KR101426317B1 - 프로테아제 억제제로서의 스피로사이클릭 니트릴 - Google Patents

프로테아제 억제제로서의 스피로사이클릭 니트릴 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카텝신을 억제하는 화학식 I의 치환된 헤테로사이클릭 스피로 화합물, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008082905736-pct00212
스피로 화합물, 스피로사이클릭 니트릴, 프로테아제 억제제, 카텝신 억제제

Description

프로테아제 억제제로서의 스피로사이클릭 니트릴{Spirocyclic nitriles as protease inhibitors}
본 발명은 티올 프로테아제를 억제하는 화학식 I의 치환된 카보- 및 헤테로사이클릭 스피로 화합물, 이들의 제조 방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
프로테아제 및 펩티다제로 알려진 단백질 분해 효소는 인간 유기체, 병원성 미생물 및 다른 생명체 내에서 유전자의 약 2%를 구성하는 매우 중요한 효소이다. 이들은 다른 단백질의 활성화, 합성 또는 분해에서 중요한 역할을 함으로써 다수의 생리학적 과정에 영향을 미친다는 점에서 특히 중요하다. 이로 인해 불가피하게 임신에서부터 출산, 성장, 성숙, 노화, 질병 및 죽음에 이르기까지 중대한 조절 기능을 갖게 된다.
다양한 과정들의 균형은 유기체의 생명과 생존을 위해 매우 중요하다. 유전적 소인과 같은 내인성 또는 외인성 인자 혹은 환경적 인자로 인해서 프로테아제 촉매적 과정의 불균형이 생기는 경우, 정상적 발달 과정에 커다란 혼란이 일어나서 생명을 위협하는 질환을 포함한 급성 내지는 중증 만성 건강 장애를 일으킬 수 있다.
이와 동시에, 프로테아제는, 예를 들면, 감염성 질환을 유발하는 바이러스, 세균 및 다른 기생체의 복제 및 전사 과정에서도 중요한 역할을 하며, 식물 및 동물의 다른 모든 생리학적 및 병리 생리학적 과정에 있어서도 물론 중요하다.
이처럼 일반적으로 우리의 건강을 위해 매우 중요하기 때문에 다수의 프로테아제 억제제들은 약제로서뿐 아니라 진단약, 백신 또는 식품 보충제로서 이미 개발되어 시판 중이거나 개발 단계에 있다.
단백질 분해 효소는 효소적 가수분해에 관한 촉매 활성 라디칼에 따라 아스파르틸 프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 메탈로프로테아제 및 트레오닌 프로테아제의 5가지 종류로 분류된다. 이들 모든 종류의 억제제들은 각종 질환을 억제하기 위하여 광범위한 분야에서 포괄적으로 연구되는 대상이다. 예를 들면, ACE 억제제, HIV-1 프로테아제 억제제, 및 트롬빈 및 엘라스타제 억제제와 같은 일부의 매우 효과적인 프로테아제 억제제들이 시판되고 있으며 뒤를 이어 다수의 억제제들이 임상 단계에 있다(참조: Medicinal Chemistry, 2005, 제1권, 제1호, 71-104쪽).
시스테인(티올) 프로테아제는 파파인(Papain)계, ICE(카스파제)계 및 피코르나바이러스(Picornaviral) 프로테아제의 3가지 주류로 나뉜다. 메카니즘의 관점에서, 아미드 결합의 가수분해는 카보닐 탄소에서 티올레이트 음이온이 공격하여 정사면체 전이 상태가 형성됨으로써 세린 프로테아제의 경우와 유사한 방식으로 진행된다. 티올 프로테아제 중 가장 크고 가장 중요한 그룹인 파파인 그룹에서 가장 두드러진 효소는 다수의 조직에서 폭넓은 자연 분포성을 갖고 정상적인 생리학적 및 병리학적 과정에서 중요한 기능을 담당하는 카텝신이다. 특히 세포내 단백질 분해 및 재생 과정에서의 중요성이 강조된다. 따라서, 근골격계 질환, 특히 골 퇴행성 질환, 염증성 질환, 특히 관절염, 죽상경화성 질환, 기종, 이영양증, 암, 치주 장치의 장애, 감염성 질환(바이러스, 기생충 및 세균 감염), 신경퇴행성 질환, 면역계 질환, 허혈, 백질 이영양증, 사구체 신염과 같은 일반적 질환에서 시스테인 카텝신이 중요하다. 프로테아제의 성질에 따르면, 병원적 특성은 여러 형태의 증상들과 추가의 과정들을 개시하는 (연결) 조직의 분해, 직접적으로 또는 신호 전달계에서 자신들의 작용을 발휘하는 병인성 또는 생물활성 단백질 및 펩타이드의 생성, 및 마지막으로 면역 반응을 일으키는 항원 가공, 예를 들면, 세포 표면에서의 항원성 펩타이드의 제시와 같은 세 가지의 고수준 메카니즘에 의해서 발휘된다.
공지된 전형적인 시스테인 카텝신은 특히 카텝신 B, H, K, L, F, V, W, X, O, C 및 S이다(참조: A.J.　Barrett, N.D.　Rawlings, J.F.　Woessner 저; Handbook of Proteolytic Enzymes, 제2판, 2004; 출판사: Elsevier, London).
카텝신 F는 대식 세포에서 최초로 발견되었으며 항원 가공에 관련된다. 자극된 폐포 대식 세포에서 발견되므로 염증성 호흡 경로 질환에서 중요한 기능을 한다고 생각된다.
카텝신 L은 정상적인 리소좀 단백질 분해에 관련되나 흑색종 전이와 같은 각종 질병 현상에도 관련된다.
카텝신 S는 항원 제시에서 중요한 다수의 과정에서 핵심적인 역할을 수행하고 항원 제시 세포에 높은 수준으로 존재한다. 이에 관하여, 카텝신 S의 억제제는 가능하게는 면역 또는 자가면역 질환의 예방, 억제 또는 치료에서의 활성제이다. 또한, 카텝신 S는 여러 항원 제시 세포들에 의해서 분비되므로 다수의 병인학적 과정에 있어서 마찬가지로 결정적인 중요성을 갖는 세포외 기질 상호작용에도 관여하다. 여기서는 특히 알츠하이머병, 헌팅톤(Huntington)병, 소아 당뇨병, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브스(Graves)병, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 낭창, IBD, 류마티스성 관절염 및 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, MS, ALS, 천식과 같은 알레르기 질환, 장기 이식 또는 조직 이식 거부 반응과 같은 동종이형 면역 반응의 각종 (자가)면역 및 염증성 질환이 강조된다. 추가로, 카텝신 S는 COPD(예를 들면, 폐기종), 세기관지염, 천식과 기관지염에서의 과도한 호흡 경로 탄력섬유 융해증, 폐렴, 및 플라그 파열 및 죽종과 같은 심혈관 질환, 및 자궁내막증 및 만성 신경병성 통증에도 관련된다. 카텝신 S는 섬유 질환과도 연관되므로 이의 억제제는 전신성 아밀로이드증의 치료에 사용될 수 있다.
각종 종양에서 카텝신 B의 농도 증가 및 상응하는 분포가 발견되므로 카텝신 B는 종양의 침입과 전이에 관여한다고 생각된다. 향상된 카텝신 B의 활성은 류마티스성 관절염, 골관절염, 급성 췌장염, 염증성 호흡 경로 질환, 주폐포자충 및 골 및 연골 질환에서도 발견된다. 골관절염 모델에서 활액 카텝신 B의 농도의 현저한 증가가 검측된다. 사이토킨 의존성 과발현 및 골관절염에 대한 관련성은 문헌[참조: A.　Baici 외, Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, Suppl. 2, 24-28 (2005)]에서 찾을 수 있다.
카텝신 K 발현은 파골 세포에서 (전적으로는 아니지만) 특히 두드러지고(참조: D. Bromme 외, J. Biol. Chem. 271, 2126-32 (1996)) 거기서 세포내의 리소좀 안에 주로 국한되어 전체 시스테인 프로테아제 활성의 약 98%를 나타낸다. 카텝신 K 발현의 상염색체 열성 붕괴(변이를 통한 부재)인 농축이골증은 골재흡수가 감소된 골화석증 표현형, 골화성 질환 및 거대 성장 질환이 특징이다. 카텝신 K 안티센스 뉴클레오타이드와 유전자 결손 마우스를 이용하여 카텝신 K가 파골 세포 매개된 골 분해를 초래한다는 것을 볼 수도 있다. 따라서 카텝신 K의 억제는 골재흡수를 감소시키므로 높아진 골 분해가 특징인 모든 질환의 치료, 즉 특히 골다공증의 치료에 사용될 수 있을 것이다. pH4 내지 8의 약한 산성의 범위에서 현저하게 증가된 활성으로 인해 광물 기질의 산 첨가 분해에 수반되는 골내 콜라겐 망상구조의 효소적 분해가 일어난다. 여기서, 특히 사람 콜라겐 I형은 골내 프로테아제의 주성분에 의해 영향을 받아 이것은 카텝신 K를 위한 매우 좋은 기질임이 입증된다. 따라서, 콜라겐 수준에서의 이화 작용 증가에 의해 수반되는 다른 질환들도 카텝신, 특히 카텝신 K와 연관된다. 이들 중 가장 대표적인 것이 이화적 활성 효소, 예를 들면, 메탈로프로테이나제에 의해 유발되는 연골기질 형성 및 분해의 불균형이 특징인 골관절염이다. 따라서, 카텝신 K의 억제는 질병 과정에서 유리한 효과를 가질 수 있는 것으로 명백하게 입증된다 [카텝신 K에 의한 활액 섬유아세포 매개된 콜라겐 분해는 문헌(참조: W.-S.　Hou 외, Am. J. Pathol. 159, 2167-2177 (2001))에 설명되어 있다]. 골다공증 및 골관절염과 같은 근골격계 질환에서의 카텝신 K 및 S의 중요성은 문헌[참조: D.　Bromme 외, Advanced Drug Delivery Reviews 57, 973-993 (2005)]에 상세하게 설명되어 있다.
앞서 설명된 각종 질병 과정에서의 시스테인 카텝신에 관한 발견에 의해서 이들은 약물 개발을 위한 매우 유망한 공격점으로 간주되며 특이적, 그룹 특이적 또는 심지어 비특이적 억제제를 위한 집중적인 연구가 이루어지고 있다.
시스테인 프로테아제의 억제제로는, 예를 들면, 내생성 폴리펩타이드 억제제인 시스타틴이 알려져 있다. 1981년에 최초로 누룩곰팡이로부터 저분자량 억제제가 분리되었다. 이들은 낮은 독성을 갖는 강력한 비가역적 억제제이나 카텝신 B, K, L, S 및 H뿐 아니라 칼파인까지도 광범위하게 억제하기 때문에 불충분한 특이성을 갖는다. 그 후, 상이한 특이성 또는 메카니즘을 갖는 다수의 억제제들이 발견되어 비가역적 공유 결합 및 가역적 공유 결합 또는 가역적 비공유 결합 억제제들이 개발되거나 합성되고 있다. 더욱 최근의 개발은 문헌[참조: W.　Kim, K.　Kang, Expert Opin. Ther. Patents 13, 3, 419-32 (2002); U. B. Grabowska, Curr. Opin. Drug Disc Dev. 8, 5, 619-30 (2005); R. L. Thurmond 외, Curr. Opin. Invest. Drugs 6, 5, 473-482 (2005)]에 상세하게 설명되어 있다. 가역적 공유 결합 억제제가 특히 흥미롭다. 이 그룹으로부터는 특히 니트릴 부류가 매우 유망한 것으로 확인된다. 이들은, 예를 들면, 국제 공개 WO 제99/24460호, WO 제2000/55125호, WO 제2004/052921호 및 WO 제2005/040142호에 상세하게 설명되어 있다.
시스테인 카텝신에 의해 직접 또는 간접적으로 유발되는 질환을 치료하는 데 효과적인 화합물을 찾기 위해 노력한 결과, 본 발명의 스피로 화합물인 스피로사이클릭 니트릴은 시스테인 카텝신, 특히 카텝신 K 및/또는 S의 강력한 억제제이면서 칼파인과 같은 다른 시스테인 프로테아제는 억제한다 해도 훨씬 더 약하게 한다는 사실이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 상응하는 Caco 투과성 시험에서 이미 입증된 바와 같이 개선된 생체이용률을 갖는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 임의의 비율의 혼합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I의 화합물의 용매화물 또는 수화물 및/또는 화학식 I의 화합물의 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112008082905736-pct00001
상기 화학식 I에서,
Figure 112012032222200-pct00002
라디칼은 스피로 화합물이고, 여기서, 부분 환
Figure 112012032222200-pct00003
및
Figure 112012032222200-pct00004
는 각각 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로,
a) 포화되거나 부분 포화된 -(C3-C11)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 가교결합(bridging)되지 않거나 가교결합되거나 융합되고, 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된다), 또는
b) 환 크기에 따라서 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화되거나 부분 포화된 3원 내지 11원의 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 가교결합되지 않거나 가교결합되거나 융합되고, 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된다)이고,
R4는 -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-알킬렌-S-R10, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-R10, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-S(O)-R10, -S-CF3, -(C0-C3)-알킬렌-S(O)2-R10, -(C0-C5)-알킬렌-S(O)2-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-N(R10)-S(O)2-R10, -(C0-C5)-알킬렌-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C5)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-R23, -(C0-C5)-알킬렌-N(R10)-C(O)-R21, -(C0-C5)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-R21, -(C0-C5)-알킬렌-O-C(O)-R21, -(C0-C5)-알킬렌-O-C(O)-O-R21, -(C0-C5)-알킬렌-NH-C(O)-O-R21, -(C0-C5)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-R21, -(C0-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R9에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되 고, 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 2-이소옥사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀 리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노이미다졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노피리딘, 티에노티아졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 Het 라디칼은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
2개의 인접한 R4가 이들이 결합된 환 원자들과 함께 4원 내지 8원의 헤테로사이클 또는 페닐(이 헤테로사이클 또는 페닐은 이들이 융합되어 있는 부분 환과 함께 비사이클릭 시스템을 형성한다)을 형성하고,
R8은 할로겐, 카밤이미도일, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 불소, 염소, 브롬, 요오드, -NH2, -OH, 메톡시 라디칼, -SO2-CH3, SO2-NH2 또는 -SO2-CF3에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 불소에 의해 일치환 내지 십치환된다), -O-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 불소, 염소, 브롬, 요오드, NH2, -OH, 메톡시 라디칼, -SO2-CH3 또는 -SO2-CF3에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 불소에 의해 일치환 내지 십치환된다), -S-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 불소, 염 소, 브롬, 요오드, NH2, -OH, 메톡시 라디칼, -SO2-CH3 또는 -SO2-CF3에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 불소에 의해 일치환 내지 십치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬이고,
R9는 할로겐, -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -N(R21)-R22, -C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-S-R10, -S-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2의 정수이다), -SOr-R10(여기서, r은 1 또는 2의 정수이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2의 정수이다), -C(O)-R10, -(C1-C8)-알킬, -O-R19, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C3)-플루오로알킬, -NH-C(O)-NH-R21, -O-C(O)-R10, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R19,R11)-O-C(O)-R12, -O-CF3, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R19,R11)-O-C(O)-O-R12, -O-C(O)-N-R10, -N(R21)-C(O)-R22, -NH-C(O)-O-R10, -S-CF3, Het(여기서, Het은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는
Figure 112008082905736-pct00005
(여기서, Me는 메틸이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고,
R10 및 R20은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬-O-(C0-C4)-알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C5)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬, 할로겐 또는 -(C3-C8)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C2)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬, 할로겐 또는 -(C3-C8)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R19 및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나,
R19와 R11이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하고,
R12는 -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C8)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R21 및 R22는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, -SOt-R10(여기서, t는 1 또는 2의 정수이다), -(C1-C3)-플루오로알킬, -O-R12, -S-R12, -(C0-C6)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 각각 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C6)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 알킬렌 및 Het는 치환되지 않거나 R8에 의해 각각 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
R21과 R22가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환(이 환은 상기 질소 원자는 물론, 환 크기에 따라서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있 다)을 형성하고,
R23은 수소 원자, -OH 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고,
X는 공유 결합, -N(R7)-, -O-, -S- 또는 -(C(R13)(R14))n-(여기서, n은 1, 2 또는 3의 정수이다)이고,
R7은 수소 원자, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R13 및 R14는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C4)-알킬이거나,
R13과 R14가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하고,
Y는 공유 결합, -C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(NR1)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHNO2)- 또는 -CH(CF3)-이고,
R1은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C10)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬렌 -아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C1-C4)-알킬렌-R15-R16 또는 -(C0-C4)-알킬렌-C(R27)(R28)(R29)이거나,
R2와 R3이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R2와 R3이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R27은 수소 원자, 할로겐, -(C1-C9)-알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R15-R16이고,
R28 및 R29는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 할로겐이고,
R15는 -N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -N(R17)-C(O)-, -C(O)-N(R17)-, -S(O2)-N(R17)-, -S(O)-N(R17)-, -N(R17)-S(O2)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R17)-, -N(R17)-C(O)-N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))-N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))- 또는 -N(R17)-S(O2)-N(R18)-이고,
R17 및 R18은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R16은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
Z는 -N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN 라디칼이고,
R26은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C1-C4)-알킬렌-R15-R16, -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적 으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
m은 1, 2 또는 3의 정수이다.
