KR101442846B1

KR101442846B1 - 톨 유사 수용체 조절제로서의 8-치환된 벤조아제핀

Info

Publication number: KR101442846B1
Application number: KR1020087006590A
Authority: KR
Inventors: 조지 에이. 도허티; 씨. 토드 얼리; 로버트 디. 그로네버그; 자카리 존스
Original assignee: 어레이 바이오파마 인크.
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-17
Publication date: 2014-10-01
Also published as: EP2322510A3; CR9809A; CA2619581A1; EP3081558A1; MA29838B1; RS52447B; IL189467A; TWI404537B; ES2391031T3; TNSN08076A1; IL189467A0; SI1940797T1; US8153622B2; TW201402124A; CN109096193A; MX2008002141A; NO20081425L; PL1940797T3; JP2009504763A; CN109096192A

Abstract

본 발명은 톨 유사 (Toll-like) 수용체 TLR7 및/또는 TLR8을 통한 신호전달의 조절에 유용한 조성물 및 방법이 제공된다. 상기 조성물 및 방법은 자가면역, 염증성 알레르기, 천식, 이식 거부반응, 이식편대숙주 질환, 감염, 패혈증, 암 및 면역결핍을 치료하는데 사용된다.

톨 유사 수용체, 8-치환된 벤조아제핀, 자가면역

Description

톨 유사 수용체 조절제로서의 8-치환된 벤조아제핀 {8-SUBSTITUTED BENZOAZEPINES AS TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATORS}

본원은, 그 내용이 전체적으로 참고로 도입된 2005년 8월 19일자 미국 가특허출원 제60/710,004호의 35 U.S.C. §119 하의 이익을 청구한다.

본 발명은, 면역 기능을 조절하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

선천성 면역 및 적응성 면역 중 한쪽 또는 양쪽 모두의 자극을 포함하는 면역 체계의 자극은, 숙주에 대해 보호적인 또는 불리한 생리학적 결과를 초래할 수 있는 복잡한 현상이다. 최근, 적응성 면역을 개시하고 지지하는 것으로 여겨지는 선천성 면역의 기초가 되는 메카니즘에 대한 관심이 증가되었다. 이러한 관심은 부분적으로, 병원체 관련된 분자 패턴 (PAMP)에 대한 수용체로서 선천성 면역에 관여하는 것으로 여겨지는, 톨 유사 수용체(Toll-like receptor; TLR)로서 공지된 고도로 보존된 패턴의 인식 수용체 단백질의 군을 최근에 발견함으로써 야기되었다. 따라서, 선천성 면역을 조절하는 데 유용한 조성물 및 방법은, 이들이 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식 거부반응, 이식편대숙주 질환 (GvHD), 감염, 암 및 면역결핍을 비롯한 질환에 대한 치료적 접근에 영향을 줄 수 있기 때문에 매우 중요하다.

톨 유사 수용체 (TLR)는, 유기체 (포유동물 포함)가 미생물을 검지하고 선천성 면역 반응을 개시할 수 있게 하는 I형 막횡단 단백질이다 (문헌 [Beutler, B., Nature 2004, 430:257-263]). 이들은 동종 세포질 도메인 및 류신 풍부 세포외 도메인을 함유하며, 전형적으로 세포외 (또는 내재화된) 신호를 감지하고, 이어서 MyD88 (골수 분화 인자 88) 등의 어댑터(adaptor) 분자를 통해 신호 전달 캐스캐이드를 개시하는 동종이량체를 형성한다. TLR의 세포질 도메인에는 높은 상동성이 존재하여, 초기에는 모든 TLR에 대해 유사한 신호전달 경로가 존재한다고 제안되었다 (문헌 [Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198]). 또한, 모든 TLR이 NF-κB 및 MAP 키나제를 활성화시킬 수 있지만; TLR 활성화로부터 유도된 시토카인/케모카인 방출 프로파일은 각각의 TLR에 대해 독특하다. 또한, TLR이 자극하는 신호전달 경로는 시토카인 수용체 IL-1R이 유도하는 경로와 매우 유사하다. 이는 이들 수용체가 공유하는 상동성, 즉 TIR (톨/IL-1R 상동성) 도메인에 기인할 수 있다. TLR에서 TIR 도메인이 활성화되고 MyD88이 보충되면, 세린/트레오닌 키나제의 IRAK군의 활성화로 인해 결국 Ik-B의 분해 및 NF-κB의 활성화를 촉진시키는 결과가 나타난다 (문헌 [Means T. K., et al. Life Sci 2000, 68:241-258]). 이러한 캐스캐이드는 세포외 자극이 세포내 현상을 촉진시킬 수 있도록 디자인되는 것으로 보이지만, 일부 TLR은 신호전달이 또한 개시될 수 있는 엔 도솜으로 이동한다고 입증되었다. 이러한 과정은 내포된 미생물과의 긴밀한 접촉을 가능하게 할 수 있고, 이들 수용체가 선천성 면역 반응에서 수행하는 역할에 적합하다 (문헌 [Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 401:811-815]). 이러한 과정은 또한, (예를 들어 염증성 질병에서) 손상된 조직 또는 세포자멸에 의해 방출된 숙주 핵산이 엔도솜 제공에 의한 반응을 유발할 수 있게 할 수 있다. 포유동물 중에는, 이러한 빠른 반응을 조화시키는 11개의 TLR이 존재한다. 선천성 면역 반응은 미생물에 의해 야기된 TLR 활성화의 패턴을 통해 적응성 면역 반응을 개시한다는 수년전에 제시된 가설 (문헌 [Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989, 54:1-13])이 이제 실증되었다. 따라서, 다양한 군의 감염 유기체에 의해 존재하는 병원체 관련 분자 패턴 (PAMP)은 특정 시토카인, 케모카인 및 성장 인자가 관여되는 선천성 면역 반응을 일으키고, 그 후 항체 생성 및 세포독성 T 세포 생성을 초래하는 항원 제공에 의해 감염성 병원체에 대해 맞춤화(tailoring)된 정밀한 적응성 면역 반응이 일어난다.

그램 음성 박테리아 지질다당류 (LPS)는, 패혈성 쇼크와 유사한 포유동물에서의 염증 반응을 유도하기 위한 약리적 도구로서, 또한 보조제 및 면역 자극제로서 오랫동안 인식되어 왔다. 유전적 접근법을 이용하여, TLR4는 LPS에 대한 수용체로서 확인되었다. LPS가 TLR4에 대한 작용제라는 발견은 백신 및 인간 질병 치료를 위한 TLR 조절의 유용성을 입증한다 (문헌 [Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787]). 이제, 각종 TLR 작용제가 특정 세포 유형의 세포자멸 및 증식을 조절하는 것에 추가로 B 세포, 호중구, 비만 세포, 호산구, 내피 세 포 및 여러 유형의 상피조직을 활성화시킬 수 있음이 인식된다.

지금까지, 다소 유사한 TLR7 및 TLR8은 엔도솜 구획에서 발견되는 단일 가닥 RNA에 대한 수용체로서 특성화되어 왔고, 따라서 이는 바이러스 공격에 대한 면역 반응에 있어 중요하다고 여겨져왔다. 승인된 국소 항바이러스/항암제인 이미퀴모드는 특정 피부 질환에서 임상적 효능을 나타내는 TLR7 작용제로서 최근에 기재되었다 (문헌 [Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14]). 상기 소분자 약물은 ssRNA의 구조적 모방체로서 기재되었다. TLR8은 2000년에 처음 기재되었고 (문헌 [Du, X., et al., European Cytokine Network 2000 (Sept.), 11(3):362-371]), 이는 바이러스 감염에 대한 선천성 면역 반응에 관여하는 것으로 여겨졌다 (문헌 [Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2(6):349-355]).

