MXPA06012587A - Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s.

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MXPA06012587A
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alkyl
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cyclohexyl
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MXPA06012587A
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Hong Liu
Phillip B Alper
Arnab Chatterjee
David C Tully
Daniel Mutnick
David H Woodmansee
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Irm Llc
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Abstract

La invencion proporciona compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y metodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la Catepsina S.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE CATEPSINA S ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la Catepsina S. Antecedentes Las proteasas de cisteína representan una clase enzimática de proteínas que catalizan la hidrólisis de los enlaces peptídicos por un grupo sulfhidrilo nucleofílico de un residuo de cisteína en el sitio activo de la enzima. Las catepsinas son una subclase de la proteasa de cisteína, que tienen un importante papel en la degradación de proteína lisosomal, endosomal, y extracelular, y por consiguiente, se han implicado en muchos procesos de enfermedad. Se ha demostrado que se requiere la Catepsina S [EC 3.4.22.27] para una presentación apropiada del antígeno de MHC clase II. Como un resultado de su papel no redundante en la presentación de antígeno de MHC clase II, la catepsina S se ha asociado con varios procesos normales y de enfermedad en mamíferos. Estas enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a: osteoporosis, osteoartritis, distrofia muscular, inflamación, invasión tumoral, glomerulonefritis, malaria, enfermedad periodontal, leucodistrofia metacromática, enfermedades periodontales, enfermedad de Paget, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes de establecimiento juvenil, lupus, asma, rechazo de tejido, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, degeneración neuronal, choque, cáncer, malaria, dolor neuropático, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, alergia, Chagas, leishmaniasis, esquistosomiasis, y tripanosomiasis africana. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de la catepsina S, y por consiguiente, se espera que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades asociadas con la catepsina S. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en donde: RT se selecciona a partir de las formulas (a), (b), y (c): en donde n es un entero seleccionado a partir de 0, 1, y 2; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono , cicloalq uilo de 3 a 12 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de ca rbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-a lq u ilo de 0 a 4 átomos de ca rbono; ó R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que R6 y R están unidos, forman heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R6 y R7 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con u n átomo o g rupo seleccionado a partir de O y S(O)0-2; en donde cualq u ier arilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo de R6, R7, o formado mediante la combinación de R6 y R , puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(O)OR?0, -X(S(O)o-2R?o, -XN RS(O)0.2R?o y -XS(O)0.2N R10R1o; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de ca rbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, -C(O)OR10 y -C(O)N R10 ? ? ¡ en donde R10 se selecciona a partir de h id rógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rn se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -[CR?2R13]m-R14; en donde m se selecciona a partir de 0, 1 , y 2 ; R1 2 y R?3 se seleccionan independientemente a partir de h idrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1 se selecciona a pa rtir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, y heterocicloalq u ilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualq uier arilo , heteroarilo, cicloalq uilo, o heterocicloalquilo de R8 y R? , pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 radicales independ ientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y Rg se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 3 y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R3 y R puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o g rupo seleccionado a partir de O y S(O)0.2; en donde cualq u ier arilo o cicloalquilo de R3 y R puede estar opciona lmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno , h idroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , alqu ilo de 1 a 6 átomos de ca rbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R5 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y NR12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier heterocicloalquilo de R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(O)OR1 0, -X(S(O)0-2R?o, -XN R10S(O)0.2R?o y -XS(O)0-2N R10R?o; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hid ratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales, y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad en un animal, en donde la inhibición de la actividad de catepsina S pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o la sintomatolog ía de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales, y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de la catepsina S contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad . En un quinto aspecto de la presente invención, los compuestos de la Fórmula I inhiben selectivamente la catepsina S en relación con la catepsina K, L, B, o combinaciones de las mismas. En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I , y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESC RI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Definiciones. "Alquilo", como u n grupo y como u n elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alq uilo sustituido por halógeno y alcoxilo, puede ser de cadena recta o ramificada . Alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y simila res. Alq uilo sustituido por halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo , arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo, en donde uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol , imidazolilo, benzo-imidazolilo , pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono" significa un arilo como se describe anteriormente, conectado por medio de un g rupo alquileno. Por ejemplo, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono incluye fenetilo, bencilo, etc. "Cicloalquilo" sign ifica un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado , policíclico puenteado, saturado o parcialmente insatu rado, o un ensamble de anillo espiro (en donde dos anillos comparten u n átomo común , por ejemplo, espiro-[5.5]-undecano, y similares) , que contiene el n úmero de átomos del anillo ind icado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciciohexilo, etc. "Heterocicloalq uilo" sig nifica cicloalq uilo, como se define en esta solicitud , en el entendido de que u no o más de los átomos de ca rbono del a n illo indicados, son reemplazados por una fracción seleccionada a parti r de -O-, -N = , -N R-, -C(O) -, -S-, -S(O) - ó -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención , incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona , 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, etc. "Halógeno" (o halo) representa de preferencia cloro o flúor, pero puede ser también bromo o yodo. "Tratar", "tratando", y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas au nados. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de la actividad de la catepsina S pueda prevenir, in hibir, o disminuir la patolog ía y/o sintomatolog ía de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la Fórmula I .
En u na modalidad , son compuestos de la Fórmula la : en donde: Ri se selecciona a partir de las fórmulas (a) , (b) , y (c) : (a) (b) (c) en donde n es un entero seleccionado a partir de 0, 1 , y 2 ; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R6 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con u n átomo o grupo seleccionado a partir de O y S(O)0-2; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de R6 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de ca rbono sustituido por halógeno, -XC(O)OR1 0, -X(S(O)0-2R?o> -XN RS(O)0-2R?o y -XS(O)0-2N R1 0R?o; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -C(O)OR?0 y -C(O)NR?0R??; en donde Río se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R-n se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -[CR?2R13]m-R14; en donde m se selecciona a partir de 0, 1, y 2; R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R8 y R? , pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de ca rbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono ; R3 se selecciona a partir de h id rógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 12 átomos de ca rbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alqu ilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alq uilo de R3 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o g rupo seleccionado a partir de O y S(O)0-2; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de R3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R5 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y NR1 2R1 3, en donde R? 2 y R?3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier heterocicloalquilo de R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, n itro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(O)OR1 0, -X(S(O)0-2R?o, -XN R10S(O)0-2R? o y -XS(O)0-2N R1 0R?o; en donde X es un en lace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hid rógeno y alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono . En otra modalidad , R2 y R son ambos hidrógeno; R6 se selecciona a partir de h id rógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alq uilo de 0 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 1 2 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R6 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o g rupo seleccionado a partir del O y S(O)0-2; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de R6 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno; R7 es hidrógeno; R8 es heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R3 puede tener opcionalmente u n metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado a partir de O y S(O)0.2 ; R5 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y -N R1 2R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R6 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etil-propilo, isopropilo, ciclo-propilo, ciano-metilo, 2-cloro-benciloximetilo, benciloximetilo, benciloxietilo, fenetilo, y bencilo.
