JP4637174B2 - カテプシンs阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第60/566,990号(2004年4月30日出願)の優先権の利益を主張している。この出願の全開示を、その全体において、そして全ての目的のために、出典明示により本明細書の一部とする。
発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、そしてカテプシンSの活性と関連した疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用法を提供する。
システインプロテアーゼは、酵素の活性部位におけるシステイン残基の求核スルフヒドリル基によってペプチド結合の加水分解を触媒する、タンパク質の酵素クラスを意味する。カテプシン類はリソソーム、エンドソーム、および細胞外タンパク質分解における主要な役割を果たし、したがって多くの疾患プロセスに関連しているシステインプロテアーゼのサブクラスである。カテプシンS[EC 3.4.22.27]は適当なMHCクラスII抗原提示のために必要であると示されている。MHCクラスII抗原提示におけるその重要な役割のために、カテプシンSは哺乳類における様々な正常および疾患プロセスと関連している。これらの疾患または障害には、限定されないが:骨粗鬆症、骨関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周疾患、異染性白質萎縮症、歯周疾患、パジェット病、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、若年発症糖尿病、狼瘡、喘息、組織拒絶、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、ショック、がん、マラリア、神経因性疼痛、COPD、炎症性腸疾患、アレルギー、シャガス病、リーシュマニア症、住血吸虫症(shistosomiasis)、およびアフリカトリパノソーマ症が含まれる。
第1の局面において、本発明は式I
R1は式(a)、(b)および(c)
nは0、1および2から選択される整数であり;
R6およびR7は独立して、水素、C1−6アルキル、シアノ−C0−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択されるか;またはR6およびR7はR6およびR7が結合している炭素原子と一体となってC3−8ヘテロシクロアルキルまたはC3−12シクロアルキルを形成し;
ここでR6およびR7の任意のアルキルは所望により、OおよびS(O)0−2から選択 される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここでR6の、R7の 、もしくはR6とR7の組合せによって形成された任意のアリール、ヘテロシクロアル キルまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6 アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アル コキシ、−XC(O)OR10、−X(S(O)0−2R10、−XNRS(O)0−2R10 および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換され ていてもよく;ここでXは結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10は独立し て水素およびC1−6アルキルから選択され;
R8は水素、C6−10アリールC0−4アルキル、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、−C(O)OR10および−C(O)NR10R11から選択され;ここでR10は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR11は水素、C1−6アルキルおよび−[CR12R13]m−R14から選択され;ここでmは0、1および2から選択され;R12およびR13は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR14はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、R8およびR14の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキ ル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ 、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘ テロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R9はC1−6アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC3−12シクロアルキルC0−4アルキルから選択される]
から選択され;
R2は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここでR3およびR4の任意のシクロアルキルは所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここでR3およびR4の任意のアリールまたはアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R5はC3−8ヘテロシクロアルキルおよびNR12R13から選択され、ここでR12およびR13は独立して、水素およびC1−6アルキルから選択され;ここで、R5の任意のヘテロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR10、−X(S(O)0−2R10、−XNR10S(O)0−2R10および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択される〕
の化合物、およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
定義
基としての、ならびに他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖状であり得る。C1−6アルコキシには、メトキシ、エトキシ等が含まれる。ハロ−置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
本発明はカテプシンS活性の阻害によって疾患の病理および/または症状が予防、阻害または改善され得る疾患を処置するための、化合物、組成物および動物に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
R1が式(a)、(b)および(c)
nが0、1および2から選択される整数であり;
R6が水素、C1−6アルキル、シアノ−C0−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;
ここでR6の任意のアルキルが所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここでR6の任意のアリールまたはシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR10、−X(S(O)0−2R10、−XNRS(O)0−2R10および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;ここでXが結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R8が水素、C6−10アリールC0−4アルキル、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、−C(O)OR10および−C(O)NR10R11から選択され;ここで、R10が水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR11が水素、C1−6アルキルおよび−[CR12R13]m−R14から選択され;ここで、mが0、1および2から選択され;R12およびR13が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR14がC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、R8およびR14の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C5−10 ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;そして
R9がC1−6アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC3−12シクロアルキルC0−4アルキルから選択される]
から選択され;
R3が水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R3の任意のアルキルが所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここで、R3の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R5がC3−8ヘテロシクロアルキルおよびNR12R13から選択され、ここで、R12およびR13が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;ここで、R5の任意のヘテロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR10、−X(S(O)0−2R10、−XNR10S(O)0−2R10および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10が独立して水素およびC1−6アルキルから選択される〕
の化合物である。
