RU2463051C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина, и способ применения производного пиразина в комбинации - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина, и способ применения производного пиразина в комбинации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2463051C2 RU2463051C2 RU2009134516/15A RU2009134516A RU2463051C2 RU 2463051 C2 RU2463051 C2 RU 2463051C2 RU 2009134516/15 A RU2009134516/15 A RU 2009134516/15A RU 2009134516 A RU2009134516 A RU 2009134516A RU 2463051 C2 RU2463051 C2 RU 2463051C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- neuraminidase inhibitor
- pyrazine derivative
- combination
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 20
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 claims abstract description 20
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims abstract description 14
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 claims abstract 5
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 claims abstract 5
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims abstract 5
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- -1 isovaleryl Chemical group 0.000 description 28
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 26
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 5
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 4
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190537 Homo sapiens PNN gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- FDKVVSDXZNIXAN-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2-ethyl-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.CCC(CO)(CO)CO FDKVVSDXZNIXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKTIJASCFRNWCB-VRWPPWKXSA-N (2r,4s)-3-acetamido-4-(diaminomethylideneamino)-2-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-methoxy-3-octanoyloxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)C1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-VRWPPWKXSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003099 maleoyl group Chemical group C(\C=C/C(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической комбинации и к ее применению для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа. Заявленная композиция содержит производное пиразина формулы
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или атом галогена; и R3 представляет атом водорода или защитную группу для аминогруппы или его соль, и ингибитор нейраминидазы. Ингибитор нейраминидазы выбран из озельтамивира, занамивира, перамивира или CS-8958. Изобретение обеспечивает получение комбинации, которая обладает сильной противовирусной активностью, меньшими побочными эффектами и применима для лечения гриппа. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 4 пр.
Description
ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное пиразина или его соль и один или более из ингибиторов нейраминидазы, которая применима для лечения (например, терапии или предупреждения) вирусных заболеваний. Кроме того, данное изобретение относится к способу использования производного пиразина или его соли и ингибитора(ов) нейраминидазы в комбинации для лечения (например, терапии или предупреждения) гриппа.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Инфекция, вызываемая вирусом гриппа (далее называемая гриппом), часто является смертельным заболеванием. В последние годы появились такие вирусы, как вирус птичьего гриппа, которые проявляют сильную патогенность у людей. Есть угроза пандемии птичьего гриппа.
Однако лекарственных средств, применимых при гриппе, значительно меньше, чем антимикробных средств или тому подобных. Например, амантадин и озельтамивир, применяемые в настоящее время, имеют проблемы, такие как устойчивость к ним.
Способ применения средств против вируса гриппа в комбинации обсуждался с целью снижения лекарственной резистентности вируса гриппа, повышения терапевтических эффектов и/или снижения побочных эффектов и т.д. Однако число лекарственных средств, используемых в комбинации, ограничено, и они не всегда дают удовлетворительный эффект.
Например, ингибиторы нейраминидазы известны как лекарственные средства, которые оказывают действие на вирус гриппа. Нейраминидаза, которая является выступающим гликопротеином, обнаруженным на поверхности вируса гриппа, необходима для инфицирования вирусом гриппа клеток гортани или бронхов и пролиферации с распространением на соседствующие с ними клетки. Ингибирование нейраминидазы может подавлять распространение такого вируса гриппа на соседние клетки. Например, ингибитор нейраминидазы озельтамивир превращается in vivo в свою активную форму, GS-4071, которая проявляет противовирусное действие так, что она подавляет нейраминидазу вируса гриппа (непатентный документ 1). Озельтамивир и занамивир коммерчески доступны в качестве ингибиторов нейраминидазы. Такие лекарственные средства до сих пор разрабатывались и изучались.
С другой стороны, известно производное пиразина, обладающее противовирусной активностью (патентный документ 1). Это производное пиразина, как известно, проявляет противовирусное действие на внутриклеточное рибозилфосфорилирование так, что подавляет вирусную РНК-полимеразу (патентный документ 2).
Однако до сих пор не были известны ни фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор нейраминидазы и производное пиразина, ни способ использования ингибитора нейраминидазы и производного пиразина в комбинации.