En otra modalidad , R8 es benzo-oxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, [1 ,2 ,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2 ,4]-oxadiazol-5-ilo, y oxazolo-[5.4-b]-piridin- 2-ilo; en donde cualquier heteroarilo de R8 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, etilo, fenilo, ciclopropilo, y trifluorometilo. En otra modalidad , R3 se selecciona a partir de ciclohexil-metilo, ciclopentil-metilo, bencil-sulfonil-metilo, ciclohexil-etilo, fenilo, /so-butilo, terbutil-metilo, ciciohexilo, bencilo, y fenetilo; y R5 se selecciona a partir de morfolino, dimetil-amino, piperidin ilo, y pirrolidinilo. Los compuestos preferidos de la Fórmula I se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I más adelante, y se seleccionan a partir de 2-(benzoxazol-2-il)-( 7 S)-ciclopropil-2-oxo-et¡l-carbamato de 2-cicloh exili a S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, 2-(benzoxazol-2-il)-( 7 S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-fenilmethansulfon il-( 7 f?)-(morfol¡n-4-carbonil)-etilo, ( 7 S)-(5-etil-[1 ,2 ,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2- ciclohexil-(íS)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(5-fenil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, 4-oxo-tetrahidro-furan-(3S)-il-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbon¡l)-et¡lo, (S)-1-terbutoxi-carbonil-4-ciano-4-(1-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi-carbonil-amino)-piperidina, (S)-4-ciano-4-(1-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi-carbonil-amino)-1-metil-piperidina, 2-(2-cloro-benciloxi)-(7f?)-c¡ano-et¡l-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-(benzoxazol-2-il)-(7S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-( S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(?S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (1 S)-(benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, 2-(5-fluoro-benzoxazol-2-il)-(7S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, 2-(6-fluoro-benzoxazol-2-il)-(7S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)- (morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-2-metil-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (1 S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclopentil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)etilo, (7S)-(benzotiazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (1 S)- (benzotiazol-2-carbonil)-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-fenil-metan-sulfonil-( )-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-etil-carbamato de 3-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-propilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 3-ciclohexil- (7S)-(morfolin-4-carbonil)-propilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (7S)-(morfolin-4-carbonil)-1-fenil-metilo, (1S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 3,3-dimetil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-butilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de ( S)-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-metilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-etil-carbamato de C7S/)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(piperidin-1-il)-etilo, 2-(benzoxazol-2-il)-(7S)-ciclopropil-2-oxo-etil-carbamato de (1S)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de C7Sy)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de (1S)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, 4-oxo-tetrahidro-furan-(3ft)-il-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (1 S)-ciano-2-metil-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (7S)-ciano-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, 2-benciloxi-(7f?)-ciano-etil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, 3-benciloxi-(7S)-ciano-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (7S)-ciano-3-fenil-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (7S),2-diciano-etil-carbamato de (1 S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (7S)-ciano-2-fenil-etil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, ciano-metil-carbamato de ( S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-( S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclopentil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)- (oxazolo[5,4-6]piridin-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-( S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-ciclopropil-2-(6-fluoro-benzoxazol-2-il)-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-etil-carbamato de (7S)-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-metilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-metilo, (1S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-( S)-dimetil-carbamo i I-etilo, ( S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, ( 1S)-(5-c clopropi I-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, ( S)-(benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de (7S)-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-metilo, (7S)-(6-metil-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-( S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, ( S)-(5-cloro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de ( S)-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (7S)-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-etilo, (7S)-(7-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de C7Sy)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, (1S)-(5-trifluoro-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(7-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(5-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo; (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de ('7S)-ciclo-hexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin- 1-il)-etilo; (7S>)-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo; (1R)-(5-ciclopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo; 3-metil-1-(morfolin-4-carbonil)-butil-éster del ácido (S,S)-[1-(benzo-oxazol-2-carbonil)-propil]-carbámico; 3-metil-1-(morfolin-4-carbonil)-butil-éster del ácido (S,S)-(2-benzo-oxazol-2-il-1-metil-2-oxo-etil)-carbámico; 3,3-dimetil-1-(pirrolidin-l-carbonil)-butil-éster del ácido (S,S)-[1-(5-ciclopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil]-carbámico; y 3,3-dimetil-1-(morfolin-4-carbonil)-butil-éster del ácido (S,S)-[1-(5-ciclopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil]-carbámico. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención inhiben la actividad de la catepsina S y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde la catepsina S contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Esta invención proporciona además compuestos de esta invención para utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde la catepsina S contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Las enfermedades o condiciones mediadas por catepsina S incluyen, pero no se limitan a: distrofia muscular, inflamación, invasión tumoral, glomerulonefritis, enfermedad periodontal, dolor neuropático, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, alergia, leucodistrofia metacromática, osteoporosis, osteoartritis (Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109- 12; Saftig, P., E. Hunziker y colaboradores, Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293-303; Saftig, P., E. Hunziker y colaboradores, Proc Nati Acad Sci E.U.A. 1998, 95(23), 13453-8), enfermedades periodontales, enfermedad de Paget, ateroesclerosis (Jormsjo, S., D. M. Wuttge y colaboradores, Am J Pathol 2002 767(3), 939-45), esclerosis múltiple (Beck, H., G. Schwarz y colaboradores, Eur J immunol 2001, 37(12), 3726-36), artritis reumatoide (Nakagawa, T. Y., W. H. Brissettey colaboradores, Immunity 1999, 70(2), 207-17; Hou, W. S., Z. Li y colaboradores, Am J Pathol 2001, 759(6), 2167-77), diabetes de establecimiento juvenil, lupus, asma (Cimerman, N., P. M. Brguljan y colaboradores, Pflugers Arch 2001, 442 (6 Suplemento 1), R204-6), rechazo de tejido, enfermedad de Alzheimer (Lemere, C. A., J. S. Munger y colaboradores, Am J Pathol 1995, 146(4), 848-60), enfermedad de Parkinson (Liu, Y., L. Fallón y colaboradores, Cell 2002, 777(2), 209-18), degeneración neuronal, choque (Jaeschke, H., M. A.
Fisher y colaboradores, J Immunol 1998, 160(7), 3480-6), cáncer (Fernández, P. L., X. Farre y colaboradores, Int J Cáncer 2001, 95(1), 51-5), malaria (Malhotra, P., P. V. Dasaradhi y colaboradores, Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245-54), Chagas (Eakin, A. E., A. A. Mills y colaboradores, J Biol Chem 1992, 267(11), 7411-20), leishmaniasis, esquistosomiasis, y tripanosomiasis africana (Caffrey, C. R., S. Scory y colaboradores, Curr Drug Targets 2000, 7(2), 155-62; Lalmanach, G., A. Boulange y colaboradores, Biol Chem 2002, 383(5), 739-49). De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en lo anterior, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende admin istrar a este sujeto u na cantidad terapéuticamente efectiva (Ver "Administration and Pharmaceutical Compositions", más adelante) de u n compuesto de la Fórmula I , o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración , de la cond ición particular q ue se vaya a tratar, y del efecto deseado. Administración v Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia , ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad , de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general , se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 1 0.0 miligramos/ kilogramo de peso corporal . Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 milig ramos a aproximadamente 1 00 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divid idas hasta cuatro veces al d ía, o en una forma retardada . Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos del ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos, o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante los métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución , sales para regular la presión osmótica , y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad de liberación, para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, bien conocidos en este campo. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérg icos con otras sustancias utilizadas en el tratamiento de osteoporosis, osteoartritis, d istrofia muscula r, inflamación , invasión tumoral , g lomerulonefritis , malaria , enfermedad periodontal , leucod istrofia metacromática , enfermedades periodontales, enfermedad de Paget, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide , diabetes de establecimiento j uvenil , lupus, asma , rechazo de tejido, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , degeneración neuronal, choque, cáncer, malaria, dolor neuropático, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, alergia , Chagas, leishmaniasis, esq uistosomiasis, y tripanosomiasis africana. Cuando los compuestos de la invención se administren en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-admin istrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un estuche de diagnóstico, el cual comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El estuche de diagnóstico puede comprender instrucciones para su administración . Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir reg ímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un prod ucto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ing rediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" sign ifica q ue los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación . El término "combinación no fija" sig nifica que los ing redientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea , concurrente, o en secuencia , sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos. Procesos para Fabricar los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención . En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos h idroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. En los siguientes esquemas, se ilustran varios métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención. Un experto en este campo apreciará que estos métodos son representativos, y de ninguna manera incluyen todos los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los radicales de los esquemas son como se describen en la Fórmula I. Esquema 1 NC 1-a 1-b 1-c 1-d 1-e 1-f En el Esquema 1 se da una ilustración de la síntesis de los compuestos de la presente invención, en donde R, es -CR7R6C(=O)R8, y R2, R y 7 son hidrógeno. J. W. Kelly y colaboradores, Org. Lett., 2004, 6, 497, revisan diferentes métodos sintéticos de a-hidroxi-ácidos. El a-hidroxi-ácido 1-a se hace reaccionar con una amina R5H bajo condiciones de formación de amida convencionales (por ejemplo, DIC/HOBt, HATU, PyBOP, etc.), para proporcionar el 1-b. Para las revisiones de las reacciones de acoplamiento de amida, ver A. R. Chamberlin y colaboradores, Chem. Rev. 1997, 97, 2243 y M.