R6が水素、C1−6アルキル、シアノ−C0−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R6の任意のアルキルが所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここで、R6の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R7が水素であり;
R8がハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されたC5−10ヘテロアリールであり;そして
R9がC1−6アルキルであり;
R3がC1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R3の任意のアルキルは所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;
R5がC3−8ヘテロシクロアルキルおよび−NR12R13から選択され、ここで、R12およびR13が独立して水素およびC1−6アルキルから選択される。
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−シクロプロピル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−フェニルメタンスルホニル−(1R)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−(3S)−イルカルバメート、
(S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−シアノ−4−(1−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン、(S)−4−シアノ−4−(1−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−ピペリジン、(1S)−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(1R)−シアノ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(5−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバメート、
2−シクロペンチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンゾチアゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンゾチアゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
2−フェニルメタンスルホニル−(1R)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
3−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)プロピル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
3−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)プロピル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−1−フェニル−メチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
3,3−ジメチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−メチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−シクロプロピル−2−オキソ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−(3R)−イルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−2−メチル−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル2−ベンジルオキシ−(1R)−シアノ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル3−ベンジルオキシ−(1S)−シアノ−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−3−フェニル−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S),2−ジシアノ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−2−フェニル−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチルシアノメチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロペンチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−シクロプロピル−2−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−オキソ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)メチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)メチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−ジメチルカルバモイル−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)メチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−メチル−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−クロロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−2−フェニル−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−3−フェニル−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(7−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(7−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート;
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート;
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバメート;
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1R)−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバメート;
(S,S)−[1−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸3−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチルエステル;
(S,S)−(2−ベンズオキサゾール−2−イル−1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸3−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチルエステル;
(S,S)−[1−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸3,3−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−ブチルエステル;および
(S,S)−[1−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチルエステル
から選択される。
本発明の化合物はカテプシンSの活性を阻害し、そしてそれ自体が、カテプシンSが疾患の病理および/または症状に寄与する疾患または障害の処置に有用である。この発明はさらに、カテプシンSが疾患の病理および/または症状に寄与する疾患または障害の処置用医薬の製造に使用するためのこの発明の化合物を提供する。