JPH01197437A - 抗ウイルス薬 - Google Patents
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- JPH01197437A JPH01197437A JP1944988A JP1944988A JPH01197437A JP H01197437 A JPH01197437 A JP H01197437A JP 1944988 A JP1944988 A JP 1944988A JP 1944988 A JP1944988 A JP 1944988A JP H01197437 A JPH01197437 A JP H01197437A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒトのウィルス疾患の処置及び予防に用いられ
る坑つィルス薬に関する。
る坑つィルス薬に関する。
坑つィルス薬として知られているものには、Ｎ−メチル
イサチン−β−チオセミカルバゾン、５−イオドー２′
−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２′−
デオキシウリジン、アデニン アラビノシト、シトシン
アラビノシト、５−エチル−２′−デオキシウリジン
、Ｎ−ジメチルアミノエトキシアセチル アダマンクン
アミン ヒドロクロリド、９−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）グアニン（アシクログアノシン）９等があり
、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、天然痘、坑天然痘ワク
チン後の合併症、水痘の処置に用いられた［１〜４］
、゛ ヒトのインフルエンザの処置及び予防に用いられた坑ウ
ィルス物質のなかには、アダマンクンアミン ハイドロ
クロリド（アマンタジン）、Ｎ−メチル−１−アダマン
タンメチルアミン ヒドロクロリド（リマンタジン）及
びアダマンタンアミンの他の誘導体、Ｉ−β−Ｄ−リボ
フラノシルー１．２．４−トリアゾル−３−カルボキサ
ミド（リバビリン）がある［１〜５］。
イサチン−β−チオセミカルバゾン、５−イオドー２′
−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２′−
デオキシウリジン、アデニン アラビノシト、シトシン
アラビノシト、５−エチル−２′−デオキシウリジン
、Ｎ−ジメチルアミノエトキシアセチル アダマンクン
アミン ヒドロクロリド、９−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）グアニン（アシクログアノシン）９等があり
、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、天然痘、坑天然痘ワク
チン後の合併症、水痘の処置に用いられた［１〜４］
、゛ ヒトのインフルエンザの処置及び予防に用いられた坑ウ
ィルス物質のなかには、アダマンクンアミン ハイドロ
クロリド（アマンタジン）、Ｎ−メチル−１−アダマン
タンメチルアミン ヒドロクロリド（リマンタジン）及
びアダマンタンアミンの他の誘導体、Ｉ−β−Ｄ−リボ
フラノシルー１．２．４−トリアゾル−３−カルボキサ
ミド（リバビリン）がある［１〜５］。
特に高い活性はりマンタジンによって示される［２．４
及び５］。
及び５］。
然しながら、リマンタジン及びアマンタジンをインフル
エンザ薬として用いると次の２の重要な問題が生じる。
エンザ薬として用いると次の２の重要な問題が生じる。
・これらの物質の感受性のインフルエンザ ウィルスの
スペクトルはインフルエンザ ウィルスＢの株を含まな
いため不完全である。
スペクトルはインフルエンザ ウィルスＢの株を含まな
いため不完全である。