Bodanszky, y colaboradores, The practice of peptide synthesis, 2a. Edición , Springer-Verlag 1994. El 1 -b se trata con cloroformato de p-nitrofenilo bajo condiciones básicas, produciendo el carbonato mixto 1 -c. La reacción del 1 -c con N H2CH R6CH(OH)R8 proporciona el carbamato 1 -e, el cual se oxida hasta el 1 -f mediante condiciones de oxidación convencionales. Los métodos preferidos para la oxidación de los alcoholes secundarios hasta las cetonas correspondientes incluyen, pero no se limitan a, peryodinano de Dess-Martin (D. B. Dess y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1991 , 7 73, 7277 y J. Org. Chem. 1983, 48, 4155), la oxidación de Swern, así como sus variaciones (D. Swern y colaboradores, J. Org. Chem. 1978, 43, 2480; T. T. Tidwell Org. React. 1990, 39, 297; M . H udlicky Oxidations in Organic Chemistry; ACS: Washington , 1990), PCC (E. J. Corey y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1975, 2647; G . Piancatelli Synthesis 1982, 245), PDC (E. J. Corey y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1979, 399), y oxidación catalizada con TPAP (S. V. Ley y colaboradores, Synthesis 1994, 639). Esquema 2 O 2 -a 2 -b 2-c 2 -d 2-? La preparación del amino-alcohol vicinal NH2CHR6CH (OH)R8, en donde R8 es un benzoxazol opcionalmente sustituido con 0-3 X, en donde X es el sustituyente de R8 como se define en la reivindicación 1, se ejemplifica en el Esquema 2. Se reduce un aminoácido N-protegido utilizando ya sea el método de BH3 o bien reducción de NaBH4 de su anhídrido mixto con cloroformato de isobutilo [ver R. C. Larock A guide to functional group preparations páginas 548-552, Wiley-VCH, 1989] para obtener el 2-b (Esquema 2). Entonces se puede oxidar el alcohol resultante 2-b hasta el aldehido 2-c. Los métodos preferidos para la oxidación de los alcoholes hasta los aldehidos correspondientes incluyen, pero no se limitan a, peryodinano de Dess-Martin (D. B. Dess y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1991, 773, 7277 y J. Org. Chem. 1983, 48, 4155), oxidación de Swern así como sus variaciones (D. Swern y colaboradores, J. Org. Chem. 1978, 43, 2480; T. T. Tidwell Org. React. 1990, 39, 297; M. Hudlicky Oxidations in Organic Chemistry; ACS: Washington, 1990), TEMPO/ácido tricloroisocianúrico (L. De Luca y colaboradores, Org. Lett. 2001, 3, 3041) y oxidación catalizada con TPAP (S. V. Ley y colaboradores, Synthesis 1994, 639). La adición del reactivo de Grignard derivado de benzoxazol al 2-c proporciona el 2-d, el cual se desprotege para dar el amino-alcohol 2-e.
La síntesis preferida para los benzoxazoles sustituidos utilizados en esta invención, que no están comercialmente disponibles, es la ciclo-condensación de o-amino-fenilo con ortoformato de trimetilo. Para las referencias, ver A. R. Katritzky y colaboradores, Heterocycles 1995, 41, 345; J. H. Musser y colaboradores, J. Med. Chem 1985, 28, 1255; y K. R. Kunz y colaboradores, OPPI 1990, 22, 613. Esquema 3 2-c 3-a 3-b 2-d De una manera alternativa, al amino-alcohol 2-d se puede hacer mediante la secuencia de reacción descrita en el Esquema 3 (ver M. E. McGrath y colaboradores, Biochemistry 2003, 42, 15018). El amino-aldehido 2-c se convierte en la cianohidrina 3-a (C. H. Heathcock y colaboradores, Org. Synth. Coll. Volumen 7, página 381), la cual luego se trata con etanol anhidro y cloruro de acetilo para proporcionar el imidato-éster 3-b. La condensación del 3-b con o-amino-fenol proporciona el amino-alcohol 2-d.
Esquema 4 3-a 4-a 4-b 4-c En el Esquema 4 se ejemplifica la preparación del amino-alcohol vicinal 'BOCNHCHRßCHÍOHJRs, en donde R8 es un 1 ,2,4-oxadiazol opcionalmente sustituido con 0-1 X, en donde X es el sustituyente de R8 como se define en la reivindicación 1. Se agrega hidroxilamina a la cianohidrina 3-a bajo condiciones básicas, para formar la hidroxi-amidina 4-a, la cual se acila con XCOOH (o su cloruro de acilo o anhídrido correspondiente), para proporcionar el 4-b. El 4-b se calienta bajo microondas para ciclar hasta obtener el oxadiazol 4-c. Esquema 5 1-c 5-b cloruro cianúrico 5-c En el Esquema 5 se da una ilustración de la síntesis de los compuestos de la presente invención en donde R-, es -CH R6C N , y R2 y R4 son ambos hidrógeno. La a-amino-amida 5-a se ag rega al carbonato mixto 1 -c. El prod ucto 5-b se deshidrata con cloru ro cianú rico pa ra proporcionar el 5-c. Para las discusiones detalladas sobre la preparación de las a-amino-amidas no comercialmente d ispon ibles y sus conversiones hasta los a-amino-nitrilos correspondientes, ver Y. D. Ward y colaboradores, J. Med. Chem. 2002, 45, 5471 ; P. D. Greenspan y colaboradores, J. Med. Chem. 2001 , 44, 4524. Procesos Adicionales para Hacer los Compuestos de la Invención Se puede preparar un compuesto de la invención como u na sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con u n ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar u na sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando las sales de los materiales de partida o de los intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en u na forma de sal de adición de ácido se puede convertir hasta la base libre correspond iente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hid róxido de amon io, hidróxido de sodio, y similares) . Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con u n ácido adecuado (por ejemplo , ácido clorh ídrico, etc.) . Los compuestos de la invención , en una forma no oxidada , se pueden prepara r a parti r de N-óxidos de los compuestos de la invención , mediante su tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina , borohidruro de litio, borohid ruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) , en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, eta nol, dioxano acuoso, o similares), de 0°C a 80°C. Los derivados de profármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos ordinarios en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, ver Saulnier y colaboradores, (1 994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , Volumen 4, página 1 985) . Por ejemplo, se pueden preparar profármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilador adecuado (por ejemplo, carbano-cloridato de 1 , 1 -aciloxi-alquilo, carbonato de para-nitrofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar u na descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T.
W. Greene, "Protecting Groups in O rganic Chemistry", 3a . Edición , John Wiley and Sons, Inc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención se pueden prepa rar o formar convenientemente du rante el proceso de la invención , como solvatos (por ejemplo, hid ratos) . Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden prepa rar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosa/orgánica , utilizando solventes orgán icos tales como dioxano, tetrahidrofurano, o metanol . Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales, mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, la separación de los diaestereómeros , y la recuperación de los enantiómeros ópticamente puros. Aunq ue la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención , se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas) . Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, pu ntos de ebullición , solubilidades, reactividad , etc. ), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia , med iante técnicas de separación/resolución , basándose en las diferencias en la solubilidad . Entonces se recupera el enantiómero ópticamente pu ro, junto con el agente de resolución , por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica, en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H . Wilen , "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, I nc. , 1981 . En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquél de los esquemas de reacción 1 , 2, 3, 4, ó 5; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención, a una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención, en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención, hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención, a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención , en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención, hasta su forma no derivada.
Hasta donde no se describa en particular la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear de manera similar otros métodos bien conocidos. Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos, los cuales ilustran la preparación de intermediarios (referencia 1 ) y de los compuestos de la invención (Ejemplos). Referencia 1 Preparación del a-hidroxi-ácido mediante la diazotización del aminoácido quiral (procedimiento representativo) A una suspensión en agitación de L-cicIohexil-alanina (4.00 gramos, 23.4 milimoles) en H2SO4 0.5 M (120 mililitros) a 0°C, se le agrega lentamente por goteo una solución acuosa de NaNO2 (12.1 gramos en 40 mililitros de H2O). La adición está completa después de aproximadamente 1 hora, en cuyo punto, se permite que la solución se caliente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se extrae con éter (100 mililitros, 3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHSO4 1 M (200 mililitros, 1 vez) y salmuera (100 mililitros, 1 vez), y luego se secan sobre Na2SO anhidro. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo se recristaliza a partir de Et2O/pentano (10 mililitros/100 mililitros), para proporcionar 2.1 gramos (rendimiento del 52 por ciento) del ácido (S)-2-hidroxi-3-ciclohexil-propiónico como agujas finas blancas.
