JP5702834B2

JP5702834B2 - プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類

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Publication number: JP5702834B2
Application number: JP2013137741A
Authority: JP
Inventors: マンフレート・シュードック; ミヒャエル・ヴァーグナー; アルミン・バウアー; アナ・コールマン
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2013-07-01
Publication date: 2015-04-15
Anticipated expiration: 2027-05-23
Also published as: CY1113320T1; CA2653662C; JP2013209430A; US20120015933A1; US20140073662A1; US8609681B2; PT2032535E; SG172661A1; HRP20120852T1; MY156425A; AR061599A1; ECSP088925A; MX2008014800A; TW200817418A; PE20080104A1; ES2392675T3; WO2007137738A1; TWI396691B; CR10409A; CN102417480A

Description

本発明は、チオールプロテアーゼを阻害する式Ｉの置換された炭素環式及びヘテロ環式スピロ化合物、それらの製造方法、並びに医薬としてのその使用に関する。

プロテアーゼ及びペプチダーゼとして知られるタンパク質分解酵素は、人体、病原微生物及び他の生命体における遺伝子の約２％を構成する非常に重要な酵素である。それら特有の重要性は、それらが他のタンパク質の活性化、合成又は分解における重要な役割を果たすことにより多くの生理的プロセスに影響を及ぼすことである。これにより必然的に、受精に始まり、誕生、成長、成熟、加齢、疾患、死に至るまでの重大な制御的機能が生じる。

種々のプロセスの均衡は、生物の生命及び生存のために決定的に重要である。内因性又は外因性の因子、例えば遺伝性素因又は環境因子の結果としてプロテアーゼで触媒されたプロセスの不均衡がある場合、通常の発達プロセスにおいて、命に関わる疾患に至りかつこれらを含む深刻な慢性の健康障害にとって重大な大規模な混乱が生じ得る。

同様に、プロテアーゼは、例えば、感染疾患の原因となるウイルス、細菌及び他の寄生生物の複製及び感染プロセスにおいて必須でありかつ原因であり、そして同様に、当然のことながら植物及び動物界における全てのさらなる生理的及び病態生理的プロセスに必須である。

我々の健康に対するこの一般的で高い重要性に起因して、多数のプロテアーゼ阻害剤が既に開発されており、これらは、医薬としてだけでなく、診断薬（diagnostics）、ワク
チン又は栄養補助食品として販売されているか、開発の全てのステージにある。

５つのクラスのタンパク質分解酵素が分類され、酵素加水分解に関連する触媒活性ラジカルに従って分けられる: アスパルチルプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ及びトレオニンプロテアーゼ（protreases）。全てのこれらのクラスの阻害剤は、種々の型の障害の制御に関する広い分野での包括的な研究の対象である。いくつかの非常に効果的なプロテアーゼ阻害剤は販売されており、例えばACE阻害剤、HIV−1プロテアーゼ阻害剤、ならびにまたトロンビン及びエラスターゼ阻害剤、それに続く多数の臨床段階にある阻害剤がある。要約は例えば非特許文献１に見いだされ得る。

システイン(チオール)プロテアーゼは、３つの主要なクラス: パパイン様、ICE様(カスパーゼ)及びピコルナウイルスプロテアーゼに分けられる。作用機序の観点からすれば、
アミド結合の加水分解は、同様の様式で進行し、セリンプロテアーゼのクラスの場合、カルボニル炭素におけるチオレートアニオンの攻撃を介して、四面体遷移状態の形成である。チオールプロテアーゼの最大かつ最も重要なグループとしてのパパインスーパーファミリーの最も顕著な代表は、カテプシンであり、これは種々の組織において天然に広く分布し、そして正常な生理学的プロセス及び病理プロセスの両方において重要な機能がカテプシンに起因する。細胞内タンパク質分解及びリモデリングプロセスが特に強調されるべきである。従って、以下の一般的な障害型ではシステインカテプシンが重要とされる: 筋骨格障害、特に骨分解障害、炎症性障害、特に関節炎疹、アテローム性動脈硬化症、気腫、ジストロフィ、癌、歯周器官（periodontal apparatus）の障害、感染症(ウイルス、寄生及び細菌の感染)、神経変性障害、免疫系の障害、虚血、白質萎縮、糸球体腎炎。プロテアーゼの性質に従って、病原性特性は、以下の３つの高レベル作用機序により特に発揮される: （結合）組織の分解（これは多くの種類の症状そしてさらにプロセスを開始する）、それら自体で直接作用を及ぼすかシグナルカスケード中にある病原性又は生物活性タンパク質及びペプチドの生成、並びに抗原プロセシング、例えば細胞表面での抗原性ペプチドの提示、これは次いで最終的に免疫応答を開始する。

公知のシステインカテプシンの代表は、特にカテプシンB、H、K、L、F、V、W、X、O、C及びSである（非特許文献２）。

カテプシンFは、始めてマクロファージにおいて発見され、そして抗原プロセシングに関与する。刺激された肺マクロファージでの発生により、炎症性呼吸経路（respiratory pathway）障害における重要な機能が仮定されている。

カテプシンLは、正常リソソームタンパク質分解に関与するが、黒色腫転移（metastatis）のような種々の疾患事象にも関与する。

カテプシンSは、抗原提示の状況で重要である多くのプロセスにおいて鍵となる役割を果たし、それ故、抗原提示細胞では増加した程度で存在する。この点について、カテプシンSの阻害剤は、おそらく免疫障害又は自己免疫障害の予防、抑制又は処置における活性な薬剤である。さらに、カテプシンSはまた、いくつかの抗原提示細胞により分泌され、それ故、同様に多くの病理プロセスにおいて極めて重要である細胞外マトリックス相互作用において役割を果たす。ここでは種々の(自己)免疫障害及び炎症性障害; 特にアルツハイマー病、ハンティングトン病、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブズ病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、IBD、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎、MS、ALS、アレルギー性（allerigic）障害、例えばぜん息、同種異系免疫応答、例えば器官移植若しくは組織グラフトにおける拒絶反応が強調される。さらに、カテプシンSは、COPD(例えば気腫)、細気管支炎、ぜん息及び気管支炎における過剰な呼吸経路エラストリシス、肺炎に関連するが、心臓血管疾患、例えば粥腫崩壊及びアテローム（atheromers）、並びに子宮内膜症及び慢性神経因性疼痛にも関連する。カテプシンSはまた繊維性障害に関連し、それ故、阻害剤はおそらく全身性アミロイドーシスの処置のために使用することができるだろう。

増加したレベルのカテプシンB及び対応する分布は、種々の腫瘍において見いだされ−従って腫瘍浸潤及び転移における役割は、カテプシンBに帰する。増強されたカテプシンB活性は同様に、関節リウマチ、変形性関節症、急性膵炎、炎症性呼吸経路障害、ニューモシスティスカリニ並びに骨及び関節の障害において見いだされる。滑液カテプシンBレベ
ルの大きな増加は、変形性関節症モデルにおいて検出されている。サイトカイン依存性過剰発現及び変形性関節症についての関連性の総説は、非特許文献３において見られる。

カテプシンK発現は、破骨細胞において特に顕著（しかし排他的ではない）であり（例えば非特許文献４）、そしてそこでのシステインプロテアーゼの総活性の約98％に相当し、主に細胞内でリソソームに局在する。カテプシンK発現常染色体劣性の分裂（disruption）(突然変異による欠如)、ピクノディスオストーシスは、減少した骨吸収、骨形成障害及び重度（massive）成長障害と共に大理石骨病表現型を特徴とする。カテプシンKアンチセンスヌクレオチド及びノックアウトマウスを用いてカテプシンKが破骨細胞媒介骨分解の原因であることを示すのは同様に可能であった。従って、カテプシンKの阻害は、減少した骨吸収をもたらし、従って増加した骨分解を特徴とする全ての障害のため、すなわち特に骨粗しょう症の処置のための可能な治療の構成要素となるはずであることが仮定される。pH4と8との間のわずかに酸性の範囲における有意に増加した活性により、骨におけるコラーゲンネットワークの酵素分解は、ミネラルマトリックスの酸分解崩壊に伴って進行する。ここで、特にヒトコラーゲンI型は、骨におけるプロテアーゼの主要構成成分として影響を受け;これは、カテプシンKに対する非常に良好な基質であると示された。従って、コラーゲンレベルにおいて増加した異化活性を伴う他の障害もまたカテプシンと関連があり、特にカテプシンKと関連がある。これらのうち最も重要なのは変形性関節症であり、これは、とりわけ異化活性酵素、例えばメタロプロテイナーゼにより引き起こされる、軟骨基質の蓄積と分解との不均衡を特徴とする。従って、カテプシンKの阻害が同様に、疾患プロセスに対して有利な効果を有し得ることは明らかであり、そして今や立証もされている(カテプシンKによる滑膜線維芽細胞媒介コラーゲン分解は、非特許文献５に記載される)。カテプシンK及びSの筋骨格障害、例えば骨粗しょう症及び変形性関節症における重要性は、非特許文献６において詳細に記載されている。

種々の疾患プロセスにおけるシステインカテプシンに関する上記の詳細な発見により、これらは薬物開発における非常に有望な取り組み目的であると考えられ、その結果、集中的な研究が、特異的、グループ特異的又は非特異的な阻害剤についても開始された。

システインプロテアーゼの阻害剤は、内因性ポリペプチド阻害剤として、かつて例えばシスタチンとして知られていた。低分子量阻害剤は、1981年に初めてアスペルギルスから単離された。低い毒性であるが適切な特異性を有し、カテプシンB、K、L、S及びHだけでなくカルパインも広く阻害されるので、これらは有効な不可逆的阻害剤である。その後、異なる特異性又は作用機序を有する多数の阻害剤が発見されたので、従って不可逆的に共有結合する阻害剤と可逆的に共有結合する阻害剤の両方、又は可逆的に非共有結合する阻害剤が発見されたかまたは合成された。より最近の発展が詳細に記載されている（非特許文献７、非特許文献８及び非特許文献９）。

可逆的に共有結合する阻害剤は特に興味深い。このグループから、特にニトリル類のクラスが非常に見込みがあると同定された。これらは詳細に、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４に記載されている。

WO2000/55125 WO99/24460 WO2004/052921 WO2005/040142

Medicinal Chemistry, 2005, Vol. 1, No. 1, p.71−104 A.J.Barrett; N.D.Rawlings; J.F.Woessner; ed.; Handbook of Proteolytic Enzymes, 2nd. ed., 2004; Publisher: Elsevier, London A.Baici et al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, Suppl. 2, 24−28 (2005) D.Broemme et al., J. Biol. Chem. 271, 2126−32 (1996)) W.−S.Hou et al., Am. J. Pathol. 159, 2167−2177 (2001) D.Broemme et al., Advanced Drug Delivery Reviews 57, 973−993(2005) W.Kim, K.Kang, Expert Opin. Ther. Patents 13, 3, 419−32 (2002) U. B. Grabowska, Curr. Opin. Drug Disc Dev. 8, 5, 619−30 (2005) R. L. Thurmond et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 6, 5, 473−482 (2005)

システインカテプシンにより直接的又は間接的に引き起こされる障害を処置するために効果的な化合物を見いだすための努力において、本発明のスピロ化合物、スピロ環式ニトリル類は、仮にカルパインのような他のシステインプロテアーゼがより弱くしか阻害されないとしても、システインカテプシン類、特にカテプシンK及び／又はSの強力な阻害剤であることが今や見いだされた。さらに、本発明の化合物は、改善されたバイオアベイラビリティを有し、これは既にインビトロ（in vito）で対応するCaco透過（permability）試験においても示されている。

従って本発明は、式Ｉ

［式中、

ラジカルはスピロ化合物であり、
ここで部分環（sub−rings）

は、それぞれの場合で同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、

a) 飽和若しくは部分的に飽和の−(C₃−C₁₁)−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは、架橋されていないか、架橋されているか又は縮合しており、そして非置換であるか又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換、三置換、四置換若しくは五置換されている］、又は

b) 飽和若しくは部分的に飽和の、3〜１１員の複素環［該複素環は、環の大きさにより、酸素、窒素若しくは硫黄の群からの1個、2個、3個若しくは4個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し得、そしてここで該複素環は架橋されていないか、架橋されているか又は縮合しており、そして非置換であるか又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換、三置換、四置換若しくは五置換されている］であり、ここで
R4は、−NO₂、−CN、＝O、＝S、−OH、−CF₃、−SF₅、−(C₀−C₃)−アルキレン−S−R10、−O−CF₃、−Si−(CH₃)₃、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−S(O)−R10、−S−CF₃、−(C₀−C₃)−アルキレン−S(O)₂−R10、−(C₀−C₅)−アルキレン−S(O)₂−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−N(R10)−S(O)₂−R10、−(C₀−C₅)−アルキレン−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₅)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル−R23、−(C₀−C₅)−アルキレン−N(R10)−C(O)−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−O−C(O)−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−O−C(O)−O−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−NH−C(O)−O−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−R21、−(C₀−C₄)−アルキル、［ここでアルキルは非置換であるか又はR9により独立して一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニル（fluoroenyl）の群より選択され、
ここでアリールは、非置換であるか又はR8により独立して一置換、二置換若しくは三置換される］、若しくは
−(C₀−C₄)−アルキレン−Het、［ここでHetは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H，6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル（thiadazinyl）、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルの群より選択され、そしてこのHetラジカルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であるか、又は２つの隣接したR4が、それらが結合している環原子と共に、４〜８員の複素環若しくはフェニルを形成し、これが、該複素環若しくはフェニルが縮合している部分環と共に、二環式系を形成し、

R8は、ハロゲン、カルバムイミドイル、−NO₂、＝O、−CF₃、−SF₅、−C(O)−O−R10、−CN、−C(O)−NH₂、−OH、−NH₂、−O−CF₃、−S−CF₃、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C₁−C₈)−アルキル、［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−NH₂、−OH、メトキシラジカル、−SO₂−CH₃、SO₂−NH₂若しくは−SO₂−CF₃により一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はフッ素により一置換から十置換される］、−O−(C₁−C₈)−アルキル、［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NH₂、−OH、メトキシラジカル、−SO₂−CH₃若しくは−SO₂−CF₃により一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はフッ素により一置換から十置換される］、−S−(C₁−C₈)−アルキル、［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NH₂、−OH、メトキシラジカル、−SO₂−CH₃若しくは−SO₂−CF₃により一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はフッ素により一置換から十置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル又は−O−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキルであり、
R9は、ハロゲン、−NO₂、−CN、＝O、＝S、−OH、−CF₃、−SF₅、−C(O)−O−R10、−N(R21)−R22、−C(O)−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−S−R10、−S−R10、−Si−(CH₃)₃、−N(R10)−S(O)_u−R10、［ここでuは整数1又は2である］、−SO_r−R10、［ここでrは整数1又は2である］、−S(O)_v−N(R10)−R20、［ここでvは整数1又は2である］、
−C(O)−R10、−(C₁−C₈)−アルキル、−O−R19、−(C₁−C₈)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−NH−C(O)−NH−R21、−O−C(O)−R10、−O−CF₃、−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−R12、−O−C(O)−N−R10、−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−O−R12、−N(R21)−C(O)−R22、−NH−C(O)−O−R10、−S−CF₃、Het［ここでHetは非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であるか、又は以下のリスト

［ここでMeはメチルである］からのラジカルであり、

R10及びR20は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキル−O−(C₀−C₄)−アルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₅)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₀−C₂)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₆)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C₃−C₈)
−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−(C₀−C₂)−アルキレン−Het、［ここでHet上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₆)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C₃−C₈)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R19及びR11は、同じか若しくは異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子若しくは−(C₁−C₆)−アルキルであるか、又は
R19及びR11は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
R12は、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−OH、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₈)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル［ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C₁−C₄)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、
水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、
−(C₀−C₆)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−SO_t−R10［ここでtは整数1又は2である］、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−O−R12、−S−R12、
−(C₀−C₆)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、それぞれ非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換若しくは三置換される］又は
−(C₀−C₆)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びHetは、それぞれ非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換、若しくは三置換される］であり、