최근, 항바이러스 활성을 갖는 특정 이미다조퀴놀린 화합물이 TLR7 및 TLR8의 리간드라고 보고되었다 (문헌 [Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200]; [Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499]). 이미다조퀴놀린은 항바이러스 및 항종양 특성을 갖는 면역 세포의 효능있는 합성 활성화제이다. 야생형 및 MyD88-결핍 마우스로부터의 대식세포를 이용하여, 헤미(Hemmi) 등은 최근 2종의 이미다조퀴놀린, 이미퀴모드 및 레지퀴모드 (R848)가 종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터루킨-12 (IL-12)를 유도하고, 야생형 세포에서만 NF-κB를 활성화시키고, 이는 TLR을 통한 활성화에 일치된다고 보고하였다 (문헌 [Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200]). TLR7에서 결핍되고, 다른 TLR에서는 결핍되지 않은 마우스 로부터의 대식세포는 이들 이미다조퀴놀린에 반응하여 검출가능한 시토카인을 생성하지 않았다. 또한, 이미다조퀴놀린은 비장 B 세포의 투여량 의존적 증식 및 야생형으로부터의 세포에서 세포내 신호전달 캐스캐이드의 활성화를 유도하였으나, TLR7-/- 마우스에서는 그렇지 않았다. 루시페라제 분석에서는, 인간 배아 신장 세포에서의 TLR2 또는 TLR4가 아닌 인간 TLR7의 발현으로 인해 레지퀴모드에 반응하여 NF-κB가 활성화된다고 확인되었다. 따라서, 헤미 등의 발견은 이들 이미다조퀴놀린 화합물이 TLR7을 통한 신호전달을 유도할 수 있는 TLR7의 비천연 리간드임을 시사한다. 최근, R848 또한 인간 TLR8의 리간드임이 보고되었다 (문헌 [Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499]).

<발명의 요약>

본원에 기재된 조성물은 시험관내 및 생체내 면역 반응을 조절하는데 유용하다. 이러한 조성물은, 염증성 및 자가면역 장애를 비롯한 원치않는 면역 활성에 관련된 질환의 치료 방법에서와 같은 많은 임상적 분야에서의 용도를 갖는다.

보다 구체적으로, 본 발명의 일면은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 대사물, 용매화물, 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다.

상기 식에서, Y, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c는 하기에서 정의되는 바와 같다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 유리하게는 다른 공지된 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염을 제2 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, TLR7 및/또는 TLR8을 발현하는 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, TLR7 및/또는 TLR8 매개된 면역자극을 갖거나 이것이 나타날 위험이 있는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염을 대상체에서 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 면역자극을 억제하거나 촉진시키기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 면역자극을 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, TLR7 및/또는 TLR8 매개된 세포 활성의 조절에 의해 치료가 능한 질환 또는 장애를 갖거나 이것이 나타날 위험이 있는 포유동물, 예를 들어 인간 등의 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 대사물, 제약상 허용되는 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염을 상기 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 대사물, 제약상 허용되는 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염을 포유동물의 면역 체계를 조절하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 면역 체계를 조절하는 방법을 제공한다.

또한, 본원에 기재된 질병 또는 질환을 앓고있는 포유동물, 예를 들어 인간의 상기 질병 또는 질환의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또한, 본원에 기재된 질병 또는 질환을 갖는 포유동물, 예를 들어 인간의 상기 장애의 치료용 의약 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 대사물, 제약상 허용되는 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명은 또한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 대사물, 제약상 허용되는 전구약물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 제2 제약 제형을 포함하는 배합물 또는 제2 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 이점 및 신규한 특징은, 하기 상세한 설명에서 부분적으로 기재되며, 또한 부분적으로는 하기 명세서의 검토에 따라 당업자에게 명백해지거나, 또는 본 발명의 실행에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구의 범위에 특별히 기재된 수단, 조합, 조성물 및 방법에 의해 실현되고 달성될 수 있다.

본원에 도입되어 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 비제한적 실시양태를 예시하는 것이며, 이는 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된 것이다.

도면에서:

도 1은, 화합물 7의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.

도 2는, 화합물 8의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.

도 3은, 화합물 12의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.

도 4는, 화합물 24의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.

특정 면에서, 본 발명은 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 조절하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 더욱 특별하게는, 본 발명의 한 면은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 대사물, 용매화물, 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다.

상기 식에서,

Y는 CF₂CF₃, CF₂CF₂R⁶, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리는 알케닐, 알키닐, Br, CN, OH, NR⁶R⁷, C(=O)R⁸, NR⁶SO₂R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, R⁶OC(=O)CH=CH₂-, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리는 임의로 F, Cl, CF₃, CF₃O-, HCF₂O-, 알킬, 헤테로알킬 및 ArO로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 추가로 치환되고;

R¹, R³ 및 R⁴는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH₂-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나; 또는

R³ 및 R⁴는 그들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 카르보시클릭 고리는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH₂-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;

R² 및 R⁸은 H, OR⁶, NR⁶R⁷, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH₂-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;

R^5a, R^5b 및 R^5c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH₃, CH₂F, CHF₂ 또는 CF₃이고;

R⁶ 및 R⁷은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH₂-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 그들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH₂-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.

특정 실시양태에서, R¹, R³ 및 R⁴는 각각 수소이다.

특정 실시양태에서, R^5a, R^5b 및 R^5c는 각각 수소이다.

상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R²는 OR⁶이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 (1-4C)알킬과 같은 알킬이다. 특별한 실시양태에서, R⁶은 에틸이다.

상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R²는 NR⁶R⁷이다. 특정 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H, (1-6C)알킬과 같은 알킬, 또는 (1-4C)알콕시(2-4C)알킬과 같은 헤테로알킬이다. 특별한 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H, 에틸, 프로필 또는 CH₂CH₂OCH₃이다.

상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 페닐과 같은 아릴이다. 특정 실시양태에서, 상기 아릴은 파라-R⁸C(=O)페닐에서와 같이 C(=O)R⁸로 치환된다. 특정 실시양태에서, R⁸은 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬과 같은 알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐과 같은 4-6원 아자시클로알킬 고리를 형성한다. 특별한 실시양태에서, Y는

이다.

상기 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 CF₂CF₃이다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 알킬 라디칼은 하나 이상의 하기 치환기들로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예들은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 메틸(Me, -CH₃), 에틸(Et, -CH₂CH₃), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH₃)₃), 1-펜틸(n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH_S), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH₃)C(CH₃)₃), 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.

용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등을 포함하며, 이때 알케닐 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "알케닐"은 알릴을 포함한다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 그 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 포함하며, 여기서 알키닐 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.

용어 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "시클로알킬"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 3 내지 10개의 탄소 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들면, 바이시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하며, 이때 폴리시클릭 구조는 임의로 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화된 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬기의 예는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 바이시클릭 카르보사이클은 예를 들어, 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템, 또는 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난과 같은 브릿지 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 시클로알킬은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 하나 이상의 치환가능한 위치에서 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 그러한 시클로알킬기는, 예를 들면 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C₁-C₆)알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, 아미노(C₁-C₆)알킬, 모노(C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬 및 디((C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "시클로알케닐"은 카르보사이클 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화된 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다.

용어 "헤테로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 1개 이상의 탄소 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되며, 이때 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼(즉, 헤테로원자가 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있음)일 수 있다. 헤테로알킬 라디칼은 본원에 기재한 하나 이상의 치환기들로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포함한다.

용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릴"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 의미하며, 이때 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 C이며, 1개 이상의 고리 원자는 이하 기재한 하나 이상의 치환기들로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알콕시를 포함한다. 이 용어는 또한 방향족 기에 융합된 헤테로사이클을 포함하는 융합된 고리 시스템을 포함한다. "헤테로시클로알킬"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 예들은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴, 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 스피로(spiro) 잔기가 또한 본 정의의 범위에 포함된다. 상기 열거한 기들로부터 유도된 상기 기들은 가능하다면 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착) 또는 이미다졸-3-일(C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원의 헤테로사이클 기는 치환되지 않거나, 또는 설명한 바와 같이 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 기들로 치환된다. 예를 들면, 그러한 시클로알킬기는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C₁-C₆)알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, 아미노(C₁-C₆)알킬, 모노(C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬 또는 디((C₁-C₆)알킬아미노(C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.

"아릴"은 단일 고리 (예를 들면, 페닐), 다중 고리 (예를 들면, 바이페닐) 또는 하나 이상이 방향족인 다중 축합 고리 (예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸 등)를 갖는 1가 방향족 카르보시클릭 라디칼을 의미하며, 이는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 원자의 융합된 고리 시스템 (적어도 하나는 방향족임)을 포함하는 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기의 예들은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함한다. 스피로 잔기들이 또한 상기 정의의 범위에 포함된다. 헤테로아릴기는 예를 들면, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 나타낸다.

용어 "옥소"는 =O를 나타낸다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물의 각종 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR"SO₂R', -SO₂NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR"C(O)OR', -NR"C(O)R', -C(O)NR'R", -NR'R", -NR"'C(O)N'R", -NR"'C(NCN)NR'R", -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 (여기서, R', R" 및 R"'은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임)을 포함한다.