2) 본 발명은 부분 환
Figure 112012032222200-pct00006
가,
Figure 112008082905736-pct00007
Figure 112008082905736-pct00008
(여기서, 점선은 제2의 부분 환에의 특정한 결합점을 나타내고, 열거된 구조에서 단일 결합은 부분적으로 이중 결합으로 대체될 수 있거나 상기 단일 결합에 추가의 환 시스템이 융합될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
부분 환
Figure 112012032222200-pct00009
가,
Figure 112008082905736-pct00010
Figure 112008082905736-pct00011
(여기서, 점선은 제2의 부분 환에의 특정한 결합점을 나타내고, 열거된 구조에서 단일 결합은 부분적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
상기 2개의 부분 환 A 및 B는 치환되지 않거나 R4에 의해 독립적으로 일치환 내지 사치환되고, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 Z 라디칼은 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물도 제공한다.
3) 본 발명은 부분 환
Figure 112012032222200-pct00012
및
Figure 112012032222200-pct00013
가 각각 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타하이드로인덴, 데칼린, 데카하이드로벤조사이클로헵텐, 도데카하이드로헵탈렌, 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.4]옥탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 아조칸, 벤즈이미다졸린, 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조옥사졸, 2,3-디하이드로벤조티아졸, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 4,5-디하이드로이소티아졸, 2,3-디하이드로이소옥사졸, 2,5-디하이드로이소옥사졸, 4,5-디하이드로이소옥사졸, 5,6-디하이드로-4H-[1,2]옥사진, 벤조[1,3]디옥솔, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 1,4-디아조칸, 디옥산, 1,3-디옥산, 디옥사진, [1,3]디옥세판, 1,4-디오조칸, 디옥솔, 디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥솔렌, [1,3]디티안, [1,3]디티올란, 헥사하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인단, 인돌린, 이소인돌린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 모르폴린, [1,3,4]옥사디아지난, [1,3,5]옥사디아지난, [1,2,3]옥사디아졸리딘, [1,3,4]옥사디아졸리딘, 1,2-옥사티에판, 1,2-옥사티올란, [1,3]옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사지난, 1,3-옥사지난, 옥사조칸, 옥사지리딘, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 옥소칸, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라졸린, 피라졸리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘, 1,2,5,6-테트라하이드로피리미딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라진, 티아디아진, [1,2,6]티아디아지난, [1,3,4]티아디아졸리딘, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, [1,2]티아지난, [1,3]티아지난, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에판, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, [1,2,4]트리아지난 및 [1,2,4]트리아졸리딘으로부터 선택되고,
상기 2개의 부분 환은 각각 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고,
R4는 -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-알킬렌-S-R10, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-R10, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-S(O)-R10, -S-CF3, -(C0-C3)-알킬렌-S(O)2-R10, -(C0-C5)-알킬렌-S(O)2-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-N(R10)-S(O)2-R10, -(C0-C5)-알킬렌-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C5)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-R23, -(C0-C5)-알킬렌-N(R10)-C(O)-R21, -(C0-C5)-알킬렌-N(R10)-C(O)-N(R10)-R21, -(C0-C5)-알킬렌-NH-C(O)-O-R21, -(C0-C5)-알킬렌-O-C(O)-N(R10)-R21, -(C0-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R9에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미 다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 2-이소옥사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노이미다졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노피리딘, 티에노티아졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 Het 라디칼은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R8은 할로겐, 카밤이미도일, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C8)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 언급된 알킬 라디칼은 각각 치환되지 않거나 할로겐, NH2, -OH, -O-CH3, -SO2-CH3 또는 -SO2-CF3에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R9는 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -N(R21)-R22, -C(O)-N(R21)-R22, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2의 정수이다), -S-R10, -SOr-R10(여기서, r은 1 또는 2의 정수이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2의 정수이다), -C(O)-R10, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C3)-플루오로알킬, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R19,R11)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH- R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R19,R11)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O-CF3, Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는
Figure 112008082905736-pct00014
(여기서, Me는 메틸이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고,
R10 및 R20은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬-OH, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, -(C0-C5)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬, 할로겐 또는 -(C3-C8)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C2)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬, 할로겐 또는 -(C3-C8)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R19 및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이거나,
R19와 R11이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하고,
R12는 -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C8)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R21 및 R22는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -O-R12, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, -SOt-R10(여기서, t는 1 또는 2의 정수이다), -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C6)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 알킬렌 및 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C6)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 알킬렌 및 Het는 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
R21과 R22가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4원 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(이 환은 상기 질소 원자는 물론, 환 크기에 따라서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다)을 형성하고,
R23은 수소 원자, -OH 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고,
X는 공유 결합, -N(R7)- 또는 -O-이고,
R7은 수소 원자, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
Y는 공유 결합, -C(O)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHNO2)- 또는 -S(O2)-이고,
R1은 수소 원자이고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C0-C3)-알킬렌-C(R27)(R28)(R29)이거나,
R2와 R3이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R2와 R3이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R27은 수소 원자, 할로겐, -(C1-C9)-알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C4)-알킬렌-R15-R16이고,
R28 및 R29는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 불소이거나,
R28과 R29가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 -(C3-C6)-사이클로알킬을 형성하고,
R15는 -N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(R17)-C(O)-, -C(O)-N(R17)-, -S(O2)-N(R17)-, -N(R17)-S(O2)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R17)-, -N(R17)-C(O)-N(R18)- 또는 -N(R17)-S(O2)-N(R18)-이고,
R17 및 R18은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R16은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같 고 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
Z는 -N(R26)-C(R24)(R25)-CN 라디칼이고,
R26은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het은 상기 정의된 바와 같고 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C1-C4)-알킬렌-R15-R16이거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 라디칼을 형성하는 화학식 I의 화합물도 제공한다.
4) 본 발명은 화학식 Ia의 화합물도 제공한다.
Figure 112008082905736-pct00015
상기 화학식 Ia에서,
부분 환
Figure 112012032222200-pct00016
및
Figure 112012032222200-pct00017
는 상기 언급된 그룹으로부터 각각 선택되고, 상기 2개의 부분 환은 각각 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고,
R4는 -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-알킬렌-S-R10, O-CF3, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(C0-C5)-알킬렌-O-C(O)-R21, -(C0-C5)-알킬렌-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-N(R10)-S(O2)-R10, -(C0-C5)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬-R23, -(C0-C5)-알킬렌-(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C5)-알킬렌-N(R10)-C(O)-R21, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R9에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 아릴은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적 으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 아제티디닐, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 2-이소옥사졸리닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노피리디닐, 티오모르폴리닐, 티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 Het 라디칼은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R8은 할로겐, 카밤이미도일, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-사이클로알킬, -O-(C1-C8)-알킬, -O-(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C8)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 언급된 알킬 라디칼은 각각 치환되지 않거나 할로겐, NH2, -OH, -O-CH3, -SO2-CH3 또는 -SO2-CF3에 의해 독립적으로 일치 환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R9는 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2의 정수이다), -S-R10, -SOr-R10(여기서, r은 1 또는 2의 정수이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2의 정수이다), -C(O)-R10, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C3)-플루오로알킬, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O-CF3 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R10 및 R20은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬-OH, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, -(C0-C5)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬, 할로겐 또는 -(C3-C8)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C2)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬, 할로겐 또는 -(C3-C8)-사이클로알킬에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R11 및 R19는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R12는 -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C8)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R21 및 R22는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, -SOt-R10(여기서, t는 1 또는 2의 정수이다), -(C1-C3)-플루오로알킬, -O-R12, -(C0-C6)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 알킬렌 및 아릴은 각각 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 -(C0-C6)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 알킬렌 및 Het는 각각 각각 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
R21과 R22가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 R8에 의해 독 립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환(이 환은 상기 질소 원자는 물론, 환 크기에 따라서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다)을 형성하고,
R23은 수소 원자, -OH 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고,
X는 공유 결합, -N(R7)- 또는 -O-이고,
R7은 수소 원자, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
Y는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -S(O2)-이고,
p는 1 또는 2의 정수이고,
R27은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, 할로겐, -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환된다), 또는 -(C0-C2)-알킬렌-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환된다)이고,
R26은 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C3)-플루오로알킬, -(C0-C4)-알킬렌-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 -(C0-C4)-알킬렌-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 라디칼을 형성한다.
5) 본 발명은 부분 환
Figure 112012032222200-pct00018
및
Figure 112012032222200-pct00019
가 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타하이드로인덴, 데칼린, 데카하이드로벤조사이클로헵텐, 도데카하이드로헵탈렌, 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.4]옥탄, 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 아조칸, 벤즈이미다졸린, 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조옥사졸, 2,3-디하이드로벤조티아졸, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 4,5-디하이드로이소티아졸, 2,3-디하이드로이소옥사졸, 2,5-디하이드로이소옥사졸, 4,5-디하이드로이소옥사졸, 5,6-디하이드로-4H-[1,2]옥사진, 벤조[1,3]디옥솔, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 1,4-디아조칸, 디옥산, 1,3-디옥산, 디옥사진, [1,3]디옥세판, 1,4-디오조칸, 디옥솔, 디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥솔렌, [1,3]디티안, [1,3]디티올란, 헥사하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인단, 인돌린, 이소인돌린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 모르폴린, [1,3,4]옥사디아지난, [1,3,5]옥사디아지난, [1,2,3]옥사디아졸리딘, [1,3,4]옥사디아졸리딘, 1,2-옥사티에판, 1,2-옥사티올란, [1,3]옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사지난, 1,3-옥사지난, 옥사조칸, 옥사지리딘, 옥사졸리딘, 옥세판, 옥세탄, 옥시란, 옥소칸, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라졸린, 피라졸리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘, 1,2,5,6-테트라하이드로피리미딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라진, 티아디아진, [1,2,6]티아디아지난, [1,3,4]티아디아졸리딘, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, [1,2]티아지난, [1,3]티아지난, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에판, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, [1,2,4]트리아지난 및 [1,2,4]트리아졸리딘으로부터 선택되고,
상기 2개의 부분 환은 각각 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되며, X, Y, R27, p, R26, R24, R25 및 R4 라디칼은 각각 4)에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물도 제공한다.
6) 본 발명은 부분 환
Figure 112012032222200-pct00020
및
Figure 112012032222200-pct00021
가 아제티딘, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 2,3-디하이드로이소옥사졸, 2,5-디하이드로이소옥사졸, 4,5-디하이드로이소옥사졸, 1,3-디옥산, 디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 인단, 모르폴린, 1,3-옥사지난, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
상기 2개의 부분 환은 각각 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R4는 =O, =S, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-NH-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬-R23, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -(C0-C4)-알킬렌-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 -(C0-C4)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 R9에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R8은 불소, 염소, 브롬, -O-(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고,
R9는 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2의 정수이다), -S-R10, -SOr-R10(여기서, r은 1 또는 2의 정수이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2의 정수이다), -C(O)-R10, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C3)-플루오로알킬, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10 또는 -O-CF3이고,
R10 및 R20은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R11 및 R19는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R12는 -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C8)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,
R21 및 R22는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알 킬, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, -O-R12, -SOt-R10(여기서, t는 1 또는 2의 정수이다), 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
R23은 수소 원자, -OH 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고,
X는 공유 결합 또는 -N(R7)-이고,
R7은 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
Y는 -C(O)- 또는 -S(O2)-이고,
p는 1 또는 2의 정수이고,
R26은 수소 원자이고,
R27은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C0-C2)-알킬렌-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환된다), 또는 -(C0-C2)-알킬렌-피리딜이고,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬이거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아지리딘, 아제티딘, 디아제티딘, 디아지리딘, 헥소하이드로피리다진, 헥소하이드로피리미딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥사디아지난, 옥사디아졸리딘, 옥사티아난, 옥사티올란, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 테트라지난, 티아디아졸리딘, 티아제티딘, 티아지리딘, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티오모르폴린, 트리아제티딘, 트리아지난 및 트리아졸리딘으로부터 선택된 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 라디칼을 형성하는 화학식 Ia의 화합물도 제공한다.
7) 본 발명은 부분 환
Figure 112012032222200-pct00022
가 아제티딘, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 인단, 모르폴린, 1,3-옥사지난, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
부분 환
Figure 112012032222200-pct00023
가 아제티딘, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 모르폴린, 옥사졸리딘, 피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 2개의 부분 환은 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R4는 -O-(C1-C4)-알킬, =O, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환된다)이고,
X는 공유 결합 또는 -NH-이고,
Y는 -C(O)- 또는 -S(O2)-이고,
p는 1의 정수이고,
R27은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, 4-F-벤질 또는 벤질이고,
R26은 수소 원자이고,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 라디칼을 형성하거나,
R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬에 의해 치환된 피페리딘 환을 형성하는 화학식 Ia의 화합물도 제공한다.
8) 본 발명은,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1,5-디옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-3,3-디메틸-1-옥사-5,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-아자스피로[4.4]노난-2-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-벤질-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
삭제
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3-메틸부틸]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-3-페닐-1,5-디옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드,
N-[1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)사이클로헥실]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-(1-시아노사이클로프로필카바모일)사이클로헥실메틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-9-부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3-메틸부틸]스피로[2.3]헥산-1-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]스피로[2.3]헥산-1-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2,2-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카복스아미드,
Figure 112008082905736-pct00024
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1-옥사-4-아자스피로[4.5]데칸-4-카복스아미드,
N-(1-시아노사이클로프로필)-(S)-2-[3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)우레이도]-4,4-디플루오로펜톡사이드,
Figure 112008082905736-pct00025
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드,
N-(1-시아노사이클로프로필)-(S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜탄아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-4-사이클로프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-9-사이클로프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
Figure 112008082905736-pct00026
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-(4-메톡시페 닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-(4-메톡시페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-사이클로프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-7-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-2-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-2-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-사이클 로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
N-[(S)-1-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
N-[(S)-1-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로펜틸]- 또는 N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I 또는 Ia의 화합물도 제공한다.
"(C1-C3)-알킬", "(C1-C4)-알킬" 또는 "(C1-C10)-알킬"이란 1 내지 3개, 1 내지 4개 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 탄소 사슬을 갖는 하이드로카빌 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,3-디메틸부틸, 네오헥실, 헵틸, 옥타닐, 노나닐 또는 데카닐을 의미한다.
"-(C0-C3)-알킬렌", "-(C0-C4)-알킬렌" 또는 "-(C0-C5)-알킬렌"이란 1 내지 3개, 1 내지 4개 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 탄소 사슬을 갖는 하이드로카빌 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, 부틸렌, 3급-부틸렌, 이소펜틸렌 또는 네오펜틸렌을 의미한다. "-C0-알킬렌"은 공유 결합이다.
"(C1-C8)-알콕시"란 -(C1-C8)-알킬이 탄소 원자에 의해 산소 원자에 결합된 -O-(C1-C8)-알킬과 같은 라디칼을 의미한다.
"-C(O)-" 라디칼은 케토 또는 알데하이드 라디칼을 의미한다.
"카밤이미도일" 라디칼이란 -C(NH2)=NH 라디칼을 의미한다.
"-(C3-C8)-사이클로알킬"이란 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 또는 사이클로옥탄과 같은 3 내지 8원의 모노사이클로부터 유래된 라디칼을 의미한다.
"아릴"이란 환 내에 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄소 라디칼을 의미한다. 아릴 라디칼은, 예를 들면, 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐이다.
"포화되거나 부분 불포화된 -(C3-C11)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 가교결합되지 않거나 가교결합되거나 융합된다)"란, 예를 들면, 3원 내지 11원의 모노사이클, 비사이클, 가교결합된 사이클 또는 스피로사이클로부터 유래된 화합물과 같은 라디칼을 의미하며, 모노사이클의 예로는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 또는 사이클로옥탄이 있고, 비사이클의 예로는 비사이클로헵탄, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타하이드로인덴, 데칼린, 데카하이드로벤조사이클로헵텐 또는 도데카하이드로헵탈렌이 있고, 가교결합된 사이클의 예로는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[3.3.0]옥탄 또는 비사이클로[2.2.2]옥탄이 있고, 스피로사이클의 예로는 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[3.4]옥탄이 있다.
"환 크기에 따라서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화되거나 부분 불포화된 3원 내지 11원의 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 가교결합되지 않거나 가교결합되거나 융합된다)"란 3 내지 11개의 환 원자를 갖고 탄소 원자는 물론 환 크기에 따라서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 환 시스템을 의미한다. 이들 환 시스템의 예로는 아제판, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 아조칸, 벤즈이미다졸린, 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조옥사졸, 2,3-디하이드로벤조티아졸, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 2,3-디하이드로이소옥사졸, 2,5-디하이드로이소옥사졸, 4,5-디하이드로이소옥사졸, 벤조[1,3]디옥솔, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 1,4-디아조칸, 디옥산, 1,3- 디옥산, 디옥사진, 1,4-디오조칸, 디옥솔, 디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥솔렌, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인단, 인돌린, 이소인돌린, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 모르폴린, 1,2-옥사티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사지난, 1,3-옥사지난, 옥사조칸, 옥사지리딘, 옥사졸리딘, 옥세탄, 옥시란, 옥소칸, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라졸린, 피라졸리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진 또는 1,3,5-트리아진이 있다.