・インフルエンザの予防及び処置にこれらの調剤を広く
用いた場合インフルエンザ ウィルスＡのアマンタジン
及びリマンタジン変異体に耐性が生じ得る真の危険が存
在する。これは実験条件で明らかに証明されている［６
．７］ 。
用いた場合インフルエンザ ウィルスＡのアマンタジン
及びリマンタジン変異体に耐性が生じ得る真の危険が存
在する。これは実験条件で明らかに証明されている［６
．７］ 。
アマンタジンに関してはこの物質がかなり低い値の治療
範囲［選択指数］によって特徴付けられていることを付
記すべきだろう。
範囲［選択指数］によって特徴付けられていることを付
記すべきだろう。
リバビリンに関してはインフルエンザ感染の場合の臨床
効果について矛盾するデータがあり、無害であることの
完全な保証はなく ［２，４］ 、現在では経口投与
による坑インフルエンザ物質としての使用には障害があ
る。
効果について矛盾するデータがあり、無害であることの
完全な保証はなく ［２，４］ 、現在では経口投与
による坑インフルエンザ物質としての使用には障害があ
る。
本発明の目的は、より高くかつ広い範囲の坑ウィルス活
性を有する化学予防及び化学治療の医薬を提供すること
である。
性を有する化学予防及び化学治療の医薬を提供すること
である。
この目的は、Ｎ−メチル−１−アダマンクンメチルアミ
ン ハイドロクロリド： ［化合物１］。
ン ハイドロクロリド： ［化合物１］。
を１−モルフ十すノメチル テトラヒドロ−２／ＩＨ／
−ピリミジノン： ［化合物Ｉｌｌ。
−ピリミジノン： ［化合物Ｉｌｌ。
と組合せて用いることによって達成される。化合物ＩＩ
はコード名称ＤＤ−１３を与えられている。
はコード名称ＤＤ−１３を与えられている。
化合物Ｉ−リマンクジンはウィルスＡ株で生じたインフ
ルエンザ感染の化学予防及び化学治療に臨床的に有効な
物質であり［１〜５］、化合物Ｉｔ−ＤＤ−１３はイン
フルエンザ ウィルスＡ及びＢ並びにトガウィルスで感
染した場合の坑ウィルス活性が証明されている［ブルガ
リア発明者証Ｂ Ｇ ２５８７４］ 。
ルエンザ感染の化学予防及び化学治療に臨床的に有効な
物質であり［１〜５］、化合物Ｉｔ−ＤＤ−１３はイン
フルエンザ ウィルスＡ及びＢ並びにトガウィルスで感
染した場合の坑ウィルス活性が証明されている［ブルガ
リア発明者証Ｂ Ｇ ２５８７４］ 。
提案した２の坑ウィルス物質の組合せを表わす坑つィル
ス薬の活性は次のイン ビトロ法で測定、される。
ス薬の活性は次のイン ビトロ法で測定、される。
・ラダ及びザバダの寒天拡散プラク抑制試験；・バーマ
ン及びシミノフのプラク減少［プラク抑制］法； ・ワン サイクル試験［−工程ウイルス成長サイクル試
験成］。
ン及びシミノフのプラク減少［プラク抑制］法； ・ワン サイクル試験［−工程ウイルス成長サイクル試
験成］。
・寒天拡散法［Ｒａｄａ、Ｂ、、Ｊ、 Ｚａｖａｄａ
、Ｎｅｏｐｌａｓｍａ、 ９５７−６３．１９６２］は
２組合せ効果を試験するために、直径９０ｍｍのベトリ
皿でニワトリ胚フィブロプラスト［ＣＥ Ｆ］からの単
一層細胞培養で行なった。前者にフォウル［Ｆｏｖｌ］
プラク ウィルス［ＦＰＶコーウエイブリッジＥ Ｗ
ｃ１ｂｒｉｄｇｃコ株を３７℃で７２時間インキュベー
ト後半融合性プラクを生じる投与量で接種する。細胞に
関し異なる毒性濃度のりマンタジンを含むなかに寒天オ
ーバレイをおく、寒天オーバレイに化合物Ｉｆ。
、Ｎｅｏｐｌａｓｍａ、 ９５７−６３．１９６２］は
２組合せ効果を試験するために、直径９０ｍｍのベトリ
皿でニワトリ胚フィブロプラスト［ＣＥ Ｆ］からの単
一層細胞培養で行なった。前者にフォウル［Ｆｏｖｌ］
プラク ウィルス［ＦＰＶコーウエイブリッジＥ Ｗ
ｃ１ｂｒｉｄｇｃコ株を３７℃で７２時間インキュベー
ト後半融合性プラクを生じる投与量で接種する。細胞に