한 구조에 부착되는 치환기를 정의하기 위해서 둘 이상의 라디칼이 연속 사용되는 경우, 처음에 명명된 라디칼이 말단이고, 마지막에 명명된 라디칼이 당해 구조에 부착되는 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 라디칼은 알킬기에 의해 당해 구조에 부착된다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상기 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서, 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 그의 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 그 외의 것 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물, 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한 상기 모든 이성질체를 포함한다. 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리화학적 차이에 기초하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학적 활성 화합물 (예를 들어, 알콜)과 반응시켜 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수도 있다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다 [참조: "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 중 4장에서 논의].

본원에 도시한 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로서 고찰되고 포함된다. 입체화학이 특정 구성을 나타내는 진한 쐐기선 또는 점선에 의해 특정되는 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.

단일 입체이성질체, 예를 들어, 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는 광학 활성 분할 제제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분할을 통해 얻을 수 있다 ([Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물에 의한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법을 통한 분리, (2) 키랄 유도화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 실질적으로 순수하거나 또는 풍부한 입체이성질체의 직접 분리를 포함하는, 임의의 적합한 방법을 통해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참고하라.

방법 (1)에서, 부분입체이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같은 광학이성질체적으로 순수한 키랄 염기와, 카르복실산 및 술폰산과 같은 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물과의 반응을 통해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피를 통해 분리가 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리에 있어, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 캄포술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가가 부분입체이성질체 염의 형성을 일으킬 수 있다.

별법으로, 방법 (2)에 의해서, 분할되는 기질이 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응하여 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도화 시약, 예를 들면 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리시키고 가수분해시켜, 순수하거나 또는 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도의 결정 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예를 들면 멘틸 에스테르, 예를 들어, 염기의 존재하의 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 모셔(Mosher) 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)를 제조하고, 2개의 회전장애 이성질체성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 수반한다. 회전장애 이성질체성 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 정상 및 역상 크로마토그래피 후 회전장애 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리법을 통해 분리 및 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)에 의해서, 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피를 통해 분리될 수 있다 ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 풍부하거나 또는 순수한 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자들을 구별하는데 사용되는 방법, 예를 들면 광학 회전 및 원편광 이색성을 통해 구별될 수 있다.

화학식 I의 화합물 이외에, 본 발명은 또한 상기 화합물의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 제약적 활성 대사물, 용매화물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.

용어 "용매화물"은 한 분자와 하나 이상의 용매 분자의 집합체를 의미한다.

"제약상 허용되는 전구약물"은 생리적 조건 하 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개) 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 공유결합 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기에는 통상 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되나 이들에 제한되지는 않으며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신이 포함된다. 본 발명의 전구약물의 특정 예에는 포스페이트 잔기 또는 발린 잔기에 공유결합 연결된 화학식 I의 화합물이 포함된다.

전구약물의 추가의 유형들이 또한 포함된다. 예를 들면, 자유 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 다른 예로서, 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19:115]에서 약술된 바와 같이, 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐기와 같은 기 (이에 한정되지는 않음)로 전환하여 전구약물로서 유도될 수 있다. 또한, 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르와 같이 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물이 또한 포함된다. 또한, 아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기 (이에 한정되지는 않음)로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상기에서 정의한 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시기의 유도체화도 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. (1996) 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예로는, 알콜기의 수소 원자를 (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실로부터 독립적으로 선택됨)과 같은 기로 대체하는 것을 포함한다 (상기 라디칼은 탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하여 생성됨).

자유 아민이 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 상기 전구약물 잔기들은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하는 기를 혼입할 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 아민기 중의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐과 같은 기로 대체하는 것에 의해 형성될 수 있으며, 이때 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃ _-C₇)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY이며, 이때 Y는 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질, -C(OY₀)Y₁이며, 이때 Y₀는 (C₁-C₄) 알킬이고 Y₁은 (C₁-C₆)알킬, 카르복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬, -C(Y₂)Y₃이며, 이때 Y₂는 H 또는 메틸이고 Y₃은 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.

전구약물 유도체의 추가 예에 대하여, 예를 들어 각각이 참조로서 본원에 구체적으로 포함된 문헌 a) [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; 문헌 b) [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; 문헌 c) [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, (1992); 8:1-38]; 문헌 d) [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, (1988) 77:285]; 및 문헌 e) [N. Kakeya, et al., Chem . Pharm . Bull ., (1984) 32:692]를 참조하길 바란다.

"제약학적 활성 대사물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 신체 내에서의 대사를 통해 생성된 약리학적 활성 생성물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 확인할 수 있으며 그의 활성은 본원에 기술된 것들과 같은 시험에 의해 측정될 수 있다.

본 발명의 전구약물 및 활성 대사물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 확인할 수 있다.

"제약상 허용되는 염"은, 달리 언급이 없는 한, 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 양쪽 모두의 관능기를 가질 수 있으며, 이에 따라 임의의 수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기 산, 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조되는 염을 포함하며, 그 예로는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트가 있다. 본 발명의 단일 화합물은 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물에 일-, 이- 또는 삼염을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 산성 화합물, 특히 무기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들면 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파히드록시산, 예를 들면 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들면 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기로 처리하는 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 무기 염은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘으로 형성된 것이다. 적합한 유기 염기 염은, 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민 등의 염을 포함한다. 다른 산성 잔기의 염으로는, 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민으로 형성된 염과, 염기성 아미노산, 예를 들면, 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌으로 형성된 염을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 반드시 제약상 허용되는 염은 아니지만, 화학식 I의 화합물을 제조하고/거나 정제하고/거나 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 염을 제공한다.

본 발명의 화합물은 쉽게 입수가능한 출발 물질을 이용하여 당업자에게 이용가능한 기술을 이용하여 반응식 I에 설명된 바와 같은 반응 경로 및 합성 반응식에 의해 제조되거나, 또는 실시예 및 도 1-4에 설명된 방법에 따라서 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.

반응식 I에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 알킬 아렌을 DMF에서 70-90 ℃에서 피롤리딘을 사용하거나 사용하지 않고 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리함으로써 화학식 I의 알킬 아렌으로부터 제조될 수 있다 [J. Org. Chem., (1986), 51(26), 5106-5110]. 조 중간체 (도시하지 않음)는 실온 또는 실온 부근에서 THF/pH 7.2 인산염 완충액에서 NaIO₄에 의해 화학식 II의 알데히드로 분해될 수 있다. 화학식 II의 알데히드는 70 내지 110 ℃ (1-16 시간)의 온도에서 톨루엔 중 포스포늄 일리드(ylid)로 올레핀화되어 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 아세트산 중에서 철 분말을 사용하여 화학식 III의 화합물로 부터 제조될 수 있다. 반응은 약 90 ℃의 온도에서 약 3-14시간 동안 수행될 수 있다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 일부 제조 과정은 멀리있는 관능기의 보호를 필요로 할 수 있다. 그러한 보호에 대한 필요는 제조 방법에 사용되는 조건 및 관능기의 성질에 따라 달라질 것이며 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그러한 보호/탈보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 각종 분야에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 면에서 본 발명은 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 예를 들면, 적합한 TLR7 및/또는 TLR8 리간드 또는 TLR7 및/또는 TLR8 신호전달 작용제에 반응하여 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 조절하는 것이 바람직할 경우에 유용하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TLR7 및/또는 TLR8 리간드", "TLR7 및/또는 TLR8에 대한 리간드" 및 "TLR7 및/또는 TLR8 신호전달 작용제"는 TLR8 도메인 이외의 TLR7 및/또는 TLR8 도메인을 통해 TLR7 및/또는 TLR8과 직접 또는 간접적으로 상호작용하고, 또한 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 유도하는, 화학식 I의 화합물 이외의 분자를 의미한다. 특정 실시양태에서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 천연 리간드, 즉 천연에서 발견되는 TLR7 및/또는 TLR8 리간드이다. 특정 실시양태에서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 TLR7 및/또는 TLR8의 천연 리간드 이외의 분자, 예를 들면 인간 활성에 의해 제조되는 분자를 의미한다.

TLR7 및/또는 TLR8 수용체에 대하여 본원에 사용된 용어 "조절한다"는 (i) 수용체를 억제 또는 활성화하거나, 또는 (ii) 수용체 활성의 정상적인 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 줌으로써 대상체에서 약동학적 반응을 매개하는 것을 의미한다. 수용체 활성을 조절하는 화합물은 작용제, 길항제, 혼합된 작용제/길항제 및 수용체 활성의 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 주는 화합물을 포함한다.