Ejemplo 1 2-(benzo-oxazol-2-il)-(1S)-ciclopropil-2-oxo-etil-carbamato de 2- ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo Esquema 6 Paso A: Una muestra del ácido (S)-3-fenil-láctico (1, 21 gramos, 126 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (300 mililitros), y se trata con morfolina (55 gramos, 631 milimoles). La reacción se enfría en un baño de hielo/agua, y se agrega por goteo una solución de PyBOP (72 gramos, 139 milimoles) en diclorometano (200 mililitros) a través de un embudo igualador de presión. La mezcla de reacción se agita durante la noche, y se deja calentar a temperatura ambiente. Después de la adición de 110 mililitros de HCl 4 M, la mezcla de reacción se filtra, y se separan los orgánicos. La capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano y se desecha. Los orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, y se remueve el solvente. El material resultante se pasa por cromatografía sobre gel de sílice, y se eluye con acetato de etilo para proporcionar 20.65 gramos (rendimiento del 68 por ciento) de (S)-2-hidroxi-1-morfolin-4-il-3-fenil-propan-1-ona (2) como un aceite; HPLC-MS calculada para C?3H17NO3 (M + H+) 236.1, encontrada 236.4.
Paso B: Una solución del 2 (20.5 gramos, 87.1 milimoles) en una mezcla de etanol (80 mililitros), agua (10 mililitros), y ácido acético (10 mililitros), se carga en una bomba Parr, y se trata con 2 gramos de Rh al 10 por ciento/C. La bomba se sella, se evacúa, y se presuriza a 70 kg/cm2 con hidrógeno. Entonces la reacción se calienta a 50°C con agitación durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente y de liberar la presión, la bomba se evacúa y se vuelve a llenar con nitrógeno dos veces. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se remueve el solvente para proporcionar 18.6 gramos (88.5 por ciento) de la (S)-3-ciclohexil-2-hidroxi-1-morfolin-4-il- propan-1-ona (3) como un aceite; HPLC-MS calculada para C13H23NO3 (M + H+) 242.2, encontrada 242.4. Paso C: Una solución de cloroformato de 4-nitro-fenilo (20.55 gramos, 102 milimoles) en dioxano (150 mililitros), se trata con piridina (50 mililitros), dando como resultado una suspensión. Este material se calienta a 70°C, y se agrega una solución del 3 (12.30 gramos, 51.0 milimoles) en dioxano (50 mililitros) mediante un embudo de goteo igualador de presión durante aproximadamente 5 minutos. Después de agitar durante 5 minutos adicionales, la reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se remueve el solvente mediante evaporación giratoria. La masa resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recolecta, y la fase acuosa se extrae una vez más con acetato de etilo y se desecha. Los orgánicos combinados se secan sobre MgSO , y se remueve el solvente. El sólido resultante se disuelve en una cantidad mínima de dicloro-etano caliente, y se trata con dicloro-metano. Luego la mezcla se mantiene en un refrigerador a -4°C durante la noche, y se filtra. El licor madre se concentra y se purifica sobre 330 gramos de gel de sílice utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 15.2 gramos (rendimiento del 73 por ciento) de 4-nitro-fenil-carbonato de (S)-2-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-etilo (4) como un aceite ligeramente amarillo; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.97-1.08 (m, 2H), 1.09-1.36 (m, 3H), 1.48-4.62 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.82-1.97 (m, 2H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 5H), 5.29-5.36 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 2H); HPLC-MS calculada para C20H26N2O7 (M + H+) 407.2 , encontrada 407.4. Esquema 7 El bencil-éster del ácido (S)-( 1 -ciclo-propil-2-hidroxi-etil)-carbámico (5) utilizado en el Esq uema 7, se prepara como sigue: (i) U na muestra de la (S)-fenetil-(S)-ciclopropil-glicina ( 1 6.8 gramos, 76.7 milimoles, preparada a partir de ciclo-propan-carboxaldeh ído, cianu ro de potasio, y (S)-(-)-a-metil-bencil-amina empleando un procedimiento modificado reportado en Daniel J . Bayson y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61 91306), se trata con tetrahidrofurano (200 mililitros) , agua (1 00 mililitros), y Pd al 1 0 por ciento/C (4.76 gramos) . A la mezcla en agitación , se le agrega ácido fórmico (1 7 mililitros), y la mezcla de reacción se agita du rante la noche. Luego se remueve el catalizador med iante filtración a través de un cojín de Celite, y el solvente se rem ueve mediante evaporación giratoria. El material se co-evapora con metanol varias veces, y se seca al vacío, para proporcionar 4.75 gramos (rendimiento del 54 por ciento) del ácido (S)-amino-ciclopropil-acético como un sólido, el cual se utiliza sin mayor purificación . (i i) El material del paso anterior (4.75 g ramos, 41 milimoles) se d isuelve en 1 30 mililitros de NaOH 1 N , y se trata con cloroformato de bencilo (5.92 g ramos, 49.5 milimoles) con ag itación vigorosa . La reacción se agita durante la noche, y luego se extrae con d iclorometano dos veces. Los orgánicos se desechan , y la fase acuosa se acidifica con HCl concentrado, y se extrae con diclorometano tres veces. Los orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, y se remueve el solvente para proporcionar 7.38 gramos (rendimiento del 72 por ciento) del ácido (S)-benciloxi-carbon il-amino-ciclopropil-acético como un sólido blanco. (ii i) Una solución del ácido (S)-benciloxi-carbonil-amino-ciclopropil-acético (3.2 g ramos, 1 2.8 milimoles) en tetrahidrofu rano (20 mililitros) , se enfría en u n baño de hielo/agua, y se trata con una solución 1 M de BH3 en tetrahid rofurano ( 16.7 mililitros, 1 6.7 milimoles). La reacción se agita durante 4 horas, y luego se trata con HCl 1 M , hasta que cesa el burbujeo. La mezcla se agita durante la noche, y el solvente orgánico se remueve mediante evaporación g iratoria. El residuo se trata con acetato de etilo, y se transfiere a un embudo de separación. La fase acuosa se desecha , y los orgánicos se lavan dos veces con NaOH 1 M , se secan sobre MgSO4, y se remueve el solvente. El residuo se pu rifica sobre gel de sílice utilizando u n gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 1 .5 g ramos (rendimiento del 50 por ciento) del alcohol como un sólido blanco; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.26-0.37 (m, 1H), 0.34-0.44 (m, 1H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J1 = 5.8, J2 = 11.1), 3.79-3.88 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 5H); HPLC-MS calculada para C13H17NO3 (M +H+) 236.1, encontrada 236.3. Síntesis de 2-(benzoxazol-2-il)-(1S)-ciclopropil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo (Esquema 7): Paso A: Esta transformación se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en M. Graupe y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 02098850, Ejemplo de Referencia 17(a), excepto que se utiliza peryodinano de Dess-Martin para convertir el 5 hasta su aldehido correspondiente, para proporcionar el bencil-éster del ácido 1-(S)-ciclopropil-2-(benzoxazol-2-il)-2-hidroxi-etil-carbámico (6) en un rendimiento global del 45 por ciento; HPLC-MS calculada para C20H2oN2O4 (M + H+) 353.1, encontrada 353.4. Pasos B, C, y D: Una solución del 6 (269 mili-gramos, 0.763 milimoles) en metanol (8 mililitros) se trata con Pd(OH)2 al 20 por ciento sobre carbono (34 miligramos). La atmósfera de la reacción se intercambia por hidrógeno, dispersando la solución con una aguja larga durante 3 minutos, y la reacción se agita bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La atmósfera se intercambia de regreso a nitrógeno mediante dispersión nuevamente de la solución con un aguja larga durante 3 minutos. La reacción se filtra a través de Celite, y se remueve el solvente. El aceite resultante se trata con una solución del 4 (310 miligramos, 0.763 milimoles) en acetato de etilo, y se remueve el solvente. Entonces la mezcla se disuelve en alcohol isopropílico (10 mililitros), y se trata con di-isopropil-etil-amina (148 miligramos, 1.15 milimoles). Luego la reacción se calienta a 50°C durante la noche. Los volátiles se remueven al vacío, y el residuo restante se disuelve en acetato de etilo, y se lava con una solución de NaHSO al 5 por ciento. Los orgánicos se secan sobre MgSO4, y se remueve el solvente. El aceite resultante se disuelve en diclorometano (10 mililitros), y se trata con peryodinano de Dess-Martin (937 miligramos, 2.21 milimoles). Después de agitar durante la noche, la reacción se trata con NaHCO3 acuoso saturado (aproximadamente 15 mililitros) y Na2S2O3 1 M (aproximadamente 15 mililitros), y se agita durante 20 minutos. Luego la mezcla se transfiere a un embudo de separación, y se recolecta la capa orgánica. La capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano y se desecha. Los orgánicos combinados se secan sobre MgSO4) y se remueve el solvente. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 114 miligramos (rendimiento del 31 por ciento) del 2-(benzo-oxazol-2-il)-(1S)-ciclopropil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo como un sólido después de la liofilización; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.51-0.65 (m, 3H), 0.73-1.00 (m, 3H), 1.04-1.29 (m, 4H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 6H), 3.37-3.76 (m, 8H), 4.88-4.93 (m, 1H), 5.29 (dd, 1H, J1 = 2.7, J2 = 10.1), 5.82 (d, 1H, J = 7.1), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.67(d, 1H, J = 8.3), 7.90 (d, 1H, J = 8.0); HPLC-MS calculada para C26H33N3O6 (M + H+) 484.2, encontrada 484.5. Ejemplo 2 2-(benzoxazol-2-il)-(1S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-fenil- metan-sulfonil-(1 R)-(morfolin-4-carbonil)-etilo Esquema 8 5 Paso A: Esta reacción se lleva a cabo como fue previamente descrito por Deechongkit, S.; You, S.