑杆固定座、支撑杆、固定夹和限位块，所述支撑杆的其中一端插入于所述支撑杆固定座中，所述支撑杆的另一端与所述固定夹连接，所述固定夹套设于所述中空纤维组件的外壳上，所述限位块套设于所述支撑杆上并通过可拆卸连接方式固定在所述支撑杆上。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括：电控箱、气泵、气体管道、空气过滤器和移动小车；

所述电控箱包括箱体、操作面板和电控单元，所述箱体和所述操作面板均固定于所述移动小车上，所述电控单元和所述气泵均设置于所述箱体内，所述气泵的输出端与所述气体管道连接，所述空气过滤器设置于所述气体管道中，所述气泵、所述空气过滤器和所述操作面板均与所述电控组件电连接。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述中空纤维管包括中空管和多根中空纤维，所述多根中空纤维均沿所述中空管的长度方向设置并封装于所述中空管内；

所述外壳的相对两端均开设有台阶孔，所述台阶孔的开设方向与所述外壳的轴线一致，所述中空纤维管的相对两端均设置有环形密封套和固定螺母，所述固定螺母的其中一端为螺纹结构，所述固定螺母的螺纹结构拧入于所述外壳的台阶孔中，将所述环形密封套分别压紧固定在所述中空纤维管的相对两端，所述固定螺母的另一端为法兰结构，其中一个固定螺母的法兰结构与所述反应器对接口上的法兰结构相对设置并固定连接，另一个固定螺母的法兰结构与所述固定法兰的上法兰结构相对设置并固定连接；

所述固定螺母具有纵向设置的流体通道，所述流体通道贯穿于所述固定螺母的上下两端，其中一个固定螺母的流体通道用于连通所述反应器对接口与所述中空纤维管，另一个固定螺母的流体通道用于连通所述中空纤维管与所述固定法兰。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，所述弹性球囊由无毒、柔性材料制成，所述固定壳由透明刚性材料制成。

可选的，在所述的交替切向流过滤装置中，还包括第二排液接口，所述第二排液接口设置于所述外壳的下端侧壁上并与所述外壳密封连接，所述第一排液接口和所述第二排液接口均用于收集废液。

相应的，本发明还提供一种灌流培养系统，所述灌流培养系统包括：反应器、第一蠕动泵、第二蠕动泵、第一加液单元、第二加液单元、收液单元以及如上所述的交替切向流过滤装置；

所述第一加液单元的出口经所述第一蠕动泵与所述反应器的入口连接，所述第一蠕动泵用于将所述第一加液单元中的培养液输送至所述反应器中；

所述反应器的出口与所述交替切向流过滤装置的反应器对接口连接，所述交替切向流过滤装置的润湿管与第二加液单元连接，所述第二加液单元通过所述润湿管向所述弹性球囊输送润湿液；

所述收液单元的入口经所述第二蠕动泵与所述交替切向流过滤装置的第一排液接口连接，所述第二蠕动泵用于将所述交替切向流过滤装置中的培养液输送至所述收液单元中；

当气泵向所述交替切向流过滤装置的固定壳内充气时，所述弹性球囊在压差作用下收缩，所述交替切向流过滤装置中的培养液在压力作用下输送至所述反应器中；

当气泵从所述交替切向流过滤装置的固定壳内抽气时，所述弹性球囊在压差作用下膨胀，所述反应器中的培养液在压力作用下输送至所述交替切向流过滤装置中。

本发明的有益效果是：

1、所述交替切向流过滤装置采用弹性球囊与中空纤维组件对接，并通过充气和抽气来驱动弹性球囊进行收缩和膨胀，从而带动培养液在反应器、中空纤维管以及弹性球囊之间来回运动。在此过程中，向所述反应器内泵入新的培养液，并经由中空纤维组件的出口泵出一部分旧的培养液，从而实现培养液的置换，确保培养对象处于良好的生长环境中；

2、所述弹性球囊和所述中空纤维管的外部管路(包括外壳、环形密封套、固定螺母以及固定法兰)连接在一起，构成一次性密闭系统。在使用前，采用伽马射线对所述一次性密闭系统进行灭菌即可。在使用后，将所述一次性密闭系统整体作为一次性使用的耗材直接抛弃，避免交叉感染问题。批次切换时，也无需在线灭菌和验证。

