KR101798670B1 - 오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

다양한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING OMEGA-3 FATTY ACID AND HYDROXY-DERIVATIVE OF A STATIN AND METHODS OF USING SAME}
심혈관 질환은 미국 및 대부분의 유럽 국가에서의 주요 사망 원인 중 하나이다. 미국에서만 7천만명이 넘는 사람들이 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 이상지혈증, 울혈성심부전 및 졸중을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 심혈관 질환 또는 장애로 고통받고 있는 것으로 추정된다. 심혈관-관련 질환 및 장애에 대한 개선된 치료가 필요하다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물, 및 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 스타틴 또는 스타틴의 유도체, 예를 들어 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 오메가-3 지방산을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본원에서 용어 "스타틴의 히드록시-유도체"는 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 모 스타틴 화합물 (즉, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 공지된 클래스)을 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록실 기는 모 스타틴의 페닐 고리에 부착된다.
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 관련된 실시양태에서, 오일은 95 중량％ 이상의 에이코사펜타엔산 또는 그의 유도체, 예를 들어 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 아토르바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴의 히드록시-유도체 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 오르토 또는 파라 히드록시-아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 (a) 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, (b) 약 0.05 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, (c) 약 0.2 중량％ 내지 약 3 중량％의 에틸 아라키도네이트, (d) 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, (e) 약 0.8 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, (f) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 17E-이코사펜타에노에이트, (g) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 5-이코사펜타노에이트, (h) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E-이코사펜타에노에이트, (i) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 8E,11E-이코사펜타에노에이트, (j) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,14E-이코사펜타에노에이트, (k) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E,11E,17E-이코사펜타에노에이트, (l) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 이코사헥사에노에이트, (m) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 11Z-에이코세노에이트, (n) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 도코사헥사엔산, 및/또는 (o) 약 0.02％ 내지 약 0.1％의 에틸 노나데카펜타에노에이트 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심혈관-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 심혈관-관련 질환은 아테롬성동맥경화증이다.
본 발명의 이들 및 다른 실시양태는 본원 하기에서 더욱 상세하게 개시될 것이다.
도 1은 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 EPA, DHA 및 EPA/DHA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 2는 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 EPA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 3은 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 DHA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 4는 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 EPA/DHA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 5는 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 6은 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 아토르바스타틴의 막 지질 과산화에에 대한 효과를 보여준다.
도 7은 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 8은 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 심바스타틴의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 9는 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 로수바스타틴의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있지만, 하기 여러 실시양태의 기재는 본 개시내용이 본 발명의 예시로서 간주될 것이며 본 발명이 예시된 구체적 실시양태로 한정됨을 의도하지 않는다는 이해로 이루어진다. 표제는 단지 편의를 위해 제공되며 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
본원에 특정된 다양한 정량적 값 중 수치 값의 사용은, 달리 명확히 나타내지 않는 한, 기술된 범위내의 최소 및 최대 값 둘다의 앞에 단어 "약"이 선행되는 것처럼 근사치로서 기술된다. 또한, 범위의 개시는 인용된 최소 및 최대 값 사이의 모든 값뿐만 아니라 상기 값에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속 범위로서 의도된다. 또한 본원에서 개시된 것은 개시된 수치적인 값을 다른 임의의 개시된 수치적인 값으로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 및 모든 비율 (및 이러한 임의의 비율의 범위)이다. 따라서, 당업자는 다수의 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 명백하게 본원에 제공된 수치 값으로부터 유래될 수 있으며, 모든 경우에서 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 본 발명의 다양한 실시양태를 나타냄을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 스타틴 또는 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
스타틴의 히드록시-유도체
한 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 하기 구조의 히드록시-아토르바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00001
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 하기 구조의 히드록시-플루바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00002
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-로바스타틴 또는 언급된 것들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00003
(6'β-히드록시-로바스타틴) 또는
Figure 112012029336886-pct00004
(3"-히드록시-로바스타틴).