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: Описание WO00/10569
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2: Описание WO03/015798
НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1: Japanese Journal of Clinical Medicine, 2003, vol. 61, p. 1975-1979
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Существовала потребность в фармацевтической композиции, которая обладает сильной противовирусной активностью, меньшими побочными эффектами и применима для лечения (например, терапии или предупреждения) гриппа, и в способе лечения гриппа.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
Данное изобретение было осуществлено путем обнаружения того, что фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина, представленное следующей общей формулой [1] или его соль и один или более из ингибиторов нейраминидазы:
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или атом галогена; и R3 представляет атом водорода или защитную группу для аминогруппы,
обладает сильной активностью против вируса гриппа и применима для лечения гриппа, и что способ использования этих соединений в комбинации применим в качестве способа лечения гриппа.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина или его соль и один или более из ингибиторов нейраминидазы, обладает синергистической сильной активностью против вируса гриппа и применима для лечения (например, терапии или предупреждения) гриппа. Способ использования этих соединений в комбинации применим в качестве способа лечения (например, терапии или предупреждения) гриппа.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее данное изобретение будет описано в деталях.
В данном описании, если не указано иначе, атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома и йода; ацильная группа означает, например, формильную группу, линейную или разветвленную С2-12 алканоильную группу (например, ацетил, пропионил, бутирил, изовалерил и пивалоил), арил-С1-6-алкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонильную), циклическую углеводородную карбонильную группу (например, бензоильную и нафтоильную), гетероциклическую карбонильную группу (например, никотиноильную, теноильную, пирролидинокарбонильную и фуроильную), сукцинильную группу, глютарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу и линейную или разветвленную α-аминоалканоильную группу (которая может быть защищенной на N-конце), полученную из аминокислот (примеры аминокислот включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глютаминовую кислоту, аспарагин, глютамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин); алкилоксикарбонильная группа означает, например, линейную или разветвленную С2-12-алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и трет-пентилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильная группа означает, например, арил-С1-6-алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная и фенетилоксикарбонильная группы; арилоксикарбонильная группа означает, например, фенилоксикарбонильную группу; аралкильная группа означает, например, арил-С1-6-алкильную группу, такую как бензильная, дифенилметильная, тритильная, фенетильная и нафтилметильная; алкоксиалкильная группа означает, например, С1-6-алкилокси-С1-6-алкильную группу, такую как метоксиметил и 1-этоксиэтил; аралкилоксиалкильная группа означает, например, арил-С1-6-алкилокси-С1-6-алкильную группу, такую как бензилоксиметил и фенетилоксиметил; арилтиогруппа означает, например, фенилтиогруппу; алкилсульфонильная группа означает, например, С1-6-алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил; арилсульфонильная группа означает, например, бензолсульфонильную, толуолсульфонильную и нафталенсульфонильную группы; диалкиламиноалкилиденовая группа означает, например, N,N-диметиламинометиленовую и N,N-диэтиламинометиленовую группы; аралкилиденовая группа означает, например, бензилиденовую и нафтилметиленовую группы; азотосодержащая гетероциклическая алкилиденовая группа означает, например, 3-гидрокси-4-пиридилметиленовую группу; циклоалкилиденовая группа означает, например, циклопентилиденовую и циклогексилиденовую группы; диарилфосфорильная группа означает, например, дифенилфосфорильную группу; диаралкилфосфорильная группа означает, например, дибензилфосфорильную группу; кислородосодержащая гетероциклическая алкильная группа означает, например, 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-илметильную группу; и замещенная силильная группа означает, например, триметилсилильную, триэтилсилильную и трибутилсилильную группы.
Термин «защитная группа для аминогруппы» охватывает все группы, возможные в качестве обычных групп, защищающих аминогруппу. Их примеры, включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., p. 494-653, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Их конкретные примеры включают ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, диалкиламиноалкилиденовую группу, аралкилиденовую группу, азотосодержащую гетероциклическую алкилиденовую группу, циклоалкилиденовую группу, диарилфосфорильную группу, диаралкилфосфорильную группу, содержащую кислород гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.
Примеры соли соединения общей формулы [1], применимой по данному изобретению, могут включать обычно известные соли гидроксильных групп.
Их примеры могут включать: соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли аммония и соли с содержащими азот органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.
Желательные примеры соли включают фармакологически приемлемые соли. Предпочтительна соль натрия.
Желательные примеры соединения общей формулы [1], используемые в данном изобретении включают следующие соединения:
Соединения, представляемые общей формулой [1], где R1 является атомом водорода, R2 является атомом фтора и R3 является атомом водорода.
Соединение общей формулы [1], используемое по данному изобретению, получают с помощью комбинации методов, известных сами по себе специалистам в данной области, и могут быть получены, например, по способу получения, описанному в патентном документе 1.
Примеры ингибитора нейраминидазы, используемого по данному изобретению, включают сами соединения или их метаболиты in vivo, обладающие подавляющим действием на нейраминидазу, такие как озельтамивир, занамивир, перамивир, CS8958 и фрунет (FRUNET). Предпочтительны озельтамивир и занамивир. Более предпочтителен озельтамивир.
