TW202207932A - 組合吡𠯤衍生物與硫嘌呤衍生物而構成的ｒｎａ病毒感染症治療劑 - Google Patents

組合吡𠯤衍生物與硫嘌呤衍生物而構成的ｒｎａ病毒感染症治療劑 Download PDF

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Abstract

本發明之課題為提供一種包含吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物與特定之化合物之新組合的RNA病毒感染症治療劑，其顯示抗RNA病毒效果。係提供一種包含吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物與特定之化合物之組合的RNA病毒感染症治療劑，其可同時增強對複數之RNA病毒的抗病毒活性的。若依據本發明，則可提供組合吡

Description

組合吡衍生物與硫嘌呤衍生物而構成的RNA病毒感染症治療劑
本發明係關於組合吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽與硫嘌呤衍生物而構成的RNA病毒感染症治療劑。
流感病毒(Influenza virus)、伊波拉病毒(Ebola virus)等之RNA病毒成為各式各樣的感染症的原因，而需要有其對策。另一方面，作為對許多RNA病毒具有廣範圍抗病毒活性的化合物，已知有法匹拉韋(favipiravir)(以下，亦稱為T-705)等之吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物(非專利文獻1)。
若可增強此等吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物的活性，則作為醫藥更為有用。迄今為止，已有報告：藉由組合法匹拉韋與神經胺糖酸酶(neuraminidase)抑制劑，而對流感病毒顯示相乘的效果(專利文獻1)。又，亦已有報告：藉由組合法匹拉韋與吉西他濱(gemcitabine)或奥巴克拉(obatoclax)，而對伊波拉病毒顯示相乘的效果(專利文獻2)。
然而，RNA病毒會藉由進化而獲得藥劑耐性。例如，已知有神經胺糖酸酶抑制劑耐性之流感病毒(非專利文獻2)。為了對抗此種耐性獲得，而不斷地尋求對RNA病毒顯示效果的新的化合物組合。
又如前述，對許多RNA病毒顯示廣範圍效果為法匹拉韋的特徵。然而，並未知悉可同時增強對複數之RNA病毒的抗病毒活性的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物與特定之化合物的組合。
為硫嘌呤衍生物的6-甲基巰基嘌呤核糖苷(6-methylmercaptopurine riboside)係已知具有一定的抗病毒活性(非專利文獻3)。然而，關於與法匹拉韋組合而使用時在細胞內會顯示什麼樣的作用，則完全未知。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第08/099874號小冊 [專利文獻2]國際公開第2007/202789號小冊 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 93, 449-463. [非專利文獻2]CDC Health Advisory：CDC issues interim recommendations for the use of influenza antivirals in the setting of oseltamivir Resistance among circulating influenza A (H1N1) viruses, 2008–09 Season. [非專利文獻3]PLoS One. October 2011， Volume 6, Issue 10, e26697
[發明欲解決之課題]
本發明之課題為提供一種包含吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物與特定之化合物之新組合的RNA病毒感染症治療劑，其對RNA病毒顯示效果。又本發明之另外的課題為提供一種包含吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物與特定之化合物之組合的RNA病毒感染症治療劑，其可同時增強對複數之RNA病毒的抗病毒活性。 [用以解決課題之手段]
於此種狀況下，本發明人等進行專心檢的結果，發現若將通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽
Figure 02_image003
(式中，R1 及R2 係相同或相異而表示氫原子或鹵素原子；R3 表示氫原子或胺基保護基)、與 6-甲基巰基嘌呤核糖苷等之硫嘌呤衍生物組合而使用，則對RNA病毒的抗病毒活性會增強，而此增強作用之至少一部分係由於細胞內的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物核糖三磷酸體的量的增加所致，遂而完成本發明。