関し異なる毒性濃度のりマンタジンを含むなかに寒天オ
ーバレイをおく、寒天オーバレイに化合物Ｉｆ。
即ちＤＤ−１３を水溶液で滴加したガラス シリンダを
固定する。リマンタジン及びＤ Ｄ−１３の個々の［単
独の］効果のウィルス投与及びその細胞毒性の対照につ
いて行ない点検した。ＤＤ−１３の坑ウィルス効果は抑
制ゾーン［プラグの欠如又は直径の減少したプラクの存
在］の大きさ［直径、 ｍｍ］及び細胞毒性ゾーンを基
準にして記録した。
固定する。リマンタジン及びＤ Ｄ−１３の個々の［単
独の］効果のウィルス投与及びその細胞毒性の対照につ
いて行ない点検した。ＤＤ−１３の坑ウィルス効果は抑
制ゾーン［プラグの欠如又は直径の減少したプラクの存
在］の大きさ［直径、 ｍｍ］及び細胞毒性ゾーンを基
準にして記録した。
プラク減少試験のＥＨｅｒｍａｎｎ、 Ｅ、 Ｃ，、
Ｐｒｏｃ。
Ｐｒｏｃ。
Ｓｏｃ、 Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ、Ｍｃｄ、 １０７１４
２−１４５１９０１及び５１ｍ１ｎｏｆｆ’、Ｐ、、Ａ
ｐｐｌ、ＭＩｃｒｏｂｉｏ！、 ９ ｆｌｉｐ−７２１
９６１］の構成において直径７０ｆｆｌＩＩｌのベトリ
冊のＣＥ Ｆ （７） ＩＩ＋胞単一層＋、：ＦＰＶの
１００〜１０００プラク形成単位［Ｐ Ｆ Ｕ］を接種
する。寒天オーバーレイは選択濃度の化合物を含む、こ
の培養を７２時間３７°Ｃでインキュベートする８次い
で寒天オーバーレイに２化合物を含まない対照のプラク
の数と比較した抑制のパーセントを記録する。
２−１４５１９０１及び５１ｍ１ｎｏｆｆ’、Ｐ、、Ａ
ｐｐｌ、ＭＩｃｒｏｂｉｏ！、 ９ ｆｌｉｐ−７２１
９６１］の構成において直径７０ｆｆｌＩＩｌのベトリ
冊のＣＥ Ｆ （７） ＩＩ＋胞単一層＋、：ＦＰＶの
１００〜１０００プラク形成単位［Ｐ Ｆ Ｕ］を接種
する。寒天オーバーレイは選択濃度の化合物を含む、こ
の培養を７２時間３７°Ｃでインキュベートする８次い
で寒天オーバーレイに２化合物を含まない対照のプラク
の数と比較した抑制のパーセントを記録する。
組合せ効果の特性の評価は薬学で酵素抑制作用の研究に
用いられる式に従って行なう［Ｗｅｂｂ、Ｌ。
用いられる式に従って行なう［Ｗｅｂｂ、Ｌ。
”Ｉｎ旧旧Ｌｏｒｓ ｏｌ’ Ｉ’ｅｒｍｅｎｔｓ ａ
ｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”（ロシア語） 、 Ｍｉ
ｒ、 Ｍｏｓｃｏｗ、４８４−８６．１９６６］ 。
ｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”（ロシア語） 、 Ｍｉ
ｒ、 Ｍｏｓｃｏｗ、４８４−８６．１９６６］ 。
ｉｌ ２ ＝ｉｌ＋ｉ２ ｉｌ ｉ２式中２
化合物Ｉ ［単独］の抑制％
化合物ＩＩ［単独］の抑制％
化合物１＋１１の場合の抑制％
相加効果の場合
ｉ３．２−１１ ＋ １２ １１ １２拮坑作用の場合
ｉｌ、 ２−ｉ】十ｉ２ １１ｉ２
相乗作用の場合
ｉｌ・２−ｉ１＋ｉ２ ｆｌ １２１１１−サイク
ル及び多サイクル試験の場合インフルエンザ ウィルス
Ａ／Ｈ３Ｎ２／テキサス／７７及びＢ／リ−［Ｌ ｃｅ
］で感染した子ウシ胚腎臓の単一層細胞培養を用いる。
ル及び多サイクル試験の場合インフルエンザ ウィルス
Ａ／Ｈ３Ｎ２／テキサス／７７及びＢ／リ−［Ｌ ｃｅ
］で感染した子ウシ胚腎臓の単一層細胞培養を用いる。
感染多重度［ｍ。
ｏ、ｉ、］の値はそれぞれ０．０１〜０．０５及び１〜
１０である。感染及び血球凝集ウィルスの収ごは２４時
間［多サイクル試験コ及びそれぞれ１２〜１５時間［単
一サイクル］で記録する。感染タイターはエラグ感染投
与、。［ＥＩＤ５ｏ］／厭で／１Ｉｌｊ定する。同様の
試験をＣＥＦのＦＰＶ−ウェイブリッジ株で行ないＰＦ
Ｕ及び血球凝集ウィルスの感染ウィルス収量の両省を記