R21及びR22は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８員の単環式複素環式環を形成し、環の大きさにより、窒素原子に加えて、酸素、及び硫黄の群からの１又は２つの同一又は異なるヘテロ原子をさらに含有していてもよく、そしてここで複素環式環は、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、
R23は、水素原子、−OH又は−O−(C₁−C₄)−アルキルであり、
Xは、共有結合、−N(R7)−、−O−、−S−又は−(C(R13)(R14))_n−［ここでnは整数1、2又は3である］であり、
R7は、水素原子、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル又は−(C₁−C₆)−アルキルであり、
R13及びR14は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル又は−(C₁−C₄)−アルキルであり、
R13及びR14は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Yは、共有結合、−C(O)−、−S(O)−、−S(O₂)−、−C(NR1)−、−C(S)−、−C(＝N−CN)−、−C(＝CHNO₂)−又は−CH(CF₃)−であり、
R1は、水素原子、−(C₁−C₄)−アルキル又は−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキルであり、
R2及びR3は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₁₀)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₁−C₄)−アルキレン−R15−R16又は−(C₀−C₄)−アルキレン−C(R27)(R28)(R29)であり、
R27は、水素原子、ハロゲン、−(C₁−C₉)−アルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は−(C₀−C₄)−アルキレン−R15−R16であり、
R28及びR29は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₄)−アルキル又はハロゲンであり、

R15は、−N(R17)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O₂)−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−,−N(R17)−C(O)−、−C(O)−N(R17)−、−S(O₂)−N(R17)
−、−S(O)−N(R17)−、−N(R17)−S(O₂)−、−N(R17)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R17)
−、−N(R17)−C(O)−N(R18)−、−N(R17)−C(N(R17))−N(R18)−、−N(R17)−C(N(R17))−又は−N(R17)−S(O₂)−N(R18)−であり、ここで
R17及びR18は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C₁−C₆)−アルキルであり、
R16は、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換若しくは三置換される］、
−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される３〜6員のシクロアルキル環を形成するか、又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される3〜6員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成し、そして
Zは、−N(R26)−(C(R24)(R25))_m−CNラジカルであり、ここで
R26は、水素原子、−(C₁−C₄)−アルキル又は−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、
−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₁−C₄)−アルキレン−R15−R16、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、
−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、そしてmは、整数1、2又は3であり、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成する］
の化合物及び／又は式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態及び／又はこれらの形態のあらゆる比の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩、及び／又は式Ｉの化合物の溶媒和物若しくは水和物、及び／又は式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。

2）本発明はさらに、式中、
部分環

は、以下の群

より選択されており、

ここで破線は、第二の部分環への特定の結合点を示し、列挙された構造における単結合は、二重結合で一部置き換えられていてもよいか、またはさらなる環系が縮合されていてもよく、そして
式中、部分環

は、以下の群

より選択されており、
ここで破線は、第二の部分環への特定の結合点を示し、列挙された構造における単結合は、二重結合で一部置き換えられていてもよく、そして２つの部分環A及びBは、非置換であるか又は独立してR4により一置換から四置換され、そしてX、Y、R1、R2、R3、R4及びZラジカルは、それぞれ上で規定されたとおりである、式Ｉの化合物を提供する。

3) 本発明はさらに、式中、
部分環

は、各場合においてシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロインデン、デカリン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[3.4]オクタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、アゾカン、ベンゾイミダゾリン、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、4,5−ジヒドロイソチアゾール、2,3−ジヒドロイソオキサゾール、2,5−ジヒドロイソオキサゾール、4,5−ジヒドロイソオキサゾール、5,6−ジヒドロ−4H−[1,2]オキサジン、ベンゾ[1,3］ジオキソール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、1,4−ジアゾカン、ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサジン、[1,3］ジオキセパン、1,4−ジアゾカン、ジオキソール、ジオキソラン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキソレン、[1,3］ジチアン、[1,3］ジチオラン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インダン、インドリン、イソインドリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、[1,3,4]オキサジアジナン、[1,3,5]オキサジアジナン、[1,2,3]オキサジアゾリジン、[1,3,4]オキサジアゾリジン、1,2−オキサチエパン、1,2−オキサチオラン、[1,3]オキサチオラン、1,4−オキサアゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサジナン、1,3−オキサジナン、オキサアゾカン、オキサアジリジン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、オキソカン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン、1,2,5,6−テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、チアジアジン、[1,2,6]チアジアジナン、[1,3,4]チアジアゾリジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、[1,2]チアジナン、[1,3]チアジナン、チアゾリジン、チアゾリン、チエパン、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、[1,2,4]トリアジナン又は[1,2,4]トリアゾリジンより選択されており、そしてここで２つの部分環は、それぞれ非置換か又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換され、ここで

R4は、−NO₂、−CN、＝O、＝S、−OH、−CF₃、−SF₅、−(C₀−C₃)−アルキレン−S−R10、−O−CF₃、−Si−(CH₃)₃、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−S(O)−R10、−S−CF₃、−(C₀−C₃)−アルキレン−S(O)₂−R10、−(C₀−C₅)−アルキレン−S(O)₂−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−N(R10)−S(O)₂−R10、−(C₀−C₅)−アルキレン−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₅)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル−R23、−(C₀−C₅)−アルキレン−N(R10)−C(O)−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−O−C(O)−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−O−C(O)−O−R21、−(C₀−C₄)−アルキル、［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR9により一置換、二置換若しくは三置換される］、
−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニル（fluoroenyl）の群より選択され、ここでアリールは非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は−(C₀−C₄)−アルキレン−Het、［ここでHetは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H，6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソ−キノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル(thiadazinyl)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルの群より選択され、そしてこのHetラジカルは非置換であるか又は独立してR8で一置換、二置換若しくは三置換される］であり、

R8は、ハロゲン、カルバムイミドイル、−NO₂、＝O、−CF₃、−SF₅、−C(O)−O−R10、−CN、−C(O)−NH₂、−OH、−NH₂、−O−CF₃、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−O−(C₁−C₈)−アルキル、−O−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、(C₁−C₈₎−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル、［ここで上述のアルキルラジカルは、それぞれ非置換であるか又は独立してハロゲン、NH₂、−OH、−O−CH₃、−SO₂−CH₃若しくは−SO₂−CF₃により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R9は、ハロゲン、−NO₂、−CN、＝O、−OH、−CF₃、−C(O)−O−R10、−N(R21)−R22、−C(O)−N(R21)−R22、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH₃)₃、−N(R10)−S(O)_u−R10［ここでuは整数1又は2である］、−S−R10、−SO_r−R10［ここでrは整数1又は2である］、−S(O)_v−N(R10)−R20［ここでvは整数1又は2である］、−C(O)−R10、−(C₁−C₈)−アルキル、−(C₁−C₈)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−O−R19、−NH−C(O)−NH−R10、
−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−R12、−NH−C(O)−NH−R21、−N(R21)−C(O)−R22、−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R19,R11)−O−C(O)−O−R12、
−NH−C(O)−O−R10、−O−CF₃、Het、［ここでHetは上で規定された通りであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は以下のリスト

［ここでMeはメチルである］、
からのラジカルであり、

R10及びR20は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキル−OH、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキル−O−(C₁−C₄)−アルキル、−(C₀−C₅)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、
−(C₀−C₂)−アルキレン−アリール、［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₆)−アルキル、
ハロゲン又は−(C₃−C₈)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−(C₀−C₂)−アルキレン−Het［ここでHetは、上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₆)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C₃−C₈)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R19及びR11は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子若しくは−(C₁−C₆)−アルキルであるか、又は
R19及びR11は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される３〜6員のシクロアルキル環を形成し、
R12は、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−OH、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₈)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C₁−C₄)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換され、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−O−R12、−(C₀−C₆)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−SO_t−R10、［ここでtは整数1又は2である］、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₆)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−(C₀−C₆)−アルキレン−Het［ここでHetは、上で規定された通りであり、そしてアルキレン及びHetは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、

R21及びR22は、それらが結合している窒素原子と共に、4〜８員の複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、環の大きさにより酸素、窒素又は硫黄の群からの1個又は2個の同一又は異なるヘテロ原子をさらに含有してもよく、そしてここで複素環は、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、
R23は、水素原子、−OH又は−O−(C₁−C₄)−アルキルであり、
Xは、共有結合、−N(R7)−又は−O−であり、ここで
R7は水素原子、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル又は−(C₁−C₄)−アルキルであり、
Yは共有結合、−C(O)−、−C(S)−、−C(＝N−CN)−、−C(＝CHNO₂)−又は−S(O₂)−であり、
R1は水素原子であり、
R2及びR3は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C₀−C₃)−アルキレン−C(R27)(R28)(R29)であり、
R27は水素原子、ハロゲン、−(C₁−C₉)−アルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、
−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は−(C₀−C₄)−アルキレン−R15−R16であり、
R28及びR29は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₄)−アルキル又はフッ素であり、
R28及びR29は、それらが結合している炭素原子と共に、−(C₃−C₆)−シクロアルキルを形成し、
R15は、−N(R17)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O₂)−、−C(O)−、−C(O)−O−、
−O−C(O)−、−N(R17)−C(O)−、−C(O)−N(R17)−、−S(O₂)−N(R17)−、−N(R17)−S(O₂)−、
−N(R17)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R17)−、−N(R17)−C(O)−N(R18)−又は
−N(R17)−S(O₂)−N(R18)−であり、ここで
R17及びR18は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C₁−C₆)−アルキルであり、

R16は、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成し、
そして
Zは、−N(R26)−C(R24)(R25)−CNラジカルであり、ここで
R26は水素原子、−(C₁−C₄)−アルキル又は−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又はR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、若しくは−(C₁−C₄)−アルキレン−R15−R16であるか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成する、
式Ｉの化合物を提供する。

4) 本発明はさらに、式Ia

［式中、
部分環

は、それぞれ上記の群より選択され、そしてここで２つの部分環は、それぞれ非置換であるか又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換され、

R4は、−NO₂、−CN、＝O、＝S、−OH、−CF₃、−SF₅、−(C₀−C₃)−アルキレン−S−R10、−O−CF₃、−Si−(CH₃)₃、−(C₀−C₅)−アルキレン−O−C(O)−R21、−(C₀−C₅)−アルキレン−C(O)−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−N(R10)−S(O₂)−R10、−(C₀−C₅)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル−R23、−S−CF₃、−(C₀−C₅)−アルキレン−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₅)−アルキレン−N(R10)−C(O)−R21、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−N(R21)−R22、−(C₀−C₄)−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR9により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール［ここでアリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチルの群より選択され、ここでアリールは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−(C₀−C₄)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、ジオキソリル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリジニル、チオモルホリニル、チオフェニルの群より選択され、そしてこのHetラジカルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、

R8は、ハロゲン、カルバムイミドイル、−NO₂、＝O、−CF₃、−SF₅、−C(O)−O−R10、−CN、−C(O)−NH₂、−OH、−NH₂、−O−CF₃、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−O−(C₁−C₈)−アルキル、−O−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₁−C₈₎−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル、［ここで上記アルキルラジカルは、それぞれ非置換であるか、又は独立
してハロゲン、NH₂、−OH、−O−CH₃、−SO₂−CH₃若しくは−SO₂−CF₃により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R9は、ハロゲン、−NO₂、−CN、＝O、−OH、−CF₃、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R21)
−R22、−N(R21)−R22、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH₃)₃、−N(R10)−S(O)_u−R10［ここでuは整数1又は2である］、−S−R10、−SO_r−R10［ここでrは整数1又は2である］、−S(O)_v−N(R10)−R20［ここでvは整数1又は2である］、−C(O)−R10、−(C₁−C₈)−アルキル、−(C₁−C₈)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−O−R19、−NH−C(O)−NH−R10、−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−R12、−NH−C(O)−NH−R21、−N(R21)−C(O)−R22、−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−O−R12、−NH−C(O)−O−R10、−O−CF₃又はHetであり、ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、
R10及びR20は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキル−OH、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキル−O−(C₁−C₄)−アルキル、−(C₀−C₅)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、
−(C₀−C₂)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₆)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C₃−C₈)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される］、又は−(C₀−C₂)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立して−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₆)−アルキル、ハロゲン若しくは−(C₃−C₈)−シクロアルキルにより一置換、二置換若しくは三置換される］であり、

R11及びR19は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C₁−C₆)−アルキルであり、
R12は、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−OH、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₈)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、［ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C₁−C₄)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、−(C₀−C₆)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−SO_t−R10［ここでtは整数1又は2である］、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−O−R12、−(C₀−C₆)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そしてアル
キレン及びアリールは、それぞれ非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は−(C₀−C₆)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そしてアルキレン及びHetはそれぞれ非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R21及びR22は、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の単環式複素環式環を形成し、該複素環式環は、窒素原子に加えて、環の大きさにより、酸素、窒素又は硫黄の群からの1個又は2個の、同じか又は異なるヘテロ原子をさらに含有していてもよく、そしてここで該複素環は非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換され、
R23は、水素原子、−OH又は−O−(C₁−C₄)−アルキルであり、
Xは、共有結合、−N(R7)−又は−O−であり、ここで
R7は、水素原子、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル又は
−(C₁−C₄)−アルキルであり、
Yは、−C(O)−、−C(S)−又は−S(O₂)−であり、
pは整数1又は2であり、

R27は、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、ハロゲン、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又はハロゲン、−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₃)
−フルオロアルキル若しくは−O−(C₁−C₆)−アルキルで置換される］、又は
−(C₀−C₂)−アルキレン−フェニル［ここでフェニルは非置換であるか又はハロゲン、−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₃)−フルオロアルキル若しくは−O−(C₁−C₆)−アルキルで置換される］であり、
R26は、水素原子、−(C₁−C₄)−アルキル又は−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−アリール［ここでアリールは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は−(C₀−C₄)−アルキレン−Het［ここでHetは上で規定されたとおりであり、そして非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］であるか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される３〜６員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成する］
の化合物を提供する。

5) 本発明はさらに、式中、
部分環

は、それぞれシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロインデン、デカリン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[3.4]オクタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、アゾカン、ベンゾイミダゾリン、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、4,5−ジヒドロイソチアゾール、2,3−ジヒドロイソオキサゾール、2,5−ジヒドロイソオキサゾール、4,5−ジヒドロイソオキサゾール、5,6−ジヒドロ−4H−[1,2]オキサジン、ベンゾ[1,3］ジオキソール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、1,4−ジアゾカン、ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサジン、[1,3］ジオキセパン、1,4−ジアゾカン（diozocane）、ジオキソール、ジオキソラン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキソレン、[1,3］ジチアン、[1,3］ジチオラン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インダン、インドリン、イソインドリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、[1,3,4]オキサジアジナン、[1,3,5]オキサジアジナン、[1,2,3]オキサジアゾリジン、[1,3,4]オキサジアゾリジン、1,2−オキサチエパン、1,2−オキサチオラン、[1,3]オキサチオラン、1,4−オキサアゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサジナン、1,3−オキサジナン、オキサアゾカン、オキサアジリジン、オキサゾリジン、オキセパン、オキセタン、オキシラン、オキソカン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン、1,2,5,6−テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、チアジアジン、[1,2,6]チアジアジナン、[1,3,4]チアジアゾリジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、[1,2]チアジナン、[1,3]チアジナン、チアゾリジン、チアゾリン、チエパン、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、[1,2,4]トリアジナン又は[1,2,4]トリアゾリジンより選択され、そしてここで２つの部分環は、それぞれ非置換であるか又は独立して、環の大きさによりR4で一置換、二置換、三置換、四置換、若しくは五置換され、そしてX、Y、R27、p、R26、R24、R25及びR4ラジカルは、それぞれ４）において規定されたとおりである、
式Iaの化合物を提供する。

