RU2621695C2 - Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы - Google Patents

Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы Download PDF

Info

Publication number
RU2621695C2
RU2621695C2 RU2012144638A RU2012144638A RU2621695C2 RU 2621695 C2 RU2621695 C2 RU 2621695C2 RU 2012144638 A RU2012144638 A RU 2012144638A RU 2012144638 A RU2012144638 A RU 2012144638A RU 2621695 C2 RU2621695 C2 RU 2621695C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
carboxylic acid
alkylene
Prior art date
Application number
RU2012144638A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012144638A (ru
Inventor
Манфред ШУДОК
Михель ВАГНЕР
Армин БАУЕР
Анна Кольманн
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2012144638A publication Critical patent/RU2012144638A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2621695C2 publication Critical patent/RU2621695C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении катепсинов K, B и S. В формуле (I) частичные циклы
Figure 00000226
и
Figure 00000227
, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, диоксолана, 1,3-диоксолана и пиперидина, причем оба частичных цикла не замещены; X означает ковалентную связь; Y означает -С(O)-; Z означает остаток -N(R26)-(С(R24)(R25))m-CN; R26 означает атом водорода; m означает целое число 1; R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, выбираемый из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, который не замещен; R1 означает атом водорода; R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый независимо означает атом водорода или -(С0-С3)-алкилен-С(R27)(R28)(R29); R27 означает атом водорода, -(C1-С9)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил; R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают независимо друг от друга атом водорода, -(C1-C4)-алкил; или R28 и R29 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют -(С3-С6)-циклоалкил; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трех-шестичленный циклоалкил, который не замещен. Изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I), способам получения их физиологически приемлемых солей и N-оксидов, лекарственному средству на их основе и применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства в целях профилактики, предупреждения и лечения ряда заболеваний, связанных с ингибирующей активностью в отношении катепсинов K, B и S. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 105 пр.

Description

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.
Протеолитические ферменты, известные как протеазы и пептидазы, представляют собой очень важные ферменты, которые составляют примерно 2% генов в человеческом организме, патогенных микроорганизмах и также других жизненных формах. Их особое значение заключается в том, что они влияют на многие физиологические процессы тем, что они играют важную роль при активировании, синтезе или разрушении других белков. Из этого неизбежно следует решающая регуляторная функция, начинающаяся при зачатии, рождении, росте, созревании, старении, заболеваниях, вплоть до смерти.
Баланс различных процессов имеет центральное значение для жизни и выживания организмов. Если за счет эндогенных или экзогенных факторов, как генетическая предрасположенность или факторы окружающей среды, приходят к дисбалансу катализируемых протеазой процессов, могут возникать тяжелые нарушения в случае нормального процесса развития, от острых до серьезных хронические расстройства здоровья вплоть до угрожающих жизни заболеваний.
Так же протеазы являются существенными и ответственными за процессы репликации и переноса вирусных, бактериальных и прочих паразитарных организмов, которые, например, ответственны за инфекционные заболевания и точно также, естественно, за все другие физиологические и патофизиологические процессы в мире растений и животных.
Обусловленное этим общим большим значением для здоровья людей, уже обнаружено множество ингибиторов протеаз, которые коммерчески доступны или находятся на любых стадиях разработки: не только в качестве лекарственных веществ, но и также в качестве диагностических средств, вакцин или пищевых добавок.
Различают 5 классов протеолитических ферментов, подразделенных по значимым для ферментативного гидролиза каталитически активным остаткам: аспартил-, серин-, цистеин-, металло- и треонин-протеазы. Ингибиторы всех этих классов являются объектом многочисленных работ во всем мире для борьбы с различного рода заболеваниями. Некоторые, очень эффективные ингибиторы протеазы являются коммерчески доступными, например, АСЕ-ингибиторы, ингибиторы ВИЧ-1-протеазы, а также ингибиторы тромбина и эластазы, последовавшие из большого числа находящихся в клинических фазах ингибиторов. Аннотация находится, например, в Medicinal Chemistry, том 1, № 1, сс. 71-104 (2005).
Цистеин-(тиол-)протеазы подразделяют на три основных класса: папаин-подобные, ICE-подобные (каспазы) и пикорнавирусные протеазы. В результате механизма происходит гидролиз амидной связи подобным образом, как в случае класса серин-протеаз, через «разрушение» тиолят-аниона у карбонильного углерода и образование тетраэдрического переходного состояния. Самыми значительными представителями папаинового надсемейства в качестве самой большой и самой известной группы тиол-протеаз являются катепсины, которые обладают естественным широким распределением в различных тканях и которым отводится важная функция как в случае нормальных физиологических, так и также в случае патологических процессов. Особенно нужно отметить внутриклеточные процессы разрушения и ремоделирования белка. Соответственно, цистеин-катепсинам приписывают значение в следующих общих областях: мышечно-скелетные заболевания, особенно связанные с разрушением костей заболевания, воспалительные заболевания, особенно артриты, атеросклеротические заболевания, эмфиземы, дистрофии, раковые заболевания, заболевания опорного аппарата зубов, инфекционные заболевания (вирусные, паразитарные и бактериальные инфекции), нейродегенеративные заболевания, заболевания иммунной системы, ишемии, лейкодистрофии, гломерулонефрит. Соответственно природе протеаз, патогенные свойства проявляются, в особенности, за счет трех основных механизмов: разрушение (соединительной) ткани, благодаря чему включаются разнообразные симптоматики и также другие процессы, генерирование патогенных или биоактивных белков и пептидов, которые, со своей стороны, оказывают свое воздействие непосредственно или в сигнальных каскадах, а также процессирование антигенов, например, презентация антигенных пептидов на поверхности клеток, благодаря чему затем, наконец, инициируется иммунный ответ.
Известными представителями цистеин-катепсинов являются, в особенности, катепсины В, Н, К, L, F, V, W, X, O, C и S (A.J. Barrett, N.D. Rawlings, J.F. Woessner, (редакторы), «Handbook of Proteolytic Enzymes», второе издание, 2004; Publisher: Elsevier, Лондон).
Катепсин F обнаружен впервые в макрофагах и принимает участие в процессировании антигенов. Обусловленная появлением в стимулированных макрофагах легких важная функция постулирована в воспалительных заболеваниях дыхательных путей.
Катепсин L принимает активное участие в нормальном лизосомном протеолизе, однако, также в случае различных заболеваний, таких как метастазирование меланомы.
Катепсин S играет ключевую роль во многих процессах, которые имеют значение в рамках презентации антигенов, и находится, таким образом, «усиленно» в антигенпрезентирующих клетках. В этом отношении ингибиторы каптепсина S являются активными агентами при предупреждении, ингибировании или лечении иммунных и аутоиммунных заболеваний. Далее, каптепсин S также отделяется от некоторых антигенпрезентирующих клеток и тем самым играет роль во внеклеточных матричных взаимодействиях, которые также имеют решающее значение во многих патологических процессах. Следует указать различные (ауто)иммунные и воспалительные заболевания, особенно, болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, ювенильный диабет, множественный склероз, обыкновенную пузырчатку, базедову болезнь, миастению, системную красную волчанку, IBD, ревматоидный артрит и хронический лимфоматозный тиреоидит, MS, ALS, аллергические заболевания, такие как астма, аллогенный иммунный ответ, такой как реакции отторжения при трансплантациях органов или пересадках тканей. Далее, катепсин S связан с COPD (как эмфизема), бронхиолитом, чрезмерным эластолизом дыхательных путей при астме и бронхите, пневмонитом, однако, также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, как бляшечные разрывы и атеромы, а также эндометриозом и хронической невропатической болью.
Катепсин S, далее, связан с фибриллярными заболеваниями и, таким образом, ингибиторы, вероятно, могут применяться для лечения системного амилоидоза.
Повышенный уровень катепсина В и соответствующие распределения находятся в различных опухолях, тем самым катепсину В приписывается роль в случае инвазии опухоли и метастазирования. Усиленная активность катепсина В также обнаружена в случае ревматоидного артрита, остеоартрита, острого панкреатита, воспалительных заболеваний дыхательных путей, пневмоцистоза и заболеваний костей и суставов. Значительное повышение синовиальных уровней катепсина В обнаружено в моделях остеоартрита. Обзор в отношении цитокиннезависимого сверхпродуцирования и релевантности в случае остеоартрита представлен в работе A. Baici и др., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, доп. 2, 24-28 (2005).
Экспрессия катепсина К особенно выражена (но не исключительно) в остеокластах (например, Brömme и др., J. Biol. Chem., 271, 2126-2132 (1996)) и репрезентирует там примерно 98% общей активности цистеин-протеазы, локализуясь, главным образом, внутриклеточно в лизосомах. Аутосомное рецессивное нарушение экспрессии катепсина К (потери при мутации), пикнодизостоз, характеризуется относящимся к остеопетрозу фенотипом с редуцированной резорбцией костей, оссификационными нарушениями и тяжелыми нарушениями роста. Точно также, с помощью антисмысловых к катепсину К нуклеотидов, а также нокаутированных мышей, показано, что катепсин К является ответственным за опосредуемое остеокластами разрушение костей. Поэтому исходят из того, что ингибирование катепсина К ведет к редуцируемой резорбции костей и, таким образом, должно представлять собой возможность терапии для всех заболеваний, которые характеризуются повышенным разрушением костей, особенно также должно иметь значение для лечения остеопороза. Обусловленное значительной повышенной активностью в слегка кислой области от рН=4 до рН=8, происходит ферментативное разрушение коллагеновой сетки в кости, идущее с ацидолитическим разложением минеральной матрицы. Это особенно касается человеческого коллагена типа I в качестве главного компонента белков в кости; он представляет собой, как доказано, очень хороший субстрат для катепсина К. Поэтому также другие заболевания, которые протекают с повышенной катаболической активностью на коллагеновой плоскости, связаны с катепсинами и особенно с катепсином К. На самом первом месте в этом случае нужно назвать остеоартрит, характеризующийся дисбалансом разрушения хрящевого матрикса и разрушения, вызываемого катаболически активными ферментами, как, например, металлопротеиназы, однако, также другими. Поэтому понятно и, между тем, также обнаружено, что ингибирование катепсина К в этом случае также должно оказывать благоприятные воздействия на патологический процесс (синовиальное, опосредуемое фибробластами разрушение коллагена за счет катепсина К описано W.-S. Hou и др., Am. J. Pathol., 159, 2167-2177 (2001)). Значение катепсинов К и S в случае мышечно-скелетных заболеваний, таких как остеопороз и остеоартрит, подробно описывается D. Brömme и др., Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 973-993 (2005).
Обусловленные вышеописанными подробными сведениями о цистеин-катепсинах в различных патологических процессах, они имеют значение в качестве очень многообещающих точек приложения при разработке лекарственных средств, так что начат интенсивный поиск специфических, групповых специфических или также неспецифических ингибиторов.
Ингибиторы цистеин-протеаз уже давно известны, например, цистатины в качестве эндогенных полипептидных ингибиторов. Низкомолекулярные ингибиторы впервые выделены в 1981 г. из Aspergillus. При этом речь идет о эффективных необратимых ингибиторах с незначительной токсичностью, однако, также недостаточной специфичностью, так как наряду с катепсинами В, K, L, S и Н широко ингибируются также кальпаины. С тех пор найдено множество ингибиторов с различными особенностями или механизмами, следовательно, найдены или синтезированы как необратимые, ковалентно связывающиеся, так и также обратимые, ковалентно связывающиеся или обратимые, нековалентно связывающиеся ингибиторы. Более недавние разработки описаны подробно в обобщенном виде (W. Kim, K. Kann, Expert Opin. Ther. Patents, 13, 3, 419-432 (2002); U.B. Grabowska, Curr. Opin. Drug. Disc Dev., 8, 5, 619-630 (2005); R.L. Thurmond и др., Curr. Opin. Invest. Drugs, 6, 5, 473-482 (2005)).
Особый интерес представляют обратимые, ковалентно связывающиеся ингибиторы. Из этой группы в особенности идентифицирован в качестве очень многообещающего класс нитрилов. Они подробно описываются, например, в Международных заявках WO99/24460, WO2000/55125, WO2004/051921, а также в WO2005/040142.
В стремлении найти эффективные соединения для лечения заболеваний, которые прямо или непрямо провоцируются цистеин-катепсинами, в настоящее время обнаружено, что предлагаемые согласно данному изобретению спиросоединения, спироциклические нитрилы, являются сильными ингибиторами цистеин-катепсинов, особенно катепсина К и/или S, в то время как другие цистеин-протеазы, как кальпаин, ингибируются отчетливо слабее или вообще не ингибируются. Далее, предлагаемые согласно изобретению соединения обладают улучшенной биоразлагаемостью, что также уже показано in vitro в соответствующих тестах Сасо-проницаемости.
Данное изобретение, следовательно, относится к соединению формулы (I):
Figure 00000001
и/или всем стереоизомерным формам соединения формулы (I) и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), и/или сольватам или гидратам соединения формулы (I), и/или пролекарственным формам соединения формулы (I), причем остаток
Figure 00000002
означает спиросоединение, где частичные циклы
Figure 00000003
и
Figure 00000004
, соответственно, являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,
а) означают насыщенный или частично насыщенный (С3-С11)-циклоалкил, где циклоалкил является немостиковым, мостиковым или аннелированным и не замещен, или, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно замещен с помощью R4, или
b) означают насыщенный или частично насыщенный от трех- до одиннадцатичленного гетероцикл, который, в зависимости от размера цикла, может содержать один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и где гетероцикл является немостиковым, мостиковым или аннелированным и не замещен, или, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно замещен с помощью R4, причем
R4 означает –NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-алкилен-S-R10, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(C0-C3)-алкилен-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-C(O)-R10, -(C0-C3)-алкилен-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-алкилен-S(O)-R10, -S-CF3, -(C0-C3)-алкилен-S(O)2-R10, -(C0-C5)-алкилен-S(O)2-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-O-R10, -(C0-C3)-алкилен-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-N(R10)-S(O)2-R10, -(C0-C5)-алкилен-(С1-С3)-фторалкил, -(C0-C5)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил-R23, -(C0-C5)-алкилен-N(R10)-С(O)-R21, -(C0-C5)-алкилен-N(R10)-С(O)—N(R10)-R21, -(C0-C5)-алкилен-O-С(O)-R21, -(C0-C5)-алкилен-O-С(O)-O-R21, -(C0-C5)-алкилен-NH-С(O)-O-R21, -(C0-C5)-алкилен-O-C(O)-N(R10)-R21, -(C0-C4)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R9; -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил выбирают из группы, состоящей из фенила, инданила, инденила, нафтила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила или флуоренила, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het выбирают из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила (бензимидазолила), изотиаизолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пироазолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридина, тиенотиазолила, тиоморфолинила, тиофенила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, и этот Het-остаток не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R8, или
два соседних R4 вместе с атомами цикла, с которыми они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного гетероцикл или фенил, который вместе с частичным циклом, с которым гетероцикл или фенил аннелирован, образует бициклическую систему;
R8 означает галоген, карбамимидоил, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C1-C8)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью фтора, хлора, брома, иода, -NH2, -OH, метоксигруппы, -SO2-CH3, -SO2-NH2 или –SO2-CF3, или от одно- до десятикратно замещен фтором; -О-(С1-С8)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью фтора, хлора, брома, иода, -NH2, -OH, метоксигруппы, -SO2-CH3 или –SO2-CF3, или от одно- до десятикратно замещен фтором; -S-(C1-C8)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью фтора, хлора, брома, иода, -NH2, -OH, метоксигруппы, -SO2-CH3 или –SO2-CF3, или от одно- до десятикратно замещен фтором; -(С0-С4)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил или –О-(С0-С4)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил;
R9 означает галоген, -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -N(R21)-R22, -C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-O-R10, -(C0-C3)-алкилен-S-R10, -S-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, причем u означает целое число 1 или 2, -SOr-R10, причем r означает целое число 1 или 2, -S(О)v-N(R10)-R20, причем v означает целое число 1 или 2, -С(О)-R10, -(C1-C8)-алкил, -O-R19, -(C1-C8)-алкоксил, фенил, фенилоксигруппу, -(С1-С3)-фторалкил, -NH-C(O)-NH-R21, -O-C(O)-R10, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-R12, -O-CF3, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-O-R12, -O-C(O)-N-R10, -N(R21)-C(O)-R22, -NH-C(O)-O-R10, -S-CF3, Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или представляет собой остаток из следующего перечня:
Figure 00000005
Figure 00000006
и
Figure 00000007
,
причем Ме означает метил;
R10 и R20 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкил-О-(С0-С4)-алкил, -(С1-С3)-фторалкил, -(С0-С5)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, -(С0-С2)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью –(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С6)-алкила, галогена или –(С3-С8)-циклоалкила; или –(С0-С2)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С6)-алкила, галогена или –(С3-С8)-циклоалкила;
R19 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С1-С6)-алкил, или
R19 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10;
R12 означает –(С1-С6)-алкил, -(С1-С6)-алкил-ОН, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, -(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С8)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, причем циклоалкильный остаток не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –ОН, -О-(С1-С4)-алкила или R10;
R21 и R22 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода; -(С1-С6)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С6)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил; -SOt-R10, причем t означает целое число 1 или 2; -(С1-С3)-фторалкил, -О-R12, -S-R12; -(С0-С6)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и алкилен и арил не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8; или –(С0-С6)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и алкилен и Het не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8;
R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного моноциклический гетероцикл, который наряду с атомом азота может содержать еще дополнительно, в зависимости от размера цикла, один или два одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и где гетероцикл не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;
R23 означает атом водорода, -ОН или –О-(С1-С4)-алкил;
Х означает ковалентную связь, -N(R7)-, –O-, -S- или -(C(R13)(R14))n-, причем n означает целое число 1, 2 или 3;
R7 означает атом водорода, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил или –(С1-С6)-алкил;
R13 и R14 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С1-С3)-фторалкил или –(С1-С4)-алкил;
R13 и R14 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10;
Y означает ковалентную связь, -С(О)-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(NR1)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHNO2)- или -CH(CF3)-;
R1 означает атом водорода, -(С1-С4)-алкил или –(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С1-С10)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-фторалкил, -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С1-С4)-алкилен-R15-R16 или –(С0-С4)-алкилен-C(R27)(R28)(R29);
R27 означает атом водорода, галоген, -(С1-С9)-алкил, -(С1-С3)-фторалкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С0-С4)-алкилен-R15-R16;
R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С1-С4)-алкил или галоген;
R15 означает –N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -N(R17)-C(O)-, -C(O)-N(R17)-, -S(O2)-N(R17)-, -S(O)-N(R17)-, -N(R17)-S(O2)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R17)-, -N(R17)-C(O)-N(R18), -N(R17)-C(N(R17))-N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))- или –N(R17)-S(O2)-N(R18)-, причем
R17 и R18 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода или –(С1-С6)-алкил;
R16 означает атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С1-С3)-фторалкил; -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10; и
Z означает остаток –N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN, причем
R26 означает атом водорода, -(С1-С4)-алкил или –(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил;
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С1-С3)-фторалкил, -(С1-С4)-алкилен-R15-R16; -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; и
m означает целое число 1, 2 или 3;
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора; или
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора.
2) Другим объектом данного изобретения является соединение формулы (I), причем частичный цикл
Figure 00000008
выбирают из следующей группы:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
причем пунктирные линии представляют собой соответствующую точку связывания со вторым частичным циклом, одинарные связи в случае указанных структур отчасти могут быть заменены двойными связями или могут быть наконденсированы другие циклические системы, и где частичный цикл
Figure 00000014
выбирают из следующей группы:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
причем пунктирные линии представляют собой соответствующую точку связывания со вторым частичным циклом, одинарные связи в случае указанных структур отчасти могут быть заменены двойными связями и оба частичных цикла А и В не замещены или, независимо друг от друга, от однократно до четырехкратно замещены с помощью R4, и остатки Х, Y, R1, R2, R3, R4 и Z имеют вышеуказанное значение.