"작용제"는 수용체 (예를 들면, TLR)와 조합하여 세포 반응을 일으킬 수 있는 화합물을 의미한다. 작용제는 수용체에 직접 결합하는 리간드일 수 있다. 별법으로, 작용제는 예를 들어, (a) 수용체에 직접 결합하는 다른 분자와 복합체를 형성하거나, 또는 (b) 다른 화합물의 개질을 일으켜 다른 화합물이 수용체에 직접 결합하게 함으로써 간접적으로 수용체와 결합할 수 있다. 작용제는 특별한 TLR의 작용제 (예를 들면, TLR7 및/또는 TLR8 작용제)로서 칭해질 수도 있다.

"길항제"는 수용체에 대한 결합에 대해 작용제 또는 역 작용제와 경쟁함으로써 수용체에 대한 작용제 또는 역 작용제의 작용을 차단하게 되는 화합물을 의미한다. 그러나, 길항제는 구성적 수용체 활성에 영향을 주지 않는다. 더욱 특별하게는, 길항제는 각각 TLR7 또는 TLR8 수용체에서 TLR7 또는 TLR8의 활성을 억제하는 화합물이다.

"억제한다"는 생물학적 활성의 임의의 측정가능한 감소를 의미한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이 "억제한다" 또는 "억제"는 활성의 정상적인 수준의 백분율로서 칭해질 수 있다.

본 발명의 한 면에서, 대상체에서 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 세포 활성의 조 절에 의해 치료가능한 질환 또는 장애의 치료 방법은 상기 질환 또는 장애를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "TLR7 및/또는 TLR8 매개된"은 TLR7 및/또는 TLR8 기능으로부터 형성된 생물학적 또는 생화학적 활성을 의미한다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 암, 면역 복합체 관련 질환, 염증성 장애, 면역부전, 이식 거부반응, 이식편대숙주 질환, 알레르기, 천식, 감염 및 패혈증을 포함한다. 더욱 상세하게는, 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식 거부반응 및 GvHD를 포함한 질환의 치료에 유용한 방법은 일반적으로 적합한 TLR7 및/또는 TLR8 리간드 또는 신호전달 작용제에 반응하여 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 억제하는 화학식 I의 화합물을 이용할 것이다. 별법으로, 감염, 암 및 면역결핍을 비롯한 질환의 치료에 유용한 방법은 일반적으로 적합한 TLR7 및/또는 TLR8 리간드에 반응하여 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 증강시키는 화학식 I의 화합물을 이용할 것이다. 일부 예에서, 조성물은 TLR7 및/또는 TLR8 리간드 또는 신호전달 작용제에 반응하여 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 신호전달을 억제 또는 촉진하는데 사용될 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 대상체에서 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 면역자극을 억제 또는 촉진하는데 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 언급하지 않으면, 인간과 같은 포유동물에서 질환 상태를 적어도 경감시키는 것을 의미하며, 질환 상태를 조절 및/또는 억제하고, 그러한 용어가 적용되는 질환 상태, 또는 그러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 징후를 완화시키는 것을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 명시하지 않으면, 바로 위에 정의된 "치료하는"과 같이 치료하는 행위를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "자가면역 질환", "자가면역 장애" 및 "자가면역"은 숙주로부터 유래된 조직 또는 기관에 대한 면역조직학적으로 매개된 급성 또는 만성 손상을 의미한다. 용어는 세포성 및 항체 매개된 자가면역 현상, 및 기관-특이적 및 기관-비특이적 자가면역 둘다를 포함한다. 자가면역 질환은 인슐린 의존성 당뇨병, 류머티스 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증 및 염증성 장 질환을 포함한다. 자가면역 질환은 또한 강직성 척추염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베체트(Behget's) 증후군, 굿파스쳐(Goodpasture's) 증후군, 그레이브스병, 귈레인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 하시모토 갑상선병, 특발성 혈소판감소증, 중증 근무력증, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발성근염/피부근염, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 사르코이드증, 경화성 담관염, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 전신 경화증 (공피증 및 CREST 증후군), 다카야수(Takayasu's) 동맥염, 측두 동맥염 및 베게너(Wegener's) 육아종증을 포함하며, 이들에 제한되지는 않는다. 자가면역 질환은 또한 특정 면역 복합체 관련 질환을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "암" 및 "종양"은 숙주 기원의 비정상적으로 복제하는 세포가 대상체에서 검출가능한 양으로 존재하는 상태를 의미한다. 암은 악성 또는 비-악성 암일 수 있다. 암 또는 종양은 담도암, 뇌암, 유방암, 경부암, 융모상피암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위암(gastric or stomach cancer), 상피 내 종양, 백혈병, 림프종, 간암, 폐암 (예를 들면, 소세포 및 비-소세포), 흑색종, 신경모세포종, 경구암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암(kidney or renal cancer), 육종, 피부암, 고환암, 갑상선암, 및 다른 암종 및 육종을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 암은 원발성이거나 전이성일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "면역 복합체 관련 질환"은 전신 홍반성 낭창 (SLE) 및 관련 결합조직 질환, 류머티스 관절염, C형 및 B형 간염 관련 면역 복합체 질환 (예를 들면, 한랭글로불린혈증), 베체트 증후군, 자가면역 사구체신염 및 LDL/항-LDL 면역 복합체 (즉, 항체 및 항체에 의해 특이적으로 결합된 항원을 포함한 임의의 접합체)의 존재와 관련된 혈관병증을 비롯한, 면역 복합체의 생성 및/또는 조직 침착에 의해 특징지워지는 임의의 질환을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "면역결핍"은 대상체의 면역 체계가 정상 능력으로 기능화되지 않거나 또는 대상체의 면역 반응을 강화시키는데, 예를 들면 종양 또는 암 (예를 들면, 뇌, 폐 (예를 들면, 소세포 및 비-소세포), 난소, 유방, 전립선, 결장의 종양, 및 다른 암종 및 육종)을 제거하는데 유용할 질환 또는 장애를 의미한다. 면역결핍은 후천성이거나 선천성일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "이식 거부반응"은 숙주 이외의 공급원으로부터 유래된 조직 또는 기관에 대한 면역조직학적으로 매개된 초급성, 급성 또는 만성 손상을 의미한다. 따라서, 그 용어는 세포성 및 항체 매개된 거부반응 뿐만 아니라 동종이식편 및 이종이식편 둘다의 거부반응을 모두 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "이식편대숙주 질환" (GvHD)은 환자 자체 조직에 대한 기증된 골수의 반응이다. GVHD는 골수 기증자가 환자와 혈연관계가 아닌 경우에 또는 기증자가 환자와 혈연관계이지만, 완전히 일치하지 않을 때 종종 발생한다. GVHD에는 두가지 형태, 즉 백혈구가 증가할 때 이식 직후에 발생되는 급성 GVHD로 불리우는 초기 형태 및 만성 GVHD로 불리우는 후기 형태가 있다.

T_H2-매개된 아토피 질환은 아토피 피부염 또는 습진, 호산구증가증, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염 및 오멘 증후군을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, "알레르기"는 물질 (알레르기항원)에 대한 후천성 과민반응을 의미한다. 알레르기 질환은 습진, 알레르기성 비염 또는 코라이자(coryza), 건초열, 천식, 담마진 (두드러기) 및 음식 알레르기, 및 기타 아토피 질환을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "천식"은 염증, 기도 협착 및 흡입 약제에 대한 증가된 기도 반응성에 의해 특징지워지는 호흡기 계통의 장애이다. 천식은 전적으로는 아니지만, 종종 아토피 또는 알레르기 증상과 관련된다. 예를 들면, 천식은 알레르기항원에 대한 노출, 차가운 공기에 대한 노출, 호흡기 감염 및 운동에 의해 촉진될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "감염" 및 등가적으로 "감염성 질환"은 감염성 병원체 또는 감염체가 대상체의 혈액 또는 정상적으로 무균상태인 조직 또는 정상적으로 무균상태인 구획에 검출가능한 양으로 존재하는 상태를 의미한다. 감염성 병 원체 또는 감염체는 바이러스, 세균, 진균 및 기생충을 포함한다. 용어는 패혈증 뿐만 아니라 급성 및 만성 감염 둘다를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "패혈증(sepsis)"은 혈액 내의 또는 신체의 다른 조직 내의 세균의 존재 (균혈증) 또는 다른 감염성 병원체 또는 그들의 독소의 존재 (패혈증)를 의미한다.