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-심바스타틴 또는 언급된 것들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00005
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-세리바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00006
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-피타바스타틴 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00007
다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 오르토 또는 파라 히드록시-아토르바스타틴 및 그의 염, 예를 들어 p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 스타틴, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 오일을 포함한다. 한 실시양태에서, 오일은 지방산, 예를 들어 오메가-3 지방산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 에이코사펜타엔산 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체 또는 염, 또는 앞서 언급된 것들 중 임의의 것의 혼합물 (집합적으로 본원에서 "EPA"로 지칭됨)을 포함한다. 본원에서 용어 "제약상 허용되는"은 해당 물질이 대상체에게 허용되지 않는 독성을 생성하거나 조성물의 다른 성분과 상호작용하지 않음을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 EPA를 포함한다. 한 실시양태에서, EPA는 모두-시스인 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산의 C1 - C5 알킬 에스테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 모두-시스인 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드 EPA, 또는 EPA의 임의의 다른 에스테르 또는 제약상 허용되는 염의 형태, 또는 EPA의 유리 산 형태로 존재한다. EPA는 또한 2-치환된 유도체, 또는 그의 산화 속도를 늦추지만 그 외에는 그의 생물학적 작용을 어떠한 실질적인 정도로도 변화시키지 않는 다른 유도체의 형태로 존재할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 도코사헥사엔산 (DHA) 또는 그의 유도체, 예를 들어 에틸-DHA를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 DHA 또는 그의 유도체, 예를 들어 E-DHA를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은, 만약 있다면, 약 10 중량％ 이하, 약 9 중량％ 이하, 약 8 중량％ 이하, 약 7 중량％ 이하, 약 6 중량％ 이하, 약 5 중량％ 이하, 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하, 약 2 중량％ 이하, 약 1 중량％ 이하 또는 약 0.5 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체를 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 유용한 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체를 전혀 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 오일은 에틸 에이코사펜타에노에이트 및 에틸 도코사헥사엔산을 약 1:1 내지 약 1.5:1, 약 1.1:1 내지 약 1.4:1, 예를 들어 약 1.3:1의 몰비로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 10 중량％ 미만, 9 중량％ 미만, 8 중량％ 미만, 7 중량％ 미만, 6 중량％ 미만, 5 중량％ 미만, 4 중량％ 미만, 3 중량％ 미만, 2 중량％ 미만, 1 중량％ 미만, 0.5 중량％ 미만 또는 0.25 중량％ 미만의 EPA 이외의 임의의 지방산을 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 예시적 예는 리놀렌산 (LA), 아라키돈산 (AA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 스테아라돈산 (STA), 에이코사트리엔산 (ETA) 및/또는 도코사펜타엔산 (DPA)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 오일은 약 0.1 중량％ 내지 약 4 중량％, 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％, 또는 약 1 중량％ 내지 약 2 중량％의 에틸-EPA 및/또는 에틸-DHA 이외의 총 지방산을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 오일은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르가, 존재하는 지방산 모두의 약 96 중량％ 이상, 약 97 중량％ 이상 또는 약 98 중량％ 이상을 나타내고/거나; (b) 오일이 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하 또는 약 2 중량％ 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 총 지방산을 함유하고/거나; (c) 오일이 약 0.6％ 이하, 약 0.5％ 이하 또는 약 0.4％ 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개별 지방산을 함유하고/거나; (d) 오일이 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8, 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률 (20℃)을 갖고/거나; (e) 조성물이 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95, 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중 (20℃)을 갖고/거나; (e) 오일이 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하 또는 약 10 ppm 이하의 중금속을 함유하고/거나; (f) 오일이 약 5 ppm 이하, 약 4 ppm 이하, 약 3 ppm 이하 또는 약 2 ppm 이하의 비소를 함유하고/거나; (g) 오일이 약 5 meq/kg 이하, 약 4 meq/kg 이하, 약 3 meq/kg 이하 또는 약 2 meq/kg 이하의 퍼옥시드 값을 갖는다.