6) 本発明はさらに、式中、
部分環

は、それぞれ独立して、アゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、2,3−ジヒドロイソオキサゾール、2,5−ジヒドロイソオキサゾール、4,5−ジヒドロイソオキサゾール、1,3−ジオキサン、ジオキソラン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、インダン、モルホリン、1,3−オキサジナン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、及び1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの群より選択され、
そしてここで２つの該部分環は、それぞれ非置換であるか又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換若しくは三置換され、

R4は、＝O、＝S、−(C₀−C₃)−アルキレン−C(O)−O−R10、−(C₀−C₃)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C₀−C₃)−アルキレン−NH−C(O)−R21、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃
−C₆)−シクロアルキル−R23、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−(C₀−C₄)−アルキレン−フェニル、［ここでフェニルは、非置換であるか又は独立してR8により一置換、二置換若しくは三置換される］、又は
−(C₀−C₄)−アルキル［ここでアルキルは、非置換であるか又は独立してR9により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R8は、フッ素、塩素、臭素、−O−(C₁−C₃)−フルオロアルキル又は−O−(C₁−C₄)−アルキルであり、
R9は、ハロゲン、−NO₂、−CN、＝O、−OH、−CF₃、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R21)
−R22、−N(R21)−R22、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₀−C₃)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH₃)₃、−N(R10)−S(O)_u−R10［ここでuは整数1又は2である］、−S−R10、−SO_r−R10［ここでrは整数1又は2である］、−S(O)_v−N(R10)−R20［ここでvは整数1又は2である］、−C(O)−R10、−(C₁−C₈)−アルキル、−(C₁−C₈)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C₁−C₃)−フルオロアルキル、−O−R19、−NH−C(O)−NH−R10、−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−R12、−NH−C(O)−NH−R21、−N(R21)−C(O)−R22、−(C₀−C₄)−アルキル−C(O)−O−C(R11,R19)−O−C(O)−O−R12、
−NH−C(O)−O−R10又は−O−CF₃であり、
R10及びR20は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C₁−C₆)−アルキルであり、
R11及びR19は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子又は−(C₁−C₆)−アルキルであり、
R12は、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−OH、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−O−(C₁−C₈)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、−(C₁−C₆)−アルキル−(C₃−C₈)−シクロアルキル、［ここでシクロアルキルラジカルは、非置換であるか又は独立して−OH、−O−(C₁−C₄)−アルキル若しくはR10により一置換、二置換若しくは三置換される］であり、
R21及びR22は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−O−R12、−(C₀−C₆)−アルキレン−(C₃−C₈)−シクロアルキル,
−SO_t−R10［ここでtは整数1又は2である］、又は−(C₁−C₃)−フルオロアルキルであり、

R23は、水素原子、−OH又は−O−(C₁−C₄)−アルキルであり、
Xは、共有結合又は−N(R7)−であり、ここで
R7は、水素原子又は−(C₁−C₄)−アルキルであり、
Yは、−C(O)−又は−S(O₂)−であり、
pは整数1又は2であり、
R26は水素原子であり、
R27は水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₀−C₂)−アルキレン−フェニル［ここでフェニルは、非置換であるか又はハロゲン、−(C₁−C₆)−アルキル、−O−(C₁−C₃)−フルオロアルキル若しくは−O−(C₁−C₆)−アルキルにより置換される］、又は−(C₀−C₂)−アルキレン−ピリジルであり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、−(C₁−C₄)−アルキル又は−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキルであるか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの群より選択され、そして非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換されるシクロアルキル環を形成するか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ジアジリジン、ヘキサヒドロピリダジン（hexohydropyridazine）、ヘキサヒドロピリミジン（hexohydroprimidine）、イミダゾリジン、モルホリン、オキサジアジナン、オキサジアゾリジン、オキサチアン（oxathianane）、オキサチオラン、オキサアゼチジン、オキサゾリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラジナン、チアジアゾリジン、チアゼチジン、チアジリジン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオモルホリン、トリアゼチジン、トリアジナン又はトリアゾリジンの群より選択される３〜６員のヘテロシクロアルキルラジカルを形成し、これは非置換であるか又は独立してR10若しくはフッ素により一置換、二置換若しくは三置換される、
式Iaの化合物を提供する。

7) 本発明はさらに、式中、
部分環

は、アゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、インダン、モルホリン、1,3−オキサジナン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、及び1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの群より選択され、
部分環

は、アゼチジン、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリン、オキサゾリジン、ピペリジン及びピロリジンの群より選択され、そしてここで該２つの部分環は、非置換であるか又は独立して、環の大きさにより、R4で一置換、二置換、若しくは三置換され、ここで

R4は、−O−(C₁−C₄)−アルキル、＝O、−(C₀−C₄)−アルキレン−(C₃−C₆)−シクロアルキル、−(C₁−C₄)−アルキル又は−(C₀−C₄)−アルキレン−フェニル［ここでフェニルは、非置換であるか又はF、Cl、Br若しくは−O−(C₁−C₄)−アルキルで置換される］であり、
Xは、共有結合又は−NH−であり、
Yは、−C(O)−又は−S(O₂)−であり、
pは整数1であり、
R27は、水素原子、−(C₁−C₆)−アルキル、4−F−ベンジル又はベンジルであり、
R26は水素原子であり、
R24及びR25は、同じか又は異なり、そしてそれぞれ独立して、水素原子、メチル又はエチルであるか、
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル若しくはシクロブチルラジカルを形成するか、又は
R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、非置換であるか若しくは−(C₁−C₄)−アルキルで置換されるピペリジン環を形成する、
式Iaの化合物を提供する。

8) 本発明はさらに、N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ヘキシル]
−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2,8−ジ−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリ−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3,3−ジメチル−1−オキサ−5,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニル−ブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−ベンジル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3−フェニル−1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−シクロヘキシルメチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2,2−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキサミド、

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1−オキサ−4−アザスピロ[4.5]デカン−4−カルボキサミド、
N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−[3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ウレイド]−4,4−ジフルオロペンタオキシド、

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ブチル]
−2−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタオキシド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−4−シクロプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−9−シクロプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−2−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−(4−メトキシフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]
−2−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−2−シクロプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]
−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ヘキシル]
−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピル−カルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]
−7−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−2−シクロ−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−2−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(4−シアノ−1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(4−シアノ−1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)−3,3−ジフルオロヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロペンチル]−又は
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド
の群からの式Ｉ又はIaの化合物を提供する。

用語「(C₁−C₃)−アルキル」、「(C₁−C₄)−アルキル」又は「(C₁−C₁₀)−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、そして1〜3個、1〜4個又は1〜10個の炭素原子を含有するヒドロカルビルラジカルを意味すると理解され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2,3−ジメチルブチル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニル又はデカニルである。

用語「−(C₀−C₃)−アルキレン」、「−(C₀−C₄)−アルキレン」又は「−(C₀−C₅)−アルキレン」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝であり、そして1〜3個、1〜4個又は1〜5個の炭素原子を含有するヒドロカルビルラジカルを意味すると理解され、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレン、tert−ブチレン、イソペンチレン又はネオペンチレンである。「−C₀−アルキレン」は共有結合である。

用語「(C₁−C₈)−アルコキシ」は、−(C₁−C₈)−アルキルが炭素原子により酸素原子に結合されている−O−(C₁−C₈)−アルキルのようなラジカルを意味すると理解される。

ラジカル「−C(O)−」は、ケトラジカル又はアルデヒドラジカルを意味すると理解される。

「カルバムイミドイル」ラジカルは、−C(NH₂)＝NHラジカルを意味すると理解される。
用語「−(C₃−C₈)−シクロアルキル」は、3〜８員の単環、例えば単環のシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン又はシクロオクタンから誘導されるラジカルを意味すると理解される。

用語「アリール」は、6〜14個の炭素原子を環中に有する芳香族炭素ラジカルを意味すると理解される。アリールラジカルは、例えば、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。

用語「飽和若しくは部分的に飽和の−(C₃−C₁₁)−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは、架橋されていないか、架橋されているか又は縮合している］」は、ラジカル、例えば3〜11員の単環、二環、架橋した環又はスピロ環から: 例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン若しくはシクロオクタンのような単環、例えばビシクロヘプタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロインデン、デカリン、デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン若しくはドデカヒドロヘプタレンのような二環、例えばビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン若しくはビシクロ[2.2.2]オクタンのような架橋した環、又は、例えばスピロ[2.5]オクタン及びスピロ[3.4]オクタンのようなスピロ環から誘導される化合物を意味すると理解される。

用語「飽和又は部分的に不飽和の、3〜１１員の複素環［該複素環は、環の大きさにより、酸素、窒素若しくは硫黄の群からの1個、2個、3個若しくは4個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し得、そしてここで該複素環は架橋されていないか、架橋されているか又は縮合している］」は、３〜11個の環原子を有し、そして炭素原子に加えて、環の大きさにより、酸素、窒素及び硫黄の群からの1個、2個、3個又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を含有する環系を意味すると理解される。これらの環系の例は、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、アゾカン、ベンゾイミダゾリン、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、2,3−ジヒドロイソオキサゾール、2,5−ジヒドロイソオキサゾール、4,5−ジヒドロイソオキサゾール、ベンゾ[1,3］ジオキソール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、1,4−ジアゾカン、ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサジン、1,4−ジアゾカン（diozocane）、ジオキソール、ジオキソラン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキソレン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インダン、インドリン、イソインドリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、1,2−オキサチエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサアゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサジナン、1,3−オキサジナン、オキサアゾカン、オキサアジリジン、オキサゾリジン、オキセタン、オキシラン、オキソカン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、又は1,3,5−トリアジンのような環系である。

スピロ化合物は、各場合において、1個の環原子が2つの環に共通して属する、2つ又は３つの環の化合物である。２つの環から構成され、ここで各場合において1個の環原子が2つの環原子に共通して属するスピロ化合物が好ましい。この環原子は、炭素原子又は窒素原子のいずれかであり、好ましくは炭素原子である。２つの部分環のスピロ連結は、全ての考えられ得る位置を介し得る。全ての可能な立体異性体形態である好ましいスピロ化合物は:

である。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味すると理解され、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素である。

用語「Het環」又は「Het」は、3〜15個の炭素原子を有し、互いに結合した1つ、２つ又は3つの環系で存在し、そして環の大きさにより、1個、2個、3個又は4個の同一か又は異なる酸素、窒素又は硫黄の群からのヘテロ原子を含有する環系を意味すると理解される。これらの環系の例は、アクリジニル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H，6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ホモモルホリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル（thiadazinyl）、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルラジカルである。

用語「−(C₁−C₃)−フルオロアルキル」は、例えば以下のラジカルから誘導された、部分的又は完全にフッ素化されたアルキルラジカルを意味すると理解される: −CF₃、−CHF₂、−CH₂F、−CHF−CF₃、−CHF−CHF₂、−CHF−CH₂F、−CH₂−CF₃、−CH₂−CHF₂、−CH₂−CH₂F、−CF₂−CF₃、−CF₂−CHF₂、−CF₂−CH₂F、−CH₂−CHF−CF₃、−CH₂−CHF−CHF₂
、−CH₂−CHF−CH₂F、−CH₂−CH₂−CF₃、−CH₂−CH₂−CHF₂、−CH₂−CH₂−CH₂F、−CH₂−CF₂−CF₃、−CH₂−CF₂−CHF₂、−CH₂−CF₂−CH₂F、−CHF−CHF−CF₃、−CHF−CHF−CHF₂、−CHF−CHF−CH₂F、−CHF−CH₂−CF₃、−CHF−CH₂−CHF₂、−CHF−CH₂−CH₂F、−CHF−CF₂−CF₃、−CHF−CF₂−CHF₂、−CHF−CF₂−CH₂F、−CF₂−CHF−CF₃、−CF₂−CHF−CHF₂、−CF₂−CHF−CH₂F、−CF₂−CH₂−CF₃、−CF₂−CH₂−CHF₂、−CF₂−CH₂−CH₂F、−CF₂−CF₂−CF₃、−CF₂−CF₂−CHF₂又は−CF₂−CF₂−CH₂F。

用語「R2及びR3」、「R19及びR11」、「R13及びR14」又は「R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環を形成する」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなシクロアルキルラジカルを意味すると理解される。

用語「R2及びR3」又は「R24及びR25は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員の複素環アルキルラジカルを形成する」は、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ジアジリジン、ヘキサヒドロピリダジン（hexohydropyridazine）、ヘキサヒドロピリミジン（hexohydropyrimidine）、イミダゾリジン、モルホリン、オキサジアジナン、オキサジアゾリジン、オキサチアン（oxathianane）、オキサチオラン、オキサアゼチジン、オキサゾリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラジナン、チアジアゾリジン、チアゼチジン、チアジリジン、チアゾリジン、チエタン、チイラン、チオモルホリン、トリアゼチジン、トリアジナン又はトリアゾリジンのようなラジカルを意味すると理解される。

用語「R21及びR22は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素に加えて、環の大きさにより、酸素、窒素又は硫黄の群からの1個又は2個の、同じか又は異なるヘテロ原子をさらに含有していてもよい、４〜8員の単環式複素環式環を形成する」は、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、[1,4]オキサアゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール又は1,2,4−トリアゾールのようなラジカルを意味すると理解される。

用語「２つの隣接したR4が、それらが結合している環原子と共に、４〜８員の複素環若しくはフェニルを形成し、これが、該複素環若しくはフェニルが縮合している部分環と共に、二環式系を形成する」は、一方の環が部分環

を構成し、そして他方の環が、環の大きさにより、酸素、窒素及び硫黄の群からの同じか又は異なる1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和又は芳香族の環系を形成する、２つの結合した環系からなる化合物を意味すると理解される。これらの環系の例は、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[1,3]オキサチオール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾリル、キナゾリン、キナゾロン、キノリン、4H−キノリジン、キノキサリン、クロマン、クロメン、シンノリン、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン、インダゾール、インドール、インドリン、イソベンゾフラン、イソキノリン、イソクロマン、イソインダゾール、イソインドール、イソインドリン、7−オキサ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、フタラジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾジン、テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン又はテトラヒドロイソキノリンのようなラジカルである。

用語「＝O」は、カルボニル (−C(O)−)又はスルホニル若しくはスルホキシド(S(O)₂若しくはS(O))中にあるようなオキソラジカルを意味すると理解される。

式Iaの化合物における部分構造

は、pが1である場合にはメチレンラジカル、そしてpが2である場合にはエチレンラジカルを意味すると理解される。

本発明の化合物は、周知の方法により、又は本明細書中に記載される方法により製造することができる。

本発明はさらに、式Ｉ及びIaの化合物並びに／又は式Ｉ及びIaの化合物の立体異性体並びに／又は式Ｉ及びIaの化合物の生理学的に適合性の塩並びに／又は式Ｉ及びIaの化合物の溶媒和物若しくは水和物並びに／又は式Ｉの化合物のN−オキシドを製造する方法に関し、該方法は、

a) 式II

［式中、A及びBは、それぞれ式Ｉの化合物において規定されたとおりである］の化合物を、式IIIa若しくはIIIb若しくはIIIc

［式中、X、R1、R2及びR3は、それぞれ式Ｉの化合物において規定されたとおりであり、PGはエステル保護基であり、そして「活性化」は、アミンが活性化形態で、例えばクロロカルボニル化合物として存在することを意味する］と反応させて、式IVa若しくはIVb

