PT2032535E - Nitrilos espiro-cíclicos como inibidores de protease - Google Patents

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PT2032535E
PT2032535E PT07725450T PT07725450T PT2032535E PT 2032535 E PT2032535 E PT 2032535E PT 07725450 T PT07725450 T PT 07725450T PT 07725450 T PT07725450 T PT 07725450T PT 2032535 E PT2032535 E PT 2032535E
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alkyl
carboxylic acid
spiro
compound
formula
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PT07725450T
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Michael Wagner
Armin Bauer
Manfred Schudok
Anna Kohlmann
Original Assignee
Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO "NITRILOS SPIRO—CÍCLICOS COMO INIBIDORES DE PROTEASE" A invenção refere-se a compostos espiro substituídos, carbocíclicos e heterocíclicos, da fórmula Ia, que inibem tiol proteases, processos para a sua preparação e utilização dos mesmos como medicamentos.
As enzimas proteolíticas, conhecidas como proteases e peptidases, são enzimas muito importantes que perfazem cerca de 2% dos genes em organismos humanos, microrganismos patogénicos e também noutras formas de vida. A sua importância particular reside no facto de elas influenciarem muitos processos fisiológicos, em que elas desempenham um papel importante na activação, síntese ou decomposição de outras proteínas. Daí resulta inevitavelmente uma função reguladora crucial que se inicia na concepção, nascimento, crescimento, maturação, envelhecimento, doenças, até à morte. 0 balanço dos diferentes processos é de importância central para a vida e sobrevivência dos organismos. Caso se chegue a um desequilíbrio de processos catalisados por proteases, por factores endógenos ou exógenos como predisposição genética ou factores ambientais, podem ocorrer distúrbios massivos no processo normal de desenvolvimento, distúrbios agudos até seriamente crónicos para a saúde, até doenças ameaçadoras da vida. 1
As proteases são igualmente essenciais e responsáveis nos processos de replicação e transmissão virai, bacteriana e de outros organismos parasitas, que são responsáveis, por exemplo, por doenças infecciosas, e naturalmente da mesma forma por todos os outros processos fisiológicos e patofisiológicos no reino vegetal e animal.
Devido a esta grande importância geral para a nossa saúde foi já desenvolvida uma multiplicidade de inibidores de proteases que se encontram no mercado ou em todos os estados de desenvolvimento: não apenas como medicamentos mas também como meios de diagnóstico, vacinas e suplementos alimentares.
Distinguem-se 5 classes de enzimas proteolíticas, divididas de acordo com os resíduos cataliticamente activos relevantes para a hidrólise enzimática: proteases de aspartilo, de serina, de cisteína, metaloproteases e proteases de treonina. Os inibidores de todas estas classes são objecto de extensos trabalhos num campo alargado para o combate de doenças de diferentes tipos. No mercado encontram-se vários inibidores de proteases muito eficazes, por exemplo inibidores de ACE, inibidores de protease de VIH-1, bem como inibidores de trombina e de elastase, seguidos por um grande número de inibidores que se encontram em fases clínicas. Um resumo encontra-se por exemplo na Medicinal Chemistry, 2005, vol. N° 1, pág. 71 - 104.
As proteases de cisteína (tiol) estão divididas em três classes principais: semelhantes a papaína, semelhantes a ICE (caspases) e proteases picornavirais. Do ponto de vista do mecanismo, a hidrólise da ligação amida efectua-se de maneira semelhante como no caso da classe das proteínas de serina, através de um ataque do anião tiolato ao carbono de carbonilo e 2 formação de um estado de transição tetraédrico. Os representantes mais proeminentes da superfamília da papaína como grupo maior e mais importante das proteases de tiol são as catepsinas, que possuem uma distribuição natural alargada em diferentes tecidos e às quais é atribuída uma função importante tanto em processos fisiológicos normais, como também em processos patológicos. Sao particularmente enfatizados os processos intracelulares de decomposição e remodelação de proteínas. De modo correspondente, é atribuída importância às catepsinas de cisteína nos seguintes tipos gerais de distúrbios: doenças músculo esqueléticas, em particular doenças de degradação óssea, doenças inflamatórias, em particular artrites, doenças ateroscleróticas, enfisemas, distrofias, doenças cancerosas, doenças do aparelho periodontal, doenças infecciosas (infecções virais, parasitárias e bacterianas), doenças neurodegenerativas, doenças do sistema imunitário, isquémias, leucodistrofias, glomerulonefrite. De acordo com a natureza das proteases, as propriedades patogénicas são exercidas em particular através de três mecanismos superiores: a degradação de tecido (conjuntivo) facto pelo qual são despoletados uma multiplicidade de sintomas e também de processos adicionais, a criação de proteínas e péptidos patogénicos ou bioactivos, que por seu lado exercem a sua acção directamente ou em cascata de sinais, bem como o processamento de antigénios, por exemplo a apresentação de péptidos antigénicos na superfície das células, facto pelo qual é depois finalmente iniciada uma resposta imunitária.
Os representantes conhecidos das catepsinas de cisteína são em particular a catepsina B, Η, K, L, F, V, W, X, 0, C e S (A. J. Barrett; N. D. Rawlings; J. F. Woessner; ed.; Handbook of Proteolytic Enzymes, 2a ed., 2004; Editor: Elsevier, Londres). 3 A catepsina F foi encontrada pela primeira vez em macrófagos e está envolvida no processamento de antigénios. Condicionada pela ocorrência em macrófagos estimulados dos pulmões, foi postulada uma função importante em doenças inflamatórias das vias respiratórias. A catepsina L está envolvida na proteólise lisossomal normal, mas também em diferentes casos de doença, como metastização de melanomas. A catepsina S desempenha um papel chave em muitos processos que são importantes no âmbito da apresentação de antigénios e encontra-se assim reforçada em células apresentadoras de antigénios. A este respeito, os inibidores da catepsina S são possivelmente agentes activos na prevenção, inibição ou tratamento de doenças imunes e autoimunes. Além disso a catepsina S também é segregada a partir de várias células apresentadoras de antigénios e desempenha por isso um papel em interacções extracelulares da matriz, que possuem igualmente um significado crucial em muitos processos patológicos. São enfatizadas diferentes doenças (auto)imunes e inflamatórias; em particular a doença de Alzheimer, doença de Coreia - Huntington, diabetes juvenil, esclerose múltipla, pênfigo vulgar, doença de Graves, miastenia grave, lúpus eritematoso sistémico, IBD, artrite reumatóide e tiroidite de Hashimoto, MS, ALS, doenças alérgicas como asma, respostas imunitárias alogénicas, como reacções de rejeição no transplante de órgãos ou transplantes de tecido. Além disso a catepsina S está associada com a COPD (como enfisema), bronqueolite, elastólise excessiva das vias respiratórias no caso de asma ou bronquite, pneumonite, mas também com doenças cardiovasculares como rupturas da placa e 4 ateromas, bem como endometriose e dor neuropática crónica. A catepsina S está além disso associada com doenças fibrilhares e com isso podem possivelmente ser utilizados inibidores para o tratamento de amiloidose sistémica. Níveis elevados de catepsina B e distribuições correspondentes encontram-se em diferentes tumores - com isso está atribuído um papel à catepsina B na invasão de tumores e metastização. Encontra-se igualmente actividade reforçada de catepsina B na artrite reumatóide, osteoartrite, pancreatite aguda, doenças inflamatórias das vias respiratórias, Pneumocystisis carinii e doenças ósseas ou das articulações. Pôde ser comprovado um aumento significativo de níveis sinoviais de catepsina B em modelos de osteoartrite. Pode encontrar-se uma revisão sobre a sobrexpressão independente de citocinas e a relevância para osteoartrite em A. Baici et al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, supl. 2, 24 - 28 (2005). A expressão de catepsina K é particularmente pronunciada (mas não exclusivamente) em osteoclastos (p. ex. D. Brõmme et alJ. Biol. Chem. 271, 2126 - 32 (1996)) e representa aí cerca de 98% da actividade total da protease cisteína, localizada principalmente intracelularmente no interior dos lisossomas. Um distúrbio autossomal recessivo da expressão de catepsina K (carência por mutação), picnodisostose, é caracterizado por um fenótipo osteopetrótico, com reduzida ressorção óssea, distúrbios de ossificação e distúrbios massivos do crescimento. Igualmente pôde ser mostrado com nucleótidos anti-sentido de catepsina K bem como com ratinhos Knockout, que a catepsina K é responsável pela degradação óssea mediada por osteoclastos. Consequentemente assume-se daí que uma inibição de catepsina K conduz a ressorção óssea reduzida e com isso deverá 5 representar uma possibilidade de terapia para todas as doenças que são caracterizadas por uma degradação óssea aumentada, portanto em particular deverá apresentar relevância para o tratamento de osteoporose. Condicionado por uma actividade significativamente aumentada na gama ligeiramente ácida entre pH 4 e 8, sucede a degradação enzimática da rede de colagénio nos ossos acompanhada com destruição acidolitica da matriz mineral. Aqui é particularmente afectado o colagénio humano de tipo I como componente principal das proteínas nos ossos; este comprova-se como um substrato muito bom para catepsina K. Por conseguinte associam-se também outras doenças, que são acompanhadas com actividade catabólica aumentada ao nível do colagénio, com catepsinas e particularmente com catepsina K. Em primeiro lugar pode indicar-se aqui a osteoartrite, caracterizada por um desequilíbrio da formação e degradação da matriz de cartilagem, provocada por enzimas catabolicamente activas como por exemplo metaloproteinases, mas também outras. Por conseguinte é obvio e entretanto também comprovado que uma inibição de catepsina K deverá ter, igualmente aqui, efeitos favoráveis sobre o processo da doença (a degradação do colagénio por catepsina K mediada por fibroblastos sinoviais é descrita em W.-S. Hou et al., Am. J. Pathol. 159, 2167 - 2177 (2001)). A importância das catepsinas K e S nas doenças músculo-esqueléticas como osteoporose e osteoartrite é descrita em detalhe por D. Brõmme et al., Advanced Drug Delivery Reviews 57, 973 - 993 (2005) .
Condicionado pelos conhecimentos descritos acima em detalhe sobre catepsinas de cisteína em diferentes processos de doença, estas são consideradas como pontos de ataque muito promissores no desenvolvimento de medicamentos, de modo que iniciou-se uma 6 pesquisa intensiva para inibidores específicos, específicos de grupo ou também inespecíficos.
Os inibidores das proteases de cisteína são há muito conhecidos, por exemplo as cistatinas como inibidores endógenos de polipéptidos. Os inibidores de baixo peso molecular foram isolados pela primeira vez em 1981 a partir de Aspergillus. Neste caso trata-se de inibidores potentes, irreversíveis, com toxicidade diminuta, mas também especificidade deficiente, uma vez que a par das catepsinas B, K, L, S e H também inibem largamente as calpaínas. Desde aí foi encontrada uma multiplicidade de inibidores com especificidades ou mecanismos distintos - por conseguinte foram encontrados ou sintetizados inibidores irreversíveis que se ligam de forma covalente, como também inibidores reversíveis que se ligam de forma covalente, ou inibidores reversíveis que não se ligam de forma covalente.
Os desenvolvimentos mais recentes foram descritos em conjunto em detalhe (W. Kim, K. Kang, Expert Opin. Ther. Patents 13, 3, 419 - 32 (2002); U. B. Grabowska, Curr. Opin. Drug Disc Dev. 8, 5, 619 - 30 (2005); R. L. Thurmond et al., Curr. Opin. Invest.
Drugs 6, 5, 473 - 482 (2005)). São de particular interesse os inibidores reversíveis que se ligam de forma covalente. Deste grupo, a classe dos nitrilos em particular pôde ser identificada como muito promissora. Estes são descritos em detalhe, por exemplo nos pedidos WO 99/24460, WO 2000/55125, WO 2004/052921, bem como também WO 2005/040142.
No esforço de encontrar compostos eficazes para o tratamento de doenças que são provocadas directa ou indirectamente por catepsinas de cisteína, foi agora verificado que os compostos espiro de acordo com a invenção, nitrilos 7 inibidores das catepsinas de espiro-cíclicos, são fortes cisteína, em particular de catepsina K e/ou S, enquanto outras proteases de cisteína, como calpaína, são inibidas de forma claramente mais fraca ou não são de todo inibidas. Além disso, os compostos de acordo com a invenção apresentam uma biodisponibilidade melhorada, o que se mostra já in vitro em testes de permeabilidade correspondentes em Caco. A invenção refere-se por conseguinte a um composto da fórmula Ia
e/ou a todas as formas estereoisoméricas do composto da fórmula Ia e/ou misturas destas formas em qualquer razão, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula Ia e/ou solvatos ou hidratos do composto da fórmula Ia, em que GX3) o resíduo sv— representa um composto espiro, em que os anéis Γα\ Λ) parciais y e sao respectivamente iguais ou diferentes e independentemente um do outro a) representam um cicloalquilo-(C3-C11) saturado ou parcialmente saturado, em que o cicloalquilo não está ligado em ponte, está ligado em ponte ou está anelado, e não está substituído ou, de acordo com o tamanho de anel, está substituído uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente umas das outras, com R4, ou b) representam um heterociclo de três até onze membros saturado ou parcialmente saturado que, de acordo com o tamanho de anel, podem conter um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série de oxigénio, azoto ou enxofre e em que o heterociclo não está ligado em ponte, está ligado em ponte ou está anelado, e não está substituído ou, de acordo com o tamanho de anel, está substituído uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente umas das outras, com R4, em que R4 representa -NO2, -CN, =0, =S, -OH, -CF3, -SF5, -alquileno-(C0-C3)-S-R10, -Si- (CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, -alquileno-(C0-C5)-0-C (0)-R21, -alquileno-(C0-C5)-0-C(0)-RIO, -alquileno-(C0-C3)-0-R10, -alquileno-(C0-C3)-N(R21)-R22, -alquileno-(C0-C3) -N (RIO ) -S (02) -RIO, -alquileno- (C0-C5) -cicloalquilo- (C3-C8) -R23, -alquileno- (C0-C5) -f luoroalquilo- (Ci-C3) , -alquileno-(Co-Cs)-N (RIO )-0(0)- R21, -alquileno-(C0-C3)-C(0)-N(R21)-R22, alquilo-(C0-C4) , em que alquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R9, -alquileno-(C0-C4)-arilo, em que arilo é seleccionado do grupo fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, em que arilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, ou alquileno-(C0-C4)-Het, em que Het é seleccionado do grupo azetidinilo, benzimidazolinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, 9 benzisotiazolilo, quinolinilo, dioxolilo, dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, octa-hidroisoquinolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidropiridinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, e este resíduo Het não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, R8 representa halogéneo, carbamimidoilo, -NO2, =0, -CF3, -SF5, -C(0)-0-R10, -CN, -C(0)-NH2, -oh, -NH2, -0- CF3, -C(0)-N(RIO)-R20, -N(RIO)-R20, -cicloalquilo-(C3-C8) , -0-alquilo-(Ci-Cg) , -O-alquileno-(C0-C4) -cicloalquilo-(03-0β) , -alquilo- (Cq-Cg) , -alquileno-(C0-C4)-cicloalquilo-(C3-C8) , em que os resíduos alquilo indicados não estão substituídos ou estão substituídos uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com halogéneo, NH2, -oh, -o-ch3, -so2-ch3 ou -so2-cf3, R9 representa halogéneo, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-O-RIO, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo- (C3—Cg) , -alquileno-(Cq-C3)-O-RIO, -Si-(CH3)3, -N(R10)- 10 S (Ο) U-R10, em que u é o número inteiro 1 ou 2, -S-R10, -SOr-Rl0, em que r é o número inteiro 1 ou 2, -S(0)v- N(RI 0)-R2 0, em que v é o número inteiro 1 ou 2, -C(0)-O-Rl0, -alquilo-(Ci-C8), -alcoxilo-(Ci-C8) , fenilo, feniloxilo, -fluoroalquilo-(Ci-C3), -0- R19, -NH-C(0)-NH-R10, -alquilo-(C0-C4)-C(0)-0- C(R11,R19)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R2 2, -alquilo-(C0-C4)-C(0)-0-C(RI1, RI9)-0-C(0) - RI2, -NH-C(0)-O-RIO, -O-CF3 ou Het, em que Het é definido como em cima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, por R8, RIO e R20 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo-(Ci-Cê) , -alquilo-(C0-C4) - OH, -f luoroalquilo-(C1-C3) , -alquil-(C0-C4) -0-alquilo-(C1-C4) , -alquil- (C0-C5) -cicloalquilo- (C3-C8) , alquileno-(C0-C2)-arilo, em que arilo é definido acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -alquilo-(Ci-C6), -0-alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou -cicloalquilo-(C3-C8), ou -alquileno-(C0-C2)-Het, em que Het é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -alquilo-(Ci-Ce) , -0-alquilo-(Ci-Ce) , halogéneo ou -cicloalquilo-(C3-Cg),
Rll e R19 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou -alquilo- (Ci-Cõ) , 11 R12 representa -alquilo- (Ci-C6), -alquilo-(Ci-Cô)- OH, -alquil-(Ci-C6)-O-alquilo-(Ci-C6> , -cicloalquilo-(C3-C8) , -alquil- (Ci-C6) -O-alquil- (Ci-C8) -cicloalquilo-(C3—Cg) , alquil-(Ci-C6)-cicloalquilo-(C3-C8) , em que o resíduo cicloalquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -OH, -0-alquilo-(C1-C4) ou RIO, R21 e R22 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo-(Ci-Cô) , em que alquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, -alquileno-(C0-C6)-cicloalquilo-(03-08) , -SOt-R10, em que t significa o número inteiro 1 ou 2, -f luoroalquilo-(C1-C3) , -0-R12, -alquileno-(C0-C6) - arilo, em que arilo é definido como acima e alquileno e arilo não estão substituídos ou estão substituídos uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, ou -alquileno- (Co-Cõ) -Het, em que Het é definido como acima e alquileno e Het não estão substituídos ou estão substituídos uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8 R21 e R22 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel monocíclico heterocíclico de quatro até oito membros que, a par do átomo de azoto, pode ainda conter adicionalmente, de acordo com o tamanho do anel, um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes da série de oxigénio, azoto ou enxofre, e em que o heterociclo 12 não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8 R23 representa átomo de hidrogénio, -OH ou -O-alquilo-(Ci-C4) , X representa uma ligaçao covalente, -N(R7)- ou -0-, em que R7 representa um átomo de hidrogénio, -alquileno-(C0-C4) -cicloalquilo-(C3-C6) ou -alquilo-(C1-C4) , Y representa -C(0)-, -C(S)- ou -S(02)-, p representa o número inteiro 1 ou 2, R27 representa um átomo de hidrogénio, -alquilo- (Ci-C6) , -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , halogéneo, -alquileno- (C0-C4) -Het, em que Het é definido como acima e não está substituído ou está substituído por halogéneo, -alquilo-(Ci-Cê ), -0- f luoroalquilo-(C1-C3) ou -0-alquilo-(Ci-C6) , ou -alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído com halogéneo, -alquilo-(Ci-C6) , -0-fluoroalquilo-(C1-C3) ou -0-alquilo- (Ci-C6) , R26 representa átomo de hidrogénio, -alquilo-(C1-C4) ou -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , R24 e R25 sao iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de 13 hidrogénio, -alquilo-(Ci-Cô) , -alquileno-(C0-C4) -cicloalquilo-(C3-C6) , -fluoroalquilo-(C1-C3) , -alquileno-(C0-C4)-arilo, em que arilo é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, ou -alquileno-(C0-C4)-Het, em que Het é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de cicloalquilo de três até seis membros que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com RIO ou flúor, R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um resíduo hetero-cicloalquilo de três até seis membros que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, por RIO ou flúor. 2) Um objecto adicional da invenção é o composto da fórmula
Ia em que o anel parcial seguinte
foi seleccionado do grupo 14
X Χν νΧ Λ X Χ,Ν Ν-Ν '—Ν ^—Ν .-V-Ν Ν-Ν .••V-1'1
δ □ o O
ο '—Ν cXX Ν νΧΧ \_/
Ο Ό 0 Ο Ó Ό /0 Ο Ό Ο ,Ο --Ο -Ρ-Ρ-Ρ ·Ρ..·Ρ 0 01 0! .0 03 0 0 0 00 00 Ρόν Ó Ó Õ Ó ΟΡΟ 'Ο Ο Ο 0:0,0,0 ,Ο ΡΡΡ :Ο,Ο:Ο0Ϊ00.000 15 Ο Ό Ό "Ό Ρ >0. 0 Ο
õ Ο
s I Ν
em que as linhas a tracejado representam o respectivo ponto de ligação ao segundo anel parcial, ligações simples nas estruturas listadas podem estar parcialmente substituídas com ligações duplas ou podem estar aí condensados sistemas de anel adicionais, e C0 em que o anel parcial s'—' foi seleccionado do grupo seguinte 16
Ν Ν
:-0 ·,0 ·,0 ,Ο
.Ο ,0,0 ·:0 Ό ' Ο 'Ο
ρ ,ρ ,ρ ,ρ .0 ρ ρ ρ ,0;:0 Õ 0 Ό -Ο ::0 Ό Ò -,Ο
17 em que as linhas a tracejado representam o respectivo ponto de ligação ao segundo anel parcial, ligações simples nas estruturas listadas podem estar parcialmente substituídas com ligações duplas e ambos os anéis parciais A e B não estão substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, uma vez até quatro vezes com R4, e os resíduos X, Y, R27, p, R26, R24, R25 e R4 apresentam o significado indicado em cima. 3) Um objecto adicional da invenção é o composto da fórmula (Tb)
Ia em que os anéis parciais —s e '—·/ foram seleccionados respectivamente de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclooctano, biciclo[4.2.0]octano, octa-hidro-indeno, decalina, deca-hidro-benzociclo-hepteno, dodeca-hidro-heptaleno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[2.2.2]octano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, benzimidazolina, 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro- benzo[c]tiofeno, 2,3-di-hidro-benzofurano, 2,3-di-hidro- benzooxazole, 2,3-di-hidro-benzotiazole, 1,3-di-hidro- isobenzofurano, 4,5-di-hidro-isotiazole, 2,3-di-hidro-isoxazole, 2,5-di-hidro-isoxazole, 4,5-di-hidro-isoxazole, 5,6-di-hidro-4H- [1.2] oxazina, benzo[1,3]dioxole, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1.3- diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1.4- diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, [1,3]dioxepano, 1.4- diozocano, dioxole, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, [1.3] ditiano, [1,3]ditiolano, hexa-hidro-piridazina, hexa-hidro-pirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, 18 isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano, [1,3,5]oxadiazinano, [1,2,3]oxadiazolidina, [1.3.4] oxadiazolidina, 1,2-oxa-tiepano, 1,2-oxatiolano, [1,3]oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1.4- oxazina, oxazinano, 1,3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetra-hidroquinolina, tetra- hidrofurano, tetra-hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno, tetra-hidropirano, tetra-hidropiridina, 1.2.3.4- tetra-hidropirimidina, 1,2,5,6-tetra-hidropirimidina, tetra-hidrotiofeno, tetrazina, tiadiazina, [1,2,6]tiadiazinano, [1.3.4] tiadiazolidina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, [1,2]tiazinano, [1,3]tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2, 4-triazina, 1,3,5-triazina, [1,2, 4]triazinano ou [ 1,2,4]triazolidina, e em que ambos os anéis parciais não estão respectivamente substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho do anel, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes com R4, e os resíduos X, Y, R27, p, R26, R24, R25 e R4 são definidos como em 4). 4) Um objecto adicional da invenção é o composto da fórmula Ia, em que G>