한 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 (EPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.3 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트 (ODTA-E), 약 0.05 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트 (NDPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 아라키도네이트 (AA-E), 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 (ETA-E), 및 약 0.05％ 내지 약 0.15％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트 (HPA-E)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 약 96 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22 중량％ 내지 약 0.28 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.35 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 (ETA-E), 및 약 0.075％ 내지 약 0.15％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트 (HPA-E)를 포함한다.
다른 실시양태에서, 오일은 (a) 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, (b) 약 0.05 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, (c) 약 0.2 중량％ 내지 약 3 중량％의 에틸 아라키도네이트, (d) 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, (e) 약 0.8 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, (f) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 17E-이코사펜타에노에이트, (g) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 5-이코사펜타노에이트, (h) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E-이코사펜타에노에이트, (i) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 8E,11E-이코사펜타에노에이트, (j) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,14E-이코사펜타에노에이트, (k) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E,11E,17E-이코사펜타에노에이트, (l) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 이코사헥사에노에이트, (m) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 11Z-에이코세노에이트, (n) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 도코사헥사엔산, 및/또는 (o) 약 0.02％ 내지 약 0.1％의 에틸 노나데카펜타에노에이트 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시양태에서, 오일은 바로 위의 (a) 내지 (o) 중 임의의 1개 이상, 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 또는 15개 모두를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 및 약 0.2 중량％ 내지 약 3.5 중량％의 에틸 아라키도네이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 조성물 내에 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 캡슐, 예를 들어 젤라틴을 포함하는 캡슐 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 최소 약 100 mg 내지 약 2 g의 이러한 조성물이 각각의 캡슐 내에 존재한다.
치료 방법
한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 조성물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제1 제약 조성물 및 본원에 기재된 오일을 포함하는 제2 제약 조성물을 공동-투여하는 것을 포함하는, 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 용어 "공동-투여하는" 및 "공동-투여"는 조성물이 순차적으로 투여되든지 실질적으로 동시에 투여되든지 또는 개별적으로 투여되든지 상관없이 2가지 이상의 조성물을 조화된 투여 요법의 일부로서 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "심혈관-관련 질환"은 심장 또는 혈관 (즉, 동맥 및 정맥)의 임의의 질환 또는 장애 또는 그의 임의의 증상을 지칭한다. 심혈관-관련 질환의 비제한적 예는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근경색 및 다른 심혈관 사건을 포함한다.