Путь введения фармацевтической композиции данного изобретения конкретно не ограничивается, и ее можно вводить внутривенно, перорально, внутримышечно, подкожно, путем ингаляции, путем впрыскивания или другими путями введения. Кроме того, производное пиразина, представляемое общей формулой [1], или его соль можно вводить с ингибитором нейраминидазы одновременно или в особом порядке.
Фармацевтическая композиция данного изобретения применима для лечения (например, терапии или профилактики) гриппа.
Фармацевтическая композиция данного изобретения дает возможность лечения (например, терапии или профилактики) более тяжелых случаев гриппа. Кроме того, отдельные используемые лекарственные средства проявляют сильное действие против вируса гриппа, даже когда их применяют в сниженном количестве. Поэтому их соответствующие побочные эффекты могут быть снижены.
Когда используют фармацевтическую композицию данного изобретения, она может быть соответственно обычно смешана с фармацевтическими вспомогательными веществами, используемыми при изготовлении лекарственных средств, такими как вспомогательное средство, носитель и разбавитель. Такие препараты можно вводить перорально или парентерально в такой форме, как таблетка, капсула, порошок, сироп, гранулы, пилюля, суспензия, эмульсия, раствор, порошковый препарат, суппозиторий, глазные капли, капли в нос, ушные капли, пластырь, мазь или препарат для инъекций, обычным способом. Кроме того, способ введения, доза и частота введения могут быть выбраны в соответствии с возрастом, весом тела и симптоматикой у пациента. Ее можно вводить взрослому перорально или парентерально (например, путем инъекции, внутривенного вливания и ректально) в виде от одной до нескольких дробных доз при дозировке от 0,01 до 1000 мг/кг в сутки.
ПРИМЕРЫ
Затем данное изобретение будет описано со ссылками на примеры испытаний. Однако они не предназначены для ограничения данного изобретения.
6-Фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид (далее называемый Т-705) был выбран в качестве опытного соединения. GS-4071, который является активной in vivo формой озельтамивира, и занамивир были выбраны в качестве ингибиторов нейраминидазы. В этом контексте GS-4071, использованный при данных испытаниях, получали путем экстрагирования из тамифлю (Tamiflu; промышленно выпускаемый лекарственный препарат), с последующим гидролизом по общепринятому методу.
Пример испытания 1
Т-705 выбрано в качестве испытуемого соединения. GS-4071 был выбран в качестве ингибитора нейраминидазы.
(1) Культура клеток MDCK
Клетки почки собаки Madin-Darby (Madin-Darby Canine Kidney; далее называемые MDCK), культивированные в условиях при 37°С в атмосфере с 5% диоксида углерода в среде Игла МЕМ, дополненной 10% эмбриональной бычьей сыворотки, в культуральном растворе разобщали методом с использованием этилендиаминтетрауксусной кислоты-трипсина и суспендировали в той же среде, которая указана выше. Полученную суспензию клеток, которая содержала 2×104 клеток в 100 мкл, засевали, в свою очередь, в лунки 96-луночной планшеты. Клетки культивировали в течение ночи в условиях при 37°С в атмосфере с 5% диоксида углерода с получением монослоя клеток MDCK.
(2) Инфицирование вирусом гриппа и добавление лекарственных средств
Средой для испытания была среда, полученная путем добавления обработанного L-1-тосиламидо-2-фенилэтилхлорметилкетоном (ТФХК; TPCK) трипсина в концентрации 3 мкг/мл в среду Игла МЕМ, содержащую 1% бычьего сывороточного альбумина, с добавлением 60 мкг/мл канамицина и четырехкратную по отношению к обычной концентрацию витаминов.
Клетки MDCK, полученные в разделе (1), промывали средой Игла МЕМ после удаления надосадочной жидкости культуры. Затем в каждую лунку добавляли следующие средства: 100 мкл среды Игла МЕМ, содержащей бычий сывороточный альбумин и витамины в двухкратной концентрации по отношению к среде для испытаний; 50 мкл раствора с вирусом гриппа (PR/8 (H1N1)), доведенного до 4,0×103 БОЕ/мл средой Игла МЕМ, содержащей обработанный ТФХК трипсин в четырехкратной концентрации среды для испытаний; и 50 мкл среды Игла МЕМ, содержащей Т-705 или GS-4071 в четырехкратной по отношению к целевой концентрации (целевая концентрация Т-705 (мкг/мл): 0,0156; 0,0313; 0,0625; 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2 и 4; и целевая концентрация GS-4071 (мкг/мл): 0,00313; 0,00625; 0,0125; 0,025; 0,05; 0,1; 0,2; 0,4 и 0,8) или содержащую Т-705/GS-4071 (в весовой концентрации с отношением 5:1) смесь в четырехкратной по отношению к целевой концентрации.