録する。化合物の効果は抑制剤なしの対照に対して記録
する。
１０である。感染及び血球凝集ウィルスの収ごは２４時
間［多サイクル試験コ及びそれぞれ１２〜１５時間［単
一サイクル］で記録する。感染タイターはエラグ感染投
与、。［ＥＩＤ５ｏ］／厭で／１Ｉｌｊ定する。同様の
試験をＣＥＦのＦＰＶ−ウェイブリッジ株で行ないＰＦ
Ｕ及び血球凝集ウィルスの感染ウィルス収量の両省を記
録する。化合物の効果は抑制剤なしの対照に対して記録
する。
リマンタジンへの耐性の発達に対する化合物ＤＤ−１３
の影響を調べるため、リマタジンのみを２５〜１５０μ
ｇ／７ｎＩ！の濃度［細胞による最大寛容濃度以ド又は
僅かに上］の存在−ドでＣＥＦ ［試験管で培養］のＦ
ＰＶの培養の逐次綴代を行ない。
の影響を調べるため、リマタジンのみを２５〜１５０μ
ｇ／７ｎＩ！の濃度［細胞による最大寛容濃度以ド又は
僅かに上］の存在−ドでＣＥＦ ［試験管で培養］のＦ
ＰＶの培養の逐次綴代を行ない。
・ｌト行してこれらでウィルスの継代を同一濃度のりマ
ンタシンと６０μｇ／猷の化合物ＤＤ−１３の存在下で
行なった。ワン サイクル試験の構成で３琳代の間隔で
ＰＦＵ／ＩＮ！の感染ウィルス収量を確立してリマンタ
ジンに対する各ウィルス クローンの感受性を決定する
。
ンタシンと６０μｇ／猷の化合物ＤＤ−１３の存在下で
行なった。ワン サイクル試験の構成で３琳代の間隔で
ＰＦＵ／ＩＮ！の感染ウィルス収量を確立してリマンタ
ジンに対する各ウィルス クローンの感受性を決定する
。
２化合物の提案した組合せの坑ウィルス活性はイン ビ
ボ試験−インフルエンザ ウィルスＡ／Ｈ３Ｎ２／Ａ！
ｃｈｉ／２／６８．Ａ／ＨＩＮＩ／Ｐ ｕｃｒｔｏ Ｒ
１ｃｏ ／ ８ ／ ３４及びＢ／Ｌｅｅ／４０による
白マウスの実験感染でも決定した１体重１０ｇのＨ又は
スイス ラインの白マウスが鼻内感染される。該薬は即
座に調製された水溶液の形態で経口投すされる。坑ウィ
ルス効果はプラセボ群に比較して１４日間続く研究期間
中の死亡累積パーセントの変化で評価する。また、保護
係数［ＰＣ］、保護指数［ＰＩ３及び平均生存時間［Ｍ
ＳＴ］を；１算する。
ボ試験−インフルエンザ ウィルスＡ／Ｈ３Ｎ２／Ａ！
ｃｈｉ／２／６８．Ａ／ＨＩＮＩ／Ｐ ｕｃｒｔｏ Ｒ
１ｃｏ ／ ８ ／ ３４及びＢ／Ｌｅｅ／４０による
白マウスの実験感染でも決定した１体重１０ｇのＨ又は
スイス ラインの白マウスが鼻内感染される。該薬は即
座に調製された水溶液の形態で経口投すされる。坑ウィ
ルス効果はプラセボ群に比較して１４日間続く研究期間
中の死亡累積パーセントの変化で評価する。また、保護
係数［ＰＣ］、保護指数［ＰＩ３及び平均生存時間［Ｍ
ＳＴ］を；１算する。
寒天拡散試験で［１］ ＋ ［Ｎの組合せの坑ウィルス
効果は、これらの化合物を個別に［単独でコ投与した場
合の［１］及び［１１］の個別の効果を超える。
効果は、これらの化合物を個別に［単独でコ投与した場
合の［１］及び［１１］の個別の効果を超える。
プラク減少試験で［Ｉ］ ＋ Ｎ Ｉ］の組合せ投与は
各濃度のＤ Ｄ−１３プラス１０−８モル／Ｉ！リマン
タジンで相加効果を示すが、 ＤＤ−１３［各５度］と
１０−９モル／Ｊ！又は１６−Ｉｎモル／ノリマンタジ
ンの組合せは明らかに相乗効果［希に相加効果］を示す
ようにみえる。即ち両化合物の効果の好ましい組合せ一
総和及びよりしばしば−相乗効果が示される。
各濃度のＤ Ｄ−１３プラス１０−８モル／Ｉ！リマン
タジンで相加効果を示すが、 ＤＤ−１３［各５度］と
１０−９モル／Ｊ！又は１６−Ｉｎモル／ノリマンタジ
ンの組合せは明らかに相乗効果［希に相加効果］を示す
ようにみえる。即ち両化合物の効果の好ましい組合せ一
総和及びよりしばしば−相乗効果が示される。
ワン サイクル及び他サイクル試験の構成において化合
物［１］ ＋ ［１１］の組合せはインフルエンザ ウ