の化合物を生じ、そして得られた式IVa若しくはIVbの化合物を、エステルをカルボン酸に変換した後、Zと反応させて式Ｉの化合物を得ること、又は

b) 式Va若しくはVb［式中、A、B、X及びYはそれぞれ式Ｉの化合物において規定されたとおりである］

の化合物を、式VI［式中、R1、R2及びR3はそれぞれ式Ｉの化合物において規定されたとおりであり、そしてPGはエステル保護基である］

の化合物と反応させて、式IVa若しくはIVbの化合物を生じ、そして得られた式IVa若しくはIVbの化合物を、エステル保護基をカルボン酸に変換した後、Zと反応させて式Ｉの化合物を得ること、又は

c) 式VIIa若しくはVIIb［式中、A、B及びXはそれぞれ式Ｉの化合物において規定された通りである］

の化合物を、式VIの化合物と反応させて式VIIIa若しくはVIIIb

の化合物を生じ、そして得られた式VIIIa若しくはVIIIbの化合物を、エステルを対応するカルボン酸に変換した後、Zと反応させて式Ｉの化合物を得ること、又は

d) 式IX

の化合物を、アミンZ［ここでZは式Ｉの化合物において規定されたとおりである］と反応させて式X

の化合物を生じ、次いでこのようにして得られた化合物Xを保護基除去で変換して式XI

の化合物を得、次いでこの化合物XIを化合物Va若しくはVbと、b)で詳述されるように反応させて、本発明の式Ｉ及びIaの化合物を得ること、又は

e) その化学構造のために鏡像異性体形態若しくはジアステレオマー形態で存在する、工程a)、b)、c)若しくはd)により製造された本発明の式Ｉ及びIaの化合物、又は式Ｉ及びIaの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な塩若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、又はキラルな鏡像異性的に純粋な化合物、例えばアミノ酸により誘導体化し、このようにして得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体若しくはジアステレオマーへと分離すること、又は

f) 工程a)、b)、c)若しくはd)により製造された式Ｉ及びIaの化合物を、遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合には、生理学的に不適合性の塩からそれを放出させて、それを生理学的に許容しうる塩へと変換すること、又は

g) その化学構造によりN−オキシドを形成し得る、工程a)、b)、c)若しくはd)により製造された式Ｉ及びIaの化合物、又は式Ｉ及びIaの適切な前駆体をN−オキシドへと変換するか、又はN−オキシドが存在する場合には、それを遊離アミン若しくはアミンの塩に変換すること、
を含む。

本発明の生成物の合成はまた、3種の出発物質を基にして進めることができ、本発明の構造に至る構成要素のあらゆる改変が可能である。簡潔さのために、可能な合成を、これら3種の構成要素により記載する; しかし、これは合成のさらなる手段に対するいかなる限定を構成することも意図されない。

例えば、構成要素Aは、スピロ−アミンであり得る:

例えば、構成要素Bは、アミノ酸誘導体であり得る:

そして

例えば、構成要素Cはアミノニトリルであり得る:

これらの構成要素の適切な誘導体（例えば、保護されたか若しくは修飾された前駆体又は規定された立体化学を有する前駆体）を選択することにより、これら3種の出発物質から、場合により、公知のペプチドカップリング試薬又は活性化ウレア前駆体を生じる試薬のような反応性試薬を用いて活性化した後に、適切なカップリング反応により本発明の化合物を製造することは好ましい経路である。ペプチドカップリング方法は、例えばBodanszky (M.Bodanszky、Principles of Peptide Synthesis、2nd ed、Springer、Berlin、1993)に記載されている。保護基、それらの導入、脱離及び安定性は、例えばGreene (T.W. Greene、P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd ed、Wiley、New York、1999)に記載されている。ウレア類の製造は、例えばG.Sartori; R.Maggi、Acyclic and cyclic ureas. Science of Synthesis (2005)、18、665−758に詳細に記載されている。

当業者に公知の多くの様々な適切な活性化試薬及びカップリング試薬、並びにそれらの化学が異なるいくつかのものを使用することが可能である。単に例として、カルボン酸活性化についてはカルボジイミド類、ウロニウム塩あるいはクロロギ酸エステル、そして活性化ウレア前駆体の製造についてはホスゲン、カルボニルジイミダゾールあるいはクロロギ酸エステル、そして活性化スルホニルウレア前駆体の製造についてはクロロスルホン酸又は三酸化硫黄が挙げられる。

カップリングの順序を変更すること、あるいは活性化が行われた個々の構成要素若しくは２つの構成要素の単位(これは２つの隣接する個々の構成要素をカップリングすることにより得られた）、又は異なる保護基を使用し、その後まだ存在していない構成要素を加えることが同様に可能である。式Ｉ及びIaの化合物を製造するために、保護基を変更すること、例えばカップリング完了時又は合成の終了時の保護基脱離も可能である。

さらに、式Ｉ及びIaの化合物を経路1aを介して製造することができる:
経路1a

使用される構成要素B−アミノ酸誘導体は適切なエステル、例えばメチルエステルであるが、多くの他のエステル保護基も可能である。

この誘導体は、その後のスピロ−アミンAとの反応によりウレアが形成されるように、
窒素上で活性化されてウレア前駆体を生じ、例えばトリホスゲン、ジホスゲン又はホスゲン自体との反応によりイソシアネートを生じる。しかし、多くの他の型の活性化も可能である; 例えば、カルボニルジイミダゾールとの反応は活性化イミダゾライドを生じ、クロロギ酸4−ニトロフェニルとの反応は対応するカルバメートを生じ、そして種々の類似の活性化カーボネート試薬（例えばビス−スクシンイミジルカーボネート又はビス(4−ニトロフェニル)カーボネート）との反応は対応する誘導体を生じる。類似の硫黄含有誘導体(チオウレア類縁体)は、チオホスゲンを使用することにより同様に得ることができる。しかし、列挙された試薬による活性化の強さが異なること、すなわちその後の第二級スピロ−アミンとの反応が様々な速度で進行し得ること、あるいは非常に異なる収率若しくは副生成物を生じ得るということは考慮されるべきである。

さらに、実際に活性化されたウレア前駆体がより容易に形成し得るように、例えば、塩化トリメチルシリル又はビストリメチルシリルアセトアミド又はビストリフルオロメチルトリメチルシリルアセトアミドを用いてアミンをシリル化することにより予備活性化（preactivation）を達成することが必要かもしれない。さらに、場合によっては、遊離アミノ酸から進めてそれを窒素上及びカルボン酸上の両方で、上述のシリル化試薬のうちの一つあるいは他の適切なシリル化試薬でシリル化し、次いでイソシアネートを形成することが有利なこともある。

次に、分子に対して最少レベルの副反応を引き起こす条件下で、メチルエステルの場合には好ましくは塩基性条件下（例えば塩基としてNaOH又はLiOHを用いて）でエステルを切断し、そして塩基過剰又は長い反応時間を避けることが望ましい。またシリル保護基の場合には、場合により少量の鉱酸を加えて、水性処理によりエステル切断を達成することで充分なこともある。

アミド結合が第三の構成要素であるアミノニトリルと形成され得る前に、一般的にカルボン酸を塩基性切断後の鉱酸との塩から放出させる。

続いて、ペプチドカップリングを、既に上述したように、当業者に公知の多数の方法により、適切な場合にはカップリング効率を増大させるため又はラセミ化を抑制するためにさらなる補助試薬を加えて行うことができる。

経路1b:

経路1aで記載された構成要素と同じ構成要素を使用する。しかし経路1aと対照的に、ウレア前駆体を得るための活性化は、構成要素Bのアミノ酸誘導体には行われず構成要素Aのスピロ−アミンに対して行われる。しかしこれは第二級アミンであるので、反応性及び収率は経路1aと比較してしばしば変化する。

例えば、ホスゲン、トリホスゲン又はジホスゲンとの反応によりクロロカルボニル誘導体としてスピロアミンを活性化し、次いで後者を上述のアミノ酸エステルと反応させることも可能である。上述のアミノ酸を活性化シリル化形態で使用することもできる。

さらなる反応、すなわちカルボン酸の放出及びアミン構成要素Cとのカップリングを次いで、1aで記載されたように行う。

経路2a

出発物質は、適切なN−末端保護アミノ酸誘導体Bである。これは、最初にアミノニトリルCとカップリングされ; この反応において、公知のペプチド結合形成方法を再び使用することができる。続けて、N−末端保護基を除去し、そして除去生成物を、1aで記載されたように活性化ウレア前駆体に変換する。ある状況下では、その脱離条件が分子B−C全体の官能基と適合性である保護基を使用することがここでは特に重要である。この活性化誘導体、例えばイソシアネートを、続けてスピロ−アミンと反応させて本発明の化合物Iを得る。

経路2b

あるいは、1bで記載された経路と同様に、最初にスピロ−アミンAを活性化して、次いで構成要素B−Cとの反応を順に行いウレアを得ることもここでは可能である。

クロロスルホニルアミン又は本発明のスルホニルウレアは、以下のスキームに従って製造される:

スルホニルウレアの合成は広く記載されている。頻繁に使用される方法は、アミンの活性化から進められ、塩化スルホニルを好ましくはクロロスルホン酸との反応により生じ、その後生じたスルホン酸を例えば、五塩化リン又はオキシ塩化リンを用いて塩素化し、続いて第二のアミノ構成要素及び適切な塩基と反応させる。同様に、合成の最初の段階でSO₃を使用することも可能である。

さらに、塩化スルホニルを用いて所望の変換を達成することも可能である。

第二級スピロ−アミン単位に対する反応の後に、例えば、エステルとして保護されたアミノ酸−アミンの反応を行うことが好ましい。続いて、このエステルを切断し、そしてアミノニトリル単位と反応させる。

あるいは、活性化スピロ単位を、N−末端保護アミノ酸からアミノニトリル単位とのカップリング、続いて保護基脱離により製造されたアミノ酸−アミドニトリルと反応させることも可能である。

ビスアミドは、以下のスキームに従ってアミノ酸単位から開始して製造される:

スピロ単位が第二級アミンとして存在せず、カルボン酸として存在する場合、アミド結合を介してアミノ酸との結合が存在する。これは、最初に、アミノ酸エステルが使用される場合、上記の類似の1bの場合に従って、エステル切断及びアミノニトリル単位とのアミドカップリングにより、又はアミノ酸−アミドニトリル単位が使用される場合、合成における第二のカップリング段階として、2bの場合に上で記載されるように、各場合に適切な保護基操作を伴って、合成において達成され得る。

式Ｉ及びIaの本発明の化合物における光学活性炭素原子は、それぞれ独立してR又はS配置で存在し得る。式Ｉ及びIaの化合物は、純粋な鏡像異性体又は純粋なジアステレオマーで存在しても、あらゆる比率の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物の形態、例えばそれらのラセミ混合物または鏡像異性体ジアステレオマー対の形態で存在してもよい。従って本発明は、純粋な鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物、そして同様に純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は同様に、２つ又は２つより多くの式Ｉ及びIaの立体異性体の混合物、そして同様に混合物におけるこれらの立体異性体の全ての可能な混合比を包含する。式Ｉ及びIaの化合物がE若しくはZ異性体、又はcis若しくはtrans異性体の形態で、又は「スピラン（spiran）」として存在する場合、本発明は、各場合において、純粋なE異性体及び純粋なZ異性体、そして純粋なcis異性体又は純粋なtrans異性体、そして同様に完全に同じように、対応するスピロ異性体、並びにあらゆる比のE／Z混合物又はcis／trans混合物にも関する。本発明は同様に式Ｉ及びIaの本発明の化合物の全ての互変異性形態を包含する。

式Ｉ及びIaの化合物は、それがジアステレオマー若しくは鏡像異性体の混合物として存在するか、又は合成でその混合物として得られる場合、選択され、キラル若しくはアキラルな支持材でのクロマトグラフィーにより純粋な立体異性体に分離されるか、又は、式Ｉ及びIaのラセミ化合物が塩形成し得る場合、補助剤としての光学活性な塩基若しくは酸を用いて形成されたジアステレオマー塩の分別結晶により純粋な立体異性体に分離される。鏡像異性体の薄層クロマトグラフィー分離又はカラムクロマトグラフィー分離に適切なキラル固定相は、例えば、修飾シリカゲル支持体(いわゆるPirkle相)及び高分子量炭水化物、例えばトリアセチルセルロースである。分析目的には、キラル固定相でのガスクロマトグラフィー法も、当業者に公知の適切な誘導体化後に使用され得る。ラセミカルボン酸の鏡像異性体分離には、光学活性な、一般的に市販されている塩基、例えば(−)−ニコチン、(＋)−及び(−)−フェニルエチルアミン、キニン塩基、L−リジン又はL−及びD−アルギニンが、異なる溶解性のジアステレオマー塩を形成するために使用され、より低い溶解性の成分が固体として単離され、より可溶性のジアステレオマーが母液から分離され、そして純粋な鏡像異性体はこのようにして得られたジアステレオマー塩から得られる。おおむね同様の方法において、塩基性基（例えばアミノ基）を含有する式Ｉ及びIaのラセミ化合物は、光学活性な酸、例えば(＋)−カンファ−10−スルホン酸、D−及びL−酒石酸、D−及びL−乳酸、並びに(＋)−及び(−)−マンデル酸を用いて純粋な鏡像異性体に変換することができる。アルコール又はアミン官能基を含有するキラル化合物を、対応して活性化されるか若しくは場合によりN−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いて対応
するエステル又はアミドに変換すること、又は、反対に、カルボキシ保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いてキラルカルボン酸をアミドに変換すること、若しくは鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸を用いて対応するキラルエステルに変換することも可能である。次いで、鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸又はアルコールラジカルのキラリティを利用して、存在するジアステレオマーの分離を、結晶化若しくは適切な固定相でのクロマトグラフィーにより行い、次いで適切な方法により取り込まれたキラル分子部分を再び脱離することができる。

さらに、本発明の化合物のいくつかについて、ジアステレオ異性的又は鏡像異性的に純粋な出発物質を使用して骨格構造を製造する可能性が生じる。これにより、最終生成物を精製するための異なるか又は単純化された方法を使用することも可能になる。これらの出発物質は鏡像異性的又はジアステレオ異性的に純粋な形態で文献の方法により事前に製造されてされている。この目的のために、例えば、酵素プロセスを使用することも可能である。エナンチオ選択的又はジアステレオ選択的に１つの合成工程で進行する、すなわち１つの化合物を選択的に生じるか、あるいは動力学的酵素合成若しくは切断の意味で、例えば、既に存在する鏡像異性体又はジアステレオマーを酵素反応において高度に優先的に変換するような方法で、例えば選択的アシル化若しくはエステル化又はアシル切断若しくはエステル切断という意味で、酵素プロセスを使用することが可能である。首尾よく使用される反応は、例えば、N−アセチル化合物のリパーゼ若しくはアシラーゼ切断を用いたア
シル化反応、又は有機溶媒中のプロテアーゼ−媒介エステル化若しくはエステル切断であるが、多くの他の可能性も考えられる。

アミノ酸誘導体が使用される場合、それらはしばしば既に鏡像異性的に純粋な形態で市販されている。しかし、タンパク質由来でない（non−proteinogenic）アミノ酸の場合、これらはしばしば、鏡像異性的若しくはジアステレオ異性的に純粋な天然の前駆体から、例えばタンパク質由来（proteinogenic）アミノ酸あるいはキラルプール（chiral pool）の他の天然のキラル出発物質からも製造され得、あるいはこれらの前駆体は光学的に純粋な形態で、上述の分離方法の１つにより、若しくは異なる種類の酵素プロセスの使用により得られ、そして対応して合成において使用される。

式Ｉ及びIaの化合物の酸性又は塩基性の生成物は、それらの塩の形態又は遊離形態で存在し得る。薬理学的に許容しうる塩、例えばアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又は塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩及びアミノ酸の塩、天然塩基又はカルボン酸が好ましい。本発明はまた、一般式Ｉ及びIaの化合物の全ての溶媒和物、例えば化学量論的又は非化学量論的な水和物又はアルコール付加物を含む。

塩形成し得る式Ｉ及びIaの化合物（それらの立体異性体形態を含む）からの生理学的に適合性の塩の製造は、それ自体公知の方法で達成される。式Ｉ及びIaの酸性化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は場合により置換されたアンモニウム塩を、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド及びアンモニアと、又は有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリメチル若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモールあるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン若しくはアルギニンで形成する。式Ｉ及びIaの化合物が塩基性基を有する場合安定な酸付加塩を強酸を用いて製造することも可能である。この目的のために有用な酸は、無機酸と有機酸の両方であり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、ソルビン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又はトリフルオロ酢酸である。式Ｉ及びIaの化合物の水和物は、例えば、有機−水性溶媒混合物からの（再）結晶化により、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノールのような有機溶媒を使用することにより製造することができる。