O os aneis parciais ^' e, independentemente um do outro, são respectivamente seleccionados do grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 1,3-di-hidro-isobenzofurano, 2,3-di-hidro-isoxazole, 2,5-di-hidro-isoxazole, 4,5-di-hidro-isoxazole, 1,3-dioxano, dioxolano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, 19 morfolina, 1,3-oxazinano, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, e em que ambos os anéis parciais não estão substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho do anel, uma, duas ou três vezes com R4, R4 representa =0, =S, -alquileno-(C0-C3)-C(0)-0- R10, -alquileno- (C0-C3) -N (R21) -R22, -alquileno-(C0-C3) -NH-C (0) -R21, -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) -R23, -alquileno-(C0-C3)-O-RIO, -alquileno- (C0-C4) -fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, ou -alquilo-(C0-C4) , em que alquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R9, R8 representa flúor, cloro, bromo, -0-fluoroalquilo-(C1-C3) ou -0-alquilo-(C1-C4) , R9 representa halogéneo, -NO2, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0- R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo- (C3-C8), -alquileno-(C0-C3)-O-RIO, -Si-(CH3)3, -N(R10)- S(O)u-R10, em que u é o número inteiro 1 ou 2, -S-R10, -SOr-Rl 0, em que r é o número inteiro 1 ou 2, -S(0)v-N(R10)-R20, em que v é o número inteiro 1 ou 2, -C(0)-0-R10, -alquilo-(Ci-Cs) , -alcoxilo- (Ci-C8) , fenilo, feniloxilo, -fluoroalquilo-(C1-C3), -0-R19, -NH-C(0)-NH- R10, -alquilo- (C0-C4) -C (0) -0-C (Rll, R19 ) -0-C (0) - R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21)-C(0)-R22, -alquilo-(C0-C4) -C(0) -0-C(RH,R19) -0-C(0) -R12, -NH-C (0)-O-RIO ou -O-CF3, 20 RIO e R20 são iguais ou independentemente um do outro, ou -alquilo-(Ci-C6) , diferentes representam, átomo de hidrogénio e RI 1 RI 2 representam, de hidrogénio
R21 R23 X R7 Y R19 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro, átomo ou -alquilo-(C1-C6) , representa -alquilo-(Οι-Οε) , -alquilo-(Οχ-Οε) - OH, -alquil-(Οι-Οε)-O-alquilo-(Οι-Οε) , -cicloalquilo-(C3-C8) , -alquil- (Οι-Οε) -O-alquil- (Ci-Cs) -cicloalquilo-(C3-C8) , -alquil-(Οι-Οδ)-cicloalquilo-(C3-C8) , em que o resíduo cicloalquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -OH, -O-alquilo-(C1-C4) ou RIO, R22 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo- (Ci-C6) , -alquileno-(Co-C6) - cicloalquilo-(C3-C8) , -0-R12, -SOt-R10, em que t é o número inteiro 1 ou 2, ou -fluoroalquilo-(C1-C3) , representa átomo de hidrogénio, -OH ou -O-alquilo-(C!-C4) , representa uma ligaçao covalente ou -N(R7)-, em que representa átomo de hidrogénio ou -alquilo-(C1-C4) , representa -C(0)- ou -S(02)-, 21 Ρ R2 6 R2 7 R2 4 R24 R2 4 representa ο número inteiro 1 ou 2, representa átomo de hidrogénio, representa átomo de hidrogénio, -alquilo- (Ci-C6> , -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , -alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído com halogéneo, -alquilo- (Ci-C6) , -0-f luoroalquilo- (C1-C3) ou -O-alquilo-(Ci-Cõ), ou -alquileno-(C0-C2)-piridilo, R25 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, -alquilo-(C1-C4) ou -alquileno-(C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de cicloalquilo seleccionado do grupo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com RIO ou flúor, R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um resíduo hetero-cicloalquilo de três até seis membros, seleccionado do grupo de aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexo- hidropiridazina, hexo-hidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, tetra- 22 hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano ou triazolidina, que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com RIO ou flúor. 5) Um objecto adicional da invenção é o composto da fórmula Ia, em que © o anel parcial é seleccionado do grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 1,3-di-hidro-isobenzofurano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, <T> o anel parcial ν é seleccionado do grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, morfolina, oxazolidina, piperidina e pirrolidina, e em que ambos os anéis parciais não estão substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho do anel, uma, duas ou três vezes com R4, em que R4 representa -alquilo-(Ci-C4), -O-alquilo-(C1-C4), =0, -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) ou -alquileno-(C0-C4)-fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído com F, Cl, Br ou -0-alquilo- (C0-C4) , 23
X representa uma ligaçao covalente ou -NH-, Y representa -C(0)- ou -S(02)-, p representa o número inteiro 1, R27 representa átomo de hidrogénio, -alquilo-(Ci-Cõ) , 4-F-benzilo ou benzilo, R26 representa átomo de hidrogénio, R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, metilo ou etilo, R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um resíduo de ciclopropilo ou ciclobutilo, ou R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de piperidina, que não está substituído ou está substituído com -alquilo-(Ci-C4) . 6) Um objecto adicional da invenção sao compostos da fórmula Ia da série [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, 24 [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-azaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-(4-metoxifenil)-l-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8 carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 4-oxo-l-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8 carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido l-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-meti1-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 3,3-dimetil-l-oxa-5,9-diazaespiro[5.5]undecano-9 carboxilico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida do ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-azaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-benzil-l-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8 carboxilico, 25 [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-(4-fluorofenil)-l-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8 carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 3-fenil-1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9 carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 9-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 9-ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3 carboxilico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido espiro[2.3]hexano-l-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2,2-dimetil-l-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8 carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-aza-espiro[4.5]decano-2-carboxilico,
[(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido l-oxa-4-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico, (1-cianociclopropil)-amida do ácido (S)-2-[3-(1,4-dioxa espiro[4.5]dec-8-il)-ureido]-4,4-difluoro-pentanóico, 26
F F
[ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2 carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7 carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, (1-cianociclopropil)-amida do ácido (S)-2-(8-aza espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanóico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 4-ciclopropil-l-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-9 carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 9-ciclopropil-l-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano-4 carboxilico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-ciclopropilmetil-3-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8 carboxilico,
[ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-(4-metoxi-fenil)-l-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8 carboxilico, 27 [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-(4-metoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8- carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7- carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8- carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3- carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2- carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 7-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza- espiro [ 5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 2-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, 28 [(S)-1-(1-cianometil-carbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(4-ciano-l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(4-ciano-l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil] -amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-pentil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico e [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico.
Pelos termos "alquilo-(C1-C3)", "alquilo-(C1-C4)" ou "alquilo-(C1-C10)" entendem-se resíduos de hidrocarbonetos cuja cadeia de carbono é linear ou ramificada e contém 1 até 3, 1 até 4, ou 1 até 10 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-pentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetilbutilo, neo-hexilo, heptilo, octanilo, nonanilo ou decanilo.
Pelos termos "-alquileno- (C0-C3) ", "-alquileno- (C0-C4)" ou "-alquileno-(C1-C5)" entendem-se resíduos de hidrocarbonetos cuja cadeia de carbono é linear ou ramificada e contém 1 até 3, 1 até 4, ou 1 até 5 átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, propileno, iso-propileno, iso-butileno, butileno, terc-butileno, iso-pentileno ou neopentileno. "-Alquileno-Co" é uma ligação covalente.
Pelos termos "alcoxilo-(Ci-C8)" entendem-se resíduos como -O-alquilo-(Ci-C8) , em que -alquilo-(Ci-C8) está ligado com um átomo de carbono a um átomo de oxigénio. 29
Pelo resíduo "-C(O)-" entende-se um resíduo cetónico ou aldeídico.
Pelo o resíduo "carbamimidoilo" entende-se um resíduo -C(NH2)=NH.
Pelo termo "-cicloalquilo-(C3-C8)" entendem-se resíduos que derivam de monociclos de 3 até 8 membros como os monociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano ou ciclooctano.
Pelo termo "arilo" entendem-se resíduos de hidrocarbonetos aromáticos com 6 até 14 átomos de carbono no anel. Os resíduos de arilo são por exemplo fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo ou fluorenilo.
Pelo termo "um -cicloalquilo-(C3-C11) saturado ou parcialmente saturado, em que o cicloalquilo não está ligado em ponte, está ligado em ponte ou está anelado" entendem-se resíduos como por exemplo compostos que derivam de monociclos, biciclos, ciclos em ponte ou espirociclos de 3 até 11 membros: p. ex. dos monociclos como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano ou ciclooctano, p. ex. dos biciclos como biciclo-heptano, biciclo[4.2.0]octano, octa-hidro-indeno, decalina, deca-hidro-benzociclo-hepteno ou dodeca-hidro-heptaleno, p. ex. dos ciclos ligados em ponte como biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.3.0]octano ou biciclo[2.2.2]octano, ou p. ex. dos espirociclos como espiro[2.5]octano e espiro[3.4]octano. 30
Pelo termo "um heterociclo saturado ou parcialmente saturado de três até onze membros que, de acordo com o tamanho do anel, podem conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, iquais ou diferentes, da série de oxiqénio, azoto ou enxofre e em que o heterociclo não está ligado em ponte, está ligado em ponte ou está anelado" entendem-se sistemas de anel com 3 até 11 átomos do anel que, a par dos átomos de hidrocarbonetos, de acordo com o tamanho do anel, contêm um, dois, três ou quatro heteroátomos, iguais ou diferentes, da série de oxigénio, azoto ou enxofre. Os exemplos para estes sistemas de anel são sistemas de anel como azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, benzimidazolina, 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofeno, 1.3- di-hidro-benzo[c]tiofeno, 2,3-di-hidro-benzofurano, 2,3-di- hidro-benzooxazole, 2,3-di-hidro-benzotiazole, 1,3-di-hidro-isobenzofurano, 2,3-di-hidro-isoxazole, 2,5-di-hidro-isoxazole, 4,5-di-hidro-isoxazole, benzo[1,3]dioxole, 1,4-diazepano, 1.2- diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4-diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, 1.4- diozocano, dioxole, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, 1,2-oxa-tiepano, 1,2-oxatiolano, 1.4- oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1.3- oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetra-hidroquinolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, tetra-hidropirano, tetra-hidropiridina, tetrazina, tiadiazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, tiazolidina, tiazolina, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina ou 1,3,5-triazina. 31
Os compostos espiro são compostos de dois ou três anéis em que um átomo do anel pertence respect ivamente a dois anéis em comum. São preferidos os compostos espiro que são compostos por dois anéis, em que um átomo do anel pertence respect ivamente a dois anéis em comum. Este átomo de anel é ou um átomo de carbono, ou um átomo de azoto, de um modo preferido um átomo de carbono. A ligação espiro de ambos os anéis parciais pode efectuar-se através de todas as posições concebíveis. Os compostos espiro preferidos, em todas as formas esterioméricas possíveis, são:
32
οο οα οα οο
Κ3 ΟΟ οο ΟΟ
Pelo termo "halogéneo" entende-se flúor, cromo, bromo ou iodo, são preferidos flúor, cloro ou bromo, em particular flúor.
Pelo termo "anel-Het" ou "Het" entendem-se sistemas de anel com 3 até 15 átomos de carbono, que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados uns aos outros e que, de acordo com o tamanho do anel, contêm um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série de oxigénio, azoto ou 33 enxofre. São exemplos para estes sistemas de anel os resíduos acridinilo, azepanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, benzimidazolinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, di-hidrofuran[2,3-b]-tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, homomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octa-hidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenotiazinilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1.2.5- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tianotrenilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridina, 34 tienotiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1.2.3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1.3.4- triazolilo e xantenilo.
Pelo termo "-fluoroalquilo-(C1-C3)" entende-se um resíduo alquilo parcial ou totalmente fluorado, que deriva por exemplo dos seguintes resíduos -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, CHF-CHF2, CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2- ch2f, -ch2-chf-cf3, -ch2-chf-chf2, -ch2-chf-ch2f, -ch2-ch2-cf3, -ch2-ch2-chf2, -ch2-ch2-ch2f, -ch2-cf2-cf3, -ch2-cf2-chf2, -ch2-cf2-ch2f, -chf-chf-cf3, -chf-chf-chf2, -chf-chf-ch2f, -chf-ch2-cf3, -chf-ch2-chf2, -chf-ch2-ch2f, -chf-cf2-cf3, -chf-cf2-chf2, -chf-cf2-ch2f, -cf2-chf-cf3, -cf2-chf-chf2, -cf2-chf-ch2f, -cf2-ch2-cf3, -cf2-ch2-chf2, -cf2-ch2-ch2f, -cf2-cf2-cf3, -cf2-cf2-chf2 ou -cf2- CF2-CH2F.
Pelos termos "R19 e Rll", "R13 e R14" ou "R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel cicloalquilo de três até seis membros" entendem-se resíduos de cicloalquilo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Pelos termos "R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um resíduo de heterocicloalquilo de três até seis membros" entendem-se resíduos como aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexo-hidropiridazina, hexo-hidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, tetrazinano, 35 tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano ou triazolidina.
Pelo termo "R21 e R22 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico monocíclico de quatro até oito membros, que a par do átomo de azoto pode ainda conter adicionalmente, de acordo com o tamanho do anel, um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes da série de oxigénio, azoto ou enxofre" entendem-se resíduos como azepano, azepina, azetidina, dioxazole, dioxazina, 1,4-diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, imidazole, imidazolina, imidazolidina, isotiazole, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazole, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [ 1,4]oxazepano, oxazole, piperazina, piperidina, pirazina, pirazole, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrole, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetra-hidropiridina, tetrazina, tetrazole, tiazole, tiadiazole, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, 1,2,3-triazina, 1.2.4- triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazole ou 1.2.4- triazole.
Pelo termo "dois R4 adjacentes formam, em conjunto com os átomos de anel, aos quais estão ligados, um heterociclo ou fenilo de quatro até oito membros que, em conjunto com o anel parcial, ao qual o heterociclo ou o fenilo está anelado, forma um sistema bicíclico" entendem-se compostos que são compostos por dois sistemas de anel ligados entre si, em que um anel representa o
ou
e o outro anel forma um sistema de anel parcialmente saturado ou aromático que, de acordo com o tamanho de anel, contém um, dois ou três heteroátomos iguais ou diferentes da série de oxigénio, azoto ou 36 enxofre. Exemplos para estes sistemas de anel sao resíduos como benzimidazole, benzisotiazole, benzisoxazole, benzo[1,3]dioxole, benzofuranilo, benzotiazole, benzisoxazole, benzotiofurano, benzotiofeno, benzo[1,3]oxatiole, benzoxazole, benzotiazole, benzotriazolilo, quinazolina, quinazolona, quinolina, 4H-quinolizina, quinoxalina, cromano, cromeno, quinolina, 2.3- di-hidro-benzo[1,4]dioxina, 2,3-di-hidro-benzofuranilo, 1.3- di-hidro-isobenzofurano, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 2.3- di-hidro-benzooxazole, 2,3-di-hidro-benzotiazole, 1.3- di-hidro-benzo[c]tiofeno, 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofeno, indazole, indole, indolina, isobenzofurano, isoquinolina, isocromano, isoindazole, isoindole, isoindolina, 7-oxa-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, ftalazina, 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b]azepina, 6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-9-aza- benzociclo-hepteno, 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazozina, tetra-hidroquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalina ou tetra-hidroisoquinolina.
Pelo termo "=0" entende-se um resíduo oxo, como em carbonil-(C-(0)-) ou sulfonil- ou sulfóxido (S(0)2 ou S(0)). h2)p Pela estrutura parcial / no composto da fórmula Ia entende-se, para 0 caso de p ser 1, um resíduo de metileno, e para o caso de p ser 2, um resíduo de etileno.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com processos bem conhecidos ou de acordo com processos aqui descritos. 37 A invenção refere-se além disso a um processo para a preparação dos compostos das fórmulas Ia e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula Ia e/ou um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula Ia e/ou de um solvato ou hidrato do composto da fórmula Ia, caracterizado por
a) um composto da fórmula II (H)
A d BV-X em que A e B são definidos como no composto da fórmula Ia, é feito reagir com um composto da fórmula Illa ou Illb ou IIIc, o
(Illa) s
(Illb) (Hlc) (activado)
em que X , Rl, R2 e R3 têm o significado como no composto da fórmula Ia, PG significa um grupo de protecção éster, e "activated" significa que a amina está presente numa forma activada, por exemplo como composto clorocarbonilo, para dar um composto da fórmula IVa ou IVb
38 e os compostos da fórmula IVa ou IVb obtidos são feitos reagir, após conversão do éster no ácido carboxilico, com Z para dar o composto da fórmula Ia, ou b) um composto da fórmula Va ou Vb, em que A, B, X e Y têm o significado como no composto da fórmula Ia, (Tr^WY'c, (Va) Γμ!Γβ)—X'' 'oh ^ é feito reagir com um composto da fórmula VI, em que Rl, R2 e R3 têm o significado como no composto da fórmula Ia e PG representa um grupo de protecção éster,
(VI) para dar um composto da fórmula IVa ou IVb, e o composto da fórmula IVa ou IVb obtido é feito reagir, após conversão do grupo de protecção éster no ácido carboxilico, com Z para dar o composto da fórmula Ia, ou c) um composto da fórmula Vila ou Vllb, em que A, B e X têm o significado como no composto da fórmula Ia, 39 οGXÈ>-x'^c (Vila) GXD~x O II-S.
Cl (VII b) é feito reagir com um composto da fórmula VI, R3
O R1
J-Ν^γ·' <'n i I (Vllla)
PG
(Vlllb) para dar um composto da fórmula Vllla ou Vlllb, e o composto da fórmula Vllla ou Vlllb assim obtido é feito reagir, após conversão do éster no correspondente ácido carboxilico, com Z para dar o composto da fórmula Ia, ou d) um composto da fórmula IX, R2 R3 n (ix)
R1 O é feito reagir com uma amina Z, em que Z tem o significado como no composto da fórmula Ia, para dar um composto da fórmula X, R2
PG N R1
Z 40 (X) e o composto X assim obtido é subsequentemente convertido, no sentido de uma cisão dos grupos de protecção, num composto da fórmula XI,
R2 R3 N I
RI Z (XI) e este composto XI é subsequentemente feito reagir com um composto Va ou Vb, como indicado em b) , para dar o composto de acordo com a invenção da fórmula Ia, ou e) separar um composto da fórmula Ia preparado de acordo com os processos a) , b) , c) ou d) , ou um precursor adequado da fórmula Ia, que devido à sua estrutura quimica ocorre em formas enantioméricas ou diastereoméricas, nos enantiómeros ou diastereómeros puros por formação de sal com ácidos ou bases enantiomericamente puros, cromatografia em fases estacionárias quirais ou derivatização por meio de compostos quirais enantiomericamente puros, como aminoácidos, separação dos diastereómeros assim obtidos e cisão dos grupos quirais auxiliares, ou f) isolar o composto da fórmula Ia preparado de acordo com os processos a) , b) , c) ou d) , quer na forma livre, ou libertar o composto a partir de sais f isiologicamente não aceitáveis, ou, no caso da presença de grupos ácidos ou básicos, converter o composto em sais fisiologicamente aceitáveis, ou 41 g) converter o composto da fórmula Ia preparado de acordo com os processos a) , b) , c) ou d) , ou um precursor adequado da fórmula Ia, que devido à sua estrutura química tem capacidade de formar um N-óxido, a um fiou, no caso da presença de um N-óxido, converter este na amina livre ou no sal de uma amina. A síntese dos produtos de acordo com a invenção pode, além disso, iniciar-se com base em três produtos de partida, em que também é possível qualquer variação dos componentes que conduza às estruturas de acordo com a invenção. Por motivos de simplificação são descritas as possibilidades de síntese através destes três componentes; isto não deve representar no entanto qualquer restrição relativamente a possibilidades adicionais para a síntese. A título de exemplo, o componente A pode ser uma espiro-amina:
A título de exemplo, o componente B pode ser um derivado de aminoácido:
o e a título de exemplo, o componente C pode ser um amino-nitrilo: 42
Uma via preferida é a de preparar os compostos de acordo com a invenção a partir destes três produtos de partida pela selecção de determinados derivados adequados destes componentes, por exemplo precursores protegidos ou modificados ou precursores com estereoquimica definida, por reacções de acoplamento adequadas, eventualmente após activação com reagentes reactivos, como reagentes de acoplamento de péptidos ou reagentes que conduzam a precursores de ureia activados. Os métodos para o acoplamento de péptidos estão descritos por exemplo em Bodanszky (M. Bodanszky, Principies of Peptide Synthesis, 2a ed., Springer, Berlim, 1993). Os grupos de protecção, a sua introdução, cisão e estabilidade estão descritos por exemplo em Greene (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley, Nova Iorque, 1999). A preparação de ureias está descrita em detalhe por exemplo em G. Sartori, R. Maggi, Acyclic and cyclic ureas. Science of Synthesis (2005), 18, 665 - 758.