주어진 질환 또는 장애와 관련된 용어 "치료"는, 질환 또는 장애를 억제하는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 발달을 저지하는 것; 질환 또는 장애를 완화시키는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하는 것; 또는 질환 또는 장애에 의해 유발되거나 또는 이로부터 초래된 상태를 완화시키는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 증상을 완화, 예방 또는 치료하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 주어진 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방"은, 아무것도 발생하지 않은 경우에 질환 발달의 개시를 방지하는 것, 장애 또는 질환에 취약할 수 있지만 아직 상기 장애 또는 질환를 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하는 것, 및/또는 질환/장애가 이미 존재하는 경우에는 그의 추가적인 발달을 방지하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 지질 요법을 필요로 하는 대상체 또는 대상체 군에 본원에 기재된 제약 조성물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 지질 요법의 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체 또는 대상체 군은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증 및/또는 매우 높은 트리글리세리드를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 치료될 대상체 또는 대상체 군은 식후 또는 공복에 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 트리글리세리드 수준 (또는 대상체 군의 경우에 평균 또는 중앙값 기준선 트리글리세리드 수준)을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 대상체 군은 스타틴 요법에도 불구하고 약 40 mg/dl 내지 약 100 mg/dl의 기준선 LDL-C 수준 (또는, 평균 또는 중앙값 기준선 LDL-C 수준)을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 45 kg/m2 이하의 체질량 지수 (BMI 또는 평균 BMI)를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 300 nmol/ml 이하, 약 250 nmol/ml 이하, 약 200 nmol/ml 이하, 약 150 nmol/ml 이하, 약 100 nmol/ml 이하 또는 약 50 nmol/ml 이하의 유리 총 지방산의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 0.70 nmol/ml 이하, 약 0.65 nmol/ml 이하, 약 0.60 nmol/ml 이하, 약 0.55 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.45 nmol/ml 이하 또는 약 0.40 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 대상체 군의 경우에 그의 평균)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 총 유리 지방산의 백분율로 표현된, 약 3％ 이하, 약 2.5％ 이하, 약 2％ 이하, 약 1.5％ 이하, 약 1％ 이하, 약 0.75％ 이하, 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.2％ 이하 또는 약 0.15％ 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다. 한 이러한 실시양태에서, 유리 혈장 EPA 및/또는 총 지방산 수준은 요법 개시 전에 측정된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 1 nmol/ml 이하, 약 0.75 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.4 nmol/ml 이하, 약 0.35 nmol/ml 이하 또는 약 0.30 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 150 μg/ml 이하, 약 125 μg/ml 이하, 약 100 μg/ml 이하, 약 95 μg/ml 이하, 약 75 μg/ml 이하, 약 60 μg/ml 이하, 약 50 μg/ml 이하, 약 40 μg/ml 이하, 약 30 μg/ml 이하 또는 약 25 μg/ml 이하의 공복 기준선 혈장, 혈청 또는 적혈구 막 EPA 수준을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 요법 개시 전에 대상체의 (또는 대상체 군의 평균) 기준선 지질 프로파일을 측정하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 중 하나 이상을 갖는 대상체 또는 대상체 군을 확인하는 단계를 포함한다: 약 200 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 210 mg/dl 이상, 약 220 mg/dl 이상, 약 230 mg/dl 이상, 약 240 mg/dl 이상, 약 250 mg/dl 이상, 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상, 약 290 mg/dl 이상 또는 약 300 mg/dl 이상의 기준선 비-HDL-C 값 (또는 평균값); 약 250 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상 또는 약 290 mg/dl 이상의 기준선 총 콜레스테롤 값 (또는 평균값); 약 140 mg/dl 내지 약 200 mg/dl, 예를 들어 약 150 mg/dl 이상, 약 160 mg/dl 이상, 약 170 mg/dl 이상, 약 180 mg/dl 이상 또는 약 190 mg/dl 이상의 기준선 vLDL-C 값 (또는 평균값); 약 10 내지 약 100 mg/dl, 예를 들어 약 90 mg/dl 이하, 약 80 mg/dl 이하, 약 70 mg/dl 이하, 약 60 mg/dl 이하, 약 60 mg/dl 이하, 약 50 mg/dl 이하, 약 40 mg/dl 이하, 약 35 mg/dl 이하, 약 30 mg/dl 이하, 약 25 mg/dl 이하, 약 20 mg/dl 이하 또는 약 15 mg/dl 이하의 기준선 HDL-C 값 (또는 평균값); 및/또는 약 30 내지 약 300 mg/dl, 예를 들어 약 40 mg/dl 이상, 약 50 mg/dl 이상, 약 60 mg/dl 이상, 약 70 mg/dl 이상, 약 90 mg/dl 이상 또는 약 90 mg/dl 이상의 기준선 LDL-C 값 (또는 평균값).
