JP5312320B2 - プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類 - Google Patents
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Description
Opin. Drug Disc Dev. 8, 5, 619−30 (2005); R. L. Thurmond et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 6, 5, 473−482 (2005))。
R4は、−NO2、−CN、=O、=S、−OH、−CF3、−SF5、−(C0−C3)−アルキレン−S−R10、−O−CF3、−Si−(CH3)3、−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−N(R21)−R22、−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−R10、−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−R10、−(C0−C3)−アルキレン−S(O)−R10、−S−CF3、−(C0−C3)−アルキレン−S(O)2−R10、−(C0−C5)−アルキレン−S(O)2−N(R21)−R22、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−(C0−C3)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C3)−アルキレン−N(R10)−S(O)2−R10、−(C0−C5)−アルキレン−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C5)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−R23、−(C0−C5)−アルキレン−N(R10)−C(O)−R21、−(C0−C5)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−R21、−(C0−C5)−アルキレン−O−C(O)−R21、−(C0−C5)−アルキレン−O−C(O)−O−R21、−(C0−C5)−アルキレン−NH−C(O)−O−R21、−(C0−C5)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−R21、−(C0−C4)−アルキル、[ここでアルキルは非置換であるか又はR9により独立して一置換、二置換若しくは三置換される]、−(C0−C4)−アルキレン−アリール、[ここでアリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニル(fluoroenyl)の群より選択され、ここでアリールは、非置換であるか又はR8により独立して一置換、二置換若しくは三置換される]、若しくは
−(C0−C4)−アルキレン−Het、[ここでHetは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル(pyroazolidinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル(thiadazinyl)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルの群より選択され、そしてこのHetラジカルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]であるか、又は2つの隣接したR4が、それらが結合している環原子と共に、4〜8員の複素環若しくはフェニルを形成し、これが、該複素環若しくはフェニルが縮合している部分環と共に、二環式系を形成し、
R9は、ハロゲン、−NO2、−CN、=O、=S、−OH、−CF3、−SF5、−C(O)−O−R10、−N(R21)−R22、−C(O)−N(R21)−R22、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−(C0−C3)−アルキレン−S−R10、−S−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10、[ここでuは整数1又は2である]、−SOr−R10、[ここでrは整数1又は2である]、−S(O)v−N(R10)−R20、[ここでvは整数1又は2である]、
−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−O−R19、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−NH−C(O)−NH−R21、−O−C(O)−R10、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−R12、−O−C(O)−N−R10、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−O−R12、−N(R21)−C(O)−R22、−NH−C(O)−O−R10、−S−CF3、Het[ここでHetは非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]であるか、又は以下のリスト
−(C0−C2)−アルキレン−Het、[ここでHet上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C3−C8)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R19及びR11は、同じか若しくは異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子若しくは−(C1−C6)−アルキルであるか、又は
R19及びR11は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成し、
R12は、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル[ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C1−C4)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、
水素原子、−(C1−C6)−アルキル[ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、
−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、−SOt−R10[ここでtは整数1又は2である]、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−O−R12、−S−R12、
−(C0−C6)−アルキレン−アリール[ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、それぞれ非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換若しくは三置換される]又は
−(C0−C6)−アルキレン−Het[ここでHetは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びHetは、それぞれ非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換、若しくは三置換される]であり、
R23は、水素原子、−OH又は−O−(C1−C4)−アルキルであり、
Xは、共有結合、−N(R7)−、−O−、−S−又は−(C(R13)(R14))n−[ここでnは整数1、2又は3である]であり、
R7は、水素原子、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル又は−(C1−C6)−アルキルであり、
R13及びR14は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C3)−フルオロアルキル又は−(C1−C4)−アルキルであり、
R13及びR14は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成し、
Yは、共有結合、−C(O)−、−S(O)−、−S(O2)−、−C(NR1)−、−C(S)−、−C(=N−CN)−、−C(=CHNO2)−又は−CH(CF3)−であり、
R1は、水素原子、−(C1−C4)−アルキル又は−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R2及びR3は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C10)−アルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−フルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−アリール、[ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、−(C0−C4)−アルキレン−Het[ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、−(C1−C4)−アルキレン−R15−R16又は−(C0−C4)−アルキレン−C(R27)(R28)(R29)であり、
R27は、水素原子、ハロゲン、−(C1−C9)−アルキル、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−アリール、[ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、−(C0−C4)−アルキレン−Het[ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は−(C0−C4)−アルキレン−R15−R16であり、
R28及びR29は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C4)−アルキル又はハロゲンであり、
R17及びR18は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C1−C6)−アルキルであり、
R16は、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−アリール、[ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換若しくは三置換される]、
−(C0−C4)−アルキレン−Het[ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成するか、又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成し、そして
Zは、−N(R26)−(C(R24)(R25))m−CNラジカルであり、ここで
R26は、水素原子、−(C1−C4)−アルキル又は−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C1−C4)−アルキレン−R15−R16、−(C0−C4)−アルキレン−アリール、[ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、
−(C0−C4)−アルキレン−Het[ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、そしてmは、整数1、2又は3であり、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成するか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成する]
の化合物及び/又は式Iの化合物の全ての立体異性体形態及び/又はこれらの形態のあらゆる比の混合物、及び/又は式Iの化合物の生理学的に許容される塩、及び/又は式Iの化合物の溶媒和物若しくは水和物、及び/又は式Iの化合物のプロドラッグに関する。
式中、部分環
ここで破線は、第二の部分環への特定の結合点を示し、列挙された構造における単結合は、二重結合で一部置き換えられていてもよく、そして2つの部分環A及びBは、非置換であるか又は独立してR4により一置換から四置換され、そしてX、Y、R1、R2、R3、R4及びZラジカルは、それぞれ上で規定されたとおりである、式Iの化合物を提供する。
部分環
−(C0−C4)−アルキレン−アリール、[ここでアリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニル(fluoroenyl)の群より選択され、ここでアリールは非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は−(C0−C4)−アルキレン−Het、[ここでHetは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソ−キノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル(pyroazolidinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル(thiadazinyl)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルの群より選択され、そしてこのHetラジカルは非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R9は、ハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−N(R21)−R22、−C(O)−N(R21)−R22、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10[ここでuは整数1又は2である]、−S−R10、−SOr−R10[ここでrは整数1又は2である]、−S(O)v−N(R10)−R20[ここでvは整数1又は2である]、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−O−R19、−NH−C(O)−NH−R10、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−R12、−NH−C(O)−NH−R21、−N(R21)−C(O)−R22、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−O−R12、−NH−C(O)−O−R10、−O−CF3、Het、[ここでHetは上で規定された通りであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は以下のリスト
−(C0−C2)−アルキレン−Het[ここでHetは、上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C3−C8)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R19及びR11は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子 若しくは−(C1−C6)−アルキルであるか、又は
R19及びR11は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成し、
R12は、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C1−C4)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換され、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、[ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、−O−R12、−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、−SOt−R10、[ここでtは整数1又は2である]、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−アリール[ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は
−(C0−C6)−アルキレン−Het[ここでHetは、上で規定された通りであり、そしてアルキレン及びHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R23は、水素原子、−OH又は−O−(C1−C4)−アルキルであり、
Xは、共有結合、−N(R7)−又は−O−であり、ここで
R7は水素原子、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル又は−(C1−C4)−アルキルであり、
Yは共有結合、−C(O)−、−C(S)−、−C(=N−CN)−、−C(=CHNO2)−又は−S(O2)−であり、
R1は水素原子であり、
R2及びR3は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C0−C3)−アルキレン−C(R27)(R28)(R29)であり、
R27は水素原子、ハロゲン、−(C1−C9)−アルキル、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−アリール[ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、−(C0−C4)−アルキレン−Het[ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は−(C0−C4)−アルキレン−R15−R16であり、
R28及びR29は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C4)−アルキル又はフッ素であり、
R28及びR29は、それらが結合している炭素原子と共に、−(C3−C6)−シクロアルキルを形成し、
R15は、−N(R17)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(R17)−C(O)−、−C(O)−N(R17)−、−S(O2)−N(R17)−、−N(R17)−S(O2)−、
−N(R17)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R17)−、−N(R17)−C(O)−N(R18)−又は