ィルスＡ／Ｈ３Ｎ２／Ｔｅｘａｓ／７７及びＦＰＶ−ウ
ェイブリッジ株に関し２化合物の坑ウィルス効果の明ら
かな増大が生じる。ウィルスＢ／Ｌｅｅ／４０に関して
は、リマンタジンを単独て投与するとインフルエンザ
ウィルス８株に対して不活性であるか又はその効果が僅
かであることを考慮するとりマンタジンの存在下で化合
物ＤＤ−１３の抑制効果を明らかに増大することが分っ
た。
物［１］ ＋ ［１１］の組合せはインフルエンザ ウ
ィルスＡ／Ｈ３Ｎ２／Ｔｅｘａｓ／７７及びＦＰＶ−ウ
ェイブリッジ株に関し２化合物の坑ウィルス効果の明ら
かな増大が生じる。ウィルスＢ／Ｌｅｅ／４０に関して
は、リマンタジンを単独て投与するとインフルエンザ
ウィルス８株に対して不活性であるか又はその効果が僅
かであることを考慮するとりマンタジンの存在下で化合
物ＤＤ−１３の抑制効果を明らかに増大することが分っ
た。
化合物［１］及びＮ Ｉ］の組合せ投与は、それらのａ
効濃度又は個別投与［化合物［１］のみ又は化合物［Ｉ
Ｉ］のみ］の場合の６効性の下限より低い濃度での使
用を可能にする１両化合物の組合せは明らかに坑ウィル
ス効果を示す。
効濃度又は個別投与［化合物［１］のみ又は化合物［Ｉ
Ｉ］のみ］の場合の６効性の下限より低い濃度での使
用を可能にする１両化合物の組合せは明らかに坑ウィル
ス効果を示す。
リマンタジンに対するＦＰＶの耐性の発達は明らかにＤ
Ｄ−１３の存在によって妨げられる。
Ｄ−１３の存在によって妨げられる。
１００μｇ／ＩＩＬｌリマンタジンの（ｊ布下で３継代
すぎたウィルスに対するリマンタジン［２５μｇ／Ｍ］
の抑制効果は０％であり、１００μｇ／ｍリマンタジン
＋６０μｇ／ピのＤＤ−１３の存在下で３継代の場合９
７．１４％であり、当初ウィルスの抑制効果は９９．２
３９６以−にである。
すぎたウィルスに対するリマンタジン［２５μｇ／Ｍ］
の抑制効果は０％であり、１００μｇ／ｍリマンタジン
＋６０μｇ／ピのＤＤ−１３の存在下で３継代の場合９
７．１４％であり、当初ウィルスの抑制効果は９９．２
３９６以−にである。
ＤＤ−１３と組合わせてリマンタジンを用いるにあたり
、粉末、 １７状又は水溶液の形態で投与できる。
、粉末、 １７状又は水溶液の形態で投与できる。
本発明の坑つィルス薬［化合物［１Ｆ及び［１１１の組
合せ］の利点は次の通りである。
合せ］の利点は次の通りである。
・強い坑ウィルス効果を示す。
・生じる効果について高い選択性を有する。
争ウィルスＡにより生じるインフルエンザ感染及びイン
フルエンザ ウィルスＢによって生じる感染の場合にも
有効である。
フルエンザ ウィルスＢによって生じる感染の場合にも
有効である。
・インフルエンザ ウィルスＡのリマンタジン変異体に
対する耐性が強く制限されるようにみえる口■能性。
対する耐性が強く制限されるようにみえる口■能性。
［実施例］
本発明を次の例によって説明する。
プラク減少試験で、リマンタジンとＤＤ−１３の組合せ
の効果［表１参照コを試験してｌｏ−８モル／ｌ！リマ
ンタジン＋１０−５モル／ｌ！、３ＸｌＯ−５モル／１
．又はＩＯ″″゛１モル／）のＤ Ｄ−１３は相加効果
を生じる。リマンタジンの濃度が低い場合。
の効果［表１参照コを試験してｌｏ−８モル／ｌ！リマ
ンタジン＋１０−５モル／ｌ！、３ＸｌＯ−５モル／１
．又はＩＯ″″゛１モル／）のＤ Ｄ−１３は相加効果
を生じる。リマンタジンの濃度が低い場合。
ｌｏ−９モル／ノ、又は１０− ｔＯモル／ノでは明白
な相乗効果が証明される。３×１０−”モル／ノのＤＤ
−１３の個別抑制効果は８５％である［プラク形成の減
少］、実質的に効果のない濃度であるリマンタジンの１
０− ”モル／ノの添加では抑制効果は９４．５５９６
に上昇するが、リマンタジンの１０−９モル／Ｉ！の添
加ｃｇ別効宋−１８．３７％コでは抑制効果は９７．２
７９６に達する。
な相乗効果が証明される。３×１０−”モル／ノのＤＤ