Neste caso podem ser empregues quer reagentes de activação e acoplamento muito diferentes, adequados, conhecidos do especialista da técnica, como também reagentes de activação e acoplamento de tipo diferente na sua química. Apenas a título de exemplo são indicadas as carbodiimidas, sais de urónio ou também cloroformatos para a activação dos ácidos carboxílicos, bem como fosgeno, carbonildiimidazole ou também cloroformatos para a preparação de precursores activados de ureia, bem como ácido clorossulfónico ou trióxido de enxofre para a preparação de precursores activados de sulfonilureia. 43 A sequência de acoplamento pode igualmente variar, ou então também o componente individual ou o elemento duplo (que foi obtido por acoplamento de dois componentes individuais adjacentes) em que foi realizada a activação, ou podem ser empregues diferentes grupos de protecção, seguida pela adição do componente ainda em falta ou dos componentes ainda em falta. Além disso é possível alterar os grupos de protecção, por exemplo cisões de grupos de protecção após a concretização do acoplamento ou no final da síntese para a preparação do composto da fórmula Ia.
Além disso a preparação do composto da fórmula Ia pode efectuar-se pela via la:
Via la
Como componente B - derivado de aminoácido - é empregue um éster adequado, por exemplo um éster metílico, mas também são possíveis muitos outros grupos ésteres de protecção.
Este derivado é activado no azoto para dar um precursor de ureia, por exemplo por reacção com trifosgeno, difosgeno ou o próprio fosgeno para dar um isocianato, pelo que, por reacção subsequente com a espiroamina A, resulta uma formação de ureia. No entanto também são possíveis muitas formas adicionais de activação, por exemplo obtém-se o imidazolido activado por 44 reacção com carbonildiimidazole, com cloroformato de 4-nitrofenilo obtém-se o carbamato correspondente e com diversos reagentes de carbonato semelhantes, activados, como carbonato de bis-succinimidilo ou carbonato de bis-(4-nitrofenilo) obtêm-se os derivados correspondentes. Os derivados análogos contendo enxofre (análogos de tioureia) podem obter-se de forma correspondente pela utilização de tiofosgénio.
No entanto deve ter-se em consideração que a força da activação pelos reagentes listados é diferente, isto quer dizer, a reacção subsequente com a espiro-amina secundária pode decorrer com rapidez diferente ou fornecer também rendimentos e produtos secundários muito diferentes.
Além disso poderá ser necessário alcançar uma activação prévia por sililação da amina com, por exemplo, cloreto de trimetilsililo ou bis-trimetilsililacetamida ou bis-trifluorometiltrimetilsililacetamida, para que se possa formar mais facilmente o próprio precursor activado de ureia. Além disso poderá ser vantajoso em alguns casos partir de um aminoácido livre e sililizá-lo com um dos reagentes de silização indicados ou também com outros adequados, tanto no azoto como também no ácido carboxilico, e subsequentemente formar o isocianato.
Em seguida efectua-se a cisão do éster sob condições que provoquem o menos possível reacções secundárias na molécula, no 45 caso do éster metílico de um modo preferido sob condições básicas, por exemplo com NaOH ou LiOH como base, em que é conveniente evitar excessos de base ou tempos de reacção longos. No caso de um grupo de protecção sililo pode no entanto ser já suficiente alcançar uma cisão do éster por tratamento aquoso, eventualmente com adição de pouco ácido mineral.
Antes de poder ser formada a ligação amida com o 3o componente, o aminonitrilo, efectua-se em regra uma libertação do ácido carboxilico do sal com um ácido mineral, após a cisão básica.
Em seguida pode efectuar-se o acoplamento do péptido com uma multiplicidade de métodos conhecidos do especialista da técnica, como já mencionado em cima, eventualmente sob adição de reagentes auxiliares adicionais para o aumento da eficiência de acoplamento ou da supressão da racemização.
Via lb:
São empregues os componentes iguais ao descrito na via la. Em contraste com a via la, a activação para o precursor de ureia não se efectua no entanto no componente B, o derivado de aminoácido, mas no componente A, a espiro-amina. Uma vez que se trata no entanto de uma amina secundária, as reactividades e rendimentos estão frequentemente modificados face à via la. 46 A título de exemplo é no entanto possível activar a espiroamina como derivado de clorocarbonilo por reacção com fosgeno, trifosgeno ou difosgeno, e em seguida fazê-la reagir com o éster de aminoácido mencionado acima. 0 éster de aminoácido mencionado acima pode também ser empregue neste caso na forma sililada activada. A reacção adicional, portanto a libertação do ácido carboxílico e acoplamento com o componente amina C, efectua-se depois como descrito em la.
Via 2a
0 produto de partida é um derivado de aminoácido B adequado, protegido no terminal N. Este é em primeiro lugar acoplado com o aminonitrilo C; neste caso podem ser novamente empregues os métodos conhecidos do acoplamento de péptidos. Em seguida o grupo de protecção do terminal N é cindido e segue-se a reacção para a activação do precursor de ureia, como descrito em la. Sob algumas circunstâncias, neste caso é particularmente importante empregar os grupos de protecção cujas condições de cisão sejam compatíveis com as funcionalidades da globalidade da molécula B-C. Este derivado activado, como por exemplo o isocianato, é subsequentemente feito reagir com a espiroamina para dar o composto I de acordo com a invenção.
Via 2b
£
Alternativamente, aqui também é possível activar em primeiro lugar a espiro-amina A de modo análogo à via descrita em lb, para depois realizar a reacção com o componente B-C para dar ureia. A preparação de clorossulfonilaminas ou sulfonilureias de acordo com a invenção efectua-se de acordo com o esquema seguinte: o o
A síntese de sulfonil-ureias está largamente descrita. Um método frequentemente utilizado parte de uma activação das aminas para dar cloretos de sulfonilo por reacção de um modo preferido com ácido clorossulfónico e subsequente cloração do 48 ácido sulfónico obtido com por exemplo pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, seguida da reacção com o segundo componente amina e uma base adequada. Pode igualmente ser empregue S03 na primeira etapa da síntese. Além disso também é possível alcançar a conversão desejada com cloreto de sulfonilo.
De um modo preferido, a activação é realizada neste caso no componente espiro-amina secundário, seguida da reacção por exemplo da amina de aminoácido, protegida como éster. Em seguida efectua-se a cisão do éster e reacção com o elemento aminonitrilo.
Alternativamente também é possível fazer reagir o elemento espiro activado com o amidonitrilo de aminoácido, preparado a partir do aminoácido protegido no terminal N por acoplamento com o componente aminonitrilo, seguido da cisão do grupo de protecção. A preparação de bis-amidas a partir de elementos de aminoácidos efectua-se de acordo com o esquema seguinte:
Caso o elemento espiro não esteja presente como amina secundária mas antes como ácido carboxílico, o acoplamento no aminoácido efectua-se através de uma ligação amida. Esta pode efectuar-se então na síntese, quer primeiro, neste caso sendo empregue um éster de aminoácido, como descrito acima no caso 49 análogo lb, seguida de cisão do éster e acoplamento da amida com o componente aminonitrilo, ou, quando é empregue um componente aminonitrilo de aminoácido, como segunda etapa de acoplamento na síntese, respectivamente acompanhado pelas manipulações correspondentes de grupos de protecção, como descrito acima no caso 2b.
Os átomos de carbono opticamente activos nos compostos de acordo com a invenção das fórmulas I e Ia podem estar presentes, independentemente um do outro, na configuração R ou S. Os compostos das fórmulas I e Ia podem estar presentes na forma de enantiómeros puros ou diastereómeros puros ou na forma de misturas em quaisquer proporções dos enantiómeros e/ou diastereómeros, por exemplo na forma dos seus racematos ou pares de diastereómeros enantioméricos. A presente invenção refere-se com isso a enantiómeros puros e misturas dos enantiómeros e igualmente a diastereómeros puros e misturas dos diastereómeros. A invenção compreende igualmente misturas de dois ou de mais do que dois estereoisómeros das fórmulas I e Ia e igualmente todas as proporções de mistura possíveis destes estereoisómeros nas misturas. Para o caso de os compostos das fórmulas I e Ia estarem presentes na forma de isómeros E ou Z, ou isómeros cis ou trans, ou como "espirano", a invenção refere-se respectivamente tanto aos isómeros E puros ou isómeros Z puros, como também aos isómeros cis puros ou isómeros trans puros, igualmente de modo análogo aos isómeros espiro correspondentes, como também a misturas E/Z ou cis/trans em qualquer proporção. A invenção compreende igualmente todas as formas tautoméricas dos compostos das fórmulas I e Ia de acordo com a invenção. 0 composto da fórmula Ia, desde que ele ocorra como mistura de diastereómeros ou enantiómeros ou quando precipita como sua 50 mistura na síntese seleccionada, é separado nos estereoisómeros puros, quer por cromatografia num material de suporte eventualmente quiral ou, desde que o composto racémico da fórmula Ia tenha capacidade para a formação de sal, é separado por cristalização fraccionada dos sais diastereoméricos formados, com uma base ou ácido opticamente activos como substância auxiliar. Como fases estacionárias quirais para a separação de enantiómeros em cromatografia de camada fina ou em coluna adequam-se, por exemplo, suportes de sílica gel modificada (assim designados fases de Pirkle), bem como hidratos de carbono de elevado peso molecular, como triacetilcelulose. Para fins analíticos também são utilizáveis métodos de cromatografia gasosa em fases estacionárias quirais, após derivatização correspondente conhecida do especialista da técnica. Para a separação de enantiómeros dos ácidos carboxílicos racémicos formam-se os sais diastereoméricos distintamente solúveis, com uma base opticamente activa em regra obtenível comercialmente como (-)-nicotina, (+)- e (-)-fenil-etilamina, bases de quinina, L-lisina ou L- e D- arginina, o componente mais dificilmente solúvel é isolado como sólido, o diastereómero mais facilmente solúvel é separado da solução mãe, e os enantiómeros puros são obtidos a partir dos sais diastereoméricos assim obtidos. Em princípio da mesma maneira, os compostos racémicos das fórmulas I e Ia, que contêm um grupo básico como p. ex. um grupo amino, podem converter-se nos enantiómeros puros com ácidos opticamente activos, como p. ex. ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido D- e L-tartárico, ácido D- e L-láctico, bem como ácido ( + )- e (-)-mandélico. Também se podem converter os compostos quirais que contêm funções álcool ou amina nos ésteres ou amidas correspondentes, com aminoácidos enantiomericamente puros activados de modo correspondente e eventualmente protegidos em N ou, pelo contrário, converter 51 ácidos carboxílicos quirais nas amidas, com aminoácidos enantiomericamente puros protegidos no carboxilo, ou converter nos ésteres quirais correspondentes, com ácidos hidroxicarboxilicos enantiomericamente puros, como ácido láctico. Então, a quiralidade do resíduo de aminoácido ou de álcool convertido à forma enantiomericamente pura pode ser empregue para a separação dos isómeros, na medida em que se realiza uma separação dos diastereómeros agora presentes por cristalização ou cromatografia em fases estacionárias adequadas e depois disso, com métodos adequados, separa-se novamente a parte da molécula quiral introduzida.
Além disso, em alguns dos compostos de acordo com a invenção, resulta a possibilidade de empregar produtos de partida diastereoisomericamente ou enantiomericamente puros para a preparação das estruturas de esqueleto. Com isso podem também ser empregues outros processos ou processos simplificados para a purificação dos produtos finais. Estes produtos de partida foram previamente preparados enantiomericamente ou diastereoisomericamente puros de acordo com processos conhecidos da literatura. Para o efeito podem também ser empregues por exemplo processos enzimáticos. Ou podem ser empregues processos enzimáticos do tipo que decorrem num passo de síntese de forma enantio selectiva ou diastereo selectiva, isto é, que fornecem um composto selectivo. Ou então, no âmbito de uma síntese ou cisão enzimática cinética do tipo em que por exemplo um enantiómero ou diastereómero já presente é feito reagir na reacção enzimática de um modo fortemente preferido, por exemplo no âmbito de uma acilação ou esterificação selectiva, ou cisão acilo ou cisão éster. São empregues com sucesso por exemplo reacções de acilação com lipases ou cisões de acilase de compostos N-acetilo, ou esterificações mediadas por proteases em 52 solventes orgânicos ou cisões éster, mas também sao concebíveis muitas outras possibilidades.
Caso se utilizem derivados de aminoácido, estes são obteníveis comercialmente frequentemente já na forma enantiomericamente pura. No caso de aminoácidos não proteinogénicos estes podem ser, no entanto, frequentemente preparados também a partir de precursores naturais enantiomericamente ou diastereoisomericamente puros, por exemplo a partir de aminoácidos proteinogénicos ou também de outros produtos quirais naturais da "pool quiral". Ou então estes precursores são obtidos na forma opticamente pura através de um dos métodos de separação indicados ou por utilização de processos enzimáticos de diferentes tipos, e na síntese correspondente.
Os produtos ácidos ou básicos do composto da fórmula Ia podem estar presentes na forma dos seus sais ou na forma livre. São preferidos sais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo sais alcalinos ou alcalino terrosos ou hidrocloretos, Bromidratos, sulfatos, hemissulfatos, todos os fosfatos possíveis, bem como sais dos aminoácidos, bases naturais ou ácidos carboxílicos. A presente invenção inclui além disso todos os solvatos dos compostos da fórmula geral Ia, como hidratos estequiométricos ou não estequiométricos ou aductos álcool. A preparação de sais fisiologicamente aceitáveis a partir de compostos da fórmula Ia com capacidade para a formação de sal, incluindo as suas formas estereoisoméricas, efectua-se de maneira em si conhecida. Os compostos ácidos da fórmula Ia formam sais estáveis alcalinos, alcalinoterrosos ou eventualmente sais de amónio substituídos com reagentes básicos 53 como hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcoolatos, bem como amoníaco ou bases orgânicas, por exemplo metilamina, dimetilamina, etilamina, trimetilamina ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou também aminoácidos básicos, por exemplo lisina, ornitina ou arginina. Desde que os compostos da fórmula Ia apresentem grupos básicos, podem preparar-se também sais de adição ácida estáveis com ácidos fortes. Para o efeito consideram-se tanto ácidos inorgânicos como também ácidos orgânicos como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, hemissulfúrico, fosfórico, nítrico, metanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, 4-bromobenzeno-sulfónico, ciclo-hexilamidossulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, fórmico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerofosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, maleico, malónico, benzóico, sórbico, glucónico, glucurónico, palmítico, esteárico ou trifluoroacético. Os hidratos dos compostos da fórmula Ia podem preparar-se por exemplo por (re)cristalização a partir de uma mistura de solventes orgânicos - aquosos, por exemplo por utilização de solventes orgânicos deste tipo, como dioxano, tetra-hidrofurano, etanol ou metanol.
Pelo contrário, também é possível preparar formas ácidas ou básicas livres dos compostos da fórmula Ia a partir dos sais correspondentes. A título de exemplo, um composto da fórmula Ia pode ser libertado a partir da sua forma de sal ácido por tratamento com bases adequadas (como solução de amoníaco, solução de hidróxido de sódio). Em alguns casos especiais um tratamento com oxiranos também pode provocar uma libertação, por exemplo podem ser libertados hidrocloretos por tratamento com metiloxirano, em particular no caso de derivados de aminoácidos. Os compostos da fórmula Ia que estão presentes na forma do seu 54 sal básico podem ser convertidos na forma ácida livre por tratamento com ácidos adequados (ácido cítrico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico).
Os compostos de azoto da fórmula Ia podem também estar presentes na forma dos seus N-óxidos. Estes podem preparar-se por diferentes processos que são conhecidos do especialista da técnica. A título de exemplo, uma forma não oxidada de um composto da fórmula Ia pode ser oxidada para dar o N-óxido correspondente por tratamento com um agente de oxidação adequado (ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido meta-cloroperbenzóico) em solventes orgânicos inertes adequados. Alternativamente os N-óxidos dos compostos da fórmula Ia podem também ser preparados por serem empregues produtos de partida ou produtos intermediários na forma dos seus N-óxidos ou serem preparados como tais.
Os compostos da fórmula Ia na sua forma não oxidada podem também ser preparados a partir dos N-óxidos dos compostos da fórmula Ia por tratamento com reagentes redutores (como enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, diferentes boro-hidretos, tricloreto ou brometo de fósforo e semelhantes) em solventes orgânicos inertes adequados.
Os compostos da fórmula Ia que comportam simultaneamente um grupo básico e um grupo ácido, por exemplo um grupo amino ou guanidino e um grupo carboxilo, podem igualmente estar presentes na forma dos seus zwitteriões (betaínas), que estão igualmente compreendidos no domínio da presente invenção.
Da mesma forma a invenção compreende todos os sais dos compostos da fórmula Ia que, devido à sua diminuta 55 tolerabilidade fisiológica, não podem ser empregues directamente em substâncias activas farmacêuticas, mas por exemplo são empregues como intermediários na via para a preparação dos compostos de acordo com a invenção, ou também como produtos de partida para a síntese dos sais fisiologicamente toleráveis. A invenção refere-se também a medicamentos caracterizados por um teor eficaz de no mínimo um composto da fórmula Ia e/ou um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula Ia e/ou uma forma eventualmente estereoisomérica do composto da fórmula Ia, em conjunto com uma substância de suporte, aditivo e/ou outras substâncias activas e auxiliares farmaceuticamente adeguadas e fisiologicamente aceitáveis.
Devido às propriedades farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção adequam-se para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de todos os tipos de doença que são passíveis de tratamento pela inibição das proteases de cisteína, em particular as catepsinas. Eles adequam-se tanto para um tratamento agudo, como também para uma terapia de longa duração. Os inibidores de catepsina podem ser empregues no caso de degradação óssea anormalmente aumentada, alergias, a doença de Alzheimer, amilóidose, ARDS, trombose arterial, asma, ateromas, aterosclerose, doenças autoimunes, infecções bacterianas, bronquiolite, hemorragia cerebral, isquémia cerebrovascular, Coreia de Huntington, inflamações crónicas, CIPD (polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica), doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Crohn, diabetes (em particular da forma juvenil), enfisema, encefalomielite, endometriose, doenças inflamatórias das vias respiratórias, pancreatite inflamatória, epilepsia, doenças que são caracterizadas por angiogénese reforçada, elastólise excessiva 56 das vias respiratórias, transplantes de tecido, gengivite, glomerulonefrite, osteoporose glucocorticóide induzida, doença de Graves, sindrome de Guillain-Barre, tiroidite de Hashimoto, hepatite, infecções por VIH, doença de Huntington, hipercalcémia, IBD, debilidade imunitária, cistite intersticial, fractura óssea, perda óssea, doenças cancerosas, lúpus eritematoso, malária, leucodistrofia metacrómica, osteogénese metastizante, metastização, esclerose múltipla, mieloma múltiplo, distrofia muscular, miastenia grave, doenças neurodegenerativas, dor neuropática (em particular crónica; mas também neuropatia diabética, neuralgia pós terapêutica, neuralgia trigeminal, polineuropatia diabética dolorosa, dor após apoplexia, dor pós amputação, dor mielopática ou radiculopática, dor facial atípica e síndromeS semelhantes a causalgia), rejeição de órgãos no caso de transplantes, osteoartrite, osteogénese imperfeita, osteoporose, doença de Paget, pancreatite, doença de Parkinson, pênfigo vulgar, periodontite, ruptura da placa, Pneumocystisis carinii, pneumonite, psoríase, restenose, artrite reumatóide, esclerodermia, lúpus eritematoso sistémico, traumatismos (cerebral, espinal), invasão de células tumorais, infecções virais, perdas dentárias, bem como, de um modo preferido mas não exclusivamente no caso dos seguintes tipos de cancro: cancro da mama, cancro do intestino, cancro do ovário, cancro cervical, cancro da pele, tumor cerebral, sarcoma de Kaposi, leucemia (de células B e T), cancro dos pulmões, cancro dos nódulos linfáticos, cancro do pâncreas, cancro da próstata e sarcomas.
Uma vez que muitos compostos desta invenção são em particular inibidores das catepsinas de cisteína B, K e S, podem de um modo preferido ser tratadas doenças em que as catepsinas indicadas contribuem para a patologia ou/e sintomática. Isto 57 refere-se em particular a: dor, em particular dor neuropática, osteoartrite, osteoporose e diferentes tipos de cancro. Isto refere-se igualmente a diferentes doenças (auto)imunes, em particular do espectro reumatóide que foram igualmente já indicadas acima, e doenças que são caracterizadas por uma elastólise excessiva, em particular do espectro de COPD e doenças relacionadas indicadas acima, bem como doenças cardiovasculares que são caracterizadas por alterações nos vasos, como aterosclerose. A aplicação dos medicamentos de acordo com a invenção pode efectuar-se por via extravascular, por exemplo por via intramuscular, subcutânea, intraocular, intra-articular, intrasinovial, perorai, oral (bucal, perlingual, sublingual), rectal, vaginal, (trans)dérmica, pulmonar, (inalativa) ou nasal, ou por via intravascular, por exemplo intravenosa, intra-arterial, ou por via intracardial, respectivamente como injecção ou infusão. Neste caso é preferida a forma de aplicação oral. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um medicamento que é caracterizado por se converter numa forma de administração adequada no mínimo um composto da fórmula Ia com um suporte farmaceuticamente adequado e fisiologicamente aceitável, e eventualmente substâncias activas, aditivos ou auxiliares adicionais adequados.
Formas de preparações sólidas ou galénicas adequadas são por exemplo granulados, pós, drageias, comprimidos, (micro)cápsulas, supositórios, xaropes, sumos, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injectáveis, bem como preparados com libertação protraída de substância activa, em cuja preparação 58 encontram utilização substâncias auxiliares usuais, como substâncias de suporte, agentes de desintegração, aglutinantes, substância de revestimento, de intumescimento, agentes de deslizamento ou lubrificantes, aromatizantes, adoçantes e solubilizantes. Como substâncias auxiliares frequentemente utilizados mencionam-se o carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, lactoproteina, gelatina, amido, celulose e os seus derivados, óleos animais e vegetais como óleo de fígado de bacalhau, óleo de girassol, óleo de amendoim ou óleo de sésamo, polietilenoglicol e solventes como por exemplo água estéril e álcoois monovalentes ou polivalentes, como glicerol.