3) Следующим объектом данного изобретения является соединение формулы (I), причем частичные циклы
Figure 00000018
и
Figure 00000019
, соответственно, выбирают из группы, состоящей из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, бицикло[4,2,0]октана, октагидроиндена, декалина, декагидробензоциклогептена, додекагидрогепталена, бицикло[3,1,1]гептана, бицикло[2,2,1]гептана, бицикло[3,3,0]октана, бицикло[2,2,2]октана, спиро[2,5]октана, спиро[3,4]октана, азепана, азепина, азетидина, азиридина, азирина, азокана, бензимидазолина, 2,3-дигидробензо[b]тиофена, 1,3-дигидробензо[c]тиофена, 2,3-дигидробензофурана, 2,3-дигидробензоксазола, 2,3-дигидробензотиазола, 1,3-дигидроизобензофурана, 4,5-дигидроизотиазола, 2,3-дигидроизоксазола, 2,5-дигидроизоксазола, 4,5-дигидроизоксазола, 5,6-дигидро-4Н-[1,2]оксазина, бензо[1,3]диоксола, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, диазиридина, диазирина, 1,4-диазокана, диоксана, 1,3-диоксана, диоксазина, [1,3]диоксепана, 1,4-диозокана, диоксола, диоксолана, 1,3-диоксолана, 1,3-диоксолена, [1,3]дитиана, [1,3]дитиолана, гексагидропиридазина, гексагидропиримидина, имидазолина, имидазолидина, индана, индолина, изоиндолина, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, морфолина, [1,3,4]оксадиазинана, [1,3,5]оксадиазинана, [1,2,3]оксадиазолидина, [1,3,4]оксадиазолидина, 1,2-оксатиепана, 1,2-оксатиолана, [1,3]оксатиолана, 1,4-оксазепана, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазинана, 1,3-оксазинана, оксазокана, оксазиридина, оксазолидина, оксепана, оксетана, оксирана, оксокана, пиперазина, пиперидина, пирана, пиразолина, пиразолидина, пирролидина, пирролидинона, пирролина, тетрагидрохинолина, тетрагидрофурана, тетрагидроизохинолина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, 1,2,3,4-тетрагидропиримидина, 1,2,5,6-тетрагидропиримидина, тетрагидротиофена, тетразина, тиадиазина, [1,2,6]тиадиазинана, [1,3,4]тиадиазолидина, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, [1,2]тиазинана, [1,3]тиазинана, тиазолидина, тиазолина, тиепана, тиетана, тиоморфолина, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, [1,2,4]триазинана или [1,2,4]триазолидина, и где оба частичных цикла, соответственно, не замещены или замещены, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно с помощью R4, причем
R4 означает –NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-алкилен-S-R10, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -(C0-C3)-алкилен-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-C(O)-R10, -(C0-C3)-алкилен-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-алкилен-S(O)-R10, -S-CF3, -(C0-C3)-алкилен-S(O)2-R10, -(C0-C5)-алкилен-S(O)2-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-O-R10, -(C0-C3)-алкилен-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-N(R10)-S(O)2-R10, -(C0-C5)-алкилен-(С1-С3)-фторалкил, -(C0-C5)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил-R23, -(C0-C5)-алкилен-N(R10)-С(O)-R21, -(C0-C5)-алкилен-N(R10)-С(O)—N(R10)-R21, -(C0-C5)-алкилен-O-С(O)-R21, -(C0-C5)-алкилен-O-С(O)-O-N(R10)-R21, -(C0-C4)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R9; -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил выбирают из группы, состоящей из фенила, инданила, инденила, нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила или флуоренила, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het выбирают из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила (бензимидазолила), изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пироазолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридина, тиенотиазолила, тиоморфолинила, тиофенила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, и этот Het-остаток не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R8;
R8 означает галоген, карбамимидоил, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-циклоалкил, -О-(С1-С8)-алкил, -О-(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, (С1-С8)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, причем указанные алкильные остатки, соответственно, не замещены или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью галогена, -NH2, -OH, -О-СН3, -SO2-CH3 или –SO2-CF3;
R9 означает галоген, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -С(О)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(С3-С8)-циклоалкил, -(C0-C3)-алкилен-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, причем u означает целое число 1 или 2, -S-R10, -SOr-R10, причем r означает целое число 1 или 2, -S(О)v-N(R10)-R20, причем v означает целое число 1 или 2, -С(О)-R10, -(C1-C8)-алкил, -(C1-C8)-алкокси, фенил, фенилоксигруппу, -(С1-С3)-фторалкил, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O-CF3, Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или представляет собой остаток из следующего перечня:
Figure 00000020
Figure 00000021
и
Figure 00000022
,
причем Ме означает метил;
R10 и R20 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкил-ОН, -(С1-С3)-фторалкил, -(С0-С4)-алкил-О-(С0-С4)-алкил, -(С0-С5)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, -(С0-С2)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью –(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С6)-алкила, галогена или –(С3-С8)-циклоалкила; или –(С0-С2)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С6)-алкила, галогена или –(С3-С8)-циклоалкила;
R19 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или (С1-С6)-алкил, или
R19 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10;
R12 означает –(С1-С6)-алкил, -(С1-С6)-алкил-ОН, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, -(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С8)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, причем циклоалкильный остаток не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –ОН, -О-(С1-С4)-алкила или R10;
R21 и R22 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода; -(С1-С6)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -O-R12; -(С0-С6)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, -SOt-R10, причем t означает целое число 1 или 2, -(С1-С3)-фторалкил; -(С0-С6)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и алкилен и арил не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8; или –(С0-С6)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и алкилен и Het не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8;
R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного моноциклический гетероцикл, который наряду с атомом азота может содержать еще дополнительно, в зависимости от размера цикла, один или два одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и где гетероцикл не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;
R23 означает атом водорода, -ОН или –О-(С1-С4)-алкил;
Х означает ковалентную связь, -N(R7)- или –O-, причем
R7 означает атом водорода, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил или –(С1-С4)-алкил;
Y означает ковалентную связь, -С(О)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHNO2)- или -S(O2)-;
R1 означает атом водорода;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или –(С0-С3)-алкилен-С(R27)(R28)(R29);
R27 означает атом водорода, галоген, -(С1-С9)-алкил, -(С1-С3)-фторалкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С0-С4)-алкилен-R15-R16;
R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С1-С4)-алкил или фтор;
R28 и R29 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют –(С3-С6)-циклоалкил;
R15 означает –N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(R17)-C(O)-, -C(O)-N(R17)-, -S(O2)-N(R17)-, -N(R17)-S(O2)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R17)-, -N(R17)-C(O)-N(R18) или –N(R17)-S(O2)-N(R18)-, причем
R17 и R18 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода или –(С1-С6)-алкил;
R16 означает атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С1-С3)-фторалкил, -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10; и
Z означает остаток –N(R26)-C(R24)(R25)-CN, причем
R26 означает атом водорода, -(С1-С4)-алкил или –(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил;
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С1-С3)-фторалкил; -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С1-С4)-алкилен-R15-R16; или
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора; или
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора.
4) Другим объектом данного изобретения является соединение формулы (Ia):
Figure 00000023
,
причем частичные циклы
Figure 00000024
и
Figure 00000025
, соответственно, выбирают из вышеуказанных групп и где оба частичных цикла не замещены или, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно замещены с помощью R4;
R4 означает –NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -(C0-C3)-алкилен-S-R10, -Si-(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -(C0-C5)-алкилен-O-C(O)-R21, -(C0-C5)-алкилен-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-алкилен-O-R10, -(C0-C3)-алкилен-N(R21)-R22, -(C0-C3)-алкилен-N(R10)-S(O2)-R10, -(C0-C5)-алкилен-(C3-C8)-циклоалкил-R23, -(C0-C5)-алкилен-(С1-С3)-фторалкил, -(C0-C5)-алкилен-N(R10)-C(O)-R21, -(C0-C3)-алкилен-C(O)-N(R21)-R22; -(C0-C4)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R9; -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил выбирают из группы, состоящей из фенила, инданила, инденила, нафтила, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het выбирают из группы, состоящей из азетидинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, хинолинила, диоксолила, диоксанила, фуранила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, индолинила, индолила, 3Н-индолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, октагидроизохинолинила, оксазолила, оксазолидинила, пиримидинила, пиперазинила, пиперидинила, пиранила, пиразинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, тиазолила, тиенила, тиенопиридинила, тиоморфолинила, тиофенила, и этот Het-остаток не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R8;
R8 означает галоген, карбамимидоил, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-циклоалкил, -О-(С1-С8)-алкил, -О-(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, (С1-С8)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, причем указанные алкильные остатки, соответственно, не замещены или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью галогена, -NH2, -OH, -О-СН3, -SO2-CH3 или –SO2-CF3;
R9 означает галоген, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -С(О)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(С3-С8)-циклоалкил, -(C0-C3)-алкилен-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, причем u означает целое число 1 или 2, -S-R10, -SOr-R10, причем r означает целое число 1 или 2, -S(О)v-N(R10)-R20, причем v означает целое число 1 или 2, -С(О)-R10, -(C1-C8)-алкил, -(C1-C8)-алкокси, фенил, фенилоксигруппу, -(С1-С3)-фторалкил, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R11,R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R11,R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O-CF3 или Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;
R10 и R20 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкил-ОН, -(С1-С3)-фторалкил, -(С0-С4)-алкил-О-(С0-С4)-алкил, -(С0-С5)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил; -(С0-С2)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью –(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С6)-алкила, галогена или –(С3-С8)-циклоалкила; или –(С0-С2)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С6)-алкила, галогена или –(С3-С8)-циклоалкила;
R11 и R19 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или (С1-С6)-алкил;
R12 означает –(С1-С6)-алкил, -(С1-С6)-алкил-ОН, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, -(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С8)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, причем циклоалкильный остаток не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –ОН, -О-(С1-С4)-алкила или R10;
R21 и R22 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С1-С6)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С0-С6)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил; -SOt-R10, причем t означает целое число 1 или 2; -(С1-С3)-фторалкил; -O-R12; -(С0-С6)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и алкилен и арил не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8; или –(С0-С6)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и алкилен и Het не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8;
R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного моноциклический гетероцикл, который наряду с атомом азота может содержать еще дополнительно, в зависимости от размера цикла, один или два одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и где гетероцикл не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;
R23 означает атом водорода, -ОН или –О-(С1-С4)-алкил;
Х означает ковалентную связь, -N(R7)- или –O-, причем
R7 означает атом водорода, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил или –(С1-С4)-алкил;
Y означает -С(О)-, -C(S)- или -S(O2)-;
р означает целое число 1 или 2;
R27 означает атом водорода, -(С1-С6)-алкил, (С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, галоген; -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или замещен с помощью галогена, -(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С3)-фторалкила или –О-(С1-С6)-алкила; или –(С0-С2)-алкиленфенил, причем фенил не замещен или замещен с помощью галогена, -(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С3)-фторалкила или –О-(С1-С6)-алкила;
R26 означает атом водорода, -(С1-С4)-алкил или –(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил;
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С1-С3)-фторалкил; -(С0-С4)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или -(С0-С4)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора;
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора.
5) Следующим объектом данного изобретения является соединение формулы (Ia), причем частичные циклы
Figure 00000026
и
Figure 00000027
, соответственно, выбирают из группы, состоящей из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, бицикло[4,2,0]октана, октагидроиндена, декалина, декагидробензоциклогептена, додекагидрогепталена, бицикло[3,1,1]гептана, бицикло[2,2,1]гептана, бицикло[3,3,0]октана, бицикло[2,2,2]октана, спиро[2,5]октана, спир[3,4]октана, азепана, азепина, азетидина, азиридина, азирина, азокана, бензимидазолина, 2,3-дигидробензо[b]тиофена, 1,3-дигидробензо[c]тиофена, 2,3-дигидробензофурана, 2,3-дигидробензооксазола, 2,3-дигидробензотиазола, 1,3-дигидроизобензофурана, 4,5-дигидроизотиазола, 2,3-дигидроизоксазола, 2,5-дигидроизоксазола, 4,5-дигидроизоксазола, 5,6-дигидро-4Н-[1,2]оксазина, бензо[1,3]диоксола, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, диазиридина, диазирина, 1,4-диазокана, диоксана, 1,3-диоксана, диоксазина, [1,3]диоксепана, 1,4-диозокана, диоксола, диоксолана, 1,3-диоксолана, 1,3-диоксолена, [1,3]дитиана, [1,3]дитиолана, гексагидропиридазина, гексагидропиримидина, имидазолина, имидазолидина, индана, индолина, изоиндолина, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, морфолина, [1,3,4]оксадиазинана, [1,3,5]оксадиазинана, [1,2,3]оксадиазолидина, [1,3,4]оксадиазолидина, 1,2-оксатиепана, 1,2-оксатиолана, [1,3]оксатиолана, 1,4-оксазепана, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазинана, 1,3-оксазинана, оксазокана, оксазиридина, оксазолидина, оксепана, оксетана, оксирана, оксокана, пиперазина, пиперидина, пирана, пиразолина, пиразолидина, пирролидина, пирролидинона, пирролина, тетрагидрохинолина, тетрагидрофурана, тетрагидроизохинолина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, 1,2,3,4-тетрагидропиримидина, 1,2,5,6-тетрагидропиримидина, тетрагидротиофена, тетразина, тиадиазина, [1,2,6]тиадиазинана, [1,3,4]тиадиазолидина, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, [1,2]тиазинана, [1,3]тиазинана, тиазолидина, тиазолина, тиепана, тиетана, тиоморфолина, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, [1,2,4]триазинана или [1,2,4]триазолидина, и где оба частичных цикла, соответственно, не замещены или замещены, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно с помощью R4,
и остатки Х, Y, R27, p, R26, R24, R25 и R4 имеют указанные в п. 4) значения.
6) Следующим объектом данного изобретения является соединение формулы (Ia), причем частичные циклы
Figure 00000026
и
Figure 00000027
, соответственно, выбирают из группы, состоящей из азетидина, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1,3-дигидроизобензофурана, 2,3-дигидроизоксазола, 2,5-дигидроизоксазола, 4,5-дигидроизоксазола, 1,3-диоксана, диоксолана, 1,3-диоксолана, имидазолидина, индана, морфолина, 1,3-оксазинана, оксазолидина, пиперазина, пиперидина, пирролидина, тетрагидрофурана и 1,2,3,4-тетрагидронафталина,
и где оба частичных цикла не замещены или, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R4;
R4 означает =О, =S, -(С0-С3)-алкилен-С(О)-О-R10, -(С0-С3)-алкилен-N(R21)-R22, -(С0-С3)-алкилен-NH-C(O)-R21, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил-R23, -(C0-C3)-алкилен-О-R10; -(С0-С4)-алкиленфенил, причем фенил не замещен или одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R8; или –(С0-С4)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R9;
R8 означает фтор, хлор, бром, -О-(С1-С3)-фторалкил или –О-(С1-С4)-алкил;
R9 означает галоген, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -С(О)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(С3-С8)-циклоалкил, -(C0-C3)-алкилен-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, причем u означает целое число 1 или 2, -S-R10, -SOr-R10, причем r означает целое число 1 или 2, -S(О)v-N(R10)-R20, причем v означает целое число 1 или 2, -С(О)-R10, -(C1-C8)-алкил, -(C1-C8)-алкокси, фенил, фенилоксигруппу, -(С1-С3)-фторалкил, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R11,R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-алкил-С(О)-О-С(R11,R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10 или -O-CF3;
R10 и R20 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или –(С1-С6)-алкил;
R11 и R19 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или –(С1-С6)-алкил;
R12 означает –(С1-С6)-алкил, -(С1-С6)-алкил-ОН, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, -(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-О-(С1-С8)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, -(С1-С6)-алкил-(С3-С8)-циклоалкил, причем циклоалкильный остаток не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –ОН, -О-(С1-С4)-алкила или R10;
R21 и R22 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С1-С6)-алкил, -(С0-С6)-алкилен-(С3-С8)-циклоалкил, -O-R12, -SOt-R10, причем t означает целое число 1 или 2, или –(С1-С3)-фторалкил;
R23 означает атом водорода, -ОН или –О-(С1-С4)-алкил;
Х означает ковалентную связь или –N(R7)-, причем
R7 означает атом водорода или –(С1-С4)-алкил;
Y означает –С(О)- или –S(O2)-;
р означает целое число 1 или 2;
R26 означает атом водорода;
R27 означает атом водорода, -(С1-С6)-алкил, (С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил, -(С0-С2)-алкиленфенил, причем фенил не замещен или замещен с помощью галогена, -(С1-С6)-алкила, -О-(С1-С3)-фторалкила или –О-(С1-С6)-алкила; или –(С0-С2)-алкиленпиридил;
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С1-С4)-алкил или –(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил;
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, выбираемый из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора;
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкильный остаток, выбираемый из группы, состоящей из азиридина, азетидина, диазетидина, диазиридина, гексогидропиридазина, гексогидропиримидина, имидазолидина, морфолина, оксадиазинана, оксадиазолидина, оксатианана, оксатиолана, оксазетидина, оксазолидина, оксетана, оксирана, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, тетрагидротиофена, тетрагидротиопирана, тетразинана, тиадиазолидина, тиазетидина, тиазиридина, тиазолидина, тиетана, тиирана, тиоморфолина, триазетидина, триазинана или триазолидина, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора.
7) Другим объектом данного изобретения является соединение формулы (Ia), причем частичный цикл
Figure 00000026
выбирают из группы, состоящей из азетидина, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1,3-дигидроизобензофурана, 1,3-диоксана, 1,3-диоксолана, имидазолидина, индана, морфолина, 1,3-оксазинана, пиперазина, пиперидина, пирролидина, тетрагидрофурана и 1,2,3,4-тетрагидронафталина;
частичный цикл
Figure 00000027
выбирают из группы, состоящей из азетидина, циклопропила, циклопентила, циклогексила, морфолина, оксазолидина, пиперидина и пирролидина;
и где оба частичных цикла не замещены или, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью R4, причем
R4 означает –(С1-С4)-алкил, -О-(С1-С4)-алкил, =О, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил или –(С0-С4)-алкиленфенил, причем фенил не замещен или замещен с помощью F, Cl, Br или –О-(С1-С4)-алкила;
Х означает ковалентную связь или –NH-;
Y означает –С(О)- или –S(O2)-;
р означает целое число 1;
R27 означает атом водорода, -(С1-С6)-алкил, 4-F-бензил или бензил;
R26 означает атом водорода;
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, метил или этил;
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропильный или циклобутильный остаток, или
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пиперидиновый цикл, который не замещен или замещен с помощью –(С1-С4)-алкила.
8) Следующим объектом данного изобретения являются соединения формулы (I) или формулы (Ia) из ряда:
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 3-азаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-азаспиро[5,5]ундекан-2-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 3-азаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-(4-метоксифенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 1,5-диокса-9-азаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-метил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 3,3-диметил-1-окса-5,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-азаспиро[4,4]нонан-2-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-бензил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-(4-фторфенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3-метилбутил]амид 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 3-фенил-1,5-диокса-9-азаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты;
[1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклогексил]амид 8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклогексилметил]амид 8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 9-бутил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3-метилбутил]амид спиро[2,3]гексан-1-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид спиро[2,3]гексан-1-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2,2-диметил-1-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-азаспиро[4,5]декан-2-карбоновой кислоты;
Figure 00000028
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 1-окса-4-азаспиро[4,5]декан-4-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (S)-2-[3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)уреидо]-4,4-дифторпентановой кислоты;
Figure 00000029
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-пропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 4-циклопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 9-циклопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 2-циклопропилметил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
Figure 00000030
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 2-(4-метоксифенил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 2-(4-метоксифенил)-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 2-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 2-циклопропил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 7-пропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 2-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 2-пропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-дифторгексил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторпентил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты; и
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты.
Под понятиями «(С1-С3)-алкил», «(С1-С4)-алкил» или «(С1-С10)-алкил» понимают углеводородные остатки, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит 1-3, 1-4 или 1-10 атомов углерода, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутил, неогексил, гептил, октанил, нонанил или деканил.
Под понятиями «-(С0-С3)-алкилен», «-(С0-С4)-алкилен» или «-(С0-С5)-алкилен» понимают углеводородные остатки, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит 1-3, 1-4 или 1-5 атомов углерода, как, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, изобутилен, бутилен, трет-бутилен, изопентилен или неопентилен. «С0-алкилен» означает ковалентную связь.
Под понятиями «(С1-С8)-алкокси» понимают остатки, такие как –О-(С1-С8)-алкил, причем –(С1-С8)-алкил с помощью атома углерода связан с атомом кислорода.
Под остатком «-С(О)-» понимают кетогруппу или альдегидный остаток.
Под остатком «карбамимидоил» понимают остаток –C(NH2)=NH.
Под понятием «-(С3-С8)-циклоалкил» понимают остатки, которые происходят от 3-8-членных моноциклов, таких как моноциклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан.
Под понятием «арил» понимают ароматические углеводородные остатки с 6-14 атомами углерода в цикле. Арильными остатками являются, например, фенил, инданил, инденил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, бифенилил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, антрил или флуоренил.
Под понятием «насыщенный или частично насыщенный –(С3-С11)-циклоалкил, где циклоалкил является немостиковым, мостиковым или аннелированным» понимают остатки, такие как, например, соединения, которые происходят от 3-11-членных моноциклов, бициклов, перекрытых мостиками циклов или спироциклов: например, от моноциклов, как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан; например, от бициклов, таких как бициклогептан, бицикло[4,2,0]октан, октагидроинден, декалин, декагидробензоциклогептен или додекагидрогептален; например, от перекрытых мостиками циклов, таких как бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[3,3,0]октан или бицикло[2,2,2]октан, или, например, от спироциклов, как спиро[2,5]октан и спиро[3,4]октан.
Под понятием «насыщенный или частично насыщенный от трех- до одиннадцатичленного гетероцикл, который, в зависимости от размера цикла, может содержать один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и где гетероцикл является немостиковым, мостиковым или аннелированным» понимают циклические системы с 3-11 атомами цикла, которые наряду с атомами углерода, в зависимости от размера цикла, содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Примерами этих циклических систем являются циклические системы, таких как азепан, азепин, азетидин, азиридин, азирин, азокан, бензимидазолин, 2,3-дигидробензо[b]тиофен, 1,3-дигидробензо[c]тиофен, 2,3-дигидробензофуран, 2,3-дигидробензооксазол, 2,3-дигидробензотиазол, 1,3-дигидроизобензофуран, 2,3-дигидроизоксазол, 2,5-дигидроизоксазол, 4,5-дигидроизоксазол, бензо[1,3]диоксол, 1,4-диазепан, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, диазиридин, диазирин, 1,4-диазокан, диоксан, 1,3-диоксан, диоксазин, 1,4-диозокан, диоксол, диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксолен, имидазолин, имидазолидин, индан, индолин, изоиндолин, изотиазолидин, изотиазолин, изоксазолин, изоксазолидин, 2-изоксазолин, морфолин, 1,2-оксатиепан, 1,2-оксатиолан, 1,4-оксазепан, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазинан, 1,3-оксазинан, оксазокан, оксазиридин, оксазолидин, оксетан, оксиран, оксокан, пиперазин, пиперидин, пиран, пиразолин, пиразолидин, пирролидин, пирролидинон, пирролин, тетрагидрохинолин, тетрагидрофуран, тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, тетрагидропиран, тетрагидропиридин, тетразин, тиадиазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазолидин, тиазолин, тиетан, тиоморфолин, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин или 1,3,5-триазин.
Спиросоединениями являются соединения из двух или трех циклов, где, соответственно, один атом цикла принадлежит двум циклам в качестве общего атома. Предпочтительны спиросоединения, которые состоят из двух циклов, где, соответственно, один атом цикла принадлежит двум циклам в качестве общего атома. Этот атом цикла представляет собой либо атом углерода, либо атом азота, предпочтительно атом углерода. Спиросвязывание обоих частичных циклов может происходить по всем возможным положениям. Предпочтительными спиросоединениями во всех возможных стереоизомерных формах являются:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Под понятием «галоген» понимают фтор, хлор, бром или иод, предпочтительны фтор, хлор или бром, в особенности, фтор.
Под понятием «Het-цикл» или «Het» понимают циклические системы с 3-15 атомами углерода, которые находятся в одной, двух или трех связанных друг с другом циклических системах и которые, в зависимости от размера цикла, содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Примерами этих циклических систем являются остатки акридинил, азепанил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, гомоморфолинил, имидазолидинил, имидазолинил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
Под понятием «-(С1-С3)-фторалкил» понимают частично или полностью фторированный алкильный остаток, который происходит от следующих остатков: -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 или –CF2-CF2-CH2F.