カテプシンS介在性疾患または状態には、限定されないが:筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周疾患、神経因性疼痛、COPD、炎症性腸疾患、アレルギー、異染性白質萎縮症、骨粗鬆症、骨関節炎(Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109−12; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293−303; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(23), 13453−8)、歯周疾患、パジェット病、アテローム性動脈硬化症(Jormsjo, S., D. M. Wuttge, et al., Am J Pathol 2002 161(3), 939−45)、多発性硬化症(Beck, H., G. Schwarz, et al., Eur J Immunol 2001, 31(12), 3726−36)、リウマチ性関節炎(Nakagawa, T. Y., W. H. Brissette, et al., Immunity 1999, 10(2), 207−17; Hou, W. S., Z. Li, et al., Am J Pathol 2001, 159(6), 2167−77)、若年発症糖尿病、狼瘡、喘息(Cimerman, N., P. M. Brguljan, et al., Pflugers Arch 2001, 442(6 Suppl 1), R204−6)、組織拒絶、アルツハイマー病(Lemere, C. A., J. S. Munger, et al., Am J Pathol 1995, 146(4), 848−60)、パーキンソン病(Liu, Y., L. Fallon, et al., Cell 2002, 111(2), 209−18)、神経変性、ショック(Jaeschke, H., M. A. Fisher, et al., J Immunol 1998, 160(7), 3480−6)、がん(Fernandez, P. L., X. Farre, et al., Int J Cancer 2001, 95(1), 51−5)、マラリア(Malhotra, P., P. V. Dasaradhi, et al., Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245−54)、シャガス病(Eakin, A. E., A. A. Mills, et al., J Biol Chem 1992, 267(11), 7411−20)、リーシュマニア症、住血吸虫症(shistosomiasis)、およびアフリカトリパノソーマ症(Caffrey, C. R., S. Scory, et al., Curr Drug Targets 2000, 1(2), 155−62; Lalmanach, G., A. Boulange, et al., Biol Chem 2002, 383(5), 739−49)が含まれる。
一般的に、本発明の化合物は、治療上有効量で、当該技術分野において既知の通常の許容されるあらゆる形態で、単独または1種以上の治療剤との組合せで投与する。治療上有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力および他の要素に依存して広範に変化し得る。一般的に、約0.03〜10.0mg/kg体重の1日用量で全身的に投与したときに満足のいく結果が示される。大型哺乳類、例えばヒトの指示された1日投与量は約0.5mg〜約100mgの範囲であり、有利には、例えば1日4回までに分割された投与量で、または遅延型剤形で、投与される。経口投与のための好適な単位投与形態は、約1〜50mgの有効成分を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの望ましくない反応への参加を回避するために、保護する必要があり得る。常套の保護基を標準の方法により、使用することができる(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)。
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸との反応により、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基との反応により製造することができる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造することができる。
(a)反応スキーム1、2、3、4または5;および
(b)所望により本発明の化合物を薬学的に許容する塩へと変換すること;
(c)所望により塩形の本発明の化合物を非塩形の本発明の化合物へと変換すること;
(d)所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるN−オキシドへと変換すること;
(e)所望によりN−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態へと変換すること;
(f)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分離すること;
(g)所望により本発明の化合物の非誘導体を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体へと変換すること;そして
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体形へと変換すること。
キラルアミノ酸のジアゾ化によるα−ヒドロキシ酸の製造(代表的方法)
0.5MのH2SO4(120mL)中のL−シクロヘキシルアラニン(4.00g、23.4mmol)の撹拌懸濁液に、0℃にてNaNO2(40mLのH2O中、12.1g)の水溶液を滴下してゆっくり加える。約1時間後に添加を終え、この時点で溶液を室温へと温める。16時間後、反応混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、そして合併した有機抽出物を1MのNaHSO4(1×200mL)および塩水(1×100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そして粗生成物をEt2O/ペンタン(10mL/100mL)から再結晶して、2.1g(収率52%)の(S)−2−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロピオン酸を微細白色針状体として得る。
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−シクロプロピル−2−オキソ−エチルカルバメート
(i)(S)−フェネチル−(S)−シクロプロピルグリシン(16.8g、76.7mmol、シクロプロパンカルボキシアルデヒド、シアン化カリウムおよび(S)−(−)−α−メチルベンジルアミンから、Daniel J. Bayson et al.米国特許第6191306号において報告された変法を使用して製造する)を、THF(200mL)、水(100mL)および10%Pd/C(4.76g)で処理する。撹拌混合物にギ酸(17mL)を加え、反応混合物を一晩撹拌する。次いで触媒をセライト層で濾過して除去し、そして溶媒をロータリーエバポレーターにより除去する。当該物質をメタノールと数回共沸させ、そして真空下で乾燥して、4.75g(収率54%)の(S)−アミノ−シクロプロピル−酢酸を固体として得、これをさらに精製することなく使用する。
工程A.この変換を、Dess−Martinペルヨージナンを5からその対応するアルデヒドへの変換に使用する以外はM. Graupe et al.のWO 02098850、参照実施例17(a)に記載の方法にしたがって行い、1−(S)−シクロプロピル−2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(6)を、総合収率45%でえる;HPLC−MS C20H20N2O4(M+H+)について計算値353.1、実測値353.4。
2−フェニルメタンスルホニル−(1R)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)プロピルカルバメート
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)プロピルカルバメート
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−(3S)−イルカルバメート
(S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−シアノ−4−(1−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン
(S)−4−シアノ−4−(1−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−ピペリジン
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(1R)−シアノ−エチルカルバメート
スキーム11
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバメート
酵素測定を30μlの全反応量で、384ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度0.3〜3nM(活性部位)のカテプシンSを本発明の化合物と、12種の濃度で、100mMのNaAc(pH5.5)、1mMのEDTA、100mMのNaCl、0.01%のBrij−35を含むバッファー中で、20分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、24の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、50μMの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、380nmの励起波長および450nmの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
酵素測定を30μlの全反応量で、384ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度3.5nM(活性部位)のカテプシンKを本発明の化合物と、12種の濃度で、100mMのNaAc(pH5.5)、1mMのEDTA、100mMのNaCl、0.01%のBrij−35を含むバッファー中で、20分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、24の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、40μMの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、380nmの励起波長および450nmの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