Além disso também é possível, em particular no caso da preparação de suspensões, empregar compostos com propriedades de superfície muito específicas, preparados de forma especial. Entre estes contam-se por exemplo a moagem a seco e a húmido, micronização, secagem em spray, preparação de nanocristais e processos semelhantes em que, por alteração das propriedades de superfície, podem ser melhoradas por exemplo solubilidades ou em particular cinéticas de dissolução, facto pelo qual por exemplo pode ser alcançada uma absorção melhorada do composto correspondente no organismo.
De um modo preferido os preparados farmacêuticos são preparados e administrados em unidades de dosagem, em que cada unidade contém como componente activo uma dose determinada do composto da fórmula I e Ia de acordo com a invenção. No caso de unidades de dosagem sólidas, como comprimidos, cápsulas, drageias ou supositórios, esta dose pode perfazer até cerca de 5000 mg, de um modo preferido no entanto cerca de 50 até 1000 mg e no caso de soluções de injecção em formas de ampola até cerca 59 de 500 mg, de um modo preferido no entanto cerca de 20 até 200 mg.
Para o tratamento de um doente adulto com um peso de cerca de 70 kg são indicadas, de acordo com a eficácia do composto de acordo com a fórmula Ia, doses diárias de cerca de 2 mg até 5000 mg de substância activa, de um modo preferido cerca de 10 mg até 1000 mg. Sob algumas circunstâncias, podem no entanto ser também aplicadas doses diárias mais elevadas ou mais baixas. A administração da dose diária pode efectuar-se tanto por toma única na forma de uma única unidade de dosagem ou então por várias unidades de dosagem menores, bem como por toma múltipla de doses subdivididas, em intervalos determinados.
Os inibidores do tipo anterior podem ser administrados tanto como monoterapia, como também em combinação ou em conjunto com outros medicamentos.
Os produtos finais são em regra determinados por métodos de espectrometria de massa (FAB-, ESI-MS) e RMN de XH (em regra, quando nada é indicado em contrário, 500 MHz, em DMSO-D6), sendo indicados respectivamente o pico principal ou ambos os picos principais. Dados de temperatura em graus Celsius. As abreviaturas utilizadas são ou explicadas, ou correspondem às convenções usuais. Os produtos de partida ou produtos intermediários de síntese são ou obteníveis comercialmente, ou são preparados como citado ou como descrito. l-Oxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 2-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano, l-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano, 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonano, bem como 60 derivados análogos ou alquilo substituídos ou dissubstituídos são preparados como descrito no documento WO 01/87838. l,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, l-oxa-4,8-diaza-espiro[4.5]decano, 1,5-dioxa-9-aza-espiro[5.5]undecano, 1-oxa-5,9-diaza-espiro[5.5]undecano ou semelhantes e derivados substituídos são preparados como no documento EP 0621267. Também pode igualmente ser utilizado com sucesso o método conhecido por aquecimento do precursor ceto (p. ex. a piperidona protegida) com dióis e quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico num separador de água. 3-Aza-espiro[5.5]undecano é obtenível por exemplo a partir de 3-aza-espiro[5.5]undecano-2,4-diona, o mesmo sendo válido para compostos espiro carbocíclicos semelhantes. A redução pode efectuar-se com LiAlH4. 2-Metil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-l-ona, derivados substituídos de outra forma na posição 2, ureias análogas e aminas estão descritas em J. Med. Chem. 47 (8), 2037 - 61 (2004) ou podem ser obtidas a partir dos produtos aqui descritos por reacções adicionais, por exemplo redução. Igualmente estão descritos nesta publicação espiro-hidantoínas substituídas e lactâmicos com ligação amida invertida (portanto 2,8-diaza-espiro [ 4 . 5 ] decan-3-ona e derivados), bem como imidas. Muitos indanos, indenos, tetralonas e tetralinas espirocíclicos diferentes são obteníveis comercialmente. A preparação de 6-aza-espiro[2.5]octano, bem como muitos compostos espiro adicionais, estão descritos em Buli. Soc Chim. France 10, 2572 - 81 (1964) . 61
Abreviaturas utilizadas:
Trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre BAST terc-Butilo tBu 2,2'-Bis(difenilfosfino-l,l'-binaftilo Binap
Cloreto de bis-(oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo B0P-C1
Dibenzilidenacetona dba
Diclorometano DCM
Diciclo-hexil-carbodiimida DCC
Cianeto de dietilfosforilo DEPC
Diisopropiletilamina DIPEA
4-Dimetilaminopiridina DMAP
N,N-Dimetilformamida DMF
Dimetilsulfóxido DMSO
1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno DPPF
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EDCI
Equivalente eq.
Saturado sat.
Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio HATU 7-Aza-l-hidrobenzotriazole HOAt
Diisopropilamida de litio LDA
Metanol MeOH
Solução de cloreto de metilmagnésio sol. De
MeMgCl
Éter metil-terc-butílico MTBE
N-Bromosuccinimida NBS
N-Clorosuccinimida NCS 62 N-Iodosuccinimida N-Etilmorfolina
NIS
NEM
Temperatura ambiente de 20 °C até 25 °C Singuleto largo Tetra-hidrofurano Ácido trifluoroacético
RT
Sb
THF
TFA
Tetrafluoroborato de O
TOTU ((etoxicarbonil)cianometilenoamino)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio
Exemplos
Os compostos indicados em seguida como "exemplos" são então apenas exemplos de realização, quando caem sob a definição da fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 1.
Os exemplos seguintes foram preparados de forma análoga aos procedimentos gerais ou especiais anteriormente indicados.
Exemplo 1: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-3-clorocarbonil- propionato de metilo
Z-Asp-OMe (175 g, 622 mmole) foi dissolvido em THF (1750 mL) e misturado com 2 mL de DMF. Dissolveram-se 86,9 g (684 mmole) de cloreto de oxalilo em 200 mL de THF (fracamente exotérmica) , tornou a arrefecer-se para a temperatura ambiente (RT) e adicionou-se o aminoácido gota a gota à solução durante 1 hora (h) . Após uma hora adicional à RT, foi em primeiro lugar desgaseifiçada durante 10 min com azoto, a solução foi concentrada no evaporador rotativo a no máximo 30 °C e foi 63 várias vezes coevaporada com tolueno. 0 sólido branco sujo resultante foi seco em vácuo doméstico (cerca de 1,5 mBar) até peso constante e foi feito reagir subsequentemente sem purificação adicional. Rendimento: 186,6 g (quantitativo).
Exemplo 2: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-oxopentanoato de metilo
Brometo de cobre (I) (60,9 g, 425 mmole, 1,2 equivalentes (eq.)) foi colocado num frasco de 4 gargalos de 3 litros (com funil de gotejamento, termómetro interno, entrada de árgon, septos de borracha, em banho de arrefecimento) e misturou-se com 250 mL de THF. Num balão de vidro separado, a O o O \—1 foi colocado brometo de lítio (75 g, 864 mmole, 2 ,4 eq.) e, sob árgon, misturou- se com 470 mL de THF. Depois de efectuada a dissolução e o rearrefecimento para a RT, esta solução foi transferida para a suspensão do brometo de cobre. A solução incolor até ligeiramente esverdeada obtida foi arrefecida para -60 °C e adicionou-se cloreto de metilmagnésio (141 mL de uma solução 3,0 M em THF, 423 mmole) no intervalo de 15 min. Formou-se um precipitado espesso, amarelado, e a temperatura aumentou para a RT. Após novo arrefecimento para -60 °C, adicionou-se a solução do exemplo 1 (preparada a partir de 106 g de (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-clorocarbonil-propionato de metilo, 353 mmole, e 360 mL de THF) durante cerca de 30 min e a temperatura foi mantida abaixo de -25 °C. Depois de terminada a adição, a mistura foi posteriormente agitada durante 1 h, e a -15 °C foi adicionado cloreto de amónio sólido (30 g) . Após 2 h adicionais foi filtrada, o filtrado foi diluído com 400 mL de heptano e adicionaram-se 200 mL de solução saturada de cloreto de amónio. Depois de se ter agitado 1 h à RT, a fase orgânica foi separada, foi ainda lavada várias vezes e as fases aquosas foram extraídas com refluxo com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas em evaporador rotativo sob pressão reduzida e separadas por cromatografia em 1 kg de sílica gel com 1:3 até 1:1 de acetato/heptano. Após purificação das fracções do produto e secagem sob pressão reduzida obtiveram-se 83 g (84% de rendimento) de um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDCI3) : 7,4 (m, 5H) ; 5, 78 (m, 1H) ; 5,18 (s, 2H) ; 4,6 (s, 1H) ; 3,75 ( ti Q rr £> r 3H); 3,3 - 2,9 (2dd, 2H); 2,2 (s, 3H)
Exemplo 3: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-oxo-heptanoato de metilo A preparação efectuou-se de modo análogo ao exemplo 2 com a diferença de agora ter sido empregue cloreto de N-propilmagnésio (2 M em éter dietílico) e ter-se prescindido de uma purificação cromatográfica. Em vez disso, o produto bruto escuro obtido foi recolhido em 1:1 DCM/heptano e filtrado sobre celite. Após tratamento com carvão activado e remoção por filtração obteve-se o produto desejado com 93% de rendimento. RMN de (300 MHz, CDC13) : 7,4 (m, 5H) ; 5,78 (m, 1H) ; 5,17 (s, 2H) ; 4,6 (s, 1H) ; 3,73 ("s", 3H) ; 3,3 - 2,9 (2dd, 2H) ; 2,4 (m, 2H); 1,6 (m, 2H, sobreposto); 0,9 (m, 3H)
Exemplo 4: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4,4- difluoropentanoato de metilo BAST (Deoxoflúor, 60 g, 271 mmole, 2,95 eq.) foi colocado num balão de vidro de 1 L de plástico inerte e foi misturado com 65
a cetona do exemplo 2, dissolvida/suspendida em 40 mL de diclorometano. Após um tempo de reacção de 1 dia, bem como novamente após 12 h, foram adicionados respectivamente 25 mL (113 mmole) de BAST e agitou-se depois à RT. Após 12 h adicionais foi adicionado diclorometano e a solução obtida foi rapidamente gotejada numa solução saturada de hidrogenocarboneto de sódio arrefecida em gelo, em que a temperatura foi mantida abaixo de 30 °C. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, HC1 1 N e solução saturada de
NaCl, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo castanho foi subsequentemente sujeito a cromatografia em sílica gel (3:1 heptano/MTBE até 2:1).
As fracções do produto foram reunidas e evaporadas sob pressão reduzida.
Rendimento: 22,3 g, 56%. RMN de ^ (300 MHz, CDC13) : 7,4 (m, 5H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,18 (s, 2H); 4,6 (s, 1H); 3,78 ("s", 3H); 2,4 (m, 2H); 1,7 (m, 3H).
Exemplo 5: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro- heptanoato de metilo A preparação efectuou-se de modo análogo ao exemplo 4. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : 7,4 (m, 5H) ; 5,46 (m, 1H) ; 5,17 (s, 2H); 4,6 (s, 1H) ; 3,77 ("s", 3H) ; 2,4 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H, sobreposto); 1,5 (m, 2H); 0,95 (m, 3H).
Todas as reacções subsequentes na série dos derivados de ácido 4,4-difluoro-heptanóico para dar os produtos finais de 66 acordo com a invenção foram realizadas de modo exactamente análogo aos derivados correspondentes do ácido pentanóico.
Exemplo 6: Bromidrato de (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoato de metilo 10 g do composto do exemplo 4 foram misturados à RT com 35 mL de HBr a 33% em ácido acético glacial e agitaram-se durante 40 min. Em seguida foram adicionados 400 mL de éter dietilico frio e a mistura reaccional foi armazenada durante 3 h a 4 °C. O produto precipitado foi removido por sucção através de uma frita de vidro, ainda bem lavado com éter frio e libertado de resíduos de solvente sob pressão reduzida. Ele pode ser directamente utilizado na reacção seguinte. Rendimento: 6,67 g (82%) RMN de 8,5 (sb, 3H) ; 4,3 (t, 1H) ; 3,76 (s, 3H) ; 2,53 (m, 2H) ; 1,7 (t, 3H).
Exemplo 7: (S)-4,4-Difluoro-2-isocianatopentanoato de metilo O composto do exemplo 6 (6,76 g, 28,8 mmole) foi utilizado e dissolvido em 240 mL de diclorometano e 9,46 mL (117 mmole, 4,05 eq.) de piridina, arrefecido em banho de gelo para 0 °C, durante 15 min e misturou-se com 19,86 mL de uma solução de fosgeno a 20% em tolueno (37,54 mmole, 1,3 eq.) no intervalo de 20 - 30 segundos. Foi depois agitado durante 2 h a 0 °C, em seguida a mistura reaccional foi extraída com HC1 frio meio molar e gelo. As fases aquosas foram reextraídas com diclorometano, as fases orgânicas reunidas foram lavadas com gelo e solução saturada de NaCl, em seguida secas sobre MgS04 e 67 removidas do agente de secagem por filtração. Após a evaporação sob pressão reduzida remanesceram 5,21 g de óleo castanho (correspondente a um rendimento de 94%) que foi feito reagir directamente em seguida.
Exemplo 8: Ácido (S)-2-[(3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carbonil)-amino]-4,4-difluoropentanóico 252 g (1,3 mmole) do isocianato do exemplo 7 foram dissolvidos a 0 °C em 5 mL de THF e misturados com 109 mg (3,25 mmole, 2,5 eq.) de hidrogenocarbonato de sódio e 209 mg (1,37 mmole, 1,05 eq.) de 3-aza-espiro[5.5]undecano. Agitou-se durante a noite, separaram-se os sais precipitados e tratou-se a mistura reaccional directamente com 2,5 mL de solução de LiOH 1 M (2,5 mmole, 1,9 eq.) . A reacção foi controlada por meio de HPLC-MS. Quando o pico de massa do educto desapareceu completamente, a mistura foi cuidadosamente acidificada com HC1 diluído e o produto foi isolado por extracção com acetato de etilo, secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporação sob pressão reduzida. Rendimento: 440 mg (quantitativo). O produto bruto foi utilizado directamente no acoplamento de amida subsequente.
Exemplo 9: [(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3- difluoro-butil]-amida do ácido 3-aza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico O produto bruto do exemplo 8, ácido (S)-2-[(3-aza-espiro [5.5]undecano-3-carbonil)-amino]-4,4-difluoropentanóico, foi dissolvido em 6 mL de THF/DMF 2:1 e misturado com 161,8 mg 68 (1,365 mmole, 1,05 eq.) de cloridrato de 1-amino-l-ciclopropilnitrilo e 176,9 mg (1,3 mmole, 1 eq.) de l-hidroxi-7-azabenzotriazole, arrefecido para 0 °C e misturado com 250 mg (1,3 mmole, 1 eq.) de EDCI bem como com 0, 496 mL (3,9 mmole, 3 eq.) de N-etilmorfolino. Em seguida foi agitado durante 2 h a 0 °C à RT, o THF foi removido por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se acetato de etilo e agitou-se com HC1 fortemente diluído, solução sat. de NaHCCR e solução sat. de NaCl. Após a concentração da fase orgânica foi directamente efectuada uma separação por HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher RP18, 250x25, gradiente padrão acetonitrilo - água - TFA) . As fracções do produto foram reunidas e liofilizadas. Rendimento: 222 mg, 43% do teórico. RMN de 8,82 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 4,31 (m, X t—1 3,28 (aproximadamente, 4H); 2,29 (m, 2H); 1,7 - 1,1 (mm, aproximadamente 20H); MS(ESI+): 397,17
Exemplo 10: Cloreto de 8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonilo 1,57 mL de fosgeno (solução a 20% em tolueno, 2,96 mmole) foram colocados em 5 mL de dicloroetano e arrefecidos para -20 °C, em seguida foi lentamente adicionada uma mistura de 8-aza-espiro-[4.5]decano (750 mg, 2,96 mmole) e trietilamina (1,28 mL, 9,2 mmole, 3,1 eq.) . Após 30 min deixou-se chegar à RT, após 1 h, de acordo com LC-MS, foi ainda obtido algum produto de partida, mas também três picos novos.
Em seguida colocou-se sobre HC1 aquoso 2N, a fase aquosa foi extraída com diclorometano, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHC03 e seca sobre sulfato de sódio; em 69 seguida foi evaporada em evaporador rotativo sob pressão reduzida. Rendimento bruto: 592 mg 0 material foi feito reagir subsequentemente directamente, sem purificação adicional. Processamento geral: ver exemplo 19
Exemplo 11: (S)-4-Carboximetil-5-oxo-oxazolidino-3- carboxilato de benzilo 0 composto é obtenível comercialmente ou pode ser preparado de acordo com processos da literatura por refluxo de Z-Asp-OH com paraformaldeído num separador de água em benzeno.
Exemplo 12: (S)-4-Clorocarbonilmetil-5-oxo-oxazolidino-3- carboxilato de benzilo 0 composto do exemplo 11 foi convertido de modo análogo ao descrito no exemplo 1 para dar (S)-4-clorocarbonilmetil-5-οχο-oxazolidino-3-carboxilato de benzilo. 0 produto assim obtido foi empregue na reacção seguinte, sem purificação adicional.
Exemplo 13: (S)-5-Oxo-4-(2-oxopropil)-oxazolidino-3- carboxilato de benzilo
CuBr (24, 54 g, 168 mmole, 1,2 eq. ) e LiBr (29,18 g, 336 mmole, 2,4 eq.) foram colocados num balão de vidro tratado termicamente, sob árgon, em seguida foram dissolvidos em 600 mL de THF absoluto e agitados durante 20 min à RT. Obteve-se uma solução límpida amarela-alaranjada. Depois foi arrefecida 70 para -78 °C e foi-lhe adicionada gota a gota solução de MeMgCl (55,46 mL, 168 mmole, 1,2 eg.)· Isto conduziu a uma suspensão amarela, difícil de agitar, de modo gue foram adicionados gota a gota mais 75 mL de THF; esta foi em seguida agitada durante 15 min a -60 °C. O cloreto do ácido carboxílico dissolvido em cerca de 159 mL de THF do exemplo 12 (41,67 g, 140 mmole) foi previamente agitado a -60 °C e depois lentamente adicionado gota a gota. A mistura reaccional assim produzida foi agitada lha esta temperatura. O processamento efectuou-se por adição de cerca de 100 mL de solução saturada de NH4C1, agitou-se fortemente durante 10 min a -60 °C, depois adicionaram-se 200 mL de heptano e 60 mL de água e agitou-se durante mais 15 min à RT. As fases foram separadas, a fase aquosa foi misturada com 50 mL de HC1 1M (solução verde) e extraída duas vezes com cerca de 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução de HC1 2M, solução saturada de NaHCCb e solução saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. Em seguida purificou-se através de uma cromatografia flash em sílica gel (heptano/acetato de etilo 5:1 - 2:1); as fracções do produto foram reunidas e libertadas de resíduos de solvente sob pressão reduzida. Rendimento: 21,6 g, 56% do teórico RMN de 1R (250 MHz, 390 K, DMSO-d6): 7,35 (s, 5H) ; 5,43; 5,22 (2d, 2H); 5,13 (d, 2H); 4,4 (dd, 1H); 3,26, 3,04 (respectivamente 2 dd, 2H); 2,07 (s, 3H) .
Exemplo 14: (S)-4-(2,2-Difluoropropil)-5-oxo-oxazolidino-3-carboxilato de benzilo 15,52 g do composto do exemplo 13 (56 mmole) foram suspensos em 5 mL de diclorometano e misturados com 25 g 71 (20,8 mL, 2,02 eq.) de BAST sob agitação. Agitou-se durante 14 dias sob árgon. Espectros de LC-MS mostraram entretanto que a conversão ainda não estava completa após 3 e 9 dias. Para o processamento, a solução reaccional foi gotejada numa solução arrefecida de hidrogenocarbonato de sódio (forte desenvolvimento de gás) e foi depois agitada durante cerca de 3 0 min (sem qualquer desenvolvimento de gás), a solução aquosa foi depois agitada duas vezes com DCM. A solução aquosa foi diluída com solução de HC1 ajustada para pH 3 e foi novamente agitada duas vezes com DCM. As fases orgânicas foram reunidas e lavadas com solução saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica gel com DCM/metanol (0,6% de metanol), as fracções de produto foram reunidas e libertadas de solvente sob pressão reduzida. Rendimento: 8 g, correspondente a 48% do teórico.
Exemplo 15: Ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoropentanóico 0 composto do exemplo 14 (4,9 g, 16,37 mmole) foi dissolvido em 30 mL de acetona, arrefecido para 0 °C e depois adicionou-se solução de hidróxido de sódio 1 N (32,74 mL, 32, 74 mmole, 2 eq.). Durante cerca de 2,5 h agitou-se à RT, tendo o controlo da reacção por LC-MS mostrado conversão completa. Em seguida, efectuou-se a adição de 20 mL de HC1 1 N, a acetona foi removida por destilação sob pressão reduzida e a solução foi ajustada para um valor de pH de 3 até 4. Extraiu-se duas vezes com agitação com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O produto 72 bruto foi sujeito a cromatografia em sílica gel com DCM/metanol em gradiente (0,6% de metanol). Rendimento: 4,7 g (quantitativo).