即本發明係提供以下。 [1]一種RNA病毒感染症治療劑，其係組合通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽
Figure 02_image005
(式中，R1 及R2 係相同或相異而表示氫原子或鹵素原子；R3 表示氫原子或胺基保護基)、與 通式[2]所表示的硫嘌呤衍生物
Figure 02_image007
(式中，R4 及R5 係相同或相異而表示氫原子或羥基保護基；R6 係表示氫原子、可經保護的一磷酸基、可經保護的二磷酸基或可經保護的三磷酸基；R7 係表示氫原子或可經保護的胺基；R8 係表示氫原子、C1-6 烷基或通式[3]所表示的基
Figure 02_image009
(式中，R9 係表示氫原子、C1-6 烷基或羧基；R10 係表示氫原子、C1-6 烷基、苄基或p-硝基苄基)；X係表示氧原子、硫原子、碳原子或可經保護的亞胺基)而構成。 [2]如[1]記載之治療劑，其中R1 為氫原子，R2 為氟原子或氫原子，及R3 為氫原子。 [3]如[1]或[2]記載之治療劑，其中R1 為氫原子，R2 為氟原子，及R3 為氫原子。 [4]如[1]～[3]中任一項記載之治療劑，其中R4 、R5 、R6 及R7 為氫原子，R8 為甲基，及X氧原子。
本發明進一步提供以下。 [A]一種RNA病毒感染症之治療法，其包含於對象投予： 通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽
Figure 02_image005
(式中，R1 及R2 係相同或相異而表示氫原子或鹵素原子；R3 表示氫原子或胺基保護基)、與 通式[2]所表示的硫嘌呤衍生物
Figure 02_image007
(式中，R4 及R5 係相同或相異而表示氫原子或羥基保護基；R6 係表示氫原子、可經保護的一磷酸基、可經保護的二磷酸基或可經保護的三磷酸基；R7 係表示氫原子或可經保護的胺基；R8 係表示氫原子、C1-6 烷基或通式[3]所表示的基
Figure 02_image009
(式中，R9 係表示氫原子、C1-6 烷基或羧基；R10 係表示氫原子、C1-6 烷基、苄基或p-硝基苄基)；X係表示氧原子、硫原子、碳原子或可經保護的亞胺基)。 [B]一種通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽與通式[2]所表示的硫嘌呤衍生物之用途，其係用於製造RNA病毒感染症治療藥， 其中通式[1]為
Figure 02_image005
(式中，R1 及R2 係相同或相異而表示氫原子或鹵素原子；R3 表示氫原子或胺基保護基) 通式[2]為
Figure 02_image007
(式中，R4 及R5 係相同或相異而表示氫原子或羥基保護基；R6 係表示氫原子、可經保護的一磷酸基、可經保護的二磷酸基或可經保護的三磷酸基；R7 係表示氫原子或可經保護的胺基；R8 係表示氫原子、C1-6 烷基或通式[3]所表示的基
Figure 02_image009
(式中，R9 係表示氫原子、C1-6 烷基或羧基；R10 係表示氫原子、C1-6 烷基、苄基或p-硝基苄基)；X係表示氧原子、硫原子、碳原子或可經保護的亞胺基)。 [C]一種通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽與通式[2]所表示的硫嘌呤衍生物之組合，其係用以於RNA病毒感染症之治療中使用， 其中通式[1]為
Figure 02_image005
(式中，R1 及R2 係相同或相異而表示氫原子或鹵素原子；R3 表示氫原子或胺基保護基) 通式[2]為
Figure 02_image007
(式中，R4 及R5 係相同或相異而表示氫原子或羥基保護基；R6 係表示氫原子、可經保護的一磷酸基、可經保護的二磷酸基或可經保護的三磷酸基；R7 係表示氫原子或可經保護的胺基；R8 係表示氫原子、C1-6 烷基或通式[3]所表示的基
Figure 02_image009
(式中，R9 係表示氫原子、C1-6 烷基或羧基；R10 係表示氫原子、C1-6 烷基、苄基或p-硝基苄基)；X係表示氧原子、硫原子、碳原子或可經保護的亞胺基)。 [發明之效果]
組合吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽、與硫嘌呤衍生物而成的RNA病毒感染症治療劑，係有用於RNA病毒感染症之治療或預防等之處置。
[用以實施發明的形態]
以下，對於本發明進行詳述。 鹵素原子意指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。C1-6 烷基意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-6 烷基。
就胺基保護基而言，包含通常之可作為胺基保護基而使用的全部基，可列舉例如，W. Greene等人，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)第5版，第895～1193頁，2014年，John Wiley ＆ Sons,INC.記載的基。