−１３の個別抑制効果は８５％である［プラク形成の減
少］、実質的に効果のない濃度であるリマンタジンの１
０− ”モル／ノの添加では抑制効果は９４．５５９６
に上昇するが、リマンタジンの１０−９モル／Ｉ！の添
加ｃｇ別効宋−１８．３７％コでは抑制効果は９７．２
７９６に達する。
表１
ａｄ、−＃ＩＩ加作用、 ｓｙｎ、−相乗作用。
多サイクル試験でＦＰＶ ［ｍ、ｏ、ｉ、−０，５］に
対する組合せ効果を調べた３表２に示すように明白な相
乗効果を示す。
対する組合せ効果を調べた３表２に示すように明白な相
乗効果を示す。
表２
例えば、６０μｇ／ｍＪ ＤＤ−１３と５ ｓ ｇ ／
ｍｐリマンタジンの組合せは血球凝集ウィルスの２５
６倍減少を生じるが、６０μｇ／ｉｒｉ ＤＤ−１３
の個別効果はｆ争か４倍減少であり、５μｇ ／ ｗす
マンタジンでは６４倍減少である。相乗効果が記録され
評価で感染ウィルスはＰＦＵ／ｍの収量である。
ｍｐリマンタジンの組合せは血球凝集ウィルスの２５
６倍減少を生じるが、６０μｇ／ｉｒｉ ＤＤ−１３
の個別効果はｆ争か４倍減少であり、５μｇ ／ ｗす
マンタジンでは６４倍減少である。相乗効果が記録され
評価で感染ウィルスはＰＦＵ／ｍの収量である。
多サイクル試験［ｍ、ｏ、ｔ、−０，０５］の子ウシ腎
臓の細胞培養でインフルエンザ ウィルスＡ／Ｈ３Ｎ
２／テキサスの再生産におけるリマンタジン＋ＤＤ−１
３の組合せの効果はこの効果の増大でも特徴付けられる
［表３参照］。
臓の細胞培養でインフルエンザ ウィルスＡ／Ｈ３Ｎ
２／テキサスの再生産におけるリマンタジン＋ＤＤ−１
３の組合せの効果はこの効果の増大でも特徴付けられる
［表３参照］。
表３
化合物［１］及び［１１］の組合せは゛、ラワンイクル
試験（１η成［ｍ、ｏ、ｔ、−１１における子ウシ腎臓
の細胞培養のインフルエンザ ウィルスＢ／Ｌｅｅの１
１生産［成長］に増大効果を示す［表４参照コ。
試験（１η成［ｍ、ｏ、ｔ、−１１における子ウシ腎臓
の細胞培養のインフルエンザ ウィルスＢ／Ｌｅｅの１
１生産［成長］に増大効果を示す［表４参照コ。
表４
インフルエンザ ウィルス Ａ／Ｈ３Ｎ２／Ａｉｅｌ＋
Ｌ／、 Ａ／ ＨＩ Ｎ １ ／ ＰｕｅｒＬｏ Ｒｉ
ｃｏ ／ ８１５１／及びＢ／Ｌｅｅ／４０／での実験
感染のモデルのイン ビボ試験でもＤ Ｄ−１３とりマ
ンタジンの明白な相乗坑ウィルス効果が確立される。
Ｌ／、 Ａ／ ＨＩ Ｎ １ ／ ＰｕｅｒＬｏ Ｒｉ
ｃｏ ／ ８１５１／及びＢ／Ｌｅｅ／４０／での実験
感染のモデルのイン ビボ試験でもＤ Ｄ−１３とりマ
ンタジンの明白な相乗坑ウィルス効果が確立される。
第１図にはインフルエンザ ウィルス Ａ／Ｈ３Ｎ２／
Ａｉｃ旧／２０／６８／による感染の場合の効果を示す
、第１Ａ図及び第１Ｂ図にはインフルエンザ ウィルス
Ａ／Ｈ３Ｎ２／ｌｉｅ旧による感染マウスにリマンタ
ジン、ＤＤ−１３，リマンタジンとＤ Ｄ−１３との組
合せを経口投与した［≧５０ＬＤ５ ｏ］の場合［実験
群あたり１５マウス］のそれぞれの効果を示す、処置コ
ースは日に２回である。縦軸に累積死亡率［％コ横軸に
ウィルス接種後の口数を示す、１／２１ＢのＬＤ５ｏを
示す１８．７＊／ＫｇのＤＤ−１３及びリマンタジン−
１０１Ｇ／Ｋｇの組合せは、ウィルス接種の日から５日
コース［１２時間投与間隔］の間経口投与した場合最大
の保護効果を示す、この場合はこれらを個別に投与する
場合又は２倍の高い投与量の組合せの場合の両成分の効
果に等しいか又はそれより大きい、マツシブ ウィルス
接種［５０ＬＤ５０以上コの場合に保護指数［８０％］
の高い値が記録されたことは重要である。
Ａｉｃ旧／２０／６８／による感染の場合の効果を示す
、第１Ａ図及び第１Ｂ図にはインフルエンザ ウィルス
Ａ／Ｈ３Ｎ２／ｌｉｅ旧による感染マウスにリマンタ
ジン、ＤＤ−１３，リマンタジンとＤ Ｄ−１３との組