−N(R17)−S(O2)−N(R18)−であり、ここで
R17及びR18は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C1−C6)−アルキルであり、
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成するか、又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成し、
そして
Zは、−N(R26)−C(R24)(R25)−CNラジカルであり、ここで
R26は水素原子、−(C1−C4)−アルキル又は−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−アリール[ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、−(C0−C4)−アルキレン−Het[ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又はR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、若しくは−(C1−C4)−アルキレン−R15−R16であるか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成するか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成する、
式Iの化合物を提供する。
部分環
−(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、ジオキソリル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリジニル、チオモルホリニル、チオフェニルの群より選択され、そしてこのHetラジカルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、
R9は、ハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R21)−R22、−N(R21)−R22、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10[ここでuは整数1又は2である]、−S−R10、−SOr−R10[ここでrは整数1又は2である]、−S(O)v−N(R10)−R20[ここでvは整数1又は2である]、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−O−R19、−NH−C(O)−NH−R10、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−R12、−NH−C(O)−NH−R21、−N(R21)−C(O)−R22、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−O−R12、−NH−C(O)−O−R10、−O−CF3又はHetであり、ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、
R10及びR20は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C5)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
−(C0−C2)−アルキレン−アリール[ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C3−C8)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される]、又は−(C0−C2)−アルキレン−Het[ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C3−C8)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R12は、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、[ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C1−C4)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル[ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、−SOt−R10[ここでtは整数1又は2である]、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−O−R12、−(C0−C6)−アルキレン−アリール[ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、それぞれ非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は−(C0−C6)−アルキレン−Het[ここでHetは上で規定された
とおりであり、そしてアルキレン及びHetはそれぞれ非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R21及びR22は、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の単環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、環の大きさにより、酸素、窒素又は硫黄の群からの1個又は2個の、同じか又は異なるヘテロ原子をさらに含有していてもよく、そしてここで該複素環は非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、
R23は、水素原子、−OH又は−O−(C1−C4)−アルキルであり、
Xは、共有結合、−N(R7)−又は−O−であり、ここで
R7は、水素原子、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル又は
−(C1−C4)−アルキルであり、
Yは、−C(O)−、−C(S)−又は−S(O2)−であり、
pは整数1又は2であり、
−(C0−C2)−アルキレン−フェニル[ここでフェニルは非置換であるか又はハロゲン、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C3)−フルオロアルキル若しくは−O−(C1−C6)−アルキルで置換される]であり、
R26は、水素原子、−(C1−C4)−アルキル又は−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−アリール[ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は−(C0−C4)−アルキレン−Het[ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]であるか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のシクロアルキル環を形成するか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成する]
の化合物を提供する。
部分環
式Iaの化合物を提供する。
部分環
そしてここで2つの該部分環は、それぞれ非置換であるか又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換若しくは三置換され、
−(C0−C4)−アルキル[ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR9により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R8は、フッ素、塩素、臭素、−O−(C1−C3)−フルオロアルキル又は−O−(C1−C4)−アルキルであり、
R9は、ハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R21)−R22、−N(R21)−R22、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10[ここでuは整数1又は2である]、−S−R10、−SOr−R10[ここでrは整数1又は2である]、−S(O)v−N(R10)−R20[ここでvは整数1又は2である]、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−O−R19、−NH−C(O)−NH−R10、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−R12、−NH−C(O)−NH−R21、−N(R21)−C(O)−R22、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−O−R12、−NH−C(O)−O−R10又は−O−CF3であり、
R10及びR20は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C1−C6)−アルキルであり、
R11及びR19は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C1−C6)−アルキルであり、
R12は、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、[ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C1−C4)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−O−R12、−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル,
−SOt−R10[ここでtは整数1又は2である]、又は−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
Xは、共有結合又は−N(R7)−であり、ここで
R7は、水素原子又は−(C1−C4)−アルキルであり、
Yは、−C(O)−又は−S(O2)−であり、
pは整数1又は2であり、
R26は水素原子であり、
R27は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C2)−アルキレン−フェニル[ここでフェニルは、非置換であるか又はハロゲン、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C3)−フルオロアルキル若しくは−O−(C1−C6)−アルキルにより置換される]、又は−(C0−C2)−アルキレン−ピリジルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C1−C4)−アルキル又は−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであるか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの群より選択され、そして非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換されるシクロアルキル環を形成するか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ジアジリジン、ヘキサヒドロピリダジン(hexohydropyridazine)、ヘキサヒドロピリミジン(hexohydroprimidine)、イミダゾリジン、モルホリン、オキサジアジナン、オキサジアゾリジン、オキサチアン(oxathianane)、オキサチオラン、オキサアゼチジン、オキサゾリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラジナン、チアジアゾリジン、チアゼチジン、チアジリジン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオモルホリン、トリアゼチジン、トリアジナン又はトリアゾリジンの群より選択される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成し、これは非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される、
式Iaの化合物を提供する。
部分環
部分環
Xは、共有結合又は−NH−であり、
Yは、−C(O)−又は−S(O2)−であり、
pは整数1であり、
R27は、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、4−F−ベンジル又はベンジルであり、
R26は水素原子であり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、メチル又はエチルであるか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル若しくはシクロブチルラジカルを形成するか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか若しくは−(C1−C4)−アルキルで置換されるピペリジン環を形成する、
式Iaの化合物を提供する。
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ヘキシル]−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2,8−ジ−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリ−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3,3−ジメチル−1−オキサ−5,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニル−ブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−ベンジル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3−フェニル−1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−シクロヘキシルメチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2,2−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド、
N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−[3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ウレイド]−4,4−ジフルオロペンタオキシド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ブチル]−2−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタオキシド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−4−シクロプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−シクロプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−(4−メトキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−シクロプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ヘキシル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−7−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−2−シクロ−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−2−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(4−シアノ−1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(4−シアノ−1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロペンチル]−又は
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド
の群からの式I又はIaの化合物を提供する。
ルキレン」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝であり、そして1〜3個、1〜4個又は1〜5個の炭素原子を含有するヒドロカルビルラジカルを意味すると理解され、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレン、tert−ブチレン、イソペンチレン又はネオペンチレンである。「−C0−アルキレン」は共有結合である。
用語「−(C3−C8)−シクロアルキル」は、3〜8員の単環、例えば単環のシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン又はシクロオクタンから誘導されるラジカルを意味すると理解される。
を含む。
ことも可能である。
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄 BAST
tert−ブチル tBu
2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル Binap
塩化ビス(オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリル BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン dba
ジクロロメタン DCM
ジシクロヘキシルカルボジイミド DCC
シアン化ジエチルホスホリル DEPC
ジイソプロピルエチルアミン DIPEA
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
ジメチルスルホキシド DMSO
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン DPPF
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 EDCI
当量 eq.