-L.; Kelly, J. W. Org. Lett. 2004, 6, 497, utilizando (S)-metil-glicidato 1 y bencil-mercaptano. El metil-éster del ácido (R)-3-bencil-sulfanil-2-hidroxi-propiónico 2 (7.41 gramos, 31.41 milimoles, 92 por ciento) se aisla como un aceite viscoso: MS calculada para CnH14O3S (M + H+) 227.1, encontrada 227.3. Paso B: Esta reacción se lleva a cabo como fue previamente descrito por Deechongkit, S.; You, S.-L.; Kelly, J. W. Org. Lett. 2004, 6, 497, utilizando el metil-éster del ácido (R)-3-bencil-sulfanil-2-hidroxi-propiónico 2 e hidróxido de litio. El ácido (R)-3-bencil-sulfanil-2-hidroxi-propiónico 3 (3.08 gramos, 14.51 milimoles, 46 por ciento) se aisla como un aceite viscoso: MS calculada para C10H12O3S (M + Na+) 235.1, encontrada 235.3. Paso C: Esta reacción se lleva a cabo como se describió anteriormente en el Ejemplo 1, utilizando el ácido (R)-3-bencil-sulfanil-2-hidroxi-propiónico 3. La (R)-3-bencil-sulfanil-2-hidroxi-1-morfolin-4-il-propan-1-ona 4 (3.41 gramos, 11.87 milimoles, 67 por ciento) se aisla como un aceite viscoso: MS calculada para C 4H?9NO3S (M + H+) 282.1, encontrada 282.4. Paso D: El oxono (2KHSO5°KHSO4°K2SO4, 10.55 gramos, 17.17 milimoles, 3.0 equivalentes) se disuelve en H2O (25 mililitros, 0.7 M), y se agrega a una solución en MeOH (25 mililitros, 0.3 M) de (R)-3-bencil-sulfanil-2-hiroxi-1-morfolin-4-M-propan-1-ona 4 (1.61 gramos, 5.73 milimoles, 1.0 equivalentes) a 0°C durante un período de 30 minutos. La reacción se monitorea hasta terminar mediante LC/MS.
Después de que se juzga que está completa la reacción (aproximadamente 12 horas), se evapora el MeOH al vacío. La solución resultante se diluye con H2O (30 mililitros), y se extrae con CH2CI2 (50 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con H2O (75 mililitros) y NaCI saturado (50 mililitros). La capa orgánica se seca sobre MgSO , y se filtra. El solvente orgánico se remueve al vacío, y se proporciona la (R)-2-hidroxi-1-morfolin-4-il-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1-ona (5) como un aceite viscoso (1.60 gramos, 5.11 milimoles, 89 por ciento), la cual se utiliza directamente sin mayor purificación: MS calculada para C14H?9NO5S (M + H + ) 314.1, encontrada 314.3. Paso E: Esta reacción se lleva a cabo como se describió anteriormente en el Ejemplo 1, utilizando la (R)-2-hidroxi-1-morfolin-4-il-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1-ona 5. El 4-nitrofenil-carbonato de (R)-1-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-metan-sulfonil-etilo 6 (1.98 gramos, 4.14 milimoles, 81 por ciento) se aisla como un sólido blanco después de la cromatografía en columna: MS calculada para C2 H22N2O9S (M + H+) 479.1, encontrada 479.3. Luego se utiliza este material para sintetizar el compuesto del título empleando un procedimiento análogo a los descritos en el Ejemplo 1; 1H RMN (CD3OD, 600 MHz) d 1.54 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 3.51-3.69 (m, 10H), 4.51-4.58 (m, 2H), 5.08-5.10 (m, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.28-7.58 (m, 6H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz); HPLC-MS calculada para C25H27N3O8S (M + H+) 530.2, encontrada 530.4.
Ejemplo 3 (1S)-(5-etil-ri ,2,41 -oxadiazol-3-car boniD-propil -car bam ato de 2- ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo Este material se prepara en un rendimiento del 49 por ciento mediante la utilización de (S)-2-amino-1-(5-etil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-butan-1-ol y 4-nitro-fenil-carbonato de (S)-2-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-etilo, como se describe en el Ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.78-0.93 (m, 2H), 0.97 (dd, 3H, J-, = J2 = 7.4), 1.05-1.30 (m, 3H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.43 (dd, 3H, J, = J2 = 7.6), 1.60-1.83 (m, 8H), 1.98-2.11 (m, 1H), 3.00 (q, 2H, J = 7.6), 3.38-3.48(m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.60-3.76 (m, 5H), 5.18 (dd, 1H, J, = 4.8, J2 = 7.8, J3 = 12.6), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.67 (d, 1H, J = 8.2); HPLC-MS calculada para C22H34N4O6 (M +H+) 451.3, encontrada 451.5. Ejemplo 4 (1S)-(5-fenil-p.2.41-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2- ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo Este material se prepara en un rendimiento del 49 por ciento, utilizando (S)-2-amino-1-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-butan-1-ol y 4-nitro-fenil-carbonato de (S)-2-ciclo-hexil-1-(morfolin-4-carbonil)-etilo, como se describe en el Ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.80- 1.03 (m, 2H), 1.01 (dd, 3H, J, = J2 = 7.4), 1.06-1.32 (m, 2H), 1.39-1.89 (m, 9H), 2.04-2.17 (m, 1H), 3.39-3.78 (m, 8H), 5.27 (ddd, 1H, J1 = 4.9, J2 = 7.7, J3 = 12.6), 5.29-5.34 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 8.2), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H); HPLC-MS calculada para C26H34N4O6 (M +H + ) 499.3, encontrada 499.4. Ejemplo 5 4-oxo-tetrahidro-furan-(3S)-il-carbamato de 2-ciclohexil-MS)- (morfolin-4-carbonil)-et¡lo El (4S)-amino-tetrahidro-furan-(3R)-ol utilizado se prepara como es descrito por E.N. Jacobsen y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5897-8. El (4R)-hidroxil-tetrahidro-furan-(3S)-il-carbamato de 2-ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo se prepara como se describe en el Ejemplo 1. Esquema 9 Paso A: El (4R)-hidroxil-tetrahidro-furan-(3S)-il-carbamato de 2-ciclohexil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo (40 miligramos, 0.1079 milimoles) se disuelve en diclorometano seco (5 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega peryodinano de Dess-Martin como un sólido, y se deja agitándose la reacción a esta temperatura durante media hora antes de calentar a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Los volátiles se remueven mediante evaporación giratoria, y el producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, produciendo 15 militramos, 37.5 por ciento. H PLC-MS calculada para C18H28N2O6 (M + H+) 369.2, encontrada: 369.4. Ejemplo 6 (S)-1 -terbutoxi -carbón i l-4-ciano-4-(1 -cid ohexil-metil-2-morf olí n-4- ¡l-2-oxo-etoxi-carbonil-am¡no)-piperidina Esquema 10 Paso A: Se agrega 1 -Boc-4-piperidona 1 (2 gramos, 10 milimoles) a un matraz de KCN (3.256 gramos, 50 milimoles) y acetato de amonio (7.7 gramos, 100 milimoles). El matraz se tapa con un septo de hule, y se agrega metanol seco (50 mililitros) mediante una jeringa . La reacción se sónica durante 1 5 minutos para romper las sales, y luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se remueven mediante evaporación giratoria, y el residuo resultante se neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con acetato de etilo. Los orgánicos se secan sobre MgSO , y el solvente se remueve para proporcionar 2.21 gramos (rendimiento del 98 por ciento) del terbutil-éster del ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1 -carboxílico 2 puro. 1 H RM N (CDCI3, 400 MHz) d 3.95 (s, 2H), 3.18 (t, J = 1 1 .3 Hz, 2H), 1 .96 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1 .82 (s, 2H), 1 .63 (t, J= 12 Hz, 2H), 1 .45 (s, 9H). Paso B: Una muestra del 2 (192 miligramos, 0.852 milimoles) y lutidina (91 .3 miligramos, 0.852 milimoles) se disuelven en diclorometano seco, y se agrega por goteo a una solución de trifosgeno (278 miligramos, 2.81 milimoles) en diclorometano seco. La reacción se deja agitándose durante 1 .5 horas a temperatura ambiente. La (S)-3-ciclohexil-2-hidroxi-1 -morfolin-4-il-propan-1 -ona (preparada como se describe en el Ejemplo 1 , 205 miligramos, 0.852 milimoles) y lutidina (91 .3 miligramos, 0.852 milimoles), se agregan a la reacción como una solución en diclorometano seco por goteo durante 10 minutos. Luego la reacción se agita durante 3 horas. Los volátiles se remueven al vacío. El residuo resultante se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar 150 miligramos de (S)-1-terbutoxi-carbonil-4-ciano-4-(1-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi-carbonil-amino)-piperidina. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 5.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.74-3.62 (m, 6H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 11H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.03-0.97 (m, 2H). HPLC-MS calculada para C25H4oN4O6 (M + H+) 493.3, encontrada 493.3. Ejemplo 7 (S)-4-ciano-4-M-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi- carbonil-amino)-1-metil-piperidina Una muestra del compuesto del título del Ejemplo 6 (125 miligramos, 0.254 milimoles) se disuelve en diclorometano (1 mililitro) y ácido trifluoroacético (1 mililitro). La reacción se deja agitándose durante 1 hora, y los volátiles se remueven mediante evaporación giratoria, para proporcionar la (S)-4-ciano-4-(1-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi-carbonil-amino)-piperidina pura en un rendimiento cuantitativo como la sal del ácido trifluoroacético. La amina libre correspondiente se prepara mediante la adición de NaOH 1 M y extracción en diclorometano, seguida por secado y evaporación giratoria de la capa orgánica. HPLC-MS calculada para C20H32N4O (M + H+) 393.2, encontrada 393.3.