反対に、式Ｉ及びIaの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を対応する塩から製造することも可能である。例えば、式Ｉ及びIaの化合物は、その酸塩形態から、適切な塩基(例えばアンモニア溶液、水酸化ナトリウム溶液)を用いて処理することにより遊離され得る。いくつかの特別な場合においてオキシランでの処理もまた遊離を引き起こし得; 例えば、塩酸塩は、特にアミノ酸誘導体の場合において、メチルオキシランでの処理により遊離され得る。それらの塩基塩形態で存在する式Ｉ及びIaの化合物は、適切な酸（クエン酸、塩酸又は硫酸）での処理により遊離酸形態に変換することができる。

式Ｉ及びIaの窒素化合物はまた、それらのN−オキシドの形態で存在し得る。これらは、当業者に公知の種々の方法により製造することができる。例えば、式Ｉ及びIaの化合物の非酸化形態は、適切な酸化剤(トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸)を用いて適切な不活性有機溶媒中にて処理することにより対応するN−オキシドに酸化することができる。あるいは、式Ｉ及びIaの化合物のN−オキシドはまた、それらのN−オキシドの形態の出発物質若しくは中間体を使用することにより、又はそれら自体を製造することにより製造することができる。

その非酸化形態である式Ｉ及びIaの化合物はまた、式Ｉ及びIaの化合物のN−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、種々の水素化ホウ素塩、三塩化リン又は三臭化リンなど)を用いて適切な不活性有機溶媒中で処理することにより製造することもできる。

塩基性基及び酸性基を同時に有する式Ｉ及びIaの化合物（例えばアミノ又はグアニジノ基とカルボキシル基）は同様に、それらの双性イオン（ベタイン類）の形態で存在し得、これらは同様に本発明の範囲内に含まれる。

本発明は同様に、それらの低い生理学的許容性のために活性な医薬成分において使用することができないが、例えば、本発明の化合物の製造経路で中間体として使用されるか、あるいは生理学的に許容される塩の合成のための出発物質として使用される、式Ｉ及びIaの化合物の全ての塩を包含する。本発明はさらに、式Ｉ及びIaの化合物の誘導体及び変形、例えばプロドラッグ、保護された形態及び他の生理学的に許容しうる誘導体、そして同様に式Ｉ及びIaの化合物の活性な代謝物又は二次的に活性化可能な代謝物を包含する。特に、本発明は、式Ｉ及びIaの化合物に生理的条件下で変換され得る式Ｉ及びIaの化合物のプロドラッグ及び保護された形態を包含する。式Ｉ及びIaの化合物の適切なプロドラッグは、特にその特性が所望の様式で、例えば改善された溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収又は長期の暴露若しくは作用持続期間に関して改善された化学的に修飾された誘導体である。可能なプロドラッグは当業者に公知であり、そして文献に広く記載されている。

本発明はまた、薬学的に適切でかつ生理学的に適合性の担体、添加剤並びに／又は他の活性成分及び補助剤と共に、少なくとも１つの式Ｉ及びIaの化合物並びに／又は式Ｉ及びIaの化合物の生理学的に適合性の塩並びに／又は式Ｉ及びIaの化合物の立体異性体若しくは立体異性体でない形態の活性含有物を特徴とする医薬に関する。

薬理特性のために、本発明の化合物は、システインプロテアーゼ（特にカテプシン）の阻害により処置可能な全ての障害の予防、第二次予防及び治療に適している。これらは、緊急の処置及び長期の治療の両方に適している。カテプシン阻害剤は、骨分解の異常亢進、アレルギー、アルツハイマー病、アミロイドーシス、ARDS、動脈血栓症、ぜん息、アテローム、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、細菌感染、細気管支炎、脳出血、脳血管虚血、ハンティングトン舞踏病、慢性炎症、CIPD (慢性炎症性脱髄性多発根神経障害)、クロイツフェルト−ヤーコプ病、クローン病、糖尿病（特に若年型）、気腫、脳脊髄炎、子宮内膜症、炎症性呼吸器疾患、炎症性膵炎、てんかん、増加した新脈管形成を特徴とする障害、過剰呼吸経路（respiratory pathway）エラストリシス、組織移植、歯肉炎、糸球体腎炎、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、グレーヴズ病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、肝炎、HIV感染、ハンティングトン病、高カルシウム血症、IBD、免疫障害、間質性膀胱炎、骨折、骨量減少、癌、紅斑性狼瘡、マラリア、異染性（metachromic）白質萎縮症、転移性骨形成、転移（metastatis）、多発性硬化症、多発性骨髄腫、筋ジストロフィ、重症筋無力症、神経変性病、神経因性疼痛、（特に慢性神経因性疼痛だけでなく；糖尿病性ニューロパシー、治療後神経痛、三叉神経痛、疼痛性糖尿病性多発ニューロパシー、脳卒中後疼痛、切断後疼痛、ミエロパシー痛又は神経根障害痛、非定型顔面痛及びカウザルギー様症候群も）、移植における器官拒絶、変形性関節症、骨形成不全、骨粗しょう症、パジェット病、膵炎、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、歯周炎、粥腫崩壊、ニューモシスティスカリニ、肺炎、乾癬、再狭窄、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、損傷（脳、脊髄）、腫瘍細胞浸潤、ウイルス感染、歯損失、及び好ましくは、限定するものではないが、以下の種類の癌：乳癌、腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、皮膚癌、脳腫瘍、カポージ肉腫、白血病（B細胞及びT細胞）、肺癌、リンパ節癌、膵臓癌、前立腺癌並びに肉腫の場合に使用することができる。

本発明の多くの化合物は特に、システインカテプシンB、K及びSの阻害剤であり、上記のカテプシンが病理及び／又は症状に寄与している障害を処置することが好ましく可能である。これは特に以下に関連する: 疼痛、特に神経因性疼痛、変形性関節症、骨粗しょう症及び種々の癌型。これは同様に、種々の(自己)免疫障害、特にリウマチ様型、（これは同様に既に上で列挙されている）、並びに過剰エラストリシスを特徴とする障害、特にCOPD型、及び上に列挙される関連障害、そしてまた血管変化を特徴とする心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症に関連する。

本発明の医薬は、脈管外に、例えば筋内、皮下、眼内、関節内、滑液包内、口内（perorally）、経口（orally）(口腔内、経舌、舌下)、直腸、膣、(経)皮膚、肺(吸入)若しく
は鼻腔に、又は脈管内に、例えば静脈内、動脈内、若しくは心臓内に、それぞれ注射又は注入としての場合に投与することができる。経口投与形態が好ましい。

本発明はまた、医薬を製造するための方法に関し、この方法は、薬学的に適切でかつ生理学的に適合性の担体及び場合によりさらなる適切な活性成分、添加剤又は補助剤と共に、式Ｉ及びIaの化合物を適切な投与形態にすることを含む。

適切な固体又は医薬製剤の形態は、例えば、顆粒剤、散剤、被覆錠剤、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳剤、点滴剤又は注射可能液剤、並びに長期の活性成分放出をする製剤であり、その製造において通常の補助剤、例えば担体、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、流動促進剤又は滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料及び可溶化剤が使用される。頻繁に使用される補助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、例えば魚油、ひまわり油、ラッカセイ油又はゴマ油、ポリエチレングリコール並びに溶媒、例えば滅菌水及び一価アルコール又は多価アルコール、例えばグリセロールが挙げられる。

さらに、特に懸濁剤の製造において、極めて特殊な、具体的に設定された表面特性を有する化合物を使用することも可能である。これらとしては、例えば、乾式及び湿式粉砕、微粉化、噴霧乾燥、ナノクリスタルの製造、並びに類似の方法が挙げられ、ここで表面特性を変化させることにより、例えば、溶解性又は特に溶解動力学を改善することができ、これにより、例えば、特定の化合物の生体への改善された取り込みが達成される。

医薬製剤は、好ましくは投薬単位で製造及び投与され、それぞれの単位は特定の用量の本発明の式Ｉ及びIaの化合物を活性成分として含有する。固形投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、被覆錠剤又は坐剤の場合、この用量は約5000mgまでであり得るが、好ましくは約50〜1000mgであり、そしてアンプル形態の注射液剤の場合には約500mgまでであるが、
好ましくは約20〜200mgである。

体重約70kgの成人患者の処置には、式Ｉ及びIaの化合物の活性に従って、約2mg〜5000mgの活性成分の日用量、好ましくは約10mg〜1000mgが示される。しかし、ある状況下では、より高いかより低い日用量も適切かもしれない。日用量は、単回投薬単位の形態で単回用量により、あるいは複数のより小さい投薬単位により、あるいは分割された用量の特定間隔での複数回投与のいずれでも投与することができる。

上述の型の阻害剤は、単剤療法として又は他の医薬との組み合わせ若しくは他の医薬と共にでも投与することができる。

最終生成物は、一般的に質量分析法(FAB−、ESI−MS)及び¹H NMR(一般に、別に記載がなければ、DMSO−D6中500MHz)により決定され;各場合において、主要なピーク又は２つの主要なピークが特定される。温度は摂氏温度で記載される。使用される略号は説明されているか通常の慣例に対応する。

出発物質又は合成中間体は購入可能であるか又は引用若しくは記載されるように製造される。

1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.5]デカン、1−オキサ−7−アザスピロ[4.5]デカン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン及び類似若しくはアルキル置換した若しくはアルキル二置換された誘導体は、WO01/87838に記載されるように製造される。

1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン、1−オキサ−4,8−ジアザスピロ[4.5]デカン、1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカン、1−オキサ−5,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン又は類似の及び置換された誘導体はEP0621267のように製造される。公知の方法も同様に、ケト前駆体(例えば保護されたピペリドン)をジオール及び触媒量のp−トルエンスルホン酸と共にウォーターセパレーターで加熱することにより首尾よく使用することができる。

3−アザスピロ[5.5]ウンデカンも、例えば、3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジ
オンから入手可能であり; これは類似の炭素環式スピロ化合物に適用可能である。還元はLiAlH₄を用いて達成され得る。

2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、異なる2−置換誘導体、類縁体
ウレア及びアミンは、J. Med. Chem. 47 (8)、2037−61 (2004)に記載されるか、又はさ
らなる反応、例えば還元により本明細書中に記載された生成物から得ることができる。逆アミド形成(すなわち、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン及び誘導体)、そしてイ
ミドと共に、置換スピロ−ヒダントイン及びラクタムもこの刊行物に記載されている。

多くの異なるスピロ環式インダン類、インデン類、テトラロン類及びテトラリン類は市販されている。

6−アザスピロ[2.5]オクタン及び多くのさらなるスピロ化合物の製造は、Bull. Soc Chim. France 10、2572−81 (1964)に記載されている。

使用される略号:
三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄 BAST
tert−ブチル tBu
2,2’−ビス（ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル Binap
塩化ビス(オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリル BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン dba
ジクロロメタン DCM
ジシクロヘキシルカルボジイミド DCC
シアン化ジエチルホスホリル DEPC
ジイソプロピルエチルアミン DIPEA
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
ジメチルスルホキシド DMSO
1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン DPPF
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 EDCI
当量 eq.
飽和 sat.
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート HATU
7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール HOAt
リチウムジイソプロピルアミド LDA
メタノール MeOH
塩化メチルマグネシウム溶液 MeMgCl sol.
メチル tert−ブチルエーテル MTBE
N−ブロモコハク酸イミド NBS
N−クロロコハク酸イミド NCS
N−ヨードコハク酸イミド NIS
N−エチルモルホリン NEM
20℃〜25℃の室温 RT
ブロードシングレット s_b
テトラヒドロフラン THF
トリフルオロ酢酸 TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート TOTU

以下の実施例を、上で明記された一般的又は特定の方法と同様に製造した。

実施例１: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−クロロカルボニルプロピオン酸メチル
Z−asp−OMe (175g、622mmol)をTHF(1750ml)に溶解し、そして2mlのDMFと混合した。86.9g (684mmol)の塩化オキサリルを200mlのTHFに溶解し(わずかに発熱)、室温(RT)まで冷
却し戻してアミノ酸の溶液に1時間(h)かけて滴下した。さらにRTで1時間後、この溶液に最初に窒素を10分間スパージし（sparged）、ロータリーエバポレーターで最高30℃にて濃縮し、そしてトルエンと繰り返し共沸させた。得られたくすんだ白色の固体を乾燥してインハウス・バキューム（in−house vacuum）(約1.5mbar)下で一定の重量とし、そしてさらに精製することなくさらに反応させた。収量： 186.6g (定量的)。

実施例２: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソペンタン酸メチル臭化銅(I)(60.9g、425mmol、1.2当量(eq.))を3リットルの4ッ口フラスコ(滴下漏斗、内温計、アルゴン注入口、ゴムセプタムを備え、冷却浴中にある)中に導入し、250mlのTHFと混合した。分液漏斗に、最初に10℃で臭化リチウム(75g、864mmol、2.4eq.)を入れて470mlのTHFとアルゴン下で混合した。溶解とRTまでの冷却が完了すると、この溶液を臭化銅の懸濁液に移した。得られた無色からわずかに緑色の溶液を−60℃に冷却し、そして塩化メチルマグネシウム(141mlの3.0M THF溶液、423mmol)を15分以内に加えた。どろどろとした黄色沈殿物が形成され、そして温度をRTまで上げた。再び−60℃まで冷却した後、実施例１からの溶液(106gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−クロロカルボニルプロピオン酸メチル、353mmol、及び360mlのTHFから製造された)を約30分かけて加え、そして温度を−25℃以下に維持した。添加が終了した後、この混合物をさらに1時間撹拌し、そして固体の塩化アンモニウム(30g)を−15℃で加えた。さらに2時間後、この混合物をろ過し、ろ液を400mlのヘプタンで希釈し、そして200mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物をRTで1時間撹拌した時点で、有機相を除去し、そして繰り返し洗浄し、そして水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮し、そして1kgのシリカゲルで1:3〜1:1の酢酸エチル／ヘプタンを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を合わせて減圧下で乾燥した後、83g (収率84％)の白色固体を得た。 ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃): 7.4 (m，5H); 5.78 (m，1H); 5.18 (s，2H); 4.6 (s，1H); 3.75 (“s”、3H); 3.3−2.9 (2dd，2H); 2.2 (s
，3H)

実施例３: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソヘプタン酸メチル塩化N−プロピルマグネシウム(ジエチルエーテル中2M)をここでは使用して、クロマトグラフィー精製を省略したことは異なるが、実施例２と同様にして製造を行った。代わりに、得られた暗色粗生成物を1:1DCM／ヘプタンに入れ、Celiteを通してろ過した。活性炭で処理してろ過した後、所望の生成物を収率93％で得た。
¹H NMR (300 MHz、CDCl₃): 7.4 (m，5H); 5.78 (m，1H); 5.17 (s，2H); 4.6 (s，1H); 3.73 (“s”、3H); 3.3−2.9 (2dd，2H); 2.4 (m，2H); 1.6 (m，2H、重複); 0.9 (m，3H)

実施例４: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル
BAST (Deoxofluor、60g、271mmol、2.95eq.)を最初に不活性プラスチック製の1リットルフラスコに入れて、実施例２からのケトンと混合し、40mlのジクロロメタン中に溶解／懸濁させた。1日の反応時間後と再び12時間後に、各場合に25ml (113mmol)のBASTを加え、そして混合物をさらにRTで撹拌した。さらに12時間後、ジクロロメタンを加え、そして生じた溶液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に温度を30℃以下に維持しながら素早く滴下した。有機相を除去し水相をジクロロメタンで繰り返し抽出し、そして合わせた有機相を水、1NHClそして飽和NaCl溶液で洗浄し、ナトリウム溶媒和物（solvate）で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。次いで褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1
ヘプタン／MTBE〜2:1)にかけた。
生成物のフラクションを合わせて減圧下のエバポレーションにより濃縮した。
収量： 22.3g、56％。¹H NMR (300 MHz、CDCl₃): 7.4 (m，5H); 5.45 (m，1H); 5.18 (s，2H); 4.6 (s，1H); 3.78 (“s”、3H); 2.4 (m，2H); 1.7 (m，3H)

実施例５: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロヘプタン酸メチル
実施例４と同様にして製造を行った。
¹H NMR (300 MHz、CDCl₃): 7.4 (m，5H); 5.46 (m，1H); 5.17 (s，2H); 4.6 (m，1H); 3.77 (“s”、3H); 2.4 (m，2H); 1.8 (m，2H、重複); 1.5 (m，2H); 0.95 (m，3H)
本発明の最終生成物を得るための一連の4,4−ジフルオロヘプタン酸誘導体における全てのさらなる反応は、全体を対応するペンタン酸誘導体と同様にして行った。

実施例６: (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル臭化水素酸塩
実施例４からの化合物10gをRTで35mlの氷酢酸33％HBrと混合し、そして40分間撹拌した。続いて、400mlの冷ジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を4℃で3時間保存した
。沈殿した生成物をガラスフリットを通して吸引ろ過し、冷エーテルで充分に洗浄し、そして溶媒残留物を減圧下で除去した。これは次の反応で直接使用することができる。収量： 6.67g (82％)
¹H NMR: 8.5 (s_b、3H); 4.3 (t，1H); 3.76 (s，3H); 2.53 (m，2H); 1.7 (t，3H).

