KR101479083B1 - 피라진 유도체를 함유하는 의약조성물 및 피라진 유도체를 조합하여 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
일반식
「식 중, R1 및 R2는, 동일 또는 상이하며 수소원자 또는 할로겐원자를; R3는, 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타낸다.」로 나타내는 피라진 유도체 또는 그 염과 1종 이상의 뉴라미니다제(neuraminidase) 저해제를 함유하는 의약조성물은, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하며, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다.
피라진 유도체, 의약조성물, 뉴라미니다제
Description
본 발명은, 바이러스성 질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용한 피라진 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 뉴라미니다제 저해제를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다. 또, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치를 위하여 피라진 유도체 또는 그 염 및 뉴라미니다제 저해제를 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스에 의해 발생되는 인플루엔자 바이러스 감염증(이하, 인플루엔자라고 한다.)은, 종종 치사적 질환이 된다. 최근, 조류 인플루엔자 등 인간에 대하여 강한 병원성을 나타내는 바이러스가 발생하고 있다. 조류 인플루엔자는, 세계적인 유행으로 번질 우려가 있다.
그러나, 인플루엔자에 적용시킬 약제는, 항균제 등과 비교하여 훨씬 적다. 현재 사용되고 있는 아만타딘(amantadine) 및 오셀타미비르(oseltamivir) 등은, 내성화 등의 문제를 가지고 있다.
항인플루엔자 바이러스제를 조합하여 사용하는 방법은, 인플루엔자 바이러스의 내성화의 저감, 치료효과의 증강 및/또는 부작용의 저감 등을 목적으로 하여 검 토되고 있다. 그러나, 조합에 사용되는 약제의 수가 한정되어 있고, 반드시 만족할 만한 효과가 얻어지지 않고 있다.
인플루엔자 바이러스에 효과를 나타내는 약제로서, 예를 들면, 뉴라미니다제 저해제가 알려져 있다. 뉴라미니다제는, 인플루엔자 바이러스 표면의 스파이크형상의 당단백이며, 인플루엔자 바이러스에, 목이나 기관지의 세포가 감염되어 증식한 후, 주위의 세포에 퍼질 때에 필요하게 된다. 뉴라미니다제를 저해하는 것에 의해, 인플루엔자 바이러스가 주위의 세포로 퍼지는 것을 억제할 수가 있다. 예를 들면, 뉴라미니다제 저해제인 오셀타미비르는, 생체 내에서 활성물질인 GS-4071이 되고, 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제를 저해하여, 항 바이러스작용을 나타낸다(비특허문헌 1). 뉴라미니다제 저해제로서, 오셀타미비르 및 자나미비르가 시판되고 있으며, 현재도 약제의 개발연구가 진행되고 있다.
한편, 항바이러스 활성을 갖는 피라진 유도체가 알려져 있다(특허문헌 1). 상기 피라진 유도체는, 세포내에서 리보실 인산화를 받아서, 바이러스의 RNA 폴리메라제를 저해하는 것에 의해 항바이러스 작용을 나타내는 것이 알려져 있다(특허문헌 2).
그러나, 뉴라미니다제 저해제 및 피라진 유도체를 함유하는 의약조성물과 뉴라미니다제 저해제 및 피라진 유도체를 조합하여 사용하는 방법은, 전혀 알려져 있지 않다.
특허문헌 1 : 국제공개 제00/10569호 팜플렛
특허문헌 2 : 국제공개 제03/015798호 팜플렛
비특허문헌 1 : 일본임상, 2003년, 제61권, p.1975~1979
강한 항인플루엔자 바이러스 활성을 가지며, 부작용이 적은 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용한 의약조성물 및 인플루엔자를 처치하는 방법이 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자는 예의검토한 결과, 일반식 [1]
「식 중, R1 및 R2는, 동일 또는 상이하며 수소원자 또는 할로겐원자를; R3는, 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타낸다.」로 나타내는 피라진 유도체 또는 그 염과 1종 이상의 뉴라미니다제 저해제를 함유하는 의약조성물이, 강한 항인플루엔자 바이러스 활성을 가지며, 인플루엔자의 처치에 유용하고, 이들의 화합물을 조합하여 사용하는 방법이, 인플루엔자의 처치방법으로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
피라진 유도체 또는 그 염과 1종 이상의 뉴라미니다제 저해제를 함유하는 의약조성물은, 상승적인 강한 항인플루엔자 바이러스 활성을 가지며, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치방법으로서 유용하다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; 아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소발레릴 및 피발로일 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C2 -12 알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아르 C1 -6 알킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 환식 탄화수소 카르보닐기, 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 및 푸로일 등의 복소환식 카르보닐기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기 및 아미노산(아미노산으로서는, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 셀린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 하이드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 하이드록시프롤린 등을 들 수가 있다.)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어 있어도 좋은 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 α-아미노알카노일기를; 알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 -12 알킬옥시카르보닐기를; 아랄킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르 C1 -6 알킬옥시카르보닐기를; 아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페닐옥시카르보닐 등의 기를; 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페 네틸 및 나프틸메틸 등의 아르 C1 -6 알킬기를; 알콕시알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C1 -6 알킬옥시 C1 -6 알킬기를; 아랄킬옥시알킬기란, 예를 들면, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등의 아르 C1 -6 알킬옥시 C1 -6 알킬기를;