관련된 실시양태에서, 본 발명에 따라, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 감소된 트리글리세리드 수준;
(b) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 감소된 Apo B 수준;
(c) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 증가된 HDL-C 수준;
(d) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 증가하지 않은 LDL-C 수준;
(e) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 vLDL 수준의 감소;
(h) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 apo A-I 수준의 증가;
(i) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 apo A-I/apo B 비율의 증가;
(j) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지단백질 a 수준의 감소;
(k) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL 입자 수의 감소;
(l) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL 크기의 감소;
(m) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 잔유물-유사 입자 콜레스테롤의 감소;
(n) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 산화된 LDL의 감소;
(o) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 공복 혈장 혈당 (FPG)의 감소;
(p) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소;
(q) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 항상성 모델 인슐린 저항성의 감소;
(r) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지단백질 연관 포스포리파제 A2의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 세포내 부착 분자-1의 감소;
(t) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 인터류킨-2의 감소;
(u) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소;
(v) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 고감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소;
(w) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청 인지질 EPA의 증가;
(x) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 적혈구 막 EPA의 증가; 및/또는
(y) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA), 아라키돈산 (AA), 팔미트산 (PA), 스타에리돈산 (SA) 또는 올레산 (OA)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 함량 중 하나 이상의 감소 또는 증가.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여하기 전에 상기 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정한 후에 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 상기 하나 이상의 마커의 추가 측정을 실시하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 위에 기재된 결과 (a) 내지 (y) 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 25개 모두를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 트리글리세리드 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(b) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가하지 않음, 또는 약 1％ 이상, 약 3％ 이상, 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 비-HDL-C 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(c) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 HDL-C 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(d) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준의 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가하지 않음, 또는 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 LDL-C 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(e) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 Apo B 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(f) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 vLDL 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(g) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 apo A-I 수준의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(h) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 apo A-I/apo B 비율의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(i) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 지단백질(a) 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(j) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 평균 LDL 입자 수의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(k) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 평균 LDL 입자 크기의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(l) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 잔유물-유사 입자 콜레스테롤의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(m) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 산화된 LDL의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(n) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 공복 혈장 혈당 (FPG)의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(o) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상 또는 약 50％ 이상의 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(p) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 항상성 모델 지수 인슐린 저항성의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(q) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 지단백질 연관 포스포리파제 A2의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(r) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 세포내 부착 분자-1의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(s) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 인터류킨-2의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(t) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(u) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 고감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(v) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상 또는 약 400％ 이상의 혈청 인지질 EPA의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(w) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상 또는 약 400％ 이상의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 막 EPA의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(x) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 DHA, DPA, AA, PA 및/또는 OA 중 하나 이상의 감소 또는 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％); 및/또는