Под понятиями «R2 и R3», «R19 и R11», «R13 и R14» или «R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил» понимают циклоалкильные остатки, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Под понятиями «R2 и R3» или «R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкильный остаток» понимают остатки, такие как азиридин, азетидин, диазетидин, диазиридин, гексогидропиридазин, гексогидропиримидин, имидазолидин, морфолин, оксадиазинан, оксадиазолидин, оксатианан, оксатиолан, оксазетидин, оксазолидин, оксетан, оксираны, пиперазин, пиперидин, пиразолидин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетразинан, тиадиазолидин, тиазетидин, тиазиридин, тиазолидины, тиетан, тииран, тиоморфолин, тиазетидин, триазинан или триазолидин.
Под понятием «R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного моноциклический гетероцикл, который наряду с атомом азота еще дополнительно, в зависимости от размера цикла, может содержать один или два одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы» понимают остатки, такие как азепан, азепин, азетидин, диоксазол, диоксазин, 1,4-диазепан, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, изотиазол, изотиазолидин, изотиазолин, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, 2-изоксазолин, морфолин, [1,4]оксазепаны, оксазол, пиперазин, пиперидин, пиразин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролидин, пирролидинон, пирролин, тетрагидропиридин, тетразин, тетразол, тиазол, тиадиазол, тиазолидин, тиазолин, тиоморфолин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол.
Под понятием «два соседних R4 вместе с атомами цикла, с которыми они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного гетероцикл или фенил, который вместе с частичным циклом, с которым гетероцикл или фенил аннелирован, образует бициклическую систему» понимают соединения, которые состоят из двух, связанных друг с другом циклических систем, где один цикл частичного цикла представляет собой
Figure 00000034
или
Figure 00000035
, а другой цикл образует частично насыщенную или ароматическую систему, которая, в зависимости от размера цикла, содержит один, два или три одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Примерами этих циклических систем являются остатки, такие как бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензо[1,3]диоксол, бензофуранил, бензотиазол, бензизоксазол, бензотиофуран, бензотиофен, бензо[1,3]оксатиол, бензоксазол, бензтиазол, бензтриазолил, хиназолин, хиназолон, хинолин, 4Н-хинолизин, хиноксалин, хроман, хромен, циннолин, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуран, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 2,3-дигидробензооксазол, 2,3-дигидробензо-тиазол, 1,3-дигидробензо[c]тиофен, 2,3-дигидробензо[b]тиофен, индазол, индол, индолин, изобензофуран, изохинолин, изохроман, изоиндазол, изоиндол, изоиндолин, 7-оксабицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен, фталазин, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин, 6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-азабензоциклогептен, 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазозин, тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин или тетрагидроизохинолин.
Под понятием «=О» понимают оксо-остаток, как в карбониле (-С(О)-) или сульфониле или сульфоксиде (S(O)2 или S(O)).
Под частичной структурой
Figure 00000036
в соединении формулы (Ia) понимают в случае р, равного 1, метиленовый остаток и в случае р, равного 2, этиленовый остаток.
Предлагаемые согласно изобретению соединения можно получать общеизвестными способами или согласно описываемым в данном контексте способам.
Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формул (I) и (Ia) и/или стереоизомерной формы соединения формул (I) и (Ia), и/или физиологически приемлемой соли соединения формул (I) и (Ia), и/или сольвата или гидрата соединения формул (I) и (Ia), и/или N-оксида соединений формулы (I), отличающемуся тем, что
а) соединение формулы (II):
Figure 00000037
причем А и В имеют значение, как указанное в случае соединения формулы (I), за счет введения во взаимодействие с соединением формулы (IIIa) или (IIIb), или (IIIc):
Figure 00000038
причем Х, R1, R2 и R3 имеют значение, как указанное в случае соединения формулы (I), PG означает сложноэфирную защитную группу и «активированный» означает, что амин находится в активированной форме, например, в виде хлоркарбонильного соединения, превращают в соединение формулы (IVa) или (IVb):
Figure 00000039
и полученные соединения формулы (IVa) или (IVb), после превращения сложного эфира в карбоновую кислоту, с помощью Z превращают в соединение формулы (I),
или
b) соединение формулы (Va) или (Vb), причем А, В, Х и Y имеют значение, как указанное в случае соединения формулы (I),
Figure 00000040
за счет введения во взаимодействие с соединением формулы (VI), причем R1, R2 и R3 имеют значение, как указанное в случае соединения формулы (I), и PG означает сложноэфирную защитную группу,
Figure 00000041
превращают в соединение формулы (IVa) или (IVb) и полученное соединение формулы (IVa) или (IVb), после превращения сложноэфирной защитной группы в карбоновую кислоту, с помощью Z превращают в соединение формулы (I),
или
с) соединение формулы (VIIa) или (VIIb), причем А, В и Х имеют значение, как указанное в случае соединения формулы (I),
Figure 00000042
за счет введения во взаимодействие с соединением формулы (VI) превращают в соединение формулы (VIIIa) или (VIIIb)
Figure 00000043
и полученное соединение формулы (VIIIa) или (VIIIb), после превращения сложного эфира в соответствующую карбоновую кислоту, с помощью Z превращают в соединение формул (I) и (Ia),
или
d) соединение формулы (IX)
Figure 00000044
с помощью амина Z, причем Z имеет значение, как указанное в случае формулы (I), превращают в соединение формулы (Х)
Figure 00000045
и таким образом полученное соединение формулы (Х) затем, в смысле отщепления защитных групп, превращают в соединение формулы (XI)
Figure 00000046
и это соединение формулы (XI) затем с помощью соединения формулы (Va) или (Vb), как указано в п. b), превращают в предлагаемое согласно изобретению соединение формул (I) и (Ia),
или
е) полученное согласно способам а), b), c) или d) соединение формул (I) и (Ia), или пригодный предшественник формул (I) и (Ia), которое(ый) на основании своей химической структуры находится в энантиомерной или диастереомерной формах, путем солеобразования с помощью энантиомерночистых кислот или оснований, хроматографии на хиральных неподвижных фазах или дериватизации с помощью хиральных, энантиомерночистых соединений, как аминокислоты, разделения таким образом полученных диастереомеров и отщепления хиральных вспомогательных групп разделяют на чистые энантиомеры или диастереомеры,
или
f) полученное согласно способам а), b), c) или d) соединение формул (I) и (Ia) либо выделяют в свободной форме, либо высвобождают из физиологически неприемлемых солей, либо, в случае наличия кислотных или основных групп, превращают в физиологически приемлемые соли,
или
g) полученное согласно способам а), b), c) или d) соединение формул (I) и (Ia), или пригодный предшественник формул (I) и (Ia), которое(ый) на основании своей химической структуры, кроме того, способен образовывать N-оксид, превращают в него или в случае наличия N-оксида его превращают в свободный амин или соль амина.
Синтез предлагаемых согласно изобретению продуктов, далее, можно осуществлять на основе трех исходных продуктов, причем также возможна любая вариация компонентов, которая приводит к предлагаемым согласно изобретению структурам. Ради простоты, возможности синтеза описываются с помощью этих трех компонентов; это, однако, не должно представлять собой никакого ограничения в отношении других возможностей для синтеза.
Например, компонентом А может быть спироамин:
Figure 00000047
Например, компонентом В может быть производное аминокислоты:
Figure 00000048
и,
например, компонентом С может быть аминонитрил:
Figure 00000049
Предпочтительным способом является получение, из этих трех исходных продуктов за счет выбора определенных пригодных производных этих компонентов, например, защищенных или модифицированных предшественников или предшественников с определенной стереохимией, предлагаемых согласно изобретению соединений путем пригодных реакций связывания, возможно после активирования с помощью реакционноспособных реагентов, таких как известные реагенты пептидного связывания или реагенты, которые приводят к активированным предшественникам мочевины. Способы пептидного связывания описываются, например, Bodanszky (M. Bodanscky «Principles of Peptide Synthesis», 2-е издание, Springer, Берлин, 1993). Защитные группы, их введение, отщепление и стабильность описываются, например, Greene (T.W. Greene, P.G.M. Wuts «Protective Groups in Organic Synthesis», 3-е издание, Wiley, Нью-Йорк, 1999). Получение мочевин подробно описывается, например, G. Sartori, R. Maggi «Acyclic and cyclic ureas». Science of Synthesis, 18, 665-758 (2005).
При этом можно использовать как многие различные, известные специалисту в данной области, пригодные, а также различного рода в отношении их химии, реагенты для активирования и связывания. Следует назвать только, например, карбодиимиды, урониевые соли или также эфиры хлормуравьиной кислоты для активирования карбоновой кислоты, а также фосген, карбонилдиимидазол или также эфиры хлормуравьиной кислоты для получения активированных предшественников мочевины, а также хлорсульфоновую кислоту или триоксид серы для получения активированных предшественников сульфонилмочевины. Также можно варьировать последовательность связывания или, однако, также использовать отдельный компонент или двойной компонент (который получают путем связывания двух соседних отдельных компонентов), в случае которого осуществляется активирование, или можно использовать различные защитные группы, с последующей добавкой еще отсутствующего компонента или еще отсутствующих компонентов. Далее, возможно изменение защитных групп, например, осуществление отщепления защитных групп после происшедшего связывания или в конце синтеза для получения соединения формул (I) и (Ia).
Далее, получение соединения формул (I) и (Ia) можно осуществлять по способу 1а:
Способ 1а
Figure 00000050
В качестве компонента В - производного аминокислоты - используют пригодный сложный эфир, например, метиловый эфир, однако, также возможные другие сложноэфирные защитные группы.
Это производное активируют по азоту с получением предшественника мочевины, например, путем введения во взаимодействие с тиофосгеном, дифосгеном или даже фосгеном с получением изоцианата, так что за счет последующего введения во взаимодействие со спироамином А происходит образование мочевины. Однако, также возможны многие другие типы активирования, например, путем введения во взаимодействие с карбонилдиимидазолом получают активированный имидазолид, с 4-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают соответствующий карбамат и с различными подобными активирующими карбонатными реагентами, как биссукцинимидилкарбонат или бис(4-нитрофенил)карбонат, получают соответствующие производные. Аналогичные серосодержащие производные (аналоги тиомочевины) можно получать, соответственно, путем использования тиофосгена.
Однако, нужно принимать во внимание, что интенсивность активирования за счет указанных реагентов является различной, то есть, последующее взаимодействие со вторичным спироамином может протекать с разной скоростью или также может приводить к очень различным выходам или побочным продуктам.
Далее, может быть необходимым достигать предактивирования путем силилирования амина с помощью, например, триметилсилилхлорида или бистриметилсилилацетамида или бистрифторметилтриметилсилилацетамида, чтобы легче мог образовываться непосредственный активированный предшественник мочевины. Сверх того, в некоторых случаях может быть преимущественным исходить из свободной аминокислоты и с помощью указанных или также других пригодных силилирующих реагентов силилировать ее по азоту, как также по карбоновой кислоте и затем получать изоцианат.
Figure 00000051
В качестве первоочередного, осуществляют расщепление сложного эфира в условиях, которые по возможности не приводят к возникновению никаких побочных реакций у молекулы, в случае сложного метилового эфира предпочтительно в основных условиях, например, с помощью NaOH или LiOH в качестве основания, причем рационально избежание избытка основания или длительных времен реакции. В случае силильных защитных групп, однако, также может быть уже достаточно водной обработки, возможно при добавке незначительного количества неорганической кислоты, для достижения расщепления сложного эфира.
Прежде чем может образовываться амидная связь с третьим компонентом, аминонитрилом, осуществляют, как правило, после основного расщепления, высвобождение карбоновой кислоты из соли с неорганической кислотой.
Затем с помощью множества известных специалисту в данной области способов можно осуществлять пептидное связывание, как уже упоминалось выше, в случае необходимости, при добавке другого вспомогательного реагента для повышения эффективности связывания или подавления рацемизации.
Способ 1b
Figure 00000052
Используют такие же компоненты, как описано в случае способа 1а. В отличие от способа 1а, однако, активирование в случае предшественника мочевины осуществляют не по компоненту В, производному аминокислоты, а по компоненту А, спироамину. Так как, однако, речь идет о вторичном амине, реакционные способности и выход часто изменяют по отношению к способу 1а.
Например, можно активировать спироамин в виде хлоркарбонильного производного путем введения во взаимодействие с фосгеном, трифосгеном или дифосгеном, и затем вводить его во взаимодействие с вышеуказанным эфиром аминокислоты. Вышеуказанный эфир аминокислоты при этом также можно использовать в активированной силилированной форме.
Дальнейшее превращение, следовательно, высвобождение карбоновой кислоты и связывание с аминокомпонентом С затем осуществляют как описывается в случае способа 1а.
Способ 2а
Figure 00000053
Исходным продуктом является пригодное, защищенное по N-концу аминокислотное производное В. Его сначала связывают с аминонитрилом С; при этом снова можно использовать известные способы пептидного связывания. Затем отщепляют N-концевую защитную группу и осуществляют превращение в активированный предшественник мочевины, как описывается в случае способа 1а. В данном случае, при известных условиях, особенно имеет значение использование защитных групп, условия отщепления которых совместимы с функциональностями в случае общей молекулы В-С. Это активированное производное, как, например, изоцианат, затем вводят во взаимодействие с спироамином с получением предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I).
Способ 2b
Figure 00000054
Альтернативно, в этом случае также можно, аналогично описанному в п. 1b способу, сначала активировать спироамин, чтобы затем осуществлять взаимодействие с компонентом В-С с получением мочевины.
Получение хлорсульфониламинов или предлагаемых согласно изобретению сульфонилмочевин осуществляют по следующей схеме:
Figure 00000055
Синтез сульфонилмочевин широко описан. В случае часто применяемых способов исходят из активирования аминов до сульфонилхлоридов путем введения во взаимодействие с предпочтительной хлорсульфоновой кислотой и последующего хлорирования полученной сульфокислоты с помощью, например, пентахлорида фосфора или оксихлорида фосфора, осуществляют реакцию со вторым аминокомпонентом и пригодным основанием. Таким же образом также на первой стадии синтеза можно использовать SO3. Далее, также можно достигать желательного превращения с помощью сульфурилхлорида.
При этом предпочтительно осуществляют активирование вторичного компонента, спироамина, происходящего от превращения, например, амина аминокислоты, защищенной в виде сложного эфира. После этого осуществляют расщепление сложного эфира и введение во взаимодействие с аминонитрильным компонентом.
Альтернативно, также можно активированный спирокомпонент вводить во взаимодействие с амидонитрилом аминокислоты, получаемым из защищенной на N-конце аминокислоты, путем связывания с аминонитрильным компонентом, с последующим отщеплением защитных групп. Получение бисамидов, исходя из аминокисотных компонентов, осуществляют согласно следующей схеме:
Figure 00000056
Если спирокомпонент находится не в виде вторичного амина, а в виде карбоновой кислоты, осуществляют соединение с аминокислотой через амидную связь. В случае синтеза это можно осуществлять либо сначала, в этом случае используют эфир аминокислоты, как описано выше в аналогичном случае 1b, с последующим расщеплением сложного эфира и амидным связыванием с аминонитрильным компонентом, либо, когда используют компонент амидонитрил аминокислоты, в качестве второй стадии связывания в синтезе, соответственно, осуществляют соответствующие манипуляции с защитными группами, как уже описывалось в случае 2b.
Оптически активные атомы углерода в предлагаемых согласно изобретению соединениях формул (I) и (Ia) могут находиться, независимо друг от друга, в R- или S-конфигурации. Соединения формул (I) и (Ia) могут находиться в форме чистых энантиомеров или чистых диастереомеров или в форме смесей в любых долях энантиомеров и/или диастереомеров, например, в форме их рацематов или энантиомерных пар диастереомеров. Настоящее изобретение относится, таким образом, к чистым энантиомерам и смесям энантиомеров, таким же образом, как к чистым диастереомерам и смесям диастереомеров. Изобретение также включает смеси двух или более, чем два, стереоизомеров формул (I) и (Ia) и также все возможные соотношения этих стереоизомеров в смесях. В случае, когда соединения формул (I) и (Ia) находятся в форме Е- и Z-изомеров, или цис-, соответственно, транс-изомеров, или в виде «спирана», данное изобретение относится, соответственно, как к чистым Е-, соответственно, Z-изомерам, так и также к чистым цис- или чистым транс-изомерам, также полностью аналогично к соответствующим спиро-изомерам, как также Е/Z-, соответственно, цис/транс-смесям в любом соотношении. Изобретение также включает все таутомерные формы предлагаемых согласно изобретению соединений формул (I) и (Ia).
Соединение формул (I) и (Ia), если оно находится в виде смеси диастереомеров или энантиомеров или при выбранном синтезе получается в виде их смесей, разделяют на чистые стереоизомеры либо путем хроматографии на, в случае необходимости, хиральном носителе, либо, если рацемическое соединение формул (I) и (Ia) способно к солеобразованию, путем фракционной кристаллизации образованных с оптически активным основанием или кислотой в качестве вспомогательного вещества диастереомерных солей. В качестве хиральных неподвижных фаз для тонкослойного или колоночного хроматографического разделения энантиомеров пригодны, например, модифицированные силикагелевые носители (так называемые Pirkle-фазы), а также высокомолекулярные углеводы, как триацетилцеллюлоза. Для аналитических целей, после соответствующей, известной специалисту в данной области дериватизации, также применимы газохроматографические методы на хиральных неподвижных фазах. Для разделения энантиомеров рацемических карбоновых кислот, с помощью оптически активных, как правило, коммерчески доступных оснований, как (-)-никотин, (+)- и (-)-фенилэтиламин, хининовые основания, L-лизин или L- или D-аргинин, получают различным образом растворимые диастереомерные соли, трудно растворимый компонент выделяют в виде твердого вещества, легко растворимый диастереомер осаждают из маточного раствора и из таким образом полученных диастереомерных солей получают чистые энантиомеры. В принципе таким же образом, рацемические соединения формул (I) и (Ia), которые содержат основную группу, как, например, аминогруппа, с помощью оптически активных кислот, как, например, (+)-камфор-10-сульфокислота, D- и L-винная кислота, D- и L-молочная кислота, а также (+)- и (-)-миндальная кислота, переводят в чистые энантиомеры. Также хиральные соединения, которые содержат спиртовые группы или аминогруппы, с помощью соответствующим образом активированных или, в случае необходимости, N-защищенных энантиомерночистых аминокислот можно переводить в соответствующие сложные эфиры или амиды, или, наоборот, хиральные карбоновые кислоты с помощью энантиомерночистых аминокислот с защищенными карбоксильными группами можно переводить в амиды или с помощью энантиомерночистых оксикарбоновых кислот, как молочная кислота, можно переводить в соответствующие хиральные сложные эфиры. Затем, можно использовать хиральность вводимой в энантиомерночистой форме аминокислотного остатка или спиртового остатка для разделения изомеров, тем, что разделение имеющихся теперь диастереомеров осуществляют путем кристаллизации или хроматографии на пригодных неподвижных фазах и после этого введенную хиральную часть молекулы снова отщепляют с помощью пригодных способов.
Далее, в случае некоторых из предлагаемых согласно изобретению соединений для получения скелетных структур имеется возможность использования диастерео- или энантиомерночистых исходных продуктов. Благодаря этому можно использовать также другие или упрощенные способы очистки конечных продуктов. Эти исходные продукты прежде получают энантиомерночистыми или диастереомерночистыми согласно известным из литературы способам. Для этой цели можно использовать, например, также ферментативные способы. Либо можно использовать такие ферментативные способы, которые на стадии синтеза протекают энантио- или диастереоселективно, то есть, селективно приводят к соединению. Либо, однако, в смысле кинетического ферментативного синтеза или расщепления такого рода, что, например, уже имеющийся энантиомер или диастереомер очень предпочтительно превращается в случае ферментативной реакции, например, в смысле селективного ацилирования, соответственно, этерификации или отщепления ацильной группы, соответственно, расщепления сложного эфира. Успешно используют, например, реакции ацилирования с помощью липаз или расщепления с помощью ацилазы N-ацетильных соединений, соответственно, опосредуемые протеазой этерификации в органических растворителях или расщепления сложных эфиров, однако, также допустимы могие другие возможности.
Если используют аминокислотные производные, они зачастую уже коммерчески доступны в энантиомерночистой форме. В случае непротеиногенных аминокислот, однако, их часто также можно получать из энантиомерно- или диастереомерночистых природных предшественников, например, из протеиногенных аминокислот или также других природных хиральных исходных продуктов «хирального пула». Или, однако, этих предшественников получают в оптически чистой форме одним из указанных методов разделения или путем применения различного рода ферментативных способов и, соответственно, используют в синтезе.
Кислотные или основные продукты соединения формул (I) и (Ia) могут находиться в форме их солей или в свободной форме. Предпочтительны фармакологически приемлемые соли, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гемисульфаты, все возможные фосфаты, а также соли аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Настоящее изобретение, кроме того, включает все сольваты соединений общих формул (I) и (Ia), как стехиометрические или нестехиометрические гидраты или спиртовые аддукты.
Получение физиологически приемлемых солей из способных к солеобразованию соединений формул (I) и (Ia), включая их стереоизомерные формы, осуществляют само по себе известным образом. Соединения в кислотной форме формул (I) и (Ia) с основными реагентами, как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты, а также аммиак, или органическими основаниями, как, например, метиламин, диметиламин, этиламин, триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол, или также с основными аминокислотами, как, например, лизин, орнитин или аргинин, образуют стабильные щелочные, щелочноземельные и, в случае необходимости, замещенные аммониевые соли. Если соединения формул (I) и (Ia) обладают основными группами, с помощью сильных кислот также можно получать стабильные аддитивные соли кислот. Для этого принимают в расчет как неорганические, так и органические кислоты, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, гемисерная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, 4-бромбензолсульфокислота, циклогексиламидосульфокислота, три-фторметилсульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, глицерофосфоная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, сорбиновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота или трифторуксусная кислота. Гидраты соединений формул (I) и (Ia) можно получать, например, путем (пере)кристаллизации из водно-органической растворяющей смеси, например, за счет использования таких органических растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран, этанол или метанол.