아릴티오기란, 예를 들면, 페닐티오 등의 기를; 알킬술포닐기란, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐 등의 C1 -6 알킬술포닐기를; 아릴술포닐기란, 예를 들면, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 및 나프탈렌술포닐 등의 기를; 디알킬아미노알킬리덴기란, 예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸렌 및 N,N-디에틸아미노메틸렌 등의 기를; 아랄킬리덴기란, 예를 들면, 벤질리덴 및 나프틸메틸렌 등의 기를; 함질소 복소환식 알킬리덴기란, 예를 들면, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 기를; 시클로알킬리덴기란, 예를 들면, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴 등의 기를; 디아릴포스포릴기란, 예를 들면, 디페닐포스포릴 등의 기를; 디아랄킬포스포릴기란, 예를 들면, 디벤질포스포릴 등의 기를; 함산소 복소환식 알킬기란, 예를 들면, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일메틸 등의 기를; 치환 실릴기란, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리부틸실릴 등의 기를 의미한다.
아미노 보호기로서는, 통상의 아미노 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제494-653쪽, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수가 있다. 구체적으로 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 아릴티오기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬아미노알킬리덴기, 아랄킬리덴기, 함질소 복소환식 알킬리덴기, 시클로알킬리덴기, 디아릴포스포릴기, 디아랄킬포스포릴기, 함산소 복소환식 알킬기 및 치환 실릴기 등을 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 일반식 [1]의 화합물의 염으로서는, 통상적으로 알려져 있는 하이드록실기에 있어서의 염을 들 수가 있다. 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수가 있다.
바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있으며, 나트륨과의 염이 보다 바람직하다.
본 발명에 사용되는 일반식 [1]의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R1이, 수소원자; R2가 불소원자; R3가 수소원자인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 일반식 [1]의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조되나, 예를 들면, 특허문헌1에 기재된 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
본 발명에 사용되는 뉴라미니다제 저해제로서는, 예를 들면, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르(peramivir), CS-8958 및 FRUNET 등의 그 자체 또는 그 생체내에서의 대사물질이 뉴라미니다제 저해작용을 갖는 화합물을 들 수가 있으며, 오셀타미비르 및 자나미비르가 보다 바람직하고, 오셀타미비르가 더욱 바람직하다.
본 발명의 의약조성물의 투여경로는 특별히 한정되지 않으며, 정맥내, 경구, 근육내, 피하, 흡입, 분무 또는 그 밖의 투여경로에 의해 투여할 수가 있다. 또, 일반식 [1]로 나타내는 피라진 유도체 또는 그 염은, 뉴라미니다제 저해제와 동시에 또는 특정 순서로 투여하여도 좋다.
본 발명의 의약조성물은, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다.
본 발명의 의약조성물에 의해, 보다 중증의 인플루엔자의 치료 또는 예방 등에 대한 처치가 가능해진다. 또, 사용하는 개개의 약제량을 줄여서 투여하여도 강한 항인플루엔자 바이러스작용을 나타내므로, 각각의 약제의 부작용을 감소시킬 수가 있게 된다.
본 발명의 의약조성물을 사용하는 경우, 통상적으로, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적당히 혼합하여도 좋고, 이들은 통상적인 방법에 따라서, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체(粉體)제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또 투여방법, 투여량 및 투여횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수가 있다. 통상적으로, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위로의 투여 등) 투여에 의해, 1일, 0.01~1000㎎/㎏을 1회~수회로 분할하여 투여하면 좋다.
(실시예)
이어서, 본 발명을 시험예를 들어서 설명하는바, 본 발명은, 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
시험화합물로서, 6-플루오로-3-하이드록시-2-피라진카르복사미드(이하, T-705라고 한다)를 선택하였다. 뉴라미니다제 저해제로서, 오셀타미비르의 생체내에서의 활성체인 GS-4071 및 자나미비르를 선택하였다. 또한, 본 시험에 사용한 GS-4071은, 타미플루(시판약)로부터 추출한 후, 통상적인 방법인 가수분해에 의해 얻었다.
시험예
1
시험화합물로서, T-705를 선택하였다. 뉴라미니다제 저해제로서, GS-4071을 선택하였다.