3、所述交替切向流过滤装置安装简单、使用方便，采用所述交替切向流过滤装置进行灌流培养能够进一步提高生产效率，降低细胞或微生物培养过程的染菌风险。

附图说明

图1是本发明实施例的交替切向流过滤装置的部分结构示意图；

图2是本发明实施例的交替切向流过滤装置的结构示意图；

图3是本发明实施例的固定法兰的结构示意图；

图4是本发明实施例的固定法兰沿AA线的剖面示意图；

图5是本发明实施例的外壳的结构示意图；

图6是本发明实施例的固定壳及其下方部件的结构示意图；

图7是本发明实施例的固定壳的结构示意图；

图8是本发明实施例的固定壳沿BB线的剖面示意图；

图9是本发明实施例的下半球形壳体的俯视图；

图10是本发明实施例的交替切向流过滤装置在弹性球囊处于膨胀时的结构示意图；

图11是本发明实施例的交替切向流过滤装置在弹性球囊处于收缩时的结构示意图；

图12是本发明实施例的灌流培养系统的结构示意图。

图中：1、外壳；2、中空纤维管；3、弹性球囊；4、固定法兰；5、固定壳；6、反应器对接口；7、润湿管、8、支撑管；9、囊封头；10、支柱；11、第一排液接口；12、第二排液接口；13、环形密封套；14、固定螺母；15、底板；16、胀块安装座；17、胀块；18、支撑杆固定座；19、支撑杆；20、固定夹；21、限位块；22、空气过滤器；23、箱体；24、操作面板；25、移动小车；30反应器；31、第一加液单元；32、第二加液单元32；33、收液单元；1a、第一凸台结构；1b、第二凸台结构；4a、上法兰结构；4b、下法兰结构；4c、球囊连接端；4d、中心螺纹孔；4e、第一流体通道；4f、润湿孔；51、半球形壳体；51a、第一法兰结构；51b、第二法兰结构；51c、定位孔；51d、通气孔。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相正对地重要性。

下面将结合附图对本发明作进一步说明。

请结合参考图1至图4，其为本发明实施例的交替切向流过滤装置的结构示意图。如图1至图4所示，所述交替切向流过滤装置包括：中空纤维组件、弹性球囊3、固定法兰4、固定壳5、反应器对接口6、润湿管7和第一排液接口11；所述中空纤维组件包括外壳1和中空纤维管2，所述外壳1为两端开口且内部中空的柱状体，所述中空纤维管2设置于所述外壳2内；所述第一排液接口11设置于所述外壳1的上端侧壁上并与所述外壳1密封连接，所述反应器对接口6设置于所述外壳1的上端并与所述外壳1密封连接，所述固定法兰4包括上法兰结构4a、下法兰结构4b和球囊连接端4c，所述固定法兰4通过所述上法兰结构4a与所述外壳1的下端密封连接，所述固定法兰4通过所述下法兰结构4b与所述固定壳5密封连接；所述固定壳5的内部具有一空腔，所述弹性球囊3设置于所述固定壳5内，且所述弹性球囊3的开口端固定套设于所述固定法兰4的球囊连接端4c上，所述固定法兰4开设有第一流体通道4e，所述第一流体通道4e贯穿于所述固定法兰4的上下两端，所述弹性球囊3的内部腔体通过所述固定法兰4的第一流体通道4e与所述中空纤维管2连通，所述润湿管7的其中一端插设于所述固定法兰4的侧壁上并与所述第一流体通道4e相互连通；其中，所述固定壳5上或者与所述固定壳5密封对接并相互连通的支撑管8上开设有通气孔，所述通气孔通过一气体管道与一气泵连接；所述气泵通过所述气体管道向所述固定壳5内充气时，所述弹性球囊3在压差作用下收缩；所述气泵通过所述气体管道从所述固定壳5内抽气时，所述弹性球囊3在压差作用下膨胀。

具体的，所述中空纤维组件包括外壳1、中空纤维管2、环形密封套13和固定螺母14。其中，所述中空纤维管2包括一中空管(图中标号未示出)以及封装于所述中空管内的多根中空纤维(图中标号未示出)。其中，所述中空管由无毒、刚性塑料制成。所述多根中空纤维沿着所述中空管的长度方向平行延伸，每根中空纤维的侧壁上均具有多个小孔，用于实现细胞物质的过滤，每根中空纤维的两端均保持敞开，从而形成从其中一端到另一端的连续通道。

所述中空纤维管2设置于所述外壳1中，所述外壳1由刚性材料制成，其内部中空，内部结构和尺寸与所述中空纤维管2相匹配，所述外壳1的上下两端均开设有台阶孔(图中标号未示出)，所述台阶孔的内壁上设置有螺纹结构，用于连接所述固定螺母14。

本实施例中，所述外壳1为圆管结构。其他实施例中，所述外壳1也可为矩形管状结构或者其他异形管状结构。优选的，所述外壳1由透明刚性材料制成，所述台阶孔的开设方向与所述外壳1的轴线方向一致。