После добавления лекарственных средств клетки культивировали в условиях при 35°С в течение 2 суток с содержанием в атмосфере 5% двуокиси углерода.
(3) Исследование с поглощением нейтрального красного
Цитопатический эффект (ЦПЭ), наблюдаемый при пролиферации вируса гриппа оценивали методами, описанными в J. Virol. Methods, 2002, vol. 106, p. 71-79 и Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, vol. 95, p. 8874-8849.
После завершения культивирования в каждую лунку добавляли 0,033% раствор нейтрального красного, разбавленный фосфатным буфером Дульбекко, не содержащим кальция/магния в объеме 100 мкл. Планшету оставляли стоять при 35°С в условиях содержания 5% диоксида углерода в окружающей атмосфере. Через два часа растворы из лунок удаляли аспирацией. После двухкратного промывания 100 мкл фосфатного буфера Дульбекко, не содержащего кальция/магния, в каждую лунку добавляли 100 мкл смешанного раствора буфера (рН 4,2; состоящего из 0,1 моль/л цитрата натрия и 0,1 моль/л соляной кислоты) и этанола в соотношении 1:1 по объему. Планшету оставляли стоять при комнатной температуре, защищенной от света. Тридцатью минутами позднее измеряли поглощение (540 нм) с использованием считывающего устройства для микропланшет (BIO-RAD Model 550). Неинфицированные контроли получали добавлением вместо раствора с вирусом гриппа 50 мкл среды Игла МЕМ, содержащей обработанный ТФХК трипсин в четырехкратной концентрации по отношению к среде для испытания и подвергали тем же процедурам, что и процедуры для испытуемой группы, с последующим измерением поглощения. Что касается контроля, лунки без посева клеток MDCK подвергали тем же процедурам, что и для неинфицированных контролей, с последующим измерением поглощения. Использовали восемь лунок на каждую концентрацию. Использовали среднее значение, и числовое значение получено путем вычитания поглощения в контроле из значения, значения измерения для последующего вычисления поглощения. Значение, получаемое путем вычитания поглощения инфицированных контролей из значения неинфицированных контролей, использовали как значение полного подавления пролиферации вируса. Степень подавления пролиферации вируса при каждом испытании рассчитывали по следующей формуле:
Степень подавления пролиферации вируса = [(Поглощение при одном лекарственном средстве или комбинации лекарственных средств) - (Поглощение у инфицированного контроля)]/[(Поглощение у неинфицированного контроля) - (Поглощение у инфицированного контроля)]
Анализ эффектов комбинации
По концентрациям отдельных лекарственных средств и двух лекарственных средств, используемых в комбинации, соотношению лекарственных средств в комбинации и степени подавления пролиферации вируса, используя выпуск 8.2 SAS (SAS Institute Japan Ltd.) по методу среднего эффекта Chou et al. Из методов, представленных в Advanced Enzyme Regulation, 1984, vol. 22, p. 27-55, использовали уравнение для лекарственных средств, механизмы действия которых полностью независимы один от другого (не взаимоисключающие лекарственные средства) для расчета значения CI. Комбинированные эффекты определяли на основе значения CI при 50% подавлении пролиферации вируса в соответствии с описанием в статье Taira et al. [Acta Medica Okayama., 2006, vol. 60, p. 25-34), где CI≤0,8 представляет синергизм, 0,8<CI<1,2 представляет аддитивность, и 1,2 ≤ представляет антагонизм.
Степень подавления пролиферации вируса Т-705, используемым отдельно, GS-4071, используемым отдельно, и комбинацией этих лекарственных средств представлена в Таблице 1. Результаты анализа с использованием этих значений представлены в Таблице 2.