飽和 sat.
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート HATU
7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール HOAt
リチウム ジイソプロピルアミド LDA
メタノール MeOH
塩化メチルマグネシウム溶液 MeMgCl sol.
メチル tert−ブチルエーテル MTBE
N−ブロモコハク酸イミド NBS
N−クロロコハク酸イミド NCS
N−ヨードコハク酸イミド NIS
N−エチルモルホリン NEM
20℃〜25℃の室温 RT
ブロードシングレット sb
テトラヒドロフラン THF
トリフルオロ酢酸 TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート TOTU
Z−asp−OMe (175g、622mmol)をTHF(1750ml)に溶解し、そして2mlのDMFと混合した。86.9g (684mmol)の塩化オキサリルを200mlのTHFに溶解し(わずかに発熱)、室温(RT)まで冷却し戻してアミノ酸の溶液に1時間(h)かけて滴下した。さらにRTで1時間後、この溶液に最初に窒素を10分間スパージし(sparged)、ロータリーエバポレーターで最高30℃にて濃縮し、そしてトルエンと繰り返し共沸させた。得られたくすんだ白色の固体を乾燥してインハウス・バキューム(in−house vacuum)(約1.5mbar)下で一定の重量とし、そしてさらに精製することなくさらに反応させた。収量: 186.6g (定量的)。
臭化銅(I)(60.9g、425mmol、1.2当量(eq.))を3リットルの4ッ口フラスコ(滴下漏斗、内温計、アルゴン注入口、ゴムセプタムを備え、冷却浴中にある)中に導入し、250mlのTHFと混合した。分液漏斗に、最初に10℃で臭化リチウム(75g、864mmol、2.4eq.)を入れて470mlのTHFとアルゴン下で混合した。溶解とRTまでの冷却が完了すると、この溶液を臭化銅の懸濁液に移した。得られた無色からわずかに緑色の溶液を−60℃に冷却し、そして塩化メチルマグネシウム(141mlの3.0M THF溶液、423mmol)を15分以内に加えた。どろどろとした黄色沈殿物が形成され、そして温度をRTまで上げた。再び−60℃まで冷却した後、実施例1からの溶液(106gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−クロロカルボニルプロピオン酸メチル、353mmol、及び360mlのTHFから製造された)を約30分かけて加え、そして温度を−25℃以下に維持した。添加が終了した後、この混合物をさらに1時間撹拌し、そして固体の塩化アンモニウム(30g)を−15℃で加えた。さらに2時間後、この混合物をろ過し、ろ液を400mlのヘプタンで希釈し、そして200mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物をRTで1時間撹拌した時点で、有機相を除去し、そして繰り返し洗浄し、そして水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮し、そして1kgのシリカゲルで1:3〜1:1の酢酸エチル/ヘプタンを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を合わせて減圧下で乾燥した後、83g (収率84%)の白色固体を得た。 1H NMR (300 MHz、CDCl3): 7.4 (m,5H); 5.78 (m,1H); 5.18 (s,2H); 4.6 (s,1H); 3.75 (“s”、3H); 3.3−2.9 (2dd,2H); 2.2 (s,3H)
塩化N−プロピルマグネシウム(ジエチルエーテル中2M)をここでは使用して、クロマトグラフィー精製を省略したことは異なるが、実施例2と同様にして製造を行った。代わりに、得られた暗色粗生成物を1:1DCM/ヘプタンに入れ、Celiteを通してろ過した。活性炭で処理してろ過した後、所望の生成物を収率93%で得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): 7.4 (m,5H); 5.78 (m,1H); 5.17 (s,2H); 4.6 (s,1H); 3.73 (“s”、3H); 3.3−2.9 (2dd,2H); 2.4 (m,2H); 1.6 (m,2H、重複); 0.9 (m,3H)
BAST (Deoxofluor、60g、271mmol、2.95eq.)を最初に不活性プラスチック製の1リットルフラスコに入れて、実施例2からのケトンと混合し、40mlのジクロロメタン中に溶解/懸濁させた。1日の反応時間後と再び12時間後に、各場合に25ml (113mmol)のBASTを加え、そして混合物をさらにRTで撹拌した。さらに12時間後、ジクロロメタンを加え、そして生じた溶液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に温度を30℃以下に維持しながら素早く滴下した。有機相を除去し水相をジクロロメタンで繰り返し抽出し、そして合わせた有機相を水、1NHClそして飽和NaCl溶液で洗浄し、ナトリウム溶媒和物(solvate)で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。次いで褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘプタン/MTBE〜2:1)にかけた。
生成物のフラクションを合わせて減圧下のエバポレーションにより濃縮した。
収量: 22.3g、56%。1H NMR (300 MHz、CDCl3): 7.4 (m,5H); 5.45 (m,1H); 5.18 (s,2H); 4.6 (s,1H); 3.78 (“s”、3H); 2.4 (m,2H); 1.7 (m,3H)
実施例4と同様にして製造を行った。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): 7.4 (m,5H); 5.46 (m,1H); 5.17 (s,2H); 4.6 (m,1H); 3.77 (“s”、3H); 2.4 (m,2H); 1.8 (m,2H、重複); 1.5 (m,2H); 0.95 (m,3H)
本発明の最終生成物を得るための一連の4,4−ジフルオロヘプタン酸誘導体における全てのさらなる反応は、全体を対応するペンタン酸誘導体と同様にして行った。
実施例4からの化合物10gをRTで35mlの氷酢酸33%HBrと混合し、そして40分間撹拌した。続いて、400mlの冷ジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を4℃で3時間保存した。沈殿した生成物をガラスフリットを通して吸引ろ過し、冷エーテルで充分に洗浄し、そして溶媒残留物を減圧下で除去した。これは次の反応で直接使用することができる。収量: 6.67g (82%)
1H NMR: 8.5 (sb、3H); 4.3 (t,1H); 3.76 (s,3H); 2.53 (m,2H); 1.7 (t,3H).