所述中空纤维管2的相对两端均设置有环形密封套13和固定螺母14，所述固定螺母14的其中一端为螺纹结构，该螺纹结构与所述台阶孔内的螺纹结构相配合，所述固定螺母14的螺纹结构拧入于所述外壳1的台阶孔中，能够将所述环形密封套13压紧固定在所述中空纤维管2的端部，由此所述固定螺母14与所述中空纤维管2之间实现密封连接。所述固定螺母14的另一端为法兰结构，所述固定螺母14的法兰结构与所述反应器对接口6的法兰结构以及所述固定法兰4的法兰结构相配合，对应的法兰结构之间通过密封连接件可实现密封对接。

如图1所示，所述中空纤维管2沿竖直方向设置，位于所述中空纤维管2上端的固定螺母14和所述反应器对接口6通过第一密封连接件(图中标号未示出)实现密封对接，位于所述中空纤维管2下端的固定螺母14和所述固定法兰4通过第二密封连接件(图中标号未示出)实现密封对接。

请结合参考图1、图3和图4，所述固定法兰4的上端设置有用于连接固定螺母14的上法兰结构4a，所述上法兰结构4a与所述固定螺母14的法兰结构相配合，所述固定法兰4的中间位置设置有用于连接固定壳5的下法兰结构4b，所述下法兰结构4b与所述固定壳5顶部的法兰结构相配合，所述固定壳5与所述固定法兰4通过第三密封连接件(图中标号未示出)实现密封对接，所述固定法兰4的下端为球囊连接端4c，所述弹性球囊3顶部的开口端套设于所述固定法兰4的球囊连接端4c上并与所述球囊连接端4c固定连接，所述弹性球囊3内部中空。

本实施例中，所述弹性球囊3中设置有支柱10，所述弹性球囊3的顶部和底部均设置有开口端。其中，顶部的开口端套设于所述固定法兰4的球囊连接端4c上，并通过胶水粘接、扎带扎紧等方式与所述固定法兰4固定连接。所述弹性球囊3的底部设置有囊封头9，所述弹性球囊3底部的开口端套设于所述囊封头9上，并通过胶水粘接、扎带扎紧等方式与所述囊封头9固定连接，所述囊封头9的其中一端设置有盲孔螺纹孔，所述盲孔螺纹孔与支柱10的端部结构相配合，所述囊封头9的另一端设置有卡爪，所述卡爪用于连接胀块17。所述支柱10的相对两端均设置有螺纹结构，所述支柱10的其中一端固定于所述固定法兰4的中心螺纹孔中，所述支柱10的另一端插入于所述弹性球囊3中并通过螺纹连接方式与所述弹性球囊3底部的囊封头9固定连接。

为了让流体能够在所述反应器对接口6、中空纤维管2以及弹性球囊3之间来回流动，所述固定法兰4和所述固定螺母14上均开设有流体通道。

请结合参考图1和图4，所述固定法兰4中开设有中心螺纹孔4d和第一流体通道4e，所述中心螺纹孔4d和所述第一流体通道4e的延伸方向均与所述固定法兰4的厚度方向一致，所述第一流体通道4e环绕于所述中心螺纹孔4d，所述中心螺纹孔4d用于连接支柱10，所述固定法兰4的上端面开设有凹槽结构(图中标号未示出)，所述第一流体通道4e与所述凹槽相互连通，以形成贯穿所述固定法兰4上下端面的流体通道，所述固定螺母14中开设有第二流体通道(图中标号未示出)，所述第二流体通道贯穿于所述固定螺母14的上下两端，由此所述弹性球囊3的内腔通过所述固定法兰4和所述固定螺母14的流体通道与所述中空纤维管2相互连通。

在其他实施例中，所述弹性球囊3可以仅有一个开口端，即其顶部为开口端，底部为封闭端。所述弹性球囊3内也可不设置支柱10，而是利用所述弹性球囊3外部的部件来固定所述弹性球囊3的底部位置。只要所述弹性球囊3套设并固定于所述固定法兰4的下端，其内腔与所述固定法兰4上设置的流体通道连通即可。例如，在所述弹性球囊3的底部(即封闭端)设置一连接绳，该连接绳与所述弹性球囊3一体成型，所述弹性球囊3通过该连接绳与其下面的部件连接。此时，无需设置支柱10，所述固定法兰4也无需设置相应的中心螺纹孔4d，相应的，所述固定法兰4可进一步增大第一流体通道4e。

请继续参考图1和图4，所述交替切向流过滤装置还包括润湿管7，所述固定法兰4的侧壁上开设有与所述第一流体通道4e连通的润湿孔4f，所述润湿管7的其中一端插设于所述润湿孔4f中并与所述第一流体通道4e相互连通，所述润湿管7的另一端与外部的润湿加液单元连接。所述交替切向流过滤装置在开始工作前，通过所述润湿管7向弹性球囊3以及中空纤维组件中加入润湿液，进而排出空气。