상기한 질환 또는 상태를 앓고있는 포유동물, 예를 들면 인간에서 상기 질환 또는 상태의 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사물, 용매화물, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 전구약물 또는 염이 또한 제공된다. 상기한 질환 또는 상태의 장애를 앓고 있는 포유동물, 예를 들면 인간에서 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사물, 용매화물, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 전구약물 또는 염의 용도가 또한 제공된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사물, 용매화물, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 전구약물 또는 염을 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 세포 활성의 조절에 의해 치료가능한 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

인간을 포함한 포유동물의 (예방적 처치를 포함하는) 치료학적 처치용으로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 전구약물 또는 염을 사용하기 위해서, 이를 통상적으로 표준 제약 관행에 따 라 제약 조성물로서 제제화한다. 본 발명의 이러한 면에 따라, 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 전구약물 또는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하기 위해서, 치료 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 전구약물 또는 염을 (단독으로 또는 본원에 기재된 추가 치료제와 함께), 예를 들어 전형적인 제약 배합 기술에 따라 제약상 허용되는 담체와 친밀 혼합하여 복용량을 생성하였다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구에 바람직한 제제 형태에 따라 각종 형태를 가질 수 있다. 적합한 담체의 예로는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 보조제, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제, 감미제, 안정화제 (장기간 저장을 촉진시킴), 유화제, 결합제, 증점제, 염, 보존제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제, 향미제, 및 특정 치료 조성물을 제조하기 위해 필요할 수 있는 완충제 및 흡수제와 같은 다양한 물질이 포함된다. 그러한 매질 및 제제를 제약 활성 물질과 함께 사용하는 것은 당업계에 공지된 사실이다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 본 발명의 화합물과 상용화될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료용 조성물 및 제제에 상기 매질 또는 제제를 사용하는 것이 고려된다. 또한, 보충 활성 성분이 본 명세서에 기재된 조성물 및 제제에 혼입될 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구용으로 적절한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경 질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액제, 유제, 분산성 분제 또는 과립제, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적절한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제), 흡입 투여에 적절한 형태 (예를 들어, 미분된 분제 또는 액상 에어로졸), 통기법에 적절한 형태 (예를 들어, 미분된 분제) 또는 비경구 투여에 적절한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 용액제, 또는 직장 투여를 위한 좌제)일 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 의도된 조성물은 예를 들면 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

정제 제형을 위하여 적절한 제약상 허용되는 부형제로는, 예를 들어, 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 및 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 정제 제형은 코팅되지 않거나, 또는 위장관 내에서의 그들의 붕해 및 후속적인 활성 성분의 흡수를 변형시키기 위해, 또는 그들의 안정성 및/또는 외양을 개선시키기 위해, 어느 경우에나 통상적인 코팅제 및 당업계에 공지된 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.

경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예를 들면 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제 형태일 수 있다.

수성 현탁액제는 일반적으로 1종 이상의 현탁화제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제, 예를 들면 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와, 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께, 미분된 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제 (예를 들면, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예를 들면, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제 (예를 들면, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩(arachis) 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광물성 오일 (예를 들면, 액상 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기한 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액제의 제조에 적합한 분산성 분제 및 과립제는, 일반적으로 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기한 것들로서 예시되었다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제들도 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 유제의 형태일 수 있다. 유성상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성 오일, 또는 예를 들어 액상 파라핀과 같은 광유 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무과 같은 천연 고무, 콩, 레시틴과 같은 천연 인지질, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어 소르비탄 모노올레에이트) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥시드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있고, 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 상기한 1종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화될 수 있는, 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 비경구 제제의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수, 염화나트륨 수용액, 1,3-부탄디올 또는 임의의 다른 비독성의 비경구적으로 적합한 희석제 또는 용매를 포함할 것이다. 분산을 돕는 것을 비롯한 다른 성분들이 포함될 수 있다. 물론, 멸균수가 사용되고 멸균 상태로 유지되어야 하는 경우, 조성물 및 담체도 또한 멸균되어야 한다. 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 이용할 수 있는 주사용 현탁액제가 제조될 수도 있다.

좌제는 활성 성분을, 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 녹아 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제에는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

국소 제제, 예를 들면 크림, 연고, 겔, 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 당업계에 널리 공지된 통상의 절차를 사용하여 활성 성분을 국소적으로 허용되는 통상의 비히클 또는 희석제와 함께 제제화하여 수득될 수 있다.

취입 투여용 조성물은 평균 직경이 예를 들어 30 μm 이하인 입자를 함유하는 미분된 분말 형태일 수 있으며, 상기 분말 자체는 단독의 활성 성분 또는 락토오스와 같은 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체로 희석된 활성 성분을 포함한다. 이때, 취입용 분제는 공지된 나트륨 크로모글리케이트제의 취입에 사용되는 바와 같이, 예를 들어 터보-흡입기 장치를 이용하는 경우 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐 내에 편리하게 보유된다.

흡입 투여용 조성물은 액적 또는 미분된 고체를 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 전형적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 휘발성 불화탄화수소 또는 탄화수소와 같은 전형적인 에어로졸 추진제가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 정량의 활성 성분을 분배하도록 편리하게 배열된다.

경피 투여용 조성물은 당업자에게 널리 공지된 경피 피부 패치의 형태일 수 있다.

다른 전달 시스템은 시간별 방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 그러한 시스템은 화합물의 반복된 투여를 피하여 대상체 및 주치의에 대한 편의성을 증가시킬 수 있게 된다. 많은 유형의 방출 전달 시스템은 당업자에게 이용가능하고 공지되어 있다. 그들은 폴리(락티드-글리콜리드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부티르산 및 폴리안하이드라이드와 같은 중합체 기재 시스템을 포함한다. 약물을 함유하는 상기 중합체의 미세캡슐은 예를 들어, 미국 특허 5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한 스테롤, 예를 들면 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방 산 또는 중성 지방, 예를 들면 모노-, 디 및 트리-글리세리드를 비롯한 지질; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드 기재 시스템; 왁스 코팅; 통상의 결합제 및 부형제를 이용한 압축 정제; 부분 접합된 이식물 등인 비-중합체 시스템을 포함할 수도 있다. 특정 예로는 (a) 미국 특허 4,452,775호, 4,675,189호 및 5,736,152호에 기재된 것과 같은, 본 발명의 작용제가 매트릭스 내의 형태로 함유된 침식 시스템, 및 (b) 미국 특허 3,854,480호, 5,133,974호 및 5,407,686호에 기재된 것과 같은, 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 투과하는 확산 시스템을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 일부가 이식에 적합화된 펌프식 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있다.

제제에 대한 추가의 정보에 대해서는 본원에 특별히 참고로 포함된 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.

단일 투여 형태를 생산하기 위해 1종 이상의 부형제와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 대상체, 장애 또는 상태의 심각도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 주치의의 판단에 따라 다를 것이다. 그러나, 유효 용량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏/1일, 예를 들면 약 0.5 내지 약 35 ㎎/체중 ㎏/1일의 범위이다. 70 ㎏ 사람의 경우, 유효 용량은 약 0.0035 내지 2.5 g/1일, 예를 들면 약 0.05 내지 약 2.5 g/1일이다. 일부 예에서, 상기 범위의 하한 미만의 용량 수준이 충분할 수 있으며, 다른 경우에는 더 많은 용량이 어떠한 유해한 부작용을 일으키지 않고 이용될 수 있지만, 단 더 많은 용량은 하루에 걸쳐 투여하기 위해 먼저 수회의 소 용량으로 분할된다. 투여 경로 및 용량 처방에 대한 추가의 정보에 대해서는 본원에 특별히 참고로 포함된 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.

화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 의약의 잘 공지된 원리에 따라서 상태의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 임의의 특별한 대상체에 대한 특정 투여 수준 및 투여 빈도수는 화학식 I의 특정 화합물의 활성, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식습관, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 특정 상태의 삼각도를 포함한 각종 요인에 좌우되어 달라질 수 있지만, 당업계의 숙련자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 치료제와 조합하여 (예를 들 면, 동일한 제제로 또는 별개의 제제로) 개체에게 투여될 것이다 ("조합 요법"). 화학식 I의 화합물은 또다른 치료제와 혼합하여 투여하거나 별개의 제제로 투여할 수 있다. 별개의 제제로 투여할 때, 화학식 I의 화합물 및 또다른 치료제는 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.