Exemplo 16: Acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4,4-difluoropentanóico
O composto do exemplo 15 (2,99 g, 10,44 mmole) foi dissolvido em 40 mL de metanol e adicionaram-se 580 mg de Pd/C a 10%. Hidrogenou-se a 2 bar durante 3 h. Apenas foi comprovada uma cisão extremamente diminuta de Z. Seguiu-se uma nova adição de 300 mg de catalisador e hidrogenação durante 2 h adicionais -conversão diminuta. Foi mais uma vez adicionada a mesma quantidade de catalisador e hidrogenou-se durante a noite, só então a conversão foi completa. O catalisador foi removido por filtração e concentrou-se por evaporação. O resíduo foi dissolvido em dioxano/água (40 mL) e adicionaram-se carbonato de sódio (700 mg, 0,6 eq.), 10,4 mL de sol. de NaOH 1 N (10,4 mmole, 1 eq.) e 2,6 g de dicarbonato de di-terc-but ilo (11,94 mmole, 1,14 eq.) . Após cerca de 2 h a conversão estava completada. A solução foi extraída com éter e a fase etérea foi rejeitada. Em seguida a fase aquosa foi acidificada para pH 3 com HC1 1 N e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi depois lavada com uma sol. saturada de NaCl, seca sobre sulfato de sódio, removida do agente secante por filtração e evaporada sob pressão reduzida. Rendimento: 950 mg, 36% do teórico. RMN de 12,8 (s, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 4,11 (t, 1H) ; 2,3 (m, br, 2H); 1,6 (t, 3H); 1,37 (s, 9H). 73
Exemplo 17: [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3- difluorobutil]-carbamato de terc-butilo 1,35 g (5,33 mmole) do produto do exemplo 16, 810 mg (6,83 mmole, 1,3 eq. ) de cloridrato de 1-amino-l- ciclopropilnitrilo e 943 mg (6,93 mmole, 1,3 eq.) de HOAt foram dissolvidos ou suspendidos em 18 mL de diclorometano, arrefecidos para 0 °C e depois misturados com 1,33 g (6,93 mmole, 1,3 eq.) de EDCI bem como 1,76 mL 1,596 g, 13,86 mmole, 2,6 eq.) de NEM. Agitou-se durante 16 h a 0 °C até à RT. A mistura de reacção foi depois diluída com 40 mL de DCM e foi agitada contra solução de HC1 1 N, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto estava suficientemente puro para reacções subsequentes.
Rendimento: 1,5 g, 89% do teórico.
Exemplo 18: 1-(Cianociclopropil)-amida do ácido (S)—2 — amino-4,4-difluopentanóico
Para a cisão do grupo de protecção Boc, o composto do exemplo 17 (580 mg, 1,83 mmole) foi misturado com 10 mL de TFA/DCM 1:1 e agitado durante 3 0 min à RT. Em seguida evaporou-se sob pressão reduzida, destilou-se por arraste com diclorometano e tolueno e os resíduos de solvente foram eliminados em vácuo elevado. O produto apresentou-se como trifluoroacetato. Rendimento: 340 mg. 74
Exemplo 19: Procedimento geral de preparação: conversão de um cloreto de N-carbonilo com elementos de aminoácidos protegidos no terminal C 1 mmole de aminoácido livre protegido no terminal C ou que se apresente como amida (por exemplo o produto do exemplo 18, depois de ter sido libertado por tratamento básico) foi dissolvida em 10 mL de THF e arrefecida para 0 °C. Em duas porções efectuou-se depois a adição lenta do cloreto ácido do exemplo 10 (1 mmole dissolvida em 5 mL de THF frio) durante 60 min. Em seguida agitou-se mais durante a noite. A mistura reaccional foi adicionada a 50 mL de diclorometano, lavada com água e solução saturada de NaHCCb, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em evaporador rotativo. O produto bruto oleoso obtido foi em seguida respectivamente directamente purificado por HPLC (RP-18, acetonitrilo - água) e as fracções do produto foram liofilizadas. Os rendimentos neste processo da formação de ureia perfizeram cerca de 10 até 50% do teórico.
Exemplo 20: (S)-5-Oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)-oxazolidina- 3-carboxilato de benzilo
Foi preparado (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)- oxazolidina-3-carboxilato de benzilo de forma análoga ao exemplo 13, a partir de (S)-4-clorocarbonilmetil-5-oxo-oxazolidina-3-carboxilato de benzilo (5,00 g, 16,8 mmole) e 15 mL de uma solução de cloreto de benzilmagnésio a 20% (20,2 mmole, 1,2 eq.) em THF. 0 produto foi obtido como óleo amarelo. Rendimento: 5,0 g, 84% do teórico. 75
Exemplo 21: (S)-4-(2,2-Difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo- oxazolidina-3-carboxilato de benzilo
Foi preparado (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo- oxazolidina-3-carboxilato de benzilo de forma análoga ao exemplo 14, a partir de (S)-5-oxo-4-(2-oxo-3-fenilpropil)-oxazolidina-3-carboxilato de benzilo (5,00 g, 14,2 mmole) e BAST (12,5 g, 56,60 mmole, 4 eq.). Após cromatografia em silica gel (diclorometano / metanol) o (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo-oxazolidina-3-carboxilato de benzilo foi obtido na forma de um óleo amarelo. Rendimento: 1,2 g, 23% do teórico
Exemplo 22: Acido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenilpentanóico
Foi preparado ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenilpentanóico de forma análoga ao exemplo 15, a partir de (S)-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropil)-5-oxo-oxazolidina-3-carboxilato de benzilo (1,2 g, 3,20 mmole). O produto foi obtido na forma de um óleo amarelo, que foi empregue directamente para as conversões subsequentes. Rendimento: 1,02 g, 88% do teórico.
Exemplo 23: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo A uma solução de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-dif luoro-5-f enil-pentanóico (1,02 g, 2,81 mmole) em 40 mL de metanol adicionou-se gota a gota cloreto de trimetilsililo (0,61 g, 5,61 mmole, 2 eq.). Depois de terminada a adição 76 agitou-se 3 h à RT. 0 solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi empregue na reacção seguinte. Rendimento: 1,0 g, 94% do teórico.
Exemplo 24: (S)-2-Amino-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato de metilo
Num balão de vidro de três gargalos dissolveu-se (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo (1,0 g, 2,65 mmole) em 25 mL de metanol. Após evacuações e desgaseificações repetidas com árgon, adicionaram-se 350 mg de Pd/C (10%) . Após nova evacuação e desgaseificação com árgon, a atmosfera de árgon foi substituída por hidrogénio (balão com gás H2) . Agitou-se durante 3 h à RT. Devido à conversão incompleta, foram adicionados mais 350 mg de catalisador e hidrogenou-se mais 5 h à RT. Após conversão completa, a mistura reaccional foi filtrada. Lavou-se com 20 mL de metanol e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Foi obtido um resíduo semelhante a cera, que a par do produto desejado continha também quantidades diminutas do produto monodesfluorado e didesfluorado. Este resíduo foi empregue para as reacções subsequentes sem purificação adicional. Rendimento: 530 mg, 82% do teórico.
Exemplo 25: (S)-4, 4-Difluoro-2-isocianato-5-fenilpentanoato de metilo
Sob árgon dissolveu-se (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-f enilpentanoato de metilo (400 mg, 1,64 mmole) em 20 mL de diclorometano. À RT adicionou-se piridina (520 mg, 4 eq.) gota a 77 gota e a solução resultante foi agitada durante 15 minutos. Depois disso arrefeceu-se para 0 °C e misturou-se com solução de fosgeno a 20% em tolueno (2,16 mL, 4,1 mmole, 2,5 eq.). Agitou-se durante 90 minutos à RT e depois disso o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. Codestilou-se mais duas vezes com 10 mL de tolueno. O produto bruto assim obtido foi empregue para as reacções seguintes sem purificação adicional. Rendimento: 425 mg, 96% do teórico.
Exemplo 26: (S)-2-[(8-Aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)- amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato de metilo
Dissolveu-se (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5- f enilpentanoato de metilo (425 mg, 1,58 mmole em 25 mL de diclorometano. A esta solução foi adicionado 8-aza- espiro [ 4.5 ] decano (220 mg, 1,58 mmole), 1 eq.) e DIPEA (269 pL, 204 mg, 1,58 mmole, 1 eq.) e agitou-se durante a noite à RT. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA) . As fracções contendo o produto foram reunidas e libertadas do solvente sob pressão reduzida. Rendimento: 245 mg, 38% do teórico.
Exemplo 27: Ácido (S)-2-[ (8-aza-espiro[4.5]decano-8- carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanóico
Dissolveu-se (S)-2 - [ (8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboni1)-amino]-4,4-difluoro-5-fenilpentanoato de metilo (240 mg, 0,59 mmole) numa mistura de 15 mL de THF e 5 mL de metanol. Adicionou-se uma solução de 42 mg de LiOH (1,76 mmole, 3 eq.) em 78 5 mL de água e agitou-se 3 h à RT. Depois de terminada a reacção, a mistura reaccional foi acidificada para pH = 3 por adição de uma solução de HC1 2 M. 0 solvente orgânico foi eliminado sob pressão reduzida e a fase aquosa remanescente foi extraída com acetato de etilo. Em seguida a fase orgânica foi lavada ainda três vezes com água e uma vez com solução saturada de NaCl, seca sobre MgSC>4 e libertada do solvente sob pressão reduzida. 0 produto foi obtido na forma de um sólido amarelo que foi empregue na reacção seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 192 mg, 82% do teórico.
Exemplo 28: [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3- difluoro-4-fenilbutil]-amida do ácido 8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico A um solução do ácido (S)-2-[(8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanóico (192 mg, 0,49 mmole) obtido como produto bruto em 10 mL de DMF foram sucessivamente adicionados DIPEA (331 pL, 252 mg, 1,95 mmole, 4 eq.), HATU (185 mg, 0,49 mmole, 1 eq.) e cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (58 mg, 0,49 mmole, 1 eq.). A mistura reaccional foi agitada durante a noite à RT e no dia seguinte foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA). O composto do título foi obtido na forma de um material incolor, cristalino. Rendimento: 34 mg, 15% do teórico. RMN de 8,83 (s, 1H); 7,48 - 7,15 (m, 5H); 6,62 (s, 1H); 4,39 (m, 1H); 3,30 - 3,15 (m, 6H); 2,39 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,65 -1,05 (mm, aproximadamente 16H); MS(ESI+): 459,2. 79
Exemplo 29: 9-Ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Dissolveu-se 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,98 mmole) em 10 mL de metanol absoluto. A esta solução adicionaram-se 3 g de peneiros moleculares (3 Ã, que foi previamente seco em alto vácuo) . Sob árgon adicionaram-se sucessivamente ácido acético glacial (0,55 mL, 10 eq.), [(1-etoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano (0,69 mL, 3,5 eq.) e 4,4 mL de uma solução de NaCNBH3 1 M em THF (4,4 mmole, 4,5 eq.). Após 20 minutos de agitação à RT aqueceu-se para 60 °C e a esta temperatura agitou-se durante cerca de 15 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em diclorometano, lavado sucessivamente com solução de NaOH 1 M e solução de NaCl e seco sobre MgSCq. Após eliminação do solvente sob pressão reduzida, o produto foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 318 mg (quant. ) .
Exemplo 30: 3-Ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano O 9-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (318 mg, 0,98 mmole) obtido como produto bruto foi dissolvido em 6 mL de diclorometano e misturado com 1 mL de uma solução de HC1 4 M em dioxano (4 mmole, 4 eq.), sob arrefecimento em banho com gelo. Agitou-se cerca de 16 h à RT. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em 20 mL de água e liofilizado. Assim foi obtido cloridrato de 3-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano como produto bruto na forma de um material incolor, amorfo, que 80 estava suficientemente limpo para reacções subsequentes. Rendimento: 252 mg, quantitativo. 0 derivado de piperidina assim obtido foi convertido aos produtos finais como descrito nos exemplos acima, que estão listados nas tabelas la e lb.
Exemplo 31: 9-Butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Dissolveu-se 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,59 mmole) em 10 mL de diclorometano absoluto e misturou-se com butiraldeido (52 pL, 1 eq. ) . Sob arrefecimento em banho de gelo adicionaram-se 17 pL de ácido acético glacial (0,5 eq.) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (137 mg, 1,1 eq. ) . Agitou-se 16 h à RT. Devido à conversão incompleta adicionaram-se novamente butiraldeido (52 pL, 1 eq. ), ácido acético glacial (17 pL, 0,5 eq.) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (137 mg, 1,1 eq.). Após 4 h adicionais de agitação à RT foi adicionado um pouco de água e a mistura reaccional foi lavada com solução saturada de NH4C1. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e libertada do solvente sob pressão reduzida. O produto foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 211 mg (quant.) .
Exemplo 32: 3-Butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano O 9-butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo (183 mg, 0,59 mmole) obtido como produto bruto foi dissolvido em 4 mL de diclorometano e misturado com 0,6 mL de 81 uma solução de HC1 4 M em dioxano (2,4 mmole, 4 eq.), sob arrefecimento em banho com gelo. Agitou-se cerca de 16 h à RT. 0 solvente foi eliminado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recolhido em 20 mL de água e liofilizado. Assim foi obtido cloridrato de 3-butil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano como produto bruto na forma de um material incolor, amorfo, gue estava suficientemente limpo para reacções subsequentes. Rendimento: 176 mg, quantitativo. O derivado de piperidina assim obtido foi convertido aos produtos finais como descrito nos exemplos acima, que estão listados nas tabelas la e lb.
Exemplo 33: Ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico
Dissolveram-se 3,0 g (14 mmole) do precursor de éster de etilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo em 5 mL de metanol e misturaram-se lentamente à RT com 28 mL (2 eq.) de
solução de LiOH 1 M. Agitou-se durante a noite; o HPLC-MS mostrou reacção completa. O metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi cuidadosamente acidificado com 1 mL de HC1, de modo a que não estivesse presente qualquer excesso de ácido. Extraiu-se com acetato de etilo, a fase de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio e em seguida evaporou-se sob pressão reduzida. Rendimento: 2,25 g, 86% do teórico. 82
Exemplo 34: [ (S)-1-(1-Cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil]-carbamato de terc-butilo
Suspenderam-se 5 g de Boc-(S)-Leu-OH (21,6 mmole), 3,3 g de cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (28,1 mmole, 1,3 eq.) e 3,8 g de HOBt (28,1 mmole, 1,3 eq.) em 60 mL de diclorometano e a 0 °C misturaram-se com, sucessivamente, 5,4 g de EDCI (28,1 mmole, 1,3 eq.) e 7,15 mL de NEM (6,5 g, 56,2 mmole, 2,6 eq.). Agitou-se a 0 °C até à RT durante a noite, extraiu-se por agitação com ácido (solução de HC1 1 M) , base (solução saturada de NaHCC>3) e neutro (solução saturada de NaCl), secou-se sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Em seguida sujeitou-se a cromatografia em sílica gel em acetato de etilo/heptano. Rendimento: 3,62 g, 57% do teórico. RMN de ΤΗ: 8,82 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ; 3,86 (m, 1H) ; 1,55 (m, 1H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,36 (s, 9H) ; 1,09 (m, 2H) ; 0,86 (dd, 6H) ; MS (ESI + ) : 296,3 .
Exemplo 35: (S)-1-(1-Cianociclopropilcarbamoil)-3- metilbutil]-amida do ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxílico O produto do exemplo 34, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3-metilbutil]-carbamato de terc-butilo, (1,1 g, 3,72 mmole) foi misturado com 20 mL de TFA/diclorometano 1:1 e agitou-se durante 30 min à RT. Em seguida evaporou-se sob pressão reduzida, recolheu-se novamente em diclorometano e tolueno e eliminaram-se os resíduos de solvente e TFA sob pressão reduzida. O produto desprotegido no terminal N foi feito reagir directamente em seguida. 283 mg 83 (1,5 mmole) deste foram misturados com 136 mg de HOAt (1 mmole, 0,67 eq.), 195 mg de ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8- carboxílico do exemplo 33 (1 mmole, 0,67 eq.)»· 268 mg de EDCI (1,4 mmole, 0,93 eq.) e 0,32 mL de NEM (2,5 mmole) a 0 °C em 2,5 mL de THF e 0,25 mL de DMF e agitou-se durante a noite a 0 °C até à RT. Em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi recolhido em acetato de etilo e extraído por agitação com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de NaCl. Depois da secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente efectuou-se a purificação através de RP-HPLC (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA) . As fracções do produto foram reunidas e liofilizadas. Rendimento: 25 mg (sem fracções de mistura), corresponde a 7% do teórico. RMN de 1H: 8,81 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,83 (s, 4H); 2,22 (m, 1H) ; 1,75 - 0,8 (3m, aproximadamente 13H) ; 1,05 (m, 2H) ; 0,82 (dd, 6H) ; MS (ESI + ) : 364, 2. A preparação dos exemplos listados na tabela la efectuou-se de modo análogo ao descrito anteriormente. A tabela la mostra os exemplos com a respectiva caracterização: 84
Tabela la:
Exemplo
Massa molar (composto de origem)
Estrutura MS (ESI4 RMN de ΤΗ 36 382,46
383, 1 8, 82 (s, 1 H) ; 6,62 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,29 (m, 4H); 2,26 (m, 2H); 1,65-1,05(mm,19 H) 37 386, 4
387, 1 8,83 (s, 1); 6,80 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H) ; 3,6 (m, 1 H) ; 3,4 (m, approx, 4 H); 2,25 (m, approx, 4H); 1,7-1,4 (mm, approx, 11 H); 1,1 (m, 2H) 38 396,48
397, 1 8,81 (s, 1 H); 6,6 (d, 1 H); 4,3 (m, 1 H); 3,3 (m, 2H); 3,15 (dd, 2H); 2,29 (m, 2H) ; 1,6-1,0 (mm, aprox, 2 OH)
QUIRAL 39 410,51
411, 5 8,82 (s, 1 H); 6,62 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,29 (m, 4H); 2,26 (m, 2H) ; 1,82 (m, 2H); 1,65-1,05 (mm, aprox, 18H); 0,88 (t, 3H) 40 424,54
425, 6 8,82 (s, 1 H); 6,62 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,29 (m, 4H); 2,26 (m, 2H); 1,60-1,05 (mm, aprox,20H);0,88 (t, 3H) 41 503,55
504, 2 9 (s, 1 H) ; 7, 58 (d, 2H); 6,93 (d, 2H); 6, 82 (d, 1 H) ; 4, 31 8m, 1 H) ; 3, 92 (m, 2H); 3,77 (m, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 2,92 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 1,69-1,4 (2m, 9H); 1,1 (m, 2H) 85 42 474,51 (continuação)
475, 3 8,94 (s, 1 H); 8,88 (s, 1 H) ; 7, 4 (t, 2H) ; 6,87 (d, 1 H); 6,7 (m, 3H) ; 4,6 (s, 2H) ; 4, 39 (m, 1 H) ; 3,96 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, br, aprox, 6H); 1,6 (m, br, aprox, 7H); 1,11 (m, 2H) 43 397,43
ΊΧ
398, 4 8,88 (s, 1H) ; 7,57 (s, 1 H); 6,72 (d, 1 H); 4,28 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,65-1,4 (m, br, 7H); 1,29 (m, 2H); 1,1 (m, 2H) 44 411,46
412, 5 IM- / Ο 8,88 (s, 1H) ; 6,72 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,85 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 2,88 (m, 2H) ; 2,7 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,65-1,4 (m, br, 7H); 1,29 (m, 2H) ; 1,1 (m, 2H) 45 427, 5
F F
429, 5 8,85 (s, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 3,6 (s, 1 H, sobreposição dupla); 3, 46 (s, 4H); 3,3 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 1,73-1,42 (3m, 9H); 1,1 (m, 2H); 0,88 (s, 6H) 46 430, 5
F F
431, 2 8,89 (s, 1 H); 7,15 (m, 4H); 6,74 (d, 1 H) ; 4, 34 (m, 1 H); 3,98 (dd, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,65 (m, 5H); 1,45 (m, 4H); 1,1 (m, 2H) 47 412, 4
O 413, 4 8,88 (s, 1 H); 8,51 (s, 1H); 6,8 (d, 1 H); 4,3 (m, 1 H); 3,1 (m, 2H); 2,8-2,1 (m, br, aprox, 6H); 1,6 (m, br, aprox, 86 48 368,43 (continuação) 5H); 1,24; 1,11 (2m, 4H)
369, 3 8, 88 (s, 1 H) ; 6,24 (d, 1 H); 4,3 (m, 1 H) ; 3, 3 (m, 2H) ; 3, 1 (dd, 2H); 2,3 (m, 1 H); 1,75-0,9 (mm, 15H); 1,1 (m, 2H) 49 487,55
xcP ·
F F
488, 5 8, 88 (s, 1 H); 7,4-7,15 (3m, 5H); 6, 74 (d, 1 H) ; 4, 39 (s, 2H); 4,3 (m, 1 H); 3,9 (dd, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,9 (dt, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,7-1,3 (3m, 6H); 1,1 (m, 1 H) 50 491,52 Ό-Cp "
F F
492, 5 8,89 (s, 1 H); 7,68 (m, 2H); 7,20 (m, 2H) ; 6, 78 (d, 1 H) ; 4,31 8m, 1H) ; 3, 92 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,07 (m, 2H) ; 1,7-1,4 (2m, 9H); 1,1 (m, 2H) 51 400,43 52 476,53
401, 3 477, 4 8, 82 (s, 1 H) ; 6,72 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,83 (m, 4H); 3, 3 (m, aprox, 4H, sobreposição dupla); 2,28 (m, 2H); 1,75-1,4 (3m, aprox, 11 H); 1,1 (m, 2H) 8, 86 (s, 1 H) ; 7,31 (s, 5H); 6,8 (d, 1 H) ; 4, 30 (m, 1 H); 4,0 (m, 2H) ; 3,9 (m, 2H); 3,4 (m, aprox, 5H, sobreposição dupla); 3, 05 (m, 1 H) ; 2, 28 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,7-1,3 (2m, aprox, 7H); 1,1 (m, 2H) 87 (continuação) 53 372,51 373, 2 8,26 (s, 1 H); 5,83 (s, 1 H); 3,26 (m, aprox, 5H); 1,9-1,0 (mm, aprox, 25 H) 54 386,54 \ zx z 387, 2 8,83 (s, 1 H); 6,20 (m, 1 H); 3,9, 3,8 (2t, 1 H) ; 3,28 (m, 4H); 1,75-0,8 (mm, aprox, 27H) 55 453,29 r 454, 3 8, 86 (s, 1 H) ; 6, 68 (d, 1 H); 4,29 (m, 1 H) ; 3, 3 (m, 6H) ; 3, 0 (m, 4H); 2,28 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,65-1,4(m,11H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (m, 2H); 0,9 (t, 3H) 56 437,26 438, 2 8,89 (s, 1 H); 6,7 (d, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 3,32 (m, aprox, 8H, sobreposição dupla); 2,89 (m, 1 H); 2,26 (m, 2H); 1,83 ("d", 2H); 1,66-1,37 (m, 2m, 9H); 1,28 (m, 2H) ; 1,1 (m, 2H); 0,85 (2m, 4H) 57 303,41 οΛτ. 2TN 302, 4 (ESÇ 8, 89 (s, 1 H) ; 8,1 (d, 1 H); 4,18 (m, 1 H); 2,0 (m, br, aprox 5H); 1,66-1,32 (m mm, aprox, 6H); 1,07 (m, 2H); 0,94-0,74 (m, dd, aprox, 10H)
As aminas espiro-cíclicas adicionais que foram utilizadas a seguir para a preparação de exemplos adicionais de acordo com a invenção foram preparadas como se segue: 88
As aminas espiro-cíclicas 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]-nonano, 7-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]-nonano, 2-ciclopropil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano, 2-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]-nonano, 2-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]-nonano, 9-ciclopropil-l-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano e 4-ciclopropil-l-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5]undecano foram preparadas de forma correspondente aos exemplos 29 - 32 descritos acima, a partir dos precursores terc-butiloxicarbonilo protegidos, que são obteníveis comercialmente. A 2-ciclopropilmetil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona foi obtida por alquilação de 3-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-3-carboxilato de terc-butilo (obtenível comercialmente) com brometo de ciclopropilmetilo e subsequente cisão do grupo de protecção terc-butiloxicarbonilo com TFA. 6-aza-espiro[2.5]octano pode ser preparado de acordo com a literatura (Buli. Soc Chim. France 10, 2572 - 81 (1964)) ou então como descrito a seguir por ciclopropanação de 4-metileno-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e subsequente cisão do grupo de protecção terc-butiloxicarbonilo.