具體而言，可列舉例如，醯基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、二烷基胺基亞烷基、芳基亞烷基、含氮雜環式亞烷基、環亞烷基、二芳基磷酸基(diarylphosphory)、二芳基烷基磷酸基、含氧雜環式烷基及經取代的矽烷基等。
就亞胺基保護基而言，包含通常之可作為亞胺基的保護基而使用的全部的基，可列舉例如，W. Greene等人，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)第5版，第895～1115頁，2014年，John Wiley ＆ Sons,INC.記載的基。具體而言，可列舉芳C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基或矽烷基。
就羥基保護基而言，包含通常之可作為羥基之保護基而使用的全部的基，可列舉例如，W. Greene等人，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)第5版，第17～471頁，2014年，John Wiley ＆ Sons,INC.記載的基。
具體而言，可列舉例如，C1-6 烷基、芳C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基、矽烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。
C1-6 烷基意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基及己基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-6 烷基。 芳C1-6 烷基意指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等之芳C1-6 烷基。 C1-6 烷氧基C1-6 烷基意指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等之C1-6 烷氧基C1-6 烷基。 醯基意指甲醯基、C2-6 烷醯基、芳醯基或雜環式羰基。 C1-6 烷氧基羰基意指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、三級丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等之直鏈狀或分枝鏈狀之C1-6 烷氧基羰基。 芳C1-6 烷氧基羰基意指苄氧基羰基及苯乙基氧基羰基等之芳C1-6 烷氧基羰基。 C1-6 烷基磺醯基意指甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基等之C1-6 烷基磺醯基。 芳基磺醯基意指苯磺醯基、對甲苯磺醯基或萘磺醯基。 矽烷基意指三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三丁基矽烷基。
就通式[1]之化合物的鹽而言，可列舉通常已知的羥基中的鹽。例如，與鈉及鉀等之鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等之鹼土類金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N-甲基哌啶、N-甲基
Figure 110119196-A0304-12-02
啉、二乙基胺、二環己基胺、普羅卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-非那明(1-phenamine)及N,N'-二苄基乙二胺等之含氮有機鹼的鹽等。就較佳鹽而言，可列舉藥理學上可容許的鹽，與鈉的鹽為更佳。
於通式[1]之化合物中，較佳係R1 為氫原子；R2 為氟原子；R3 為氫原子。又，較佳的此化合物為T-705。
或者，於通式[1]之化合物中，較佳係R1 為氫原子；R2 為氫原子；R3 為氫原子。較佳的此化合物為T-1105。
通式[1]之化合物係藉由組合本身周知之方法而被製造，例如，可藉由國際公開第00/10569號小冊記載之製造法而製造。
通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽，例如T-705，係已知於細胞內遭受核糖基磷酸化，其結果所生成的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物核糖三磷酸體會顯示抗病毒作用(Antimicrob Agents Chemother. 2005；49(3)：981-6.)。此處，吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物核糖三磷酸體係指通式[4]所表示的化合物
Figure 02_image016
(式中，R1 及R2 係相同或相異而表示氫原子或鹵素原子；R3 表示氫原子或胺基保護基)。
於通式[2]之化合物中，較佳係R4 、R5 、R6 及R7 為氫原子；R8 為甲基；X為氧原子。又，較佳的此化合物為6-甲基巰基嘌呤核糖苷。