酵素測定を30μlの全反応量で、384ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度1.5nM(活性部位)のカテプシンBを本発明の化合物と、12種の濃度で、100mMのNaAc(pH5.5)、1mMのEDTA、100mMのNaCl、0.01%のBrij−35を含むバッファー中で、20分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、24の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、10μMの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、380nmの励起波長および450nmの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
酵素測定を30μlの全反応量で、384ウェルマイクロタイタープレート中で行う。最終濃度0.1nM(活性部位)のカテプシンLを本発明の化合物と、12種の濃度で、100mMのNaAc(pH5.5)、1mMのEDTA、100mMのNaCl、0.01%のBrij−35を含むバッファー中で、20分間、室温にてインキュベートする。阻害剤の存在しない対象反応を、24の同型中で行う。反応を、基質、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを加えて、20μMの最終濃度とし、開始する。基質加水分解の速度を、380nmの励起波長および450nmの発光波長での、基質のアニリン結合の酵素による切断によって生じる蛍光の増加を観察することによって測定する。化合物に対する見かけの阻害定数を酵素プログレス曲線から決定し、次いで競合阻害剤についての阻害定数を計算するために使用する。
Claims (10)
- 式I
R1は式(a)、(b)および(c)
nは0、1および2から選択される整数であり;
R6およびR7は独立して、水素、C1−6アルキル、シアノ−C0−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択されるか;またはR6およびR7はR6およびR7が結合している炭素原子と一体となってC3−8ヘテロシクロアルキルまたはC3−12シクロアルキルを形成し;
ここでR6およびR7の任意のアルキルは所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここでR6の、R7の、もしくはR6とR7の組合せによって形成された任意のアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR10、−XS(O)0−2R10、−XNRS(O)0−2R10および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;ここでXは結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R8は水素、C6−10アリールC0−4アルキル、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、−C(O)OR10および−C(O)NR10R11から選択され;ここでR10は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR11は水素、C1−6アルキルおよび−[CR12R13]m−R14から選択され;ここでmは0、1および2から選択され;R12およびR13は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR14はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、R8およびR14の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R9はC1−6アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC3−12シクロアルキルC0−4アルキルから選択される]
から選択され;
R2は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R3およびR4は独立して、水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここでR3およびR4の任意のシクロアルキルは所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここでR3およびR4の任意のアリールまたはアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R5はC3−8ヘテロシクロアルキルおよびNR12R13から選択され、ここでR12およびR13は独立して、水素およびC1−6アルキルから選択され;ここで、R5の任意のヘテロシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR10、−XS(O)0−2R10、−XNR10S(O)0−2R10および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択される〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。 - 式Ia
R1が式(a)、(b)および(c)
nが0、1および2から選択される整数であり;
R6が水素、C1−6アルキル、シアノ−C0−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;
ここでR6の任意のアルキルが所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここでR6の任意のアリールまたはシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR10、−XS(O)0−2R10、−XNRS(O)0−2R10および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;ここでXが結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R8が水素、C6−10アリールC0−4アルキル、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、−C(O)OR10および−C(O)NR10R11から選択され;ここで、R10が水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR11が水素、C1−6アルキルおよび−[CR12R13]m−R14から選択され;ここで、mが0、1および2から選択され;R12およびR13が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR14がC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、R8およびR14の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C5−10 ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;そして
R9がC1−6アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC3−12シクロアルキルC0−4アルキルから選択される]
から選択され;
R3が水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R3の任意のアルキルが所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここで、R3の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R5がC3−8ヘテロシクロアルキルおよびNR12R13から選択され、ここで、R12およびR13が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;ここで、R5の任意のヘテロシクロアルキルが所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR10、−XS(O)0−2R10、−XNR10S(O)0−2R10および−XS(O)0−2NR10R10から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;そしてR10が独立して水素およびC1−6アルキルから選択される〕
の請求項1の化合物。 - R2およびR4が共に水素であり;
R6が水素、C1−6アルキル、シアノ−C0−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R6の任意のアルキルが所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;ここで、R6の任意のアリールまたはシクロアルキルは所望により、ハロから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R7が水素であり;
R8がハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されたC5−10ヘテロアリールであり;そして
R9がC1−6アルキルであり;
R3がC1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R3の任意のアルキルは所望により、OおよびS(O)0−2から選択される原子または基で置換されたメチレンを有していてもよく;
R5がC3−8ヘテロシクロアルキルおよび−NR12R13から選択され、ここで、R12およびR13が独立して水素およびC1−6アルキルから選択される、
請求項1の化合物。 - R6が水素、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シアノメチル、2−クロロ−ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、フェネチルおよびベンジルから選択される、請求項3の化合物。