本实施例中，所述润湿孔4f的内壁设置有螺纹结构，所述润湿管7插入于所述润湿孔4f的一端设置有相应的螺纹结构，所述润湿管7通过螺纹连接方式与所述固定法兰4固定连接。在其他实施例中，所述润湿孔4f的内壁也可不设置有螺纹结构，所述润湿管7通过焊接、粘合或者通过增加连接件等方式与所述固定法兰4实现固定连接。

请结合参考图1和图5，所述外壳1的上端侧璧上设置有径向指向的第一凸台结构1a，所述第一凸台结构1a中开设有通孔(图中标号未示出)，所述通孔的开设方向与所述外壳1的径向一致且贯穿所述外壳1的侧璧，所述第一凸台结构1a的顶部设置有法兰结构(图中标号未示出)，该法兰结构与第一排液接口11其中一端的法兰结构相配合，所述第一排液接口11与所述外壳1的第一凸台结构1a通过第四密封连接件(图中标号未示出)实现密封对接。

为了便于收集废液，所述第一排液接口11的下方还设置有第二排液接口12。如图1和图5所示，所述外壳1的下端侧璧上同样设置有径向指向的第二凸台结构1b，所述第二凸台结构1b的顶部同样设置有法兰结构(图中标号未示出)，所述第二排液接口12与所述外壳1的第二凸台结构1b通过第五密封连接件(图中标号未示出)实现密封对接，由于所述第二排液接口12位于所述中空纤维组件的底部位置，因此无需倾倒所述交替切向流过滤装置，废液即可通过所述第二排液接口12直接排出。

请结合参考图1和图6，所述固定壳5的内部具有一空腔，所述弹性球囊3设置于所述固定壳5的球形空腔中，所述固定壳5的硬度要求大于所述弹性球囊3的硬度，所述固定壳5的上下两端均设置有法兰结构，所述固定壳5顶部的法兰结构与所述固定法兰4的下法兰密封对接，所述固定壳5底部的法兰结构与所述支撑管8顶部的法兰结构通过第六密封连接件(图中标号未示出)实现密封对接。

本实施例中，所述弹性球囊3由无毒、柔性材料制成，且内部中空，能够在内外气压差的作用下膨胀或收缩。所述固定壳5由刚性材料制成，所述固定壳5的内径根据所述弹性球囊3的最大外径设置，所述弹性球囊3在膨胀时球体表面贴近于所述固定壳5的内壁，所述弹性球囊3在收缩时球体表面远离于所述固定壳5的内壁。

优选的，所述固定壳5由透明刚性塑料制成。如此，所述弹性球囊3的工作状态(膨胀以及收缩)肉眼可视，容易发现异常情况。

本实施例中，所述固定壳5为一空心球壳，所述空心球壳由两个内部中空的半球形壳体51密封对接而成。优选的，所述弹性球囊3处于完全膨胀状态时，其外壁刚好贴合于空心球壳的内壁。

如图6至图8所示，所述半球形壳体51的其中一端为开口端，所述开口端设置有第一法兰结构51a，两个所述半球形壳体51的第一法兰结构51a相互配合，并通过第七密封连接件(图中标号未示出)实现密封对接，由此两个半球形壳体51的开口端连接在一起构成具有球形空腔的空心球壳，所述半球形壳体51的另一端为管状连接端，所述管状连接端内部中空且端部设置有第二法兰结构51b，所述固定法兰4的下法兰结构以及所述支撑管8顶部的法兰结构均与所述第二法兰结构51b配合，上半球形壳体51的管状连接端与所述固定法兰4实现密封对接，下半球形壳体51的管状连接端与所述支撑管8实现密封对接。

本实施例中，所述固定壳5整体上为对称结构，即上半球形壳体51和下半球形壳体51的外形尺寸基本相同，包括上下两个管状连接端的直径、厚度以及长度也基本保持一致。在其他实施例中，两个管状连接端的直径、厚度以及长度也可以不一致，分别根据其连接的固定法兰4或者支撑管8的外形尺寸进行设置。

在其他实施例中，所述交替切向流过滤装置也可以不设置支撑管8，而是将下半球形壳体51的管状连接端延长。相应的，下半球形壳体51的下端无需设置第二法兰结构51b。

请继续参考图6和图9，下半球形壳体51与所述支撑管8连接，所述下半球形壳体51的管状连接端还开设有一定位孔51c和至少一个通气孔51d，所述至少一个通气孔51d围绕于所述定位孔51c，所述固定壳5的球形空腔通过所述通气孔51d与所述支撑管8相连通，所述定位孔51c用于所述弹性球囊3上的囊封头9与所述弹性球囊3下方的胀块17的对位安装。