Наоборот, также можно получать свободные кислотные или свободные основные формы соединений формул (I) и (Ia) из соответствующих солей. Например, соединение формул (I) и (Ia) можно высвобождать из их кислотной солевой формы путем обработки с помощью пригодных оснований (таких как раствор аммиака, раствор гидроксида натрия). В некоторых особых случаях также обработка с помощью оксиранов может вызывать высвобождение, например, из гидрохлоридов можно высвобождать путем обработки с помощью метилоксирана, особенно в случае аминокислотных производных. Соединения формул (I) и (Ia), которые находятся в их основной солевой форме, путем обработки с помощью пригодных кислот (лимонная кислота, соляная кислота или серная кислота) можно переводить в свободную кислотную форму.
Азотсодержащие соединения формул (I) и (Ia) могут находиться также в форме их N-оксидов. Их можно получать различными способами, которые известны специалисту в данной области. Например, неокисленную форму соединения формул (I) и (Ia) можно окислять до соответствующих N-оксидов путем обработки с помощью пригодного окислителя (трифторперуксусная кислота, пермалеиновая кислота, пербензойная кислота, перуксусная кислота, метахлорпербензойная кислота) в пригодных инертных органических растворителях. Альтернативно, N-оксиды соединений формулы (I) и (Ia) также можно получать тем, что используют или получают в виде таковых исходные или промежуточные продукты в форме их N-оксидов.
Соединения формул (I) и (Ia) в их неокисленной форме также можно получать из N-оксидов соединений формул (I) и (Ia) путем обработки с помощью восстановителей (таких как сера, диоксид серы, трифенилфосфин, различные боргидриды, трихлорид или трибромид фосфора и подобные) в пригодных инертных органических растворителях.
Соединения формул (I) и (Ia), которые одновременно содержат основную группу и кислотную группу, как, например, амино- или гуанидиногруппа или карбоксильная группа, также могут находиться в форме их цвиттер-ионов (бетаины), которые также входят в объем настоящего изобретения.
Изобретение также включает все соли соединений формул (I) и (Ia), которые из-за их незначительной физиологической переносимости можно непрямо использовать в случае фармацевтических биологически активных веществ, однако, используют, например, в качестве промежуточных продуктов в способе получения предлагаемых согласно изобретению соединений, или также в качестве исходных продуктов для синтеза физиологически переносимых солей.
Изобретение включает, далее, производные и модификации соединений формул (I) и (Ia), как, например, пролекарственные формы, защищенные формы и другие физиологически переносимые производные, точно также как активные или вторично активируемые метаболиты соединений формул (I) и (Ia). В особенности, изобретение включает пролекарственные формы и защищенные формы соединений формул (I) и (Ia), которые при физиологических условиях могут превращаться в соединения формул (I) и (Ia). Пригодные пролекарственные формы соединений формул (I) и (Ia) представляют собой в особенности такого рода химически модифицированные производные, свойства которых изменены в желательном роде и желательным образом, например, в отношении улучшенной растворимости, биосовместимости, абсорбции или пролонгированной экспозиции, соответственно, длительности действия. Возможные пролекарственные формы известны специалисту в данной области и широко описаны в литературе.
Изобретение относится также к лекарственным средствам, отличающимся эффективным содержанием по меньшей мере одного соединения формул (I) и (Ia) и/или физиологически приемлемой соли соединения формул (I) и (Ia) и/или, в случае необходимости, стереоизомерной формы соединения формул (I) и (Ia), вместе с фармацевтически пригодным и физиологически совместимым носителем, добавкой и/или другими активными и вспомогательными веществами.
На основании фармакологических свойств, предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны для профилактики, вторичного предупреждения и лечения всех таких заболеваний, которые подвергаются лечению путем ингибирования цистеин-протеаз, особенно катепсинов. Они пригодны как для экстренного лечения, так и также для длительного лечения. Ингибиторы катепсина можно использовать в случае анормально повышенного разрушения костей, аллергий, болезни Альцгеймера, амилоидоза, ARDS, артериального тромбоза, астмы, атером, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, бактериальных инфекций, бронхиолита, церебральной геморрагии, цереброваскулярной ишемии, хореи Хантингтона, хронических воспалений, CIPD (хроническая воспалительная демиелинизированная полирадикулоневропатия), болезни Крейтцельда-Якоба, болезни Крона, диабета (особенно ювенильной формы), эмфиземы, энцефаломиелита, эндометриоза, воспалительных заболеваний дыхательных путей, воспалительного панкреатита, эпилепсии, заболеваний, которые характеризуются усиленным ангиогенезом, эксцессивного эластолиза дыхательных путей, пересадок тканей, гингивита, гломерулонефрита, индуцируемого глюкокортикоидом остеопороза, болезни Грейвса, болезни Гийена-Барре, хронического лимфоматозного тиреиодита, гепатита, ВИЧ-инфекции, болезни Хантингтона, гиперкальцемии, IBD, слабости иммунитета, интерстициального цистита, разрушения кости, утраты кости, раковых заболеваний, красной волчанки, малярии, метахромной лейкодистрофии, метастазирующего остеогенеза, метастазирования, множественного склероза, множественной миеломы, мышечной дистрофии, миастении, нейродегенеративных заболеваний, невропатической боли (особенно хронической; однако, также в случае диабетической невропатии, постгерпетической невралгии, тригеминальной невралгии, болезненной диабетической полиневропатии, боли после инсульта, послеампутационной боли, миелопатической или радикулопатической боли, атипической лицевой боли и каузальгиеподобного синдрома), отторжения органа при трансплантациях, остеоартрита, несовершенного остеогенеза, остеопороза, деформирующей остеодистрофии, панкреатита, болезни Паркинсона, обыкновенной пузырчатки, периодонтита, бляшечного разрыва, пневмоцистоза, пневмонита, псориаза, рестеноза, ревматоидного артрита, склеродермы, системной красной волчанки, травм (головного мозга, спинного мозга), инвазии опухолевых клеток, вирусных инфекций, потери зубов, а также предпочтительно, но не исключительно, в случае следующих видов раковых заболеваний: рак молочной железы, рак кишечника, рак яичника, рак шейки матки, рак кожи, опухоль головного мозга, саркома Капоши, лейкоз (В- и Т-клеток), рак легкого, рак лимфатических узлов, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и саркомы.
Так как многие соединения согласно настоящему изобретению являются в особенности ингибиторами цистеин-катепсинов В, К и S, предпочтительно можно лечить заболевания, в случае которых указанные катепсины способствуют патологии и/или симптоматике. Это особенно касается боли, в особенности невропатической боли, остеоартрита, остеопороза и различных видов раковых заболеваний. Это касается также различных (ауто)иммунных заболеваний, особенно из ревматоидной области форм, которые уже также указаны, и заболеваний, которые характеризуются эксцессивным эластолизом, особенно области COPD-форм и родственных, указанных выше заболеваний, а также сердечно-сосудистых заболеваний, которые характеризуются изменениями сосудов, как атеросклероз.
Введение предлагаемых согласно изобретению лекарственных средств можно осуществлять экстраваскулярно, например, внутримышечно, подкожно, интраокулярно, интраартикулярно, интрасиновиально, перорально, орально (буккально, перлингвально, сублингвально), ректально, вагинально, (транс)дермально, пульмонально (путем ингаляции) или назально, или интраваскулярно, например, внутривенно, интраартериально или интракардиально, соответственно, в виде инъекции или инфузии. При этом предпочтительна пероральная форма введения.
Изобретение также относится к способу получения лекарственного средства, который отличается тем, что по меньшей мере одно соединение формул (I) и (Ia) вместе с фармацевтически пригодным и физиологически совместимым носителем и, в случае необходимости, другими пригодными биологически активными веществами, добавками или вспомогательными веществами доводят до пригодной формы применения.
Пригодными твердыми или галеновыми готовыми формами являются, например, грануляты, порошки, драже, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или инъецируемые растворы, а также препараты с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества, при приготовлении которых находят применение обычные вспомогательные средства, как носители, расширители, связующие вещества, вещества для нанесения покрытий, способствующие набуханию вещества, придающие скользкость (таблеткам) вещества и смазочные вещества, вкусовые вещества, подсластители и способствующие растворению вещества. В качестве часто используемых вспомогательных веществ следует назвать карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, животные и растительные масла, как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое масло или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, как глицерин.
Далее, особенно в случае получения суспензий, также можно использовать соединения с вполне определенными, специально получаемыми поверхностными свойствами. К этому относят, например, сухое и мокрое размалывание, микронизацию, сушку распылением, получение нанокристаллов и подобные процессы, в случае которых за счет изменения поверхностных свойств можно улучшать, например, растворимости или, в особенности, кинетики растворения, благодаря чему, например, можно достигать улучшенного усвоения соответствующего соединения в организме.
Предпочтительно фармацевтические препараты приготовляют в виде дозированных единиц, причем каждая единица в качестве активного компонента содержит определенную дозу предлагаемого согласно изобретению соединения формул (I) и (Ia). В случае твердых дозированных единиц, как таблетки, капсулы, драже или суппозитории, эта доза может составлять вплоть до примерно 5000 мг, предпочтительно, однако, примерно 500-1000 мг, а в случае инъецируемых растворов в ампульной форме, вплоть до примерно 500 мг, предпочтительно, однако, примерно 20-200 мг.
Для лечения взрослого пациента массой примерно 70 кг, в зависимости от эффективности соединения согласно формулам (I) и (Ia), показаны суточные дозы от примерно 2 мг до 5000 мг действующего начала, предпочтительно, примерно от 10 мг до 1000 мг. При известных условиях, однако, также могут быть введены также более высокие или более низкие суточные дозы. Введение суточной дозы можно осуществлять как путем одноразового введения в форме отдельной дозированной единицы или, однако, в форме нескольких меньших дозированных единиц, как также путем многократного введения разделенных доз через определенные интервалы.
Ингибиторы вышеуказанного рода можно вводить как в виде монотерапии, так и также в комбинации или вместе с другими лекарственными средствами.
Конечные продукты, как правило, определяют путем масс-спектрометрических способов (масс-спектрометрия c ионизацией путем бомбардировки быстрыми атомами (FAB-MS), масс-спектрометрия с ионизацией электронным распылением (ESI-MS)) и 1Н-ЯМР (как правило, когда ничего другого не указано, при 500 МГц, в ДМСО-d6), причем указывают, соответственно, основной пик или оба основных пика. Температурные данные приводятся в градусах Цельсия. Используемые сокращения либо поясняются, либо соответствуют обычным конвенциям.
Исходные продукты или промежуточные продукты синтеза либо коммерчески доступны, либо их получают как цитировано или описано.
1-Окса-8-азаспиро[4,5]декан, 2-окса-8-азаспиро[4,5]декан, 2-окса-7-азаспиро[4,5]декан, 1-окса-7-азаспиро[4,5]декан, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан, а также аналогичные или алкилзамещенные или –дизамещенные производные получают как описывается в Международной заявке WO-01/87838.
1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5]декан, 1-окса-4,8-диазаспиро-[4,5]декан, 1,5-диокса-9-азаспиро[5,5]ундекан, 1-окса-5,9-диазаспиро[5,5]ундекан, соответственно, подобные и замещенные производные получают, как описывается в Европейском патенте 0621267. Таким же образом успешно можно использовать известные способы путем нагревания кето-предшественника (например, защищенный пиперидон) с диолами и каталитическим количеством п-толуолсульфокислоты при использовании водоотделителя.
3-Азаспиро[5,5]ундекан доступен также, например, исходя из 3-азаспиро[5,5]ундекан-2,4-диона, то же самое имеет значение для подобных карбоциклических спиросоединений. Восстановление можно осуществлять с помощью LiAlH4.
2-Метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-1-он, другие замещенные в положении 2 производные, аналогичные мочевины и амины описываются в J. Med. Chem., 47(8), 2037-61 (2004) или могут быть получены из описываемых в данном контексте продуктов путем дальнейших превращений, например, путем восстановления. Также в этой публикации описываются замещенные спирогидантоины и лактамы с инвертированной амидной связью (так, 2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-он и производные), а также имиды. Многие различные спироциклические инданы, индены, тетралоны и тетралины коммерчески доступны.
Получение 6-азаспиро[2,5]октана, а также многих других спиросоединений описывается в Bull. Soc. Chim. France, 10, 2572-81 (1964).
Используемые сокращения:
бис(2-метоксиэтил)аминосератрифторид BAST
трет-бутил трет-Bu (tBu)
2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил Binap
бис(оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид BOP-Cl
дибензилиденацетон dba
дихлорметан ДХМ (DCM)
дициклогексилкарбодиимид DCC
диэтилфосфорилцианид DEPC
диизопропилэтиламин DIPEA
4-диметиламинопиридин DMAP
N,N-диметилформамид ДМФА (DMF)
диметилсульфоксид ДМСО (DMSO)
1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен DPPF
1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид EDCl
эквивалент экв. (eq.)
насыщенный нас. (ges.)
О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуронийгексафторфосфат HATU
7-аза-1-гидроксибензотриазол HOAt
диизопропиламид лития LDA
метанол МеОН
раствор метилмагнийхлорида MeMgCl-Lsg.
метил-трет-бутиловый эфир МТВЕ
N-бромсукцинимид NBS
N-хлорсукцинимид NCS
N-иодсукцинимид NIS
N-этилморфолин NEM
комнатная температура от 20°С до 25°С RT
уширенный синглет sb
тетрагидрофуран ТГФ (THF)
трифторуксусная кислота ТФУК (TFA)
О-((этоксикарбонил)цианометиленамино)-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат TOTU
Примеры
Соединения нижеследующих примеров получают аналогично вышеуказанным общим или конкретным методикам.
Пример 1
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-хлоркарбонилпропионовой кислоты
Z-Asp-OMe (175 г, 622 ммоль) растворяют в ТГФ (1750 мл) и смешивают с 2 мл ДМФА. 86,9 г (684 ммоль) оксалилхлорида растворяют в 200 мл ТГФ (слегка экзотермическое растворение), охлаждают до возврата к комнатной температуре (RT) и в течение 1 часа (ч) прикапывают к раствору аминокислоты. После выдерживания в течение следующего часа при комнатной температуре, сначала в течение 10 минут газируют с помощью азота, раствор концентрируют в роторном испарителе при температуре максимально 30°С и многократно совместно выпаривают с толуолом. Получающееся твердое вещество грязно-белого цвета высушивают в высоком вакууме (примерно 1,5 мбар) до постоянной массы и без дальнейшей очистки вводят во взаимодействие далее. Выход: 186,6 г (количественный).
Пример 2
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксопентановой кислоты
Бромид меди-(1) (60, 9 г, 425 ммоль, 1,2 эквивалента (экв.)) вносят в 4-горлую колбу емкостью 3 л (с капельной воронкой, внутренним термометром, вводом аргона, резиновыми прокладками, на охлаждающей бане) и смешивают с 250 мл ТГФ. В отдельную колбу при температуре 10°С вводят бромид лития (75 г, 864 ммоль, 2,4 экв.) и в атмосфере аргона смешивают с 470 мл ТГФ. После происшедшего растворения и обратного охлаждения до комнатной температуры этот раствор добавляют к суспензии бромида меди. Полученный от бесцветного до слегка зеленоватого цвета раствор охлаждают до температуры -60°С и в течение 15 минут добавляют метилмагнийхлорид (141 мл 3,0 М раствора в ТГФ, 423 ммоль). Выпадает плотный, желтоватого цвета осадок и температуру повышают до комнатной. После охлаждения вновь до температуры -60°С добавляют раствор продукта из примера 1 (получаемый из 106 г метилового эфира (S)-бензилоксикарбониламино-3-хлоркарбонилпропионовой кислоты, 353 ммоль, и 360 мл ТГФ) в течение примерно 30 минут и температуру поддерживают ниже -25°С. По окончании добавления, смесь дополнительно перемешивают в течение 1 часа и при температуре -15°С добавляют твердый хлорид аммония (30 г). Спустя следующие 2 часа отфильтровывают, фильтрат разбавляют с помощью 400 мл гептана и добавляют 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре органическую фазу отделяют, многократно повторно промывают и водные фазы снова экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, концентрируют в роторном испарителе при пониженном давлении и хроматографируют при использовании 1 кг силикагеля с помощью смеси уксусная кислота/гептан в соотношении от 1:3 до 1:1. После объединения содержащих продукт фракций и высушивания при пониженном давлении получают 83 г (выход: 84%) твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,4 (м, 5H); 5,78 (м, 1H); 5,18 (с, 2H); 4,6 (с, 1H); 3,75 (“с”, 3H); 3,3-2,9 (2дд, 2H); 2,2 (с, 3H).
Пример 3
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксогептановой кислоты
Получение осуществляют аналогично примеру 2, с тем различием, что теперь используют N-пропилмагнийхлорид (2 М в диэтиловом эфире) и не осуществляют хроматографической очистки. Вместо этого полученный сырой продукт темного цвета обрабатывают с помощью смеси дихлорметан/гептан в соотношении 1:1 и фильтруют через целит. После обработки активным углем и отфильтровывания получают желательный продукт с выходом 93%.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,4 (м, 5H); 5,78 (м, 1H); 5,17 (с, 2H); 4,6 (с, 1H); 3,73 (“с”, 3H); 3,3-2,9 (2дд, 2H); 2,4 (м, 2H); 1,6 (м, 2H, перекрытый); 0,9 (м, 3H).
Пример 4
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторпентановой кислоты
BAST (Deoxofluor, 60 г, 271 ммоль, 2,95 экв.) вносят в колбу емкостью 1 л из инертной пластмассы и смешивают с кетоном из примера 2, растворенным/суспендированным в 40 мл дихлорметана. Спустя время реакции 1 день, а также снова спустя 12 часов, соответственно, добавляют 25 мл (113 ммоль) BAST и перемешивают далее при комнатной температуре. Спустя следующие 12 часов добавляют дихлорметан и полученный раствор быстро добавляют по каплям к охлажденному льдом насыщенному раствору гидрокарбоната натрия, причем поддерживают температуру ниже 30°С. Органическую фазу отделяют, водную фазу многократно экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы промывают водой, 1н HCl и насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Масло коричневого цвета затем хроматографируют на силикагеле (гептан/МТВЕ в соотношении от 3:1 до 2:1).
Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении. Выход: 22,3 г (56%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,4 (м, 5H); 5,45 (м, 1H); 5,18 (с, 2H); 4,6 (с, 1H); 3,78 (“с”, 3H); 2,4 (м, 2H); 1,7 (м, 3H).
Пример 5
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторгептановой кислоты
Получение осуществляют аналогично примеру 4.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,4 (м, 5H); 5,46 (м, 1H); 5,17 (с, 2H); 4,6 (м, 1H); 3,77 (“с”, 3H); 2,4 (м, 2H); 1,8 (м, 2H, перекрытый); 1,5 (м, 2H); 0,95 (м, 3H).
Все дальнейшие превращения в ряду производных 4,4-дифторгептановой кислоты в предлагаемые согласно изобретению конечные продукты осуществляют полностью аналогично таковым в случае соответствующих производных пентановой кислоты.
Пример 6
Гидробромид метилового эфира (S)-2-амино-4,4-дифторпентановой кислоты
10 г Соединения из примера 4 при комнатной температуре смешивают с 35 мл 33%-го раствора HBr в ледяной уксусной кислоте и перемешивают в течение 40 минут. Затем добавляют 400 мл холодного диэтилового эфира и реакционную смесь выдерживают при температуре 4°С в течение 3 часов. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают под вакуумом через фильтр Шотта, тщательно повторно промывают диэтиловым эфиром и освобождаются от растворителя при пониженном давлении. Продукт можно прямо использовать в последующей реакции. Выход: 6,67 г (82%).
1Н-ЯМР δ (м.д.): 8,5 (с уш, 3H); 4,3 (т, 1H); 3,76 (с, 3H); 2,53 (м, 2H); 1,7 (т, 3H).
Пример 7
Метиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-изоцианатопентановой кислоты
Используют соединение из примера 6 (6,76 г, 28,8 ммоль) и растворяют в 240 мл дихлорметана и 9,46 мл (117 ммоль, 4,05 экв.) пиридина, охлаждают на ледяной бане до температуры 0°С в течение 15 минут и в течение 20-30 секунд смешивают с 19,86 мл 20%-го раствора фосгена в толуоле (37,54 ммоль, 1,3 экв.). Дополнительно перемешивают в течение 2 часов при температуре 0°С, затем реакционную смесь экстрагируют смесью холодной полумолярной HCl и льдом. Водные фазы повторно экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают смесью льда и насыщенного раствора NaCl, после чего сушат над MgSO4 и осушитель отфильтровывают. После выпаривания при пониженном давлении получают 5,21 г масла коричневого цвета (соответствует выходу 94%), которое прямо вводят во взаимодействие далее.
Пример 8
(S)-2-[(3-Азаспиро[5,5]ундекан-3-карбонил)амино]-4,4-дифторпентановая кислота
252 мг (1,3 ммоль) изоцианата из примера 7 растворяют в 5 мл ТГФ при температуре 0°С и смешивают с 109 мг (3,25 ммоль, 2,5 экв.) гидрокарбоната натрия и 209 г (1,37 ммоль, 1,05 экв.) 3-азаспиро[5,5]ундекана. Перемешивают в течение ночи, отделяют от выпавших в осадок солей и реакционную смесь прямо обрабатывают с помощью 2,5 мл 1 М раствора LiOH (2,5 ммоль, 1,9 экв.). Реакцию контролируют с помощью ВЭЖХ-масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС). Если молекулярный пик исходного вещества в масс-спектре полностью исчез, осторожно подкисляют с помощью разбавленной HCl и продукт выделяют путем экстракции этилацетатом, высушивания органической фазы над сульфатом натрия и выпаривания при пониженном давлении. Выход: 440 мг (количественный). Сырой продукт прямо используют в следующем амидном связывании.
Пример 9
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 3-азаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты
Сырой продукт из примера 8, (S)-2-[(3-азаспиро[5,5]ундекан-3-карбонил)амино]-4,4-дифторпентановую кислоту, растворяют в 6 мл смеси ТГФ/ДМФА в соотношении 2:1 и смешивают с 161,8 мг (1,365 ммоль, 1,05 экв.) 1-амино-1-циклопропилнитрилгидрохлорида и 176,9 мг (1,3 ммоль, 1 экв.) 1-гидрокси-7-азабензотриазола, охлаждают до температуры 0 оС и смешивают с 250 мг (1,3 ммоль, 1 экв.) EDCl, а также с 0,496 мг (3,9 ммоль, 3 экв.) N-этилморфолина. Затем перемешивают в течение 2 часов при температуре в диапазоне 0°С - комнатная температура, ТГФ отгоняют при пониженном давлении, добавлют этилацетат и встряхивают с очень разбавленной HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl. После концентрирования органической фазы прямо осуществляют разделение с помощью препаративной ВЭЖХ (Merck Hibar Purospher RP18, 250×25, стандартный градиент ацетонитрил-вода-ТФУК). Содержащие продукт фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием. Выход: 222 мг, 43% от теории.