(y) 기준선과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 총 콜레스테롤의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％).
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여하기 전에 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정한 후에 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 비교를 위해 기준선에서 측정한 바와 같이 하나 이상의 마커의 제2 측정을 실시하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 위에 기재된 결과 (a) 내지 (y) 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 25개 모두 또는 그 이상을 나타낸다.
파라미터 (a) 내지 (y)는 임의의 임상적으로 허용되는 방법에 따라 측정할 수 있다. 예를 들어, 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터 샘플링할 수 있고, 표준 광도측정 기술을 이용하여 분석할 수 있다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 정제용 초원심분리에 의한 혈청 지단백질 분획화, 및 굴절률측정 또는 분석적 초원심분리 방법에 의한 후속 정량 분석을 이용하여 계산 또는 측정할 수 있다. Apo A1, Apo B 및 hsCRP는 혈청으로부터 표준 혼탁측정 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 지단백질 (a)는 혈청으로부터 표준 비탁 면역검정 기술을 이용하여 측정할 수 있다. LDL 입자 수 및 입자 크기는 핵 자기 공명 (NMR) 분광측정법을 이용하여 측정할 수 있다. 잔유물 지단백질 및 LDL-포스포리파제 A2는 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터, 효소적 면역분리 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 산화된 LDL, 세포간 부착 분자-1 및 인터류킨-2 수준은 혈청으로부터 표준 효소 면역검정 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 이들 기술은 표준 교재, 예를 들어 문헌 [Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company]에 상세히 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 대상체(들)을 혈액 샘플 수집 전 12시간 이하 동안, 예를 들어 약 10시간 동안 단식시킨다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지혈증 (프레드릭슨 제IIa형 및 제IIb형)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지혈증 (프레드릭슨 제IIa형 및 제IIb형)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 스타틴 또는 니아신 연장-방출 단독요법으로의 치료가 부적절한 것으로 간주되는 경우 (프레데릭슨 제IV형 고지혈증)에 대상체(들)에서 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심근경색의 이력이 있는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 재발성 비치명적 심근경색을 치료하거나 그의 위험을 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 그의 퇴행을 촉진시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 그의 퇴행을 촉진시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 지단백질의 산화를 억제하는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 지단백질의 산화를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자유 라디칼의 제거를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자유 라디칼을 제거하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 지단백질의 금속 이온 킬레이트화를 억제하는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 지단백질의 금속 이온 킬레이트화를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 제IV형 및 제V형 고지혈증)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 제IV형 및 제V형 고지혈증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 25 내지 약 5000 mg, 약 50 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 에틸-에이코사펜타에노에이트의 1일 용량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 250 mg 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 스타틴 히드록시-유도체의 1일 용량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 전통적인 서구식 식이를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 대상체를 서구식 식이 소비자 또는 현명한(prudent) 식이 소비자로서 확인한 다음, 대상체가 서구식 식이 소비자로 여겨지는 경우에 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서 용어 "서구식 식이"는 일반적으로 총 칼로리에 대한 백분율로서 약 45％ 내지 약 50％의 탄수화물, 약 35％ 내지 약 40％의 지방, 및 약 10％ 내지 약 15％의 단백질로 구성된 전형적 식이를 지칭한다. 서구식 식이는 대안적으로 또는 부가적으로 적색 및 가공 육류, 단 음식, 정제된 곡류 및 디저트류에 대한 비교적 높은 섭취율, 예를 들어 총 칼로리의 50％ 초과, 60％ 초과 또는 70％ 초과가 이들 공급원으로부터 오는 것을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 하루에 (실제 또는 평균) 약 150 g 미만, 약 125 g 미만, 약 100 g 미만, 약 75 g 미만, 약 50 g 미만, 약 45 g 미만, 약 40 g 미만, 약 35 g 미만, 약 30 g 미만, 약 25 g 미만, 약 20 g 미만 또는 약 15 g 미만의 어류를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 식이 공급원으로부터 하루에 (실제 또는 평균) 약 10 g 미만, 약 9 g 미만, 약 8 g 미만, 약 7 g 미만, 약 6 g 미만, 약 5 g 미만, 약 4 g 미만, 약 3 g 미만, 약 2 g 미만의 오메가-3 지방산을 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 식이 공급원으로부터 하루에 (실제 또는 평균) 약 2.5 g 미만, 약 2 g 미만, 약 1.5 g 미만, 약 1 g 미만, 약 0.5 g 미만, 약 0.25 g 미만 또는 약 0.2 g 미만의 EPA 및 DHA 또는 이들의 유도체를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하루에 1회 또는 2회 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 500 mg 내지 약 1 g을 각각 함유하는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐이 대상체에게 아침에, 예를 들어 약 오전 5시에서 약 오전 11시 사이에 투여되고, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐이 대상체에게 저녁에, 예를 들어 약 오후 5시에서 약 오후 11시 사이에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물은 경구 전달가능하다. 본원에서 용어 "경구 전달가능한" 또는 "경구 투여"는, 치료제 또는 그의 조성물 (이는 이것이 삼켜지는지 여부에 상관없이 대상체의 입에 위치함)의 대상체로의 임의의 전달 형태를 포함한다. 따라서, "경구 투여"는 협측 및 설하 투여, 뿐만 아니라 식도 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐 내에 존재한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 투여 단위로 제제화될 수 있다. 본원에서 용어 "용량 단위" 및 "투여 단위"는, 단일 투여로 치료 효과를 제공하기에 적합한 양의 치료제를 함유하는 제약 조성물의 일부를 지칭한다. 이러한 투여 단위는 하루에 1회 내지 수회 (즉, 1 내지 약 10회, 1 내지 8회, 1 내지 6회, 1 내지 4회, 또는 1 내지 2회), 또는 치료 반응을 도출하기 위해 필요한 만큼 많은 횟수로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 공복 기준선 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체를 제공하고, 상기 대상체에게 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중등 내지 중증 고트리글리세리드혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 중등 내지 중증 고트리글리세리드혈증을 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 약 1 g 내지 약 4 g을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다.