스피로 화합물은 하나의 환 원자가 2개의 환에 공통으로 속해 있는 2 또는 3개의 환으로 이루어진 화합물이다. 하나의 환 원자가 2개의 환에 공통으로 속해 있는 2개의 환으로 이루어진 스피로 화합물이 바람직하다. 이 환 원자는 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 바람직하게는 탄소 원자이다. 2개의 부분 환들의 스피로 결합은 가능한 모든 위치를 통해 이루어질 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체 형태의 바람직한 스피로 화합물은 다음과 같다.
Figure 112008082905736-pct00027
Figure 112008082905736-pct00028
"할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소를 의미한다.
"Het 환" 또는 "Het"란 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고 환 크기에 따라서 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 환 시스템을 의미하며 1, 2 또는 3개의 환 시스템이 함께 결합되어 존재한다. 이들 환 시스템의 예는 아크리디닐, 아제파닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 호모모르폴리닐, 이미다졸리디 닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 2-이소옥사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노이미다졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노피리딘, 티에노티아졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐 라디칼이다.
"-(C1-C3)-플루오로알킬"이란, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 또는 -CF2-CF2-CH2F의 라디칼로부터 유래된 부분 또는 완전 불화된 알킬 라디칼을 의미한다.
"R2와 R3", "R19와 R11", "R13과 R14" 또는 "R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 사이클로알킬 환을 형성한다"는 것은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 라디칼을 형성함을 의미한다.
"R2와 R3" 또는 "R24와 R25가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 헤테로사이클알킬 라디칼을 형성한다"는 것은 아지리딘, 아제티딘, 디아제티딘, 디아지리딘, 헥소하이드로피리다진, 헥소하이드로피리미딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥사디아지난, 옥사디아졸리딘, 옥사티아난, 옥사티올란, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 테트라지난, 티아디아졸리딘, 티아제티딘, 티아지리딘, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티오모르폴린, 트리아제티딘, 트리아지난 또는 트리아졸리딘과 같은 라디칼을 형성함을 의미한다.
"R21과 R22가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환(이 환은 상기 질소 원자는 물론, 환 크기에 따라서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다)을 형성한다"는 것은 아제판, 아제핀, 아제티딘, 디옥사졸, 디옥사진, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이소옥사졸, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 모르폴린, [1,4]옥사제판, 옥사졸, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티오모르폴린, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸과 같은 라디칼을 형성함을 의미한다.
"2개의 인접한 R4가 이들이 결합된 환 원자들과 함께 4원 내지 8원의 헤테로사이클 또는 페닐(이 헤테로사이클 또는 페닐은 이들이 융합되어 있는 부분 환과 함께 비사이클릭 시스템을 형성한다)을 형성한다"는 것은 하나의 환은 부분 환
Figure 112012032222200-pct00029
또는
Figure 112012032222200-pct00030
를 구성하고 다른 환은 환 크기에 따라서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 부분 포화 또는 방향족 환을 형성하는 2개의 연결된 환 시스템로 이루어진 화합물을 형성함을 의미한다. 이들 환 시스템의 예는 벤조이미다졸, 벤조이소티아졸, 벤조이소옥사졸, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조푸라닐, 벤조티아졸, 벤조이소옥사졸, 벤조티오푸란, 벤조티오펜, 벤조[1,3]옥사티올, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸릴, 퀴나졸린, 퀴나졸론, 퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 퀴녹살린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 2,3-디하이드로벤조옥사졸, 2,3-디하이드로벤조티아졸, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜, 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜, 인다졸, 인돌, 인돌린, 이소벤조푸란, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인다졸, 이소인돌, 이소인돌린, 7-옥사-비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔, 프탈라진, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀, 6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조진, 테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린과 같은 라디칼이다.
"=O"는 카보닐(-C(O)-) 또는 설포닐 또는 설폭사이드(S(O)2 또는 S(O))에서와 같은 옥소 라디칼을 의미한다.
화학식 Ia의 화합물에서 부분 구조
Figure 112012032222200-pct00031
는 p가 1인 경우에는 메틸렌 라디칼을 의미하고 p가 2인 경우에는 에틸렌 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물은 잘 알려진 방법 또는 본 명세서에 설명된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
추가로, 본 발명은,
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물과 반응시켜서 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 에스테르에서 카복실산으로 전환시킨 후 Z와 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
b) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 에스테르 보호 그룹을 카복실산으로 전환시킨 후 Z와 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
c) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 에스테르에서 상응하는 카복실산으로 전환시킨 후 Z와 반응시켜서 화학식 I 및 Ia의 화합물을 수득하거나,
d) 화학식 IX의 화합물을 아민 Z와 반응시켜서 화학식 X의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 X의 화합물의 보호 그룹을 제거하여 화학식 XI의 화합물을 수득한 후, 화학식 XI의 화합물을 상기 b)에 설명된 바와 같은 화학식 Va 또는 Vb의 화합물과 반응시켜서 화학식 I 및 Ia의 화합물을 수득하거나,
e) 상기 a), b), c) 또는 d)의 방법에 의해 제조된 화학식 I 및 Ia의 화합물, 또는 화학 구조로 인해 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태로 존재하는 화학식 I 및 Ia의 적합한 전구체를 에난티오머적으로 순수한 염 또는 염기를 사용하여 염으로 형성하거나, 키랄 정지상으로 크로마토그래피하거나, 아미노산과 같은 키랄 에난티오머적으로 순수한 화합물을 사용하여 유도체화하고 이렇게 하여 수득된 부분입체이성질체들을 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써 순수한 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서 분리하거나,
f) 상기 a), b), c) 또는 d)의 방법에 의해 제조된 화학식 I 및 Ia의 화합물을 유리 형태로 분리하거나, 이를 생리학적으로 허용되지 않는 염으로부터 방출시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나,
g) 상기 a), b), c) 또는 d)의 방법에 의해 제조된 화학식 I 및 Ia의 화합물, 또는 화학 구조로 인해 N-옥사이드를 형성할 수 있는 화학식 I 및 Ia의 적합한 전구체를 N-옥사이드로 전환시키거나, N-옥사이드가 존재하는 경우, 이를 유리 아민 또는 아민 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I 및 Ia의 화합물 및/또는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 입체이성질체 형태 및/또는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 용매화물 또는 수화물 및/또는 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드의 제조 방법에 관한 것이다.
삭제
Figure 112008082905736-pct00032
Figure 112008082905736-pct00033
Figure 112008082905736-pct00034
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Figure 112008082905736-pct00037
Figure 112008082905736-pct00038
Figure 112008082905736-pct00039
Figure 112008082905736-pct00040
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Figure 112008082905736-pct00047
상기 화학식 II, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIIIa, VIIIb, IX, X 및 XI에서,
A 및 B는 각각 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
X, R1, R2 및 R3은 각각 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, PG는 에스테르 보호 그룹이며,
"활성화"란 아민이, 예를 들면, 클로로카보닐 화합물로서 활성화된 형태로 존재함을 의미하고,
Y는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
Z는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 합성은 3가지의 출발 물질을 기초로 하여 수행될 수도 있으며 본 발명의 구조를 생성하는 어떠한 성분들의 변화도 가능하다. 단순화를 위해서 가능한 합성 방법을 이들 세 성분들을 통해 설명하겠으나, 이것은 결코 추가의 합성 방법을 제한하려는 의도가 아니다.
예를 들면, 성분 A는 스피로-아민:
Figure 112012032222200-pct00048
일 수 있고, 예를 들면, 성분 B는 아미노산 유도체:
Figure 112012032222200-pct00049
일 수 있으며, 예를 들면, 성분 C는 아미노 니트릴:
Figure 112012032222200-pct00050
일 수 있다.
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이들 성분의 적합한 유도체, 예를 들면, 보호되거나 개질된 전구체 또는 한정된 입체화학을 갖는 전구체를 선택함으로써 이들 3가지의 출발 물질로부터, 가능하게는 공지의 펩타이드 결합 시약 또는 활성화된 우레아 전구체를 생성하는 시약과 같은 반응 시약을 사용하여 활성화한 후 적합한 결합 반응을 통해 본 발명의 화합물을 제조하는 것이 바람직한 경로이다. 펩타이드 결합 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: M.　Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, 제2판, Springer, Berlin, 1993]에 설명되어 있다. 보호 그룹, 이들의 도입, 이탈 및 안정성은, 예를 들면, 문헌[참조: T.　W. Greene, P.G.M.　Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999]에 설명되어 있다. 우레아의 제조는, 예를 들면, 문헌[참조: G.　Sartori; R.　Maggi, Acyclic and cyclic ureas. Science of Synthesis (2005), 18, 665-758]에 상세히 설명되어 있다.
당업자들에게 알려진 다수의 다른 적합한 활성화 및 결합 시약들(이들 중 일부는 그들의 화학에서 상이하다)을 사용할 수 있다. 단지 예로서, 카복실산 활성 화를 위한 카보디이미드, 우로늄염 또는 클로로포름산 에스테르, 활성화된 우레아 전구체의 제조를 위한 포스겐, 카보닐디이미다졸 또는 클로로포름산 에스테르, 및 활성화된 설포닐우레아 전구체의 제조를 위한 클로로설폰산 또는 설퍼 트리옥사이드를 들 수 있다.
이와 동시에, 결합의 순서를 바꾸거나, 활성화가 일어나는 개별 성분 또는 (2개의 인접한 개별 성분들을 결합시켜서 얻은) 2성분 단위, 또는 상이한 보호 그룹들을 사용한 후 부재의 성분 또는 부재의 성분들을 첨가할 수 있다. 또한, 보호 그룹을 결합의 완결시 또는 합성의 종료시에 이탈시키는 것과 같이 보호 그룹을 변화시켜서 화학식 I 및 Ia의 화합물을 제조할 수도 있다.
추가로, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 경로 1a를 통해 제조될 수 있다.
경로 1a
Figure 112008082905736-pct00051
사용되는 성분 B(아미노산 유도체)는 적합한 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르이지만 다수의 다른 에스테르 보호 그룹들도 가능하다. 이 유도체를 질소에서 활성화시켜서 우레아 전구체를 수득하는데, 예를 들면, 트리포스겐, 디포스겐 또는 포스겐 자체와 반응시켜서 이소시아네이트를 수득한 후 스피로-아민 A와 반응시켜서 우레아를 형성한다. 그러나, 다수의 다른 활성화 형태도 가능한데, 예를 들면, 카보닐디이미다졸과의 반응은 활성화된 이미다졸리드를 제공하고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트와의 반응은 상응하는 카바메이트를 제공하고, 비스-석신이미딜 카보네이트 또는 비스(4-니트로페닐) 카보네이트와 같은 각종의 유사한 카보네이트 활성화제와의 반응은 상응하는 유도체들을 제공한다. 이와 상응하게 티오포스겐을 사용함으로써 유사한 황-함유 유도체(티오우레아 동족체)를 수득할 수 있다. 그러나, 열거된 시약들에 의한 활성화의 강도는 상이하다는 것을 고려해야 하는데, 즉 2차 스피로-아민과의 후속 반응이 상이한 속도로 진행되거나 매우 다른 수율 또는 부산물을 제공할 수 있다. 추가로, 실질적으로 활성화되는 우레아 전구체가 더욱 용이하게 형성될 수 있게 하기 위하여 아민을, 예를 들면, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 비스트리메틸실릴아세트아미드 또는 비스트리플루오로메틸트리메틸실릴아세트아미드로 실릴화함으로써 예비 활성화를 달성할 필요가 있을 수 있다. 또한, 일부의 경우에는 유리 아미노산을 출발 물질로 하여 이것을 언급된 실릴화제 또는 다른 적합한 실릴화제들 중 하나를 사용하여 질소와 카복실산 모두에서 실릴화한 후 이소시아네이트를 형성하는 것이 유리할 수 있다.
Figure 112008082905736-pct00052
다음으로, 분자 상에서 최소 수준의 부반응을 일으키는 조건하에 에스테르를 분해시키는데, 메틸 에스테르의 경우에는 바람직하게 염기로서 NaOH 또는 LiOH를 사용하여 염기성 조건하에 분해시키고, 과잉의 염기 또는 장시간의 반응 시간은 피할 것을 권장한다. 그러나, 실릴 보호 그룹의 경우에는 가능하게는 소량의 광물산 을 첨가하여 수성 처리에 의해서 에스테르 분해를 달성하기에 충분할 수도 있다.
제3 성분인 아미노니트릴을 사용하여 아미드 결합을 형성하기 전, 염기성 분해 후 일반적으로 광물산과의 염으로부터 카복실산이 방출된다.
이어서, 앞서 이미 언급한 바와 같이 당업자들에게 알려진 다수의 방법에 의해 펩타이드 결합을 수행할 수 있고, 적합한 경우 결합 효율을 높이거나 라세미화를 억제하기 위하여 추가의 보조 시약을 첨가한다.
경로 1b
Figure 112008082905736-pct00053
경로 1a에서 설명된 것과 동일한 성분들을 사용한다. 그러나 경로 1a와 달리 우레아 전구체를 제공하는 활성화를 성분 B인 아미노산 유도체에서 수행하지 않고 성분 A인 스피로-아민에서 수행한다. 그러나 이것은 2차 아민이기 때문에 경로 1a에 비해서 반응성과 수율이 종종 달라진다. 예컨대 스피로-아민을 포스겐, 트리포스겐 또는 디포스겐과 반응시켜서 클로로카보닐 유도체로서 활성화시킨 후 이것을 상기 언급된 아미노산 에스테르와 반응시킬 수 있다. 상기 언급된 아미노산은 활성화된 실릴화 형태로 사용될 수도 있다. 이어서 추가의 반응, 즉 카복실산의 방출 및 아민 성분 C와의 결합을 1a에서 설명한 바와 같이 수행한다.
경로 2a
Figure 112008082905736-pct00054
출발 물질은 적합한 N-말단 보호된 아미노산 유도체 B이다. 이것을 먼저 아미노니트릴 C와 함께 결합시키는데, 이 반응에서는 공지의 펩타이드 결합 형성 방법을 다시 사용할 수 있다. 이어서, N-말단 보호 그룹을 제거하고 제거 생성물을 1a에 설명된 바와 같이 활성화된 우레아 전구체로 전환시킨다. 일부의 환경하에서는 전체 분자 B-C의 관능성과 함께 양립될 수 있는 이탈 조건을 갖는 보호 그룹을 사용하는 것이 특히 중요하다. 이어서 이 활성화된 유도체, 예를 들면, 이소시아네이트를 스피로-아민과 반응시켜서 본 발명의 화합물 I을 수득한다.
경로 2b
Figure 112008082905736-pct00055
다른 방법으로, 1b에 설명된 경로와 유사하게 먼저 스피로-아민 A를 활성화시킨 후 성분 B-C와 반응시켜서 우레아를 수득할 수도 있다.
클로로설포닐아민 또는 본 발명의 설포닐우레아는 다음과 같은 반응식에 따 라 제조된다.
Figure 112008082905736-pct00056
설포닐우레아의 합성은 광범위하게 개시되어 있다. 자주 사용되는 방법은 아민을 바람직하게는 클로로설폰산과 반응시킨 후 생성된 설폰산을, 예를 들면, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드로 염소화함으로써 활성화시켜서 설포닐 클로라이드를 수득하고, 이어서 제2의 아미노 성분 및 적합한 염기와 반응시키는 것이다. 또한, 합성의 첫번째 단계에서 SO3를 사용할 수도 있다. 추가로, 설포닐 클로라이드를 사용하여 목적하는 전환을 달성할 수도 있다. 2차 스피로-아민 단위에서 반응을 일으킨 후, 예를 들면, 에스테르로서 보호된 아미노산-아민의 반응을 수행함이 바람직하다. 그런 다음 에스테르를 분해시키고 아미노니트릴 단위와 반응시킨다. 달리, N-말단 보호된 아미노산을 아미노니트릴 단위와 결합시킨 후 보호 그룹을 이탈시켜서 제조한 아미노산-아미도니트릴을 활성화된 스피로 단위와 반응시킬 수도 있다.
비스아미드는 아미노산 단위를 출발 물질로 하여 하기 반응식에 따라 제조한다.
Figure 112008082905736-pct00057
스피로 단위가 2차 아민으로서 존재하지 않고 카복실산으로서 존재하는 경우에는 아미드 결합을 통해서 아미노산에 결합한다. 이것은 아미노산 에스테르를 사용하는 경우에는 합성의 처음 단계에서 수행한 후 상기 1b에 설명된 바와 같이 에스테르 분해하고 아미노니트릴 단위와의 아미드 결합을 수행하거나, 아미노산-아미노니트릴 단위를 사용하는 경우에는 합성의 2차 결합 단계로서 수행할 수 있고, 각각의 경우 상기 2b에 설명된 바와 같은 적합한 보호 그룹 처리를 수반한다.