| Таблица 1 | |||||
| Использование одного Т-705 |
Использование одного GS-4071 |
Комбинированное использование Т-705 и GS-4071 |
|||
| Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
| 0,0156 | 0,019 | 0,00313 | 0,019 | 0,01873 | 0,040 |
| 0,0313 | 0,067 | 0,00625 | 0,11 | 0,03755 | 0,21 |
| 0,0625 | 0,097 | 0,0125 | 0,14 | 0,075 | 0,41 |
| 0,125 | 0,27 | 0,025 | 0,25 | 0,15 | 0,59 |
| 0,25 | 0,43 | 0,05 | 0,29 | 0,3 | 0,73 |
| 0,5 | 0,60 | 0,1 | 0,42 | 0,6 | 0,96 |
| 1 | 0,85 | 0,2 | 0,61 | 1,2 | 0,88 |
| 2 | 0,93 | 0,4 | 0,73 | 2,4 | 0,95 |
| 4 | 1,0 | 0,8 | 0,84 | 4,8 | 0,94 |
| Таблица 2 | |
| Отношение лекарственных средств в комбинации (Т-705: GS-4071) |
Значение CI при 50% подавлении |
| 5:1 | 0,66 |
При комбинированном применении Т-705 и GS-4071 (активная форма озельтамивира in vivo) проявляли более сильные синергистические подавляющие эффекты на пролиферацию вируса, чем проявляющиеся при применении одного лекарственного средства.
Пример испытания 2
Т-705 был выбран в качестве испытуемого соединения. Занамивир был выбран в качестве ингибитора нейрминидазы. Испытание проводили таким же образом, что и при способе, описанном в примере испытания 1.
Степень подавления пролиферации вируса Т-705, применяемым отдельно, занамивиром, применяемым отдельно, и комбинацией этих лекарственных средств, представлены в Таблице 3. Результаты анализа с использованием этих значений, представлены в Таблице 4.
| Таблица 3 | |||||
| Использование одного Т-705 |
Использование одного занамивира |
Комбинированное использование Т-705 и занамивира |
|||
| Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
| 0,0625 | 0,062 | 0,0031 | 0,062 | 0,01875 | 0,10 |
| 0,125 | 0,17 | 0,00625 | 0,12 | 0,0375 | 0,23 |
| 0,25 | 0,34 | 0,0125 | 0,23 | 0,075 | 0,38 |
| 0,5 | 0,64 | 0,025 | 0,28 | 0,15 | 0,69 |
| 1 | 0,77 | 0,05 | 0,49 | 0,3 | 0,87 |
| 2 | 0,89 | 0,1 | 0,60 | 0,6 | 0,94 |
| 0,2 | 0,67 | ||||
| 0,4 | 0,75 | ||||
| Таблица 4 | |
| Отношение лекарственных средств в комбинации (Т-705:занамивир) |
Значение CI при 50% подавлении |
| 5:1 | 0,38 |
При комбинированном применении Т-705 и занамивир проявляли более сильные синергистические подавляющие эффекты на пролиферацию вируса, чем эффекты, проявляющиеся при введении одного лекарственного средства.
Пример испытания 3
Т-705 был выбран в качестве испытуемого соединения. GS-4071 был выбран в качестве ингибитора нейраминидазы. Испытание проводили таким же образом, что и при способе, описанном в примере испытания 1, используя в качестве вируса гриппа Victoria/3/75 (H3N2).
Степень подавления пролиферации вируса Т-705, используемым отдельно, GS-4071, используемым отдельно, и комбинацией этих лекарственных средств, представлена в Таблице 5. Результаты анализа с использованием этих значений представлены в Таблице 6.
| Таблица 5 | |||||
| Использование одного Т-705 |
Использование одного GS-4071 |
Комбинированное использование Т-705 и GS-4071 |
|||
| Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
| 0,125 | 0,026 | 0,003125 | 0,086 | 0,01875 | 0,15 |
| 0,25 | 0,09 | 0,00625 | 0,14 | 0,0375 | 0,37 |
| 0,5 | 0,42 | 0,0125 | 0,44 | 0,075 | 0,72 |
| 1 | 0,76 | 0,025 | 0,54 | 0,15 | 0,92 |
| 2 | 0,86 | 0,05 | 0,68 | 0,3 | 1,03 |
| 4 | 0,94 | 0,1 | 0,80 | ||
| 0,2 | 0,88 | ||||
| Таблица 6 | |
| Отношение лекарственных средств в комбинации |
Значение CI при 50% подавлении |
| 5:1 | 0,36 |
При комбинированном применении Т-705 и GS-4071 (активная форма озельтамивира in vivo) проявляли более сильные синергистические подавляющие эффекты на пролиферацию вируса, чем проявляющиеся при применении одного лекарственного средства.
Пример испытания 4
Т-705 был выбран в качестве испытуемого соединения. Занамивир был выбран в качестве ингибитора нейрминидазы. Испытание проводили таким же образом, что и при способе, описанном в примере испытания 3.