그러한 조합 치료는 본 발명의 화합물 이외에 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 범주의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (i) 항증식제/항신생물제 및 그의 조합; (ii) 세포성장 억제제; (iii) 암 세포 침습을 억제하는 약제; (iv) 성장 인자 기능의 억제제; (v) 항혈관형성제; (vi) 혈관 손상약제; (vii) 안티센스 요법; (viii) 유전자 요법; (ix) 인터페론; 및 (x) 면역요법.

본 방법에서 화학식 I의 화합물과 조합 투여될 수 있는 호흡기 질환을 치료하기 위한 치료제는 알부테롤, 이소프로테레놀 술페이트, 메타프로테레놀 술페이트, 터부탈린 술페이트, 피르부테롤 아세테이트 및 살메테롤 포르모토롤을 포함한 기관지확장제를 포함하는 베타 아드레날린성약; 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 플루티카손, 부데소니드 및 트리암시놀론 아세토니드를 포함한 스테로이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 호흡기 질환의 치료와 관련하여 사용되는 항염증약은 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드 및 플루티카손과 같은 스테로이드를 포함한다. 다른 항염증약으로는 크로몰린 나트륨과 같은 크로모글리케이트를 포함한다. 기관지확장제로서 적합한 다른 호흡기 약물은 이프라트로퓸 브로마이드를 포함한 항콜린성약을 포함한 다. 항히스타민제는 디펜히드라민, 카르비녹사민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 프릴아민, 트리펠렌아민, 클로르페니라민, 브롬페니라민, 히드록시진, 시클리진, 메클리진, 클로르시클리진, 프로메타진, 독실아민, 로라타딘 및 테르펜아딘을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 특별한 항히스타민제는 리놀라스트 (아스텔린(Astelin)®), 클라라틴 (클라리틴(Claritin)®), 클라라틴 D (클라리틴 D®), 텔패스트 (알레그라(Allegra)®), 지르텍(Zyrtec)® 및 베코나스를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 간질성 폐 질환, 예를 들면 특발성 폐 섬유증의 치료를 위해, 인터페론-감마(IFN-gamma), 코르티코스테로이드, 예를 들면 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 히드로코르티손, 코르티손, 덱사메타손, 베타메타손 등, 또는 그의 조합물과의 조합 요법으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 CF의 치료에 사용되는 공지된 치료제와의 조합 요법으로 투여된다. CF의 치료에 사용되는 치료제는 항생물질; 항염증제; DNAse (예를 들면, 재조합 인간 DNAse; 풀모자임; 도르나제 알파); 점액용해제 (예를 들면, N-아세틸시스테인; 뮤코미스트^TM; 뮤코실^TM); 충혈제거제; 기관지확장제 (예를 들면, 테오필린; 이프라트로퓸 브로마이드) 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 언급된 질환의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 제품 또는 "키트"가 제공된다. 하나의 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사물, 용매화물, 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 조성물을 포함하는 용기를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 TLR7 및/또는 TLR8 매개된 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서의 면역 체계의 선택적인 조절에 의해 치료가능한 질환 또는 장애를 위한 키트를 제공한다. 키트는 또한 용기 상에 또는 용기와 결합된 라벨 또는 패키지 삽입문구(package insert)를 포함할 수 있다. 적절한 용기로는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등이 포함된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 제조될 수 있다. 용기는 증상을 치료하는 데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 제형을 담고 있으며, 멸균 입구 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통되는 마개가 있는 바이알 또는 정맥내 용액 백일 수 있음). 라벨 또는 제품 설명서는 조성물이 선택적 증상을 치료하는데 사용됨을 나타낼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입문구는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 매개된 세포 활성의 조절에 의해 치료가능한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 삽입문구는 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다. 별법으로 또는 부가적으로, 키트는 제약상 허용되는 완충액, 예를 들면 주사용 정균수(BWFI), 인산염-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 또한 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다.

키트는 화학식 I의 화합물 및, 존재하는 경우, 제2 제약 제형의 투여에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 제2 제형을 포함하는 경우, 키트는 또한 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구용 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐제의 전달에 적절하다. 이러한 키트는, 예를 들면 다수의 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 그들의 의도된 사용 순서로 배향된 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 알려져 있으며, 제약 단위 투여 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 목적하는 경우, 기억 보조기구가 예를 들어, 숫자, 문자 또는 기타 표시의 형태로, 또는 치료 일정 중 투여량이 투여될 수 있는 날을 가리키는 달력 삽입물과 함께 제공될 수 있다.

한 실시양태에 따르면, 키트는 (a) 그 내부에 화학식 I의 화합물이 함유된 제1 용기; 및 임의로는 (b) 그 내부에 제2 제약 제형이 함유된 제2 용기 (여기서, 제2 제약 제형은 예를 들어, TLR-7 및/또는 TLR-8 매개된 세포 활성의 선택적 조절에 의해 치료가능한 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적일 수 있는 제2 화합물을 포함함)를 포함할 수 있다. 별법으로 또는 부가적으로, 키트는 제약상 허용되는 완충액, 예를 들면 주사용 정균수(BWFI), 인산염-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 더 포함할 수 있다. 키트는 다른 완충액, 희석제, 필 터, 바늘 및 주사기를 비롯하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.

키트가 화학식 I의 화합물의 제약 제형 및 제2 치료제를 포함하는 제2 제형을 포함하는 다른 특정 실시양태에서, 키트는 개별 제형을 함유하기 위한 용기, 예를 들면 분리된 병 또는 분리된 호일 포장을 포함할 수 있지만, 개별 조성물은 또한 단일 비분리 용기 내에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 개별 성분의 투여 설명서를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분이 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되는 경우, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방의가 조합물의 개별 성분의 적정을 필요로 하는 경우에 특히 유리하다.

본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 단지 본 발명의 실시 방법을 제시하는 것을 의미한다고 해석될 것이다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 많은 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하는 별법이 본 발명의 범위 내에 있다고 간주되는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하여 방해기를 적절하게 보호하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형시킴으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 인식될 것이다.

하기 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 설명되었다. 시약은 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company), 랑캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge)와 같은 회사로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제없이 사용하였다.

하기에서 설명하는 반응은 일반적으로 무수 용매 중 (달리 나타내지 않는 한) 건조 튜브로 또는 양압의 질소 또는 아르곤 하에서 수행되었고, 반응 플라스크에 전형적으로 주사기를 통한 시약 및 기질 도입용 고무 마개가 장착되었다. 유리는 오븐 건조 및/또는 열 건조되었다.

컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 갖는 바이오티지(Biotage) 시스템 (제조처: 디악스사(Dyax Corporation)) 또는 실리카 셉팍(SepPak) 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 수행되었다. ¹H-NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 기기 상에서 기록하였다. ¹H-NMR 스펙트럼을 참조 기준 (7.25 ppm)으로서 클로로포름을 사용하여, CDCl₃ 용액으로서 수득하였다 (ppm으로 기록됨). 피크 다중도가 기록되는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), m (다중항), br (넓음), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 커플링 상수는, 주어지는 경우 헤르츠 (Hz)로 기록하였다.

실시예 1

(1E,4E)-에틸 2-아미노-8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복실레이트 (7)의 합성

화합물 7의 합성에 대한 반응식은 도 1에 나타내었다.

단계 A: 칼륨 2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로파노에이트의 제조: 0℃에서 펜타플루오로프로피온산 (20.5 g, 183 mmol)을 에테르 (400 mL) 중의 KOtBu (29.9 g, 183 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 케이크를 에테르 (200 mL)로 세척하였다. 백색 미세 고체를 진공 하에 16시간 동안 배치한 후에 사용하였다.

단계 B: 1- 메틸 -4-( 퍼플루오로에틸 )벤젠 (2)의 제조: 문헌 [Syn. Comm., (1988) 18(9):965-972]로부터 적합화된 절차. 요오드화구리 (129 g, 679 mmol), 1-요오도-4-메틸벤젠 (1) (74 g, 339 mmol) 및 칼륨 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노에이트 (120 g, 594 mmol)의 혼합물을 DMF (500 mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 120℃까지 가열하고, 이어서 160℃에서 4시간 동안 가열하고, 그 후 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물 (200 mL) 및 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기층을 염수/물 (3 x 250 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 1-메틸-4-(퍼플루오로에틸)벤젠 (66 g, 92％)을 어두운색 오일로서 수득하였다.