임의로 본 발명의 화학식 I 및 Ia의 화합물 내의 활성 탄소 원자는 각각 독립적으로 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성질체 형태 또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 임의의 비율의 혼합물 형태, 예를 들면, 이들의 라세미체 또는 에난티오머 부분입체이성질체 쌍의 형태로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 순수한 에난티오머와 에난티오머 혼합물, 및 순수한 부분입체이성질체와 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I 및 Ia의 둘 이상의 입체이성질체의 혼합물도 포함하며 이들 혼합물 내의 입체이성질체의 모든 혼합비가 가능하다. 화학식 I 및 Ia의 화합물이 E 또는 Z 이성질체, 또는 시스 또는 트랜스 이성질체 형태, 또는 "스피란"으로서 존재하는 경우, 본 발명은 각각의 경우 순수한 E와 순수한 Z 이성질체, 순수한 시스 또는 순수한 트랜스 이성질체, 및 완전히 동일하게, 상응하는 스피로이성질체, 및 임의의 비율의 E/Z 또는 시스/트랜스 혼합물을 모두 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I 및 Ia의 화합물의 모든 토오토머 형태도 포함한다.
선택된 합성 방법에서 화학식 I 및 Ia의 화합물이 부분입체이성질체 또는 에난티오머의 혼합물로서 생성되거나 이들의 혼합물로서 얻어지는 경우에는 키랄 또는 비키랄 지지체 재료를 이용한 크로마토그래피에 의해 순수한 입체이성질체로 분리하거나, 화학식 I 및 Ia의 라세미 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우라면 광학 활성의 염기 또는 산을 보조제로 사용하여 형성한 부분입체이성질체 염을 분별 결정에 의해서 순수한 입체이성질체로 분리한다. 에난티오머의 박층 또는 칼럼 크로마토그래피 분리를 위한 적합한 키랄 정지상은, 예를 들면, 개질된 실리카 겔 지지체(이른바 피클상(Pirkle phases)) 및 트리아세틸셀룰로오스와 같은 고분자량 카보하이드레이트이다. 분석 목적을 위해서는 당업자들에게 알려진 적합한 유도체화 반응 후에 키랄 정지상을 이용한 기체 크로마토그래피 방법을 사용할 수 있다. 라세미 카복실산의 에난티오머 분리를 위해서는 (-)-니코틴, (+)- 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴닌 염기, L-리신 또는 L- 및 D-아르기닌과 같은 일반적인 시판의 광학 활성 염기를 사용하여 상이한 용해성을 갖는 부분입체이성질체 염들을 형성하여 용해성이 낮은 성분은 고체로서 분리하고 용해성이 높은 부분입체이성질체는 모액으로부터 분리함으로써 부분입체이성질체 염으로부터 순수한 에난티오머를 수득한다. 원리적으로 이와 유사한 방식으로, 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I 및 Ia의 라세미 화합물은 (+)-캄포르-10-설폰산, D- 및 L-타르타르산, D- 및 L-락트산, 및 (+)- 및 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산을 사용하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 알코올 또는 아민 관능 그룹을 함유하는 키랄 화합물은 상응하게 활성화되거나 임의로 N-보호된 에난티오머적으로 순수한 아미노산을 사용하여 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환시키거나, 반대로, 키랄 카복실산은 카복시-보호된 에난티오머적으로 순수한 아미노산을 사용하여 아미드로 전환시키거나, 락트산과 같은 에난티오머적으로 순수한 하이드록시카복실산을 사용하여 상응하는 키랄 에스테르로 전환시킬 수도 있다. 그런 다음 에난티오머적으로 순수한 형태로 도입된 아미노산 또는 알코올 라디칼의 키랄성을 이용하여 현재 존재하는 부분입체이성질체들을 적합한 정지상을 사용한 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리한 후 포획된 키랄 분자 잔기를 다시 적합한 방법에 의해 이탈시킴으로써 이성질체들을 분리시킬 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 중 일부는 부분입체이성질체 또는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 골격 구조를 제조할 수 있다. 또한 이로 인해 최종 생성물을 별개의 간단한 방법으로 정제할 수 있다. 이들 출발 물질은 문헌에 공개된 방법에 의해서 에난티오머 또는 부분입체이성질체 순수 형태로 미리 제조된다. 이 목적을 위하여, 예를 들면, 효소적 방법을 사용할 수도 있다. 하나의 합성 단계에서 에난티오머 또는 부분입체이성질체 선택적으로 수행되는, 즉 하나의 화합물을 선택적으로 제공하는 효소적 방법을 사용하거나, 예를 들면, 효소 반응에서 이미 존재하는 에난티오머 또는 부분입체이성질체를, 예를 들면, 선택적 아실화 또는 에스테르화 또는 아실 분해 또는 에스테르 분해에 의해 매우 우세하게 전환시키는 동적 효소 합성 또는 분해 방법을 사용할 수 있다. 성공적으로 사용되는 반응은, 예를 들면, N-아세틸 화합물의 리파제 또는 아실라제 분해를 이용한 아실화 반응, 또는 유기 용매 내에서의 프로테아제 매개된 에스테르화 또는 에스테르 분해이지만 다른 다수의 반응들도 사용될 수 있다.
아미노산 유도체를 사용하는 경우, 이들은 이미 에난티오머적으로 순수한 형태로 시판되는 경우가 많다. 그러나 비단백질성 아미노산의 경우에는 이들을 에난티오머 또는 부분입체이성질체 순수한 천연 전구체, 예를 들면, 키랄 풀(pool)의 단백질성 아미노산 또는 다른 천연 키랄 출발 물질로부터 종종 제조할 수도 있으며, 이들 전구체는 언급된 분리 방법들 중 하나 또는 여러 형태의 효소적 방법에 의해 광학적으로 순수한 형태로 수득되고 합성에서 상응하게 사용된다.
화학식 I 및 Ia의 화합물의 산성 또는 염기성 생성물은 이들의 염 형태 또는 유리된 형태로 존재할 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 헤미설페이트, 모든 가능한 포스페이트, 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 본 발명은 화학량론적 또는 비화학량론적 수화물 또는 알코올 부가물과 같은 화학식 I 및 Ia의 화합물의 모든 용매화물도 포함한다.
염을 형성할 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물로부터 이들의 입체이성질체 형태를 포함한 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 자체에 공지된 방식으로 수행된다. 화학식 I 및 Ia의 산성 화합물은 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로겐카보네이트, 알칼로이드 및 암모니아와 같은 염기성 시약, 또는 유기 염기, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리메틸 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰, 또는 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 함께 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄염을 형성한다. 화학식 I 및 Ia의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우에는 강산을 사용하여 안정한 산부가염을 제조할 수도 있다. 이 목적을 위하여 유용한 산은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 헤미황산, 인산, 질산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 글리세롤인산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 소르브산, 글루콘산, 글루코론산, 팔미트산, 스테아르산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기 및 유기산이다. 화학식 I 및 Ia의 화합물의 수화물은, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 유기-수성 용매 혼합물로부터 (재)결정화함으로써 제조할 수 있다.
반대로, 화학식 I 및 Ia의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기를 상응하는 염으로부터 제조할 수도 있다. 예를 들면, 화학식 I 및 Ia의 화합물을 적합한 염기(예를 들면, 암모니아 용액, 나트륨 하이드록사이드 용액)로 처리함으로써 이의 산염 형태로부터 분리시킬 수 있다. 일부의 특별한 경우에는 옥시란으로 처리하여 분리시킬 수도 있는데, 예를 들면, 특히 아미노산 유도체의 경우 메틸옥시란으로 처리하여 하이드로클로라이드를 분리시킬 수 있다. 염기염 형태로 존재하는 화학식 I 및 Ia의 화합물은 적합한 산(시트르산, 염화수소산 또는 황산) 처리에 의해 유리된 산 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 질소 화합물은 이들의 N-옥사이드 형태로 존재할 수도 있다. 이들은 당업자들에게 알려진 여러 가지 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I 및 Ia의 화합물의 비산화 형태를 적합한 불활성 유기 용매 중에서 적합한 산화제(트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타클로로퍼벤조산)로 처리하여 상응하는 N-옥사이드로 산화시킬 수 있다. 달리, 화학식 I 및 Ia의 화합물의 N-옥사이드를 이들의 N-옥사이드 형태의 출발 물질 또는 중간체를 사용하여 제조하거나 이들을 있는 그대로 제조할 수도 있다.
비산화된 형태의 화학식 I 및 Ia의 화합물은 화학식 I 및 Ia의 화합물의 N-옥사이드를 적합한 불활성 유기 용매 중에서 환원제(예를 들면, 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 각종 보로하이드라이드, 포스포러스 트리클로라이드 또는 -브로마이드 등)로 처리하여 제조할 수도 있다.
염기성 그룹과 산성 그룹, 예를 들면, 아미노 또는 구아니디노 그룹과 카복실 그룹을 동시에 함유하는 화학식 I 및 Ia의 화합물은 이들의 양쪽성 이온(베타인) 형태로 존재할 수도 있으며 이들도 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 생리학적 허용성이 낮아서 약제학적 활성 성분에는 직접 사용되지 못하지만 본 발명의 화합물의 제조 경로에서의 중간체로서 사용되거나 생리학적으로 허용되는 염의 합성을 위한 출발 물질로서 사용되는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 모든 염도 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I 및 Ia의 화합물의 유도체 및 개질체, 예를 들면, 프로드럭, 보호된 형태 및 생리학적으로 허용되는 다른 유도체와, 활성 또는 부차적으로 활성화될 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 대사물도 포함한다. 특히, 본 발명은 생리학적 조건하에서 화학식 I 및 Ia의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 프로드럭 및 보호된 형태를 포함한다. 화학식 I 및 Ia의 화합물의 적합한 프로드럭은 특히 개선된 용해성, 생체이용률, 흡수성 또는 지연된 노출 또는 작용 시간과 관련하여 목적하는 방식으로 개선된 특성을 갖는 화학적 개질 유도체이다. 가능한 프로드럭은 당업자들에게 알려져 있으며 문헌에 광범위하게 개시되어 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 I 및 Ia의 화합물 및/또는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 입체이성질체 또는 비입체이성질체 형태를 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 첨가제 및/또는 다른 활성 성분들 및 보조제와 함께 함유하는 약제도 제공한다.
약리학적 특성으로 인해 본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신의 억제에 의해 치료될 수 있는 모든 질환의 예방, 이차 예방 및 치료에 적합하다. 이들은 급성 치료 및 장기 치료 모두에 적합하다. 카텝신 억제제는 비정상적으로 상승된 골분해, 알레르기, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 동맥 혈전증, 천식, 죽종, 죽상 동맥경화증, 자가면역 질환, 세균성 감염, 세기관지염, 뇌내출혈, 뇌혈관 허혈, 헌팅톤 무도병, 만성 염증, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy; CIDP), 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병, 크론(Crohn)병, 당뇨병(특히 소아), 폐기종, 뇌척수염, 자궁내막증, 염증성 호흡 질환, 염증성 췌장염, 간질, 혈관신생 증가가 특징인 질환, 과도한 호흡 경로 탄력섬유 융해증, 조직 이식, 치은염, 사구체신염, 글루코코르티코이드 유도성 골다공증, 그레이브스병, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 하시모토 갑상선염, 간염, HIV 감염, 헌팅톤병, 고칼슘 혈증, IBD, 면역 부전, 간질성 방광염, 골절, 골손실, 암, 홍반성 낭창, 말라리아, 이염성 백질이영양증, 전이성 골형성증, 전이, 다발성 경화증, 다발성 골수종, 근이영양증, 중증 근무력증, 신경퇴행성 질환, 신경병성 통증(특히 만성 신경병성 통증, 및 당뇨병성 신경병증, 치료후 신경통, 삼차 신경통, 통증성 당뇨병성 다발성 신경병증, 뇌졸중후 통증, 절단후 통증, 척수증성 또는 편측성 통증, 비전형적 안면 통증 및 작열통 유사 증후군), 장기 이식 거부 반응, 골관절염, 불완전 골형성증, 골다공증, 파젯(Paget)병, 췌장염, 파킨슨병, 심상성 천포창, 치주염, 플라그 파열, 주폐포자충, 폐렴, 건선, 재협착증, 류마티스성 관절염, 피부 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 외상(뇌, 척수), 종양 세포 침입, 바이러스 감염, 치아 상실, 및 전적으로는 아니나 바람직하게는 유방암, 장암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 뇌종양, 카포시(Kaposi) 육종, 백혈병(B 세포 및 T 세포), 폐암, 림프절암, 췌장암, 전립선암 및 육종과 같은 암의 경우에 사용될 수 있다.
다수의 본 발명의 화합물은 특히 시스테인 카텝신 B, K 및 S의 억제제이기 때문에 바람직하게는 상기 카텝신이 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환을 치료할 수 있다. 이것은 특히 통증, 특히 신경병성 통증, 골관절염, 골다공증 및 각종 암에 관련된다. 이것은 또한 상기 열거된 각종 (자가)면역 질환, 특히 류마티스성 질환, 및 과도한 탄력섬유 융해증, 특히 COPD 질환, 및 상기 열거된 관련 질환, 및 죽상 동맥경화증과 같은 혈관 변화가 특징인 심혈관 질환에 관련된다.
본 발명의 약제는 혈관외, 예를 들면, 근육내, 피하, 안내, 동맥내, 활액막내, 경구, 구강(입, 설하), 직장, 질내, 경피, 폐(흡입) 또는 비강 또는 혈관내, 예를 들면, 정맥내, 동맥내 또는 심장내에 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다. 경구 투여 형태가 바람직하다.
본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물과, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의로 추가의 적합한 활성 성분, 첨가제 또는 보조제를 적합한 투여 형태로 제조하는 단계를 포함하는 약제의 제조 방법도 제공한다.
적합한 고체 또는 약제학적 제형은, 예를 들면, 담체, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 광택제 또는 윤활제, 풍미제, 감미제 및 용해제와 같은 통상의 보조제를 사용하여 제조한 과립제, 산제, 피복 정제, 정제, (미세)캡슐제, 좌제, 시럽, 쥬스, 현탁액, 유화액, 점적 또는 주사 용액, 및 지연된 활성 성분 방출을 갖는 제제이다. 자주 사용되는 보조제로는 마그네슘 카보네이트, 티타늄 디옥사이드, 락토오스, 만니톨 및 다른 당, 탈크, 유단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 어유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유와 같은 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 멸균수와 같은 용매 및 글리세롤과 같은 일가 또는 다가 알코올이 포함된다. 추가로, 현탁액의 제조시에는 극히 특정하게 확립된 표면 특성을 갖는 화합물들을 사용할 수도 있다. 이들은, 예를 들면, 건식 및 습식 분쇄, 미세화, 분무 건조, 나노결정의 제조 및 유사한 공정들을 포함하며, 여기서, 표면 특성의 변화는, 예를 들면, 용해성 또는 특히 용해 동력학을 개선시켜서 특정한 화합물의 유기체 내로의 흡수를 향상시킨다.
약제학적 제제는 바람직하게는 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 I 및 Ia의 화합물을 특정한 용량으로 함유하는 단위 제형으로 제조되고 투여된다. 정제, 캡슐제, 피복 정제 또는 좌제와 같은 고체 단위 제형의 경우, 이 용량은 약 5,000㎎ 이하, 바람직하게는 약 50 내지 1,000㎎일 수 있고, 앰풀 형태의 주사 용액의 경우에는 약 500㎎ 이하, 바람직하게는 약 20 내지 200㎎일 수 있다. 체중이 약 70㎏인 성인 환자를 치료하기 위해서는 화학식 I 및 Ia의 화합물의 활성에 따라서 활성 성분 약 2㎎ 내지 5,000㎎, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 1,000㎎의 1일 용량을 지시한다. 그러나, 일부의 환경하에서는 더 높거나 더 낮은 1일 용량도 적합할 수 있다. 1일 용량은 단일 제형 또는 복수개의 더 작은 제형 형태로 단일 투여되거나 특정한 간격으로 나누어서 여러 번 투여될 수 있다.
상기 언급된 형태의 억제제들은 단일 요법으로 투여되거나 다른 약제들과 함께 병용 투여될 수 있다.
최종 생성물은 일반적으로 질량 분광 분석법(FAB-, ESI-MS) 및 1H NMR (일반적으로 달리 언급하지 않는 한 DMSO-D6에서 500　MHz)에 의해 측정하고, 각각의 경우 주요 피크 또는 2개의 주요 피크를 명기한다. 온도는 ℃로 표시한다. 사용된 약어는 설명되거나 통상의 관례에 상응한다. 출발 물질 또는 합성 중간체는 상업적으로 구입할 수 있거나 인용 또는 설명된 바와 같이 제조된다.
1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸, 1-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 및 유사하거나 알킬-치환 또는 -이치환된 유도체는 국제 공개 WO 제01/87838호에 설명된 바와 같이 제조한다.