1Н-ЯМР: 8,82 (с, 1H); 6,6 (с, 1H); 4,31 (м, 1H); 3,28 (приблизительно, 4H); 2,29 (м, 2H); 1,7-1,1 (мм, приблизительно 20H); MS (ESI+): 397,17.
Пример 10
8-Азаспиро[4,5]декан-8-карбонилхлорид
1,57 мл фосгена (20%-й раствор в толуоле, 2,96 ммоль) вносят в 5 мл дихлорэтана и охлаждают до температуры -20°С, затем медленно добавляют смесь из 8-азаспиро[4,5]декана (750 мг, 2,96 ммоль) и триэтиламина (1,28 мл, 9,2 ммоль, 3,1 экв.). Спустя 30 минут оставляют возвращаться к комнатной температуре, спустя 1 час, согласно жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS), еще содержится немного исходного продукта, но также появляются три новых пика. Затем добавляют 2н водный раствор HCl, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органические фазы промывают насыщенным раствором NaHCO3 и сушат над сульфатом натрия; после этого подвергают обработке в роторном испарителе при пониженном давлении. Выход сырого продукта: 592 мг. Вещество прямо используют далее без дальнейшей очистки. Общая рабочая методика: см. пример 19.
Пример 11
Бензиловый эфир (S)-4-карбоксиметил-5-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты
Соединение коммерчески доступно или может быть получено по литературным методикам путем кипячения с обратным холодильником Z-Asp-OH с параформальдегидом в бензоле при использовании водоотделителя.
Пример 12
Бензиловый эфир (S)-4-хлоркарбонилметил-5-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты
Соединение из примера 11 аналогичным образом, как описывается в примере 1, превращают в бензиловый эфир (S)-4-хлоркарбонилметил-5-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты. Таким образом полученный продукт без дальнейшей очистки используют в последующей реакции.
Пример 13
Бензиловый эфир (S)-5-оксо-4-(2-оксопропил)оксазолидин-3-карбоновой кислоты
CuBr (24,54 г, 168 ммоль, 1,2 экв.) и LiBr (29,18 г, 336 ммоль, 2,4 экв.) вносят в прогретую колбу в атмосфере аргона, затем растворяют в 600 мл абсолютного ТГФ и перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. Получают прозрачный раствор желто-оранжевого цвета. Затем охлаждают до температуры -78°С и по каплям к этому раствору добавляют раствор MeMgCl (55,46 мл, 168 ммоль, 1,2 экв.). Это приводит к трудно перемешиваемой суспензии желтого цвета, так что прикапывают следующие 75 мл ТГФ; затем суспензию перемешивают в течение 15 минут при температуре -60°С. Растворенный в примерно 150 мл ТГФ хлор-ангидрид карбоновой кислоты из примера 12 (41,67 г, 140 ммоль) предварительно перемешивают при температуре -60°С и затем медленно прикапывают. Таким образом образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре. Обработку осуществляют путем добавления примерно 100 мл насыщенного раствора NH4Cl, интенсивно перемешивают в течение 10 минут при температуре -60°С, после чего в эту смесь добавляют 200 мл гептана и 60 мл воды и перемешивают следующие 15 минут при комнатной температуре. Фазы разделяют, водную фазу смешивают с 50 мл 1 М HCl (раствор зеленого цвета) и дважды экстрагируют с помощью примерно 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2 М раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, от 5:1 до 2:1); содержащие продукт фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Выход: 21,6 г, 56% от теории.
1Н-ЯМР (250 МГц, 390 К, ДМСО-d6): 7,35 (с, 5H); 5,43; 5,22 (2 д, 2H); 5,13 (д, 2H); 4,4 (дд, 1H); 3,26, 3,04 (по 2 дд, 2H); 2,07 (с, 3H).
Пример 14
Бензиловый эфир (S)-4-(2,2-дифторпропил)-5-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты
15,52 г соединения из примера 13 (56 ммоль) суспендируют в 5 мл дихлорметана и при перемешивании смешивают с 25 г (20,8 мл, 2,02 экв.) BAST. В течение 14 дней перемешивают в атмосфере аргона. Промежуточно LC-MS-спектры показывают, что превращение спустя 3 и 9 дней еще не является полным. Для обработки, реакционный раствор прикапывают к охлажденному раствору гидрокарбоната натрия (сильное газовыделение) и дополнительно перемешивают в течение примерно 30 минут (никакого газовыделения), водный раствор затем дважды встряхивают с дихлорметаном. С помощью разбавленного раствора HCl в водной фазе устанавливают рН=3 и снова дважды встряхивают с дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси дихлорметан/метанол (0-6% метанола), содержащие продукт фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Выход: 8 г, соответствует 48% от теории.
Пример 15
(S)-2-Бензилоксикарбониламино-4,4-дифторпентановая кислота
Соединение из примера 14 (4,9 г, 16,37 ммоль) растворяют в 30 мл ацетона, охлаждают до температуры 0°С и затем добавляют 1н раствор гидроксида натрия (32,74 мл, 32,74 ммоль, 2 экв.). Перемешивают в течение примерно 2,5 часов при комнатной температуре, контроль за протеканием реакции с помощью LC-MS показывает полное превращение. Затем осуществляют добавление 20 мл 1н HCl, ацетон отгоняют при пониженном давлении и в растворе устанавливают значение рН от 3 до 4. Дважды встряхивают с этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью градиента дихлорметан/метанол (0-6% метанола). Выход: 4,7 г (количественный).
Пример 16
(S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-4,4-дифторпентановая кислота
Соединение из примера 15 (2,99 г, 10,44 ммоль) растворяют в 40 мл метанола и добавляют 580 мг 10%-го Pd/C. При давлении 2 бар гидрируют в течение 3 часов. Устанавливают только исчезающе незначительное Z-отщепление. Снова осуществляют добавление 300 мг катализатора и гидрирование в течение следующих 2 часов – незначительное превращение. Еще раз добавляют такое же количество катализатора и гидрируют в течение ночи, лишь теперь превращение является полным. Отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Остаток растворяют в смеси диоксан/вода (40 мл) и добавляют карбонат натрия (700 мг, 0,6 экв.), 10,4 мл 1н раствора NaOH (10,4 ммоль, 1 экв.) и 2,6 г ди-трет-бутилдикарбоната (11,94 ммоль, 1,14 экв.). Спустя примерно 2 часа превращение полностью заканчивается. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирную фазу отбрасывают. Затем водную фазу подкисляют с помощью 1н HCl до значения рН=3 и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу повторно промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают от осушителя и выпаривают при пониженном давлении. Выход: 950 мг, 36% от теории.
1Н-ЯМР: 12,8 (с, 1H); 7,25 (д, 1H); 4,11 (т, 1H); 2,3 (м, уш, 2H); 1,6 (т, 3H); 1,37 (с, 9H).
Пример 17
трет-Бутиловый эфир [(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]карбаминовой кислоты
1,35 г (5,33 ммоль) продукта из примера 16, 810 мг (6,83 ммоль, 1,3 экв.) 1-амино-1-циклопропилнитрилгидрохлорида и 943 мг (6,93 ммоль, 1,3 экв.) HOAt растворяют или суспендируют в 18 мл дихлорметана, охлаждают до температуры 0°С и затем смешивают с 1,33 г (6,93 ммоль, 1,3 экв.) EDCl, а также 1,76 мл (1,596 г, 13,86 ммоль, 2,6 экв.) NEM. Перемешивают в течение 16 часов при температуре в диапазоне 0°С - комнатная температура. Реакционную смесь затем разбавляют с помощью 40 мл дихлорметана и встряхивают с 1н раствором HCl, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Продукт для дальнейших превращений является в достаточной степени чистым. Выход: 1,5 г, 89% от теории.
Пример 18
(1-Цианоциклопропил)амид (S)—2-амино-4,4-дифторпентановой кислоты
Для отщепления Вос-защитной группы, соединение из примера 17 (580 мг, 1,83 ммоль) смешивают с 10 мл ТФУК/дихлорметан в соотношении 1:1 и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем выпаривают при пониженном давлении, после чего обрабатывают дихлорметаном и толуолом и остатки растворителей удаляют в высоком вакууме. Продукт находится в виде трифторацетата. Выход: 340 г.
Пример 19
Общая методика получения: взаимодействие N-карбонилхлорида с С-концевыми защищенными аминокислотными компонентами
1 ммоль С-концевой защищенной или находящейся в виде амида свободной аминокислоты (например, продукт из примера 18, после того как он высвобожден путем основной обработки) растворяют в 10 мл ТГФ и охлаждают до температуры 0°С. В две порции осуществляют затем медленное добавление хлорангидрида кислоты из примера 10 (растворен 1 ммоль в 5 мл холодного ТГФ) в течение 60 минут. Затем перемешивают далее в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к 50 мл дихлорметана, промывают водой и насыщенным раствором NaHCO3, сушат над сульфатом натрия и подвергают обработке в роторном испарителе. Полученный маслянистый сырой продукт затем, соответственно, прямо очищают с помощью ВЭЖХ (обращенная фаза С18, ацетонитрил-вода) и содержащие продукт фракции подвергают сушке вымораживанием. Выход в случае этого способа получения мочевины составляет примерно 10-50% от теории.
Пример 20
Бензиловый эфир (S)-5-оксо-4-(2-оксо-3-фенилпропил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир (S)-5-оксо-4-(2-оксо-3-фенилпропил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 13, исходя из бензилового эфира (S)-4-хлоркарбонилметил-5-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 16,8 ммоль) и 15 мл 20%-го раствора бензилмагнийхлорида (20,2 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ. Продукт получают в виде масла желтого цвета. Выход: 5,0 г, 84% от теории.
Пример 21
Бензиловый эфир (S)-4-(2,2-дифтор-3-фенилпропил)-5-оксо-оксазолидин-3-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир (S)-4-(2,2-дифтор-3-фенилпропил)-5-оксо-оксазолидин-3-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 14, исходя из бензилового эфира (S)-5-оксо-4-(2-оксо-3-фенилпропил)оксазолидин-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 14,2 ммоль) и BAST (12,5 г, 56,60 ммоль, 4 экв.). После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол) получают чистый бензиловый эфир (S)-4-(2,2-дифтор-3-фенилпропил)-5-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета. Выход: 1,2 г, 23% от теории.
Пример 22
(S)-2-Бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановая кислота
(S)-2-Бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановую кислоту получают аналогично примеру 15, исходя из бензилового эфира (S)-4-(2,2-дифтор-3-фенилпропил)-5-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,20 ммоль). Продукт получают в виде масла желтого цвета, которое прямо используют для последующих превращений. Выход: 1,02 г, 88% от теории.
Пример 23
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты
К раствору (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (1,02 г, 2,81 ммоль) в 40 мл метанола прикапывают триметилсилилхлорид (0,61 г, 5,61 ммоль, 2 экв.). По окончании добавления перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток используют сырым в следующей реакции. Выход: 1,0 г, 94% от теории.
Пример 24
Метиловый эфир (S)-2-амино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты
В трехгорлой колбе метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (1,0 г, 2,65 ммоль) растворяют в 25 мл метанола. После многократного откачивания и заполнения аргоном добавляют 350 мг Pd/C (10%). После нового откачивания и заполнения аргоном атмосферу аргона заменяют водородом (баллон с Н2-газом). Перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Из-за неполного превращения добавляют дальнейшие 350 мг катализатора и гидрируют в течение следующих 5 часов при комнатной температуре. После полного превращения реакционную смесь отфильтровывают. Промывают ее с помощью 20 мл метанола и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Получают воскообразный остаток, который наряду с желательным продуктом содержит также более незначительные количества монодефторированного и дидефторированного продукта. Этот остаток без дальнейшей очистки используют в следующих реакциях. Выход: 530 мг, 82% от теории.
Пример 25
Метиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-изоцианато-5-фенилпентановой кислоты
В атмосфере аргона, метиловый эфир (S)-2-амино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (400 мг, 1,64 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана. При комнатной температуре прикапывают пиридин (520 мг, 4 экв.) и образующийся раствор перемешивают в течение 15 минут. После этого охлаждают до температуры 0°С и смешивают с 20%-ным раствором фосгена в толуоле (2,16 мл, 4,1 ммоль, 2,5 экв.). Перемешивают в течение 90 минут при комнатной температуре и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Еще дважды совместно перегоняют с 10 мл толуола. Таким образом полученный сырой продукт без дальнейшей очистки используют в следующих реакциях. Выход: 425 мг, 96% от теории.
Пример 26
Метиловый эфир (S)-2-[(8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты
Метиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-изоцианато-5-фенилпентановой кислоты (425 мг, 1,58 ммоль) растворяют в 25 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 8-азаспиро[4,5]декан (220 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (269 мкл, 204 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Содержащие продукт фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Выход: 245 мг, 38% от теории.
Пример 27
(S)-2-[(8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановая кислота
Метиловый эфир (S)-2-[(8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (240 мг, 0,59 ммоль) растворяют в смеси из 15 мл ТГФ и 5 мл метанола. Добавляют раствор 42 мг LiOH (1,76 ммоль, 3 экв.) в 5 мл воды и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь подкисляют до значения рН=3 путем дробавки 2 М раствора HCl. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении и оставшуюся водную фазу экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают еще трижды с помощью воды и один раз с помощью насыщенного раствора NaCl, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт получают в виде твердого вещества желтого цвета, которое без дальнейшей очистки используют в следующей реакции. Выход: 192 мг, 82% от теории.
Пример 28
[(S)-1-(1-Цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]-амид 8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
К раствору полученной в виде сырого продукта (S)-2-[(8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (192 мг, 0,49 ммоль) в 10 мл ДМФА последовательно добавляют DIPEA (331 мкл, 252 мг, 1,95 ммоль, 4 экв.), HATU (185 мг, 0,49 ммоль, 1 экв.) и гидрохлорид нитрила 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (58 мг,, 0,49 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и в ближайший день концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного кристаллического вещества. Выход: 34 мг, 15% от теории.
1Н-ЯМР: 8,83 (с, 1H); 7,48-7,15 (м, 5H); 6,62 (с, 1H); 4,39 (м, 1H); 3,30-3,15 (м, 6H); 2,39 (м, 1H); 2,22 (м, 1H); 1,65-1,05 (мм, приблизительно 16H); MS (ESI+) [масс-спектрометрия при ионизации электронным распылением с образованием положительных ионов]: 459,2.
Пример 29
трет-Бутиловый эфир 9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,98 ммоль) растворяют в 10 мл абсолютного метанола. К этому раствору добавляют 3 г молекулярного сита (3 Å, которое предварительно высушено в высоком вакууме). Затем, в атмосфере аргона, последовательно добавляют ледяную уксусную кислоту (0,55 мл, 10 экв.), [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (0,69 мл, 3,5 экв.) и 4,4 мл 1 М раствора NaCNBH3 в ТГФ (4,4 ммоль, 4,5 экв.). После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре нагревают до температуры 60°С и при этой температуре перемешивают еще в течение примерно 15 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают последовательно с помощью 1 М раствора NaOH и раствора NaCl и сушат над MgSO4. После удаления растворителя при пониженном давлении получают продукт в виде бесцветного масла. Выход: 318 мг (количественный).
Пример 30
3-Циклопропил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан
Полученный в виде сырого продукта трет-бутиловый эфир 9-циклопропил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты (318 мг, 0,98 ммоль) растворяют в 6 мл дихлорметана и при охлаждении на ледяной бане смешивают с 1 мл 4 М раствора HCl в диоксане (4 ммоль, 4 экв.). Перемешивают в течение примерно 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 20 мл воды и лиофилизируют. Таким образом получают 3-циклопропил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекангидрохлорид в виде сырого продукта в форме бесцветного аморфного вещества, которое является достаточно чистым для дальнейших превращений. Выход: 252 мг, количественный.
Таким образом полученное пиперидиновое производное, как и в случае вышеприведенных примеров, превращают в конечные продукты, которые указаны в таблице 1а и таблице 1b.
Пример 31
трет-Бутиловый эфир 9-бутил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,59 ммоль) растворяют в 10 мл абсолютного дихлорметана и смешивают с бутиральдегидом (52 мкл, 1 экв.). При охлаждении на ледяной бане добавляют 17 мкл ледяной уксусной кислоты (0,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (137 мг, 1,1 экв.). Перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Из-за неполного превращения снова добавляют бутиральдегид (52 мкл, 1 экв.), ледяную уксусную кислоту (17 мкл, 0,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (137 мг, 1,1 экв.). После перемешивания в течение следующих 4 часов при комнатной температуре добавляют небольшое количество воды и реакционную смесь промывают с помощью насыщенного раствора NH4Cl. Органическую фазу сушат над MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт получают в виде бесцветного масла. Выход: 211 мг (количественный).
Пример 32
3-Бутил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан
Полученный в виде сырого продукта трет-бутиловый эфир 9-бутил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты (183 мг, 0,59 ммоль) растворяют в 4 мл дихлорметана и при охлаждении на ледяной бане смешивают с 0,6 мл 4 М раствора HCl в диоксане (2,4 ммоль, 4 экв.). Перемешивают в течение примерно 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 20 мл воды и лиофилизируют. Таким образом получают 3-бутил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекангидрохлорид в виде сырого продукта в форме бесцветного аморфного вещества, которое является достаточно чистым для дальнейших превращений. Выход: 176 мг, количественный.
Таким образом полученное пиперидиновое производное, как и в случае вышеприведенных примеров, превращают в конечные продукты, которые указаны в таблице 1а и таблице 1b.
Пример 33
1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоновая кислота
3,0 г (14 ммоль) предшественника в виде сложного этилового эфира, этилового эфира 1,4-диоксаспиро-[4,5]декан-8-карбоновой кислоты, растворяют в 5 мл метанола и при комнатной температуре медленно смешивают с 28 мл (2 экв.) 1 М раствора LiOH. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре; ВЭЖХ - масс-спектрометрия показывает полное протекание реакции. Метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток осторожно подкисляют с помощью 1 мл HCl так, чтобы не было никакого избытка кислоты. Экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Выход: 2,25 г, 86% от теории.
Пример 34
трет-Бутиловый эфир [(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты
5 г Вос-(S)-Leu-OH (21,6 ммоль), 3,3 г 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (28,1 ммоль, 1,3 экв.) и 3,8 г HOBt (28,1 ммоль, 1,3 экв.) суспендируют в 60 мл дихлорметана и при температуре 0°С смешивают последовательно с 5,4 г EDCl (28,1 ммоль, 1,3 экв.) и 7,15 мл NEM (6,5 г, 56,2 ммоль, 1,6 экв.). Перемешивают в течение ночи при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, встряхивают с кислым (1М раствор HCl), щелочным (насыщенный раствор NaHCO3) и нейтральным (насыщенный раствор NaCl) средством, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Затем хроматографируют на силикагеле при использовании смеси этилацетат/гептан. Выход: 3,62 г, 57% от теории.
1Н-ЯМР: 8,82 (с, 1H); 6,92 (д, 1H); 3,86 (м, 1H); 1,55 (м, 1H); 1,47 (м, 2H); 1,36 (с, 9H); 1,09 (м, 2H); 0,86 (дд, 6H); MS (ESI+): 296,3.
Пример 35
[(S)-1-(1-Цианоциклопропилкарбамоил)-3-метилбутил]амид 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
Продукт из примера 34, трет-бутиловый эфир [(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты, (1,1 г, 3,72 ммоль) смешивают с 20 мл смеси ТФУК/дихлорметан в соотношении 1:1 и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем выпаривают при пониженном давлении, снова обрабатывают дихлорметаном и толуолом и остатки растворителя и ТФУК удаляют при пониженном давлении. Полученный N-терминальный защищенный продукт непосредственно вводят во взаимодействие далее. 283 мг (1,5 ммоль) этого продукта, при температуре 0°С, смешивают с 136 мг HOAt (1 ммоль, 0,67 экв.), 195 мг 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты из примера 33 (1 ммоль, 0,67 экв.), 268 мг EDCl (1,4 ммоль, 0,93 экв.) и 0,32 мл NEM (2,5 ммоль) при 0°С в 2,5 мл ТГФ и 0,25 мл ДМФА и перемешивают в течение ночи при температуре 0°С. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом и встряхивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором NaCl. После высушивания над сульфатом натрия и удаления растворителя осуществляют очистку с помощью ВЭЖХ с обращенными фазами (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Содержащие продукт фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием. Выход: 25 мг (без смешанных фракций), что соответствует 7% от теории.
1Н-ЯМР: 8,81 (с, 1H); 7,84 (д, 1H); 4,20 (м, 1H); 3,83 (с, 4H); 2,22 (м, 1H); 1,75-0,8 (3м, приблизительно 13 H; 1,05 (м, 2H); 0,82 (дд, 6H); MS (ESI+): 364,2.
Получение перечисленных в таблице 1а соединений примеров осуществляют аналогичным образом, как описывается выше. В таблице 1а представлены соединения примеров с относящейся к ним характеристикой.