合せを経口投与した［≧５０ＬＤ５ ｏ］の場合［実験
群あたり１５マウス］のそれぞれの効果を示す、処置コ
ースは日に２回である。縦軸に累積死亡率［％コ横軸に
ウィルス接種後の口数を示す、１／２１ＢのＬＤ５ｏを
示す１８．７＊／ＫｇのＤＤ−１３及びリマンタジン−
１０１Ｇ／Ｋｇの組合せは、ウィルス接種の日から５日
コース［１２時間投与間隔］の間経口投与した場合最大
の保護効果を示す、この場合はこれらを個別に投与する
場合又は２倍の高い投与量の組合せの場合の両成分の効
果に等しいか又はそれより大きい、マツシブ ウィルス
接種［５０ＬＤ５０以上コの場合に保護指数［８０％］
の高い値が記録されたことは重要である。
参考文献
Ｉ Ｓｉｄｗｃｌ！、 Ｒ，Ｗ、、及びＪ 、 Ｔ
、 Ｗｉｔｋｏｖｓｋｌ。
、 Ｗｉｔｋｏｖｓｋｌ。
Ｂ ｕｒｇｅｒ ９Ｍ ｅｃｌｉｃｉｎａｌ ｃｈｅ
ｍｉＳｔｒｙ ［Ｍ 、 Ｅ 。
ｍｉＳｔｒｙ ［Ｍ 、 Ｅ 。
Ｗｏｌｒ、 ｅｄ、］ Ｐａｒｔ ｌ Ｉ Ｗ目１
ｅｓ ａｎｄ Ｓ ｏｎｓＩ ｎｅ、、Ｎ ｅｗＹ ｏ
ｒｋ、ｐｉ）、５４３−５９３．１９７９゜２ Ｇａ
１ａｓｓｏ、 Ｇ、 Ｊ 、 Ａａ＋ｅｒ、Ｓｏｃ、
旧ｃｒｏｂｔｏ＋ｏ（Ｈ。
ｅｓ ａｎｄ Ｓ ｏｎｓＩ ｎｅ、、Ｎ ｅｗＹ ｏ
ｒｋ、ｐｉ）、５４３−５９３．１９７９゜２ Ｇａ
１ａｓｓｏ、 Ｇ、 Ｊ 、 Ａａ＋ｅｒ、Ｓｏｃ、
旧ｃｒｏｂｔｏ＋ｏ（Ｈ。
Ｎｅｗｓ ４５ ｐｐ、 ３５３−３５８１９７９゜
３ Ａ ｎｔｌｖｌｒａｌＡ ｇｃｎｔｓ ａｎｄ
Ｖ １ｒａｌＤ １ｓｃａｓｃｓ ｏｆＭａｎ ［Ｇ、
Ｊ、 Ｇａ１ａｓｓｏ、 Ｔ、 Ｃ，Ｍｃｒｌｇ
ａｎ ａｎｄＲ，Ａ、 Ｂｕｃｌ＋ａｎａｎ、 ｃｄ
ｓ、 ］ 、 ＲａｖｃｎＰ ｒｃｓｓ。
３ Ａ ｎｔｌｖｌｒａｌＡ ｇｃｎｔｓ ａｎｄ
Ｖ １ｒａｌＤ １ｓｃａｓｃｓ ｏｆＭａｎ ［Ｇ、
Ｊ、 Ｇａ１ａｓｓｏ、 Ｔ、 Ｃ，Ｍｃｒｌｇ
ａｎ ａｎｄＲ，Ａ、 Ｂｕｃｌ＋ａｎａｎ、 ｃｄ
ｓ、 ］ 、 ＲａｖｃｎＰ ｒｃｓｓ。
Ｎ ｅｗＹ ｏｒｋ １９７９゜
４ Ｇａ１ａｂｏｖ、 Ａ、 Ｓ、、Ｃｏｎｔｅｍｐ
ｏｒａｒｙ ｐｒｏｂｌｅｍｓｏｒｉｎｒｅｃＬｉｏｕ
ｓ ｐａｔｂｏｌｏｇｙ ［ブルガリア語］。
ｏｒａｒｙ ｐｒｏｂｌｅｍｓｏｒｉｎｒｅｃＬｉｏｕ
ｓ ｐａｔｂｏｌｏｇｙ ［ブルガリア語］。
Ｎｒ、６． Ｍｅｄｉｚｌｎａ Ｉ Ｎ５ｋｕ！Ｌｕｒ
ａ、 ５ｏｒｌａ、 ｐ、５１−８１．１９８１゜ ５ Ｅｌｄｎｉｋｏｖ、Ｄ、 Ｍ、、Ａ、 Ｐ、
Ｋａｚａｎｚｅｖ ａｎｄＰ、 Ｄ、 Ｓ Ｌａｒｓ
ｈｏｖ、Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ［ロシア語］ 、 Ｍ ｅｄｌｚｌｎａ、 Ｌ
ｅｎｉｎｇｒａｄ １９７９゜
ａ、 ５ｏｒｌａ、 ｐ、５１−８１．１９８１゜ ５ Ｅｌｄｎｉｋｏｖ、Ｄ、 Ｍ、、Ａ、 Ｐ、
Ｋａｚａｎｚｅｖ ａｎｄＰ、 Ｄ、 Ｓ Ｌａｒｓ
ｈｏｖ、Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ［ロシア語］ 、 Ｍ ｅｄｌｚｌｎａ、 Ｌ
ｅｎｉｎｇｒａｄ １９７９゜
第１図はインフルエンザ ウィルス Ａ／Ｈ３Ｎ ２
／ Ａ Ｉｃｈｌ／ ２０ ／ ６８ ／による感染の
場合の効果を示すグラフである。 出願人代理人 弁理士 鈴江武彦
／ Ａ Ｉｃｈｌ／ ２０ ／ ６８ ／による感染の
場合の効果を示すグラフである。 出願人代理人 弁理士 鈴江武彦
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｎ−メチル−１−アダマンタンメチルアミンハイドロク
ロリド： ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び１−モルフォリノメチルテトラヒドロピリミジノン