於通式[1]之化合物與通式[2]之化合物的組合中，較佳為T-705與6-甲基巰基嘌呤核糖苷的組合。
通式[2]所表示的硫嘌呤衍生物，係於與通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽組合而使用之際，可增強通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽之抗RNA病毒的抗病毒活性。
通式[2]所表示的硫嘌呤衍生物，係於與通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽組合而使用之際，通過將細胞內的酵素或代謝路徑加以活性化或抑制等，而作為結果，使細胞內的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物核糖三磷酸體的量增加。與未組合的情形進行比較，較佳為使吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物核糖三磷酸體之濃度增加1.5倍以上，更佳為增加1.9倍以上。前述抗病毒活性之增強作用之至少一部分係由於細胞內的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物核糖三磷酸體之量增加所致。
硫嘌呤衍生物可藉由組合本身周知的方法而製造、或使用市售者。例如，6-甲基巰基嘌呤核糖苷可由富士軟片和光純藥股份有限公司等購入。
本發明中，係組合吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物、與硫嘌呤衍生物而使用。組合係包含將吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物、與吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物同時地、各別地或以特定之順序投予的形態(併用)及作為混合物(摻合劑)的形態。
即，並非僅意指吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽以及硫嘌呤衍生物之投予時期相同者，「併用」亦包含：於1個之投予日程中投予吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽以及硫嘌呤衍生物的形態。吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽以及硫嘌呤衍生物之投予路徑可相同，亦可相異。
吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽、與硫嘌呤衍生物之量比，若為使吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽之抗病毒活性增強的量比即可。較佳為吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽：硫嘌呤衍生物(莫耳比)為1：500～500：1，更佳為1：200～200：1，進一步較佳為1：50～50：1，更較佳為1：10～10：1。
使用本發明之吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽以及硫嘌呤衍生物的情形，通常，可適當混合製劑化所使用的賦形劑、載劑及稀釋劑等之製劑輔助劑，此等可依據通常方法而作成錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、栓劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼附劑、軟膏劑或注射劑等之形態。
作為摻合劑使用的情形，若將吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽以及硫嘌呤衍生物在上述製劑化的過程中混合且均一化後，作成適當製劑即可。
本發明之RNA病毒感染症治療劑的投予路徑未被特別限定，可藉由靜脈內、經口、肌肉內、皮下、吸入、噴霧或其它投予路徑而投予。又，吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽，可與硫嘌呤衍生物同時或以特定順序投予。
投予方法、投予量及投予次數可因應患者的年齡、體重及症狀而適當選擇。通常，對成人，若藉由經口或非經口(例如，注射、點滴及對直腸部位的投予等)投予，而作為有效成分的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽之量，將0.1～1000mg/kg，較佳為0.1～100mg/kg，以1日1次至分割成數次進行投予即可。
本發明之RNA病毒感染症治療劑有用於RNA病毒感染症之治療或預防等之處置。