Таблица 1а
Пример Молекулярная масса (основное соединение) Структура MS (ESI+) 1Н-ЯМР
36 382,46
Figure 00000057
 383,1 8,82 (с, 1H); 6,62 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,29 (м, 4H); 2,26 (м, 2H); 1,65-1,05 (мм, 19H)
37 386,4
Figure 00000058
 387,1 8,83 (с, 1); 6,80 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 3,4 (м, приблизительно, 4 H); 2,25 (м, приблизительно, 4H); 1,7-1,4 (мм, приблизительно, 11H); 1,1 (м, 2H)
38 396,48
Figure 00000059
 397,1 8,81 (с, 1H); 6,6 (д, 1H); 4,3 (м, 1H); 3,3 (м, 2H); 3,15 (дд, 2H); 2,29 (м, 2H); 1,6-1,0 (мм, приблизительно, 20H)
39 410,51
Figure 00000060
 411,5 8,82 (с, 1H); 6,62 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,29 (м, 4H); 2,26 (м, 2H); 1,82 (м, 2H); 1,65-1,05 (мм, приблизительно, 18H); 0,88 (т, 3H)
40 424,54
Figure 00000061
 425,6 8,82 (с, 1H); 6,62 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,29 (м, 4H); 2,26 (м, 2H); 1,60-1,05 (мм, приблизительно, 20H); 0,88 (т, 3H)
41 503,55
Figure 00000062
 504,2 9 (с, 1H); 7,58 (д, 2H); 6,93 (д, 2H); 6,82 (д, 1H); 4,31 (8м, 1H); 3,92 (м, 2H); 3,77 (м, 2H); 3,76 (с, 3H); 2,92 (м, 2H); 2,30 (м, 2H); 2,07 (м, 2H); 1,69-1,4 (2м, 9H); 1,1 (м, 2H)
42 474,51
Figure 00000063
 475,3 8,94 (с, 1H); 8,88 (с, 1H); 7,4 (т, 2H); 6,87 (д, 1H); 6,7 (м, 3H); 4,6 (с, 2H); 4,39 (м, 1H); 3,96 (м, 2H); 2,6-2,2 (м, уш, приблизительно, 6H); 1,6 (м, уш, приблизительно, 7H); 1,11 (м, 2H)
43 397,43
Figure 00000064
 398,4 8,88 (с, 1H); 7,57 (с, 1H); 6,72 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 3,2 (т, 2H); 2,88 (м, 2H); 2,3 (м, 2H); 1,92 (м, 2H); 1,65-1,4 (м, уш, 7H); 1,29 (м, 2H); 1,1 (м, 2H)
44 411,46
Figure 00000065
 412,5 8,88 (с, 1H); 6,72 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 3,28 (т, 2H); 2,88 (м, 2H); 2,7 (с, 3H); 2,3 (м, 2H); 1,92 (м, 2H); 1,65-1,4 (м, уш, 7H); 1,29 (м, 2H); 1,1 (м, 2H)
45 427,5
Figure 00000066
 429,5 8,85 (с, 1H); 6,75 (д, 1H); 4,29 (м, 1H); 3,6 (с, 1H, перекрывающийся с водой); 3,46 (с, 4H); 3,3 (м, 4H); 2,3 (м, 2H); 1,73-1,42 (3м, 9H); 1,1 (м, 2H); 0,88 (с, 6H)
46 430,5
Figure 00000067
 31,2 8,89 (с, 1H); 7,15 (м, 4H); 6,74 (д, 1H); 4,34 (м, 1H); 3,98 (дд, 2H); 2,9 (м, 4H); 2,3 (м, 2H); 2,0 (м, 2H); 1,65 (м, 5H); 1,45 (м, 4H); 1,1 (м, 2H)
47 412,4
Figure 00000068
 413,4 8,88 (с, 1H); 8,51 (с, 1H); 6,8 (д, 1H); 4,3 (м, 1H); 3,1 (м, 2H); 2,8-2,1 (м, уш, приблизительно, 6H); 1,6 (м, уш, приблизительно, 5H); 1,24; 1,11 (2м, 4H)
48 368,43
Figure 00000069
 396,3 8,88 (с, 1H); 6,24 (д, 1H); 4,3 (м, 1H); 3,3 (м, 2H); 3,1 (дд, 2H); 2,3 (м, 1H); 1,75-0,9 (мм, 15H); 1,1 (м, 2H)
49 487,55
Figure 00000070
 488,5 8,88 (с, 1H); 7,4-7,15 (3м, 5H); 6,74 (д, 1H); 4,39 (с, 2H); 4,3 (м, 1H); 3,9 (дд, 2H); 3,18 (м, 2H); 2,9 (дт, 2H); 2,3 (м, 2H); 1,7-1,3 (3м, 6H); 1,1 (м, 1H)
50 491,52
Figure 00000071
 492,5 8,89 (с, 1H); 7,68 (м, 2H); 7,20 (м, 2H); 6,78 (д, 1H); 4,31 8м, 1H); 3,92 (м, 2H); 3,77 (м, 2H); 2,92 (м, 2H); 2,30 (м, 2H); 2,07 (м, 2H); 1,7-1,4 (2м, 9H); 1,1 (м, 2H)
51 400,43
Figure 00000072
 401,3 8,82 (с, 1H); 6,72 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,83 (м, 4H); 3,3 (м, приблизительно, 4H, перекрывающийся с водой); 2,28 (м, 2H); 1,75-1,4 (3м, приблизительно, 11H); 1,1 (м, 2H)
52 476,53
Figure 00000073
 477,4 8,86 (с, 1H); 7,31 (с, 5H); 6,8 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 4,0 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,4 (м, приблизительно, 5H, перекрывающийся с водой); 3,05 (м, 1H); 2,28 (м, 2H); 2,0 (м, 2H); 1,7-1,3 (2м, приблизительно, 7H); 1,1 (м, 2H)
53 372,51
Figure 00000074
 373,2 8,26 (с, 1H); 5,83 (с, 1H); 3,26 (м, приблизительно, 5H); 1,9-1,0 (мм, приблизительно, 25 H)
54 386,54
Figure 00000075
 387,2 8,83 (с, 1H); 6,20 (м, 1H); 3,9, 3,8 (2т, 1H); 3,28 (м, 4H); 1,75-0,8 (мм, приблизительно, 27H)
55 453,29
Figure 00000076
 454,3 8,86 (с, 1H); 6,68 (д, 1H); 4,29 (м, 1H); 3,3 (м, 6H); 3,0 (м, 4H); 2,28 (м, 2H); 1,81 (м, 2H); 1,65-1,4 (м, 11H); 1,3 (м, 4H); 1,1 (м, 2H); 0,9 (т, 3H)
56 437,26
Figure 00000077
 438,2 8,89 (с, 1H); 6,7 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,32 (м, приблизительно, 8H, перекрывающийся с водой); 2,89 (м, 1H); 2,26 (м, 2H); 1,83 ("д", 2H); 1,66-1,37 (м, 2м, 9H); 1,28 (м, 2H); 1,1 (м, 2H); 0,85 (2м, 4H)
57 303,41
Figure 00000078
 302,4
(ES-)		 8,89 (с, 1H); 8,1 (д, 1H); 4,18 (м, 1H); 2,0 (м, уш, приблизительно, 5H); 1,66-1,32 (м мм, приблизительно, 6H); 1,07 (м, 2H); 0,94-0,74 (м, дд, приблизительно, 10H)
Другие спироциклические амины, которые используют в дальнейшем для получения других, предлагаемых согласно изобретению соединений примеров, получают следующим образом:
спироциклические амины: 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]-нонан, 7-пропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан, 2-циклопропил-2,8-диазаспиро[4,5]декан, 2-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан, 2-пропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан, 9-циклопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан и 4-циклопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан получают соответственно вышеописанным методикам примеров 29-32, исходя из трет-бутоксикарбонил-защищенных предшественников, которые коммерчески доступны. 2-Циклопропилметил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-3-он получают путем алкилирования трет-бутилового эфира 3-оксо-2,8-диазаспиро-[4,5]декан-8-карбоновой кислоты (коммерчески доступен) с помощью циклопропилметилбромида и последующего отщепления трет-бутоксикарбонильной защитной группы с помощью ТФУК. 6-Азаспиро[2,5]октан можно получать согласно литературе (Bull. Soc. Chim. France, 10, 2572-81 (1964)) или, однако, как описывается в дальнейшем, путем циклопропанирования трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты и последующего отщепления трет-бутоксикарбонильной защитной группы.
Пример 58
6-Азаспиро[2,5]октан
Figure 00000079
В прогретой высушенной колбе, в атмосфере защитного газа (аргон), смесь из 9,90 г цинковой пыли (151 ммоль) и 1,50 г CuCl (15,15 ммоль) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира перемешивают в течение примерно 100 минут при температуре 50°С (температура бани). Охлаждают до температуры 15°С (температура бани). Последовательно непрерывно прикапывают 6,1 мл дийодметана (75,0 ммоль), 7,8 мл абсолютного диметоксиэтана и, наконец, 4,27 г трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (21,7 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до температуры 50°С (температура бани) и при этой температуре перемешивают в течение примерно 20 часов. Спустя это время, из-за еще неполного превращения, при охлаждении еще раз добавляют 20 мл диэтилового эфира и 6,1 мл дииодметана. Реакционную смесь нагревают в течение 8 часов при температуре 50°С (температура бани). После охлаждения разбавляют с помощью ТГФ и фильтруют через целит. Фильтрат смешивают с 4,3 г п-толуолсульфокислоты и несколькими каплями воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный сырой продукт растворяют в 100 мл ТГФ и смешивают с 7,09 г Вос-ангидрида (1,5 экв.) и 5,5 мл DIPEA (1,5 экв.). Перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток перемешивают с примерно 150 мл диэтилового эфира. Отфильтровывают под вакуумом и остаток на фильтре тщательно промывают диэтиловым эфиром. Таким образом полученный фильтрат концентрируют. Остается масло, которое обрабатывают с помощью 200 мл дихлорметана и дважды промывают с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и один раз с помощью разбавленного раствора HCl (рН=5). Органическую фазу сушат над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 2,8 г трет-бутилового эфира 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты в виде светлого масла. Это масло растворяют в 5 мл дихлорметана и смешивают со смесью из 10 мл ТФУК и 0,5 мл воды. После перемешивания в течение 48 часов при комнатной температуре реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и еще трижды перегоняют совместно с толуолом. Таким образом получают 6-азаспиро[2,5]октан в форме соли с ТФУК в виде масла коричневого цвета, которое является достаточно чистым для дальнейших превращений. Выход: 1,50 г (31% от теории). MS (ESI+): 112.
Таким образом полученный 6-азаспиро[2,5]октан превращают в предлагаемые согласно изобретению соединения, как описывается в примерах 61-63 и 68-70:
Пример 59
Гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-4,4-дифторпентановой кислоты
Figure 00000080
При температуре примерно 5°С (охлаждение на ледяной бане), в атмосфере аргона, 8,2 мл тионилхлорида (112,6 ммоль; 1,5 экв.) прикапывают к 100 мл метанола (ч.д.а.). Оставляют в течение 30 минут возвращаться к комнатной температуре и перемешивают в течение следующих 30 минут. К этой реакционной смеси порциями добавляют 19,0 г (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4,4-дифторпентановой кислоты (75,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь нагревают до температуры 35°С (внутренняя температура) и перемешивают еще в течение 3 часов при этой температуре. Затем концентрируют при пониженном давлении, благодаря чему получают гидрохлорид метилового эфира (S)-2-амино-4,4-дифторпентановой кислоты в виде слегка коричневатого кристаллического твердого вещества, которое является достаточно чистым для дальнейших превращений. Выход: 13,5 г (89% от теории).
Пример 60
Метиловый эфир (S)—4,4-дифтор-2-изоцианатопентановой кислоты
Figure 00000081
В атмосфере аргона, 2,0 г гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-4,4-дифторпентановой кислоты (9,8 ммоль) растворяют в 80 мл дихлорметана, смешивают с 3,2 мл пиридина (4 экв.) и охлаждают до температуры примерно 5°С (ледяная баня). Спустя 10 минут медленно прикапывают 6,7 мл (1,3 экв.) 20%-го раствора фосгена в толуоле. Образующуюся суспензию перемешивают в течение 3 часов при охлаждении на ледяной бане и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток обрабатывают толуолом и фильтруют. После удаления растворителя в вакууме получают метиловый эфир (S)—4,4-дифтор-2-изоцианатопентановой кислоты в виде масла коричневого цвета, которое без дальнейшей очистки используют в последующей реакции. Выход: 1,1 г (58% от теории).
Пример 61
Метиловый эфир (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифторпентановой кислоты
Figure 00000082
К раствору 0,65 г метилового эфира (S)—4,4-дифтор-2-изоцианатопентановой кислоты (3,36 ммоль) в 4 мл дихлорэтана, в атмосфере аргона, добавляют раствор 0,75 г 6-азаспиро[2,5]октантрифторацетата (3,30 ммоль, 1 экв.) и 0,75 мл DIPEA (1,3 экв.) в 6 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляют ее с помощью 10 мл дихлорметана и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Содержащие продукт фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием. Выход: 200 мг, 20% от теории. MS (ESI+): 305.
Пример 62
(S)-2-[(6-Азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифторпентановая кислота
Figure 00000083
365,0 мг метилового эфира (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифторпентановой кислоты (1,2 ммоль) растворяют в смеси из 10,8 мл ТГФ и 3,6 мл метанола. К этому раствору добавляют 3,6 мл водного раствора LiOH (3 экв.). Перемешивают в течение одного часа при температуре 45°С (температура бани) и затем добавляют 3,6 мл 1 М раствора HCl. Смесь концентрируют при пониженном давлении и еще раз дважды перегоняют совместно с ДМФА. Таким образом полученная (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифторпентановая кислота является достаточно чистой для последующего превращения. Выход: 400 мг (количественный).
Пример 63
[(S)-1-(1-Цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000084
К раствору 348,0 мг (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифторпентановой кислоты (1,2 ммоль) в 5 мл ДМФА последовательно добавляют 142,3 мг 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (1,2 ммоль, 1,0 экв.), 163,3 мг HOAt (1,0 экв.), 0,61 мл DIPEA (3 экв.) и 456 мг HATU (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 10 мл дихлорметана, промывают с помощью небольшого количества насыщенного раствора NaHCO3 и затем с помощью небольшого количества разбавленного раствора HCl (рН=5) и сушат над MgSO4. Таким образом полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Содержащие продукт фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием. Таким образом получают [(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Выход: 200 мг, 47% от теории. MS (ESI+): 355,1.
1Н-ЯМР: 8,85 (с, 1H); 6,68 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,30-3,40 (м, 4H); 2,30 (м, 2H); 1,60 (т, 3H); 1,50 (м, 2H); 1,25 (м, 4H); 1,10 (м, 2H); 0,30 (с, 4H).
Пример 64
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-фенилпентановой кислоты
Figure 00000085
В прогретой, продутой аргоном колбе, 3,7 г бромида лития (2,4 экв.) и 4,38 г (1,2 экв.) CuBr-Me2S растворяют в 55 мл абсолютного ТГФ и перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. Образовавшийся раствор желтого цвета охлаждают до температуры -70°С и смешивают с 16,2 мл (1,2 экв.) раствора бензилмагнийхлорида (20%-ый в ТГФ). После выдерживания в течение следующих 20 минут при температуре -70°С, добавляют раствор 5,32 г метилового эфира (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-хлоркарбонилпропионовой кислоты (пример 1) (17,75 ммоль) в 15 мл ТГФ. Спустя 2 часа медленно нагревают до температуры -35°С и добавляют 50 мл насыщенного раствора NH4Cl. Реакционную смесь разбавляют с помощью 400 мл дихлорметана и промывают с помощью 100 мл 2 М раствора HCl. Водную фазу еще дважды промывают с помощью 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают последовательно с помощью 2 М раствора HCl, насыщенного раствора NaHCO3 и насыщенного раствора NaCl, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-фенилпентановой кислоты получают в виде масла желтого цвета, которое без дальнейшей очистки используют на ближайшей стадии. Выход: 6,39 г (количественный).
Пример 65
Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты
Figure 00000086
В тефлоновом сосуде, 6,3 г метилового эфира (S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-фенилпентановой кислоты (17,7 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана. В атмосфере аргона, добавляют 5 г BAST (1,28 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре 40°С (температура бани). Снова добавляют 5 г BAST (1,28 экв.) и перемешивают в течение следующих 20 часов при температуре 40°С. Реакционную смесь прикапывают к 500 мл охлажденного льдом раствора NaHCO3 и разбавляют с помощью 200 мл дихлорметана. Фазы разделяют и водную фазу дважды промывают с помощью 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают с помощью 1 М раствора HCl и насыщенного рствора NaCl, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (масло темно-коричневого цвета) очищают флэш-хроматографией на силикагеле при использовании смеси гептан/этилацетат. Метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты получают в виде воскообразного вещества желтого цвета.
Выход: 3,03 г (45% от теории).
Пример 66
Метиловый эфир (S)—2-амино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты
Figure 00000087
3,0 г метилового эфира (S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты, при охлаждении на ледяной бане, смешивают с 8,0 мл (5 экв.) 30%-го раствора HBr в ледяной уксусной кислоте и перемешивают в течение 3 часов. Добавляют 100 мл диэтилового эфира и выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. Таким образом полученный сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Полученное после сушки вымораживанием аморфное твердое вещество обрабатывают дихлорметаном и промывают с помощью насыщенного раствора NaHCO3. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают метиловый эфир (S)—2-амино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты в виде масла желтого цвета. Выход: 817 мг (42% от теории).
Пример 67
Метиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-изоцианато-5-фенилпентановой кислоты
Figure 00000088
817 мг метилового эфира (S)—2-амино-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (3,36 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана, смешивают с 1,08 мл пиридина (4 экв.) и охлаждают до температуры примерно 5°С (ледяная баня). Спустя 10 минут прикапывают 2,3 мл (1,3 экв.) 20%-го раствора фосгена в толуоле. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 4 часов при охлаждении на ледяной бане и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток обрабатывают толуолом и фильтруют. После удаления растворителя при пониженном давлении получают метиловый эфир (S)-4,4-дифтор-2-изоцианато-5-фенилпентановой кислоты в виде масла, окрашенного в оранжевый цвет, которое без дальнейшей очистки используют в последующей реакции. Выход: 943 мг (количественный).
Пример 68
Метиловый эфир (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты
Figure 00000089
Получение метилового эфира (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты осуществляют аналогично примеру 61, исходя из 904 мг метилового эфира (S)-4,4-дифтор-2-изоцианато-5-фенилпентановой кислоты (3,36 ммоль) и 907 мг 6-азаспиро[2,5]октантрифторацетата (1,2 экв.). Путем хроматографического разделения препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетон/вода и добавка 0,05% ТФУК) получают метиловый эфир (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты в виде масла желтого цвета. Выход: 234 мг (18% от теории).
Пример 69
(S)-2-[(6-Азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановая кислота
Figure 00000090
Получение (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты осуществляют аналогично примеру 62, исходя из 234 мг метилового эфира (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (0,62 ммоль). Путем хроматографического разделения препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетон/вода и добавка 0,05% ТФУК) получают (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановую кислоту в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Выход: 41 мг (18% от теории).
Пример 70
[(S)-1(1-Цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000091
К раствору 41,0 мг (S)-2-[(6-азаспиро[2,5]октан-6-карбонил)амино]-4,4-дифтор-5-фенилпентановой кислоты (0,11 ммоль) в 5 мл ДМФА последовательно добавляют 13,3 мг 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (1,0 экв.), 15,2 мг HOAt (1,0 экв.), 57 мкл DIPEA (3 экв.) и 42,5 мг HATU (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетон/вода и добавка 0,05% ТФУК). Содержащие продукт фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием. Таким образом получают [(S)-1(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 6-аза-спиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Выход: 30 мг, 62% от теории.
1Н-ЯМР: 8,85 (с, 1H); 7,22-7,40 (м, 5H); 6,68 (д, 1H); 4,40 (м, 1H); 3,20-3,40 (м, 6H); 2,15-2,40 (м, 2H); 1,48 (д, 2H); 1,25 (т, 4H); 1,10 (д, 2H); 0,30 (с, 4H);
MS (ESI+): 431,3.
Пример 71
8-Азаспиро[4,5]декан-8-сульфонилхлорид
Figure 00000092
1,0 г 8-Азаспиро[4,5]декана (7,2 ммоль) растворяют в 25 мл дихлорметана. После добавления 1,5 мл триэтиламина (1,5 экв.) охлаждают до температуры 0°С. При этой температуре добавляют раствор 0,48 мл хлорсульфокислоты (7,2 ммоль, 1 экв.) в 5 мл дихлорметана и затем 1,9 мл пиридина (3,2 экв.). Перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают с помощью 1 М раствора HCl и водную фазу отделяют. После этого органическую фазу встряхивают с раствором Na2CO3. Таким образом полученную водную фазу затем промывают еще трижды небольшим количеством диэтилового эфира. Водную фазу концентрируют при пониженном давлении и еще три раза перегоняют совместно с толуолом, используя каждый раз по 20 мл толуола. Остаток обрабатывают водой и лиофилизируют. Таким образом полученный бесцветный остаток обрабатывают три раза этанолом, используя каждый раз 10 мл этанола. Объединенные спиртовые фазы концентрируют при пониженном давлении и еще 2 раза перегоняют совместно с толуолом. Таким образом полученный остаток (1,58 г натриевой соли 8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфокислоты) суспендируют в 30 мл толуола и в атмосфере аргона смешивают с 1,65 г пентахлорида фосфора (1,1 экв.). Таким образом реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 100°С. Таким образом полученную реакционную смесь отфильтровывают от нерастворимых частей и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфонилхлорид в виде бесцветного масла, который без дальнейшей очистки используют в ближайшей реакции. Выход: 520 мг (30% от теории).
Пример 72
Метиловый эфир (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановой кислоты
Figure 00000093
В реакционном сосуде, 100 мг гидрохлорида метилового эфира (S)-2-амино-4,4-дифторпентановой кислоты (0,49 ммоль) смешивают с 320 мг N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (3,2 экв.) в 3 мл ацетонитрила. Реакционную смесь в течение 30 минут обрабатывают микроволновым излучением при температуре 100°С. Затем добавляют 128 мг 8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфонилхлорида (1,1 экв.), растворенных в 2,5 мл ацетонитрила, и образовавшуюся реакционную смесь в течение следующих 2,5 часов обрабатывают микроволновым излучением при температуре 100°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Метиловый эфир (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановой кислоты получают в виде бесцветного аморфного вещества. Выход: 75 мг (41% от теории). MS (ESI+): 369.
Пример 73
(S)-2-(8-Азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановая кислота
Figure 00000094
Получение (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановой кислоты осуществляют аналогично примеру 62, исходя из 50 мг метилового эфира (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановой кислоты (0,14 ммоль). Выход: 30 мг (62% от теории).