(1) MDCK세포의 배양
배양액 10% 소(牛)태아혈청을 첨가한 이글 MEM 배지중, 5% 이산화탄소 조건하, 37℃에서 계대배양되고 있는 마딘 다비 개의 신장(Madin-Darby canine kidney)(이하, MDCK라고 한다)세포를 에틸렌디아민 4아세트산 트립신법에 의해 박리하고, 동일 배지에서 100μL에 2×104개의 세포를 포함하도록 조제한 현탁액을 96웰 플레이트에 파종하였다. 5% 이산화탄소 조건 하, 37℃에서 하룻밤 배양하여, 단 층이 된 MDCK세포를 얻었다.
(2) 인플루엔자 바이러스 감염 및 약제의 첨가
시험배지로서, 1%의 소혈청 알부민을 포함하고, 카나마이신 60㎍/mL 및 비타민류를 통상의 4배 농도로 첨가한 이글 MEM 배지에 3㎍/mL이 되도록 L-1-토실아미도-2-페닐에틸클로로메틸케톤(TPCK)처리한 트립신을 첨가한 배지를 사용하였다.
(1)에서 얻어진 MDCK 세포의 배양상청을 제거하고, 이글 MEM 배지에서 헹군 후, 각 웰에 소혈청 알부민 및 비타민류를 시험배지의 2배 농도로 함유하는 이글 MEM배지를 100μL, 시험배지의 4배 농도의 TPCK처리 트립신을 함유하는 이글 MEM 배지에서 4.0×103PFU/mL로 조정한 인플루엔자 바이러스(PR/8(H1N1))액을 50μL 및 설정 농도의 4배 농도의 T-705 또는 GS-4071을 함유하는 이글 MEM 배지(T-705 설정 농도(㎍/mL):0.0156, 0.0313, 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4/GS-4071 설정 농도(㎍/mL): 0.00313, 0.00625, 0.0125, 0.025, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8) 또는 5:1의 중량 농도비가 되도록 혼합한 T-705 및 GS-4071을 설정 농도의 4배 함유하는 동일 배지를 50μL 첨가하였다.
약제를 첨가한 후, 5% 이산화탄소 조건하, 35℃에서 2일간 배양하였다.
(3) 뉴트랄 레드(neutral red) 결합 시험법
인플루엔자 바이러스의 증식에 따라서 인정되는 세포변성효과(CPE)는, J. Virol. Methods, 2002년, 제106권, p.71-79 및 Proc. Natl. Acad. Sci., 1998년, 제95권, p.8874-8849에 기재된 방법에 의해 판정하였다.
배양 종료 후, 칼슘·마그네슘이 함유되지 않은 둘베코 인산 완충액으로 희석한 0.033% 뉴트랄 레드 용액을 각 웰에 100μL 첨가하고, 5% 이산화탄소 조건하, 35℃에서 정치하였다. 2시간 후, 웰 내의 액체를 흡인하여 제거하고, 100μL의 칼슘·마그네슘을 함유하지 않은 둘베코 인산 환충액으로 2회 헹군 후, 각 웰에 0.1mol/L 구연산나트륨 및 0.1mol/L 염산을 함유하는 완충액(pH4.2)과 에탄올을 용량비 1:1로 혼합한 액을 100μL 첨가하고, 차광하, 실온에 정치하였다. 30분 후에 마이크로플레이트 리더(BIO-RAD, Model 550)로 흡광도(540㎚)를 측정하였다. 비감염 컨트롤은, 인플루엔자 바이러스액의 대신에 시험배지의 4배 농도의 TPCK처리 트립신을 함유하는 이글 MEM 배지 50μL를 첨가하고, 시험군과 동일한 조작을 실시하여 흡광도를 측정하였다. 블랭크에는, MDCK세포를 파종하지 않은 웰에 비감염대조와 동일한 조작을 가하여 흡광도를 측정하였다. 증례수는, 8로 실시하고, 평균값을 이용하여, 블랭크의 값을 뺀 수치를 흡광도로 하였다. 비감염 컨트롤의 흡광도로부터 감염 컨트롤의 흡광도를 뺀 값을 바이러스 증식의 완전 억제값으로 하고, 이하에 나타내는 식으로부터 각 시험의 바이러스 증식 억제율을 산출하였다.
바이러스 증식 억제율 = [(단일제 및 병용 작용시의 흡광도)-(감염 컨트롤의 흡광도)]/[(비감염 컨트롤의 흡광도)-(감염 컨트롤의 흡광도)]
(4) 병용 효과의 해석
단일제 및 2제 병용시의 농도, 병용비율 및 바이러스 증식 억제율로부터, SAS release 8.2(SAS Institute Japan Ltd.)를 사용하여, Chou 등의 메디안 이펙트(Median effect)법을 이용하여 해석하였다. Advanced Enzyme Regulation, 1984 년, 제22호, p.27~55에 나타낸 방법 중, 작용기서가 완전히 독립되어 있는 약제끼리(mutually nonexclusive drugs)의 경우의 방정식을 이용하여 CI값을 산출하였다. 병용효과의 판정은, 타이라(Taira) 등의 논문[Acta Medica Okayama, 2006년, 제60호, p.25~34]의 기재에 준하여, CI≤0.8일 때 상승, 0.8＜CI＜1.2일 때 상가(相加), 1.2≤CI일 때 길항(拮抗)으로 하여, 50% 바이러스 증식 억제시의 CI값으로 판정하였다.