実施例７: (S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナトペンタン酸メチル
実施例６からの化合物(6.76g、28.8mmol)を最初に240mlのジクロロメタン及び9.46ml(117mmol、4.05eq)のピリジン中に入れて溶解し、0℃まで氷浴中で15分間冷却し、そして19.86mlのホスゲンの20％トルエン溶液(37.54mmol、1.3eq)と20−30秒以内で混合した。この混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、次いで反応混合物を半分のモル濃度の冷HCl及び氷で抽出した。水相をジクロロメタンで再抽出し、そして合わせた有機相を氷及び飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、乾燥剤をろ別した。減圧下でエバポレーションにより濃縮すると5.21gの褐色油状物(94％の収率に対応する)が残り、これをさらに直接反応させた。

実施例８: (S)−2−[(3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸
実施例７からの252mg (1.3mmol)のイソシアネートを、0℃で5mlのTHFに溶解し、そして109mg (3.25mmol、2.5eq.)の炭酸水素ナトリウム及び209mg (1.37mmol、1.05eq.)の3−アザスピロ[5.5]ウンデカンと混合した。この混合物を終夜撹拌し、沈殿した塩を除去し、
そして反応混合物を2.5mlの1MLiOH溶液(2.5mmol、1.9eq.)で直接処理した。反応をHPLC−MSでモニタリングした。反応物の質量ピークが完全に消失したら混合物を希HClを用いて注意深く酸性化し、そして生成物を酢酸エチルを用いた抽出により単離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。収量： 440mg (定量的)。粗生成物をその後のアミドカップリングで直接使用した。

実施例９: N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド
実施例８からの粗生成物、(S)−2−[(3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸を6mlの2:1 THF／DMFに溶解し、そして161.8mg (1.365mmol、1.05eq.)の1−アミノ−1−シクロプロピルニトリル塩酸塩及び176.9mg (1.3mmol、1eq.)の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールと混合し、0℃に冷却して250mg(1.3mmol、1eq.)のEDCI及び0.496ml (3.9mmol、3eq.)の N−エチルモルホリンと混合した。続いて、この混合物を0℃からRTまで2時間撹拌し、THFを減圧下で留去し、酢酸エチルを
加えて、この混合物を高度希釈HCl、sat.NaHCO₃溶液及びsat. NaCl溶液と共に振盪した。有機相の濃縮後、分取HPLC分離(Merck Hibar Purospher RP18、250x25、アセトニトリル−水−TFAの標準グラジエント)を直接行った。生成物フラクションを合わせて凍結乾燥した。
収量： 222mg、理論量の43％。
¹H NMR: 8.82 (s，1H); 6.6 (s，1H); 4.31 (m，1H); 3.28 (約（about)、4H); 2.29 (m，2H); 1.7−1.1 (mm、約20H);MS (ESI⁺): 397.17

実施例10: 8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニルクロリド
1.57mlのホスゲン (トルエン中20％溶液、2.96mmol)を最初に5mlのジクロロエタンに入れて、−20℃に冷却し、次いで8−アザスピロ−[4,5]デカン (750mg、2.96mmol)及びトリエチルアミン (1.28ml、9.2mmol、3.1eq.)の混合物をゆっくりと加えた。30分後、この混合物をRTまで昇温させて;1時間後、LC−MSによると少量の出発物質がまだ存在していたが、３つの新しいピークもあった。続いて、この混合物を2N水性HClに加え、水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し; 続けて、この混合物をロータリリーエバポレーションにより減圧下で濃縮した。粗製収量: 592mg
この物質をさらに精製することなくさらに直接反応させた。一般的方法: 実施例19を参照のこと。

実施例11: (S)−4−カルボキシメチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル
この化合物は、市販されているか、又は文献の方法により、Z−Asp−OHをパラホルムアルデヒドと共にベンゼン中ウォーターセパレーターで還流させることにより製造することができる。

実施例12: (S)−4−クロロカルボニルメチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル
実施例11からの化合物を、実施例1に記載される方法と同様に、(S)−4−クロロカルボニルメチル−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルに変換した。このようにして得られた生成物をさらに精製することなくその後の反応で使用した。

実施例13: (S)−5−オキソ−4−(2−オキソプロピル)オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル
CuBr (24.54g、168mmol、1.2 eq.)及びLiBr (29.18g、336mmol、2.4 eq.)を最初にアルゴン下でベークアウトしたフラスコに入れ、次いで600mlの無水THFに溶解し、そしてRTで20分間撹拌した。これにより透明な黄色−橙色溶液が生じた。次いでこの混合物を−78℃に冷却し、そしてMeMgCl溶液(55.46ml、168mmol、1.2eq.)をそれに滴下した。これにより撹拌するのが困難な黄色懸濁液が生じたため、さらに75mlのTHFを滴下し;この混合物を続けて−60℃で15分間撹拌した。約150mlのTHFに溶解された実施例12からのカルボニルクロリド(41.67g、140mmol)を最初に−60℃で撹拌し、次いでゆっくり滴下した。このようにして形成した反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。約100mlの飽和NH₄Cl溶液を加えることにより後処理を行い; この混合物を−60℃で10分間激しく撹拌し、次いで200mlのヘプタン及び60mlの水を加え、そして混合物をRTでさらに15分間撹拌した。相を分離し、そして水相を50mlの1MHClと混合し(緑色溶液)、そして約100mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を2MHCl溶液で、飽和NaHCO₃及び飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。続いて、精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5:1−2:1 ヘプタン／酢酸エチル)により行い;生成物フラクションを合わせて減圧下で溶媒残留物を除去した。収量： 21.6g、理論量の56％
¹H NMR (250 MHz、390 K、DMSO−d6): 7.35 (s，5H); 5.43; 5.22 (2 d、2H); 5.13 (d、2H); 4.4 (dd、1H); 3.26、3.04 (各2 dd、2H); 2.07 (s，3H).

実施例14: (S)−4−(2,2−ジフルオロプロピル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル
実施例13からの化合物の15.52g(56mmol)を5mlのジクロロメタンに懸濁し、そして撹拌しながら25g (20.8ml、2.02eq.)のBASTと混合した。14日間、この混合物をアルゴン下で撹拌した。中間LC−MSスペクトルは、3日後及び9日後には変換がまだ完了していないことを示した。後処理のために、冷却した炭酸水素ナトリウム溶液に反応溶液を滴下し（激しいガス発生）、そしてさらに約30分間撹拌し(ガス発生無し)、次いで水溶液を振盪によりDCMで2回抽出した。水相を希HCl溶液でpH3に調整し、そしてDCMで2回以上振盪して抽出した。有機相を合わせて飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレーションにより減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルを通してDCM／メタノール(0−6％メタノール)を用いるクロマトグラフィーにかけて、生成物フラクションを合わせて減圧下で溶媒残留物を除いた。収量： 8g、理論量の48％に対応。

実施例15: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸
実施例14からの化合物 (4.9g、16.37mmol)を30mlのアセトンに溶解し、そして0℃に冷却し、次いで1N 水酸化ナトリウム溶液(32.74ml、32.74mmol、2eq.)を加えた。約2.5時間、反応混合物を室温で撹拌し; LC−MSによる反応のモニタリングは、完全な変換を示した。この後、20mlの1NHClを加え、アセトンを減圧下で留去し、そして溶液をpH3〜4に調整した。この混合物を酢酸エチルと共に振盪することにより2回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレーションにより減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを使用してDCM／メタノールグラジエント(0−6％メタノール)を用いてクロマトグラフィーにかけた。
収量： 4.7g (定量的)。

実施例16: (S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸
実施例15からの化合物 (2.99g、10.44mmol)を40mlのメタノールに溶解し、そして580mgの10％Pd／Cを加えた。水素添加を2barで3時間行った。無視できるほど少量のZ脱離が検出された。さらに300mgの触媒を加え、そして水素添加をさらに2時間行った−少ない変換。同じ量の触媒を再び加え、そして水素添加を終夜行った; そのときに初めて変換が完了した。混合物をろ過して触媒をのぞき、そしてエバポレーションにより濃縮した。残留物を一部ジオキサン／水 (40ml)に溶解し、そして炭酸ナトリウム(700mg、0.6eq)、10.4ml
の1NNaOH溶液 (10.4mmol、1eq.)及び2,6gのジ−tert−ブチルジカーボネート (11.94mmol、1.14eq.)を加えた。約2時間後、変換は完了した。この溶液をエーテルで抽出し、そし
てエーテル相を廃棄した。続いて、水相をpH3に1NHClを用いて酸性化し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別し、そして減圧下でエバポレーションにより濃縮した。
収量： 950mg、理論量の36％。
¹H NMR: 12.8 (s，1H); 7.25 (d、1H); 4.11 (t，1H); 2.3 (m，br.、2H); 1.6 (t，3H);
1.37 (s，9H)。

実施例17: [(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチ
ル]カルバミン酸tert−ブチル
1.35g (5.33mmol)の実施例16からの生成物、810mg (6.83mmol、1.3eq.)の1−アミノ−1−シクロプロピルニトリル塩酸塩及び943mg (6.93mmol、1.3eq.)のHOAtを18mlのジクロロメタンに溶解又は懸濁させ、0℃に冷却し、次いで1.33g (6.93mmol、1.3eq.)のEDCI及び1.76ml (1.596g、13.86mmol、2.6eq.)のNEMと混合した。この混合物を0℃からRTで16時間撹拌した。次いで反応混合物を40mlのDCMで希釈し、そして1NHCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして飽和NaCl溶液溶液と共に振盪して抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレーションすることにより濃縮した。生成物はさらなる反応には充分きれいであった。
収量： 1.5g、理論量の89％。

実施例18: N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロペンタンアミド
Boc保護基を外すために、実施例17からの化合物 (580mg、1.83mmol)を10mlの1:1 TFA／DCMと混合し、そしてRTで30分間撹拌した。続いて、混合物を減圧下でエバポレーション
することにより濃縮し、そしてジクロロメタン及びトルエンと共沸蒸留し、そして溶媒残留物を高真空下で除去した。生成物はトリフルオロ酢酸塩として存在していた。
収量： 340mg。

実施例19: 一般的製造方法: N−カルボニルクロリドとC−末端保護アミノ酸単位との反応
C−末端保護されているか又はアミドとして存在する1mmolの遊離アミノ酸(例えば塩基性処理により遊離された後の実施例18からの生成物)を10mlのTHFに溶解し、0℃に冷却した。次いで、実施例10からの酸塩化物(5mlの冷THFに溶解した1mmol)をゆっくりと2回に分けて60分かけて加えた。続いて、この混合物をさらに終夜撹拌した。反応混合物を50mlのジクロロメタンに加え、水及び飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。続いて得られた油状生成物を各場合にHPLC (RP−18、アセトニトリル−水)により直接精製し、そして生成物フラクションを凍結乾燥した。このウレア形成プロセスにおける収率は、理論量の約10〜50％であった)。

実施例20: (S)−5−オキソ−4−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル
実施例13と同様に、(S)−5−オキソ−4−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルを、THF中にて(S)−4−クロロカルボニルメチル−5−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル(5.00g、16.8mmol)及び15mlの20％塩化ベンジルマグネシウム溶液(20.2mmol、1.2eq)から開始して製造した。生成物を黄色油状物として得た。収量： 5.0g、理論量の84％。

実施例21: (S)−4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル
実施例14と同様に、(S)−4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル)−5−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルを、(S)−5−オキソ−4−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル(5.00g、14.2mmol)及びBAST (12.5g、56.60mmol、4eq.)から開始して製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール)の後、純粋な (S)−4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルを黄色油状物の形態で得た。
収量： 1.2g、理論量の23％

実施例22: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸
実施例15と同様に、(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸を、(S)−4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジル(1.2g、3.20mmol)から開始して製造した。生成物を黄色油状物の形態で得て、これをその後の反応に直接使用した。
収量： 1.02g、理論量の88％。

実施例23: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル
塩化トリメチルシリル(0.61g、5.61mmol、2eq)を、(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸 (1.02g、2.81mmol)の40mlのメタノール中の溶液に滴下した。添加が終了した後、混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を以下の反応で粗製で使用した。
収量： 1.0g、理論量の94％。

実施例24: (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル
三ッ口フラスコ中で、(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニル−ペンタン酸メチル(1.0g、2.65mmol)を25mlのメタノールに溶解した。排気とアルゴンスパージング（sparging）を繰り返した後、350mgのPd／C (10％)を加えた。再び脱気及びアルゴンスパージングをした後、アルゴン雰囲気を水素と置き換えた(H₂ガスバルーン)。この混合物をRTで3時間撹拌した。不完全な変化のため、さらに350mgの触媒を加え、混合物をさらに5時間RTで水素添加した。変換が完了すると、反応混合物をろ過した。混合物を20mlのメタノールで洗浄し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションすることにより濃縮した。ロウ状の残留物を得、これは、所望の生成物に加えて、少量の一脱フッ素化（monodefluorinated）生成物及び二脱フッ素化（didefluorinated）生成物を含有していた。この残留物を、さらに精製することなくさらなる反応に使用した。
収量： 530mg、理論量の82％。

実施例25: (S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナト−5−フェニルペンタン酸メチル
アルゴン下で、(S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル(400mg、1.64mmol)を20mlのジクロロメタンに溶解した。RTにて、ピリジン(520mg、4eq.)を滴下し、そして生じた溶液を15分間撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、そしてホスゲンの20％トルエン溶液(2.16ml、4.1mmol、2.5eq.)と混合した。混合物をRTで90分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。混合物を10mlのトルエンとさらに2回以上共蒸留（codistilled）させた。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなく以下の反応に使用した。
収量： 425mg、理論量の96％。

実施例26: (S)−2−[(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル
(S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナト−5−フェニルペンタン酸メチル(425mg、1.58mmol)を25mlのジクロロメタンに溶解した。8−アザスピロ[4.5]デカン (220mg、1.58mmol、1eq.)及びDIPEA (269μl、204mg、1.58mmol、1eq.)をこの溶液に加え、これをRTで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加）により精製した。生成物含有フラクションを合わせて減圧下で溶媒を除去した。
収量： 245mg、理論量の38％