Exemplo 58: 6-Aza-espiro[2.5]octano
Num balão de vidro seco, tratado termicamente, agitou-se uma mistura de 9,90 g de pó de zinco (151 mmole) e 1,50 g de CuCl (15,15 mmole) em 20 mL de éter dietílico absoluto, sob 89 atmosfera de gás de protecção (árgon), cerca de 100 min a 50 °C (temperatura do banho). Arrefeceu-se para 15 °C (temperatura do banho). Sucessivamente adicionaram-se gota a gota, rapidamente, 6,1 mL de diiodometano (75,0 mmole), 7,8 mL de dimetoxietano absoluto e finalmente 4,27 g de 4-metileno-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (21,7 mmole). A mistura reaccional foi lentamente aquecida para 50 °C (temperatura do banho) e agitou-se durante cerca de 20 h a esta temperatura. Após este tempo, devido a conversão ainda não completa, adicionaram-se mais uma vez sob arrefecimento 20 mL de éter dietílico e 6,1 mL de diiodometano. A mistura reaccional foi aquecida durante 8 h adicionais a 50 °C (temperatura do banho). Após arrefecimento dilui-se com THF e filtrou-se sobre celite. O filtrado foi misturado com 4,3 g de ácido _p-toluenossulfónico e algumas gotas de água e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. O produto bruto assim obtido foi dissolvido em 100 mL de THF e misturado com 7,09 g de anidrido de Boc (1,5 eq.) e 5,5 mL de DIPEA (1,5 eq. ) . Agitou-se 48 h à RT e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi agitado com cerca de 150 mL de éter dietílico. Removeu-se por sucção e o resíduo no filtro foi bem lavado com éter dietílico. O filtrado assim obtido foi concentrado. Remanesceu um óleo que foi recolhido em 200 mL de diclorometano e foi lavado duas vezes com sol. saturada de NaHCC>3 e uma vez com sol. diluída de HC1 (pH = 5) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Desta maneira foram obtidos 2,8 g de 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo como óleo claro. Este óleo foi dissolvido em 5 mL de diclorometano e misturado com uma mistura de 10 mL de TFA e 0,5 mL de água. Após 48 h de agitação à RT a solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e ainda codestilada três vezes com tolueno. Desta maneira obteve-se 6-aza- 90 espiro [ 2.5 ] octano como sal de TFA na forma de um óleo castanho, que estava suficientemente limpo para reacções subsequentes. Rendimento: 1,50 g (31% do teórico) MS (ESI+): 112. O 6-aza-espiro[2.5]octano assim obtido foi convertido nos compostos de acordo com a invenção, como foi descrito nos exemplos 61 - 63 e 68 - 70:
Exemplo 59: Cloridrato de (S)-2-amino-4,4-difluoro- pentanoato de metilo
HCI A cerca de 5 °C (arrefecimento em banho de gelo) adicionaram-se gota a gota, sob árgon, 8,2 mL de cloreto de tionilo (112,6 mmole; 1,5 eq. ) a 100 mL de metanol (p.a). Deixou-se chegar à RT no período de 30 min e agitou-se durante 30 min adicionais. A esta mistura reaccional adicionaram-se em porções 19,0 g de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4,4- difluoro-pentanóico (75,0 mmole). A mistura reaccional foi agitada 2 h à RT. Depois disso a mistura reaccional foi aquecida para 35 °C (temperatura interna) e agitada ainda 3 h a esta temperatura. Em seguida concentrou-se sob pressão reduzida, pelo que foi obtido cloridrato de (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoato de metilo como sólido cristalino, levemente acastanhado, que estava suficientemente puro para reacções subsequentes. Rendimento: 13,5 g (89% do teórico) 91
Exemplo 60: (S)-4,4-Difluoro-2-isocianato-pentanoato de metilo
F F O
O
Sob árgon dissolveram-se 2,0 g de cloridrato de (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoato de metilo (9,8 mmole) em 80 mL de diclorometano, misturaram-se com 3,2 mL de piridina (4 eq.) e arrefeceram-se para cerca de 5 °C (banho de gelo) . Após 10 min adicionaram-se lentamente gota a gota 6,7 mL (1,3 eq.) de uma solução de fosgeno a 20% em tolueno. A suspensão produzida foi agitada 3 h sob arrefecimento em banho de gelo e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi recolhido em tolueno e filtrado. Após eliminação do solvente em vácuo, obteve-se (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-pentanoato de metilo como óleo castanho, que foi empregue sem purificação adicional na reacção seguinte. Rendimento: 1,1 g (58% do teórico).
Exemplo 61: (S)-2-[(6-Aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)- amino]-4,4-difluoro-pentanoato de metilo
F F
A uma solução de 0,65 g de (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-pentanoato de metilo (3,36 mmole) em 4 mL de diclorometano foi 92 adicionada, sob árgon, uma solução de 0,75 g de trifluoroacetato de 6-aza-espiro [2.5] octano (3,30 mmole, 1 eq.) e 0,75 mL de DIPEA (1,3 eq.) em 6 mL de dicloroetano. A mistura reaccional foi agitada à RT durante a noite. Dilui-se com 10 mL de diclorometano e lavou-se com sol. saturada de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA). As fracções contendo o produto foram reunidas e liofilizadas.
Rendimento: 200 mg, 20% do teórico MS (ESI + ) : 305.
Exemplo 62: Acido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6- carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanóico
F F
Dissolveram-se 365,0 mg de (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanoato de metilo (1,2 mmole) numa mistura de 10,8 mL de THF e 3,6 mL de metanol. A esta solução adicionaram-se 3,6 mL de uma sol. aquosa de LiOH 1 M (3 eq.) . Agitou-se uma hora a 45 °C (temperatura do banho) e em seguida adicionaram-se 3,6 mL de sol. de HC1 1 Μ. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e codestilada ainda duas vezes 93 com DMF. O ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanóico assim obtido estava suficientemente puro para a reacção seguinte. Rendimento: 400 mg (quant.)
Exemplo 63: [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilico
A uma solução de 348,0 mg do ácido (S)-2-[(6-aza-espiro [2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-pentanóico (1,2 mmole) em 5 mL de DMF foram sucessivamente adicionados 142,3 mg de cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (1,2 mmole, 1,0 eq.), 163,3 mg de HOAt (1,0 eq.), 0,61 mL de DIPEA (3 eq.) e 456 mg de HATU (1,0 eq. ) . A mistura reaccional foi agitada 24 h à RT e em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em 10 mL de diclorometano, lavado com um pouco de sol. saturada de HaHC03 e depois com um pouco de sol. diluída de HC1 (pH = 5) e seco sobre MgS04. O resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TF A) . As fracções contendo o produto foram reunidas e liofilizadas. Desta maneira foi obtida [ (S)-1-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico como sólido amorfo, incolor.
Rendimento: 200 mg, 47% do teórico. MS (ESI + ) : 355, 1. 94 RMN de ΧΗ: 8,85 (s, 1H) ; 6,68 (d, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 4H); 2,30 (m, 2H); 1,60 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,25 (m, 4H) ; 1,10 (m, 2H); 0,30 (s, 4H) .
Exemplo 64: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenil- pentanoato de metilo
Num balão de vidro tratado termicamente, purgado com árgon foram dissolvidos 3,7 g de brometo de litio (2,4 eq.) e 4,38 g (1,2 eq.) de CuBr-Me2S em 55 mL de THF absoluto e agitou-se 20 min à RT. A solução amarela produzida foi arrefecida para -70 °C e misturada com 16,2 mL (1,2 eq.) de solução de cloreto de benzilmagnésio (a 20% em THF) . Após 20 min adicionais a -70 °C foi adicionada uma solução de (S)-2-benzil-oxicarbonilamino-3-clorocarbonil-propionato de metilo (exemplo 1) (17,75 mmole) em 15 mL de THF. Após 2 h aqueceu-se lentamente para -35 °C e adicionou-se 50 mL de uma sol. saturada de NH4C1. A mistura reaccional foi diluída com 400 mL de diclorometano e lavada com 100 mL de uma sol. de HC1 2 Μ. A fase aquosa foi lavada ainda duas vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram sucessivamente lavadas com sol. de HC1 2 M, sol. saturada de NaHCCb e sol. saturada de NaCl, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. Obteve-se (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenil-pentanoato de metilo 95 como óleo amarelo, que foi empregue sem purificação adicional na etapa seguinte.
Rendimento: 6,39 g (quant.)
Exemplo 65: (S)-2-Benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5- fenil-pentanoato de metilo
Num recipiente de teflon dissolveram-se 6,3 g de (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-oxo-5-fenil-pentanoato de metilo (17,7 mmole) em 10 mL de diclorometano. Sob árgon adicionaram-se 5 g de BAST (1,28 eq.). A mistura reaccional foi agitada 20 h a 40 °C (temperatura do banho) . Adicionaram-se novamente 5 g de BAST (1,28 eq.) e agitaram-se 20 h adicionais a 40 °C. A mistura reaccional foi gotejada em 500 mL de uma sol. de NaHC03 arrefecida em gelo e diluiu-se com 200 mL de diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada duas vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com uma sol. de HC1 1 M e com sol. saturada de NaCl, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (óleo castanho escuro) foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com uma mistura de heptano/acetato de etilo. Obteve-se (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo como substância amarela, semelhante a cera.
Rendimento: 3,03 g (45% do teórico). 96
Exemplo 66: (S)-2-Amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo h2n
o
Misturaram-se 3,0 g de (S)-2-benziloxicarbonilamino-4,4- difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo (8,0 mmole) sob arrefecimento em banho de gelo com 8,0 mL (5 eq.) de uma sol. de HBr a 30% em ácido acético glacial e agitou-se durante 3 h. Adicionaram-se 100 mL de éter dietilico e o precipitado produzido foi removido por sucção. O produto bruto assim obtido foi depois purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA). O sólido amorfo obtido após liofilização foi recolhido em diclorometano e lavado com sol. saturada de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. Assim obteve-se (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo como óleo amarelo. Rendimento: 817 mg (42% do teórico).
Exemplo 67: (S)-4,4-Difluoro-2-isocianato-5-fenil- pentanoato de metilo
o 97
Dissolveram-se 817 mg de (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo (3,36 mmole) em 20 mL de diclorometano, misturaram-se com 1,08 mL de piridina (4 eq.) e arrefeceu-se para cerca de 5 °C (banho de gelo) . Após 10 min adicionaram-se gota a gota 2,3 mL (1,3 eq. ) de uma sol. de fosgeno a 20% em tolueno. A suspensão resultante foi agitada 4 h sob arrefecimento em banho de gelo e depois foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi recolhido em tolueno e filtrado. Após eliminação do solvente sob pressão reduzida obteve-se (S)-4,4-difluoro-2-isocianato-5-fenil- pentanoato de metilo como óleo corado de laranja, que foi empregue na reacção seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 943 mg (quant.)
Exemplo 68: (S)-2-[(6-Aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)- amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo
A preparação de (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo efectuou-se de forma análoga ao exemplo 61, a partir de 904 mg de (S)-4, 4-difluoro-2 — isocianato-5-fenil-pentanoato de metilo (3,36 mmole) e 907 mg de trif luoroacetato de 6-aza-espiro[2.5]octano (1,2 eq.). A separação cromatográfica por HPLC 98 preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA) produziu (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo como óleo amarelo. Rendimento: 234 mg (18% do teórico).
Exemplo 69: Ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6- carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanóico
A preparação de ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanóico efectuou-se de forma análoga ao exemplo 62, a partir de 234 mg de (S) —2— [ (6 — aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoato de metilo (0,62 mmole). A separação cromatográfica por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA) produziu ácido (S)-2-[(6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanóico como sólido amorfo, incolor. Rendimento: 41 mg (18% do teórico)
Exemplo 70: [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3- difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico 99
F F
A uma solução de 41,0 mg do ácido (S)-2-[ (6-aza-espiro[2.5]octano-6-carbonil)-amino]-4,4-difluoro-5-fenil-pentanóico (0,11 mmole) em 5 mL de DMF foram sucessivamente adicionados 13,3 mg de cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (1,0 eq.), 15,2 mg de HOAt (1,0 eq.), 57 pL de DIPEA (3 eq.) e 42,5 mg de HATU (1,0 eq.) . A mistura reaccional foi agitada 4 h à RT e em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA) . As fracções contendo o produto foram reunidas e liofilizadas. Desta maneira foi obtida [(S)-1-(1-ciano- ciclopropil-carbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico como sólido amorfo, incolor. Rendimento: 30 mg, 62% do teórico. RMN de XH: 8,85 (s, 1H) ; 7, 22 - 7, 40 (m, 5H) ; 6,68 (d, 1H) ; 4,40 (m, 1H); 320 - 3, 40 (m, 6H) ; 2,15 - 2,40 (m, 2H) ; 1,48 (d, 2H) ; 1,25 (t, 4H); 1,10 (d, 2H); 0,30 (s, 4H). MS (ESI + ) : 431,3.
Exemplo 71: Cloreto de 8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilo
100
Dissolveu-se 1,0 g de 8-aza-espiro[4.5]decano (7,2 mmole) em 25 mL de diclorometano. Após adição de 1,5 mL de trietilamina (1,5 eq.) arrefeceu-se para 0 °C. A esta temperatura adicionou-se uma solução de 0,48 mL de ácido clorossulfónico (7,2 mmole, 1 eq.) em 5 mL de diclorometano e em seguida 1,9 mL de piridina (3,2 eq. ) . Agitou-se 48 h à RT. A mistura reaccional foi lavada com uma sol. de HC1 1 M e a fase aquosa foi separada. Em seguida a fase orgânica foi agitada com uma sol. de Na2CC>3. A fase aquosa assim obtida foi em seguida lavada ainda três vezes com um pouco de éter dietílico. A fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida e foi ainda codestilada três vezes com respectivamente 20 mL de tolueno. O resíduo foi recolhido em água e liofilizado. O resíduo incolor assim obtido foi tratado três vezes com, respectivamente, 10 mL de etanol. As fases alcoólicas reunidas foram concentradas sob pressão reduzida e ainda foram codestiladas 2 vezes com tolueno. O resíduo assim obtido (1,58 g de sal sódico do ácido 8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfónico) foi suspendido em 30 mL de tolueno e, sob árgon, foi misturado com 1,65 g de pentacloreto de fósforo (1,1 eq.). A mistura reaccional assim obtida foi agitada a 100 °C. Após arrefecimento, a mistura reaccional obtida foi removida de partes insolúveis por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Desta maneira obteve-se cloreto de 8-aza-espiro [4.5] decano-8-sulfonilo como óleo incolor, que foi empregue na próxima reacção sem purificação adicional.
Rendimento: 520 mg (30% do teórico).
Exemplo 72: (S)-2-(8-Aza-espiro[4.5]decano-8- sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoato de metilo 101
F F
Num recipiente de reacção misturaram-se 100 mg de cloreto de (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanoato de metilo (0,49 mmole) com 320 mg de N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (3,2 eq.) em 3 mL de acetonitrilo. A mistura reaccional foi tratada durante 30 min no microndas a 100 °C. Depois foram adicionados 128 mg de cloreto de 8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilo (1,1 eq.), dissolvidos em 2,5 mL de acetonitrilo, e a mistura reaccional resultante foi tratada durante 2,5 h adicionais no microondas a 100 °C. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA) . Obteve-se (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoato de metilo como material amorfo, incolor. Rendimento: 75 mg, (41% do teórico). MS (ESI + ) : 369.
Exemplo 73: Ácido (S)-2-(8-Aza-espiro[4.5]decano-8- sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanóico
F F
A preparação de ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanóico efectuou-se de forma análoga ao exemplo 62, a partir de 50 mg de (S)-2-(8-aza- 102 de espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanoato metilo (0,14 mmole).
Rendimento: 30 mg (62% do teórico).
Exemplo 74: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (S)—2—(8 — aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanóico
F F
A uma solução de 30,0 mg do ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanóico (0,08 mmole) em 2 mL de THF e 1 mL de diclorometano foram sucessivamente adicionados 12,0 mg de cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (1,2 eq.), 13,8 mg de HOAt (1,2 eq.), 33 pL de N-etilmorfolina (3 eq.) e 19,5 mg de EDCI (1,2 eq.). A mistura reaccional foi agitada 4 h à RT e em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água e adição de 0,05% de TFA) . As fracções contendo o produto foram reunidas e liofilizadas. Desta maneira foi obtida (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (S)-2-(8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanóico como material amorfo, incolor.
Rendimento: 20 mg, 56% do teórico. RMN de XH: 9,1 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,00 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 1,65 (t, 3H); 1,55 (m, 4H); 1,50 (m, 2H); 1,40 (t, 4H); 1,37 (m, 4H); 1,10 (m, 2H). MS (ESI +) : 419,1. 103
De forma análoga aos exemplos descritos anteriormente em detalhe (exemplos 1 - 35 e 58 74) foram preparados os seguintes compostos adicionais.