Степень подавления пролиферации вируса Т-705, применяемым отдельно, занамивиром, применяемым отдельно, и комбинацией этих лекарственных средств, представлены в Таблице 7. Результаты анализа с использованием этих значений, представлены в Таблице 8.
| Таблица 7 | |||||
| Использование одного Т-705 |
Использование одного занамивира |
Комбинированное использование Т-705 и занамивира |
|||
| Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
Конц. (мкг/мл) |
Степень подавления |
| 0,125 | 0,026 | 0,0125 | 0,074 | 0,01875 | 0,032 |
| 0,25 | 0,092 | 0,025 | 0,14 | 0,0375 | 0,12 |
| 0,5 | 0,42 | 0,05 | 0,27 | 0,075 | 0,27 |
| 1 | 0,76 | 0,1 | 0,40 | 0,15 | 0,70 |
| 2 | 0,86 | 0,2 | 0,60 | 0,3 | 0,87 |
| 4 | 0,94 | 0,4 | 0,71 | 0,6 | 0,94 |
| 0,8 | 0,81 | ||||
| Таблица 8 | |
| Отношение лекарственных средств в комбинации |
Значение CI при 50% подавлении |
| 5:1 | 0,25 |
При комбинированном применении Т-705 и занамивир проявляли более сильные синергистические подавляющие эффекты на пролиферацию вируса, чем проявляющиеся при применении одного лекарственного средства.
Как видно из результатов, при комбинированном применении производного пиразина общей формулы [1] или его соли и разных ингибиторов нейраминидазы проявляется синергистическая активность против вируса гриппа, и оно эффективно для лечения (например, терапии или профилактики) гриппа.
ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина или его соль и один или более из ингибиторов нейраминидазы, обладает высокой синергистической активностью против вируса гриппа и применима для лечения (например, терапии или профилактики) гриппа. Способ использования этих соединений в комбинации применим в качестве способа лечения (например, терапии или профилактики) гриппа.
Claims (12)
1. Фармацевтическая комбинация для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа, содержащая производное пиразина, общей формулы, или его соль
,
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или атом галогена; и R3 представляет атом водорода и один или более из ингибиторов нейраминидазы, где ингибитором нейраминидазы является озельтамивир, занамивир, перамивир или CS-8958.
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или атом галогена; и R3 представляет атом водорода и один или более из ингибиторов нейраминидазы, где ингибитором нейраминидазы является озельтамивир, занамивир, перамивир или CS-8958.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где R1 представляет атом водорода, R2 представляет атом фтора и R3 представляет атом водорода.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, где ингибитором нейраминидазы является озельтамивир.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, где ингибитором нейраминидазы является занамивир.
5. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, где ингибитором нейраминидазы является перамивир.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, где ингибитором нейраминидазы является CS-8958.
7. Применение комбинации производного пиразина следующей общей формулы или его соли
[Формула 2]
,
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или атом галогена; и R3 представляет атом водорода и одного или более ингибиторов нейраминидазы, где ингибитором нейраминидазы является озельтамивир, занамивир, перамивир или CS-8958, для лечения инфекции, вызываемой вирусом гриппа.
[Формула 2]
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или атом галогена; и R3 представляет атом водорода и одного или более ингибиторов нейраминидазы, где ингибитором нейраминидазы является озельтамивир, занамивир, перамивир или CS-8958, для лечения инфекции, вызываемой вирусом гриппа.
8. Применение по п.7, где R1 представляет атом водорода, R2 представляет атом фтора, и R3 представляет атом водорода.
9. Применение по п.7 или 8, где ингибитором нейраминидазы является озельтамивир.
10. Применение по п.7 или 8, где ингибитором нейраминидазы является занамивир.
11. Применение по п.7 или 8, где ингибитором нейраминидазы является перамивир.