実施例6からの化合物(6.76g、28.8mmol)を最初に240mlのジクロロメタン及び9.46ml (117mmol、4.05eq)のピリジン中に入れて溶解し、0℃まで氷浴中で15分間冷却し、そして19.86mlのホスゲンの20%トルエン溶液(37.54mmol、1.3eq)と20−30秒以内で混合した。この混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、次いで反応混合物を半分のモル濃度の冷HCl及び氷で抽出した。水相をジクロロメタンで再抽出し、そして合わせた有機相を氷及び飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、乾燥剤をろ別した。減圧下でエバポレーションにより濃縮すると5.21gの褐色油状物(94%の収率に対応する)が残り、これをさらに直接反応させた。
実施例7からの252mg (1.3mmol)のイソシアネートを、0℃で5mlのTHFに溶解し、そして109mg (3.25mmol、2.5eq.)の炭酸水素ナトリウム及び209mg (1.37mmol、1.05eq.)の3−アザスピロ[5.5]ウンデカンと混合した。この混合物を終夜撹拌し、沈殿した塩を除去し、そして反応混合物を2.5mlの1MLiOH溶液(2.5mmol、1.9eq.)で直接処理した。反応をHPLC−MSでモニタリングした。反応物の質量ピークが完全に消失したら混合物を希HClを用いて注意深く酸性化し、そして生成物を酢酸エチルを用いた抽出により単離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。収量: 440mg (定量的)。粗生成物をその後のアミドカップリングで直接使用した。
実施例8からの粗生成物、(S)−2−[(3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸を6mlの2:1 THF/DMFに溶解し、そして161.8mg (1.365mmol、1.05eq.)の1−アミノ−1−シクロプロピルニトリル塩酸塩及び176.9mg (1.3mmol、1eq.)の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールと混合し、0℃に冷却して250mg(1.3mmol、1eq.)のEDCI及び0.496ml (3.9mmol、3eq.)の N−エチルモルホリンと混合した。続いて、この混合物を0℃からRTまで2時間撹拌し、THFを減圧下で留去し、酢酸エチルを加えて、この混合物を高度希釈HCl、sat.NaHCO3溶液及びsat. NaCl溶液と共に振盪した。有機相の濃縮後、分取HPLC分離(Merck Hibar Purospher RP18、250x25、アセトニトリル−水−TFAの標準グラジエント)を直接行った。生成物フラクションを合わせて凍結乾燥した。
収量: 222mg、理論量の43%。
1H NMR: 8.82 (s,1H); 6.6 (s,1H); 4.31 (m,1H); 3.28 (約(about)、4H); 2.29 (m,2H); 1.7−1.1 (mm、約20H);MS (ESI+): 397.17
1.57mlのホスゲン (トルエン中20%溶液、2.96mmol)を最初に5mlのジクロロエタンに入れて、−20℃に冷却し、次いで8−アザスピロ−[4,5]デカン (750mg、2.96mmol)及びトリエチルアミン (1.28ml、9.2mmol、3.1eq.)の混合物をゆっくりと加えた。30分後、この混合物をRTまで昇温させて;1時間後、LC−MSによると少量の出発物質がまだ存在していたが、3つの新しいピークもあった。続いて、この混合物を2N水性HClに加え、水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し; 続けて、この混合物をロータリリーエバポレーションにより減圧下で濃縮した。粗製収量: 592mg
この物質をさらに精製することなくさらに直接反応させた。一般的方法: 実施例19を参照のこと。
この化合物は、市販されているか、又は文献の方法により、Z−Asp−OHをパラホルムアルデヒドと共にベンゼン中ウォーターセパレーターで還流させることにより製造することができる。
実施例11からの化合物を、実施例1に記載される方法と同様に、(S)−4−クロロカルボニルメチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルに変換した。このようにして得られた生成物をさらに精製することなくその後の反応で使用した。
CuBr (24.54g、168mmol、1.2 eq.)及びLiBr (29.18g、336mmol、2.4 eq.)を最初にアルゴン下でベークアウトしたフラスコに入れ、次いで600mlの無水THFに溶解し、そしてRTで20分間撹拌した。これにより透明な黄色−橙色溶液が生じた。次いでこの混合物を−78℃に冷却し、そしてMeMgCl溶液(55.46ml、168mmol、1.2eq.)をそれに滴下した。これにより撹拌するのが困難な黄色懸濁液が生じたため、さらに75mlのTHFを滴下し;この混合物を続けて−60℃で15分間撹拌した。約150mlのTHFに溶解された実施例12からのカルボニルクロリド(41.67g、140mmol)を最初に−60℃で撹拌し、次いでゆっくり滴下した。このようにして形成した反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。約100mlの飽和NH4Cl溶液を加えることにより後処理を行い; この混合物を−60℃で10分間激しく撹拌し、次いで200mlのヘプタン及び60mlの水を加え、そして混合物をRTでさらに15分間撹拌した。相を分離し、そして水相を50mlの1MHClと混合し(緑色溶液)、そして約100mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を2MHCl溶液で、飽和NaHCO3及び飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。続いて、精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5:1−2:1 ヘプタン/酢酸エチル)により行い;生成物フラクションを合わせて減圧下で溶媒残留物を除去した。 収量: 21.6g、理論量の56%
1H NMR (250 MHz、390 K、DMSO−d6): 7.35 (s,5H); 5.43; 5.22 (2 d、2H); 5.13 (d、2H); 4.4 (dd、1H); 3.26、3.04 (各2 dd、2H); 2.07 (s,3H).
実施例13からの化合物の15.52g(56mmol)を5mlのジクロロメタンに懸濁し、そして撹拌しながら25g (20.8ml、2.02eq.)のBASTと混合した。14日間、この混合物をアルゴン下で撹拌した。中間LC−MSスペクトルは、3日後及び9日後には変換がまだ完了していないことを示した。後処理のために、冷却した炭酸水素ナトリウム溶液に反応溶液を滴下し(激しいガス発生)、そしてさらに約30分間撹拌し(ガス発生無し)、次いで水溶液を振盪によりDCMで2回抽出した。水相を希HCl溶液でpH3に調整し、そしてDCMで2回以上振盪して抽出した。有機相を合わせて飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレーションにより減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルを通してDCM/メタノール(0−6% メタノール)を用いるクロマトグラフィーにかけて、生成物フラクションを合わせて減圧下で溶媒残留物を除いた。 収量: 8g、理論量の48%に対応。
実施例14からの化合物 (4.9g、16.37mmol)を30mlのアセトンに溶解し、そして0℃に冷却し、次いで1N 水酸化ナトリウム溶液(32.74ml、32.74mmol、2eq.)を加えた。約2.5時間、反応混合物を室温で撹拌し; LC−MSによる反応のモニタリングは、完全な変換を示した。この後、20mlの1NHClを加え、アセトンを減圧下で留去し、そして溶液をpH3〜4に調整した。この混合物を酢酸エチルと共に振盪することにより2回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレーションにより減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、 シリカゲルを使用してDCM/メタノールグラジエント(0−6% メタノール)を用いてクロマトグラフィーにかけた。
収量: 4.7g (定量的)。
実施例15からの化合物 (2.99g、10.44mmol)を40mlのメタノールに溶解し、そして580mgの10%Pd/Cを加えた。水素添加を2barで3時間行った。無視できるほど少量のZ脱離が検出された。さらに300mgの触媒を加え、そして水素添加をさらに2時間行った−少ない変換。同じ量の触媒を再び加え、そして水素添加を終夜行った; そのときに初めて変換が完了した。混合物をろ過して触媒をのぞき、そしてエバポレーションにより濃縮した。残留物を一部ジオキサン/水 (40ml)に溶解し、そして炭酸ナトリウム(700mg、0.6eq)、10.4mlの1NNaOH溶液 (10.4mmol、1eq.)及び2,6gのジ−tert−ブチルジカーボネート (11.94mmol、1.14eq.)を加えた。約2時間後、変換は完了した。この溶液をエーテルで抽出し、そしてエーテル相を廃棄した。続いて、水相をpH3に1NHClを用いて酸性化し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別し、そして減圧下でエバポレーションにより濃縮した。
収量: 950mg、理論量の36%。
1H NMR: 12.8 (s,1H); 7.25 (d、1H); 4.11 (t,1H); 2.3 (m,br.、2H); 1.6 (t,3H);
1.37 (s,9H)。
1.35g (5.33mmol)の実施例16からの生成物、810mg (6.83mmol、1.3eq.)の1−アミノ−1−シクロプロピルニトリル塩酸塩及び943mg (6.93mmol、1.3eq.)のHOAtを18mlのジクロロメタンに溶解又は懸濁させ、0℃に冷却し、次いで1.33g (6.93mmol、1.3eq.)のEDCI及び1.76ml (1.596g、13.86mmol、2.6eq.)のNEMと混合した。この混合物を0℃からRTで16時間撹拌した。次いで反応混合物を40mlのDCMで希釈し、そして1NHCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして飽和NaCl溶液溶液と共に振盪して抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレーションすることにより濃縮した。生成物はさらなる反応には充分きれいであった。
収量: 1.5g、理論量の89%。
Boc保護基を外すために、実施例17からの化合物 (580mg、1.83mmol)を10mlの1:1 TFA/DCMと混合し、そしてRTで30分間撹拌した。続いて、混合物を減圧下でエバポレーションすることにより濃縮し、そしてジクロロメタン及びトルエンと共沸蒸留し、そして溶媒残留物を高真空下で除去した。生成物はトリフルオロ酢酸塩として存在していた。
収量: 340mg。