실시예
실시예 1
질환 또는 높은 CV-위험 상태 (즉, 고콜레스테롤혈증)를 재발시키는 수준으로 PUFA 및 콜레스테롤로 풍부화된 모델 막에서 특정 스타틴 및 스타틴 유도체 (예를 들어, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 히드록시-아토르바스타틴)와 함께 또는 이것 없이 EPA, DHA, EPA + DHA를 시험하는 실험을 수행하였다.
EPA 및 DHA를 개별적으로 10.0 μM의 고정 농도에서, 또는 5.65 μM 및 4.35 μM (각각 EPA 및 DHA)의 조합물 (여기서 몰 비는 1.3:1임)로 시험하였다. 지질 퍼옥시드 (LOOH) 형성에 대한 이들 작용제의 개별 및 조합 효과를 0.5:1, 1.0:1 및 1.5:1의 콜레스테롤-대-인지질 (C/P) 몰비에서 검사하였다. 또한, 지질 히드로퍼옥시드의 수준을 스타틴의 부재 또는 존재 하에 제조된 콜레스테롤-풍부화된 막에서 EPA, DPH 및 EPA/DPH에 대해 측정하였다.
1,2-디리놀레오일-3-sn-포스파티딜콜린 (DLPC)을 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids; 알라바마주 알라바스터)로부터 입수하고, 사용할 때까지 -80℃에서 클로로포름 (25 mg/ml) 중에 보관하였다. 콜레스테롤을 입수하고, -20℃에서 클로로포름 (10 mg/ml) 중에 보관하였다. CHOD-아이오다이드 착색 시약 (원액)을 문헌 [El-Saadani et al. (El-Saadani M, Esterbauer H, El-Sayed M, Goher M, Nassar AY, Jurgens G. A spectrophotometric assay for lipid peroxides in serum lipoproteins using commercially available reagent. J Lipid Res 1989;30:627-30)])으로부터 변형된 절차에 따라 제조하였고, 이는 0.2 M K2HPO4, 0.12 M KI, 0.15 mM NaN3, 10 μM 몰리브데넘산암모늄 및 0.1 g/L 벤즈알코늄 클로라이드로 구성되었다. 실험 사용 전에 24 μM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 20 μM 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 및 0.2％ 트리톤(Triton) X-100을 첨가하여 CHOD 시약을 활성화시켰다. 스타틴을 실험 사용 직전에 에탄올 중에 제조하고, 고정량의 EPA, DPH 또는 EPA/DPH를 등몰 수준으로 함유하는 성분 지질과 함께 첨가하였다. 막 샘플을 제조하는 동안 화합물 및 지질을 조합 첨가하여 지질 이중층 내로 완전히 혼입시켰다.
0.5 내지 1.5 범위의 콜레스테롤-대-인지질 (C/P) 몰비를 갖는, DLPC ± 콜레스테롤로 구성된 막 샘플을 하기와 같이 제조하였다. 성분 지질 (클로로포름 중)을 13 x 100 mm 시험관으로 옮기고, 볼텍스 혼합 동안 지속적인 질소 기체 스트림 하에서 쉘-건조시켰다. 지질을 등몰 수준의 스타틴의 부재 또는 존재 하에 제조된 EPA, DPH 또는 EPA/DPH와 공동-건조시켰다.
잔류 용매를 진공 하에 최소 3시간 동안 건조시킴으로써 제거하였다. 데시케이션 후, 각각의 막 샘플을 회절 완충제 (0.5 mM HEPES, 154 mM NaCl, pH 7.3) 중에 재현탁시켜, 1.0 mg/ml의 최종 인지질 농도를 수득하였다. 주위 온도에서 3분 동안 볼텍스 혼합하여 다중층 소포 (MLV)를 형성하였다 (문헌 [Bangham AD, Standish MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J Mol Biol 1965;13:238-52]). 최초 MLV 제조 후 즉시, 각각의 막 샘플의 분취액을 기준선 (0시간) 과산화 분석을 위해 취하였다.