- R8がベンズオキサゾール−2−イル、ベンズチアゾール−2−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルおよびオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルであり;ここで、R8の任意のヘテロアリールが所望により、ハロ、エチル、フェニル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜3個の基で置換されている、
請求項3の化合物。 - R3がシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、ベンジル−スルホニル−メチル、シクロヘキシル−エチル、フェニル、イソ−ブチル、t−ブチル−メチル、シクロヘキシル、ベンジル、およびフェネチルから選択され;そしてR5がモルホリノ、ジメチルアミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される、
請求項3の化合物。 - 2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−シクロプロピル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−フェニルメタンスルホニル−(1R)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−(3S)−イルカルバメート、
(S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−シアノ−4−(1−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン、
(S)−4−シアノ−4−(1−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−ピペリジン、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(1R)−シアノ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(5−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル2−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−メチル−2−オキソ−エチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバメート、
2−シクロペンチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンゾチアゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンゾチアゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
2−フェニルメタンスルホニル−(1R)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
3−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)プロピル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
3−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)プロピル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−1−フェニル−メチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
3,3−ジメチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−メチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル2−(ベンズオキサゾール−2−イル)−(1S)−シクロプロピル−2−オキソ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−(3R)−イルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−2−メチル−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル2−ベンジルオキシ−(1R)−シアノ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル3−ベンジルオキシ−(1S)−シアノ−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−3−フェニル−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S),2−ジシアノ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル(1S)−シアノ−2−フェニル−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチルシアノメチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロペンチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−シクロプロピル−2−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−オキソ−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)メチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−エチルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)メチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−ジメチルカルバモイル−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシル−1−(モルホリン−4−カルボニル)メチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(6−メチル−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−クロロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−2−フェニル−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−3−フェニル−エチル(1S)−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(7−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(7−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート、
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(5−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−ブチルカルバメート;
(1S)−シクロヘキシルメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)−エチル(1S)−(6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピルカルバメート;
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1S)−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル)−プロピルカルバメート;
2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)エチル(1R)−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピルカルバメート;
(S,S)−[1−(ベンズオキサゾール−2−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸3−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチルエステル;
(S,S)−(2−ベンズオキサゾール−2−イル−1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸3−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチルエステル;
(S,S)−[1−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸3,3−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−ブチルエステル;および
(S,S)−[1−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ブチルエステル
から選択される、請求項6の化合物。 - 治療上有効量の請求項1の化合物を、薬学的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
- カテプシンS活性が疾患の病理および/または症状に寄与する、動物における疾患の処置用薬剤の製造における、請求項1の化合物の使用。
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