Estes compostos adicionais estão representados na tabela lb) com a respectiva caracterização:
Tabela lb:
104 79 430,50 (continuação) 8,90 (s, 1H); 7,31
(m, 1H); 7,05-7,20 (m, 3H); 6,40 (d, 1 H) ; 4, 38 (m, 1 H); 3,30-3,45 (m, 4H); 2,80 (t, 2H); 2,15-2,40 (m, 4H); 1, 90 (m, 1 H); 1,60-1,80 (m, 6H); 1,50 (d, 2H) ; 1,10 (d, 2H)
F F 80 384,43 81 400,43
8,85 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 4,30 (m, 1H) ; 3,90 (t, 2H); 3,50 (q, 2H); 3,30-3,40 (m, 2H); 2,20-2,40 (m, 4H); 1,38-1,65 (m, 11H); 1, 10(d, 2H) 9, 05 (s, 1 H); 6,69 (d, 1H); 6,60 (d, 1 H) ; 4,32 (m, ' LH) , 3, 86 (s, 4H) ; 3, 48 (m, 1H) ; 2,05- 2, 32 (m, 2H) ; 1, 72 (m, 2H) ; 1,58 -1, 68 (m, 5H) ; 1,45 -1, 55 (m, 4H) ; 1,38 (m, 2H) ; 1,10 (dd, 2H)
F F 82 444,53
8, 81 (s, 1H) ; 7, 50 (t, 1H); 7,05-7,29 (m, 3H); 6,60 (t, 1 H); 4,35 (m,1H); 3,90-4,10 (m, 2H) ; 2, 72-2,90 (m, 2H) ; 2,70 (s, 2H); 2,19-2,35 (m, 2H) ; 1, 85-2,05 (m, 2H) ; 1, 39-1, 75 (m, 11H) ; 1,10 (d, 2H) 83 409,48
410,3
Fumarato: 8,90 (s, 1H); 6,60 (s, 2H) ; 6,50 (d, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,58 (d, 2H); 3,48 (d, 2H); 2,25-2,55 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 1, 50-1,68 (m, 7 H) ; 1,45 (d, 2H) ; 1,10 (d, 2H); 0,40 (d, 2H); 0,28 (d, 2H) 105 84 409,48 (continuação)
F F
410,3 85 411,50
F F
412,4
F F 86 439,51
440,3
Fumarato: 8,85 (s, 1 H) ; 6, 68 (d, 1 H) ; 6, 60 (s, 2H) ; 4, 30 (m, H) ; 3, 15 -3,50 (m, 4H) ; 3, 05 (s, 4H) ; 2,25 (m, 2H) ; 1, 95 (m , 1 H) ; 1, 52 -1,65 (m, 7H) ; 1, 48 (m, 2H) ; 1, 10 (m, 2H) ; 0, 34 (d, 2H) 0,25 (d, 2H) Fumarato: q 90 (s , 1 H) ; 6, 72 (d, 1H) , 6, 50 (s, 2H) ; 4, 28 (m, 1H) ; 3,10- 3, 50 (m, 8H) ; 2, 65 (m, 2H) ; 2,25 (m, 2H) ; 1, 53 -1,65 (m, 7H) ; 1, 45 (d, 2H) ; 1, 38 (q, 2H) ; 1, 10 (m, 2H) 0,87 (t, 3H) Sal de TFA: 9, 02 (Sb, 1 H) ; 8, 88 (s, 1 H) ; 6, 75 (d, H) ; 4,30 (m, H) ; 3, 40 -3,90 (m, 6H) ; 2,88- 3, 25 (m, 6H) ; 2,15- 2, 35 (m, 3H) ; 1, 62 (t, 3H) ; 1,35 -1, 48 (m, 4H) ; 1,10 (d, 2H) ; 0, 90 -1,05 (m, 2H) ; 0,78 (m, 2H)
F F 87 439,51
440,3
Sal de TFA : : 8 ,90 (s,1 H) ; 8, /0 (Sio, 1 H) ; 6, 82 (d, 1 H) ; 4,32 (m, 1 H) ; 3, 35 -3, 70 (m, 8H) ; 3,15- -3, 33 (m, 4H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 2,25 (m, 2H) ; 2, 03 (t, 2H) ; 1, 62 (t, 3H); 1,50 (d, 2H); 1,10 (d, 2H); 0,90 (d, 2H); 0,80 (d, 2H)
F F 451,52
452,3 8, 85 (s, 1 H) ; 6,72 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,40 (m, 4H); 3,25 (m, 4H); 3,05 (d, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,15 (s, 2H) ; 1,62 (t, 3 H); 1,45 (m, 5H); 1,10 (m, 2H); 0,45 (d, 2H); 0,20 (d, 2H) 106 89 444,53 (continuação)
8, 45 (s, 1 H); 7,10-7,28 (m, 4H); 5,90 (d, 1 H); 4,38 (m, 1 H); 3,30-3,60 (m, 4H); 2,90 (t, 2H); 2,15-2,40 (m, 2H); 1,75-2,10 (m, 6H); 1,38-1,52 (m, 4H); 1,15 (m, 2H); 0,90 (t, 3H)
F F 90 531,61
8,88 (s, 1H) ; 7,58 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,77 (d, 1H) ; 4,30 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,90 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,10 (t, 2H); 1,85 (m, 2H) ; 1,65 (q, 2H); 1, 40-1,50 (m, 6H) ; 1,10 (m, 2H); 0,90 (t, 3H)
F F 91 517,62
518,2 8,85 (s, 1H) ; 6,82 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,55 (d, 2H) , 4,30 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,10 (s, 2H); 2,2 5 (m, 2H) ; 1,80 (m, 4H); 1,35-1,55 (m, 8H), 1,10 (d, 2H); 0,90 (t, 3H)
F F 92 437,54
436,3 (ES“)
Sal de TFA:9; 80 (Sb/ 1 H); 8,90 (s, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,97 (m, 2H); 3,90 (m, 2H) ; 3.15- 3,30 (m, 4H) ; 3, 10 (m, 1 H) ; 2.15- 2,30 (m, 2H); 1,75-1,86 (m, 2H); 1,70 (s, 4H) ; 1,45 (d, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,10 (d, 2H); 0, 89 (t, 3H) ; 0,80 (d, 4H)
F F 93 451,56
Sal de TFA: 9; 45 (Sb, 1 H) ; 8, 90 (s, 1H) ; 6,72 (d, 1H) ; 4,31 (m, 1 H) ; 3, 52-3, 70 (m, 2H); 3,20-3,40 (m, 4H); 3,05 (m, 1 H) ; 2, 95 (m, 1 H) ; 2,25 (m, 2H); 2,00 (m, 1 H); 1,72-1,88 (m, 4H); 1,58 (m, 107 94 465,59 (continuação) 1H); 1,38-1,55 (m, 7H); 1,10 (d, 2H); 0,90 (m, 5H); 0,82 (d, 2H)
F F
464,3 (ES“)
Sal de TFA: 8, 89 ( s, 1 H) ; 8, 52 (Sb, 1 H) ; 6,70 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,20-3,40 (m, 8H); 2,90 (m, 1 H) ; 2,20-2, 30 (m, 2H); 1,78-1,88 (m, 4H); 1,57 (Sb, 2H); 1,35-1,49 (m, 6H); 1,29 (Sb, 2H); 1,10 (d, 2 H) ; 0, 90 (m, 5H); 0,82 (d, 2H) 95 437,54
438,2
Sal de TFA: 8,90(s,1 H); 8,68 (Sb, 1 H); 6,65 (d, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 3,70 (d, 1 H); 3,65 (dd, 2H); 3, 55 (d, 1 H) ; 3,30-3,45 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 2,87 (Sb, 1 H); 2,12-2,40 (m, 2H); 2, 05 (m, 2H); 1,73-1,89 (m, 4H); 1,50 (d, 2H); 1,40 (m, 2H) ; 1,10 (dd, 2H); 0,90 (m, 5H); 0,85 (d, 2H)
F F 96 439,55
438,3 (ES“)
Sal de TFA: 1H); 8,90 6,62 (d, (m, 1 H) ; (m, 4H); 3 (m, 2H); 2H); 2,87 2,10-2,38 2,02 (m, (m, 4H); 2H); 1,50 1,40 (m, (d, 2H); 0 9,01 (Sb, (s, 1 H) ; 1H); 4,29 3,50-3,68 ,25-, 3,40 3,00 (m, (q, 2H); (m, 2H); 2H) ; 1,80 1,65 (m, (d, 2H); 2H) ; 1,10 90 (t, 6H)
Sal de TFA: 1H) ; 8,51 97 513,64
514,2 8,89 (s, (Sb, 1 H) ; 7,22-7,39 (m, 5H); 6,72 (d, 1H) ; 4,39 (m, 1H); 3,20-3,40 (m, 10H); 2,90 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,18 (m, 1 H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,57 (Sb, 2H); 1, 38-1,48 (m, 4H) ; 1,28 (t, 2 H); 1,10 (dd, 2H); 0,90 (d, 2H); 0,80 (d, 2H) 108 98 485,58 (continuação)
F F AU/n n γ yr 486,2
Sal de TFA: 9^80 (s^ 1 H); 8,90 (s, 1 H); 7,23-7,40 (m, 5H); 6,75 (d, 1H); 4,38 (m, 1 H); 3,95 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,15-3,42 (m, 6H); 3.09 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 2,20 (m, 1 H); 1,59-1,69 (m, 4H); 1,50 (d, 2H) ; 1.10 (dd, 2H); 0,80 (d, 4H) 99 487,60
488,2
Sal de TFA: 9,80 (Sb, 1 H) ; 8, 90 (s, 1H) ; 7,23-7,42 (m, 5H); 6,75 (d, 1 H); 4,38 (m, 1 H) ; 3, 92 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 3,15-3,40 (m, 6H); 3,11 (t, 2H); 2,35 (m, 1 H); 2,15 (m, 1H); 1,60-1,75 (m, 4H); 1,39-1,46 (m, 4 H); 1,10 (dd, 2H) ; 0,90 (t, 3H)
Sal de TFA: 8, 90(s, 1 100 485,58
486,2 H); 8,60 (db, 1 H); 7,20-7,40 (m, 5H); 6,60 (d, 1 H); 4,40 (m, 1 H) ; 3, 40-3, 70 (m, 6H); 3,25 (t, 2H); 3,10 (q, 2H); 2,85 (m, 1 H); 2,35 (m, 1 H) , 2,15 (m, 1 H) ; 2,0 (m, 2H) ; 1, 72 (t, 2H) ; 1, 50 (d, 2H); 1,10 (dd, 2H); 0,90 (d, 2H) ; 0,80 (d, 2H)
F F 101 328,36
329,2 8, 58 (t, 1 H) ; 6,75 (d, 1 H) ; 4, 40 (m, 1H); 4,10 (d, 2 H); 3,30-3,40 (m, 4 H); 2,25 (m, 2H); 1,62 (t,3H);1,25(m,4H); 0,30 (s, 4 H) 102 382,46
383,3 8, 85 (s, 1 H) ; 6,70 (d, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,30-3,40 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 1,82 (m, 2 H); 1,48 (d, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,25 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 0,30 (s, 4 H) 109
Os exemplos seguintes podem ser preparados de maneira análoga: [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-5-metil-hexil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6- carboxílico 110
F F r^N^N
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxílico
o A
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2-trifluorometoxi-fenil)-butil]-amida do ácido 6-aza espiro[2.5]octano-6-carboxílico
O A
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxílico
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxílico 111
F F F I
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
JTJ
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico 112
F F
[(S)-1-(Cianometil-carbamoil)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(Cianometil-carbamoil)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilico
o PC-Λ [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
113 [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-aza-espiro[3.5]nonano-7 carboxílico
F F
7Í
R
N
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida do ácido 7-aza-espiro[3.5]nonano-7 carboxilico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida do ácido 7-aza-espiro[3.5]nonano-7 carboxilico
114 [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida do ácido 7-aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
115 [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-5-metil-hexil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
116 [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3 difluoro-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(Cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2- carboxílico
butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
o [(S)-1-(Cianometilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(Cianometilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro [3.5]nonano-2-carboxílico 117
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 1, 1-difluoro-6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxílico
F F
F
F
N
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3, 3-difluoro-pentil]-amida do ácido l,l-difluoro-6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxilico
F
F
F F
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-ciclopropil-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 1,1-difluoro-6-aza espiro[2.5]octano-6-carboxilico FF /\
O
A
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida do ácido 1,1-difluoro-6-aza espiro[2.5]octano-6-carboxilico
118 [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-pentil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
>CM
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxilico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxilico
119 [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxílico
N
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-4,4-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza espiro[2.5]octano-6-carboxílico F~7-f
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6 carboxílico
120 [(S)-1-(4-Ciano-l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro [3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-(2-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro [3.5]nonano-2-carboxílico >-n(3Cn-<.
121 [(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-4,4-difluoro-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-2-il-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-3-il-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-4,4-difluoro-4-piridin-4-il-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
122 [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-metil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2 carboxílico
.— N
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-(2-metoxi-etil)-2,7-diaza espiro[3.5]nonano-2-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 9-(2-metoxi-etil)-3,9-diaza espiro[5.5]undecano-3-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropil-carbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-amino-5-aza-espiro[2.4]heptano-5 carboxílico
Η j N
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-dimetilamino-5-aza-espiro[2.4]heptano-5 carboxílico 123
F F
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-(ciclopropanocarbonil-amino)-5-aza- espiro[2.4]heptano-5-carboxílico
Acido 6-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butilcarbamoil]-6-aza-espiro[2.5]octano-1-carboxilico
F F
Η O
‘2T
N 6-[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butilcarbamoil]-6-aza-espiro[2.5]octano-1-carboxilato de etilo
F F
O
N
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3, 3-difluoro-butil]-amida do ácido 1-hidroximetil-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilico
F F
HO O,A.
124
Acido 8—[(S)—1—(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro butilcarbamoil]-l-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
Acido 8—[(S)—1—(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butilcarbamoil]-l-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxilico
Acido 8-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-pentilcarbamoil]-l-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxilico
Acido 7-[(S)-1-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butilcarbamoil]-l-oxa-2,7-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxilico
Acido 7—[(S)—1—(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butilcarbamoil]-l-oxa-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-eno-3-carboxilico 125
F F Λ! Η
OH Áci difluoro lo {3—[(S)—1—(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3- -butilcarbamoil]-3-aza-espiro[5.5]undec-9-il}-acético
HO
í ir Áci difluoro lo {3—[ (S)—1—(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3- -pentilcarbamoil]-3-aza-espiro[5.5]undec-9-il}-acético «o [ (S) amida carboxili -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-pentil]-do ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-co o
[ (S) amida carboxili -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-do ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-co
F F o N θ'
JL.
N 126 [(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-5-metil-hexil]-amida do ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
F F
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil] amida do ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
F F
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
F F do [(S)-1-(Cianometil-carbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
F F
127 [(S)-1-(Cianometil-carbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil] amida do ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
[(S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-(4-fluoro-fenil)-butil]-amida do ácido 5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxílico
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 8-ciclopropil-l-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 8-propil-l-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
128 [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-l-oxa-2,7-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
O N o'
N
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-propil-l-oxa-2,7-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
[(S) -1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-l-oxa-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-eno-3-carboxílico
[ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-metil-l-oxa-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-eno-3-carboxílico
129 [ (S)-1-(1-Ciano-ciclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-metil-l-oxa-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-eno-3-carboxílico
Exemplos farmacológicos:
Determinação da actividade enzimática do domínio catalítico da catepsina B humana.
Esta proteína é obtida como enzima inactiva da firma Sigma, Wiesbaden, Alemanha (catálogo N° . C8571). A enzima é activada como se segue:
Diluem-se 25 pg de enzima com tampão acetato para uma concentração de 12,5 pg/mL. Mistura-se 1 parte por volume da enzima com 20 partes por volume de solução de cisteína e dilui-se com o tampão acetato/hepes para uma concentração de 0,11 pg/mL e incuba-se a 37 °C durante 5 minutos.
Para a medição da actividade enzimática incubam-se 10 pL de solução de enzima com 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v) (reacção 1) durante 10 minutos. Para a medição da actividade inibidora da enzima incubam-se 10 pL de solução de enzima com 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v), que contém o inibidor da enzima (reacção 2). 130
Tanto no caso da reacção 1 como também no caso da reacção 2, após adição de 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v), que contém 0,3 mmole/L do substrato, a reacção enzimática é monitorizada por espectroscopia de fluorescência (360 nm (excitação) / 465 nm (emissão)). A actividade enzimática é representada como aumento de fluorescência / minuto. O efeito do inibidor é calculado como inibição percentual de acordo com a fórmula seguinte: % Inibição = 100 - [(aumento de fluorescência/minuto na reacção 2) / (aumento de fluorescência/minuto na reacção 1) x 100] O IC50, isto é, a concentração de inibidor necessária para uma inibição de 50% da actividade enzimática, é determinado graficamente por representação das inibições percentuais no caso de diferentes concentrações de inibidor. O tampão acetato contém 0,1 mole/L de acetato de sódio, 0,1 mole/L de cloreto de sódio, bem como 0,001% de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemanha), pH 4,5. A solução de cisteina contém 0,3 mole/L de cisteina em água. O tampão acetato/hepes contém 0,15 mole/L de acetato de sódio, 0,15 mole/L de hepes, 0,3 mole/L de cloreto de sódio, bem como 0,001% de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemanha), pH 6,5. A solução de enzima contém 0,11 pg/mL do domínio da enzima. 131 A solução de substrato contém 0,3 mmole/L do substrato fluorogénico Z-Arg-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemanha).
Determinação da actividade enzimática do domínio catalítico da catepsina K humana.
Esta proteína é obtida como enzima inactiva da firma Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemanha. A enzima é activada como se segue:
Mistura-se 1 parte por volume da enzima com 4 partes por volume de solução de cisteína. Em seguida dilui-se esta com o tampão acetato/hepes para uma concentração de 0,22 pg/mL.
Para a medição da actividade enzimática incubam-se 10 pL de solução de enzima com 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v) (reacção 1) durante 10 minutos. Para a medição da actividade inibidora da enzima incubam-se 10 pL de solução de enzima com 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v), que contém o inibidor da enzima (reacção 2).
Tanto no caso da reacção 1 como também no caso da reacção 2, após adição de 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v), que contém 0,3 mmole/L do substrato, a reacção enzimática é monitorizada por espectroscopia de fluorescência (360 nm (excitação) / 465 nm (emissão)). 132 A actividade enzimática é representada como aumento de fluorescência / minuto. 0 efeito do inibidor é calculado como inibição percentual de acordo com a fórmula seguinte: % Inibição = 100 - [(aumento de fluorescência/minuto na reacção 2) / (aumento de fluorescência/minuto na reacção 1) x 100] O IC só r a concentração de inibidor necessária para uma inibição de 50% da actividade enzimática, é determinado graficamente por representação das inibições percentuais no caso de diferentes concentrações de inibidor. A solução de cisteína contém 0,3 mole/L de cisteína em água. O tampão acetato/hepes contém 0,15 mole/L de acetato de sódio, 0,15 mole/L de hepes, 0,3 mole/L de cloreto de sódio, bem como 0,001% de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemanha), pH 6,5. A solução de enzima contém 0,22 pg/mL do domínio da enzima. A solução de substrato contém 0,3 mmole/L do substrato fluorogénico Boc-Ala-Gly-Pro-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemanha).
Determinação da actividade enzimática do domínio catalítico da catepsina S humana. 133
Esta proteína é obtida como enzima inactiva da firma R&D Systems, Wiesbaden, Alemanha (catálogo N° . 1183-CY) . A enzima é activada como se segue:
Misturam-se 5 partes por volume da enzima com 20 partes por volume de tampão acetato e 50 partes por volume de solução de cisteína, a 37 °C durante 5 minutos. Após a activação da enzima esta é diluída com o tampão Tris/HCl para uma concentração de 0,65 pg/mL. Para a medição da actividade enzimática incubam-se 10 pL de solução de enzima com 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v) (reacção 1) durante 10 minutos. Para a medição da actividade inibidora da enzima incubam-se 10 pL de solução de enzima com 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 3% (v/v), que contém o inibidor da enzima (reacção 2).
Tanto no caso da reacção 1 como também no caso da reacção 2, após adição de 10 pL de uma solução aquosa de dimetilsulfóxido a 1,5% (v/v), que contém 0,15 mmole/L do substrato, a reacção enzimática é monitorizada por espectroscopia de fluorescência (360 nm (excitação) / 465 nm (emissão)). A actividade enzimática é representada como aumento de fluorescência / minuto. O efeito do inibidor é calculado como inibição percentual de acordo com a fórmula seguinte: % Inibição = 100 - [(aumento de fluorescência/minuto na reacção 2) / (aumento de fluorescência/minuto na reacção 1) x 100] 134 0 IC5cu isto é, a concentração de inibidor necessária para uma inibição de 50% da actividade enzimática, é determinado graficamente por representação das inibições percentuais no caso de diferentes concentrações de inibidor. O tampão acetato contém 0,05 mole/L de acetato de sódio, 0,1 mole/L de cloreto de sódio, bem como 0,001% de Pluronic (Sigma, Deisenhofen, Alemanha), pH 5,5. A solução de cisteina contém 0,3 mole/L de cisteina em água. O tampão Tris/HCl contém 0,1 mole/L de Tris/HCl, 0,04 mole/L de EDTA, bem como 0,001% de Pluronic, pH = 7,5. A solução de enzima contém 0,65 pg/mL do domínio da enzima. A solução de substrato contém 0,15 mmole/L do substrato fluorogénico Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem, Heidelberg, Alemanha).
Os valores Ki correspondentes são obtidos por utilização da equação de Cheng-Prusoff:
Ki = Ki.app/(1+ [S] /KM) ; em que Ki.app = IC50 (Ki.app é a concentração da substância competitiva, que conduz a uma inibição de 50% da actividade enzimática no caso de uma concentração de substrato [S] )
Na tabela 2 são indicados valores de inibição na forma de valores Ki correspondentes para alguns exemplos representativos: 135
Tabela 2
Exemplo Ki [nM] Ki [nM] Ki [nM] Catepsina K Catepsina B Catepsina S 9 1,8 46 3,2 35 31 >7100 150 36 3 44 2 37 21 560 13 42 32 4500 11 45 21 1200 24 49 52 2200 16 53 4,5 1500 53 56 7,5 210 7,2 63 22 260 6 70 910 110 0,3 74 150 >7100 16 76 47 930 22 77 20 220 7 78 38 530 19 79 16 620 9 80 36 3900 9 83 28 2300 8 88 15 310 9 91 43 140 2 94 24 84 2 97 400 100 1 102 33 62 0,5 103 84 99 27
Determinação da permeabilidade de Caco-2/TC7 para a previsão da absorção dos compostos de acordo com a invenção: (teste de permeabilidade de Caco-2/TC7) da firma Sanofi. Além disso (24 poços, não revestidas, filtros Becton Dickinson
Utilizam-se células Caco-2/TC7 utilizam-se placas HTS multipoços Becton Dickinson, superfície dos 136 0. 3 cm3). A densidade celular sobre os filtros foi de 2 x 105 /cm2 e 1,3 x 104 /cm2 sobre os frascos T-75 (Costar com tampa ventilada) para o crescimento das linhas celulares.
As condições de incubação são 37 °C, 95% de humidade do ar, 10% de C02. O meio é mudado três vezes por semana (DMEM, Glutamax 1, AA não essenciais, penicilina/estreptomicina, FBS 20%).