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 1-옥사-4,8-디아자스피로[4.5]데칸, 1,5-디옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸, 1-옥사-5,9-디아자스피로[5.5]운데칸 또는 유사하거나 치환된 유도체는 유럽 특허 EP　제0621267호에 설명된 바와 같이 제조한다. 물 분리기를 사용하여 케토 전구체(예를 들면, 보호된 피페리돈)를 디올 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 가열함으로써 성공적으로 공지의 방법을 사용할 수도 있다.
3-아자스피로[5.5]운데칸은, 예를 들면, 3-아자스피로[5.5]운데칸-2,4-디온으로부터 수득할 수 있고, 유사한 카보사이클릭 스피로 화합물도 이와 동일하다. 환원은 LiAlH4를 사용하여 수행할 수 있다.
2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 상이하게 2-치환된 유도체, 유사한 우레아 및 아민은 문헌[참조: J. Med. Chem. 47 (8), 2037-61 (2004)]에 설명되어 있거나 여기에 설명된 생성물로부터 추가의 반응, 예를 들면, 환원에 의해 얻을 수 있다. 이 문헌에는 역 아미드 형성을 갖는 치환된 스피로-하이단토인 및 락탐(즉, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온 및 유도체) 및 이미드도 설명되어 있다.
다수의 다른 스피로사이클릭 인단, 인덴, 테트랄론 및 테트랄린은 상업적으로 구입할 수 있다.
6-아자스피로[2.5]옥탄 및 다수의 다른 스피로 화합물들은 문헌[참조: Bull. Soc Chim. France 10, 2572-81 (1964)]에 설명되어 있다.
사용된 약어:
비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 BAST
3급-부틸 tBu
2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 Binap
비스(옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 BOP-Cl
디벤질리덴아세톤 dba
디클로로메탄 DCM
디사이클로헥실카보디이미드 DCC
디에틸포스포릴 시아나이드 DEPC
디이소프로필에틸아민 DIPEA
4-디메틸아미노피리딘 DMAP
N,N-디메틸포름아미드 DMF
디메틸 설폭사이드 DMSO
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 DPPF
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 EDCl
하이드로클로라이드
당량 eq.
포화 sat.
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- HATU
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸 HOAt
리튬 디이소프로필아미드 LDA
메탄올 MeOH
메틸마그네슘 클로라이드 용액 MeMgCl sol.
메틸 3급-부틸 에테르 MTBE
N-브로모석신이미드 NBS
N-클로로석신이미드 NCS
N-요오도석신이미드 NIS
N-에틸모르폴린 NEM
20℃ 내지 25℃의 실온 RT
광폭 단일선 sb
테트라하이드로푸란 THF
트리플루오로아세트산 TFA
O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)- TOTU
N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
하기 실시예들은 상기 언급된 일반적 방법 또는 특정한 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 1: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-클로로카보닐프로피오네이트
Z-asp-OMe(175g, 622mmol)을 THF(1750㎖)에 용해시키고 DMF 2㎖와 혼합한다. 옥살릴 클로라이드 86.9g(684mmol)을 THF 200㎖에 용해시키고(약간 발열성) 실온(RT)으로 다시 냉각시키고 1시간에 걸쳐서 아미노산 용액에 적가한다. 실온에서 추가로 1시간 후, 용액을 먼저 10분간 질소로 분사하고 최대 30℃에서 회전 증발기로 농축하고 톨루엔과 함께 반복적으로 동시 증발시킨다. 생성된 탁한 백색의 고체를 실내 진공(약 1.5mbar)하에 일정한 중량까지 건조시키고 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 수율: 186.6g (정량).
실시예　2: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소펜타노에이트
구리(I) 브로마이드(60.9g, 425mmol, 1.2당량)를 (냉각조 내에서 적가 깔대기, 내부 온도계, 아르곤 주입구, 고무 격막을 갖는) 3ℓ들이 4목 플라스크에 넣고 THF 250㎖와 혼합한다. 별개의 플라스크에 먼저 10℃에서 리튬 브로마이드(75g, 864mmol, 2.4당량)를 채우고 아르곤하에 THF 470㎖와 혼합한다. 용해가 끝나면 실온으로 다시 냉각시키고 이 용액을 구리 브로마이드의 현탁액에 옮긴다. 생성된 무색 내지는 약간 녹색빛을 띤 용액을 -60℃로 냉각시키고 메틸마그네슘 클로라이드(141㎖, 3.0M THF 용액, 423mmol)를 15분 내에 첨가한다. 노란빛을 띤 걸쭉한 침전물이 형성되고 온도를 실온으로 올린다. 다시 -60℃로 냉각시킨 후, 실시예 1의 용액(메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-클로로카보닐프로피오네이트 106g으로부터 제조, 353mmol, 및 THF 360㎖)을 약 30분에 걸쳐서 첨가하고 온도를 -25℃ 이하로 유지시킨다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고 고체 암모늄 클로라이드(30g)를 -15℃에서 첨가한다. 추가로 2시간 후, 혼합물을 여과하고 여액을 헵탄 400㎖로 희석하고 암모늄 클로라이드 포화 용액 200㎖를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유기상을 제거하고 반복해서 세척하고 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합해진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 회전 증발기로 농축한 후 실리카겔 1㎏으로 에틸 아세테이트/헵탄(1:3 내지 1:1)을 사용하여 크로마토그래피 한다. 생성물들을 합하고 감압하에 건조시켜서 백색 고체 83g(수율 84%)을 수득한다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.4 (m, 5H); 5.78 (m, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.6 (s, 1H); 3.75 ("s", 3H); 3.3-2.9 (2dd, 2H); 2.2 (s, 3H)
실시예　3: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소헵타노에이트
실시예 2와 유사한 방법으로 제조하되, N-프로필마그네슘 클로라이드(2M 디에틸 에테르 용액)를 사용하고 크로마토그래피 정제는 하지 않는다. 대신에, 생성된 짙은 색의 조생성물을 1:1 DCM/헵탄에 흡수시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 활성탄으로 처리한 후 여과하여 목적 생성물을 93%의 수율로 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.4 (m, 5H); 5.78 (m, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.6 (s, 1H); 3.73 ("s", 3H); 3.3-2.9 (2dd, 2H); 2.4 (m, 2H); 1.6 (m, 2H, 중첩); 0.9 (m, 3H)
실시예　4: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로펜타노에이트
BAST(데옥소플루오르, 60g, 271mmol, 2.95당량)를 먼저 불활성 플라스틱으로 만들어진 1ℓ들이 플라스크에 채우고 디클로로메탄 40㎖에 용해/현탁된 실시예 2의 케톤과 혼합한다. 1일간의 반응 시간 후, 그리고 다시 12시간 후 25㎖(113mmol)의 BAST를 첨가하고 혼합물을 실온에서 더 교반한다. 추가로 12시간 후 디클로로메탄을 첨가하고 생성된 용액을 30℃ 미만으로 온도를 유지하면서 나트륨 하이드로겐카보네이트 빙냉 포화 용액에 신속하게 적가한다. 유기상을 제거하고 수성상을 디클로로메탄으로 반복해서 추출한 후 합해진 유기상을 물, 1N HCl 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 나트륨 용매화물로 건조시키고 감압하에 농축한다. 이어서 갈색 오일을 실리카겔(헵탄/MTBE 3:1 내지 2:1)로 크로마토그래피 한다. 생성물 분획들을 합하고 감압하에 증발 농축한다. 수율: 22.3g, 56%.
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.4 (m, 5H); 5.45 (m, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.6 (s, 1H); 3.78 ("s", 3H); 2.4 (m, 2H); 1.7 (m, 3H)
실시예　5: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로헵타노에이트
실시예 4와 유사한 방법으로 제조한다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.4 (m, 5H); 5.46 (m, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.6 (m, 1H); 3.77 ("s", 3H); 2.4 (m, 2H); 1.8 (m, 2H, 중첩); 1.5 (m, 2H); 0.95 (m, 3H)
본 발명의 최종 생성물을 수득하기 위한 일련의 4,4-디플루오로헵타노산 유도체에서의 모든 추가적 반응들은 상응하는 펜타노산 유도체와 아주 유사하게 수행한다.
실시예　6: 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로펜타노에이트 하이드로브로마이드
실시예 4의 화합물 10g을 실온에서 33% HBr/빙초산 용액 35㎖와 혼합하고 40분간 교반한다. 이어서, 차가운 디에틸 에테르 400㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 4℃에서 3시간 동안 저장한다. 침전된 생성물을 유리 프릿을 통해 흡입하여 여과하고 차가운 에테르로 잘 세척한 후 감압하에 용매를 제거한다. 이것은 후속 반응에 직접 사용될 수 있다. 수율: 6.67g (82%)
1H NMR: 8.5 (sb, 3H); 4.3 (t, 1H); 3.76 (s, 3H); 2.53 (m, 2H); 1.7 (t, 3H).
실시예　7: 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토펜타노에이트
실시예　6의 화합물(6.76g, 28.8mmol)을 먼저 디클로로메탄 240㎖ 및 피리딘 9.46㎖(117mmol, 4.05당량)에 용해시키고 얼음조에서 0℃로 냉각시키고 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액(37.54mmol, 1.3당량)과 20 내지 30초 이내에 혼합한다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 차가운 1/2몰 HCl 및 얼음으로 추출한다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하고 합해진 유기상을 얼음 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 건조제로부터 여과시킨다. 감압하에 증발 농축시켜서 갈색 오일 5.21g(수율 94%)을 수득하고 이것을 후속 반응에 직접 사용한다.
실시예　8: (S)-2-[(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로펜타노산
실시예 7의 이소시아네이트 252㎎(1.3mmol)을 0℃에서 THF 5㎖에 용해시키고 나트륨 하이드로겐카보네이트 109㎎(3.25mmol, 2.5당량) 및 3-아자스피로[5.5]운데칸 209㎎(1.37mmol, 1.05당량)과 혼합한다. 혼합물을 밤새 교반하고 침전된 염을 제거한 후 반응 혼합물을 1M　LiOH 용액(2.5mmol, 1.9당량) 2.5㎖로 직접 처리한다. 반응을 HPLC-MS로 모니터한다. 반응물의 질량 피크가 완전히 사라졌을 때, 혼합물을 묽은 HCl로 조심스럽게 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리한 후 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 수율: 440㎎ (정량). 조생성물은 후속의 아미드 결합에 직접 사용된다.
실시예　9: N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드
실시예 8의 조생성물인 (S)-2-[(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로펜타노산을 2:1 THF/DMF 6㎖에 용해시키고 1-아미노-1-사이클로프로필니트릴 하이드로클로라이드 161.8㎎(1.365mmol, 1.05당량) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 176.9㎎(1.3mmol, 1당량)과 혼합하고 0℃로 냉각한 후 EDCl 250㎎(1.3mmol, 1당량) 및 N-에틸모르폴린 0.496㎖(3.9mmol, 3당량)와 혼합한다. 이어서, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 THF를 증류시킨 후 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 매우 묽은 HCl, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액과 함께 진탕하여 추출한다. 유기상을 농축시킨 후 분석용 HPLC 분리(Merck Hibar Purospher RP18, 250×25, 아세토니트릴-물-TFA의 표준 구배)를 직접 수행한다. 생성물 분획들을 합하고 동결 건조시킨다.
수율: 222㎎, 이론치의 43%.
1H NMR: 8.82 (s, 1H); 6.6 (s, 1H); 4.31 (m, 1H); 3.28 (대략 4H); 2.29 (m, 2H); 1.7-1.1 (mm, 대략 20H); MS (ESI+): 397.17
실시예　10: 8-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐 클로라이드
포스겐(20% 톨루엔 용액, 2.96mmol) 1.57㎖를 먼저 디클로로에탄 5㎖에 채우고 -20℃로 냉각시킨 후 8-아자스피로-[4,5]데칸(750㎎, 2.96mmol) 및 트리에틸아민(1.28㎖, 9.2mmol, 3.1당량)의 혼합물을 서서히 첨가한다. 30분 후 혼합물을 실온이 되게 하고 1시간 후 LC-MS에 따르면, 소량의 출발 물질이 여전히 존재하고 3개의 새로운 피크가 존재한다. 이어서 혼합물을 2N HCl 수용액에 첨가하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 그런 다음 혼합물을 감압하에 회전 증발에 의해 농축시킨다. 조 재료의 수율: 592㎎. 이 재료는 추가의 정제 없이 직접 후속 반응에 사용된다. 일반적 방법: 실시예 19 참조.
실시예　11: 벤질 (S)-4-카복시메틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트
이 화합물은 상업적으로 구입하거나 벤젠 내에서 물 분리기를 사용하여 Z-Asp-OH를 파라포름알데하이드와 함께 환류시킴으로써 문헌의 방법으로 제조할 수 있다.
실시예　12: 벤질 (S)-4-클로로카보닐메틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트
실시예 11의 화합물을 실시예 1에 설명된 방법과 유사하게 벤질 (S)-4-클로로카보닐메틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트로 전환시킨다. 이렇게 하여 얻은 생성물은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용된다.
실시예　13: 벤질 (S)-5-옥소-4-(2-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카복실레이트
CuBr(24.54g, 168mmol, 1.2당량) 및 LiBr(29.18g, 336mmol, 2.4당량)을 먼저 아르곤 하에 베이크 아웃(baked-out) 플라스크에 채운 후 무수 THF 600㎖에 용해시키고 실온에서 20분간 교반한다. 이렇게 하면 투명한 옅은 주황색 용액이 수득된다. 이어서 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 여기서 MeMgCl 용액(55.46㎖, 168mmol, 1.2당량)을 적가한다. 이렇게 하면 황색 현탁액이 얻어지는데, 이것은 교반하기 어려우므로 THF 75㎖를 더 적가한 후 혼합물을 -60℃에서 15분간 교반한다. THF 150㎖에 용해시킨 실시예 12의 카보닐 클로라이드(41.67g, 140mmol)를 먼저 -60℃에서 교반한 후 서서히 적가한다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. NH4Cl 포화 용액 약 100㎖를 첨가하여 마무리 처리하고, 혼합물을 -60℃에서 10분간 격렬하게 교반한 후 헵탄 200㎖ 및 물 60㎖를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 더 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 1M HCl 50㎖와 혼합하고(녹색 용액) 에틸 아세테이트 약 100㎖로 2회 추출한다. 합해진 유기상을 2M HCl 용액, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 이어서, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(5:1-2:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 생성물 분획들을 합하고 감압하에 용매 잔류물을 제거한다. 수율: 21.6g, 이론치의 56%
1H NMR (250MHz, 390K, DMSO-d6): 7.35 (s, 5H); 5.43; 5.22 (2 d, 2H); 5.13 (d, 2H); 4.4 (dd, 1H); 3.26, 3.04 (각각 2 dd, 2H); 2.07 (s, 3H).
실시예　14: 벤질 (S)-4-(2,2-디플루오로프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트
실시예 13의 화합물 15.52g(56mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 현탁시키고 BAST 25g(20.8㎖, 2.02당량)과 함께 교반하면서 혼합한다. 14일 동안 혼합물을 아르곤하에 교반한다. 3일 및 9일 후의 중간 LC-MS 스펙트럼은 전환이 아직 완료되지 않았음을 보여준다. 마무리 처리를 위하여 반응 용액을 냉각된 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액에 적가하고(격렬한 기체 방출) 약 30분간 더 교반하고(기체 방출이 일어나지 않음), 이어서 수성 용액을 DCM과 함께 2회 진탕하여 추출한다. 수성상을 묽은 HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 조절하고 DCM과 함께 2회 더 진탕하여 추출한다. 유기상들을 합하고 NaCl 포화 용액으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발 농축한다. 잔류물을 실리카겔을 통해 DCM/메탄올 구배(0-6% 메탄올)로 크로마토그래피 하고, 생성물 분획들을 합하고 감압하에 용매 잔류물을 제거한다. 수율: 8g, 이론치의 48%.
실시예　15: (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로펜타노산
실시예　14의 화합물(4.9g, 16.37mmol)을 아세톤 30㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 1N 수산화나트륨 용액(32.74㎖, 32.74mmol, 2당량)을 첨가한다. 약 2.5시간 동안 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. LC-MS에 의해 반응을 모니터하여 전환이 완결됨을 확인한다. 이어서 1N HCl 20㎖를 첨가하고 감압하에 아세톤을 증류시켜 제거하고 용액을 pH 3 내지 4로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 2회 진탕하여 추출한다. 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발 건조시켜서 농축한다. 조생성물을 실리카겔을 사용하여 DCM/메탄올 구배(0-6% 메탄올)로 크로마토그래피 한다.
수율: 4.7g (정량).
실시예　16: (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4,4-디플루오로펜타노산
실시예　15의 화합물(2.99g, 10.44mmol)을 메탄올 40㎖에 용해시키고 10%　Pd/C 580㎎을 첨가한다. 2bar에서 3시간 동안 수소화를 수행한다. 단지 적은 Z 소멸이 검측된다. 촉매를 300㎎ 더 첨가하고 추가로 2시간 동안 수소화를 수행한다(낮은 전환율). 동량의 촉매를 다시 첨가하고 수소화를 밤새 수행하여 전환을 완료시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 증발 농축한다. 잔류물을 디옥산/물(40㎖)에 부분적으로 용해시키고 나트륨 카보네이트(700mg, 0.6당량), 1N NaOH 용액 10.4㎖(10.4mmol, 1당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 2.6g(11.94mmol, 1.14당량)을 첨가한다. 약 2시간 후 전환이 완료된다. 용액을 에테르로 추출하고 에테르상을 버린다. 이어서, 수성상을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에 증발 농축한다.