优选的，所述空心球壳的两个管状连接端轴线重合，且所述空心球壳的球心位于所述轴线上。

优选的，所述定位孔51c与所述固定法兰4的中心螺纹孔位置正对。如此，所述弹性球囊3内的支柱10与所述弹性球囊3下方的胀块17能够保持同轴设置。

本实施例中，所述支撑管8的侧壁上开设有通气孔(图中标号未示出)，所述通气孔与所述固定壳5的内腔连通，所述气体管道的其中一端与所述通气孔连通，所述气体管道的另一端与气泵连接，所述气泵可进行抽气和充气。所述气泵开始充气时，气体经由所述通气孔、支撑管8进入所述固定壳5与所述弹性球囊3之间，使得所述弹性球囊3在压差作用下开始收缩。所述气泵开始抽气(即抽真空)时，所述固定壳5与所述弹性球囊3之间的气体经由所述支撑管8、通气孔排出，使得所述弹性球囊3在压差作用下开始膨胀，直至完全张开。

在其他实施例中，所述通气孔的位置也可调整。例如，直接在所述固定壳5的侧壁上或者底部的管状连接端上开设通气孔。同样的，由于所述通气孔与所述固定壳5的内腔连通，充气或者抽气时，所述弹性球囊3会在压差作用下收缩或膨胀。

需要说明的是，上述固定壳5的内腔以和外形仅为举例，而非限定，仅为举例，而非限定，本领域技术人员可结合实际需求对所述固定壳5的内腔以及外形进行设置。例如，所述固定壳5的外形为具有两个管状连接端的椭球体、圆柱体、正方体或者其他形状，所述固定壳5的内腔为球形、椭球形、圆柱形、正方形或者其他形状。

本实施例中，上述第一密封连接件、第二密封连接件、第三密封连接件、第四密封连接件、第五密封连接件、第六密封连接件以及第七密封连接件均包括密封圈和卡箍，所述密封圈设置于两个对应的法兰结构之间，所述卡箍设置于两个对应的法兰结构上并将两个对应的法兰结构夹紧固定。优选的，所述第四密封连接件和所述第五密封连接件的密封圈均为两寸密封圈，所述第四密封连接件和所述第五密封连接件的卡箍均为两寸卡箍。

本实施例中，所述交替切向流过滤装置的各部件之间通过密封圈和卡箍的配合实现密封连接。其他实施例中，各部件之间也可通过其他方式实现密封连接。例如，法兰结构沿周向间隔设置有多个螺栓孔，两个对应的法兰结构之间通过螺栓固定连接，并在连接处设置密封圈，无需使用卡箍。例如，所述空心球壳的两个半球形壳体51分别设置对应的凸缘结构和凹槽结构，通过凸凹配合实现固定连接，并在连接处设置密封圈。

请继续参考图1、图2和6，所述交替切向流过滤装置还包括底板15以及设置于所述底板15上的底部支撑组件和辅助支撑组件，所述底部支撑组件包括支撑管8、胀块安装座16和胀块17，所述支撑管8顶部设置有法兰结构，所述支撑管8的底部设置有法兰板，所述法兰板上设置有螺钉孔和盲孔螺纹孔，所述支撑管8通过螺钉固定在所述底板15上，所述胀块安装座16和所述胀块17均设置于所述支撑管8内，所述胀块安装座16的底部为台阶结构，所述台阶结构上设置有螺纹，所述胀块安装座16通过螺纹连接方式固定于所述法兰板上，所述胀块17的其中一端(即底端)通过螺纹连接方式与所述胀块安装座16固定连接，所述胀块17的另一端(即顶端)与所述囊封头9的卡爪固定连接，所述胀块17的顶端为锥形结构，所述锥形结构顶住所述囊封头9的卡爪，使得所述卡爪张开，由此防止所述弹性球囊3的底部位置发生变动。

请参考图11，所述辅助支撑组件包括支撑杆固定座18、支撑杆19、固定夹20和限位块21，所述支撑杆固定座18的底部设置有法兰结构，所述法兰结构上开设有螺钉孔，所述支撑杆固定座18通过螺钉固定于所述底板15上，所述支撑杆固定座18的正面具有一插孔，所述支撑杆19的其中一端插入于所述支撑杆固定座18的插孔中，所述固定夹20的端部设置有螺钉孔，所述固定夹20通过螺钉固定于所述支撑杆19的另一端，所述固定夹20的夹持部用于夹持固定所述中空纤维组件，所述限位块21具有通孔，所述通孔的孔壁上开设有螺钉孔，限位块21套设于所述支撑杆19上并通过螺钉固定在所述支撑杆19上。

请继续参考图2，所述交替切向流过滤装置还包括电控箱、气泵(图中未示出)、空气过滤器22和移动小车25，所述电控箱包括箱体23、操作面板24和电控单元(图中未示出)，所述箱体23和所述操作面板24均固定于所述移动小车25上，所述电控单元设置于所述箱体23内，所述气泵通过气体管道与所述支撑管8的通气孔连接，所述空气过滤器22连接于所述气体管道中，用于对所述气泵输出的压缩空气进行过滤，所述气泵、所述空气过滤器22和所述操作面板24均与所述电控组件电连接。