Condições do ensaio de permeabilidade: condições assimétricas para a pesquisa com tampão HBSS apical (com HEPES 10 mM e 0,5% de BSA a pH 6,5) e tampão HBSS basal (com HEPES 10 μΜ e 5% de BSA a pH 7,4) . As experiências de permeabilidade são realizadas durante 2 h a 37 °C sob agitação. As amostras são analisadas por LC-MS. Os resultados são indicados como valor Papp médio (ponto único, cm/sec) (coeficiente de permeabilidade): B2 P=--- [i40] xSxt B2: quantidade basolateral do composto a pesquisar após 2 h [Ao]: concentração apical da solução teste S: "insert area": 0,3 cm2 t: tempo: 2 h
Lisboa, 29 de Outubro de 2012 137

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula Ia
    (la) do composto da qualquer razão, do composto da do composto da e/ou todas as formas estereoisoméricas fórmula Ia e/ou misturas destas formas em e/ou um sal fisiologicamente aceitável fórmula Ia, e/ou solvatos ou hidratos fórmula Ia, em que o resíduo Θ®0 . <0 representa um composto espiro, em que os anéis parciais v—' e '—' são respectivamente iguais diferentes e independentemente um do outro ou a) representam um cicloalquilo-(C3-Cn) saturado ou parcialmente saturado, em que o cicloalquilo não está ligado em ponte, está ligado em ponte ou está anelado, e não está substituído ou, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho de anel, está substituído uma, duas, três, quatro ou cinco vezes com R4, ou b) representam um heterociclo de três até onze membros saturado ou parcialmente saturado que, de acordo com o tamanho de anel, podem conter um, dois, três ou quatro 1 heteroátomos iguais ou diferentes da série de oxigénio, azoto ou enxofre, e em gue o heterociclo não está ligado em ponte, está ligado em ponte ou está anelado, e não está substituído ou, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho de anel, está substituído uma, duas, três, quatro ou cinco vezes com R4, em que R4 representa -N02, -CN, =0, = S, -OH, -CF3, -SFs, -alquileno-(C0-C3)-S-R10, -O-CF3, -Si-(CH3) 3, -alquileno-(C0-C5)-0-C (0)-R21, -alquileno-(C0-C5) -0-C(0)-R10, -alquileno-(C0-C3)-O-RIO, -alquileno-(C0-C3) -N(R21) -R22, -alquileno- (C0-C3) -N(R10) - S (02) -RIO, -alquileno- (C0-C5) -cicloalquilo- (03-08) -R23, -S-CF3, -alquileno-(C0-C5)-fluoroalquilo-(C1-C3), -alquileno-(C0-C5)-N(RIO)-C(0)-R21, -alquileno-(C0-C3)-C (0)-N (R21)-R22, alquilo-(C0-C4) , em que alquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, por R9, -alquileno-(C0-C4)-arilo, em que arilo é seleccionado do grupo fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, em que arilo não está substituído ou, está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, por R8, ou alquileno-(C0-C4)-Het, em que Het é seleccionado do grupo azetidinilo, benzimidazolinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, quinolinilo, dioxolilo, dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, octa-hidroisoquinolinilo, 2 oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidropiridinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, e este resíduo Het não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, R8 representa halogéneo, carbamimidoilo, -NO2, =0, -CF3, -SFs, -C(0)-0-R10, -CN, -C(0)- NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, — C (0) -N (RIO) -R2 0, -N(R10)- R20, -cicloalquilo-(C3-C8) , -0-alquilo-(Ci-Cg) , -0- alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , -alquilo- (Ci-Cg), -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C8) , em que os resíduos alquilo indicados não estão em cada caso substituídos ou estão substituídos uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com halogéneo, NH2, -OH, -O-CH3, -S02-CH3 ou -so2-cf3, R9representa halogéneo, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)- O-R10, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo-(C3- C8), -alquileno-(C0-C3)-O-RIO, -Si-(CH3)3, -N (RIO )-S (0) u-R10, em que u é o número inteiro 1 ou 2, -S-R10, -S0r-R10, em que r é o número inteiro 1 ou 2, -S (0) V-N (RIO) - R20, em que v é 0 número inteiro 1 ou 2, -C(0)-0- RIO, -alquilo- (Ci-Cg) , -alcoxilo- (Ci-Cg) , fenilo, feniloxilo, -fluoroalquilo-(C1-C3) , -0-R19, -NH-C(0)-NH- R10, -alquilo- (C0-C4) -C (0) -0-C(Rll,R19) -0-C(0) -RI 2 , -NH- C(0)-NH-R21, -N(R21)—C(0)-R22, -alquilo-(C0-C4)-C(0)-0- 3 C(R11,R19)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-O-RIO, -0-CF3 ou Het, em que Het é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, RIO e R20 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo-(C1-C6), -alquilo-(C0-C4) - OH, -f luoroalquilo-(C1-C3) , -alquil-(C0-C4)-O-alquilo- (C1-C4), -alquil-(C0-C5)-cicloalquilo-(C3-C8) , alquileno-(C0-C2)-arilo, em que arilo é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -alquilo-(C1-C6), -O-alquilo-(C1-C6) , halogéneo ou -cicloalquilo-(C3-C8), ou -alquileno-(C0-C2)-Het, em que Het é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -alquilo-(C Ce) , -O-alquilo-(Ci-Cõ) , halogéneo ou -cicloalquilo-(C3-C8) , Rll e R19 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou -alquilo-(Οι-Οε) , R12 representa -alquilo-(Ci-Cê) , -alquilo-(Ci-C6) -OH, -alquil-(Ci-Ce)-O-alquilo-(C1-C6) , -cicloalquilo- (C3-C8) , -alquil- (Ci-C6) -O-alquil- (Ci-C8) -cicloalquilo- (C3-C8) , alquil-(Ci-C6) -cicloalquilo- (C3-C8) , em que o resíduo cicloalquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -OH, -O-alquilo-(C1-C4) ou RIO, 4 R21 e R22 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo-(Ci-C6) , em que alquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, -alquileno-(C0-C6)-cicloalquilo-(C3-C8) , -SOt-R10, em que t significa o número inteiro 1 ou 2, -f luoroalquilo-(C1-C3) , -0- R12, -alquileno-(C0-C6)-arilo, em que arilo é definido como acima e alquileno e arilo não estão substituídos ou estão substituídos uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, ou -alquileno-(Co-Cg)-Het, em que Het é definido como acima e alquileno e Het não estão substituídos ou estão substituídos uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, R21 e R22 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel monocíclico heterocíclico de quatro até oito membros que, a par do átomo de azoto, pode ainda conter adicionalmente, de acordo com o tamanho do anel, um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes da série de oxigénio, azoto ou enxofre, e em que o heterociclo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8 R23 representa átomo de hidrogénio, -OH ou -0-alquilo-(CÚ-C4) , X representa uma ligação covalente, -N(R7)- ou -0-, em que 5 R7representa átomo de hidrogénio, -alquileno-(C0-C4)-cicloalquilo-(C3-C6) ou -alquilo-(C1-C4) , Y representa -C(0)-, -C(S)- ou -S(Oz)~, p representa o número inteiro 1 ou 2, R27 representa átomo de hidrogénio, -alquilo-(C1-C6), halogéneo, -alquileno-(C0-C4)-cicloalquilo-(C3- C6), -alquileno-(C0-C4)-Het, em que Het é definido como acima e não está substituído ou está substituído com halogéneo, -alquilo-(C1-C6) , -0-fluoroalquilo-(C1-C3) ou -O-alquilo-(Ci-C6) , ou -alquileno- (C0-C2) -fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído com halogéneo, -alquilo-(Ci-Cê) , -0-fluoroalquilo-(C1-C3) ou -O-alquilo-(Οι-Οε) , R26 representa átomo de hidrogénio, -alquilo-(C1-C4) ou -alquileno- (Co-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo-(Ci-C6) , -fluoroalquilo- (C1-C3) , -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6), -alquileno-(C0-C4)-arilo, em que arilo é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, ou -alquileno- (Co-C4) -Het, em que Het é definido como acima e não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, 6 R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de cicloalquilo de três até seis membros que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com RIO ou flúor, R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um resíduo hetero-cicloalquilo de três até seis membros que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com RIO ou flúor.
  2. 2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o anel parcial
    foi seleccionado do grupo seguinte
    Δ □
    \ / \ /N—N —N
    7
    em que as linhas a tracejado representam os respectivos pontos de ligação ao segundo anel parcial, ligações simples nas estruturas listadas podem estar parcialmente substituídas com ligações duplas ou podem estar aí condensados sistemas de anel adicionais, e <Íb) em que o anel parcial N—/ foi seleccionado do grupo seguinte
    9 Ο :Ό ':Ό Ο Ο ,Ο :: 0 Ο XI Ό "Ο Ô Ο Ο ,0 - ,Ο : V Ο Ν LJ Ν ρ ρ ρ ρ ρ ρ ρ ρ ,0 Ό θ' 0 ;ι0 :0 ::Q Ό Ò -,Ο em que as linhas a tracejado representam os respectivos pontos de ligação ao segundo anel parcial, ligações simples nas estruturas listadas podem estar parcialmente substituídas por ligações duplas e ambos os anéis parciais A e B não estão substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, uma vez até quatro vezes com R4, e os resíduos X, Y, R27, p, R26, R24, R25 e R4 são definidos como na reivindicação 1.
  3. 3. Composto da fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1, em que os anéis parciais e '—' foram seleccionados respectivamente de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, 10 ciclooctano ciclo-hexano, ciclo-heptano, biciclo[4.2.0]octano, octa-hidro-indeno, decalina, deca-hidro-benzociclo-hepteno, dodeca-hidro-heptaleno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[2.2.2]octano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, benzimidazolina, 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, 2.3- di-hidro-benzofurano, 2.3- di-hidro-benzotiazole, 4.5- di-hidro-isotiazole, 2.5- di-hidro-isoxazole, 5,6_di-hidro-4H-[1,2]oxazina, 2,3-di-hidro-benzoxazole, 1,3-di-hidro-isobenzofurano, 2,3-di-hidro-isoxazole, 4,5-di-hidro-isoxazole, benzo[1,3]dioxole, 1.4- diazepano, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1,4-diazocano, dioxano, 1,3-dioxano, dioxazina, [1,3]dioxepano, 1, 4-diozocano, dioxole, dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxoleno, [1.3] ditiano, [1,3]ditiolano, hexa-hidro-piridazina, hexa-hidro-pirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1,3,4]oxadiazinano, [1,3,5]oxadiazinano, [1.2.3] oxadiazolidina, [1,3,4]oxadiazolidina, 1,2-oxa-tiepano, 1,2-oxatiolano, [ 1,3]oxatiolano, 1,4-oxazepano, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, oxazinano, 1,3_oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetra-hidroquinolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, tetra-hidropirano, tetra-hidropiridina, 1.2.3.4- tetra-hidropirimidina, 1,2,5,6-tetra- 11 hidropirimidina, tetra-hidrotiofeno, tetrazina, tiadiazina, [ 1,2,6]tiadiazinano, [ 1,3,4]tiadiazolidina, 1,2-tiazina, 1.3- tiazina, 1,4-tiazina, [ 1,2]tiazinano, [1,3]tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, [1,2,4]triazinano ou [1,2,4]triazolidina, e em que ambos os anéis parciais não estão respectivamente substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho do anel, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes com R4, e os resíduos X, Y, R27, p, R26, R24, R25 e R4 são definidos como na reivindicação 1.
  4. 4. Composto da fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1, em que os anéis parciais x' e v-—' independentemente um do outro são respectivamente seleccionados do grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 1,3-di-hidro-isobenzofurano, 2,3-di-hidro- isoxazole, 2,5-di-hidro-isoxazole, 4,5-di-hidro-isoxazole, 1.3- dioxano, dioxolano, 1,3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1,3-oxazinano, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, e em que ambos os anéis parciais não estão substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho do anel, uma, duas ou três vezes com R4, R4 representa =0, =S, -alquileno-(Co-C3)-C(0)-0- R10, -alquileno-(C0-C3)-N(R21)-R22, -alquileno- (C0-C3) -NH-C (0) -R21, -alquileno- (Co-C4)-cicloalquilo - (C3-C6) - R23, -alquileno-(C0-C3)-O-RIO, -alquileno- (C0-C4) -fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído uma, 12 duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R8, ou -alquilo- (C0-C4), em que alquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com R9, R8 representa flúor, cloro, bromo, -0-fluoroalquilo- (C1-C3) ou -O-alquilo-(C1-C4) , R9 representa halogéneo, -NO2, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)- O-RIO, -C(0)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo-(C3-C8), -alquileno-(C0-C3)-O-RIO, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S (0) U-R10, em que u é o número inteiro 1 ou 2, -S-R10, -SOr-R10, em que r é o número inteiro 1 ou 2, -S (0) V-N (RIO) -R20, em que v é o número inteiro 1 ou 2, -C(0)-0-R10, -alquilo- (Ci-Cs) , -alcoxilo-(Ci-Cs) , fenilo, feniloxilo, -fluoroalquilo-(C1-C3), -0-R19, -NH-C(0)-NH-R10, -alquilo-(C0-C4)-C(0)-0-C(Rll,RI9)-0-C(0)-R12, -NH-C(0)-NH-R21, -N(R21)-C(0)-R22, -alquilo-(C0-C4)-C(0)-0-C(Rll,R19)-0-C (0) -R12 , -NH-C (0)-O-RIO ou -O-CF3, RIO e R20 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou -alquilo-(C1-C6) , ou diferentes e representam, do outro, átomo de hidrogénio Rll e R19 são iguais independentemente um ou -alquilo-(C1-C6) , R12 representa -alquilo-(Cg-Cg) , -alquilo-(Ci-C6)- OH, -alquil-(C1-C6)-O-alquilo-(C1-C6) , -cicloalquilo-(C3-Cs) , -alquil- (Ci-C6) -0-alquil- (Ci-C8) -cicloalquilo- (C3-Cs), -alquil-(Ci-C6)-cicloalquilo-(C3-C8) , em que o resíduo cicloalquilo não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com -OH, -O-alquilo-(C1-C4) ou RIO, R21 e R22 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de 13 hidrogénio, -alquilo- (Ci-Ce) r -0-R12, -alquileno-(Co-C6) -cicloalquilo- (C3-C8) , -SOt-RlO, em que t é o número inteiro 1 ou 2, ou -fluoroalquilo-(C1-C3), R23 representa átomo de hidrogénio, -OH ou -O-alquilo-(C!-C4), X representa uma ligação covalente ou -N(R7)-, em que R7 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo-(C1-C4) , Y representa -C(0)- ou -S(C>2)-, p representa o número inteiro 1 ou 2, R26 representa átomo de hidrogénio, R27 representa átomo de hidrogénio, -alquileno-(C0-C4) -cicloalquilo-(C3-C6) , -alquilo-(Ci-Cê) , -alquileno-(C0-C2) -fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído com halogéneo, -alquilo-(Ci-Cg) , -0- fluoroalquilo-(C1-C3) ou -0-alquilo-(C1-C6), ou -alquileno-(C0-C2) -piridilo, R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquilo-(C1-C4) ou -alquileno-(C0-C4) - cicloalquilo-(C3-C6) , R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de cicloalquilo seleccionado do grupo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com RIO ou flúor, R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um resíduo hetero-cicloalquilo de três até seis membros, seleccionado do grupo de aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexo-hidropiridazina, hexo-hidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatianano, oxatiolano, 14 oxetano, oxirano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano ou triazolidina, que não está substituído ou está substituído uma, duas ou três vezes, independentemente umas das outras, com RIO ou flúor.
  5. 5. Composto da fórmula Ia de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 4, em que G> o anel parcial parciais vy é seleccionado do grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 1,3-di-hidro-isobenzofurano, 1,3-dioxano, 1.3- dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1.3- oxazinano, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, «0 o anel parcial é seleccionado do grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, morfolina, oxazolidina, piperidina e pirrolidina, e em que ambos os anéis parciais não estão substituídos ou estão substituídos, independentemente um do outro, de acordo com o tamanho do anel, uma, duas ou três vezes com R4, em que R4 representa -O-alquilo-(Ci-C4), =0, -alquileno-(Co-C4) - cicloalquilo-(C3-C6) , -alquilo-(Ci-C4) ou -alquileno-(Co-C4) -fenilo, em que fenilo não está substituído ou está substituído com F, Cl, Br ou -O-alquilo-(Cq-C4) , 15 X representa uma ligação covalente ou -NH-, Y representa -C(0)- ou -S(02)-, p representa o número inteiro 1, R27 representa átomo de hidrogénio, -alquilo-(Ci-C6) , 4_F-benzilo ou benzilo, R26 representa átomo de hidrogénio, R24 e R25 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, metilo ou etilo, R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um resíduo de ciclopropilo ou ciclobutilo, ou R24 e R25 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de piperidina, que não está substituído ou está substituído com -alquilo-(C1-C4) .
  6. 6. Composto da fórmula Ia de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o composto ser [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-azaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, 16 [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-(4-metoxifenil)-l-oxo-2, 8- diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 4-oxo-l-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9- carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido l-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8- carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-metil-l-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 3,3-dimetil-l-oxa-5,9- diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-amida do ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8- carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2,4-dioxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-azaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-benzil-l-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-(4-fluorofenil)-l-oxo-2,8- diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, 17 [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 3-fenil-1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano 9-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 9-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3 carboxilico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 9-ciclopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano 3-carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido espiro[2.3]hexano-l-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2,2-dimetil-l-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8 carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-aza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico,
    [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido l-oxa-4-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico, (1-cianociclopropil)-amida do ácido (S)-2-[3-(1,4-dioxa espiro[4.5]dec-8-il)-ureido]-4,4-difluoro-pentanóico, f f
    18 [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, (1-cianociclopropil)-amida do ácido (S)-2-(8-aza- espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino)-4,4-difluoro-pentanóico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 4-ciclopropil-l-oxa-4,9-diaza- espiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 9-ciclopropil-l-oxa-4,9-diaza- espiro[5.5]undecano-4-carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 2-ciclopropilmetil-3-oxo-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-(4-metoxi-fenil)-l-oxo-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-(4-metoxi-fenil)-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, 19 [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 7-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-2- carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 9-ciclopropil-3,9-diaza- espiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 2-ciclopropil-2,7-diaza- espiro [3.5]nonano-7-carboxilico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 2-propil-2,7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 7-ciclopropil-2,7-diaza- espiro [3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-cianometil-carbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(1-cianociclpropilcarbamoil)-3,3-difluoro-hexil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, 20 [(S)-1-(4-ciano-l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [(S)-1-(4-ciano-l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-3,3- difluoro-hexil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6- carboxilico, [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-pentil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxilico ou [(S)-1-(1-cianociclopropilcarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amida do ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6- carboxílico.
  7. 7. Processo para a preparação do composto da fórmula Ia e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula Ia e/ou de um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula Ia e/ou de um solvato ou hidrato do composto da fórmula Ia, e/ou de um N-óxido dos compostos da fórmula Ia de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a) um composto da fórmula II
    em que A e B são definidos como no composto da fórmula Ia ser feito reagir com um composto da fórmula Illa ou Illb ou IIIC, 21 R2 R3 "PG (•Ha) R2 R3 (Activado)R1 O, R2 R3 rN
    (·» "PG (lllc) 'PG em que X, Rl, R2 e R3 têm o significado como no composto da fórmula Ia, PG significa um grupo de protecção éster, e "activado" significa que a amina está presente numa forma activada, por exemplo como composto clorocarbonilo, para dar um composto da fórmula IVa ou IVb
    e os compostos da fórmula IVa ou IVb obtidos serem feitos reagir, após conversão do éster no ácido carboxilico, com Z para dar o composto da fórmula Ia, ou b) um composto da fórmula Va ou Vb, em que A, B, X e Y têm o significado como no composto da fórmula Ia, B
    (Va) A B
    (Vb) ser feito reagir com um composto da fórmula VI, em que Rl, R2 e R3 têm o significado como no composto da fórmula Ia e PG representa um grupo de protecção éster, 22 (VI) (VI)
    I I R1 PG para dar um composto da fórmula IVa ou IVb, e o composto da fórmula IVa ou IVb obtido ser feito reagir, após conversão do grupo de protecção éster no ácido carboxilico, com Z para dar o composto da fórmula Ia, ou c) um composto da fórmula Vila ou Vllb, em que A, B e X têm o significado como no composto da fórmula Ia, o
    (Vila) o
    (Vllb) ser feito reagir com um composto da fórmula VI
    (VlIIa)
    (VlIIb) R1 Ox PG para dar um composto da fórmula VlIIa ou VlIIb, e o composto da fórmula VlIIa ou VlIIb obtido ser feito reagir, após conversão do éster no correspondente ácido carboxilico, com Z para dar o composto da fórmula Ia, ou d) um composto da fórmula IX 23 (IX) PG RV"'t^r o ser feito reagir com uma amina Z, em que Z tem o significado como no composto da fórmula Ia, para dar um composto da fórmula X, R2 R3 V r <x> R1 Z e o composto X assim obtido ser subsequentemente convertido, no sentido de uma cisão dos grupos de protecção, num composto da fórmula XI, R2 R3 <XI> RI Z e este composto XI ser subsequentemente feito reagir com um composto Va ou Vb, como indicado em b), para dar o composto da fórmula Ia, ou e) separar-se um composto da fórmula Ia preparado de acordo com os processos a) , b) , c) ou d) , ou um precursor adequado da fórmula Ia, que devido à sua estrutura química ocorre em formas enantioméricas ou diastereoméricas, nos enantiómeros ou diastereómeros puros por formação de sal com ácidos ou bases enantiomericamente puros, cromatografia em fases estacionárias quirais ou derivatização por meio de 24 compostos quirais enantiomericamente puros, como aminoácidos, separação dos diastereómeros assim obtidos e cisão dos grupos quirais auxiliares, ou f) isolar-se o composto da fórmula Ia preparado de acordo com os processos a) , b) , c) ou d) , ou na forma livre, ou libertar o composto a partir de sais fisiologicamente não aceitáveis, ou, no caso da presença de grupos ácidos ou básicos, converter-se o composto em sais fisiologicamente aceitáveis, ou g) converter-se o composto da fórmula Ia preparado de acordo com os processos a) , b) , c) ou d) , ou um precursor adequado da fórmula Ia, que devido à sua estrutura química tem capacidade de formar um N-óxido, a um N-óxido ou, no caso da presença de um N-óxido, converter este na amina livre ou no sal de uma amina.
  8. 8. Medicamento, caracterizado por um composto da fórmula Ia de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 6, em conjunto com uma substância de suporte, aditivo e/ou outras substâncias activas e auxiliares farmaceuticamente adequadas e fisiologicamente aceitáveis.
  9. 9. Utilização do composto da fórmula Ia de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de degradação óssea anormalmente aumentada, alergias, doença de Alzheimer, amiloidose, ARDS, trombose arterial, asma, ateromas, aterosclerose, doenças autoimunes, infecções bacterianas, bronquiolite, hemorragia cerebral, isquémia cerebrovascular, Coreia de Huntington, 25 inflamações crónicas, CIPD (polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica), doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Crohn, diabetes, em particular da forma juvenil, enfisema, encefalomielite, endometriose, doenças inflamatórias das vias respiratórias, pancreatite inflamatória, epilepsia, doenças que são caracterizadas por angiogénese reforçada, elastólise excessiva das vias respiratórias, transplantes de tecido, gengivite, glomerulonefrite, osteoporose glucocorticóide induzida, doença de Graves, sindrome de Guillain-Barre, tiroidite de Hashimoto, hepatite, infecções por VIH, doença de Huntington, hipercalcémia, IBD, debilidade imunitária, cistite intersticial, fractura óssea, perda óssea, doenças cancerosas, lúpus eritematoso, malária, leucodistrofia metacrómica, osteogénese metastizante, metastização, esclerose múltipla, mieloma múltiplo, distrofia muscular, miastenia grave, doenças neurodegenerativas, dor neuropática, neuropatia crónica ou diabética, neuralgia pós terapêutica, neuralgia trigeminal, polineuropatia diabética dolorosa, dor após apoplexia, dor pós amputação, dor mielopática ou radiculopática, dor facial atípica e síndromes semelhantes a causalgia, rejeição de órgãos no caso de transplantes, osteoartrite, osteogénese imperfeita, osteoporose, doença de Paget, pancreatite, doença de Parkinson, pênfigo vulgar, periodontite, ruptura da placa, Pneumocystisis carinii, pneumonite, psoríase, restenose, artrite reumatóide, esclerodermia, lúpus eritematoso sistémico, traumatismo cerebral, traumatismo espinal, invasão de células tumorais, infecções virais, perdas dentárias, cancro da mama, cancro do intestino, cancro do ovário, cancro cervical, cancro da pele, tumor cerebral, sarcoma de Kaposi, leucemia de células B e T, cancro dos 26 pulmões, cancro dos nódulos linfáticos, cancro do pâncreas, cancro da próstata e sarcomas. Lisboa, 29 de Outubro de 2012 27
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