수율: 950mg, 이론치의 36%.
1H NMR: 12.8 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 4.11 (t, 1H); 2.3 (m, br., 2H); 1.6 (t, 3H); 1.37 (s, 9H).
실시예　17: 3급-부틸 [(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸] 카바메이트
실시예 16의 생성물 1.35g(5.33mmol), 1-아미노-1-사이클로프로필니트릴 하이드로클로라이드 810mg(6.83mmol, 1.3당량) 및 HOAt 943mg(6.93mmol, 1.3당량)을 디클로로메탄 18㎖에 용해 또는 현탁시키고 0℃로 냉각시킨 후 EDCl 1.33g(6.93mmol, 1.3당량) 및 NEM 1.76㎖(1.596g, 13.86mmol, 2.6당량)와 혼합한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 DCM 40㎖에 희석시키고 1N HCl 용액, 나트륨 하이드로겐카보네이트 포화 용액 및 NaCl 포화 용액과 함께 진탕하여 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발 농축시킨다. 생성물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하다.
수율: 1.5g, 이론치의 89%.
실시예　18: N-(1-시아노사이클로프로필)-(S)-2-아미노-4,4-디플루오로펜탄아미드
Boc 보호 그룹을 이탈시키기 위하여 실시예 17의 화합물(580mg, 1.83mmol)을 1:1 TFA/DCM 10㎖와 혼합하고 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, 혼합물을 감압하에 증발 농축시키고 디클로로메탄 및 톨루엔과 함께 공비 증류시키고 용매 잔류물을 높은 진공하에 제거한다. 생성물은 트리플루오로아세테이트로서 존재한다.
수율: 340mg.
실시예　19: 일반적 제조 방법: N-카보닐 클로라이드와 C-말단 보호된 아미노산 단위와의 반응
C-말단 보호되거나 아미드로서 존재하는 유리 아미노산(예를 들면 염기성 처리에 의해 분리된 후의 실시예 18의 생성물) 1mmol을 THF 10㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 이어서 실시예 10의 산 클로라이드(1mmol, 차가운 THF 5㎖에 용해)를 60분에 걸쳐서 두 부분으 나누어 서서히 첨가한다. 이어서 혼합물을 밤새 더 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50㎖에 첨가하고 물 및 NaHCO3 포화 용액으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발에 의해 농축한다. 생성된 오일 생성물을 HPLC(RP-18, 아세토니트릴-물)에 의해 직접 정제하고 생성물 분획들을 동결 건조시킨다. 이 우레아 형성 공정에서의 수율은 이론치의 약 10 내지 50%이다.
실시예　20: 벤질 (S)-5-옥소-4-(2-옥소-3-페닐프로필)옥사졸리딘-3-카복실레이트
실시예　13과 유사하게 벤질 (S)-4-클로로카보닐메틸-5-옥소-옥사졸리딘-3-카복실레이트(5.00g, 16.8mmol) 및 20% 벤질마그네슘 클로라이드/THF 용액 15㎖(20.2mmol, 1.2당량)을 출발 물질로 하여 벤질 (S)-5-옥소-4-(2-옥소-3-페닐프로필)옥사졸리딘-3-카복실레이트를 제조한다. 생성물은 황색 오일로서 수득된다. 수율: 5.0g, 이론치의 84%.
실시예　21: 벤질 (S)-4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트
실시예　14와 유사하게 벤질 (S)-5-옥소-4-(2-옥소-3-페닐프로필)옥사졸리딘-3-카복실레이트(5.00g, 14.2mmol) 및 BAST(12.5g, 56.60mmol, 4당량)를 출발 물질로 하여 벤질 (S)-4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로필)-5-옥소-옥사졸리딘-3-카복실레이트를 제조한다. 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올) 후 순수한 벤질 (S)-4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트가 황색 오일 형태로 수득된다.
수율: 1.2g, 이론치의 23%.
실시예　22: (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산
실시예　15와 유사하게 벤질 (S)-4-(2,2-디플루오로-3-페닐프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.2g, 3.20mmol)를 출발 물질로 하여 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산을 제조한다. 생성물은 황색 오일로서 얻어지며 이것은 후속 반응에 직접 사용된다.
수율: 1.02g, 이론치의 88%.
실시예　23: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트
트리메틸실릴 클로라이드(0.61g, 5.61mmol, 2당량)를 메탄올 40㎖ 중의 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산(1.02g, 2.81mmol) 용액에 적가한다. 첨가를 마친 후 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 후속 반응에 그대로 사용한다.
수율: 1.0g, 이론치의 94%.
실시예　24: 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트
3목 플라스크에서 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐-펜타노에이트(1.0g, 2.65mmol)를 메탄올 25㎖에 용해시킨다. 탈기와 아르곤 분사를 반복한 후 Pd/C(10%) 350mg을 첨가한다. 다시 탈기 및 아르곤 분사한 후 아르곤 분위기를 수소(H2 기체를 갖는 벌룬)로 대체시킨다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 전환이 완료되지 않았으므로 촉매 350mg을 더 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 더 수소화한다. 전환이 완료되면 반응 혼합물을 여과한다. 혼합물을 메탄올 20㎖로 세척하고 여액을 감압하에 증발 농축한다. 목적 생성물은 물론 일불소 제거 및 이불소 제거된 생성물도 함유하는 왁스상 잔류물이 수득된다. 이 잔류물은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용된다.
수율: 530mg, 이론치의 82%.
실시예　25: 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토-5-페닐펜타노에이트
아르곤 하에 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트(400mg, 1.64mmol)를 디클로로메탄 20㎖에 용해시킨다. 실온에서 피리딘(520mg, 4당량)을 적가하고 생성된 용액을 15분간 교반한다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 20% 포스겐/톨루엔 용액(2.16㎖, 4.1mmol, 2.5당량)과 혼합한다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후 용매를 감압하에 제거한다. 혼합물을 톨루엔 10㎖와 함께 2회 더 동시 증류시킨다. 이렇게 하여 얻은 조생성물은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용된다.
수율: 425mg, 이론치의 96%.
실시예　26: 메틸 (S)-2-[(8-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트
메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토-5-페닐펜타노에이트(425mg, 1.58mmol)를 디클로로메탄 25㎖에 용해시킨다. 이 용액에 8-아자스피로[4.5]데칸(220mg, 1.58mmol, 1당량) 및 DIPEA(269㎕, 204mg, 1.58mmol, 1당량)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 정제한다. 생성물 함유 분획들을 합하고 용매를 감압하에 제거한다.
수율: 245mg, 이론치의 38%.
실시예　27: (S)-2-[(8-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐-펜타노산
메틸 (S)-2-[(8-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트(240mg, 0.59mmol)를 THF 15㎖와 메탄올 5㎖의 혼합물에 용해시킨다. 물 5㎖ 중의 LiOH 42mg(1.76mmol, 3당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 끝난 후 반응 혼합물을 2M HCl 용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 남은 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서, 유기상을 물로 3회 및 NaCl 포화 용액으로 1회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물은 황색 고체 형태로 얻어지며 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용된다.
수율: 192mg, 이론치의 82%.
실시예　28: N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부 틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드
조생성물로서 수득된 (S)-2-[(8-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산(192mg, 0.49mmol)을 DMF 10㎖에 녹인 용액에 DIPEA(331㎕, 252mg, 1.95mmol, 4당량), HATU(185mg, 0.49mmol, 1당량) 및 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(58mg, 0.49mmol, 1당량)를 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 다음날 감압하에 농축한다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 정제한다. 표제 화합물은 무색의 결정성 재료 형태로 수득된다.
수율: 34mg, 이론치의 15%.
1H NMR: 8.83 (s, 1H); 7.48-7.15 (m, 5H); 6.62 (s, 1H); 4.39 (m, 1H); 3.30-3.15 (m, 6H); 2.39 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.65-1.05 (mm, 대략 16H); MS (ESI+): 459.2
실시예　29: 3급-부틸 9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
3급-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트(250mg, 0.98mmol)를 무수 메탄올 10㎖에 용해시킨다. 이 용액에 분자체(3Å, 높은 진공하에 미리 건조시킴)를 첨가한다. 이어서 아르곤 하에 빙초산(0.55㎖, 10당량), [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.69㎖, 3.5당량) 및 1M　NaCNBH3/THF 용액 4.4㎖(4.4mmol, 4.5당량)를 순차적으로 첨가한다. 실온에서 20분간 교반한 후 혼합물을 60℃로 가열하고 이 온도에서 약 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고 1M NaOH 용액과 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한 후 생성물이 무색 오일로서 수득된다.
수율: 318mg (정량)
실시예　30: 3-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸
조생성물로서 수득된 3급-부틸 9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트(318mg, 0.98mmol)를 디클로로메탄 6㎖에 용해시키고 얼음조 냉각하면서 4M HCl/디옥산 용액 1㎖(4mmol, 4당량)와 혼합한다. 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 물 20㎖에 흡수시키고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 조생성물인 3-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 하이드로클로라이드가 무색의 비결정성 재료 형태로 수득되고 이것은 후속 반응에 사용되기에 충분히 순수하다.
수율: 252mg, (정량)
이렇게 하여 얻은 피페리딘 유도체를 상술된 실시예에서와 같이 표 1a 및 1b에 열거된 최종 생성물로 전환시킨다.
실시예　31: 3급-부틸 9-부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
3급-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트(150mg, 0.59mmol)를 무수 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 부티르알데하이드(52㎕, 1당량)와 혼합한다. 얼음조 냉각하면서 빙초산 17㎕(0.5당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(137mg, 1.1당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 완료되지 않았으므로 부티르알데하이드(52㎕, 1당량), 빙초산(17㎕, 0.5당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(137mg, 1.1당량)를 다시 첨가한다. 실온에서 추가로 4시간 동안 교반한 후 소량의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물이 무색 오일로서 수득된다.
수율: 211mg (정량)
실시예　32: 3-부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸
조생성물로서 수득된 3급-부틸 9-부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트(183mg, 0.59mmol)를 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고 얼음조 냉각하면서 4M　HCl/디옥산 용액 0.6㎖(2.4mmol, 4당량)와 혼합한다. 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물 20㎖에 흡수시키고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 조생성물인 3-부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 하이드로클로라이드가 무색의 비결정성 재료 형태로 수득되고 이것은 후속 반응에 사용되기에 충분히 순수하다. 수율: 176mg, 정량.
이렇게 하여 얻은 피페리딘 유도체를 상술된 실시예에서와 같이 표 1a 및 1b에 열거된 최종 생성물로 전환시킨다.
실시예　33: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산
에틸 에스테르 전구체인 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 3.0g(14mmol)을 메탄올 5㎖에 용해시키고 실온에서 1M　LiOH 용액 28㎖(2당량)와 함께 서서히 혼합한다. 혼합물을 밤새 교반한다. HPLC-MS로 반응이 완결됨을 확인한다. 메탄올을 감압하에 증류시키고 과잉의 산이 존재하지 않도록 HCl 1㎖를 사용하여 조심스럽게 잔류물을 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트상을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 증발 농축한다. 수율: 2.25g, 이론치의 86%.
실시예　34: 3급-부틸 [(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3-메틸부틸]카바메이트
Boc-(S)-Leu-OH 5g(21.6mmol), 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 3.3g(28.1mmol, 1.3당량) 및 HOBt 3.8g(28.1mmol, 1.3당량)을 디클로로메탄 60㎖에 현탁시키고 0℃에서 EDCl 5.4g(28.1mmol, 1.3당량) 및 NEM(6.5g, 56.2mmol, 2.6당량) 7.15㎖와 함께 순차적으로 혼합한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하고 산성(1M　HCl 용액), 염기성(NaHCO3 포화 용액) 및 중성(NaCl 포화 용액) 조건하에 진탕하여 추출한 후 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켜서 제거한다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 한다. 수율: 3.62g, 이론치의 57%.
1H NMR: 8.82 (s, 1H); 6.92 (d, 1H); 3.86 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.47 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.09 (m, 2H); 0.86 (dd, 6H); MS (ESI+): 296.3 .
실시예　35: N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3-메틸부틸]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드
실시예　34의 생성물인 3급-부틸 [(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3-메틸부틸]카바메이트(1.1g, 3.72mmol)를 1:1 TFA/디클로로메탄 20㎖와 혼합하고 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, 혼합물을 감압하에 증발 농축하고 디클로로메탄과 톨루엔에 다시 흡수시키고 용매 및 TFA 잔류물을 감압하에 제거한다. 생성된 N-말단 보호된 생성물을 후속 반응에 직접 사용한다. 이 생성물 283mg(1.5mmol)을 0℃에서 HOAt 136mg(1mmol, 0.67당량), 실시예 33의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산 195mg(1mmol, 0.67당량), EDCl 268mg(1.4mmol, 0.93당량) 및 NEM 0.32㎖(2.5mmol)와 함께 THF 2.5㎖ 및 DMF 0.25㎖ 중에서 혼합하고, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 나트륨 하이드로겐카보네이트 포화 용액 및 NaCl 포화 용액과 함께 진탕하여 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발 제거한 후 RP-HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)를 사용하여 정제한다. 생성물 분획들을 합하고 동결건조시킨다. 수율: 25mg (혼합된 분획 없음), 이론치의 7%. 1H NMR: 8.81 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 4.20 (m, 1H); 3.83 (s, 4H); 2.22 (m, 1H); 1.75-0.8 (3m, 약 13H; 1.05 (m, 2H); 0.82 (dd, 6H); MS (ESI+): 364.2.
표 1a에 열거된 실시예들은 상술된 방법과 유사한 방법으로 제조된다. 표 1a는 실시예들을 특성 데이터와 함께 보여준다.
Figure 112008082905736-pct00058
Figure 112008082905736-pct00059
Figure 112008082905736-pct00060
Figure 112008082905736-pct00061
본 발명의 추가의 실시예들을 제조하기 위하여 아래에서 사용되는 추가의 스피로사이클릭 아민은 다음과 같이 제조된다: 스피로사이클릭 아민 7-사이클로-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]-노난, 7-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2-사이클로프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸, 2-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난, 9-사이클로프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸 및 4-사이클로-프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸은 시판 중인 3급-부틸옥시카보닐-보호된 전구체를 출발 물질로 하여 상술된 실시예 29 내지 32에 따라 제조된다.
2-사이클로프로필메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온은 3급-부틸 3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(시판 제품)를 사이클로프로필메틸 브로마이드로 알킬화한 후 TFA로 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹을 제거함으로써 얻는다. 6-아자스피로[2.5]옥탄은 문헌[참조: Bull. Soc Chim. France 10, 2572-81 (1964)]에 따라서 제조하거나 후술하는 바와 같이 3급-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트를 사이클로프로판화한 후 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹을 이탈시켜서 제조할 수 있다.
실시예　58: 6-아자스피로[2.5]옥탄
Figure 112008082905736-pct00062
베이크 아웃 건조 플라스크에서 보호 기체(아르곤)하에, 무수 디에틸 에테르 20㎖ 중의 아연 가루 9.90g(151mmol)과 CuCl(15.15mmol) 1.50g의 혼합물을 50℃(수조 온도)에서 약 100분간 교반한다. 혼합물을 15℃(수조 온도)로 냉각시킨다. 디요오도메탄 6.1㎖(75.0mmol), 무수 디메톡시에탄 7.8㎖ 및 마지막으로 3급-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 4.27g(21.7mmol)을 순차적으로 신속하게 적가한다. 반응 혼합물을 50℃(수조 온도)로 서서히 가열하고 이 온도에서 약 20시간 동안 교반한다. 이후, 아직 전환이 불완전하므로 디에틸 에테르 20㎖와 디요오도메탄 6.1㎖를 냉각시키면서 더 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 8시간 동안 50℃(수조 온도)로 가열한다. 냉각시킨 후 THF로 희석하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 p-톨루엔설폰산 4.3g 및 수적의 물과 함께 혼합한 후 감압하에 농축한다. 이렇게 하여 얻은 조생성물을 THF 100㎖에 용해시키고 Boc 안하이드라이드 7.09g(1.5당량) 및 DIPEA 5.5㎖(1.5당량)와 혼합한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 약 150㎖의 디에틸 에테르와 함께 교반한다. 혼합물을 흡입 여과하고 여과기 잔류물을 디에틸 에테르로 잘 세척한다. 수득된 여액을 농축한다. 남은 오일을 디클로로메탄 200㎖에 흡수시키고 NaHCO3 포화 용액으로 2회, 묽은 HCl 용액(pH=5)으로 1회 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 이렇게 하여 3급-부틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 2.8g이 밝은 색의 오일로서 수득된다. 이 오일을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 TFA 10㎖와 물 0.5㎖의 혼합물과 함께 혼합한다. 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 감압하에 농축하고 톨루엔과 함께 3회 더 동시 증류시킨다. 이렇게 하여 6-아자스피로[2.5]옥탄을 TFA 염으로서 갈색 오일의 형태로 수득한다. 이것은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하다.