단계 C: 1- 메틸 -2-니트로-4-( 퍼플루오로에틸 )벤젠 (3)의 제조: EP 0418175에 기재된 바와 같이 황산 및 질산을 사용하여 1-메틸-4-(퍼플루오로에틸)벤젠 (1.95 g, 9.28 mmol)으로부터 제조하였다 (1.45 g, 61％).

단계 D: (E)-N.N-디메틸-2-(2-니트로-4-( 퍼플루오로에틸 ) 페닐 ) 에텐아민 (4)의 제조: 톨루엔 (250 mL) 중의 1-메틸-2-니트로-4-(퍼플루오로에틸)벤젠 (10.0 g, 39.2 mmol) 및 피롤리딘 (2.79 g, 39.2 mmol)의 용액에 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 (4.96 g, 39.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 오일을 즉시 다음 반응에 사용하였다.

단계 E: 2-니트로-4-( 퍼플루오로에틸 ) 벤즈알데히드 (5)의 제조: THF (300 mL) 중의 조 (E)-N,N-디메틸-2-(2-니트로-4-(퍼플루오로에틸)페닐)에텐아민 (12.2 g, 39.2 mmol)의 용액 및 pH 7.2의 포스페이트 완충액 (300 mL)에 NaIO₄ (29.3 g, 137.2 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 분취량 (약 0.3 mL)을 제거하고, 여과하고, 건조시켰다. 이 샘플의 양성자 NMR에서는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 고체를 제거하고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (100％ 헥산 내지 5％ EtOAc)로 정제하여 2-니트로-4-(퍼플루오로에틸)벤즈알데히드 (5.4 g, 52％)를 수득하였다.

단계 F: (E)-에틸 2-( 시아노메틸 )-3-(2-니트로-4-( 퍼플루오로에틸 ) 페닐 ) 아크릴레이트 (6)의 제조: 톨루엔 (150 mL) 중의 2-니트로-4-(퍼플루오로에틸)벤즈알데히드 (5.4 g, 20.1 mmol)의 용액에 α-시아노메틸카르보에톡시에틸리덴 트리페닐포 스포란 (8.55 g, 22.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 75℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (100％ 헥산 내지 20％ EtOAc)로 정제하여 (E)-에틸-2-(시아노메틸)-3-(2-니트로-4-(퍼플루오로에틸)페닐)아크릴레이트 (6.00 g, 79％)를 수득하였다.

단계 G: (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4-카르복실레이트 (7)의 제조: (E)-에틸 2-(시아노메틸)-3-(2-니트로-4-(퍼플루오로에틸)페닐)아크릴레이트 (2.60 g, 6.87 mmol)의 용액에 철 분말 (2.30 g, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 냉각시키며, 아세트산을 진공 하에 제거하고, 생성된 반고체를 50％ K₂CO₃ (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켰다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (100％ CH₂Cl₂ 내지 2％ MeOH)로 정제하여 (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(퍼플루오로에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (1.8 g, 74％)를 수득하였다.

도 2는, 화학식 8의 화합물의 합성에 대한 반응식을 나타낸다. 하기 아미드를 도 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

실시예 2

(1E,4E)-2-아미노-N.N- 비스 (2- 메톡시에틸 )-8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조[b]아 제핀 -4- 카르복사미드 (9)의 합성

트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2.0 M 용액 0.34 mL)을 DCE (3 mL) 중의 비스(2-메톡시에틸)아민 (92 mg, 0.69 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, 고체 (1E,4E)- 에틸 2-아미노-8-(퍼플루오로에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응기를 밀봉하여 16 내지 20시간 동안 75℃까지 가열하였다. 냉각시키며, 반응물을 포화 로셀염(Rochelle's salt)으로 켄칭하고, 20분 후에 혼합물을 CH₂Cl₂ (50 mL)와 염수 (50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH₂Cl₂ (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켰다. 조 물질을 제조용 TLC (2, 0.5 mm 플레이트, NH₄OH 4 내지 6 방울과 5 내지 10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출)로 정제하였다.

실시예 3

(1E,4E)-2-아미노-N,N- 디에틸 -8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복사미드 (10)의 합성

화합물 9를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하여, 목적 생성물 17 mg (21％)을 수득하였다.

실시예 4

(1E,4E)-2-아미노-8-( 퍼플루오로에틸 )-N,N- 디프로필 -3H- 벤조[b]아제핀 -4-카르복사미드 (11)의 합성

화합물 10을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하여, 목적 생성물 24 mg (28％)을 수득하였다.

도 3은, 화학식 12의 화합물의 합성에 대한 반응식을 나타낸다. 하기 아미드를 도 3에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

실시예 5

(1E,4E)-2-아미노-N-에틸-8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복 사 미드 (15)의 합성

단계 A: (1E,4E)-에틸-2-( tert - 부톡시카르보닐 )-8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조 [b] 아제핀 -4- 카르복실레이트 (13)의 제조: CH₂Cl₂ (150 mL) 중의 (1E,4E)-에틸-2-아미노-8- (퍼플루오로에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (7) (2.28 g, 6.55 mmol)의 용액에 Boc 무수물 (1.43 g, 6.55 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100％ 헥산 내지 10％ EtOAc)로 정제하여 (1E,4E)-에틸-2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(퍼플루오로에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (1.94 g, 66％)를 수득하였다.

단계 B: (1E,4E)-2-( tert - 부톡시카르보닐 )-8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복실산 (14)의 제조: THF/H₂O (4:1, 10 mL) 중의 (1E,4E)-에틸-2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(퍼플루오로에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트의 용액에 LiOH·H₂O (42 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 10％ 시트르산으로 산성화 (pH 4)하고, CH₂Cl₂ (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켰다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

단계 C: (1E,4E)-2-아미노-N-에틸-8-( 퍼플루오로에틸 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4-카 르복사미 드 (15)의 제조: DMF (4 mL) 중의 트리에틸아민 (76 mg, 0.750 mmol), PyBOP (143 mg, 0.275 mmol) 및 (1E,4E)-2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(퍼플루오로에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (105 mg, 0.250 mmol)의 용액에 에틸아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켰다. 조 잔류물을 CH₂Cl₂/TFA (약 1:1, 50 mL) 중에서 수거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 10％ Na₂CO₃ (1:1, 100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켰다. 농축액을 제조용 TLC (2, 0.5 mm 플레이트, NH₄OH 4 내지 6 방울과 10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용출)로 정제하여 (1E,4E)-2-아미노-N-에틸-8-(퍼플루오로에틸)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (6.5 mg, 8％)를 수득하였다.

실시예 6

(1E,4E)-2-아미노-8-( 퍼플루오로에틸 )-N-프로필-3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복사미드 (16)의 합성

화합물 16을, 에틸아민 히드로클로라이드를 프로필아민으로 대체하여 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하여, 목적 생성물 16 mg (45％)을 수득하였다.

실시예 7

(1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (24)의 합성

화합물 24의 합성에 대한 반응식을 도 4에 나타내었다.

단계 A: (E)-2-(4- 브로모 -2- 니트로페닐 )-N,N- 디메틸에텐아민 (18)의 제조: 톨루엔 (200 mL) 중의 1-메틸-2-니트로-4-브로모벤젠 (17) (29.86 g, 138.2 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (17.52 g, 138.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 오일을 즉시 다음 반응에 사용하였다.

단계 B: 4- 브로모 -2- 니트로벤즈알데히드 (19)의 제조: THF (300 mL) 중의 조 (E)-2-(4-브로모-2-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐아민 (35.5 g, 131 mmol)의 용액 및 pH 7.2의 포스페이트 완충액 (300 mL)에 NaIO₄ (56.0 g, 262 mmol)를 첨가하였다. 고체를 제거하고, 여과 케이크를 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 여액을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (5％ EtOAc/헥산 내지 10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (8.41 g, 수율 28％)를 수득하였다.