本实施例中，所述电控单元和所述气泵均设置于所述箱体23内，所述电控箱的其中一个输出端为气泵的输出端。在其他实施例中，所述气泵也可单独设置，不设置于所述电控箱的箱体23内。

相应的，本发明还提供一种灌流培养系统。请结合参考图1、图10和图11，所述灌流培养系统包括：反应器30、第一蠕动泵(图中未示出)、第二蠕动泵(图中未示出)、第一加液单元31、第二加液单元32、收液单元33以及上所述的交替切向流过滤装置；所述第一加液单元31的出口经所述第一蠕动泵与所述反应器30的入口连接，所述第一蠕动泵用于将所述第一加液单元31中的培养液输送至所述反应器30中；所述反应器30的出口与所述交替切向流过滤装置的反应器对接口6连接，所述交替切向流过滤装置的润湿管7与所述第二加液单元32连接，所述第二加液单元32通过所述润湿管7向弹性球囊3输送润湿液；所述收液单元33的入口经所述第二蠕动泵与所述交替切向流过滤装置的第一排液接口11连接，所述第二蠕动泵用于将所述交替切向流过滤装置中的培养液输送至所述收液单元33中；当气泵向所述交替切向流过滤装置的固定壳5内充气时，所述弹性球囊3在压差作用下收缩，所述交替切向流过滤装置中的培养液在压力作用下输送至所述反应器30中；当气泵从所述交替切向流过滤装置的固定壳5内抽气时，所述弹性球囊3在压差作用下膨胀，所述反应器30中的培养液在压力作用下输送至所述交替切向流过滤装置中。

具体的，所述反应器30的入口连接第一加液单元31，所述反应器30的出口(即收获口)连接所述交替切向流过滤装置的反应器对接口6。所述交替切向流过滤装置上的第一排液接口11连接收液单元33，润湿管7通过无菌接管机连接第二加液单元32。

本实施例中，所述第一加液单元31为加液袋，所述收液单元33为收液袋，所述第二加液单元32为润湿液袋。其他实施例中，所述第一加液单元31和所述收液单元33也可以是上游工艺接口和下游工艺接口，从而实现连续性生产。

所述灌流培养系统的工作过程包括润湿过程和过滤过程。其中，润湿过程如下：

启动交替切向流过滤装置，电控箱内的气泵根据预设程序输出压缩空气或者抽真空，使得弹性球囊3膨胀或收缩。如图11所示，从固定壳5内抽气时(即抽真空过程)，所述弹性球囊3膨胀，进而将润湿液袋内的液体吸入所述弹性球囊3中。如图12所示，向固定壳5内通入压缩空气时(即充气过程)，所述弹性球囊3收缩，进而将润湿液推入中空纤维管2中，重复上述过程，所述中空纤维管2内将充满润湿液，润湿液会从所述中空纤维管2侧面微孔进入所述外壳1与所述中空纤维管2之间，最终经由外壳1顶部的第一排液接口11流入收液袋内，由此确保中空纤维组件包括外壳1和中空纤维管2均充满液体。此时，可关闭交替切向流过滤装置，并将润湿管7的端部焊接封死，之后取下润湿液袋。

润湿过程结束之后，所述灌流培养系统可开始正常工作，其过滤过程如下：

重新启动所述交替切向流过滤装置，电控箱内的气泵继续根据预设程序输出压缩空气或者抽真空，使得弹性球囊3膨胀或收缩，与此同时，通过第一蠕动泵将加液袋内的液体持续泵入反应器30内。在抽真空时(即抽气过程)，所述弹性球囊3膨胀，将反应器30内的液体吸入所述弹性球囊3中。在通入压缩空气时(即充气过程)，所述弹性球囊3收缩，将其内部的液体推入中空纤维管2中，通过中空纤维管2再流入反应器30中，在此过程中，通过第二蠕动泵将外壳1与所述中空纤维管2之间的少量液体泵到收液袋内。重复上述过程，使得所述反应器30内持续有新液体流入，同时有部分液体经由中空纤维管2过滤后流出。

请继续参考图10至图12，所述交替切向流过滤装置通过充气和抽气来驱动弹性球囊3实现收缩和膨胀，从而带动培养液在反应器30、中空纤维管2以及弹性球囊3之间来回运动。在此过程中，通过第一加液单元31向所述反应器30内泵入新的培养液，并经由中空纤维组件的出口(即第一排液接口11)泵出一部分旧的培养液，从而实现培养液的置换，确保培养对象处于良好的生长环境中。