수율: 1.50g (이론치의 31%) MS (ESI+): 112.
수득된 6-아자스피로[2.5]옥탄을 실시예 61 내지 63 및 68 내지 70에 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물로 전환시킨다.
실시예　59: 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로펜타노에이트 하이드로클로라이드
Figure 112008082905736-pct00063
대략 5℃에서(얼음조 냉각) 티오닐 클로라이드 8.2㎖(112.6mmol, 1.5당량)를 아르곤하에 메탄올(p.a.) 100㎖에 적가한다. 혼합물을 30분 이내에 실온이 되게 하고 30분간 더 교반한다. 이 반응 혼합물에 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-4,4-디플루오로펜타노산 19.0g(75.0mmol)을 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 35℃(내부 온도)로 승온시키고 이 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하여 약간 갈색빛을 띤 결정성 고체로서 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로펜타노에이트 하이드로클로라이드를 수득한다. 이것은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하다. 수율: 13.5g (이론치의 89%).
실시예　60: 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00064
아르곤하에, 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로펜타노에이트 하이드로클로라이드 2.0g(9.8mmol)을 디클로로메탄 80㎖에 용해시키고 피리딘 3.2㎖(4당량)와 혼합하고 약 5℃로 냉각시킨다(얼음조). 10분 후, 20% 포스겐/톨루엔 용액 6.7㎖(1.3당량)를 서서히 적가한다. 생성된 현탁액을 얼음조 냉각하면서 3시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 톨루엔에 흡수시키고 여과한다. 용매를 감압하에 제거한 후 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토펜타노에이트를 갈색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 수율: 1.1g (이론치의 58%).
실시예　61: 메틸 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00065
디클로로에탄 6㎖ 중의 6-아자스피로[2.5]옥탄 트리플루오로아세테이트 0.75g(3.30mmol, 1당량)과 DIPEA 0.75㎖(1.3당량)의 용액을 아르곤하에 디클로로에탄 4㎖ 중의 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토펜타노에이트 0.65g(3.36mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄 10㎖로 희석하고 NaHCO3 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 정제한다. 생성물 함유 분획들을 합하고 동결건조시킨다.
수율: 200mg, 이론치의 20%. MS (ESI+): 305.
실시예　62: (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로펜타노산
Figure 112008082905736-pct00066
메틸 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로펜타노에이트 365.0mg(1.2mmol)을 THF 10.8㎖와 메탄올 3.6㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 1M　LiOH 수용액 3.6㎖(3당량)를 첨가한다. 혼합물을 45℃(수조 온도)에서 1시간 동안 교반한 후 1M　HCl 용액 3.6㎖를 첨가한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 DMF와 함께 2회 더 동시 증류시킨다. 수득된 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로펜타노산은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하다. 수율: 400mg (정량)
실시예　63: N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00067
DMF 5㎖ 중의 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로펜타노산 348.0mg(1.2mmol)의 용액에 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 142.3mg(1.2mmol, 1.0당량), HOAt 163.3mg(1.0당량), DIPEA 0.61㎖(3당량) 및 HATU 456mg(1.0당량)을 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 감압하에 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 10㎖에 흡수시키고 소량의 NaHCO3 포화 용액, 이어서 소량의 묽은 HCl 용액(pH=5)으로 세척한 후 MgSO4로 건조시킨다. 수득된 잔류물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 정제한다. 생성물 함유 분획들을 합하고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드가 무색의 비결정성 고체로서 수득된다.
수율: 200mg, 이론치의 47%. MS (ESI+): 355.1.
1H NMR: 8.85 (s, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.30-3.40 (m, 4H); 2.30 (m, 2H); 1.60 (t, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.25 (m, 4H); 1.10 (m, 2H); 0.30 (s, 4H) .
실시예　64: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소-5-페닐펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00068
아르곤 퍼징된 베이크 아웃 플라스크에서 리튬 브로마이드 3.7g(2.4당량) 및 CuBr-Me2S 4.38g(1.2당량)을 무수 THF 55㎖에 용해시키고 실온에서 20분간 교반한다. 생성된 황색 용액을 -70℃로 냉각시키고 벤질마그네슘 클로라이드 용액(20% THF 용액) 16.2㎖(1.2당량)과 함께 혼합한다. -70℃에서 추가로 20분 후, THF 15㎖ 중의 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-클로로카보닐프로피오네이트 (실시예　1) 5.32g(17.75mmol)의 용액을 첨가한다. 2시간 후, 혼합물을 -35℃로 서서히 가열하고 NH4Cl 포화 용액 50㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 400㎖로 희석하고 2M HCl 용액 100㎖로 세척한다. 수성상을 디클로로메탄 50㎖로 2회 더 세척한다. 합해진 유기상을 2M　HCl 용액, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 순차적으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소-5-페닐펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다.
수율: 6.39g (정량)
실시예　65: 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00069
테플론 용기에서 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소-5-페닐펜타노에이트 6.3g(17.7mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨다. 아르곤하에 BAST 5g(1.28당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃(수조 온도)에서 20시간 동안 교반한다. BAST 5g(1.28당량)을 더 첨가하고 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉 NaHCO3 용액 500㎖에 첨가하고 디클로로메탄 200㎖로 희석시킨다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 100㎖로 2회 세척한다. 합해진 유기상을 1M　HCl 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물(진한 갈색 오일)을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 한다. 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트가 황색의 왁스상 물질로서 수득된다.
수율: 3.03g (이론치의 45%).
실시예　66: 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00070
메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트 3.0g(8.0mmol)을 얼음조 냉각하면서 30% HBr/빙초산 용액 8.0㎖(5당량)와 함께 혼합하고 3시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고 생성된 침전물을 흡입 여과한다. 수득된 조생성물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05%　TFA 첨가)로 정제한다. 동결건조 후 수득된 비결정성 고체를 디클로로메탄에 흡수시키고 NaHCO3 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축한다. 이렇게 하여 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-페닐-펜타노에이트가 황색 오일로서 수득된다.
수율: 817mg (이론치의 42%)
실시예　67: 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토-5-페닐펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00071
메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트 817mg(3.36mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고 피리딘 1.08㎖(4당량)와 혼합하고 약 5℃로 냉각시킨다(얼음조). 10분 후 20% 포스겐/톨루엔 용액 2.3㎖(1.3당량)를 적가한다. 생성된 현탁액을 얼음조 냉각하면서 4시간 동안 교반한 후 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 톨루엔에 흡수시키고 여과한다. 용매를 감압하에 제거한 후 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토-5-페닐펜타노에이트를 주황색 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. 수율: 943mg (정량)
실시예　68: 메틸 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00072
메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-이소시아나토-5-페닐펜타노에이트 904mg(3.36mmol) 및 6-아자스피로[2.5]옥탄 트리플루오로아세테이트 907mg(1.2당량)를 출발 물질로 하여 실시예 61과 유사한 방법으로 메틸 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트를 제조한다. 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 크로마토그래피 분리하여 메틸 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트를 황색 오일로서 수득한다. 수율: 234mg (이론치의 18%)
실시예　69: (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산
Figure 112008082905736-pct00073
메틸 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트 234mg(0.62mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 62와 유사한 방법으로 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산을 제조한다. 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05%　TFA 첨가)로 크로마토그래피 분리하여 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산을 무색의 비결정성 고체로서 수득한다.
수율: 41mg (이론치의 18%).
실시예　70: N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00074
DMF 5㎖ 중의 (S)-2-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)아미노]-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노산 41.0mg(0.11mmol)의 용액에 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 13.3mg(1.0당량), HOAt 15.2mg(1.0당량), DIPEA 57㎖(3당량) 및 HATU 42.5mg(1.0당량)을 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 정제한다. 생성물 함유 분획들을 합하고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드가 무색의 비결정성 고체로서 수득된다.
수율: 30mg, 이론치의 62%.
1H NMR: 8.85 (s, 1H); 7.22-7.40 (m, 5H); 6.68 (d, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.20-3.40 (m, 6H); 2.15-2.40 (m, 2H); 1.48 (d, 2H); 1.25 (t, 4H);1.10 (d, 2H); 0.30 (s, 4H); MS (ESI+): 431.3.
실시예　71: 8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐 클로라이드
Figure 112008082905736-pct00075
8-아자스피로[4.5]데칸 1.0g(7.2mmol)을 디클로로메탄 25㎖에 용해시킨다. 트리에틸아민 1.5㎖(1.5당량)를 첨가한 후 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 디클로로메탄 5㎖ 중의 클로로설폰산 0.48㎖(7.2mmol, 1당량)의 용액과 이어서 피리딘 1.9㎖(3.2당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M　HCl 용액으로 세척하고 수성상을 제거한다. 이어서 유기상을 Na2CO3 용액과 함께 진탕시킨다. 수득된 수성상을 소량의 디에틸 에테르로 3회 더 세척한다. 수성상을 감압하에 농축하고 각각 20㎖의 톨루엔과 함께 3회 더 동시 증류시킨다. 잔류물을 물에 흡수시키고 동결건조시킨다. 수득된 무색의 잔류물을 각각 10㎖의 에탄올로 3회 처리한다. 합해진 알코올상을 감압하에 농축하고 톨루엔과 함께 2회 동시 증류시킨다. 수득된 잔류물(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설폰산 나트륨염 1.58g)을 톨루엔 30㎖에 현탁시키고 아르곤하에 포스포러스 펜타클로라이드 1.65g(1.1당량)과 혼합한다. 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용 성분들을 제거하고 여액을 감압하에 농축한다. 이렇게 하여 8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐 클로라이드를 무색의 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다.
수율: 520mg (이론치의 30%).
실시예　72: 메틸 (S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로-펜타노에이트
Figure 112008082905736-pct00076
반응 용기에서 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로펜타노에이트 하이드로클로라이드 100mg(0.49mmol)을 아세토니트릴 3㎖ 중의 N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드 320mg(3.2당량)과 혼합한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 100℃로 처리한다. 이어서 아세토니트릴 2.5㎖에 용해된 8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐 클로라이드 128mg(1.1당량)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 추가로 2.5시간 동안 100℃로 처리한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 잔류물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 정제한다. 메틸 (S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜타노에이트가 무색의 비결정성 재료로서 수득된다.
수율: 75mg, (이론치의 41%) MS (ESI+): 369.
실시예　73: (S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜타노산
Figure 112008082905736-pct00077
메틸 (S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜타노에이트 50mg(0.14mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 62와 유사한 방법으로 (S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜타노산을 제조한다.
수율: 30mg (이론치의 62%)
실시예　74: N-(1-시아노사이클로프로필)-(S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜타미드
Figure 112008082905736-pct00078
THF 2㎖와 디클로로메탄 1㎖ 중의 (S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜타노산 30.0mg(0.08mmol)의 용액에 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 12.0mg(1.2당량), HOAt 13.8mg(1.2당량), N-에틸모르폴린 33㎖(3당량) 및 EDCl 19.5mg(1.2당량)을 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 분석용 HPLC(구배: 아세토니트릴/물, 0.05% TFA 첨가)로 정제한다. 생성물 함유 분획들을 합하고 동결건조시킨다. 이렇게 하여 N-(1-시아노사이클로프로필)-(S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜타미드를 무색의 비결정성 재료로서 수득한다.
수율: 20mg, 이론치의 56%.
1H NMR: 9.1 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.00 (m, 4H); 2.15 (m, 2H); 1.65 (t, 3H); 1.55 (m, 4H), 1.50 (m, 2H); 1.40 (t, 4H); 1.37 (m, 4H); 1.10 (m, 2H); MS (ESI+): 419.1.
앞서 상세히 설명된 실시예(실시예 1 내지 35 및 58 내지 74)와 유사한 방법으로 다음과 같은 추가의 화합물들을 제조한다.
이들 추가의 화합물을 표 1b에 특성 데이터와 함께 기재한다.
Figure 112008082905736-pct00079
Figure 112008082905736-pct00080
Figure 112008082905736-pct00081
Figure 112008082905736-pct00082
Figure 112008082905736-pct00083
Figure 112008082905736-pct00084
하기 실시예들은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-5-메틸헥실]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00085
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4-사이클로프로필-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00086
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(2-메톡시페닐)부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00087
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00088
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(2-플루오로페닐)부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00089
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00090
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-2-일부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00091
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00092
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-4-일부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00093
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00094
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-4-사이클로프로필-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00095
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00096
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-4-(2-디플루오로메톡시페닐)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00097
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00098
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4-사이클로프로필-3,3-디플루오로부틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00099
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00100
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-2-일부틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00101
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00102
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-4-일부틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00103
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(2-메톡시페닐)부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00104
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(2-플루오로페닐)부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00105
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00106
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-2-일부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00107
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00108
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-4-일부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00109
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-5-메틸헥실]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00110
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4-사이클로프로필-3,3-디플루오로부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00111
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00112
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00113
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-4-사이클로프로필-3,3-디플루오로부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00114
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로-4-(2-플루오로페닐)부틸]-7-사이클로-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00115
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00116
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로펜틸]-1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00117
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4-사이클로프로필-3,3-디플루오로부틸]-1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00118
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-1,1-디플루오로-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00119
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로펜틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00120
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-페닐부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00121
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-피리딘-2-일부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00122
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00123
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-피리딘-4-일부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00124
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4-(2-디플루오로메톡시페닐)-4,4-디플루오로-부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00125
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00126
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-(2-플루오로페닐)부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00127
N-[(S)-1-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일카바모일)-4,4-디플루오로-4-페닐부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00128
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-페닐부틸]-7-사이클로-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00129
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00130
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-(2-플루오로페닐)부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00131
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4-(2-디플루오로메톡시페닐)-4,4-디플루오로부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00132
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-피리딘-2-일부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00133
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-피리딘-3-일부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00134
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-4,4-디플루오로-4-피리딘-4-일부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00135
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00136
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-(2-메톡시에틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00137
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-9-(2-메톡시에틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00138
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00139
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-디메틸아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00140
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-(사이클로프로판카보닐-아미노)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00141
N-6-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸카바모일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산
Figure 112008082905736-pct00142
에틸 6-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸카바모일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트
Figure 112008082905736-pct00143
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1-하이드록시메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00144
8-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸카바모일]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복실산
Figure 112008082905736-pct00145
8-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸카바모일]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복실산
Figure 112008082905736-pct00146
8-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로펜틸카바모일]-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복실산
Figure 112008082905736-pct00147
7-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸카바모일]-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복실산
Figure 112008082905736-pct00148
7-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸카바모일]-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-엔-3-카복실산
Figure 112008082905736-pct00149
{3-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸카바모일]-3-아자스피로[5.5]운데크-9-일}아세트산
Figure 112008082905736-pct00150
{3-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로펜틸카바모일]-3-아자스피로[5.5]운데크-9-일}아세트산
Figure 112008082905736-pct00151
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로펜틸]-1,3-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00152
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1,3-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00153
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-1,3-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00154
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-5-메틸헥실]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00155
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00156
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00157
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00158
N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00159
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-부틸]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00160
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-8-사이클로프로필-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00161
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-8-프로필-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00162
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-사이클로프로필-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00163
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-프로필-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00164
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-사이클로프로필-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-엔-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00165
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-메틸-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-엔-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00166
N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-메틸-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-엔-3-카복스아미드
Figure 112008082905736-pct00167
약리학적 실시예
사람 카텝신 B의 촉매 도메인(domain)의 효소 활성의 측정.
상기 단백질은 시그마(Sigma, Wiesbaden, Germany)사로부터 불활성 효소로서 수득한다(카탈로그 번호 C8571). 효소는 다음과 같이 활성화한다: 효소 25㎍을 아세테이트 완충액을 사용하여 12.5㎍/㎖의 농도로 희석한다. 효소 1부(부피)를 시스테인 용액 20부(부피)와 함께 혼합하고 아세테이트/헤페스(Hepes) 완충액을 사용하여 0.11㎍/㎖의 농도로 희석하고 37℃에서 5분간 항온처리한다. 효소 활성을 측정하기 위하여, 효소 용액 10㎕를 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕와 함께 10분간 항온처리한다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위하여, 효소 용액 10㎕를 효소 억제제를 함유한 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕와 함께 항온처리한다(반응 2). 반응 1과 반응 2 모두에서, 0.3mmol/ℓ의 기질을 함유한 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 효소 반응을 형광 분광법(360㎚(여기)/465㎚(방출))에 의해 모니터한다. 효소 활성은 형광 증가량/분으로서 표시된다. 억제제 활성은 하기 식을 사용하여 억제율로서 산출한다: 억제율(%) = 100 - [(반응 2에서의 형광 증가량/분) / (반응 1에서의 형광 증가량/분) × 100]. 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제의 농도인 IC50은 다양한 억제제 농도에서 억제율을 플로팅함으로써 그래프에서 측정한다. 아세테이트 완충액은 0.1mol/ℓ의 나트륨 아세테이트, 0.1mol/ℓ의 나트륨 클로라이드 및 0.001% 플루로닉(Pluronic, Sigma, Deisenhofen, Germany) pH 4.5를 함유한다. 시스테인 용액은 물 중의 0.3mol/ℓ의 시스테인을 함유한다. 아세테이트/헤페스 완충액은 0.15mol/ℓ의 나트륨 아세테이트, 0.15mol/ℓ의 헤페스, 0.3mol/ℓ의 나트륨 클로라이드 및 0.001% 플루로닉(Sigma, Deisenhofen, Germany) pH　6.5를 함유한다. 효소 용액은 0.11㎍/㎖의 효소 도메인을 함유한다. 기질 용액은 0.3mmol/ℓ의 플루오로게닉(fluorogenic) 기질 2-Arg-Arg-AMC(Bachem, Heidelberg, Germany)를 함유한다.