T-705 단일제 작용시, GS-4071 단일제 작용시 및 양자의 병용 작용시의 바이러스 증식 억제율을 표 1에 나타낸다. 그 값을 이용하여 해석한 결과를 표 2에 나타낸다.
T-705 및 오셀타미비르의 생체내 활성물질인 GS-4071의 조합 투여는, 단일제의 투여에 비하여, 우수한 상승적인 바이러스 증식 억제효과를 나타내었다.
시험예
2
시험화합물로서, T-705를 선택하였다. 뉴라미니다제 저해제로서, 자나미비르를 선택하였다. 시험예 1에 기재된 방법에 의해 동일한 시험을 실시하였다.
T-705 단일제 작용시, 자나미비르 단일제 작용시 및 양자의 병용 작용시의 바이러스 증식 억제율을 표 3에 나타낸다. 그 값을 이용하여 해석한 결과를 표 4에 나타낸다.
T-705 및 자나미비르의 조합 투여는, 단일제의 투여에 비하여, 우수한 상승적인 바이러스 증식 억제효과를 나타내었다.
시험예
3
시험화합물로서, T-705를 선택하였다. 뉴라미니다제 저해제로서, GS-4071을 선택하였다. 인플루엔자 바이러스로서 Victoria/3/75(H3N2)를 사용하여, 시험예 1에 기재된 방법에 따라 동일한 시험을 실시하였다.
T-705 단일제 작용시, 오셀타미비르 단일제 작용시 및 양자의 병용 작용시의 바이러스 증식 억제율을 표 5에 나타낸다. 그 값을 이용하여 해석한 결과를 표 6에 나타낸다.
T-705 및 오셀타미비르의 생체내 활성물질인 GS-4071의 조합투여는, 단일제의 투여에 비하여, 우수한 상승적인 바이러스 증식 억제효과를 나타내었다.
시험예
4
시험화합물로서, T-705를 선택하였다. 뉴라미니다제 저해제로서, 자나미비르를 선택하였다. 시험예 3에 기재된 방법에 따라 동일한 시험을 실시하였다.
T-705 단일제 작용시, 자나미비르 단일제 작용시 및 양자의 병용 작용시의 바이러스 증식 억제율을 표 7에 나타낸다. 그 값을 이용하여 해석한 결과를 표 8에 나타낸다.
T-705 및 자나미비르의 조합 투여는, 단일제의 투여에 비하여, 우수한 상승적인 바이러스 증식 억제효과를 나타내었다.
상기의 결과로부터 알 수 있듯이, 일반식 [1]로 나타내는 피라진 유도체 또는 그 염 및 여러가지 뉴라미니다제 저해제의 조합 투여는, 상승적인 항인플루엔자 바이러스 활성을 나타내고, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치에 유효하다.
피라진 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 뉴라미니다제 저해제를 함유하는 의약조성물은, 상승적인 강한 항인플루엔자 바이러스 활성을 가지며, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등의 처치방법으로서 유용하다.
Claims (10)
- 일반식
「식 중, R1은 수소원자를; R2는 불소원자를; R3는 수소원자를 나타낸다.」로 나타내는 피라진 유도체 또는 그 염, 및 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르 및 CS-8958로부터 선택되는 1종 이상의 뉴라미니다제 저해제를 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염증을 처치하기 위한 의약조성물. - 제1항에 있어서,뉴라미니다제 저해제가, 오셀타미비르 또는 자나미비르인 의약조성물.
- 제1항에 있어서,뉴라미니다제 저해제가, 오셀타미비르인 의약조성물.
- 제1항에 있어서,뉴라미니다제 저해제가, 자나미비르인 의약조성물.
- 일반식
「식 중, R1은 수소원자를; R2는 불소원자를; R3는 수소원자를 나타낸다.」로 나타내는 피라진 유도체 또는 그 염, 및 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르 및 CS-8958로부터 선택되는 1종 이상의 뉴라미니다제 저해제를 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염증의 처치를 위한 키트. - 제5항에 있어서,뉴라미니다제 저해제가, 오셀타미비르 또는 자나미비르인 키트.
- 제5항에 있어서,뉴라미니다제 저해제가, 오셀타미비르인 키트.
- 제5항에 있어서,뉴라미니다제 저해제가, 자나미비르인 키트.
- 삭제
- 삭제
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