12. Применение по п.7 или 8, где ингибитором нейраминидазы является CS-8958.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007035975 | 2007-02-16 | ||
| JP2007-035975 | 2007-02-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009134516A RU2009134516A (ru) | 2011-03-27 |
| RU2463051C2 true RU2463051C2 (ru) | 2012-10-10 |
Family
ID=39690101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009134516/15A RU2463051C2 (ru) | 2007-02-16 | 2008-02-14 | Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина, и способ применения производного пиразина в комбинации |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8759354B2 (ru) |
| EP (1) | EP2123276B1 (ru) |
| JP (1) | JP5255456B2 (ru) |
| KR (1) | KR101479083B1 (ru) |
| CN (1) | CN101610772B (ru) |
| AU (1) | AU2008215397B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0807597B8 (ru) |
| CA (1) | CA2677905C (ru) |
| CY (1) | CY1113435T1 (ru) |
| DK (1) | DK2123276T3 (ru) |
| ES (1) | ES2396595T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20130111T1 (ru) |
| IL (1) | IL200285A (ru) |
| MX (1) | MX2009008779A (ru) |
| NZ (1) | NZ578989A (ru) |
| PL (1) | PL2123276T3 (ru) |
| PT (1) | PT2123276E (ru) |
| RU (1) | RU2463051C2 (ru) |
| SI (1) | SI2123276T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008099874A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200905536B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2745071C2 (ru) * | 2015-12-15 | 2021-03-18 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Лекарственный препарат для лечения гриппа, характеризующийся тем, что в нем объединены ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы и лекарственное средство против гриппа |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010117114A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lg Electronics Inc. | Display apparatus |
| JP5947289B2 (ja) * | 2010-05-10 | 2016-07-06 | アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ | 抗インフルエンザ活性を有するザナミビルホスホネート同族体およびインフルエンザウイルスのオセルタミビルに対する感受性の決定 |
| WO2012043696A1 (ja) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | 富山化学工業株式会社 | ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩 |
| DK2623498T3 (en) | 2010-09-30 | 2016-02-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
| AT510585B1 (de) * | 2010-11-18 | 2012-05-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase |
| EP2996685B1 (en) * | 2013-05-14 | 2019-03-27 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Anti-influenza compositions and methods |
| CN104447584B (zh) * | 2014-11-20 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途 |
| CN104447583B (zh) * | 2014-11-20 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途 |
| CN104447585B (zh) * | 2014-11-20 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡嗪类化合物及其组合物及用途 |
| CN104402833B (zh) * | 2014-11-20 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途 |
| CN104496918B (zh) * | 2014-12-10 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡嗪衍生物及其用途 |
| CN104817511B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-04-19 | 济南大学 | 一种丁烯二酸酐制备法匹拉韦关键中间体的方法 |
| WO2020138067A1 (ja) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 富士フイルム富山化学株式会社 | ピラジン誘導体と細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量を増加させる化合物とを組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤 |
| WO2021241613A1 (ja) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | 富士フイルム富山化学株式会社 | ピラジン誘導体とチオプリン誘導体を組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2224520C2 (ru) * | 1998-08-20 | 2004-02-27 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Азотсодержащие гетероциклические производные карбоксамида или их соли и противовирусные средства, включающие их |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01197437A (ja) * | 1988-01-29 | 1989-08-09 | Dso Pharmachim | 抗ウイルス薬 |
| JP4370164B2 (ja) * | 2001-08-14 | 2009-11-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規なウイルス増殖阻害・殺ウイルス方法および新規なピラジンヌクレオチド・ピラジンヌクレオシド類似体 |
| JP2005354833A (ja) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Fujinon Corp | アクチュエータ |
| JP4689989B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2011-06-01 | オリンパス株式会社 | 振動波リニアモータ及びそれを用いたレンズ装置 |
| DE102008031715A1 (de) | 2008-07-04 | 2010-01-07 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Haarkonditionierende Mittel mit Imidazolinen |
-
2008
- 2008-02-14 CA CA2677905A patent/CA2677905C/en active Active
- 2008-02-14 WO PCT/JP2008/052425 patent/WO2008099874A1/ja active Application Filing
- 2008-02-14 BR BRPI0807597A patent/BRPI0807597B8/pt active IP Right Grant
- 2008-02-14 ES ES08711267T patent/ES2396595T3/es active Active
- 2008-02-14 EP EP08711267A patent/EP2123276B1/en active Active
- 2008-02-14 PL PL08711267T patent/PL2123276T3/pl unknown
- 2008-02-14 US US12/527,260 patent/US8759354B2/en active Active