사람 카텝신 K의 촉매 도메인의 효소 활성의 측정.
상기 단백질은 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)사로부터 불활성 효소로서 수득한다. 효소는 다음과 같이 활성화한다: 효소 1부(부피)를 시스테인 용액 4부(부피)와 함께 혼합하고 아세테이트/헤페스 완충액을 사용하여 0.22㎍/㎖의 농도로 희석한다. 효소 활성을 측정하기 위하여, 효소 용액 10㎕를 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕와 함께 10분간 항온처리한다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위하여, 효소 용액 10㎕를 효소 억제제를 함유한 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕와 함께 항온처리한다(반응 2). 반응 1과 반응 2 모두에서, 0.3mmol/ℓ의 기질을 함유한 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 효소 반응을 형광 분광법(360㎚(여기)/465㎚(방출))에 의해 모니터한다. 효소 활성은 형광 증가량/분으로서 표시된다. 억제제 활성은 하기 식을 사용하여 억제율로서 산출한다: 억제율(%) = 100 - [(반응 2에서의 형광 증가량/분) / (반응 1에서의 형광 증가량/분) × 100]. 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제의 농도인 IC50은 다양한 억제제 농도에서 억제율을 플로팅함으로써 그래프에서 측정한다. 시스테인 용액은 물 중의 0.3mol/ℓ의 시스테인을 함유한다. 아세테이트/헤페스 완충액은 0.15mol/ℓ의 나트륨 아세테이트, 0.15mol/ℓ의 헤페스, 0.3mol/ℓ의 나트륨 클로라이드 및 0.001% 플루로닉(Sigma, Deisenhofen, Germany) pH　6.5를 함유한다. 효소 용액은 0.22㎍/㎖의 효소 도메인을 함유한다. 기질 용액은 0.3mmol/ℓ의 플루오로게닉 기질 Boc-Ala-Gly-Pro-Arg-AMC(Bachem, Heidelberg, Germany)를 함유한다.
사람 카텝신 S의 촉매 도메인의 효소 활성의 측정.
상기 단백질은 알앤디 시스템스(R&D Systems, Wiesbaden, Germany)사로부터 불활성 효소로서 수득한다(카탈로그 번호 1183-CY). 효소는 다음과 같이 활성화한다: 효소 5부(부피)를 아세테이트 완충액 20부(부피) 및 시스테인 용액 50부(부피)와 함께 37℃에서 5분간 항온처리한다. 효소의 활성화 후 이것을 트리스(Tris)/HCl 완충액을 사용하여 0.65㎍/㎖의 농도로 희석한다. 효소 활성을 측정하기 위하여, 효소 용액 10㎕를 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕와 함께 10분간 항온처리한다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위하여, 효소 용액 10㎕를 효소 억제제를 함유한 3%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕와 함께 항온처리한다(반응 2). 반응 1과 반응 2 모두에서, 0.15mmol/ℓ의 기질을 함유한 1.5%(v/v) 디메틸설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 효소 반응을 형광 분광법(360㎚(여기)/465㎚(방출))에 의해 모니터한다. 효소 활성은 형광 증가량/분으로서 표시된다. 억제제 활성은 하기 식을 사용하여 억제율로서 산출한다: 억제율(%) = 100 - [(반응 2에서의 형광 증가량/분) / (반응 1에서의 형광 증가량/분) × 100]. 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제의 농도인 IC50은 다양한 억제제 농도에서 억제율을 플로팅함으로써 그래프에서 측정한다. 아세테이트 완충액은 0.05mol/ℓ의 나트륨 아세테이트, 0.1mol/ℓ의 나트륨 클로라이드 및 0.001% 플루로닉(Pluronic, Sigma, Deisenhofen, Germany) pH 5.5를 함유한다. 시스테인 용액은 물 중의 0.3mol/ℓ의 시스테인을 함유한다. 트리스/HCl 완충액은 0.1mol/ℓ의 트리스/HCl, 0.04mol/ℓ의 EDTA 및 0.001% 플루로닉 pH　7.5를 함유한다. 효소 용액은 0.65㎍/㎖의 효소 도메인을 함유한다. 기질 용액은 0.15mmol/ℓ의 플루오로게닉 기질 Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem, Heidelberg, Germany)을 함유한다.
상응하는 Ki값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 적용하여 수득한다:
Ki = Ki,app/(1+[S]/KM) (여기서, Ki,app = IC50)
(Ki , app는 기질 농도[S]에서 효소 활성을 50% 억제하는 경쟁 물질의 농도이다)
표 2에 일부 대표적인 실시예들에 대한 상응하는 억제값들을 Ki값의 형태로 기재한다.
Figure 112008082905736-pct00168
본 발명의 화합물의 흡수를 예측하기 위한 Caco-2/TC7 투과성 측정: (Caco-2/TC7 투과성 시험)
Caco-2/TC-7 세포(공급원: Sanofi)를 사용한다. 추가로, HTS 멀티웰 플레이트(24-웰, 비피복, Becton Dickinson, Becton Dickinson 필터의 표면적 0.3㎠)를 사용한다. 필터 위의 세포 밀도는 2×105/㎠이고, 세포주 성장을 위한 T-75 플라스크(환기캡을 갖는 코스타르(Costar)) 위에서 1.3×104/㎠이다.
배양 조건은 37℃, 95% 공기 습도, 10% CO2이다. 배지는 주당 3회 교환한다(DMEM, Glutamax I, 비필수 AA, 페니실린/스트렙토마이신, FBS 20%).
투과성 분석 조건: 정점 완충액 HBSS(10mM HEPES 및 0.5% BSA 함유, pH 6.5) 및 기본 완충액 HBSS(10μM HEPES 및 5% BSA 함유, pH　7.4)를 사용하여 선별하기 위한 비대칭 조건. 투과성 실험은 37℃에서 2시간 동안 교반하여 수행한다. 시료를 LC-MS로 분석한다. 결과를 평균 Papp값(단일점, ㎝/초)으로서 기록한다(투과성 계수):
Figure 112008082905736-pct00169
B2: 2시간 후 분석되는 화합물의 기저측 양
[A0]: 시험 용액의 정점 농도
S: "삽입 면적": 0.3㎠
t: 시간: 2시간

Claims (11)

  1. 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 화학식 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 Ia의 화합물의 용매화물 또는 수화물.
    화학식 Ia
    Figure 112014000322411-pct00213
    상기 화학식 Ia에서,
    Figure 112014000322411-pct00214
    라디칼은 스피로 화합물이고, 여기서, 부분 환
    Figure 112014000322411-pct00226
    및
    Figure 112014000322411-pct00227
    는 아제티딘, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 2,3-디하이드로이소옥사졸, 2,5-디하이드로이소옥사졸, 4,5-디하이드로이소옥사졸, 1,3-디옥산, 디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 인단, 모르폴린, 1,3-옥사지난, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    상기 2개의 부분 환은 각각 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R4는 =O, =S, -(C0-C3)-알킬렌-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-알킬렌-N(R21)-R22, -(C0-C3)-알킬렌-NH-C(O)-R21, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬-R23, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -(C0-C4)-알킬렌-페닐 또는 -(C0-C4)-알킬이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R8에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R9에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R8은 불소, 염소, 브롬, -O-(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고,
    R9는 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C0-C3)-알킬렌-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10(여기서, u는 1 또는 2의 정수이다), -S-R10, -SOr-R10(여기서, r은 1 또는 2의 정수이다), -S(O)v-N(R10)-R20(여기서, v는 1 또는 2의 정수이다), -C(O)-R10, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, 페닐, 페닐옥시-, -(C1-C3)-플루오로알킬, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-알킬-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10 또는 -O-CF3이고,
    R10 및 R20은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
    R11 및 R19는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
    R12는 -(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬-OH, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, -(C3-C8)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬-O-(C1-C8)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서, 상기 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R10에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R21 및 R22는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, -O-R12, -(C0-C6)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, -SOt-R10(여기서, t는 1 또는 2의 정수이다) 또는 -(C1-C3)-플루오로알킬이고,
    R23은 수소 원자, -OH 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고,
    X는 공유 결합 또는 -N(R7)-이고,
    R7은 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    Y는 -C(O)- 또는 -S(O2)-이고,
    p는 1 또는 2의 정수이고,
    R26은 수소 원자이고,
    R27은 수소 원자, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C2)-알킬렌-페닐 또는 -(C0-C2)-알킬렌-피리딜이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 할로겐, -(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환되고,
    R24 및 R25는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬이거나,
    R24와 R25는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알킬 환을 형성하거나,
    R24와 R25는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 R10 또는 불소에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아지리딘, 아제티딘, 디아제티딘, 디아지리딘, 헥소하이드로피리다진, 헥소하이드로피리미딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥사디아지난, 옥사디아졸리딘, 옥사티아난, 옥사티올란, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 테트라지난, 티아디아졸리딘, 티아제티딘, 티아지리딘, 티아졸리딘, 티에탄, 티이란, 티오모르폴린, 트리아제티딘, 트리아지난 및 트리아졸리딘으로부터 선택된 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬 라디칼을 형성하는, 화학식 Ia의 화합물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 부분 환
    Figure 112014000322411-pct00228
    는 아제티딘, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 인단, 모르폴린, 1,3-옥사지난, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    부분 환
    Figure 112014000322411-pct00229
    는 아제티딘, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 모르폴린, 옥사졸리딘, 피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    상기 2개의 부분 환은 치환되지 않거나 환 크기에 따라서 R4에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R4는 -O-(C1-C4)-알킬, =O, -(C0-C4)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C0-C4)-알킬렌-페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환되고,
    X는 공유 결합 또는 -NH-이고,
    Y는 -C(O)- 또는 -S(O2)-이고,
    p는 1의 정수이고,
    R27은 수소 원자, -(C1-C6)-알킬, 4-F-벤질 또는 벤질이고,
    R26은 수소 원자이고,
    R24 및 R25는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이거나,
    R24와 R25는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 라디칼을 형성하거나,
    R24와 R25는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 -(C1-C4)-알킬에 의해 치환된 피페리딘 환을 형성하는, 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1,5-디옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-3,3-디메틸-1-옥사-5,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-아자스피로[4.4]노난-2-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-벤질-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3-메틸부틸]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-3-페닐-1,5-디옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드, N-[1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)사이클로헥실]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-(1-시아노사이클로프로필카바모일)사이클로헥실메틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-9-부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3-메틸부틸]스피로[2.3]헥산-1-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]스피로[2.3]헥산-1-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2,2-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카복스아미드,
    Figure 112014000322411-pct00230
    N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-1-옥사-4-아자스피로[4.5]데칸-4-카복스아미드, N-(1-시아노사이클로프로필)-(S)-2-[3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)우레이도]-4,4-디플루오로펜톡사이드,
    Figure 112014000322411-pct00231
    N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드, N-(1-시아노사이클로프로필)-(S)-2-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐아미노)-4,4-디플루오로펜탄아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-4-사이클로프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-9-사이클로프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-(4-메톡시페닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-(4-메톡시페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-2-사이클로프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-7-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-9-사이클로프로필-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-2-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-2-프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드, N-[(S)-1-(시아노메틸카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드, N-[(S)-1-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디플루오로부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드, N-[(S)-1-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디플루오로헥실]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드, N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로펜틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드 또는 N-[(S)-1-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-3,3-디플루오로-4-페닐부틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드인, 화학식 Ia의 화합물.
  7. a) 화학식 II의 화합물을 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물과 반응시켜서 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 에스테르에서 카복실산으로 전환시킨 후 Z와 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나,
    b) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 에스테르 보호 그룹을 카복실산으로 전환시킨 후 Z와 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나,
    c) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 에스테르에서 상응하는 카복실산으로 전환시킨 후 Z와 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나,
    d) 화학식 IX의 화합물을 아민 Z와 반응시켜서 화학식 X의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 X의 화합물의 보호 그룹을 제거하여 화학식 XI의 화합물을 수득한 후, 화학식 XI의 화합물을 상기 b)에 설명된 바와 같은 화학식 Va 또는 Vb의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나,
    e) 상기 a), b), c) 또는 d)의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물을 에난티오머적으로 순수한 염 또는 염기를 사용하여 염으로 형성하거나, 키랄 정지상으로 크로마토그래피하거나, 키랄 에난티오머적으로 순수한 화합물을 사용하여 유도체화하고 이렇게 하여 수득된 부분입체이성체들을 분리하고 키랄 보조 그룹을 제거함으로써 순수한 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 분리하거나,
    f) 상기 a), b), c) 또는 d)의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물을 유리 형태로 분리하거나, 이를 생리학적으로 허용되지 않는 염으로부터 방출시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나,
    g) 상기 a), b), c) 또는 d)의 방법에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물을 N-옥사이드로 전환시키거나, N-옥사이드가 존재하는 경우, 이를 유리 아민 또는 아민 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ia의 화합물의 입체이성질체 형태, 화학식 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 화학식 Ia의 화합물의 용매화물 또는 수화물, 또는 화학식 Ia의 화합물의 N-옥사이드의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112014000322411-pct00232
    화학식 IIIa
    Figure 112014000322411-pct00233
    화학식 IIIb
    Figure 112014000322411-pct00234
    화학식 IIIc
    Figure 112014000322411-pct00235
    화학식 IVa
    Figure 112014000322411-pct00236
    화학식 IVb
    Figure 112014000322411-pct00237
    화학식 Va
    Figure 112014000322411-pct00238
    화학식 Vb
    Figure 112014000322411-pct00239
    화학식 VI
    Figure 112014000322411-pct00240
    화학식 VIIa
    Figure 112014000322411-pct00241
    화학식 VIIb
    Figure 112014000322411-pct00242
    화학식 VIIIa
    Figure 112014000322411-pct00243
    화학식 VIIIb
    Figure 112014000322411-pct00244
    화학식 IX
    Figure 112014000322411-pct00245
    화학식 X
    Figure 112014000322411-pct00246
    화학식 XI
    Figure 112014000322411-pct00247
    상기 화학식 II, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa, VIIb, VIIIa, VIIIb, IX, X 및 XI에서,
    A, B, X, Y, R1, R2 및 R3은 각각 제1항에서 정의된 바와 같고,
    PG는 에스테르 보호 그룹이며,
    "활성화"란 아민이 활성화된 형태로 존재함을 의미하고,
    Z는 -N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN이고, 여기서, R24 내지 R26은 각각 제1항에서 정의된 바와 같고, m은 1, 2 또는 3의 정수이다.
  8. 제1항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 Ia의 화합물과, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 첨가제 또는 부형제를 포함하는, 비정상적으로 상승된 골분해, 알레르기, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 동맥 혈전증, 천식, 죽종, 죽상 동맥경화증, 자가면역 질환, 세균성 감염, 세기관지염, 뇌내출혈, 뇌혈관 허혈, 헌팅톤(Huntington) 무도병, 만성 염증, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy; CIDP), 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병, 크론(Crohn)병, 당뇨병, 소아 당뇨병, 폐기종, 뇌척수염, 자궁내막증, 염증성 호흡 질환, 염증성 췌장염, 간질, 과도한 호흡 경로 탄력섬유 융해증, 조직 이식, 치은염, 사구체신염, 글루코코르티코이드 유도성 골다공증, 그레이브스(Graves)병, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 간염, HIV 감염, 헌팅톤병, 고칼슘 혈증, IBD, 면역 부전, 간질성 방광염, 골절, 골손실, 암, 홍반성 낭창, 말라리아, 이염성 백질이영양증, 전이성 골형성증, 전이, 다발성 경화증, 다발성 골수종, 근이영양증, 중증 근무력증, 신경퇴행성 질환, 신경병성 통증, 만성 또는 당뇨병성 신경병증, 치료후 신경통, 삼차 신경통, 통증성 당뇨병성 다발성 신경병증, 뇌졸중후 통증, 절단후 통증, 척수증성 또는 편측성 통증, 비전형적 안면 통증 및 작열통 유사 증후군, 장기 이식 거부 반응, 골관절염, 불완전 골형성증, 골다공증, 파젯(Paget)병, 췌장염, 파킨슨병, 심상성 천포창, 치주염, 플라그 파열, 주폐포자충, 폐렴, 건선, 재협착증, 류마티스성 관절염, 피부 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 뇌 외상, 척수 외상, 종양 세포 침입, 바이러스 감염, 치아 상실, 유방암, 장암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 뇌종양, 카포시(Kaposi) 육종, B 세포 및 T 세포 백혈병, 폐암, 림프절암, 췌장암, 전립선암 및 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 예방, 이차 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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