： ▲数式、化学式、表等があります▼ の組合せであることを特徴とする坑ウィルス薬。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31208888A DD300630A5 (de) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | Antivirus-mittel |
| JP1944988A JPH01197437A (ja) | 1988-01-29 | 1988-01-29 | 抗ウイルス薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1944988A JPH01197437A (ja) | 1988-01-29 | 1988-01-29 | 抗ウイルス薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01197437A true JPH01197437A (ja) | 1989-08-09 |
Family
ID=11999618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1944988A Pending JPH01197437A (ja) | 1988-01-06 | 1988-01-29 | 抗ウイルス薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01197437A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007919B1 (ru) * | 2006-04-19 | 2007-02-27 | Закрытое Акционерное Общество "Вега Фарм" | Средство, обладающее противовирусной активностью, и способ его получения |
| WO2008099874A1 (ja) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | ピラジン誘導体を含有する医薬組成物およびピラジン誘導体を組み合わせて使用する方法 |
-
1988
- 1988-01-29 JP JP1944988A patent/JPH01197437A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007919B1 (ru) * | 2006-04-19 | 2007-02-27 | Закрытое Акционерное Общество "Вега Фарм" | Средство, обладающее противовирусной активностью, и способ его получения |
| WO2008099874A1 (ja) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | ピラジン誘導体を含有する医薬組成物およびピラジン誘導体を組み合わせて使用する方法 |
| JP5255456B2 (ja) * | 2007-02-16 | 2013-08-07 | 富山化学工業株式会社 | ピラジン誘導体を含有する医薬組成物およびピラジン誘導体を組み合わせて使用する方法 |
| US8759354B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising pyrazine derivative, and method of using pyrazine derivative in combination |
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