RNA病毒感染症係指流感病毒、副流感病毒、新布尼亞病毒(Bunyavirus)(克里米亞剛果出血熱病毒(Crimean Congo hemorrhagic fever virus)、里夫特谷熱(Rift Valley fever)、拉克羅斯腦炎病毒(Lacrosse encephalitis virus)、多伯伐病毒(Dobravavirus)、馬波拉病毒(Maporal virus)、景觀山病毒(Prospect hill virus)、安地斯病毒(Andes virus)、白蛉熱病毒(sandfly fever virus)、哈特蘭病毒(Heartland virus)、蓬塔托羅病毒(Punta Toro virus)、重症熱性血小板減少症候群病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus)等)、沙狀病毒(Arenavirus)(胡寧病毒(Junin virus)、皮欽德病毒(Pichinde virus)、塔卡里伯病毒(Tacaribe virus)、瓜納瑞托病毒(Guanarito virus)、馬秋波病毒(Machupo virus)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus)、拉薩熱病毒(Lassa fever virus)等)、絲狀病毒(Filovirus)(伊波拉病毒、馬堡病毒(Marburg virus)等)、狂犬病病毒、人類間質肺炎病毒(Human metapneumovirus)、RS病毒、立百病毒(Nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、麻疹病毒、A型肝炎病毒、C型肝炎病毒、E型肝炎病毒、屈公病毒(Chikungunya virus)、西部馬腦炎病毒(Western equine encephalitis virus)、委內瑞拉腦炎病毒(Venezuelan encephalitis virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern equine encephalitis virus)、諾羅病毒(Norovirus)、脊髓灰白質炎病毒(Poliovirus)、人腸道孤兒病毒(ECHO virus)、柯薩奇氏病毒(Coxsackie virus)、腸病毒(Enterovirus)、鼻病毒(Rhinovirus)、輪狀病毒(Rotavirus)、新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus)、腮腺炎病毒(Mumps virus)、水疱性口內炎病毒、日本腦炎病毒、由壁蝨引起的黃病毒(Tick-borne flaviviruse)、黄熱病病毒、登革熱病毒、西尼羅病毒(West Nile virus)、茲卡熱病毒(Zika fever virus)或冠狀病毒(SARS冠狀病毒、SARS冠狀病毒-2、MERS冠狀病毒、新型冠狀病毒(SARS-CoV-2及其變異病毒))等之RNA病毒為原因的感染症。本發明較佳可作為流感病毒、狂犬病病毒、拉薩熱病毒、新布尼亞病毒(克里米亞剛果出血熱病毒、里夫特谷熱、重症熱性血小板減少症候群病毒等)及絲狀病毒(伊波拉病毒、馬堡病毒等)之感染症治療劑使用，特佳可作為流感感染症治療劑使用。
本發明之RNA病毒感染症治療劑，以作用之增強等為目的，可進一步與其它之RNA病毒感染症治療劑或顯示抗RNA病毒抑制作用的藥劑組合而使用。其它之RNA病毒感染症治療劑係指對RNA病毒感染症的治療劑，可列舉例如，流感治療劑、C型肝炎治療劑、絲狀病毒感染症治療劑等。就流感治療劑而言，可列舉金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(Zanamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、拉尼米韋(Laninamivir)、巴洛沙韋(Baloxavir)等。就C型肝炎治療劑而言，可列舉利巴韋林(ribavirin)、聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon)、特拉匹韋(Telaprevir)、巴色匹韋(Boceprevir)、加利德韋(Galidesivir)等。就絲狀病毒感染症治療劑而言，可列舉利巴韋林、帕利珠單抗(Palivizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、决奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉恢復期血漿(Ebola Convalescent Plasma)、TKM-100201、BCX4430、FGI-106、TKM-Ebola、ZMapp、rNAPc2、OS-2966、MVA-BN filo、布西多福韋(Brincidofovir)、Ad26-ZEBOV等。顯示抗RNA病毒抑制作用的藥劑，係可列舉例如，黴酚酸、達托黴素(Daptomycin)、氯硝柳胺(Niclosamide)、亞茲索黴素(azithromycin)、新生黴素(novobiocin)、氯奎(chloroquine)、美金剛胺(memantine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、氯環淨(chlorcyclizine)、馬尼地平(manidipine)、瑞德西韋(Remdesivir)、Imatinib、氯丙嗪(chlorpromazine)、硝唑尼特(nitazoxanide)等(Journal of Young Pharmacists. 2019；11(2)：117-121.)。 [實施例]