Пример 74
(1-Цианоциклопропил)амид (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановой кислоты
Figure 00000095
К раствору 30,0 мг (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифторпентановой кислоты (0,08 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл дихлорметана последовательно добавляют 12,0 мг 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (1,2 экв.), 13,8 мг HOAt (1,2 экв.), 33 мкл N-этилморфолина (3 экв.) и 19,5 EDCl (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (градиент: ацетонитрил/вода и добавка 0,05% ТФУК). Содержащие продукт фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием. Таким образом получают (1-цианоциклопропил)амид (S)-2-(8-азаспиро[4,5]декан-8-сульфониламино)-4,4-дифтор-пентановой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества. Выход: 20 мг, 56% от теории.
1Н-ЯМР: 9,1 (с, 1Н); 7,85 (д, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,00 (м, 4H); 2,15 (м, 2H); 1,65 (т, 3H); 1,55 (м, 4H), 1,50 (м, 2H); 1,40 (т, 4H); 1,37 (м, 4H); 1,10 (м, 2H);
MS (ESI+): 419,1.
Аналогично описанным выше подробно примерам (примеры 1-35 и 58-74) получают следующие дальнейшие соединения.
Эти дальнейшие соединения представлены в таблице 1b) с относящейся к ним характеристикой.
Таблица 1b
Пример Молекулярная масса (основное соединение) Структура MS (ESI+) 1Н-ЯМР
75 325,36
Figure 00000096
 326,2 9,03 (с, 1H); 8,35 (д, 1H); 4,49 (м, 1H); 1,85-2,40 (м, 9H); 1,62 (т, 3H); 1,50 (д, 2H); 1,10 (д, 2H); 0,75-0,95 (м, 2H)
76 412,48
Figure 00000097
 413,1 8,85 (с, 1H); 6,70 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,20-3,40 (м, 4H); 2,25 (м, 2H); 1,80 (м, 4H); 1,62 (т, 3H); 1,45 (м, 6H); 1,20 (с, 6H); 1,10 (м, 2H)
77 382,46
Figure 00000098
 383,1 8,87 (с, 1H); 6,28 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,22-3,38 (м, 2H); 3,08 (м, 2H); 2,20-2,38 (м, 2H); 1,55-1,68 (м, 5H); 1,30-1,52 (м, 12 H); 1,10 (д, 2H)
78 432,47
Figure 00000099
 433,3 8,90 (с, 1H); 7,29 (м, 3H); 7,20 (м, 1H); 6,80 (д, 1H); 5,00 (с, 2H); 4,35 (м, 1H); 4,00 (м, 2H); 3,05 (м, 2H); 2,30 (м, 2H); 1,80 (м, 2H); 1,65 (т, 3H); 1,58 (м, 2H); 1,50 (д, 2H); 1,10 (д, 2H)
79 430,50
Figure 00000100
 431,1 8,90 (с, 1H); 7,31 (м, 1H); 7,05-7,20 (м, 3H); 6,40 (д, 1H); 4,38 (м, 1H); 3,30-3,45 (м, 4H); 2,80 (т, 2H); 2,15-2,40 (м, 4H); 1,90 (м, 1H); 1,60-1,80 (м, 6H); 1,50 (д, 2H); 1,10 (д, 2H)
80 384,43
Figure 00000101
 385,3 8,85 (с, 1H); 6,35 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,90 (т, 2H); 3,50 (кв, 2H); 3,30-3,40 (м, 2H); 2,20-2,40 (м, 4H); 1,38-1,65 (м, 11H); 1,10 (д, 2H)
81 400,43
Figure 00000102
 401,2 9,05 (с, 1H); 6,69 (д, 1H); 6,60 (д, 1H); 4,32 (м, 1H), 3,86 (с, 4H); 3,48 (м, 1H); 2,05-2,32 (м, 2H); 1,72 (м, 2H); 1,58-1,68 (м, 5H); 1,45-1,55 (м, 4H); 1,38 (м, 2H); 1,10 (дд, 2H)
82 444,53
Figure 00000103
 445,4 8,81 (с, 1H); 7,50 (т, 1H); 7,05-7,29 (м, 3H); 6,60 (т, 1H); 4,35 (м, 1H); 3,90-4,10 (м, 2H); 2,72-2,90 (м, 2H); 2,70 (с, 2H); 2,19-2,35 (м, 2H); 1,85-2,05 (м, 2H); 1,39-1,75 (м, 11H); 1,10 (д, 2H)
83 409,48
Figure 00000104
 410,3 Фумарат: 8,90 (с, 1H); 6,60 (с, 2H); 6,50 (д, 1H); 4,25 (м, 1H); 3,58 (д, 2H); 3,48 (д, 2H); 2,25-2,55 (м, 6H); 2,15 (м, 1H); 1,50-1,68 (м, 7 H); 1,45 (д, 2H); 1,10 (д, 2H); 0,40 (д, 2H); 0,28 (д, 2H)
84 409,48
Figure 00000105
 410,3 Фумарат: 8,85 (с, 1H); 6,68 (д, 1H); 6,60 (с, 2H); 4,30 (м, 1H); 3,15-3,50 (м, 4H); 3,05 (с, 4H); 2,25 (м, 2H); 1,95 (м, 1H); 1,52-1,65 (м, 7H); 1,48 (м, 2H); 1,10 (м, 2H); 0,34 (д, 2H); 0,25 (д, 2H)
85 411,50
Figure 00000106
 412,4 Фумарат: 8,90 (с, 1H); 6,72 (д, 1H), 6,50 (с, 2H); 4,28 (м, 1H); 3,10-3,50 (м, 8H); 2,65 (м, 2H); 2,25 (м, 2H); 1,53-1,65 (м, 7H); 1,45 (д, 2H); 1,38 (кв, 2H); 1,10 (м, 2H); 0,87 (т, 3H)
86 439,51
Figure 00000107
 440,3 Соль ТФУК: 9,02 (с уш, 1H); 8,88 (с, 1H); 6,75 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,40-3,90 (м, 6H); 2,88-3,25 (м, 6H); 2,15-2,35 (м, 3H); 1,62 (т, 3H); 1,35-1,48 (м, 4H); 1,10 (д, 2H); 0,90-1,05 (м, 2H); 0,78 (м, 2H)
87 439,51
Figure 00000108
 440,3 Соль ТФУК: 8,90 (с, 1H); 8,70 (с уш, 1H); 6,82 (д, 1H); 4,32 (м, 1H); 3,35-3,70 (м, 8H); 3,15-3,33 (м, 4H); 2,95 (м, 1H); 2,25 (м, 2H); 2,03 (т, 2H); 1,62 (т, 3H); 1,50 (д, 2H); 1,10 (д, 2H); 0,90 (д, 2H); 0,80 (д, 2H)
88 451,52
Figure 00000109
 452,3 8,85 (с, 1H); 6,72 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,40 (м, 4H); 3,25 (м, 4H); 3,05 (д, 2H); 2,25 (м, 2H); 2,15 (с, 2H); 1,62 (т, 3H); 1,45 (м, 5H); 1,10 (м, 2H); 0,45 (д, 2H); 0,20 (д, 2H)
89 444,53
Figure 00000110
 445,1 8,45 (с, 1H); 7,10-7,28 (м, 4H); 5,90 (д, 1H); 4,38 (м, 1H); 3,30-3,60 (м, 4H); 2,90 (т, 2H); 2,15-2,40 (м, 2H); 1,75-2,10 (м, 6H); 1,38-1,52 (м, 4H); 1,15 (м, 2H); 0,90 (т, 3H)
90 531,61
Figure 00000111
 532,2 8,88 (с, 1H); 7,58 (д, 2H); 6,95 (д, 2H); 6,77 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,90 (м, 2H); 3,77 (м, 2H); 3,73 (с, 3H); 2,90 (м, 2H); 2,25 (м, 2H); 2,10 (т, 2H); 1,85 (м, 2H); 1,65 (кв, 2H); 1,40-1,50 (м, 6H); 1,10 (м, 2H); 0,90 (т, 3H)
91 517,62
Figure 00000112
 518,2 8,85 (с, 1H); 6,82 (д, 2H); 6,70 (д, 1H); 6,55 (д, 2H), 4,30 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 3,25-3,55 (м, 6H); 3,10 (с, 2H); 2,25 (м, 2H); 1,80 (м, 4H); 1,35-1,55 (м, 8H), 1,10 (д, 2H); 0,90 (т, 3H)
92 437,54
Figure 00000113
 436,3
(ES-)		 Соль ТФУК: 9,80 (с уш, 1H); 8,90 (с, 1H); 6,75 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,97 (м, 2H); 3,90 (м, 2H); 3,15-3,30 (м, 4H); 3,10 (м, 1H); 2,15-2,30 (м, 2H); 1,75-1,86 (м, 2H); 1,70 (с, 4H); 1,45 (д, 2H); 1,40 (м, 2H); 1,10 (д, 2H); 0,89 (т, 3H); 0,80 (д, 4H)
93 451,56
Figure 00000114
 452,3 Соль ТФУК: 9,45 (с уш, 1H); 8,90 (с, 1H); 6,72 (д, 1H); 4,31 (м, 1H); 3,52-3,70 (м, 2H); 3,20-3,40 (м, 4H); 3,05 (м, 1H); 2,95 (м, 1H); 2,25 (м, 2H); 2,00 (м, 1H); 1,72-1,88 (м, 4H); 1,58 (м, 1H); 1,38-1,55 (м, 7H); 1,10 (д, 2H); 0,90 (м, 5H); 0,82 (д, 2H)
94 465,59
Figure 00000115
 464,3
(ES-)		 Соль ТФУК: 8,89 (с, 1H); 8,52 (с уш, 1H); 6,70 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,20-3,40 (м, 8H); 2,90 (м, 1H); 2,20-2,30 (м, 2H); 1,78-1,88 (м, 4H); 1,57 (с уш, 2H); 1,35-1,49 (м, 6H); 1,29 (с уш, 2H); 1,10 (д, 2H); 0,90 (м, 5H); 0,82 (д, 2H)
95 437,54
Figure 00000116
 438,2 Соль ТФУК: 8,90 (с, 1H); 8,68 (с уш, 1H); 6,65 (д, 1H); 4,29 (м, 1H); 3,70 (д, 1H); 3,65 (дд, 2H); 3,55 (д, 1H); 3,30-3,45 (м, 2H); 3,12 (м, 2H); 2,87 (с уш, 1H); 2,12-2,40 (м, 2H); 2,05 (м, 2H); 1,73-1,89 (м, 4H); 1,50 (д, 2H); 1,40 (м, 2H); 1,10 (дд, 2H); 0,90 (м, 5H); 0,85 (д, 2H)
96 439,55
Figure 00000117
 438,3
(ES-)		 Соль ТФУК: 9,01 (с уш, 1H); 8,90 (с, 1H); 6,62 (д, 1H); 4,29 (м, 1H); 3,50-3,68 (м, 4H); 3,25-3,40 (м, 2H); 3,00 (м, 2H); 2,87 (кв, 2H); 2,10-2,38 (м, 2H); 2,02 (м, 2H); 1,80 (м, 4H); 1,65 (м, 2H); 1,50 (д, 2H); 1,40 (м, 2H); 1,10 (д, 2H); 0,90 (т, 6H)
97 513,64
Figure 00000118
 514,2 Соль ТФУК: 8,89 (с, 1H); 8,51 (с уш, 1H); 7,22-7,39 (м, 5H); 6,72 (д, 1H); 4,39 (м, 1H); 3,20-3,40 (м, 10H); 2,90 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,18 (м, 1H); 1,80-1,90 (м, 2H); 1,57 (с уш, 2H); 1,38-1,48 (м, 4H); 1,28 (т, 2H); 1,10 (дд, 2H); 0,90 (д, 2H); 0,80 (д, 2H)
98 485,58
Figure 00000119
 486,2 Соль ТФУК: 9,80 (с уш, 1H); 8,90 (с, 1H); 7,23-7,40 (м, 5H); 6,75 (д, 1H); 4,38 (м, 1H); 3,95 (м, 2H); 3,89 (м, 2H); 3,15-3,42 (м, 6H); 3,09 (м, 1H); 2,38 (м, 1H); 2,20 (м, 1H); 1,59-1,69 (м, 4H); 1,50 (д, 2H); 1,10 (дд, 2H); 0,80 (д, 4H)
99 487,60
Figure 00000120
 488,2 Соль ТФУК: 9,80 (с уш, 1H); 8,90 (с, 1H); 7,23-7,42 (м, 5H); 6,75 (д, 1H); 4,38 (м, 1H); 3,92 (м, 2H); 3,82 (м, 2H); 3,15-3,40 (м, 6H); 3,11 (т, 2H); 2,35 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 1,60-1,75 (м, 4H); 1,39-1,46 (м, 4H); 1,10 (дд, 2H); 0,90 (т, 3H)
100 485,58
Figure 00000121
 486,2 Соль ТФУК: 8,90 (с, 1H); 8,60 (д уш, 1H); 7,20-7,40 (м, 5H); 6,60 (д, 1H); 4,40 (м, 1H); 3,40-3,70 (м, 6H); 3,25 (т, 2H); 3,10 (кв, 2H); 2,85 (м, 1H); 2,35 (м, 1H), 2,15 (м, 1H); 2,0 (м, 2H); 1,72 (т, 2H); 1,50 (д, 2H); 1,10 (дд, 2H); 0,90 (д, 2H); 0,80 (д, 2H)
101 328,36
Figure 00000122
 329,2 8,58 (т, 1H); 6,75 (д, 1H); 4,40 (м, 1H); 4,10 (д, 2H); 3,30-3,40 (м, 4H); 2,25 (м, 2H); 1,62 (т, 3H); 1,25 (м, 4H); 0,30 (с, 4H)
102 382,46
Figure 00000123
 383,3 8,85 (с, 1H); 6,70 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,30-3,40 (м, 4H); 2,25 (м, 2H); 1,82 (м, 2H); 1,48 (д, 2H); 1,42 (м, 2H); 1,25 (м, 4H), 1,10 (м, 2H), 0,90 (т, 3H), 0,30 (с, 4H)
103 411,50
Figure 00000124
 412,2 8,41 (с, 1H); 6,70 (д, 2H); 4,42 (м, 1H); 3,30-3,40 (м, 4H); 2,55 (м, 2H); 2,10-2,40 (м, 9H); 1,88 (м, 2H); 1,25 (м, 6H); 0,30 (с, 4H)
104 439,55
Figure 00000125
 440,5 8,40 (с, 1H); 6,70 (д, 1H); 4,40 (кв, 1H); 4,05 (м, 2H); 3,40 (м, 4H); 2,18-2,35 (м, 4H); 2,15 (с, 3H); 1,78-1,94 (м, 4H); 1,42 (м, 2H); 1,26 (т, 4H); 1,19 (м, 2H); 0,90 (т, 3H); 0,30 (с, 4H)
105 368,43
Figure 00000126
 369,4 8,82 (с, 1H); 6,68 (д, 1H); 4,30 (м, 1H); 3,29-3,40 (м, 4H); 2,30 (м, 2H); 1,88 (м, 2H); 1,48 (м, 2H); 1,25 (т, 4H); 1,10 (м, 2H); 0,90 (т, 3H); 0,30 (с, 4H)
Нижеследующие соединения примеров можно получать аналогичным образом:
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-5-метилгексил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000127
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-циклопропил-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000128
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(2-метоксифенил)бутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000129
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(2-трифторметоксифенил)бутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000130
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(2-фторфенил)бутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000131
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(4-фторфенил)бутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000132
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-2-илбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000133
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000134
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-4-илбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000135
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000136
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-4-циклопропил-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000137
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000138
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-4-(2-дифторметоксифенил)-3,3-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000139
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты
Figure 00000140
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-циклопропил-3,3-дифторбутил]амид 7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты
Figure 00000141
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты
Figure 00000142
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-2-илбутил]амид 7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты
Figure 00000143
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты
Figure 00000144
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-4-илбутил]амид 7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоновой кислоты
Figure 00000145
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(2-метоксифенил)бутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000146
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(2-фторфенил)бутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000147
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(4-фторфенил)бутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000148
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-2-илбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000149
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000150
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-4-илбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000151
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-5-метилгексил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000152
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-циклопропил-3,3-дифторбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000153
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000154
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000155
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-4-циклопропил-3,3-дифторбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000156
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(2-фторфенил)бутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000157
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 1,1-дифтор-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000158
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторпентил]амид 1,1-дифтор-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000159
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-циклопропил-3,3-дифторбутил]амид 1,1-дифтор-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000160
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 1,1-дифтор-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000161
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифторпентил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000162
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-фенилбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000163
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-пиридин-2-илбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000164
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000165
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-пиридин-4-илбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000166
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-дифторметоксифенил)-4,4-дифторбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000167
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-(4-фторфенил)бутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000168
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-(2-фторфенил)бутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000169
[(S)-1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-4,4-дифтор-4-фенилбутил]амид 6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000170
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000171
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-(4-фторфенил)бутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000172
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-(2-фторфенил)бутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000173
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-дифторметоксифенил)-4,4-дифторбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000174
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-пиридин-2-илбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000175
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-пиридин-3-илбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000176
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4,4-дифтор-4-пиридин-4-илбутил]амид 7-циклопропил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000177
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000178
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-(2-метоксиэтил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоновой кислоты
Figure 00000179
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 9-(2-метоксиэтил)-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-карбоновой кислоты
Figure 00000180
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000181
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-диметиламино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000182
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 7-(циклопропанкарбониламино)-5-азаспиро[2,4]гептан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000183
6-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутилкарбамоил]-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновая кислота
Figure 00000184
этиловый эфир 6-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутилкарбамоил]-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты
Figure 00000185
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 1-гидроксиметил-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоновой кислоты
Figure 00000186
8-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутилкарбамоил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновая кислота
Figure 00000187
8-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутилкарбамоил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновая кислота
Figure 00000188
8-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторпентилкарбамоил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновая кислота
Figure 00000189
7-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутилкарбамоил]-1-окса-2,7-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновая кислота
Figure 00000190
7-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутилкарбамоил]-1-окса-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ен-3-карбоновая кислота
Figure 00000191
{3-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутилкарбамоил]-3-азаспиро[5,5]ундец-9-ил}уксусная кислота
Figure 00000192
{3-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторпентил-карбамоил]-3-азаспиро[5,5]ундец-9-ил}уксусная кислота
Figure 00000193
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторпентил]амид 1,3-диоксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
Figure 00000194
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 1,3-диоксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
Figure 00000195
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 1,3-диоксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
Figure 00000196
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-5-метилгексил]амид 5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000197
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000198
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000199
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000200
[(S)-1-(цианометилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000201
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-(4-фторфенил)бутил]амид 5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты
Figure 00000202
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 8-циклопропил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000203
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 8-пропил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000204
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 7-циклопропил-1-окса-2,7-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000205
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 7-пропил-1-окса-2,7-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000206
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 7-циклопропил-1-окса-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000207
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифторбутил]амид 7-метил-1-окса-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000208
[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3,3-дифтор-4-фенилбутил]амид 7-метил-1-окса-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000209
Фармакологические примеры
Определение ферментативной активности каталитического домена человеческого катепсина-В
Этот белок выпускается в виде неактивного фермента фирмой Sigma, Висбаден, Германия (номер по каталогу С8571). Фермент активируют следующим образом:
25 мкг Фермента разводят с помощью ацетатного буфера до концентрации 12,5 мкг/мл. 1 Объемную долю фермента смешивают с 20 объемными долями раствора цистеина и с помощью буфера ацетат/Hepes разводят до концентрации 0,11 мкг/мл и инкубируют при температуре 37°С в течение 5 минут.
Для определения ферментативной активности, 10 мкл раствора фермента вместе с 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида (реакция 1) инкубируют в течение 10 минут. Для определения активности ингибитора фермента, 10 мкл раствора фермента инкубируют вместе с 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибитор фермента (реакция 2).
Как в случае реакции 1, так и в случае реакции 2, после добавления 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,3 ммоль/л субстрата, за ферментативной реакцией наблюдают с помощью флуоресцентной спектроскопии (360 нм (возбуждение)/465 нм (эмиссия)).
Ферментативную активность представляют в виде увеличения флуоресценции в минуту.
Ингибиторную активность рассчитывают в виде ингибирования в процентах по следующей формуле:
% ингибирования = 100 – [(увеличение флуоресценции/мин при реакции 2)/(увеличение флуоресценции/мин при реакции 1)×100].
IC50, это концентрация ингибитора, необходимая для 50%-го ингибирования ферментативной активности, определяют графически путем нанесения ингибирований в процентах при различных концентрациях ингибитора.
Ацетатный буфер содержит 0,1 моль/л ацетата натрия, 0,1 моль/л хлорида натрия, а также 0,001% Pluronic (Sigma, Дейзенхофен, Германия), рН=4,5.
Раствор цистеина содержит 0,3 моль/л цистеина в воде. Буфер ацетат/Hepes содержит 0,15 моль/л ацетата натрия, 0,15 моль/л Hepes, 0,3 моль/л хлорида натрия, а также 0,001% Pluronic (Sigma, Дейзенхофен, Германия), рН=6,5.
Раствор фермента содержит 0,11 мкг/мл ферментного домена.
Раствор субстрата содержит 0,3 ммоль/л флуорогенного вещества Z-Arg-Arg-AMC (Bachem, Гейдельберг, Германия).
Определение ферментативной активности каталитического домена человеческого катепсина-К
Этот белок выпускается в виде неактивного фермента фирмой Sanofi-Aventis, Франкфурт, Германия. Фермент активируют следующим образом:
1 Объемную долю фермента смешивают с 4 объемными долями раствора цистеина. Затем эту смесь разводят с помощью буфера ацетат/Hepes до концентрации 0,22 мкг/мл.
Для определения ферментативной активности, 10 мкл раствора фермента вместе с 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида (реакция 1) инкубируют в течение 10 минут. Для определения активности ингибитора фермента, 10 мкл раствора фермента инкубируют вместе с 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибиор фермента (реакция 2).
Как в случае реакции 1, так и также в случае реакции 2, после добавления 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,3 ммоль/л субстрата, за ферментативной реакцией наблюдают с помощью флуоресцентной спектроскопии (360 нм (возбуждение)/465 нм (эмиссия)).
Ферментативную активность представляют в виде увеличения флуоресценции в минуту.
Ингибиторную активность рассчитывают в виде ингибирования в процентах по следующей формуле:
% ингибирования = 100 – [(увеличение флуоресценции/мин при реакции 2)/(увеличение флуоресценции/мин при реакции 1) × 100].
IC50, концентрацию ингибитора, необходимую для 50%-го ингибирования ферментативной активности, определяют графически путем нанесения ингибирований в процентах при различных концентрациях ингибитора.