C−末端保護されているか又はアミドとして存在する1mmolの遊離アミノ酸(例えば塩基性処理により遊離された後の実施例18からの生成物)を10mlのTHFに溶解し、0℃に冷却した。次いで、実施例10からの酸塩化物(5mlの冷THFに溶解した1mmol)をゆっくりと2回に分けて60分かけて加えた。続いて、この混合物をさらに終夜撹拌した。反応混合物を50mlのジクロロメタンに加え、水及び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。続いて得られた油状生成物を各場合にHPLC (RP−18、アセトニトリル−水)により直接精製し、そして生成物フラクションを凍結乾燥した。このウレア形成プロセスにおける収率は、理論量の約10〜50%であった)。
実施例13と同様に、(S)−5−オキソ−4−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルを、THF中にて(S)−4−クロロカルボニルメチル−5−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル(5.00g、16.8mmol)及び15mlの20% 塩化ベンジルマグネシウム溶液(20.2mmol、1.2eq)から開始して製造した。生成物を黄色油状物として得た。収量: 5.0g、理論量の84%。
実施例14と同様に、(S)−4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル)−5−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルを、(S)−5−オキソ−4−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル(5.00g、14.2mmol)及びBAST (12.5g、56.60mmol、4eq.)から開始して製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)の後、純粋な (S)−4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルを黄色油状物の形態で得た。
収量: 1.2g、理論量の23%
実施例15と同様に、(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸を、(S)−4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル(1.2g、3.20mmol)から開始して製造した。生成物を黄色油状物の形態で得て、これをその後の反応に直接使用した。
収量: 1.02g、理論量の88%。
塩化トリメチルシリル(0.61g、5.61mmol、2eq)を、(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸 (1.02g、2.81mmol)の40mlのメタノール中の溶液に滴下した。添加が終了した後、混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を以下の反応で粗製で使用した。
収量: 1.0g、理論量の94%。
三ッ口フラスコ中で、(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニル−ペンタン酸メチル(1.0g、2.65mmol)を25mlのメタノールに溶解した。排気とアルゴンスパージング(sparging)を繰り返した後、350mgのPd/C (10%)を加えた。再び脱気及びアルゴンスパージングをした後、アルゴン雰囲気を水素と置き換えた(H2ガスバルーン)。この混合物をRTで3時間撹拌した。不完全な変化のため、さらに350mgの触媒を加え、混合物をさらに5時間RTで水素添加した。変換が完了すると、反応混合物をろ過した。混合物を20mlのメタノールで洗浄し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションすることにより濃縮した。ロウ状の残留物を得、これは、所望の生成物に加えて、少量の一脱フッ素化(monodefluorinated)生成物及び二脱フッ素化(didefluorinated)生成物を含有していた。この残留物を、さらに精製することなくさらなる反応に使用した。
収量: 530mg、理論量の82%。
アルゴン下で、(S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル(400mg、1.64mmol)を20mlのジクロロメタンに溶解した。RTにて、ピリジン(520mg、4eq.)を滴下し、そして生じた溶液を15分間撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、そしてホスゲンの20%トルエン溶液(2.16ml、4.1mmol、2.5eq.)と混合した。混合物をRTで90分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。混合物を10mlのトルエンとさらに2回以上共蒸留(codistilled)させた。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなく以下の反応に使用した。
収量: 425mg、理論量の96%。
(S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナト−5−フェニルペンタン酸メチル(425mg、1.58mmol)を25mlのジクロロメタンに溶解した。8−アザスピロ[4.5]デカン (220mg、1.58mmol、1eq.)及びDIPEA (269μl、204mg、1.58mmol、1eq.)をこの溶液に加え、これをRTで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル/水及び0.05% TFAの添加)により精製した。生成物含有フラクションを合わせて減圧下で溶媒を除去した。
収量: 245mg、理論量の38%
(S)−2−[(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル(240mg、0.59mmol)を15mlのTHF及び5mlのメタノールの混合物に溶解した。42mgのLiOH (1.76mmol、3eq.)の5mlの水中の溶液を加え、そして混合物をRTで3時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をpH=3に2MHCl溶液を加えることにより酸性化した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残った水相を酢酸エチルで抽出した。続いて、有機相をさらに水で3回洗浄し、そして飽和NaCl溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体の形態で得、これをさらに精製することなく以下の反応で使用した。
収量: 192mg、理論量の82%。
DIPEA (331μl、252mg、1.95mmol、4eq.)、HATU (185mg、0.49mmol、1eq.)及び1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(58mg、0.49mmol、1eq.)を、粗生成物として得られた(S)−2−[(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸(192mg、0.49mmol)の10mlのDMF中の溶液に続けて加えた。反応混合物をRTで終夜撹拌し、そして次の日、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル/水及び0.05% TFAの添加)により精製した。表題化合物は無色の結晶性物質の形態で得られた。
収量: 34mg、理論量の15%。
1H NMR: 8.83 (s,1H); 7.48−7.15 (m,5H); 6.62 (s,1H); 4.39 (m,1H); 3.30−3.15 (m,6H); 2.39 (m,1H); 2.22 (m,1H); 1.65−1.05 (mm、約16H);MS (ESI+): 459.2
3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.98mmol)を、10mlの無水メタノールに溶解した。3gのモレキュラーシーブ(3Å、これは高真空下で予め乾燥されている)をこの溶液に加えた。次いでアルゴン下、氷酢酸(0.55ml、10eq.)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン (0.69ml、3.5eq.)及び4.4mlの1MNaCNBH3 THF溶液 (4.4mmol、4.5eq.)を続けて加えた。RTで20分間撹拌した後、混合物を60℃に加熱し、そしてこの温度で約15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに入れ、1M NaOH溶液及びNaCl溶液で続けて洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、生成物を無色油状物として得た。
収量: 318mg (定量的)
粗生成物として得られた9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(318mg、0.98mmol)を6mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却しながら1mlの4M HClジオキサン溶液(4mmol、4eq.)と混合した。この混合物をRTで約16時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物を20mlの水に入れて凍結乾燥した。このようにして、3−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を粗生成物として無色の非晶質物質の形態で得、これはさらなる反応に充分なほどきれいであった。
収量: 252mg、定量的。
3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.59mmol)を10mlの無水ジクロロメタンに溶解し、そしてブチルアルデヒド (52μl、1eq.)と混合した。氷浴で冷却しながら、17μlの氷酢酸 (0.5eq.)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (137mg、1.1eq.)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌した。不完全な反応のため、ブチルアルデヒド (52μl、1eq.)、氷酢酸 (17μl、0.5eq.)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (137mg、1.1eq.)を再び加えた。RTでさらに4時間撹拌した後、少量の水を加え、そして反応混合物を飽和NH4Cl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去した。生成物は無色油状物として得られた。
収量: 211mg (定量的)
粗生成物として得られた9−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(183mg、0.59mmol)を4mlのジクロロメタンに溶解し、そして0.6mlのHClの4Mジオキサン溶液(2.4mmol、4eq.)と氷浴で冷却しながら混合した。この混合物をRTで約16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を20mlの水に入れて凍結乾燥した。このようにして3−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸を粗生成物として無色非晶質物質の形態で得、これはさらなる反応に充分なほどきれいであった。収量: 176mg、定量的。