接著，列舉實施例而說明本發明，但本發明並未限定於此等例。
試驗例1 針對吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物與硫嘌呤衍生物之併用效果，以病毒的細胞感染模型進行試驗。
選擇T-705作為吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物。選擇6-甲基巰基嘌呤核糖苷作為硫嘌呤衍生物。選擇流感病毒作為RNA病毒。
(1)Vero細胞之培養 培養液之添加10%胎牛血清的伊格爾MEM/康黴素(kanamycin)60μg/mL(伊格爾MEM/康黴素)培養基中，5%二氧化碳條件下，將於37℃經繼代培養的非洲綠猴腎Vero細胞藉由乙二胺四乙酸胰蛋白酶法進行剝離，且將以相同培養基調製成100μL中含2×104 個細胞的懸浮液接種於96孔盤。5%二氧化碳條件下，於37℃培養一夜，獲得成為單層的Vero細胞。
(2)流感病毒感染及藥劑添加 作為試驗培養基，使用將L-1-甲苯磺醯胺-2-苯基乙基氯甲基酮(TPCK)處理胰蛋白酶以成為1μg/mL的方式添加於伊格爾MEM/康黴素培養基之培養基。去除(1)所獲得的Vero細胞之培養上清液，於各孔中，添加以下(A)～(C)。藥劑添加後，5%二酸化碳條件下，於35℃培養2日。
(A) 100μL之伊格爾MEM/康黴素培養基 (B) 50μL之以含有試驗培養基之4倍濃度的TPCK處理胰蛋白酶的伊格爾MEM/康黴素培養基調整成4.0×103 PFU/mL的流感病毒(PR/8/34(H1N1))液 (C) 50μL之含有設定濃度之4倍濃度的T-705及6-甲基巰基嘌呤核糖苷之各設定濃度的組合之含有1%DMSO的伊格爾MEM/康黴素培養基 T-705設定濃度(μM)： 0、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000 6-甲基巰基嘌呤核糖苷設定濃度(μM)： 0、0.1、0.3、1、3、10
(3)細胞變性效果(CPE)之判定 以下列之方法判定伴隨著流感病毒的增殖可觀察到的CPE。
培養結束後，於各孔中添加50μL之100%福馬林液，將病毒不活化並固定細胞。於室溫靜置2小時以上後，去除水溶液並以水輕輕洗淨後，以50μL/孔添加0.02%亞甲藍液並於室溫靜置1小時。去除0.02%亞甲藍液，以水輕輕洗淨後，風乾。之後，以微量盤式分析儀(Tecan公司製，infinit M200)測量吸光度(660nm)。非感染對照組係以含有試驗培養基之4倍濃度的TPCK處理胰蛋白酶的伊格爾MEM/康黴素培養基50μL，替代流感病毒液，進行與試驗組相同的操作，並測量吸光度。
試驗係以例數1/平盤以2個平盤(感染對照組及非感染對照組為例數8)實施。將由非感染對照組之吸光度減去感染對照組的吸光度的値設為病毒增殖的完全抑制値，由以下所示的式，算出各試驗之CPE抑制率。
CPE抑制率＝100×[(單劑及併用作用時之吸光度)-(感染對照組之吸光度)]/[(非感染對照組之吸光度)-(感染對照組之吸光度)]
於50%CPE抑制濃度之算出，係使用Microsoft Office Excel 2010的FORECAST函數(一次回歸法)。
將6-甲基巰基嘌呤核糖苷添加時之T-705的50%CPE抑制濃度變化示於表1。與T-705單劑進行比較，於與6-甲基巰基嘌呤核糖苷的組合，T-705的50%CPE抑制濃度成為低値。又於本試驗系統，以單劑6-甲基巰基嘌呤核糖苷(10μM)，未顯示CPE抑制效果。 [表1] 添加6-甲基巰基嘌呤核糖苷所致的T-705 50%CPE抑制濃度變化
6-甲基巰基嘌呤核糖苷濃度 (µM) 0 0.1 0.3 1 3 10
T-705 50% CPE抑制濃度(µM) 183 89.4 48.9 30.6 21.9 20.2
與T-705單劑的情形相比，以細胞感染模型可確認到以T-705與6-甲基巰基嘌呤核糖苷之組合使抗病毒活性增強。
試驗例2 如前述，吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽於細胞內受到核糖基磷酸化。例如已知T-705藉由核糖基磷酸化而生成的T-705-4-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705-4-ribofuranosyl-5-triphosphate(T-705RTP))，藉由抑制病毒的RdRp蛋白質而顯示抗病毒作用。為了確認於試驗例1所見的6-甲基巰基嘌呤核糖苷所致的T-705之活性增強效果是否是由於T-705 RTP的量的變化，而測定於Vero細胞中的6-甲基巰基嘌呤核糖苷處理下的T-705RTP量。
(1)Vero細胞中的6-甲基巰基嘌呤核糖苷處理下的T-705RTP量測定 (1-1)細胞內T-705RTP之提取 將於6孔盤的各孔中接種2×105 個細胞的Vero細胞於媒液(0.0125%DMSO)或各式各樣濃度的6-甲基巰基嘌呤核糖苷、100μM T-705、或兩藥劑中，5%二酸化碳條件下，於37℃培養24小時(例數3)。