- 2008-02-14 RU RU2009134516/15A patent/RU2463051C2/ru active
- 2008-02-14 AU AU2008215397A patent/AU2008215397B2/en active Active
- 2008-02-14 DK DK08711267.8T patent/DK2123276T3/da active
- 2008-02-14 PT PT87112678T patent/PT2123276E/pt unknown
- 2008-02-14 KR KR20097017506A patent/KR101479083B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-14 SI SI200830895T patent/SI2123276T1/sl unknown
- 2008-02-14 NZ NZ578989A patent/NZ578989A/en unknown
- 2008-02-14 JP JP2008558114A patent/JP5255456B2/ja active Active
- 2008-02-14 CN CN200880005061XA patent/CN101610772B/zh active Active
- 2008-02-14 MX MX2009008779A patent/MX2009008779A/es active IP Right Grant
- 2008-02-14 ZA ZA200905536A patent/ZA200905536B/xx unknown
-
2009
- 2009-08-06 IL IL200285A patent/IL200285A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-03 CY CY20121101175T patent/CY1113435T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-07 HR HRP20130111AT patent/HRP20130111T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2224520C2 (ru) * | 1998-08-20 | 2004-02-27 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Азотсодержащие гетероциклические производные карбоксамида или их соли и противовирусные средства, включающие их |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GOVORKOVA E.A. «Neuraminidase Inhibitor-Rimantadine Combinations Exert Additive and Synergistic Anti-Influenza Virus Effects in MDCK Cells», Antimicrobial agents and chemotherapy, vol.48, №126 2004, pp.4855-4863. * |
| M.VON ITZSTEIN «Sialic acids and sialic acid-recognising proteins: Drug discovery target and potential glycopharmaceuticals» Current Mediclinical Chemistry, vol.4, №3 [онлайн]. GREENE W. «Protective groups in organic chemistry» 3-е издание, 1999. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2745071C2 (ru) * | 2015-12-15 | 2021-03-18 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Лекарственный препарат для лечения гриппа, характеризующийся тем, что в нем объединены ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы и лекарственное средство против гриппа |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0807597B8 (pt) | 2021-05-25 |
| WO2008099874A1 (ja) | 2008-08-21 |
| RU2009134516A (ru) | 2011-03-27 |
| JPWO2008099874A1 (ja) | 2010-05-27 |
| PL2123276T3 (pl) | 2013-04-30 |
| EP2123276B1 (en) | 2012-11-28 |
| EP2123276A4 (en) | 2011-05-18 |
| BRPI0807597A2 (pt) | 2014-05-06 |
| KR101479083B1 (ko) | 2015-01-07 |
| CA2677905C (en) | 2015-03-24 |
| KR20090121289A (ko) | 2009-11-25 |
| IL200285A (en) | 2014-06-30 |
| BRPI0807597B1 (pt) | 2021-03-02 |
| ZA200905536B (en) | 2010-10-27 |
| US20100087447A1 (en) | 2010-04-08 |
| AU2008215397A1 (en) | 2008-08-21 |
| PT2123276E (pt) | 2013-01-16 |
| CN101610772B (zh) | 2013-01-16 |
| HRP20130111T1 (hr) | 2013-02-28 |
| MX2009008779A (es) | 2009-11-05 |
| NZ578989A (en) | 2011-07-29 |
| CY1113435T1 (el) | 2016-06-22 |
| CA2677905A1 (en) | 2008-08-21 |
| AU2008215397B2 (en) | 2012-09-06 |
| JP5255456B2 (ja) | 2013-08-07 |
| US8759354B2 (en) | 2014-06-24 |
| EP2123276A1 (en) | 2009-11-25 |
| DK2123276T3 (da) | 2013-01-02 |
| CN101610772A (zh) | 2009-12-23 |
| SI2123276T1 (sl) | 2013-03-29 |
| ES2396595T3 (es) | 2013-02-22 |
| IL200285A0 (en) | 2010-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2463051C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразина, и способ применения производного пиразина в комбинации | |
| JP2021046436A (ja) | ペプチド模倣大環状分子およびその製剤 | |
| ITMI20101459A1 (it) | Composizione comprendente glutatione reduttasi e glutatione ossidato | |
| AU2012328343B2 (en) | Compounds for the treatment of influenza | |
| US20110152178A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for influenza virus infection | |
| CN110870864B (zh) | 马来酸卡比沙明在制备抗流感病毒药物中的应用 | |
| WO2014146218A1 (zh) | 马替麦考酚酯或其盐类用于制备抗流感病毒之药物的用途 | |
| JP6910043B2 (ja) | ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬 | |
| JP2009533428A (ja) | 筋肉内抗ウイルス処置 | |
| KR101992585B1 (ko) | 정맥내 항바이러스 치료 | |
| WO2022263820A1 (en) | COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF α1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY | |
| WO2024102986A2 (en) | Sars-cov-2 mpro inhibitors | |
| RU2570906C2 (ru) | 1-[ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ(БЕНЗИЛ)]ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА | |
| WO2022263819A1 (en) | Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency | |
| TW202207932A (zh) | 組合吡𠯤衍生物與硫嘌呤衍生物而構成的ｒｎａ病毒感染症治療劑 | |
| BG67308B1 (bg) | Инхибитор на вирусната невраминидаза и на м2 протонния канал | |
| CN115813929A (zh) | S63845在制备抗流感病毒感染药物中的应用 | |
| JP2017218448A (ja) | 抗インフルエンザウイルス薬 | |
| US20070244193A1 (en) | Intramuscular antiviral treatments | |
| AU2016262644A1 (en) | Intravenous antiviral treatments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20210917 |