実施例27: (S)−2−[(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニル−ペンタン酸
(S)−2−[(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル(240mg、0.59mmol)を15mlのTHF及び5mlのメタノールの混合物に溶解した。42mgのLiOH (1.76mmol、3eq.)の5mlの水中の溶液を加え、そして混合物をRTで3時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をpH＝3に2MHCl溶液を加えることにより酸性化した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残った水相を酢酸エチルで抽出した。続いて、有機相をさらに水で3回洗浄し、そして飽和NaCl溶液で1回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体の形態で得、これをさらに精製することなく以下の反応で使用した。
収量： 192mg、理論量の82％。

実施例28: N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド
DIPEA (331μl、252mg、1.95mmol、4eq.)、HATU (185mg、0.49mmol、1eq.)及び1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(58mg、0.49mmol、1eq.)を、粗生成物として得られた(S)−2−[(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸(192mg、0.49mmol)の10mlのDMF中の溶液に続けて加えた。反応混
合物をRTで終夜撹拌し、そして次の日、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加)により精製した。表題化合物は無色の結晶性物質の形態で得られた。
収量： 34mg、理論量の15％。
¹H NMR: 8.83 (s，1H); 7.48−7.15 (m，5H); 6.62 (s，1H); 4.39 (m，1H); 3.30−3.15
(m，6H); 2.39 (m，1H); 2.22 (m，1H); 1.65−1.05 (mm、約16H);MS (ESI⁺): 459.2

実施例29: 9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル
3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.98mmol)を、10mlの無水メタノールに溶解した。3gのモレキュラーシーブ(3Å、これは高真空下で予め乾燥されている)をこの溶液に加えた。次いでアルゴン下、氷酢酸(0.55ml、10eq.)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン (0.69ml、3.5eq.)及び4.4mlの1MNaCNBH₃THF溶液 (4.4mmol、4.5eq.)を続けて加えた。RTで20分間撹拌した後、混合物を60℃に加熱し、そしてこの温度で約15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに入れ、1M NaOH溶液及びNaCl溶液で続けて洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、生成物を無色油状物として得た。
収量： 318mg (定量的)

実施例30: 3−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン
粗生成物として得られた9−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(318mg、0.98mmol)を6mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却しながら1mlの4M HClジオキサン溶液(4mmol、4eq.)と混合した。この混合物をRTで約16時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物を20mlの水に入れて凍結乾燥した。このようにして、3−シクロプロピル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩を粗生成物として無色の非晶質物質の形態で得、これはさらなる反応に充分なほどきれいであった。
収量： 252mg、定量的。

このようにして得られたピペリジン誘導体を、上記の実施例におけるように表1a及び1bに列挙される最終生成物に変換した。

実施例31: 9−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル
3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.59mmol)を10mlの無水ジクロロメタンに溶解し、そしてブチルアルデヒド (52μl、1eq.)と混合した。氷浴で冷却しながら、17μlの氷酢酸 (0.5eq.)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (137mg、1.1eq.)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌した。不完全な反応のため、ブチルアルデヒド (52μl、1eq.)、氷酢酸 (17μl、0.5eq.)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (137mg、1.1eq.)を再び加えた。RTでさらに4時間撹拌した後、少量の水を加え、そして反応混合物を飽和NH₄Cl溶液で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去した。生成物は無色油状物として得られた。
収量： 211mg (定量的)

実施例32: 3−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン
粗生成物として得られた9−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(183mg、0.59mmol)を4mlのジクロロメタンに溶解し、そして0.6mlのHClの4Mジオキサン溶液(2.4mmol、4eq.)と氷浴で冷却しながら混合した。この混合物をRTで約16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を20mlの水に入れて凍結乾燥した。このようにして3−ブチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸を粗生成物として無色非晶質物質の形態で得、これはさらなる反応に充分なほどきれいであった。収量： 176mg、定量的。

このようにして得られたピペリジン誘導体を、上記の実施例におけるように、表1a及び1bに列挙される最終生成物に変換した。

実施例33: 1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸
3.0g (14mmol)のエチルエステル前駆体、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル、を5mlのメタノールに溶解し、そしてRTでゆっくりと28ml (2eq.)の1MLiOH溶液と混合した。この混合物を終夜撹拌し; HPLC−MSは反応の完了を示した。メタノールを減圧下で留去し、残留物を1mlのHClを用いて過剰の酸が存在しないように注意深く酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下でエバポレーションすることにより濃縮した。収量： 2.25g、理論量の86％。

実施例34: [(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]カルバミン酸tert−ブチル
5gのBoc−(S)−Leu−OH (21.6mmol)、3.3gの1−アミノシクロプロパンカルボニトリル
塩酸塩(28.1mmol、1.3eq.)及び3.8gのHOBt (28.1mmol、1.3eq.)を60mlのジクロロメタン中に懸濁し、そして0℃で5.4gのEDCI (28.1mmol、1.3eq.)及び7.15mlのNEM (6.5g、56.2mmol、2.6eq.)と続けて混合した。混合物を0℃〜RTで終夜撹拌し、酸性(1MHCl溶液)、塩基性(飽和NaHCO₃溶液)及び中性(飽和NaCl溶液)の条件下で振盪することにより抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。次いで混合物をシリカゲルで酢酸エチル／ヘプタンにてクロマトグラフィーにかけた。収量： 3.62g、理論量の57％。
¹H NMR: 8.82 (s，1H); 6.92 (d、1H); 3.86 (m，1H); 1.55 (m，1H); 1.47 (m，2H); 1.36 (s，9H); 1.09 (m，2H); 0.86 (dd、6H); MS (ESI⁺): 296.3 .

実施例35: N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]
−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド
実施例34からの生成物、[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]カルバミン酸tert−ブチル、(1.1g、3.72mmol)を20mlの1：1 TFA／ジクロロメタンと混合し、RTで30分間撹拌した。続いて、この混合物を減圧下でエバポレーションすることにより濃縮し、そして再びジクロロメタン及びトルエン中に入れて、溶媒及びTFA
残留物を減圧下で除去した。得られたN−末端保護生成物をさらに直接反応させた。そのうち283mg (1.5mmol)を0℃で136mgのHOAt (1mmol、0.67eq.)、実施例33からの195mgの1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(1mmol、0.67eq.)、268mgのEDCI (1.4mmol、0.93eq.)及び0.32mlのNEM (2.5mmol)と2.5mlのTHF及び0.25mlのDMF中で混合し、そしてこの混合物を0℃〜RTで終夜撹拌した。続けて、溶媒を減圧下で留去し、そして残留物を酢酸エチルに入れて飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和NaCl溶液と共に振盪することにより抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒をエバポレートした後、RP−HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加)を使用して精製した。生成物のフラクションを合わせて凍結乾燥した。収量： 25mg (混合フラクションを含まない)、理論量の7％に相当する。¹H NMR: 8.81 (s，1H); 7.84 (d、1H); 4.20 (m，1H); 3.83 (s，4H); 2.22 (m，1H); 1.75−0.8 (3m、約13 H; 1.05 (m，2H); 0.82 (dd、6H); MS (ESI⁺): 364.2。

表1aに列挙される実施例を、上記の方法と同様の方法で製造した。表1aは、添付のキャラクタリゼーションと共に実施例を示す:

さらなる本発明の実施例の製造のために本明細書中にて使用されたさらなるスピロ環式アミン類を以下のように製造した: スピロ環式アミン 7−シクロ−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]−ノナン、7−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、2−シクロプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン、2−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、2−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、9−シクロプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン及び4−シクロ−プロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカンを、上記の実施例29−32に従って、市販のtert−ブチルオキシカルボニル−保護前駆体から出発して製造した。

2−シクロプロピルメチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンを、3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(市販されている)を臭化シクロプロピルメチルでアルキル化し、続いてtert−ブチルオキシカルボニル保護基をTFAを用いて脱離することにより得た。6−アザスピロ[2.5]オクタンは文献に従って製造することができる(Bull. Soc Chim. France 10、2572−81 (1964))か、あるいは以下に記載されるように4−メチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをシクロプロパン化し、次いでtert−ブチルオキシカルボニル保護基を脱離することにより得た。

実施例58: 6−アザスピロ[2.5]オクタン

ベークアウトした乾燥フラスコに保護ガス(アルゴン)下で、9.90gの亜鉛粉(151mmol)及び1.50gのCuCl (15.15mmol)の20mlの無水ジエチルエーテル中混合物を50℃ (浴温)で約100分間撹拌した。混合物を15℃ (浴温)に冷却した。6.1mlのジヨードメタン(75.0mmol)、7.8mlの無水ジメトキシエタン及び最後に4.27gの4−メチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(21.7mmol)を続けて素早く滴下した。反応混合物を徐々に50℃ (浴温)まで加熱し、そしてこの温度で約20時間撹拌した。この期間後、まだ変換が不完全であったため、さらに20mlのジエチルエーテル及び6.1mlのジヨードメタンを冷却しながら加えた。反応混合物を50℃(浴温)にさらに8時間加熱した。冷却後、THFで希釈し、そしてCeliteを通してろ過した。ろ液を4.3gのp−トルエンスルホン酸及び２、３滴の水と混合し次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を100mlのTHFに溶解し、そして7.09gのBoc無水物(1.5eq.)及び5.5mlのDIPEA (1.5eq.)と混合した。この混合物をRTで48時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を約150mlのジエチルエーテルと共に撹拌した。混合物を吸引ろ過し、そしてフィルター残留物をジエチルエーテルで充分に洗浄した。このようにして得られたろ液を濃縮した。残っていたものは油状物であり、これを200mlのジクロロメタンに入れて、sat. NaHCO₃溶液で2回、そして希HCl溶液(pH＝5)で1回洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして、2.8gの6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルを淡色油状物として得た。この油状物を5mlのジクロロメタンに溶解し、そして10mlのTFA及び0.5mlの水の混合物と混合した。RTで48時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと3回以上共沸させた。このようにして、6−アザスピロ[2.5]オクタンをTFA塩として褐色油状物の形態で得、これはさらなる反応に充分なほどきれいであった。
収量： 1.50g (理論量の31％) MS (ESI⁺): 112。

このようにして得られた6−アザスピロ[2.5]オクタンを実施例61−63及び68−70に記載された本発明の化合物に変換した。

実施例59: (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル塩酸塩

約5℃ (氷浴冷却)にて、8.2mlの塩化チオニル (112.6mmol; 1.5eq.)を、100mlのメタノール (p.a.)にアルゴン下で滴下した。この混合物を30分以内にRTまで昇温させてさらに30分間撹拌した。19.0gの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸 (75.0mmol)をこの反応混合物に少しずつ加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。その後、反応混合物を35℃ (内温)まで加温し、そしてこの温度でさらに3時間撹拌した。続いて、この混合物を減圧下で濃縮し、 (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル塩酸塩をわずかに褐色の結晶性固体として得、これはさらなる反応のために充分にきれいであった。収量： 13.5g (理論量の89％)。

実施例60: (S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナトペンタン酸メチル

アルゴン下にて、2.0gの (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル塩酸塩(9.8mmol)を80mlのジクロロメタンに溶解し、3.2mlのピリジン (4eq.)と混合し、そして約5℃(氷浴)に冷却した。10分後、6.7ml(1.3eq.)のトルエン中20％ホスゲン溶液をゆっくりと滴下した。生じた懸濁液を氷浴で冷却しながら3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をトルエンに入れてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、(S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナトペンタン酸メチルを褐色油状物として得、これをその後の反応でさらに精製することなく使用した。収量： 1.1g (理論量の58％)。

実施例61: (S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル

0.75gの6−アザスピロ[2.5]オクタントリフルオロ酢酸塩(3.30mmol、1eq.)及び0.75mlのDIPEA (1.3eq.)の6mlのジクロロエタン中の溶液をアルゴン下で、0.65gの (S)−4,4−
ジフルオロ−2−イソシアナトペンタン酸メチル(3.36mmol)の4mlのジクロロエタン中の溶液に加えた。反応混合物をRTで終夜撹拌した。混合物を10mlのジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。
このようにして得られた残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加）により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥した。
収量： 200mg、理論量の20％ MS (ESI⁺): 305。

実施例62: (S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸

365.0mgの (S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル(1.2mmol)を10.8mlのTHF及び3.6mlのメタノールの混合物に溶
解した。3.6mlの1MLiOH水溶液(3eq.)をこの溶液に加えた。この混合物を45℃ (浴温)で1
時間撹拌し、次いで3.6mlの1MHCl溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、そしてDMFと2回以上共沸させた。このようにして得られた(S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6
−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸は次の反応には充分にきれいであった。収量：400mg (定量的)

実施例63: N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

142.3mgの1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(1.2mmol、1.0eq.)、163.3mgのHOAt (1.0eq.)、0.61mlのDIPEA (3eq.)及び456mgのHATU (1.0eq.)を、348.0mgの(S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロペンタン酸(1.2mmol)の5mlのDMF中の溶液に続けて加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を10mlのジクロロメタンに入れ、少量のsat. NaHCO₃溶液で洗浄し、次いで少量の希HCl溶液(pH＝5)で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥した。このようにして得られた残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加）により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥した。このようにして、N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミドを無色非晶質固体として得た。
収量： 200mg 、理論量の47％。MS (ESI⁺): 355.1。
¹H NMR: 8.85 (s，1H); 6.68 (d、1H); 4.30 (m，1H); 3.30−3.40 (m，4H); 2.30 (m，2H); 1.60 (t，3H); 1.50 (m，2H); 1.25 (m，4H); 1.10 (m，2H); 0.30 (s，4H)。

実施例64: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル

ベークアウトしてアルゴンパージしたフラスコで、3.7gの臭化リチウム(2.4eq.)及び4.38g (1.2eq)のCuBr−Me₂Sを55mlの無水THFに溶解し、そしてRTで20分間撹拌した。生じた黄色溶液を−70℃に冷却し、そして16.2ml(1.2eq.)の塩化ベンジルマグネシウム溶液(THF中20％)と混合した。さらに−70℃で20分後、5.32gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−クロロカルボニルプロピオン酸メチル(実施例1) (17.75mmol)の15mlのTHF中の溶液を加えた。2時間後、混合物をゆっくりと−35℃まで加熱し、そして50mlのsat. NH₄Cl溶液を加えた。反応混合物を400mlのジクロロメタンで希釈し、100mlの2MHCl溶液で洗浄した。水相を50mlのジクロロメタンで2回以上洗浄した。合わせた有機相を2MHCl溶液、sat. NaHCO₃溶液そしてsat. NaCl溶液で続けて洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。 (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチルを黄色油状物として得、これを次の工程でさらに精製することなく使用した。収量： 6.39g (定量的)

実施例65: (S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル

テフロン（登録商標）容器で、6.3gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(17.7mmol)を10mlのジクロロメタンに溶解した。
アルゴン下、5gのBAST(1.28eq.)を加えた。反応混合物を40℃(浴温)で20時間撹拌した。
さらに5gのBAST(1.28 eq.)を加え、そして混合物を40℃でさらに20時間撹拌した。反応混合物を500mlの氷冷NaHCO₃溶液に加え、そして200mlのジクロロメタンで希釈した。相を分離し、そして水相を100mlのジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機相を1MHCl溶液、そしてsat. NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物(暗褐色油状物)を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて精製した。(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチルを黄色ロウ状物質として得た。
収量： 3.03g (理論量の45％)。

実施例66: (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル

3.0gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル(8.0mmol)を8.0ml (5eq.)の氷酢酸中30％ HBr溶液と氷浴で冷却しながら混合し、そして3時間撹拌した。100mlのジエチルエーテルを加え、そして生じた沈殿を吸引ろ過した。このようにして得られた粗生成物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％TFAの添加)により精製した。凍結乾燥後に得られた非晶質固体をジクロロメタンに入れ、そしてsat. NaHCO₃溶液で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして、 (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニル−ペンタン酸メチルを黄色油状物として得た。
収量： 817mg (理論量の42％)