培養後，以PBS洗淨後，置入300μL胰蛋白酶，於37℃靜置5分鐘而將細胞剝下。加入700μL之添加10%胎牛血清的伊格爾MEM培養基而懸浮，回收於1.5mL小管。之後，將10μL用於細胞數測定用。 將剩餘的全部細胞懸浮液進行1,000rpm、4℃離心5分鐘(MX-207，TOMY)，去除上清液。接著於細胞沉澱物中添加1mL PBS而再懸浮，再次進行1,000rpm、4℃離心5分鐘後，去除上清液。之後，添加300μL之70%甲醇而充分懸浮。樣品係之後使用附有螢光檢測器的高速液體層析儀(HPLC-FL)測定。
(1-2)細胞數之測定及HPLC-FL分析 進行細胞數之測定及HPLC-FL分析，測定各樣品中之T-705RTP量。在冰冷下於充分攪拌的細胞樣品(於上述(1-1)中調製)50μL中添加作為內標準之6-溴-3-羥基-2-吡
Figure 110119196-A0304-12-01
甲醯胺(6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide)溶液20μL及蒸餾水180μL，將離心分離(約1600rpm，室溫，5分鐘，MICRO SINKER)後的上清液以HPLC進行分析。於HPLC分析使用C18管柱，藉由於弱酸性移動相中添加離子對試藥(四丁基溴化銨)，而使T-705RTP保持於管柱中。螢光檢出的激發波長為370nm，螢光波長設為445nm。由各細胞樣品之HPLC面積比(T-705RTP/內標準)，藉由校正線的逆回歸而求出T-705RTP濃度。將T-705RTP量的變化示於表2。得知藉由6-甲基巰基嘌呤核糖苷，T-705處理後之細胞內T-705RTP量增加。 [表2] Vero細胞內T-705RTP量的變化
6-甲基巰基嘌呤核糖苷濃度 (µM) 0 1 10
T-705RTP濃度 (pmol/106 個細胞) 88.3 148 167
T-705之作用機制，即於細胞內變換為T-705RTP後顯示抗病毒活性，係只要為T-705具有效果的病毒，則不拘病毒種類都適用。由於藉由硫嘌呤衍生物而使細胞內T-705RTP量增加，因此可謂T-705與硫嘌呤衍生物之組合係同時增強對T-705具有效果的複數之RNA病毒的抗病毒活性。
此機制不僅適用於T-705，亦廣泛適用於通式[1]所表示的吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽。例如，除了T-705以外，於通式[1]之化合物中，R1 為氫原子；R2 為氫原子；R3 為氫原子的化合物(3-羥基-吡
Figure 110119196-A0304-12-01
甲醯胺)顯示抗病毒活性(Antiviral Res. 2009；82(3)：95-102.)，暗示著於細胞內變換為核糖三磷酸體(Mol Pharmacol.2013；84(4)：615-29.)。即，可藉由組合吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽、與硫嘌呤衍生物，而同時增強對吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽具有效果的複數之RNA病毒的抗病毒活性。 [產業上利用之可能性]
組合吡
Figure 110119196-A0304-12-01
衍生物或其鹽、與硫嘌呤衍生物而構成的RNA病毒感染症治療劑，顯示增強的抗病毒活性，於醫藥產業的領域為有用的。
無。
無。
Figure 110119196-A0101-11-0001-1
無。

Claims (4)

  1. 一種RNA病毒感染症治療劑，其係組合通式[1]所表示的吡
    Figure 110119196-A0304-12-01
    衍生物或其鹽、與通式[2]所表示的硫嘌呤衍生物而構成的RNA病毒感染症治療劑，
    Figure 03_image005
    (式中，R1 及R2 係相同或相異而表示氫原子或鹵素原子；R3 表示氫原子或胺基保護基)，
    Figure 03_image007
    (式中，R4 及R5 係相同或相異而表示氫原子或羥基保護基；R6 係表示氫原子、可經保護的一磷酸基、可經保護的二磷酸基或可經保護的三磷酸基；R7 係表示氫原子或可經保護的胺基；R8 係表示氫原子、C1-6 烷基或通式[3]所表示的基
    Figure 03_image009
    (式中，R9 係表示氫原子、C1-6 烷基或羧基；R10 係表示氫原子、C1-6 烷基、苄基或p-硝基苄基)；X係表示氧原子、硫原子、碳原子或可經保護的亞胺基)。
  2. 如請求項1之治療劑，其中R1 為氫原子，R2 為氟原子或氫原子，及R3 為氫原子。
  3. 如請求項1或2之治療劑，其中R1 為氫原子，R2 為氟原子，及R3 為氫原子。
  4. 如請求項1或2之治療劑，其中R4 、R5 、R6 及R7 為氫原子，R8 為甲基，及X為氧原子。
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