Раствор цистеина содержит 0,3 моль/л цистеина в воде. Буфер ацетат/Hepes содержит 0,15 моль/л ацетата натрия, 0,15 моль/л Hepes, 0,3 моль/л хлорида натрия, а также 0,001% Pluronic (Sigma, Дейзенхофен, Германия), рН=6,5.
Раствор фермента содержит 0,22 мкг/мл ферментного домена.
Раствор субстрата содержит 0,3 ммоль/л флуорогенного вещества Boc-Ala-Gly-Pro-Arg-AMC (Bachem, Гейдельберг, Германия).
Определение ферментативной активности каталитического домена человеческого катепсина-S
Этот белок выпускается в виде неактивного фермента фирмой R&D Systems, Висбаден, Германия (номер по каталогу 1183-CY). Фермент активируют следующим образом:
5 Объемных долей фермента вместе с 20 объемными долями ацетатного буфера и 50 объемными долями раствора цистеина инкубируют при температуре 37°С в течение 5 минут. После активирования фермента, его с помощью буфера Трис/HCl разводят до концентрации 0,65 мкг/мл. Для определения ферментативной активности, 10 мкл раствора фермента вместе с 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида (реакция 1) инкубируют в течение 10 минут. Для определения активности ингибитора фермента, 10 мкл раствора фермента инкубируют вместе с 10 мкл 3%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибиор фермента (реакция 2).
Как в случае реакции 1, так и также в случае реакции 2, после добавления 10 мкл 1,5%-го (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,15 ммоль/л субстрата, за ферментативной реакцией наблюдают с помощью флуоресцентной спектроскопии (360 нм (возбуждение)/465 нм (эмиссия)).
Ферментативную активность представляют в виде увеличения флуоресценции в минуту.
Ингибиторную активность рассчитывают в виде ингибирования в процентах по следующей формуле:
% ингибирования = 100 – [(увеличение флуоресценции/мин при реакции 2)/(увеличение флуоресценции/мин при реакции 1) × 100].
IC50, это концентрация ингибитора, необходимая для 50%-го ингибирования ферментативной активности, определяют графически путем нанесения ингибирований в процентах при различных концентрациях ингибитора.
Ацетатный буфер содержит 0,05 моль/л ацетата натрия, 0,1 моль/л хлорида натрия, а также 0,001% Pluronic (Sigma, Дейзенхофен, Германия), рН=5,5.
Раствор цистеина содержит 0,3 моль/л цистеина в воде. Буфер Трис/HCl содержит 0,1 моль/л Трис/HCl, 0,04 моль/л ЭДТУ, а также 0,001% Pluronic, рН=7,5.
Раствор фермента содержит 0,65 мкг/мл ферментного домена.
Раствор субстрата содержит 0,15 ммоль/л флуорогенного вещества Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem, Гейдельберг, Германия).
Соответствующие значения Ki получают путем использования уравнения Cheng-Prusoff:
Ki=Ki,app/(1+[S]/KM; причем Ki,app=IC50
(Ki,app представляет собой концентрацию конкурирующего вещества, которая приводит к 50%-му ингибированию ферментативной активности при концентрации субстрата [S]).
В таблице 2 для некоторых типичных соединений примеров указываются соответствующие величины ингибирования в виде значений Ki:
Таблица 2
Пример Ki [нМ]
Катепсин К		 Ki [нМ]
Катепсин B		 Ki [нМ]
Катепсин S
9 1,8 46 3,2
35 31 >7100 150
36 3 44 2
37 21 560 13
42 32 4500 11
45 21 1200 24
49 52 2200 16
53 4,5 1500 53
56 7,5 210 7,2
63 22 260 5
70 910 110 0,3
74 150 >7100 16
76 47 930 22
77 20 220 7
78 38 530 19
79 16 620 9
80 36 3900 9
83 28 2300 8
88 15 310 9
91 43 140 2
94 24 84 2
97 400 100 1
102 33 62 0,5
103 84 99 27
Определения Сасо-2/ТС7-проницаемости для прогноза абсорбции предлагаемых согласно изобретению соединений: (тест на Сасо-2/ТС7-проницаемость)
Используют Сасо-2/ТС-7-клетки, выпускаемые фирмой Sanofi. Далее, используют многолуночные планшеты HTS (24-луночные, без покрытия, Becton Dickinson, поверхность фильтра Becton Dickinson составляет 0,3 см2). Плотность клеток на фильтрах составляет 2×105/см2 и 1,3×104/см2 в колбах Т-75 (Costar, с колпачком на отверстии) для культивирования клеточных линий. Условиями инкубации являются: температура 37°С, влажность воздуха 95%, 10% СО2. Среду меняют трижды в неделю (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM), Glutamax I, заменимая аминокислота, пенициллин/стрептомицин, фетальная телячья сыворотка 20%).
Условия теста на проницаемость: асимметричные условия для скрининга с апикальным буфером HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса) (с 10 мМ HEPES и 0,5% бычьего сывороточного альбумина при рН=6,5) и базальным буфером HBSS (с 10 мкМ HEPES и 5% бычьего сывороточного альбумина при рН=7,4). Эксперименты в отношении проницаемости осуществляют в течение 2 часов при температуре 37°С при перемешивании. Образцы анализируют путем LC-MS. Результаты указывают в виде среднего Рарр-значения (одиночная точка, см/сек) (коэффициент проницаемости):
Figure 00000210
В2: базолатеральное количество исследуемого соединения спустя 2 часа;
[A0]: апикальная концентрация тест-раствора;
S: «область вставки»: 0,3 см2;
t: время: 2 часа.

Claims (57)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000211
и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы (I), причем частичные циклы
Figure 00000212
и
Figure 00000213
, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, диоксолана, 1,3-диоксолана и пиперидина,
и где оба частичных цикла не замещены;
X означает ковалентную связь;
Y означает -С(O)-;
Z означает остаток -N(R26)-(С(R24)(R25))m-CN; причем R26 означает атом водорода;
m означает целое число 1;
R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, выбираемый из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, который не замещен;
R1 означает атом водорода;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый независимо означает атом водорода или -(С0-С3)-алкилен-С(R27)(R28)(R29);
R27 означает атом водорода, -(C1-С9)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил;
R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают независимо друг от друга атом водорода, -(C1-C4)-алкил; или
R28 и R29 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют -(С3-С6)-циклоалкил; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трех-шестичленный циклоалкил, который не замещен.
2. Соединение формулы (I) по п.1, причем частичный цикл
Figure 00000214
выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1,3-диоксолана и пиперидина;
частичный цикл
Figure 00000215
выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклопентила, циклогексила и пиперидина;
и где оба частичных цикла не замещены,
X означает ковалентную связь;
Y означает -С(О)-;
R2 и R3 одинаковые или разные и каждый независимо означает атом водорода или -(С0-С3)-алкилен-С(R27)(R28)(R29);
R27 означает -(С1-С9)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил;
R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают независимо друг от друга атом водорода, -(С1-С4)-алкил; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трех-шестичленный циклоалкил, который не замещен;
R26 означает атом водорода.
3. Соединение формулы (I) по одному или нескольким из пп.1, 2, где соединение представляет собой
N-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3-метилбутил]-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид;
N-[1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклогексил]-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид;
N-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклогексилметил]-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид;
N-[(S)-1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-3-метилбутил]спиро[2.3]гексан-1-карбоксамид.
4. Способ получения соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3, включающий
а) реагирование соединения формулы (II)
Figure 00000216
,
причем А и В имеют значение, указанное в случае соединения формулы (I), с соединением формулы (IIIa) или (IIIc)
Figure 00000217
Figure 00000218
,
причем X, R1, R2 и R3 имеют значение, указанное в случае соединения формулы (I), PG означает сложноэфирную защитную группу и «активированный» означает, что амин находится в активированной форме, например, в виде хлоркарбонильного соединения, превращение в соединение формулы (IVa)
Figure 00000219
и реагирование полученных соединений формулы (IVa) после превращения сложного эфира в карбоновую кислоту с помощью амина Z с получением соединения формулы (I), где Z означает остаток -N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN.
5. Способ получения соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3, включающий
реагирование соединения формулы (Va) или (Vb), причем А, В, X и Y имеют значение, указанное в случае соединения формулы (I),
Figure 00000220
Figure 00000221
с соединением формулы (VI), причем R1, R2 и R3 имеют значение, указанное в случае соединения формулы (I), и PG означает сложноэфирную защитную группу,
Figure 00000222
с получением соединения формулы (IVa) и реагирование полученного соединения формулы (IVa) после превращения сложноэфирной защитной группы в карбоновую кислоту с помощью амина Z с получением соединения формулы (I), где Z означает остаток -N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN.
6. Способ получения соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3, включающий
реагирование соединения формулы (IX)
Figure 00000223
с помощью амина Z, причем Z имеет значение, указанное в случае формулы (I), с получением соединения формулы (X)
Figure 00000224
и затем превращение соединения формулы (X), таким образом полученного, в отщепленную защитную группу с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000225
,
и затем реагирование данного соединения формулы (XI) с соединением формулы (Va) или (Vb), как указано в п.5, с получением соединения формулы (I), причем R1, R2 и R3 имеют значение, указанное в случае соединения формулы (I).
7. Способ получения физиологически приемлемой соли соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3, включающий либо выделение соединения формулы (I), полученного согласно способам по пп.4, 5 или 6, в свободной форме, либо высвобождение его из физиологически неприемлемых солей, либо в случае наличия кислотных или основных групп превращения его в физиологически приемлемые соли.
8. Способ получения N-оксида соединений формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3, включающий
превращение соединения формулы (I), полученного согласно способам по пп.4, 5 или 6, или пригодного предшественника формулы (I), которое(ый) на основании своей химической структуры способен образовывать N-оксид, в N-оксид или в случае наличия N-оксида превращение его в свободный амин или в соль амина.
9. Лекарственное средство, отличающееся соединением формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3 вместе с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими активными ингредиентами, и/или вспомогательными веществами, для профилактики, вторичного предупреждения и лечения анормально повышенного разрушения костей, аллергий, болезни Альцгеймера, амилоидоза, ARDS, артериального тромбоза, астмы, атером, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, бактериальных инфекций, бронхиолита, церебральной геморрагии, цереброваскулярной ишемии, хореи Хантингтона, хронических воспалений, CIPD (хроническая воспалительная демиелинизированная полирадикулоневропатия), болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Крона, диабета, особенно ювенильной формы, эмфиземы, энцефаломиелита, эндометриоза, воспалительных заболеваний дыхательных путей, воспалительного панкреатита, эпилепсии, заболеваний, которые характеризуются усиленным ангиогенезом, эксцессивного эластолиза дыхательных путей, пересадок тканей, гингивита, гломерулонефрита, индуцируемого глюкокортикоидом остеопороза, болезни Грейвса, болезни Гийена-Барре, хронического лимфоматозного тиреиодита, гепатита, ВИЧ-инфекции, болезни Хантингтона, гиперкальцемии, IBD, слабости иммунитета, интерстициального цистита, разрушения кости, утраты кости, раковых заболеваний, красной волчанки, малярии, метахромной лейкодистрофии, метастазирующего остеогенеза, метастазирования, множественного склероза, множественной миеломы, мышечной дистрофии, миастении, нейродегенеративных заболеваний, невропатической боли, хронической или диабетической невропатии, постгерпетической невралгии, тригеминальной невралгии, болезненной диабетической полиневропатии, боли после инсульта, послеампутационной боли, миелопатической или радикулопатической боли, атипической лицевой боли и каузальгиеподобного синдрома, отторжения органа при трансплантациях, остеоартрита, несовершенного остеогенеза, остеопороза, деформирующей остеодистрофии, панкреатита, болезни Паркинсона, обыкновенной пузырчатки, периодонтита, бляшечного разрыва, пневмоцистоза, пневмонита, псориаза, рестеноза, ревматоидного артрита, склеродермы, системной красной волчанки, травмы головного мозга, травмы спинного мозга, инвазии опухолевых клеток, вирусных инфекций, потери зубов, рака молочной железы, рака кишечника, рака яичника, рака шейки матки, рака кожи, опухоли головного мозга, саркомы Капоши, лейкоза В- и Т-клеток, рака легкого, рака лимфатических узлов, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и сарком.
10. Применение соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3 для получения лекарственного средства в целях профилактики, вторичного предупреждения и лечения анормально повышенного разрушения костей, аллергий, болезни Альцгеймера, амилоидоза, ARDS, артериального тромбоза, астмы, атером, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, бактериальных инфекций, бронхиолита, церебральной геморрагии, цереброваскулярной ишемии, хореи Хантингтона, хронических воспалений, CIPD (хроническая воспалительная демиелинизированная полирадикулоневропатия), болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Крона, диабета, особенно ювенильной формы, эмфиземы, энцефаломиелита, эндометриоза, воспалительных заболеваний дыхательных путей, воспалительного панкреатита, эпилепсии, заболеваний, которые характеризуются усиленным ангиогенезом, эксцессивного эластолиза дыхательных путей, пересадок тканей, гингивита, гломерулонефрита, индуцируемого глюкокортикоидом остеопороза, болезни Грейвса, болезни Гийена-Барре, хронического лимфоматозного тиреиодита, гепатита, ВИЧ-инфекции, болезни Хантингтона, гиперкальцемии, IBD, слабости иммунитета, интерстициального цистита, разрушения кости, утраты кости, раковых заболеваний, красной волчанки, малярии, метахромной лейкодистрофии, метастазирующего остеогенеза, метастазирования, множественного склероза, множественной миеломы, мышечной дистрофии, миастении, нейродегенеративных заболеваний, невропатической боли, хронической или диабетической невропатии, постгерпетической невралгии, тригеминальной невралгии, болезненной диабетической полиневропатии, боли после инсульта, послеампутационной боли, миелопатической или радикулопатической боли, атипической лицевой боли и каузальгиеподобного синдрома, отторжения органа при трансплантациях, остеоартрита, несовершенного остеогенеза, остеопороза, деформирующей остеодистрофии, панкреатита, болезни Паркинсона, обыкновенной пузырчатки, периодонтита, бляшечного разрыва, пневмоцистоза, пневмонита, псориаза, рестеноза, ревматоидного артрита, склеродермы, системной красной волчанки, травмы головного мозга, травмы спинного мозга, инвазии опухолевых клеток, вирусных инфекций, потери зубов, рака молочной железы, рака кишечника, рака яичника, рака шейки матки, рака кожи, опухоли головного мозга, саркомы Капоши, лейкоза В- и Т-клеток, рака легкого, рака лимфатических узлов, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и сарком.
RU2012144638A 2006-06-01 2012-10-19 Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы RU2621695C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006025630 2006-06-01
DE102006025630.1 2006-06-01

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008147128/04A Division RU2478620C2 (ru) 2006-06-01 2007-05-23 Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012144638A RU2012144638A (ru) 2014-04-27
RU2621695C2 true RU2621695C2 (ru) 2017-06-07

Family

ID=38445013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008147128/04A RU2478620C2 (ru) 2006-06-01 2007-05-23 Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы
RU2012144638A RU2621695C2 (ru) 2006-06-01 2012-10-19 Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008147128/04A RU2478620C2 (ru) 2006-06-01 2007-05-23 Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы

Country Status (38)

Country Link
US (3) US8039480B2 (ru)
EP (2) EP2520568B1 (ru)
JP (2) JP5312320B2 (ru)
KR (1) KR101426317B1 (ru)
CN (2) CN101460462B (ru)
AR (1) AR061599A1 (ru)
AU (1) AU2007267470B2 (ru)
BR (1) BRPI0711723A2 (ru)
CA (1) CA2653662C (ru)
CR (1) CR10409A (ru)
CY (1) CY1113320T1 (ru)
DK (1) DK2032535T3 (ru)
DO (1) DOP2007000107A (ru)
EC (1) ECSP088925A (ru)
ES (1) ES2392675T3 (ru)
GT (1) GT200800251A (ru)
HK (2) HK1169119A1 (ru)
HN (1) HN2008001723A (ru)
HR (1) HRP20120852T1 (ru)
IL (1) IL195519A (ru)
JO (1) JO2741B1 (ru)
MA (1) MA30435B1 (ru)
MX (2) MX341849B (ru)
MY (1) MY156425A (ru)
NO (1) NO20085107L (ru)
NZ (1) NZ573049A (ru)
PE (1) PE20080104A1 (ru)
PL (1) PL2032535T3 (ru)
PT (1) PT2032535E (ru)
RS (1) RS52464B (ru)
RU (2) RU2478620C2 (ru)
SG (1) SG172661A1 (ru)
SI (1) SI2032535T1 (ru)
TN (1) TNSN08494A1 (ru)
TW (2) TWI396691B (ru)
UA (2) UA107583C2 (ru)
WO (1) WO2007137738A1 (ru)
ZA (1) ZA200808745B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2810928C2 (ru) * 2018-10-01 2024-01-09 Джензим Корпорейшн Ингибиторы уридин-5-дифосфат (udp) гликозилтрансферазы и способы их применения

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8389539B2 (en) * 2009-12-01 2013-03-05 Hoffman-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
WO2012047703A2 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Schering Corporation Cyclopropyl-spiro-piperidines useful as sodium channel blockers
FR2967673B1 (fr) 2010-11-24 2012-12-28 Minakem Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
CN103304571B (zh) * 2012-03-06 2018-02-16 凯惠科技发展(上海)有限公司 螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
CN104250233B (zh) * 2014-08-29 2016-03-16 湖南华腾制药有限公司 一种4-叔丁氧羰基-2-环丙基吗啉的制备方法
UA118610C2 (uk) * 2014-09-12 2019-02-11 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіроциклічні інгібітори катепсину c
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN107205970A (zh) 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
US10709692B2 (en) * 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
CN114981251B (zh) * 2020-01-21 2023-11-21 深圳信立泰药业股份有限公司 一种二苯并呋喃类衍生物组织蛋白酶k抑制剂及其制备方法和医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2203274C2 (ru) * 1996-08-28 2003-04-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Спироциклические ингибиторы металлопротеаз
US6720319B2 (en) * 2000-09-08 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0621267A1 (en) 1993-04-07 1994-10-26 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Spiropiperidine derivatives and their use as fungicides
PL202226B1 (pl) 1997-11-05 2009-06-30 Novartis Ag Nitryl dipeptydowy, jego zastosowanie lecznicze i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
JP2002539192A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
EP1218372B1 (en) * 1999-09-13 2003-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
GB0012240D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1301994C (zh) * 2000-12-12 2007-02-28 先灵公司 作为c型肝炎病毒ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽
CA2450167A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
PL373399A1 (en) * 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
PL217947B1 (pl) * 2002-04-25 2014-09-30 Ono Pharmaceutical Co Pochodne diketohydrazyny oraz ich zastosowanie
CN1867579A (zh) * 2003-08-26 2006-11-22 先灵公司 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
RU2346943C2 (ru) 2003-10-24 2009-02-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2203274C2 (ru) * 1996-08-28 2003-04-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Спироциклические ингибиторы металлопротеаз
US6720319B2 (en) * 2000-09-08 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2810928C2 (ru) * 2018-10-01 2024-01-09 Джензим Корпорейшн Ингибиторы уридин-5-дифосфат (udp) гликозилтрансферазы и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0711723A2 (pt) 2011-11-29
ES2392675T3 (es) 2012-12-12
PL2032535T3 (pl) 2013-01-31
DOP2007000107A (es) 2007-12-15
HK1133255A1 (en) 2010-03-19
EP2032535A1 (de) 2009-03-11
CA2653662A1 (en) 2007-12-06
NZ573049A (en) 2010-08-27
TWI449706B (zh) 2014-08-21
TW200817418A (en) 2008-04-16
JP2013209430A (ja) 2013-10-10
MA30435B1 (fr) 2009-05-04
NO20085107L (no) 2008-12-08
CA2653662C (en) 2015-02-10
GT200800251A (es) 2009-05-04
US20090275523A1 (en) 2009-11-05
RU2478620C2 (ru) 2013-04-10
JO2741B1 (en) 2014-03-15
WO2007137738A1 (de) 2007-12-06
IL195519A (en) 2012-12-31
US20140073662A1 (en) 2014-03-13
US20120015933A1 (en) 2012-01-19
TNSN08494A1 (en) 2010-04-14
AU2007267470A1 (en) 2007-12-06
HN2008001723A (es) 2010-12-27
CN102417480B (zh) 2015-08-26
RU2012144638A (ru) 2014-04-27
AU2007267470B2 (en) 2012-09-20
CN102417480A (zh) 2012-04-18
JP5312320B2 (ja) 2013-10-09
SI2032535T1 (sl) 2012-12-31
DK2032535T3 (da) 2012-11-05
JP2009538843A (ja) 2009-11-12
SG172661A1 (en) 2011-07-28
ZA200808745B (en) 2009-11-25
CR10409A (es) 2009-01-09
KR101426317B1 (ko) 2014-08-06
US8609681B2 (en) 2013-12-17
PE20080104A1 (es) 2008-03-25
EP2520568B1 (de) 2015-09-09
IL195519A0 (en) 2009-09-01
EP2032535B1 (de) 2012-08-01
RU2008147128A (ru) 2010-06-10
EP2520568A1 (de) 2012-11-07
AR061599A1 (es) 2008-09-10
MY156425A (en) 2016-02-26
RS52464B (en) 2013-02-28
HRP20120852T1 (hr) 2012-11-30
MX2008014800A (es) 2008-12-02
MX341849B (es) 2016-09-05
KR20090015949A (ko) 2009-02-12
US8039480B2 (en) 2011-10-18
PT2032535E (pt) 2012-11-13
HK1169119A1 (zh) 2013-01-18
CN101460462B (zh) 2013-07-31
TWI396691B (zh) 2013-05-21
TW201345915A (zh) 2013-11-16
UA100669C2 (ru) 2013-01-25
CY1113320T1 (el) 2016-04-13
UA107583C2 (ru) 2015-01-26
JP5702834B2 (ja) 2015-04-15
CN101460462A (zh) 2009-06-17
ECSP088925A (es) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2621695C2 (ru) Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы
JP2005519048A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害剤ならびに神経病学および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
JP2009538843A5 (ru)
JP2017008075A (ja) 鏡像異性的に純粋なアミン
MXPA06012587A (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s.
NZ753471A (en) Magl inhibitors
JPH04356460A (ja) 光学活性なビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２，３−ジカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180524