実施例67: (S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナト−5−フェニルペンタン酸メチル

817mgの(S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル(3.36mmol)
を20mlのジクロロメタンに溶解し、1.08mlのピリジン(4eq.)と混合し、そして約5℃(氷浴)に冷却した。10分後、2.3ml (1.3eq.)のトルエン中20％ホスゲン溶液を滴下した。生じた懸濁液を氷浴で冷却しながら4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をトルエンに入れてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、 (S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナト−5−フェニルペンタン酸メチルを橙色油状物として得、これをさらに精製することなくその後の反応で使用した。収量： 943mg (定量的)

実施例68: (S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル

(S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチルを、実施例61と同様に、904mgの (S)−4,4−ジフルオロ−2−イソシアナト−5−フェニルペンタン酸メチル(3.36mmol)及び907mgの6−アザスピロ[2.5]オクタントリフルオロ酢酸塩(1.2eq.)から始めて製造した。分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加)によるクロマトグラフィー分離により (S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチルを黄色油状物として得た。収量： 234mg (理論量の18％)

実施例69: (S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸

(S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸を実施例62と同様にして、234mgの(S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸メチル(0.62mmol)から始めて製造した。分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％TFAの添加)によりクロマトグラフィー精製して(S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸を無色非晶質固体として得た。
収量： 41mg (理論量の18％)。

実施例70: N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニル−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

13.3mgの1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(1.0eq.)、15.2mgのHOAt (1.0eq.)、57μlのDIPEA (3eq.)及び42.5mgのHATU(1.0eq.)を41.0mgの(S)−2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボニル)アミノ]−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸 (0.11mmol)の5mlのDMF中溶液に続けて加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取HPLC(グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加)により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥した。このようにして、N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニル−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミドを無色非晶質固体として得た。
収量： 30mg、理論量の62％。
¹H NMR: 8.85 (s，1H); 7.22−7.40 (m，5H); 6.68 (d、1H); 4.40 (m，1H); 3.20−3.40
(m，6H); 2.15−2.40 (m，2H); 1.48 (d、2H); 1.25 (t，4H);1.10 (d、2H); 0.30 (s，4H);MS (ESI⁺): 431.3。

実施例71: 8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド

1.0gの8−アザスピロ[4.5]デカン (7.2mmol)を25mlのジクロロメタンに溶解した。1.5mlのトリエチルアミン (1.5eq.)を加えた後、混合物を0℃に冷却した。この温度にて、0.48mlのクロロスルホン酸(chorosulfonic acid)(7.2mmol、1eq.)の5mlのジクロロメタン中溶液、次いで1.9mlのピリジン (3.2eq.)を加えた。この混合物をRTで48時間撹拌した。反応混合物を1MHCl溶液で洗浄し、そして水相を除去した。その後、有機相をNa₂CO₃溶液と共に振盪した。このようにして得られた水相を次いで3回以上少量のジエチルエーテルで洗浄した。水相を減圧下で濃縮し、そして3回以上それぞれ20mlのトルエンと共沸させた。残留物を水に入れて凍結乾燥した。このようにして得られた無色残留物をそれぞれ10mlのエタノールで3回以上処理した。合わせたアルコール相を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと2回以上共沸させた。このようにして得られた残留物(1.58gの8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸ナトリウム塩)を30mlのトルエンに懸濁し、そしてアルゴン下で1.65gの五塩化リン (1.1eq.)と混合した。このようにして得られた反応混合物を100℃で18時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、不溶成分からろ別し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。このようにして、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリドを無色油状物として得、これを次の反応においてさらに精製することなく使用した。
収量： 520mg (理論量の3 0％)。

実施例72: (S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロ−ペンタン酸メチル

反応容器において、100mgの (S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル塩酸塩(0.49mmol)を、3mlのアセトニトリル中320mgのN,O−ビス(トリメチルシリル)−アセトアミド(3.2eq.)と混合した。反応混合物を100℃でマイクロ波で30分間処理した。次いで2.5mlのアセトニトリルに溶解した128mgの8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド(1.1eq.)を加え、そして生じた反応混合物を100℃にてマイクロ波でさらに2.5時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして生じた残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加)により精製した。 (S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタン酸メチルを無色非晶質物質として得た。
収量： 75mg、(理論量の41％) MS (ESI⁺): 369。

実施例73: (S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタン酸

(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタン酸を、実施例62と同様にして、50mgの(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタン酸メチル(0.14mmol)から出発して製造した。
収量： 30mg (理論量の62％)

実施例74: N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタアミド

12.0mgの1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(1.2eq.)、13.8mgのHOAt(1.2eq.)、33μlのN−エチルモルホリン(3eq.)及び19.5mgのEDCI (1.2eq.)を、30.0mgの(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタン酸(0.08mmol)の2mlのTHF及び1mlのジクロロメタン中の溶液に続けて加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取HPLC (グラジエント: アセトニトリル／水及び0.05％ TFAの添加)により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて凍結乾燥した。このようにして、N−(1−シアノシクロプロピル)−(S)−2−(8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホニルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタアミドを無色の非晶質物質として得た。
収量： 20mg、理論量の56％。
¹H NMR: 9.1 (s，1H); 7.85 (d、1H); 3.85 (m，1H); 3.00 (m，4H); 2.15 (m，2H); 1.65 (t，3H); 1.55 (m，4H)、1.50 (m，2H); 1.40 (t，4H); 1.37 (m，4H); 1.10 (m，2H);MS (ESI⁺): 419.1。

上で詳細に記載された実施例(実施例1−35及び58−74)と同様にして、以下のさらなる化合物を製造した。

これらのさらなる化合物は、表1b)に添付のキャラクタリゼーションと共に示される:

以下の実施例は、同様の方法で製造することができる:
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−5−メチルヘキシル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4−シクロプロピル−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(2−メトキシフェニル)ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(2−フルオロフェニル)ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ブチル]6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−2−イルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−4−イルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−4−シクロプロピル−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−4−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−3,3−ジフルオロブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4−シクロプロピル−3,3−ジフルオロブチル]−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−2−イルブチル]−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−4−イルブチル]−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(2−メトキシフェニル)ブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(2−フルオロフェニル)ブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−2−イルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−4−イルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−5−メチルヘキシル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4−シクロプロピル−3,3−ジフルオロブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミ
ド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−4−シクロプロピル−3,3−ジフルオロブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(2−フルオロフェニル)ブチル]−7−シクロ−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,1−ジフルオロ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロペンチル]−1,1−ジフルオロ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4−シクロプロピル−3,3−ジフルオロブチル]−1,1−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−1,1−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロペンチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−ピリジン−2−イルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−ピリジン−4−イルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−4,4−ジフルオロ−ブチル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−(2−フルオロフェニル)ブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(4−シアノ−1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−シクロ−プロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−(2−フルオロフェニル)ブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−4,4−ジフルオロブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−ピリジン−2−イルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−4,4−ジフルオロ−4−ピリジン−4−イルブチル]−7−シクロプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−(2−メトキシエチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−9−(2−メトキシエチル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−アミノ−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−ジメチルアミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−7−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド

N−6−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチルカルバモイル]−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸

6−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチルカルバモイル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−1−カルボン酸エチル

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1−ヒドロキシメチル−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボキサミド

8−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチルカルバモイル]−1−オキサ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボン酸

8−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチルカルバモイル]−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボン酸

8−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロペンチルカルバモイル]−1−オキサ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボン酸

7−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチルカルバモイル]−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボン酸

7−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチルカルバモイル]−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−エン−3−カルボン酸

[3−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチルカルバモイル]−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル]酢酸

[3−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロペンチルカル
バモイル]−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル]酢酸

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロペンチル]−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−5−メチルヘキシル]−5−アザ−スピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−5−アザ−スピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(シアノメチルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−(4−フル
オロフェニル)−ブチル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−8−シクロプロピル−1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−8−プロピル−1−オキサ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−7−シクロプロピル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−7−プロピル−1−オキサ−2,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−3−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−7−シクロプロピル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−エン−3−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロブチル]−7−メチル−1−オキサ−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナ−2−エン−3−カルボキサミド

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3,3−ジフルオロ−4−フェニルブチル]−7−メチル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−エン−3−カルボキ
サミド

薬理学的実施例:
ヒトカテプシンＢの触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質を、不活性酵素としてSigma、Wiesbaden、Germany (カタログ番号C8571)から入手した。この酵素を以下のように活性化した:
25μgの酵素を、酢酸緩衝液で12.5μg／mlの濃度に希釈した。１容量部の酵素を20容量部のシステイン溶液と混合し、そして酢酸／Hepes緩衝液で0.11μg／mlの濃度に希釈し、そして37℃で５分間インキュベートした。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの３％ (v／v)ジメチルスルホキシド水溶液と共に(反応１)10分間インキュベートした。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlの３％ (v／v)ジメチルスルホキシド水溶液と共にインキュベートした(反応２)。
反応１及び反応２の両方において、0.3mmol／lの基質を含有する10μlの３％(v／v)ジ
メチルスルホキシド水溶液を加えた後、酵素反応を蛍光分光法(360nm(励起) ／ 465nm(発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、蛍光増加／分として示す。
阻害剤作用は、以下の式により阻害パーセントとして計算する:
阻害％＝100 − [(反応２における蛍光増加／分) ／ (反応１における蛍光増加／分) × 100]。
酵素活性における50％阻害に必要な阻害剤濃度であるIC₅₀を、阻害パーセントを種々の阻害剤濃度でプロットすることにより図式的に決定した。
酢酸緩衝液は、0.1mol／lの酢酸ナトリウム、0.1mol／lの塩化ナトリウム及び0.001％ Pluronic(Sigma、Deisenhofen、Germany) を含有する（pH4.5）。
システイン溶液は、水中0.3mol／lのシステインを含有する。酢酸／Hepes緩衝液は、0.15mol／lの酢酸ナトリウム、0.15mol／lのHepes、0.3mol／lの塩化ナトリウム及び0.001％ Pluronic (Sigma、Deisenhofen、Germany)を含有する（pH6.5）。
酵素溶液は、0.11μg／mlの酵素ドメインを含有する。
基質溶液は0.3mmol／lの蛍光発生基質 2−Arg−Arg−AMC (Bachem、Heidelberg、Germany)を含有する。

ヒトカテプシンＫの酵素活性の測定。
このタンパク質を、Sanofi−Aventis、Frankfurt、Germany製の不活性酵素として入手した。この酵素を以下のように活性化した:
１容量部の酵素を４容量部のシステイン溶液と混合し、そして酢酸／Hepes緩衝液で0.22μg／mlの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの３％ (v／v) ジメチルスルホキシド水溶液と共に(反応１)10分間インキュベートした。酵素阻害活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlの３％ (v／v)ジメチルスルホキシド水溶液と共にインキュベートした(反応２)。
反応１及び反応２において、0.3mmol／lの基質を含有する10μlの３％ (v／v)ジメチルスルホキシド水溶液の添加後、酵素反応を蛍光分光法(360nm (励起) ／ 465nm (発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、蛍光増加／分として示す。
阻害剤作用は、以下の式により阻害パーセントとして計算する:
阻害％＝100 − [(反応２における蛍光増加／分) ／ (反応１における蛍光増加／分) × 100]。
酵素活性における50％阻害に必要な阻害剤濃度であるIC₅₀を、阻害パーセントを種々の阻害剤濃度でプロットすることにより図式的に決定した。
システイン溶液は水中0.3mol／lのシステインを含有する。酢酸／Hepes緩衝液は0.15mol／lの酢酸ナトリウム、0.15mol／lのHepes、0.3mol／lの塩化ナトリウム及び0.001％ Pluronic (Sigma、Deisenhofen、Germany)を含有する（pH6.5）。
酵素溶液は、0.22μg／mlの酵素ドメインを含有する。
基質溶液は、0.3mmol／lの蛍光発生基質Boc−Ala−Gly−Pro−Arg−AMC (Bachem、Heidelberg、Germany)を含有する。

ヒトカテプシンＳの触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質は、R&D Systems、Wiesbaden、Germany (カタログ番号.1183−CY)から不活性酵素として入手した。この酵素を以下のように活性化した:
５容量部の酵素を20容量部の酢酸緩衝液及び50容量部のシステイン溶液と共に37℃で５分間インキュベートした。酵素の活性化後、これをTris／HCl緩衝液を用いて0.65μg／mlの濃度に希釈した。酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの３％(v／v)ジメチルスルホキシド水溶液(反応１)と共に10分間インキュベートした。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlの酵素阻害剤を含有する３％ (v／v)ジメチル
スルホキシド水溶液と共にインキュベートした(反応２)。
反応１及び反応２の両方において、0.15mmol／lの基質を含有する10μlの1.5％(v／v)
ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、酵素反応を蛍光分光法(360nm (励起) ／465nm (発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、蛍光増加／分として示す。
阻害剤作用は、以下の式により阻害パーセントとして計算する:
阻害％＝100−[（反応２における蛍光増加／分）／（反応１における蛍光増加／分）× 100]。
酵素活性における50％阻害に必要な阻害剤濃度であるIC₅₀を、阻害パーセントを種々の阻害剤濃度でプロットすることにより図式的に決定した。
酢酸緩衝液は0.05mol／lの酢酸ナトリウム、0.1mol／lの塩化ナトリウム及び0.001％ Pluronic (Sigma、Deisenhofen、Germany)を含有する（pH5.5）。
システイン溶液は水中0.3mol／lのシステインを含有する。Tris／HCl緩衝液は0.1mol／lのTris／HCl、0.04mol／lのEDTA及び0.001％ Pluronicを含有する（pH＝7.5）。
酵素溶液は、0.65μg／mlの酵素ドメインを含有する。
基質溶液は、0.15mmol／lの蛍光発生基質Z−Val−Val−Arg−AMC (Bachem、Heidelberg、Germany)を含有する。

対応するKi値はCheng−Prusoff式:
K_i ＝ K_i,app／(１＋[Ｓ]／K_M) ; ここでK_i,app ＝ IC₅₀
（K_i,appは、基質濃度[Ｓ]において酵素活性の50％阻害をもたらす競合基質の濃度である)
を適用することにより得た。

表２は、いくつかの代表的実施例について対応する阻害値をKi値の形態で報告する:

本発明の化合物の吸収を予測するためのCaco−2／TC7透過性測定: (Caco−2／TC7 透過性試験)
Sanofi製Caco−2／TC−7細胞を使用した。さらに、HTSマルチウェルプレート(24−ウェル、コーティングなし、Becton Dickinson、Becton Dickinsonフィルターの表面積 0.3cm²)を使用した。フィルター上の細胞密度は２×10⁵／cm²であり、そして細胞株増殖用にT−75フラスコ(空気ぬきキャップを備えたCostar)上で1.3×10⁴／cm²であった。
インキュベーション条件は37℃、空気湿度95％、10％ CO₂であった。培地を週に３回変えた(DMEM、Glutamax I、非必須AA、ペニシリン／ストレプトマイシン、FBS 20％)。
透過性アッセイ条件:頂部(apical）緩衝液HBSS (10mM HEPES及び0.5％ BSAを含む、pH 6.5)及び基底（basal）緩衝液HBSS (10μM HEPES及び５％ BSAを含む、pH7.4)を用いる非対称（asymmetric）スクリーニング条件。透過性実験を、37℃で２時間撹拌しながら行った。サンプルをLC−MSにより分析した。結果を平均Papp値(単一点、cm／秒)として報告した(透過性係数):

B2：２時間後に分析される化合物の側底部（basolateral）量
[A₀]：試験溶液の頂部濃度
Ｓ：「挿入面積」: 0.3cm²
ｔ：時間：２時間

Claims

N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−シクロヘキシルメチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド、
N−[(S)−1−(1−シアノシクロ−プロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキサミド
の化合物、又は該化合物の生理学的に許容される塩、又は該化合物の溶媒和物若しくは水和物。
薬学的に適切でかつ生理学的に適合性の担体、添加剤並びに／又は他の活性成分及び／若しくは賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物を含有することを特徴とする、医薬。