Una muestra de la amina libre obtenida a partir del paso anterior (40 miligramos, 0.102 milimoles) se disuelve en MeOH (1 mililitro), y se agrega formaldehído (6.06 miligramos, 0.202 milimoles) como una solución en metanol (2 mililitros) con una sola gota de ácido acético. Se agrega cianoborohidruro de sodio (2.1 miligramos, 0.034 milimoles) como un sólido, y la reacción se deja agitándose durante media hora. El solvente se remueve al vacío, y el producto se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar el material del título, 29.8 miligramos, rendimiento del 72 por ciento. HPLC-MS calculada para C21H34N4O4 (M + H+) 407.3, encontrada 407.3. Ejemplo 8 2-(2-cloro-bencilox¡)-(1 R)-ciano-etil-carbamato de (IS)-ciclohexil- metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo Esquema 11 La (S)-2-amino-3-(2-cloro-benciloxi)-propionamida se prepara como es descrito por P. D. Greenspan y colaboradores, J. Med. Chem., 2001, 44, 4524-4534. Paso A: El 4-nitro-fenil-carbonato de (S)-2-ciclo-hexil-1-(morfolin-4-carbonil)-etilo (preparado en el Ejemplo 1, 132.8 miligramos, 0.326 milimoles) y (S)-2-amino-3-(2-cloro-benciloxi)-propionamida (89.7 miligramos, 0.392 milimoles) se agregan a un matraz seco con 2 mililitros de dimetil-formamida anhidra. Se agrega DMAP (159 miligramos, 1.3 milimoles) en 0.5 mililitros de dimetilformamida seca, y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Después del procesamiento, el producto se obtiene mediante purificación con HPLC de preparación en un rendimiento del 39 por ciento como un sólido amorfo. HPLC-MS para C2 H34CIN3O6 (M + 1) = 496.9. Paso B: El producto del Paso A (61 miligramos, 0.122 milimoles) se disuelve en 0.5 mililitros de dimetil-formamida seca, y se agrega a una solución de cloruro cianúrico (67 miligramos, 0.369 milimoles) en dimetil-formamida seca. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 2 horas, y luego se remueve el solvente mediante evaporación giratoria, y el material crudo se purifica mediante HPLC de preparación, produciendo 14.66 miligramos de un sólido amorfo puro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.59 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.38 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.86 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.7-3.67(m, 6H), 3.6-3.49 (m, 2H), 1.87 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.77-1.72 (m, 5H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 3H), 1.09-0.92 (m, 2H). HPLC-MS para C24H32CIN3O5 (M + 1)= 479.2. Ejemplo 45 (1S)-(5-ciclopropil-ri,2.41-oxadiazol-3-carbon¡l)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo paso D 10 Paso A: El intermediario 2 se sintetiza a partir del (S)-2-amino-butan-1-ol (1) comercialmente disponible: Se disuelve el 1 (10.0 gramos, 112 milimoles, 1.0 equivalentes) en 500 mililitros de diclorometano seco. Se disuelve anhídrido de Boc (26.93 gramos, 123.4 milimoles, 1.1 equivalentes) en 200 mililitros de diclorometano seco, y se agrega al 1 a 0°C mediante un embudo de adición durante un período de 1 hora. Después, la mezcla de reacción se agita durante la noche, y se procesa con NH4OH al 25 por ciento. La capa orgánica se separa y se seca sobre MgSO . La evaporación del solvente proporciona el 2 puro en un rendimiento cuantitativo. Paso B: El 2 (1.02 gramos, 5.39 milimoles, 1 equivalente) se disuelve en 60 mililitros de diclorometano seco, y se enfría a 0°C. Se agrega ácido tricloro-isocianúrico (1.32 gramos, 5.65 milimoles, 1.05 equivalentes), y se mezcla durante 10 minutos, dando como resultado una pasta blanca. Se agrega TEMPO (8.8 miligramos, 0.056 milimoles, 0.01 equivalentes) a la mezcla de reacción helada, la cual inmediatamente se convierte a un color naranja, y se forma un precipitado adicional. El recipiente de reacción se remueve del baño frío, y la mezcla se agita durante 45 minutos adicionales. Entonces la mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, se lava con ácido cítrico al 5 por ciento, seguido por bicarbonato saturado, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se separa para dar el 3 puro (0.979 gramos, rendimiento del 97 por ciento), el cual se utilizó inmediatamente en el paso C. Paso C: Se disuelve el 3 (0.99 gramos, 5.28 milimoles, 1 equivalente) en 20 mililitros de dioxano, y se enfría a 0°C durante 10 minutos, a lo cual se agrega NaHSO3 (2.75 gramos, 21.1 milimoles, 4 equivalentes, disuelto en 10 mililitros de agua). La mezcla de reacción se deja agitándose a 0°C durante 10 minutos, y se agrega KCN (1.37 gramos, 21.1 milimoles, 4 equivalentes, en 10 mililitros de agua). La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se procesa mediante dilución con 150 mililitros de acetato de etilo, y lavando la capa orgánica con tres porciones de bica rbonato de sodio saturado. La capa orgán ica se seca sobre sulfato de sod io, se filtra , y se concentra a sequedad , para dar la cianohidrina pura en u n rend imiento cuantitativo. Paso D: El 4 (5.68 gramos, 26.5 milimoles, 1 equivalente) se disuelve en 60 mililitros de etanol , y se ag regó h idroxilamina (50 por ciento en peso/volumen) en agua (2.44 mililitros, 39.7 milimoles, 1 .5 equivalentes) a la solución . La mezcla se calienta a 60°C d urante 2 horas. Los volátiles se removieron , y la espuma blanca resultante se colocó bajo un alto vacío du rante 18 horas, dando como resultado un sólido blanco amorfo del 5 puro en un rendimiento cuantitativo. Paso E: El 5 (9.7 g ramos, 39.23 milimoles, 1 equivalente) se disuelve en 50 mililitros de dimetil-formamida seca , y se ag rega anh ídrido de ácido ciclopropan-carboxílico (6.148 gramos, 39.23 milimoles, 1 eq uivalente) con agitación vigorosa . La solución resultante se divide en cinco frascos para microondas de 20 mililitros equipados con barras de agitación . Los frascos se tapan , y cada uno se calienta individualmente a 200°C d urante 75 segundos. Luego el contenido se combina y se diluye con 250 mililitros de acetato de etilo, y se lava con agua , bicarbonato, y salmuera . La capa orgánica se seca sobre sulfato de mag nesio, se filtra, y se concentra a sequedad . El aceite resultante se pasa por cromatografía sobre u na columna de sílice I SCO, con u n gradiente del 20 al 80 por ciento de acetato de etilo-hexano, du rante 40 minutos. Rendimiento de 8.2 gramos (rendimiento del 70 por ciento). Pasos F y G : El 7 (8 g ramos, 26.9 milimoles, 1 equivalente) se disuelve en 50 mililitros de diclorometano, y se agregan lentamente 50 mililitros de ácido trifluoroacético durante 15 minutos a la solución en agitación. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, y luego se separa a sequedad. El aceite viscoso resultante se disuelve en 40 mililitros de dimetil-formamida seca, a lo cual se agrega DIPEA (17.35 gramos, 134.5 milimoles, 5 equivalentes), seguido por una solución del 9 en 40 mililitros de dimetil-formamida seca. La solución amarilla resultante se agita durante la noche. La dimetil-formamida se remueve parcialmente hasta aproximadamente 35 mililitros mediante evaporación giratoria, y el residuo se diluye con 500 mililitros de acetato de etilo, se lava con porciones de 200 mililitros de Na2CO3 al 25 por ciento 4 veces. La capa orgánica se lava con salmuera, se concentra a sequedad, y se absorbe en metanol. La mezcla resultante se purifica mediante HPLC de preparación en fase inversa a gran escala, y las fracciones se combinan, se separan para remover el acetonitrilo, y se extraen con acetato de etilo. El acetato de etilo se seca sobre MgSO , se filtra, y se separa para dar el 10 puro (11.5 gramos, 24.7 milimoles, rendimiento del 92 por ciento). Paso H: El 10 (8.8 gramos, 18.94 milimoles, 1 equivalente) se disuelve en 500 mililitros de diclorometano seco, y se enfría a 0°C. Se agrega peryodinano de Dess-Martin (24.1 gramos, 56.8 milimoles, 3 equivalentes) como un sólido a 0°C, y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche, y se procesa con NaS2O3 saturado (400 mililitros), seguido por bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre MgSO , se filtra, y se concentra hasta 40 mililitros. La pasta acuosa se filtra, y la solución se pasa por cromatografía sobre dos columnas de 110 gramos de ISCO, con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 por ciento en 30 minutos; luego el acetato de etilo se mantiene en el 100 por ciento durante 15 minutos, para asegurar que todo el producto se mueva fuera de la columna. La HPLC indica una mezcla entre el hidrato, el metil-cetal (la muestra se formó en metanol), y el producto deseado. La H RMN es limpia y consistente. Preparación del 6: El ácido ciclopropan-carboxílico (29 gramos, 336.9 milimoles, 1 equivalente) se disuelve en 500 mililitros de diclorometano seco. Se agrega DCC (34.75 gramos, 168.5 milimoles, 0.5 equivalentes) a la solución a 0°C como una solución en 100 mililitros de diclorometano por goteo durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La pasta acuosa resultante se filtra a través de un cojín de Celite, se separa, y se disuelve en 500 mililitros de hexano, se filtra a través de un cojín adicional de Celite para remover los subproductos restantes, y se separa. El aceite resultante se destila al vacío para dar el anhídrido puro. Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula I, identificados en la Tabla 1.
Tabla 1 Ensayo de Catepsina S Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina S, en u na concentración final de 0.3 a 3 n M (sitio activo) , se incuba con u n compuesto de la invención en doce diferentes concentraciones en un regulador que contiene NaAc 100 mM (pH de 5.5), EDTA 1 m M , NaCI 1 00 m M , Brij-35 al 0.01 por ciento, d urante 20 minutos a temperatura ambiente . Se llevan a cabo reacciones de control en ausencia de inhibidor en réplicas de 24. Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato, acetil-histidina-prolina-valina-lisina-amino-carbamoil-cumarina , hasta una concentración final de 50 µM . El índice de hid rólisis del sustrato se mide monitoreando el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y una long itud de onda de emisión de 450 nanómetros , q ue resulta de la d isociación del en lace de anilina en el sustrato por la enzima . Las constantes de in h ibición apa rente para los compuestos se determi nan a pa rtir de las curvas de prog reso de la enzima , y luego se utilizan para calcula r las constantes de in h ibición para los inhibidores competitivos. Ensayo de Catepsina K Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina K, en una concentración final de 3.5 n M (sitio activo) , se incuba con los compuestos en doce diferentes concentraciones en un reg ulador que contiene NaAc 100 mM (pH de 5.5) , EDTA 1 mM , NaCI 1 00 mM , Brij-35 al 0.01 por ciento, durante 20 min utos a temperatura ambiente. Se llevan a cabo reacciones de control en ausencia de inhibidor en réplicas de 24. Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato , acetil-lisina-histidina-prolina-lisina-amino-carbamoil-cumarina , hasta u na concentración final de 40 µ M . El índice de hidrólisis del sustrato se mide monitoreando el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por la enzima . Las constantes de inhibición aparente para los compuestos se determinan a partir de las curvas de prog reso de la enzima, y luego se utilizan para calcular las constantes de inh ibición para los inhibidores competitivos. Ensayo de Cateps i na B Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina B, en una concentración final de 1 .5 n M (sitio activo) , se incuba con los compuestos en doce diferentes concentraciones en un regulador que contiene NaAc 100 mM (pH de 5.5) , EDTA 1 mM , NaCI 1 00 mM , Brij-35 al 0.01 por ciento, du ra nte 20 minutos a temperatu ra ambiente . Se llevan a cabo reacciones de control en ausencia de inhibidor en réplicas de 24. Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato, acetil-histidina-prolina-valina-lisina-amino-carbamoil-cumarina , hasta una concentración final de 1 0 µM . El índice de hidrólisis del sustrato se mide monitoreando el aumento en la fluorescencia a una long itud de onda de excitación de 380 nanómetros, y una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por la enzima . Las constantes de inhibición aparente para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima , y luego se utilizan para calcular las constantes de inhibición para los inhibidores competitivos. Ensayo de Catepsina L Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina L, en una concentración final de 0.1 nM (sitio activo) , se incuba con los compuestos en doce diferentes concentraciones en u n reg u lador que contiene NaAc 1 00 mM (pH de 5.5) , EDTA 1 mM , NaCI 1 00 mM , Brij-35 al 0.01 por ciento, du rante 20 minutos a temperatu ra ambiente . Se llevan a cabo reacciones de control en a usencia de inh ibidor en réplicas de 24. Las reacciones se inician media nte la adición del sustrato , acetil-h istidina-lisina-fenilalan ina-lisina-amino-carbamoil-cu marina , hasta una concentración final de 20 µM . El índice de hidrólisis del sustrato se mide mon itoreando el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por la enzima. Las constantes de inhibición aparente para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima, y luego se utilizan para calcula r las constantes de inhibición para los inhibidores competitivos. Los Compuestos de la Fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud . Las constantes de in hibición de catepsina S preferidas para los compuestos de la presente invención son de menos de 1 0 µ M . Las constantes de inhibición más preferidas para los compuestos de la presente invención son de menos de 1 .0 µM . Las constantes de inhibición muy preferidas para los compuestos de la presente invención son de menos de 0.1 µ M . La selectividad para la catepsina S en la presencia de isozimas de catepsina, se determina por la proporción de la constante de inhibición de la isozima catepsina de un compuesto de la presente invención, a la constante de inhibición de la catepsina S del mismo compuesto. Los compuestos preferidos de la presente invención que son selectivos para la catepsina S, tienen proporciones mayores de 10. Los compuestos más preferidos de la presente invención que son selectivos para la catepsina S, tienen proporciones mayores de 100. Los compuestos muy preferidos de la presente invención que son selectivos para la catepsina S, tienen proporciones mayores de 1000. Por ejemplo, el 2-(benzo-oxazol-2-il)-(1 S)-ciclo-propil-2-oxo- etil-carbamato de 2-ciclohexil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo (Ejemplo 1 ), tiene una IC50 de 6.6 nM, y es cuando menos 100 veces más selectivo para la catepsina S sobre las catepsinas K, B, y L. En la Tabla 2 se detallan ejemplos adicionales de actividad y selectividad para los compuestos de la invención. Tabla 2.
Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que serán sugeridas diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos para los expertos en este campo, y deben incluirse dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (10)

  1. REIVI N DICAC ION ES Un compuesto de la Fórmula I : en donde: R T se selecciona a partir de las formu las (a) , (b), y (c) : (a) (b) (c) en donde n es u n entero seleccionado a partir de 0, 1 , y 2; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; ó R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que R6 y R7 están unidos, forman heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R6 y R7 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado a partir de O y S(O)0-2; en donde cualquier arilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo de R6, R7, o formado mediante la combinación de R6 y R , puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(O)OR10, -X(S(O)0-2R?o, -XNRS(O)0-2R?o y -XS(O)0.2NR10R?o; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -C(O)OR?0 y -C(O)NR10Rn; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R,, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -[CR12R13]m-R14; en donde m se selecciona a partir de 0, 1, y 2; R12 y R?3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalq uilo de R8 y R14, pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 rad icales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro , ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitu ido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterocicloalq u ilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R3 y R4 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado a partir de O y S(O)0-2; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de R3 y R4 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hid roxilo, n itro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno ; R5 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y N R1 2R1 3, en donde R1 2 y R 3 se selecciona n independientemente a partir de hid rógeno y alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualq uier heterocicloalquilo de R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independ ientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(O)OR? 0, -X(S(O)0-2R?o, -XN R10S(O)0-2R? o y -XS(O)0-2N R10R?o; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables, hid ratos, solvatos, isómeros, y profármacos del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , de la Fórmula la : en donde: Ri se selecciona a partir de las fórmulas (a) , (b) , y (c): (a) (b) (c) en donde n es un entero seleccionado a partir de 0, 1 , y
  2. 2 ; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alq uilo de 0 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R6 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado a partir de O y S(O)0.2; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de R6 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independ ientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(O)O R10, -X(S(O)0-2R?o, -XN RS(O)0-2 ?o y -XS(O)o-2N R10R?o; en donde X es u n enlace o alqu ileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -C(O)OR10 y -C(O)NR?0R??; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rn se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -[CR12R?3]m-R1 ; en donde m se selecciona a partir de 0, 1, y 2; R12 y R?3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R8 y R? , pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterociclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de hid rógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y a rilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono ; en donde cualq uier alquilo de R3 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado a partir de O y S(O)0-2; en donde cualq u ier arilo o cicloalquilo de R3 puede esta r opcionalmente sustituido con 1 a 3 rad icales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R5 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y N R12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier heterocicloalquilo de R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(O)OR?0, -X(S(O)0-2R?o, -XN R1 0S(O)0-2R? o y -XS(O)0-2N R1 0R?o; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R10 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: R2 y R4 son ambos h id rógeno; R6 se selecciona a partir de h idrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 0 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono-alq u ilo de 0 a 4 átomos de carbono , y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alq u ilo de 0 a 4 átomos de ca rbono; en donde cualquier alquilo de R6 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o g rupo seleccionado a partir del O y S(O)0-2; en donde cualq uier a rilo o cicloalquilo de R6 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno; R7 es hidrógeno; R8 es heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independiente-mente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 1 2 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquilo de R3 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado a partir de O y S(O)0-2; R5 se selecciona a partir de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y -NR12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R6 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etil-propilo, isopropilo, ciclo-propilo, cianometilo, 2-cloro-benciloximetilo, benciloximetilo, benciloxietilo, fenetilo, y bencilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R8 es benzo-oxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilo, y oxazolo-[5.4-b]-piridin-2-ilo; en donde cualquier hetero-arilo de R8 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, etilo, fenilo, ciclopropilo, y trifluorometilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R3 se selecciona a partir de ciclohexil-metilo, ciclopentil-metilo, bencil-sulfonil-metilo, ciclohexil-etilo, fenilo, /so-butilo, terbutil-metilo, ciciohexilo, bencilo, y fenetilo; y R5 se selecciona a partir de morfolino, dimetil-amino, piperidinilo, y pirrolidinilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, seleccionado a partir de 2-(benzoxazol-2-il)-( 7 S)-c¡clopropil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-( 7 S)-(morfolin-4-carbon¡l)-etilo, 2-(benzoxazol-2-il)-( 7 S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-fenilmethansulfonil-( 7 f?)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, ( 7 S)-(5-etil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil- carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (1S)-(5-fenil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-et¡lo, 4-oxo-tetra h id ro-furan-( 3S) -i I-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (S)-1-terbutoxi-carbonil-4-ciano-4-(1-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi-carbonil-amino)-piperidina, (S)-4-ciano-4-(1-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi-carbonil-amino)-1-metil-piperidina, 2-(2-cloro-benciloxi)-(tf?)-ciano-etilo carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilo, 2-(benzoxazol-2-il)-(íS)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (1 S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, 2-(5-fluoro-benzoxazol-2-il)-(7S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, 2-(6-fluoro-benzoxazol-2-il)-(7S)-metil-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-2-metil-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclopentil-(ÍS)-(morfolin-4-carbonil)etilo, (7S)-(benzotiazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(tS)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzotiazol-2-carbonil)-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-fenil-metan-sulfonil-(7f?)-(morfol¡n-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-etil-carbamato de 3-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)- propilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 3-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-propilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de ( 1 S)-(morfol i n-4-carbon i I )-1 -fenilmetilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 3,3-dimetil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-butilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (7S)-ciclohexM-1-(morfol¡n-4-carbonil)-met¡lo, (1 S)-(benzoxazol-2-carbonil)-etil-carbamato de (7S,)-c¡clohex¡l-met¡l-2-oxo-2-(piperidin-1-il)-etilo, 2-(benzoxazol-2-il)-(7S)-ciclopropil-2-oxo-etil-carbamato de CíS)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, (1S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (ÍS -ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de CíS)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, 4-oxo-tetrahidro-furan-(3f?)-il-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-ciano-2-metil-propil-carbamato de (1 S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (ÍS)-ciano-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, 2-benciloxi-(7f?)-ciano-etil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, 3-benciloxi-(7S)-ciano-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-et¡lo, ( S)-ciano-3-fenil-propil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (• S),2-diciano-etil-carbamato de (7S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (íS)-ciano-2-fenil-etil-carbamato de (ÍS)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, ciano-metil-carbamato de (1 S)-ciclohexil-metil-2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)- (morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclopentil-( S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(oxazolo[5,4-D]piridin-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-ciclopropil-2-(6-fluoro-benzoxazol-2-il)-2-oxo-etil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-etil-carbamato de (7S)-ciclohexil-1-(morfol¡n-4-carbon¡l)-metilo, (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (1 S)-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-metilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-(7S)-dimetil-carbamoil-etilo, (1S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (1 S,)-(5-cicloprop¡l-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de (7S)-ciclohexil-1-(morfolin-4-carbonil)-metilo, (íS)-(6-metil-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-(íS)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, (7S)-(5-cloro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfol¡n-4-carbonil)-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (7S)-(morfolin-4-carbonil)-2-fenil-etilo, (7S)-(benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (7S)-(morfolin-4-carbonil)-3-fenil-etilo, (7S)-(7-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de C7S>)-ciclohexil-metil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo, (1S)-(5-trifluoro-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-et¡lo, (7S)-(7-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclohexil-(7S)-(morfolin-4- carbonil)-etilo, (7S)-(5-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-butil-carbamato de 2-ciclohexM-(7S)-(morfolin-4-carbonil)-et¡lo; (7S)-(6-fluoro-benzoxazol-2-carbonil)-propil-carbamato de (7S,)-ciclo-hexil-met¡l-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)-etilo; ( S^-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexil-(7S)-(morfolin-4-carbon¡l)-etilo; ("/^-(d-ciclopropil-II ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil-carbamato de 2-ciclo-hexM-(7S)-(morfol¡n-4-carbonil)-etilo; 3-metil-1-(morfolin-4-carbonil)-butil-éster del ácido (S,S)-[1-(benzo-oxazol-2-carbonil)-propil]-carbámico; 3-metil-1-(morfolin-4-carbonil)-butil-éster del ácido (S, S)-(2-benzo-oxazol-2-il-1-metil-2-oxo-etil)-carbámico; 3,3-dimetil-1-(pirrolidin-1-carbonil)-butil-éster del ácido (S,S)-[1-(5-cíclopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil]-carbámico; y 3,3-dimetil-1-(morfolin-4-carbonil)-butil-éster del ácido (S,S)-[1-(5-ciclopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-carbonil)-propil]-carbámico.
  8. 8. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en que la inhibición de la actividad de Catepsina S pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
  10. 10. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en que la actividad de la Catepsina S contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
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