在本实施例提供的交替切向流过滤装置中，所述弹性球囊3和所述中空纤维管2的外部管路(包括外壳1、环形密封套13、固定螺母14以及固定法兰4)连接在一起，构成一次性密闭系统，因此灌流培养的整个工作过程都在密闭管道中进行，能够减少染菌风险。此外，所述弹性球囊3、中空纤维管2以及中空纤维管2的外部管路整体可作为一次性耗材使用，在使用前采用伽马射线进行灭菌，在使用后，将其与固定壳5分离即可直接抛弃，能够避免出现交叉感染问题，无需在线灭菌和验证，更换非常简便，效率高。

综上，在本发明实施例提供的交替切向流过滤装置以及灌流培养系统中，采用弹性球囊与中空纤维组件对接，并通过充气和抽气来驱动弹性球囊进行收缩和膨胀，从而带动培养液在反应器、中空纤维管以及弹性球囊之间来回运动，配合加液以及收液单元实现培养液的置换。而且，所述弹性球囊和所述中空纤维管的外部管路连接在一起，构成一次性密闭系统，不但能够减少染菌风险，而且可作为一次性耗材即装即用、即用即抛。进一步的，灌流培养系统采用所述交替切向流过滤装置，可避免交叉感染问题，无需更换滤膜，也无需在线灭菌和验证，能够进一步降低染菌风险并提高生产效率。

以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种交替切向流过滤装置，其特征在于，包括：中空纤维组件、弹性球囊(3)、固定法兰(4)、固定壳(5)、反应器对接口(6)、润湿管(7)和第一排液接口(11)；

所述中空纤维组件包括外壳(1)和中空纤维管(2)，所述外壳(1)为两端开口且内部中空的柱状体，所述中空纤维管(2)设置于所述外壳(1)内，所述反应器对接口(6)设置于所述外壳(1)的上端并与所述外壳(1)密封连接，所述第一排液接口(11)设置于所述外壳(1)的上端侧壁上并与所述外壳(1)密封连接；

所述固定法兰(4)包括上法兰结构(4a)、下法兰结构(4b)和球囊连接端(4c)，所述固定法兰(4)通过所述上法兰结构(4a)与所述外壳(1)的下端密封连接，所述固定法兰(4)通过所述下法兰结构(4b)与所述固定壳(5)密封连接；

所述固定壳(5)的内部具有一空腔，所述弹性球囊(3)设置于所述固定壳(5)内，且所述弹性球囊(3)的开口端固定套设于所述固定法兰(4)的球囊连接端(4c)上，所述固定法兰(4)开设有第一流体通道(4e)，所述第一流体通道(4e)贯穿于所述固定法兰(4)的上下两端，所述弹性球囊(3)的内部腔体通过所述固定法兰(4)的第一流体通道(4e)与所述中空纤维管(2)连通，所述润湿管(7)的其中一端插设于所述固定法兰(4)的侧壁上并与所述第一流体通道(4e)相互连通；

其中，所述固定壳(5)上或者与所述固定壳(5)密封对接并相互连通的支撑管(8)上开设有通气孔，所述通气孔通过气体管道与气泵连接；所述气泵通过所述气体管道向所述固定壳(5)内充气时，所述弹性球囊(3)在压差作用下收缩；所述气泵通过所述气体管道从所述固定壳(5)内抽气时，所述弹性球囊(3)在压差作用下膨胀。

2.如权利要求1所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，所述固定壳(5)为一空心球壳，所述空心球壳由两个内部中空的半球形壳体(51)密封对接而成。

3.如权利要求2所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，所述半球形壳体(51)的其中一端为开口端，所述开口端设置有第一法兰结构(51a)，两个所述半球形壳体(51)的第一法兰结构(51a)相对设置并固定连接；

所述半球形壳体(51)的另一端设置有第二法兰结构(51b)，所述支撑管(8)的上端设置有第三法兰结构，所述第三法兰结构与其中一个半球形壳体(51)的第二法兰结构(51b)相对设置并固定连接，所述固定法兰(4)的下法兰结构(4b)与另一个半球形壳体(51)的第二法兰结构(51b)相对设置并固定连接；

与所述支撑管(8)连接的半球形壳体(51)上开设有一定位孔(51c)和至少一个通气孔(51d)，所述至少一个通气孔(51d)围绕于所述定位孔(51c)，所述定位孔(51c)与所述固定法兰(4)的中心螺纹孔位置相对。

4.如权利要求1所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，还包括：囊封头(9)和支柱(10)；

所述弹性球囊(3)的顶部和底部均设置有开口端，所述囊封头(9)设置于所述弹性球囊(3)的底部；

所述囊封头(9)的其中一端设置有盲孔螺纹孔，所述囊封头(9)的另一端设置有卡爪，所述支柱(10)的其中一端固定于所述固定法兰(4)的中心螺纹孔中，所述支柱(10)的另一端插入于所述弹性球囊(3)中并与所述弹性球囊(3)底部的囊封头(9)固定连接。