3.0g (14mmol)のエチルエステル前駆体、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル、を5mlのメタノールに溶解し、そしてRTでゆっくりと28ml (2eq.)の1MLiOH溶液と混合した。この混合物を終夜撹拌し; HPLC−MSは反応の完了を示した。メタノールを減圧下で留去し、残留物を1mlのHClを用いて過剰の酸が存在しないように注意深く酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下でエバポレーションすることにより濃縮した。収量: 2.25g、理論量の86%。
5gのBoc−(S)−Leu−OH (21.6mmol)、3.3gの1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(28.1mmol、1.3eq.)及び3.8gのHOBt (28.1mmol、1.3eq.)を60mlのジクロロメタン中に懸濁し、そして0℃で5.4gのEDCI (28.1mmol、1.3eq.)及び7.15mlのNEM (6.5g、56.2mmol、2.6eq.)と続けて混合した。混合物を0℃〜RTで終夜撹拌し、酸性(1MHCl溶液)、塩基性(飽和NaHCO3溶液)及び中性(飽和NaCl溶液)の条件下で振盪することにより抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。次いで混合物をシリカゲルで酢酸エチル/ヘプタンにてクロマトグラフィーにかけた。収量: 3.62g、理論量の57%。
1H NMR: 8.82 (s,1H); 6.92 (d、1H); 3.86 (m,1H); 1.55 (m,1H); 1.47 (m,2H); 1.36 (s,9H); 1.09 (m,2H); 0.86 (dd、6H); MS (ESI+): 296.3 .
実施例34からの生成物、[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]カルバミン酸tert−ブチル、(1.1g、3.72mmol)を20mlの1:1 TFA/ジクロロメタンと混合し、RTで30分間撹拌した。続いて、この混合物を減圧下でエバポレーションすることにより濃縮し、そして再びジクロロメタン及びトルエン中に入れて、溶媒及びTFA残留物を減圧下で除去した。得られたN−末端保護生成物をさらに直接反応させた。そのうち283mg (1.5mmol)を0℃で136mgのHOAt (1mmol、0.67eq.)、実施例33からの195mgの1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(1mmol、0.67eq.)、268mgのEDCI (1.4mmol、0.93eq.)及び0.32mlのNEM (2.5mmol)と2.5mlのTHF及び0.25mlのDMF中で混合し、そしてこの混合物を0℃〜RTで終夜撹拌した。続けて、溶媒を減圧下で留去し、そして残留物を酢酸エチルに入れて飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和NaCl溶液と共に振盪することにより抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒をエバポレートした後、RP−HPLC (グラジエント: アセトニトリル/水及び0.05% TFAの添加)を使用して精製した。生成物のフラクションを合わせて凍結乾燥した。収量: 25mg (混合フラクションを含まない)、理論量の7%に相当する。 1H NMR: 8.81 (s,1H); 7.84 (d、1H); 4.20 (m,1H); 3.83 (s,4H); 2.22 (m,1H); 1.75−0.8 (3m、約13 H; 1.05 (m,2H); 0.82 (dd、6H); MS (ESI+): 364.2。
収量: 1.50g (理論量の31%) MS (ESI+): 112。
収量: 200mg、理論量の20% MS (ESI+): 305。
(1.2mmol)の5mlのDMF中の溶液に続けて加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を10mlのジクロロメタンに入れ、少量のsat. NaHCO3溶液で洗浄し、次いで少量の希HCl溶液(pH=5)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。このようにして得られた残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル/水及び0.05% TFAの添加)により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥した。このようにして、N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミドを無色非晶質固体として得た。
収量: 200mg 、理論量の47%。MS (ESI+): 355.1。
1H NMR: 8.85 (s,1H); 6.68 (d、1H); 4.30 (m,1H); 3.30−3.40 (m,4H); 2.30 (m,2H); 1.60 (t,3H); 1.50 (m,2H); 1.25 (m,4H); 1.10 (m,2H); 0.30 (s,4H)。
ペンタン酸メチル
収量: 3.03g (理論量の45%)。
収量: 817mg (理論量の42%)
収量: 41mg (理論量の18%)。
収量: 30mg、理論量の62%。
1H NMR: 8.85 (s,1H); 7.22−7.40 (m,5H); 6.68 (d、1H); 4.40 (m,1H); 3.20−3.40
(m,6H); 2.15−2.40 (m,2H); 1.48 (d、2H); 1.25 (t,4H);1.10 (d、2H); 0.30 (s,4H);MS (ESI+): 431.3。
収量: 520mg (理論量の3 0%)。
収量: 75mg、(理論量の41%) MS (ESI+): 369。
収量: 30mg (理論量の62%)
収量: 20mg、理論量の56%。
1H NMR: 9.1 (s,1H); 7.85 (d、1H); 3.85 (m,1H); 3.00 (m,4H); 2.15 (m,2H); 1.65 (t,3H); 1.55 (m,4H)、1.50 (m,2H); 1.40 (t,4H); 1.37 (m,4H); 1.10 (m,2H);MS (ESI+): 419.1。
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−5−メチルヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド
ヒトカテプシンBの触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質を、不活性酵素としてSigma、Wiesbaden、Germany (カタログ番号C8571)から入手した。この酵素を以下のように活性化した:
25μgの酵素を、酢酸緩衝液で12.5μg/mlの濃度に希釈した。1容量部の酵素を20容量部のシステイン溶液と混合し、そして酢酸/Hepes緩衝液で0.11μg/mlの濃度に希釈し、そして37℃で5分間インキュベートした。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの3% (v/v)ジメチルスルホキシド水溶液と共に(反応1)10分間インキュベートした。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlの3% (v/v)ジメチルスルホキシド水溶液と共にインキュベートした(反応2)。
反応1及び反応2の両方において、0.3mmol/lの基質を含有する10μlの3%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、酵素反応を蛍光分光法(360nm(励起) / 465nm(発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、蛍光増加/分として示す。
阻害剤作用は、以下の式により阻害パーセントとして計算する:
阻害% =100 − [(反応2における蛍光増加/分) / (反応1における蛍光増加/分) × 100]。
酵素活性における50%阻害に必要な阻害剤濃度であるIC50を、阻害パーセントを種々の阻害剤濃度でプロットすることにより図式的に決定した。
酢酸緩衝液は、0.1mol/lの酢酸ナトリウム、0.1mol/lの塩化ナトリウム及び0.001% Pluronic(Sigma、Deisenhofen、Germany) を含有する(pH4.5)。
システイン溶液は、水中0.3mol/lのシステインを含有する。酢酸/Hepes緩衝液は、0.15mol/lの酢酸ナトリウム、0.15mol/lのHepes、0.3mol/lの塩化ナトリウム及び0.001% Pluronic (Sigma、Deisenhofen、Germany)を含有する(pH6.5)。
酵素溶液は、0.11μg/mlの酵素ドメインを含有する。
基質溶液は0.3mmol/lの蛍光発生基質 2−Arg−Arg−AMC (Bachem、Heidelberg、Germany)を含有する。
このタンパク質を、Sanofi−Aventis、Frankfurt、Germany製の不活性酵素として入手した。この酵素を以下のように活性化した:
1容量部の酵素を4容量部のシステイン溶液と混合し、そして酢酸/Hepes緩衝液で0.22μg/mlの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの3% (v/v) ジメチルスルホキシド水溶液と共に(反応1)10分間インキュベートした。酵素阻害活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlの3% (v/v)ジメチルスルホキシド水溶液と共にインキュベートした(反応2)。
反応1及び反応2において、0.3mmol/lの基質を含有する10μlの3% (v/v)ジメチルスルホキシド水溶液の添加後、酵素反応を蛍光分光法(360nm (励起) / 465nm (発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、蛍光増加/分として示す。
阻害剤作用は、以下の式により阻害パーセントとして計算する:
阻害% =100 − [(反応2における蛍光増加/分) / (反応1における蛍光増加/分) × 100]。
酵素活性における50%阻害に必要な阻害剤濃度であるIC50を、阻害パーセントを種々の阻害剤濃度でプロットすることにより図式的に決定した。
システイン溶液は水中0.3mol/lのシステインを含有する。酢酸/Hepes緩衝液は0.15mol/lの酢酸ナトリウム、0.15mol/lのHepes、0.3mol/lの塩化ナトリウム及び0.001% Pluronic (Sigma、Deisenhofen、Germany)を含有する(pH6.5)。
酵素溶液は、0.22μg/mlの酵素ドメインを含有する。
基質溶液は、0.3mmol/lの蛍光発生基質Boc−Ala−Gly−Pro−Arg−AMC (Bachem、Heidelberg、Germany)を含有する。
このタンパク質は、R&D Systems、Wiesbaden、Germany (カタログ番号.1183−CY)から不活性酵素として入手した。この酵素を以下のように活性化した:
5容量部の酵素を20容量部の酢酸緩衝液及び50容量部のシステイン溶液と共に37℃で5分間インキュベートした。酵素の活性化後、これをTris/HCl緩衝液を用いて0.65μg/mlの濃度に希釈した。酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの3%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液(反応1)と共に10分間インキュベートした。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの酵素阻害剤を含有する3% (v/v)ジメチルスルホキシド水溶液と共にインキュベートした(反応2)。
反応1及び反応2の両方において、0.15mmol/lの基質を含有する10μlの1.5%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、酵素反応を蛍光分光法(360nm (励起) /465nm (発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、蛍光増加/分として示す。
阻害剤作用は、以下の式により阻害パーセントとして計算する:
阻害% =100−[(反応2における蛍光増加/分)/(反応1における蛍光増加/分)× 100]。
酵素活性における50%阻害に必要な阻害剤濃度であるIC50を、阻害パーセントを種々の阻害剤濃度でプロットすることにより図式的に決定した。
酢酸緩衝液は0.05mol/lの酢酸ナトリウム、0.1mol/lの塩化ナトリウム及び0.001% Pluronic (Sigma、Deisenhofen、Germany)を含有する(pH5.5)。
システイン溶液は水中0.3mol/lのシステインを含有する。Tris/HCl緩衝液は0.1mol/lのTris/HCl、0.04mol/lのEDTA及び0.001% Pluronicを含有する(pH=7.5)。
酵素溶液は、0.65μg/mlの酵素ドメインを含有する。
基質溶液は、0.15mmol/lの蛍光発生基質Z−Val−Val−Arg−AMC (Bachem、Heidelberg、Germany)を含有する。
Ki = Ki,app/(1+[S]/KM) ; ここでKi,app = IC50
(Ki,appは、基質濃度[S]において酵素活性の50%阻害をもたらす競合基質の濃度である)
を適用することにより得た。
Sanofi製Caco−2/TC−7細胞を使用した。さらに、HTSマルチウェルプレート(24−ウェル、コーティングなし、Becton Dickinson、Becton Dickinsonフィルターの表面積 0.3cm2)を使用した。フィルター上の細胞密度は2×105/cm2であり、そして細胞株増殖用にT−75フラスコ(空気ぬきキャップを備えたCostar)上で1.3×104/cm2であった。
インキュベーション条件は37℃、空気湿度95%、10% CO2であった。培地を週に3回変えた(DMEM、Glutamax I、非必須AA、ペニシリン/ストレプトマイシン、FBS 20%)。
透過性アッセイ条件:頂部(apical)緩衝液HBSS (10mM HEPES及び0.5% BSAを含む、pH 6.5)及び基底(basal)緩衝液HBSS (10μM HEPES及び5% BSAを含む、pH7.4)を用いる非対称(asymmetric)スクリーニング条件。透過性実験を、37℃で2時間撹拌しながら行った。サンプルをLC−MSにより分析した。結果を平均Papp値(単一点、cm/秒)として報告した(透過性係数):
[A0]:試験溶液の頂部濃度
S:「挿入面積」: 0.3cm2
t:時間:2時間
Claims (11)
- 式Ia、
式中、ラジカル
ここで部分環
そしてここで2つの該部分環は、それぞれ非置換であるか又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換若しくは三置換され、
R4は、=O、=S、−(C 0 −C 3 )−アルキレン−C(O)−O−R10、−(C 0 −C 3 )−アルキレン−N(R21)−R22、−(C 0 −C 3 )−アルキレン−NH−C(O)−R21、−(C 0 −C 4 )−アルキレン−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル−R23、−(C 0 −C 3 )−アルキレン−O−R10、−(C 0 −C 4 )−アルキレン−フェニル、[ここでフェニルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される]、又は
−(C 0 −C 4 )−アルキル[ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR9により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R8は、フッ素、塩素、臭素、−O−(C 1 −C 3 )−フルオロアルキル又は−O−(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
R9は、ハロゲン、−NO 2 、−CN、=O、−OH、−CF 3 、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R21)−R22、−N(R21)−R22、−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル、−(C 0 −C 3 )−アルキレン−O−R10、−Si−(CH 3 ) 3 、−N(R10)−S(O) u −R10[ここでuは整数1又は2である]、−S−R10、−SO r −R10[ここでrは整数1又は2である]、−S(O) v −N(R10)−R20[ここでvは整数1又は2である]、−C(O)−R10、−(C 1 −C 8 )−アルキル、−(C 1 −C 8 )−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C 1 −C 3 )−フルオロアルキル、−O−R19、−NH−C(O)−NH−R10、−(C 0 −C 4 )−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−R12、−NH−C(O)−NH−R21、−N(R21)−C(O)−R22、−(C 0 −C 4 )−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−O−R12、−NH−C(O)−O−R10又は−O−CF 3 であり、
R10及びR20は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C 1 −C 6 )−アルキルであり、
R11及びR19は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C 1 −C 6 )−アルキルであり、
R12は、−(C 1 −C 6 )−アルキル、−(C 1 −C 6 )−アルキル−OH、−(C 1 −C 6 )−アルキル−O−(C 1 −C 6 )−アルキル、−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル、−(C 1 −C 6 )−アルキル−O−(C 1 −C 8 )−アルキル−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル、−(C 1 −C 6 )−アルキル−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル、[ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C 1 −C 4 )−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換される]であり、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C 1 −C 6 )−アルキル、−O−R12、−(C 0 −C 6 )−アルキレン−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル、−SO t −R10[ここでtは整数1又は2である]、又は−(C 1 −C 3 )−フルオロアルキルであり、
R23は、水素原子、−OH又は−O−(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
Xは、共有結合又は−N(R7)−であり、ここで
R7は、水素原子又は−(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
Yは、−C(O)−又は−S(O 2 )−であり、
pは整数1又は2であり、
R26は水素原子であり、
R27は水素原子、−(C 0 −C 4 )−アルキレン−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル、−(C 1 −C 6 )−アルキル、−(C 0 −C 2 )−アルキレン−フェニル[ここでフェニルは、非置換であるか又はハロゲン、−(C 1 −C 6 )−アルキル、−O−(C 1 −C 3 )−フルオロアルキル若しくは−O−(C 1 −C 6 )−アルキルにより置換される]、又は−(C 0 −C 2 )−アルキレン−ピリジルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C 1 −C 4 )−アルキル又は−(C 0 −C 4 )−アルキレン−(C 3 −C 6 )−シクロアルキルであり、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの群より選択され、そして非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換されるシクロアルキル環を形成するか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ジアジリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキサジアジナン、オキサジアゾリジン、オキサチアン、オキサチオラン、オキサアゼチジン、オキサゾリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラジナン、チアジアゾリジン、チアゼチジン、チアジリジン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオモルホリン、トリアゼチジン、トリアジナン又はトリアゾリジンの群より選択される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成し、これは非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される。 - 式Ia中、
部分環
部分環
R4は、−O−(C1−C4)−アルキル、=O、−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル又は−(C0−C4)−アルキレン−フェニル[ここでフェニルは、非置換であるか又はF、Cl、Br若しくは−O−(C1−C4)−アルキルで置換される]であり、
Xは、共有結合又は−NH−であり、
Yは、−C(O)−又は−S(O2)−であり、
pは整数1であり、
R27は、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、4−F−ベンジル又はベンジルであり、