모든 지질 막 샘플을 37℃의 개방된 진탕 수조에서 인큐베이션함으로써 시간-의존성 자동산화를 수행하였다. 각각의 샘플의 소량 분취액을 24시간 간격으로 꺼내어 활성 CHOD-아이오다이드 착색 시약 1.0 ml와 합하였다. 최적 흡광 범위 내에서의 분광광도 판독을 보증하기 위해, 지질 퍼옥시드 형성의 측정을 위해 취한 샘플 부피를 과산화 정도에 대해 조정하였고, 이는 100 내지 10 μl의 범위였다. 시험 샘플을 즉시 호일로 덮고, 실온에서 빛의 부재 하에 4시간 초과 동안 인큐베이션하였다. 흡광도를 베크만(Beckman) DU-640 분광광도계를 사용하여 365 nm에서 CHOD 블랭크에 대하여 측정하였다.
CHOD 비색 검정은 지질 히드로퍼옥시드 (LOOH)에 의한 아이오다이드 (I-)의 산화에 기반하며, 하기의 반응식에 따라 진행되었다.
Figure 112012029336886-pct00008
상기 반응에서 해리되는 트리아이오다이드 음이온 (I3 -)의 양은 막 샘플에 존재하는 지질 히드로퍼옥시드의 양에 정비례한다. I3 -의 몰 흡광 계수 값 (ε)은 365 nm에서 2.46 x 104 M-1 cm-1이다.
도 1에 나타난 바와 같이, EPA, DHA 및 EPA/DHA + 히드록시-아토르바스타틴은 대조군과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 2에 나타난 바와 같이, EPA + 히드록시-아토르바스타틴은 EPA + 아토르바스타틴, EPA + 심바스타틴 또는 EPA + 로수바스타틴과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 3에 나타난 바와 같이, DHA + 히드록시-아토르바스타틴은 DHA + 아토르바스타틴, DHA + 심바스타틴 또는 DHA + 로수바스타틴과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 4에 나타난 바와 같이, EPA/DHA + 히드록시-아토르바스타틴은 EPA/DHA + 아토르바스타틴보다 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 5에 나타난 바와 같이, EPA, DHA 및 EPA/DHA + 히드록시-아토르바스타틴 또는 로수바스타틴은 대조군과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.

Claims (20)

  1. (a) 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하고, 상기 오메가-3 지방산은 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 또는 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하며, 상기 스타틴의 히드록시-유도체는 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 스타틴(HMG-CoA 리덕타제 억제제라고도 함)으로 구성되며, 임의로는 상기 하나 이상의 히드록시 치환기가 모 스타틴의 페닐 고리에 부착된 히드록시 치환기를 포함하는 것인, 고트리글리세리드혈증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 오일이 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 오일이 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하는 것인 제약 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아토르바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴의 히드록시-유도체 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체가 오르토 또는 파라 히드록시-아토르바스타틴 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 o-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 토코페롤을 0.1 중량％ 내지 0.3 중량％의 양으로 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물 0.5 g 내지 2 g이 캡슐 쉘 내에 존재하는 것인 제약 조성물.
  12. (a) 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하고, 상기 오메가-3 지방산은 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 또는 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하며, 상기 스타틴의 히드록시-유도체는 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 스타틴(HMG-CoA 리덕타제 억제제라고도 함)으로 구성되며, 임의로는 상기 하나 이상의 히드록시 치환기가 모 스타틴의 페닐 고리에 부착된 히드록시 치환기를 포함하는 것인, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 부정맥, 고혈압 및 심근경색으로부터 선택되는 심혈관-관련 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 오메가-3 지방산이 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 오일이 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 오일이 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하는 것인 제약 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 오일이 에틸 도코사헥사엔산을 포함하는 것인 제약 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 오르토 또는 파라 히드록시 아토르바스타틴 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 o-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 심혈관-관련 질환이 혼합형 이상지혈증인 제약 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 심혈관-관련 질환이 아테롬성동맥경화증인 제약 조성물.
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