5.如权利要求4所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，还包括：底板(15)以及设置于所述底板(15)上的底部支撑组件和辅助支撑组件；

所述底部支撑组件包括支撑管(8)、胀块安装座(16)和胀块(17)，所述支撑管(8)固定于所述底板(15)上，所述胀块安装座(16)和所述胀块(17)均设置于所述支撑管(8)内，且所述胀块(17)的其中一端插入于所述胀块安装座(16)中，所述胀块(17)的另一端与所述囊封头(9)的卡爪固定连接；

所述辅助支撑组件包括支撑杆固定座(18)、支撑杆(19)、固定夹(20)和限位块(21)，所述支撑杆(19)的其中一端插入于所述支撑杆固定座(18)中，所述支撑杆(19)的另一端与所述固定夹(20)连接，所述固定夹(20)套设于所述中空纤维组件的外壳(1)上，所述限位块(21)套设于所述支撑杆(19)上并通过可拆卸连接方式固定在所述支撑杆(19)上。

6.如权利要求1所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，还包括：电控箱、气泵、气体管道、空气过滤器(22)和移动小车(25)；

所述电控箱包括箱体(23)、操作面板(24)和电控单元，所述箱体(23)和所述操作面板(24)均固定于所述移动小车(25)上，所述电控单元和所述气泵均设置于所述箱体(23)内，所述气泵的输出端与所述气体管道连接，所述空气过滤器(22)设置于所述气体管道中，所述气泵、所述空气过滤器(22)和所述操作面板(24)均与所述电控组件电连接。

7.如权利要求1所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，所述中空纤维管(2)包括中空管和多根中空纤维，所述多根中空纤维均沿所述中空管的长度方向设置并封装于所述中空管内；

所述外壳(1)的相对两端均开设有台阶孔，所述台阶孔的开设方向与所述外壳(1)的轴线一致，所述中空纤维管(2)的相对两端均设置有环形密封套(13)和固定螺母(14)，所述固定螺母(14)的其中一端为螺纹结构，所述固定螺母(14)的螺纹结构拧入于所述外壳(1)的台阶孔中，将所述环形密封套(13)分别压紧固定在所述中空纤维管(2)的相对两端，所述固定螺母(14)的另一端为法兰结构，其中一个固定螺母(14)的法兰结构与所述反应器对接口(6)上的法兰结构相对设置并固定连接，另一个固定螺母(14)的法兰结构与所述固定法兰(4)的上法兰结构(4a)相对设置并固定连接；

所述固定螺母(14)具有纵向设置的流体通道，所述流体通道贯穿于所述固定螺母(14)的上下两端，其中一个固定螺母(14)的流体通道用于连通所述反应器对接口(6)与所述中空纤维管(2)，另一个固定螺母(14)的流体通道用于连通所述中空纤维管(2)与所述固定法兰(4)。

8.如权利要求1所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，所述弹性球囊(3)由无毒、柔性材料制成，所述固定壳(5)由透明刚性材料制成。

9.如权利要求1所述的交替切向流过滤装置，其特征在于，还包括第二排液接口(12)，所述第二排液接口(12)设置于所述外壳(1)的下端侧壁上并与所述外壳(1)密封连接，所述第一排液接口(11)和所述第二排液接口(12)均用于收集废液。

10.一种灌流培养系统，其特征在于，包括：反应器(30)、第一蠕动泵、第二蠕动泵、第一加液单元(31)、第二加液单元(32)、收液单元(33)以及如权利要求1至9中任一项所述的交替切向流过滤装置；

所述第一加液单元(31)的出口经所述第一蠕动泵与所述反应器(30)的入口连接，所述第一蠕动泵用于将所述第一加液单元(31)中的培养液输送至所述反应器(30)中；

所述反应器(30)的出口与所述交替切向流过滤装置的反应器对接口(6)连接，所述交替切向流过滤装置的润湿管(7)与第二加液单元(32)连接，所述第二加液单元(32)通过所述润湿管(7)向所述弹性球囊(3)输送润湿液；

所述收液单元(33)的入口经所述第二蠕动泵与所述交替切向流过滤装置的第一排液接口(11)连接，所述第二蠕动泵用于将所述交替切向流过滤装置中的培养液输送至所述收液单元(33)中；

当气泵向所述交替切向流过滤装置的固定壳(5)内充气时，所述弹性球囊(3)在压差作用下收缩，所述交替切向流过滤装置中的培养液在压力作用下输送至所述反应器(30)中；

当气泵从所述交替切向流过滤装置的固定壳(5)内抽气时，所述弹性球囊(3)在压差作用下膨胀，所述反应器(30)中的培养液在压力作用下输送至所述交替切向流过滤装置中。

Images