단계 C: (E)-에틸 3-(4- 브로모 -2- 니트로페닐 )-2-( 시아노메틸 ) 아크릴레이트 (20)의 제조: 톨루엔 (15 mL) 중의 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (3.45 g, 15.0 mmol)의 용액에 α-시아노메틸카르보에톡시에틸리덴 트리페닐포스포란 (6.1O g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 75℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (100％ 헥산 내지 20％ EtOAc)로 정제하여 (E)-에틸 3-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-(시아노메틸)아크릴레이트 (2.25 g, 수율 44％)를 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 D: (1E,4E)-에틸 2-아미노-8- 브로모 -3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복실레이트 (21)의 제조: 아세트산 (25 mL) 중의 (E)-에틸 3-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-(시아노메틸)아크릴레이트 (1.00 g, 2.9 mmol)의 용액에 철 분말 (1.10 g, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 냉각시키며, 아 세트산을 진공 하에 제거하고, 생성된 반고체를 50％ K₂CO₃ (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 및 농축시켰다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지 40m, 5％ MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-브로모-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (0.52 g, 57％)를 수득하였다.

단계 E: (1E,4E)-에틸-8- 브로모 -2-( tert - 부톡시카르보닐 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복실레이트 (22)의 제조: (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-브로모-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (198 mg, 0.640 mmol)을 함유하는 CH₂Cl₂ (5 mL) 용액에 Boc 무수물 (140 mg, 0.640 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조물로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지 12m, 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 (1E,4E)-에틸-8-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐)-3H- 벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (245 mg, 수율 94％)를 백색 고체로서 수득하였다.

단계 F: (1E,4E)-에틸-2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐) 페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (23)의 제조: K₃PO₄ (938 mg, 4.42 mmol), 4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐보론산 (785 mg, 3.58 mmol) 및 (1E,4E)-에틸-8-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (489 mg, 1.19 mmol)를 함유하는 에탄올 용액 (15 mL)에 팔라듐 아세테이트 (80.5 mg, 0.358 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃까지 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 건조물로 농축시켰다. 갈색 오일을 제조용 LC 플레이트 (100％ EtOAc)로 정제하여 (1E,4E)-에틸-2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (277 mg, 수율 46％)를 황갈색 오일로서 수득하였다.

단계 G: (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (24)의 제조: (1E,4E)-에틸-2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (110 mg, 0.218 mmol)를 1:4 TFA:CH₂Cl₂ 용액 (4 mL)으로 희석하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 CH₂Cl₂로 희석하였다. 유기상을 10％ K₂CO₃ 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. CH₂Cl₂ 용액을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (88 mg, 수율 81％)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 8

(1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4-카르복실레이트 (25)의 합성

화합물 25를, 4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐보론산을 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산으로 대체하여 실시예 7에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (17 mg, 0.031 mmol, 수율 54％)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 9

(1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-( 메틸카르바모일 ) 페닐 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4-카르복실레이트 (26)의 합성

화합물 26을, 4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐보론산을 4-(메틸카르바모일)페닐보론산으로 대체하여 실시예 7에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하여 (1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트 (1 mg, 0.031 mmol, 수율 21％)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 10

(1E,4E)-2-아미노-N,N- 디프로필 -8-(4-( 피롤리딘 -1-카르보닐) 페닐 )-3H- 벤조[b]아제핀 -4- 카르복사미드 (27)의 합성

화합물 27을 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 화합물 24로부터 제조하여, 목적 화합물 49 mg (43％)을 수득하였다.

본 발명의 화합물의 활성은 하기 분석법으로 측정할 수 있다.

실시예 11

HEK / TLR 분석

TLR7 및 TLR8을 비롯한 각종 인간 TLR 유전자 및 NFkB-루시페라제 수용체 유전자를 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 다양한 농도의 화합물과 함께 밤새 인큐베이션시켰다. 유도된 루시페라제의 양을 650 nm에서의 흡광도를 판독함으로써 측정하였다. 본 발명의 화합물은 100 μM 이하의 MC₅₀을 가졌으며, 여기서 MC₅₀은 최대 유도의 50％가 나타나는 농도로서 정의된다.

실시예 12

TLR7 및 TLR8 에 대한 PBMC 분석

시트르산나트륨과 함께 BD 배큐테이너 세포 제조 튜브(BD Vacutainer Cell Preparation Tube)를 사용하여 인간 혈액으로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. 세포를 화합물과 함께 밤새 인큐베이션시켰다. ELISA에 의해 상청액 중의 TNFα의 양을 측정함으로써 TLR8 활성을 분석하였다. ELISA (알앤디 시스템즈(R&D Systems))에 의해 상청액 중의 IFNα의 양을 측정함으로써 TLR7 활성을 분석하였다. 본 발명의 화합물은 100 μM 이하의 MC₅₀을 가졌으며, 여기서 MC₅₀은 최대 유도의 50％가 나타나는 농도이다.

상기 설명은 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것으로서 간주된다. 또한, 많은 변형 및 변화가 당업자에게 용이하게 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기한 바와 같은 제시된 정확한 구성 및 방법으로 제한하도록 요망되지 않는다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물이 하기 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 구성될 수 있다.

본 명세서 및 하기 청구의 범위에서 사용된 용어 "포함하다(comprise, include)" 및 "포함하는(comprising, including)"은, 언급된 특징, 정수, 성분 또 는 단계의 존재를 명시하도록 의도되나, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 용매화물, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.

상기 식에서,

Y는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로아릴 고리이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 고리는 C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, Br, CN, OH, NR⁶R⁷, C(=O)R⁸, NR⁶SO₂R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, R⁶OC(=O)CH=CH-, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 고리는 F, Cl, CF₃, CF₃O-, HCF₂O-, C₁-C₆알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자로 1개 이상의 탄소 원자가 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬 및 (페닐)O-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 추가로 치환될 수 있고;

R¹, R³ 및 R⁴는 H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자로 1개 이상의 탄소 원자가 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆시클로알케닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는

R³ 및 R⁴는 그들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화된 C₃-C₆카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 카르보시클릭 고리는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;

R² 및 R⁸은 H, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자로 1개 이상의 탄소 원자가 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆시클로알케닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;

R^5a, R^5b 및 R^5c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH₃, CH₂F, CHF₂ 또는 CF₃이고;

R⁶ 및 R⁷은 H, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자로 1개 이상의 탄소 원자가 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬, C₃-C₆시클로알킬, C₃-C₆시클로알케닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 그들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화된, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR⁶, NR⁶R⁷, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, OC(=O)R⁶, C(=O)NR⁶R⁷, (C₁-C₆ 알킬)아미노, CH₃OCH₂O-, R⁶OC(=O)CH=CH-, NR⁶SO₂R⁷, SR⁶ 및 SO₂R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, R²가 OR⁶인 화합물.
제2항에 있어서, R⁶이 C₁-C₆알킬인 화합물.
제3항에 있어서, R⁶이 에틸인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 NR⁶R⁷인 화합물.
제5항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 H, C₁-C₆알킬 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자로 1개 이상의 탄소 원자가 치환된 C₁-C₆ 헤테로알킬인 화합물.
제6항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 H, 에틸, 프로필 또는 CH₂CH₂OCH₃인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 페닐이 C(=O)R⁸로 치환된 화합물.
제9항에 있어서, R⁸이 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제10항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된 화합물.
제10항에 있어서, Y가

인 화합물.
제2항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
제13항에 있어서, 상기 페닐이 C(=O)R⁸로 치환된 화합물.
제14항에 있어서, R⁸이 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제15항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된 화합물.
제3항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
제17항에 있어서, 상기 페닐이 C(=O)R⁸로 치환된 화합물.
제18항에 있어서, R⁸이 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제4항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
제20항에 있어서, 상기 페닐이 C(=O)R⁸로 치환된 화합물.
제21항에 있어서, R⁸이 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제5항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
제23항에 있어서, 상기 페닐이 C(=O)R⁸로 치환된 화합물.
제24항에 있어서, R⁸이 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제25항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된 화합물.
제6항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
제27항에 있어서, 상기 페닐이 C(=O)R⁸로 치환된 화합물.
제28항에 있어서, R⁸이 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제29항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된 화합물.
제7항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
제31항에 있어서, 상기 페닐이 C(=O)R⁸로 치환된 화합물.
제32항에 있어서, R⁸이 OR⁶, NR⁶R⁷ 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제4항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제5항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제6항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제7항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제8항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제10항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제11항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제12항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제16항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제19항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제22항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제26항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제30항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제33항에 있어서, R¹, R³, R⁴, R^5a, R^5b 및 R^5c가 각각 수소인 화합물.
제1항에 있어서,

(1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트;

(1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트;

(1E,4E)-에틸 2-아미노-8-(4-(메톡시카르바모일)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복실레이트;

(1E,4E)-2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드; 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

(1E,4E)-2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드; 및

그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
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