R26は水素原子であり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、メチル又はエチルであるか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル若しくはシクロブチルラジカルを形成するか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか若しくは−(C1−C4)−アルキルで置換されるピペリジン環を形成する、
請求項1記載の式Iaの化合物。 - 式Ia中、
部分環
部分環
Xは、共有結合であり、
Yは、−C(O)−又は−S(O 2 )−であり、
pは整数1であり、
R27は、水素原子、−(C 1 −C 6 )−アルキル、4−F−ベンジル又はベンジルであり、
R26は水素原子であり、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピルラジカルを形成するか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか若しくは−(C 1 −C 4 )−アルキルで置換されるピペリジン環を形成する、
請求項1記載の式Iaの化合物。 - 化合物
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ヘキシル]−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2,8−ジ−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリ−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3,3−ジメチル−1−オキサ−5,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニル−ブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−ベンジル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3−フェニル−1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2,2−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド、
N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−[3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ウレイド]−4,4−ジフルオロペンタオキシド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ブチル]−2−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−4−シクロプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−シクロプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−(4−メトキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−シクロプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ヘキシル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−7−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−2−シクロ−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−2−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(4−シアノ−1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(4−シアノ−1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロペンチル]−又は
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド
である、請求項1又は2に記載される式Iaの化合物。 - 化合物
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニル−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタアミド、
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載される、式Iaの化合物又は式Iaの化合物の立体異性体又は式Iaの化合物の生理学的に適合性の塩又は式Iaの化合物の溶媒和物若しくは水和物又は式Iaの化合物のN−オキシドを製造する方法であって、
a) 式II
e) その化学構造のために鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態で存在する、工程a)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な塩若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、又はキラルな鏡像異性的に純粋な化合物、例えばアミノ酸により誘導体化し、このようにして得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体若しくはジアステレオマーへと分離すること、又は
f) 工程a)により製造された式Iaの化合物を、遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合には、生理学的に不適合性の塩からそれを放出させて、それを生理学的に許容しうる塩へと変換すること、又は
g) その化学構造によりN−オキシドを形成し得る、工程a)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体をN−オキシドへと変換し、N−オキシドが存在する場合には、それを遊離アミン若しくはアミンの塩に変換すること、
を含む、上記方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載される、式Iaの化合物又は式Iaの化合物の立体異性体又は式Iaの化合物の生理学的に適合性の塩又は式Iaの化合物の溶媒和物若しくは水和物又は式Iaの化合物のN−オキシドを製造する方法であって、
b) 式Va若しくはVb
e) その化学構造のために鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態で存在する、工程b)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な塩若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、又はキラルな鏡像異性的に純粋な化合物、例えばアミノ酸により誘導体化し、このようにして得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体若しくはジアステレオマーへと分離すること、又は
f) 工程b)により製造された式Iaの化合物を、遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合には、生理学的に不適合性の塩からそれを放出させて、それを生理学的に許容しうる塩へと変換すること、又は
g) その化学構造によりN−オキシドを形成し得る、工程b)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体をN−オキシドへと変換し、N−オキシドが存在する場合には、それを遊離アミン若しくはアミンの塩に変換すること、
を含む、上記方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載される、式Iaの化合物又は式Iaの化合物の立体異性体又は式Iaの化合物の生理学的に適合性の塩又は式Iaの化合物の溶媒和物若しくは水和物又は式Iaの化合物のN−オキシドを製造する方法であって、
c) 式VIIa若しくはVIIb
e) その化学構造のために鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態で存在する、工程c)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な塩若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、又はキラルな鏡像異性的に純粋な化合物、例えばアミノ酸により誘導体化し、このようにして得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体若しくはジアステレオマーへと分離すること、又は
f) 工程c)により製造された式Iaの化合物を、遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合には、生理学的に不適合性の塩からそれを放出させて、それを生理学的に許容しうる塩へと変換すること、又は
g) その化学構造によりN−オキシドを形成し得る、工程c)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体をN−オキシドへと変換し、N−オキシドが存在する場合には、それを遊離アミン若しくはアミンの塩に変換すること、
を含む、上記方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載される、式Iaの化合物又は式Iaの化合物の立体異性体又は式Iaの化合物の生理学的に適合性の塩又は式Iaの化合物の溶媒和物若しくは水和物又は式Iaの化合物のN−オキシドを製造する方法であって、
d) 式IX
e) その化学構造のために鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態で存在する、工程d)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な塩若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、又はキラルな鏡像異性的に純粋な化合物、例えばアミノ酸により誘導体化し、このようにして得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体若しくはジアステレオマーへと分離すること、又は
f) 工程d)により製造された式Iaの化合物を、遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合には、生理学的に不適合性の塩からそれを放出させて、それを生理学的に許容しうる塩へと変換すること、又は
g) その化学構造によりN−オキシドを形成し得る、工程d)により製造された式Iaの化合物、又は式Iaの適切な前駆体をN−オキシドへと変換し、N−オキシドが存在する場合には、それを遊離アミン若しくはアミンの塩に変換すること、
を含む、上記方法。 - 薬学的に適切でかつ生理学的に適合性の担体、添加剤並びに/又は他の活性成分及び/若しくは賦形剤と共に、請求項6に記載の式Iaの化合物を特徴とする、医薬。
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