TWI396691B - 螺環腈類、其用途及其製造方法 - Google Patents

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TWI396691B
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Manfred Schudok
Michael Wagner
Armin Bauer
Anna Kohlmann
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Sanofi Aventis
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Description

螺環腈類、其用途及其製造方法
本發明係有關一種可抑制硫醇蛋白酶之式I經取代之碳環系－與雜環系－螺環化合物，及其製法與其作為醫藥之用途。
蛋白質水解酵素(稱為蛋白酶)為一種極重要之酵素，在人類生物體、病原微生物及其他生命型式中構成約2%基因。其特殊重要性在於其藉由在其他蛋白質之活化作用、合成作用或降解作用中扮演影響許多種生理過程之重要角色。此過程無法避免地會造成關鍵性之調節功能，始自受孕、生產、生長、成熟、老化、罹病、直到死亡。
此等不同過程之平衡性對生物體之生命與存活極為重要。當因內在或外來因素(如：遺傳傾向或環境因素)造成蛋白酶催化之過程不平衡時，可能在正常發展過程，急性至嚴重之慢性健康病變，甚至造成威脅生命之疾病中發生大崩盤。
同樣地，蛋白酶必需參與且負責病毒、細菌與其他負責例如：傳染疾病之寄生蟲之複製與傳播，且同樣地，當然亦參與植物界與動物界之所有其他生理與病理生理過程。
由於此點對吾等健康具有普遍重要性，因此已發展出許多種蛋白酶抑制劑，包括已上市或所有發展階段者：不僅作為醫藥，亦可作為診斷劑、疫苗或食品補充劑。
依據與酵素水解相關之催化活性基團，可將蛋白質水解酵素分成5類：天冬胺醯基蛋白酶、絲胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、金屬蛋白酶與蘇胺酸蛋白酶。所有此等類別蛋白酶之抑制劑均已廣泛用於研究許多種不同病變之控制。市面上已有幾種極有效之蛋白酶抑制劑，例如：ACE抑制劑、HIV－1蛋白酶抑制劑，及凝血酶與彈性蛋白酶抑制劑，接著也有許多種抑制劑進入臨床期。其相關摘要說明可參見例如：醫學化學(Medicinal Chemistry),2005,Vol.1,No.1,p.71－104。
半胱胺酸(硫醇)蛋白酶分成三大類：似木瓜蛋白酶、似ICE(半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶)與細小核糖核酸病毒蛋白酶。由機轉之觀點而言，其水解醯胺鍵之過程類似絲胺酸蛋白酶之方式，其係侵入羰基態碳上硫醇鹽陰離子，並形成四面體過渡態。作為最大且最重要之硫醇蛋白酶族群之木瓜酵素超級家族中，最佳代表為廣泛分佈於多種不同組織之組織蛋白酶，且其重要功能涉及正常生理與病理過程。特別強調細胞內蛋白質降解與再造過程。因此，半胱胺酸組織蛋白酶具有涉及下列一般病變型態之重要性：肌肉骨骼病變，特定言之骨骼降解病變、發炎病變，特定言之關節炎、動脈粥樣硬化病變、肺氣腫、營養障礙、癌症、牙周病、傳染性病變(病毒、寄生蟲與細菌感染)、神經變性病變、免疫系統病變、絕血、腦白質營養不良、腎小球腎炎。依據蛋白酶之性質，其致病性質受到三大機轉影響：(結締)組織之降解，其引發許多種症狀且進一步發展；致病性或生物活性蛋白質與肽之產生，其本身即具有直接作用或在一連串訊號下作用；及抗原處理過程，例如：在細胞表面上出現抗原性肽，其最終則引發免疫反應。已知之代表性半胱胺酸組織蛋白酶特定言之為組織蛋白酶B、H、K、L、F、V、W、X、O、C與S(A.J.Barrett；N.D.Rawlings；J.F.Woessner編輯；蛋白質水解酵素手冊(Handbook of Proteolytic Enzymes)，第2版，2004；倫敦Elsevier出版社)。
組織蛋白酶F首次在巨噬細胞中發現，其涉及抗原處理過程。由於其出現在受刺激之肺部巨噬細胞中，因此推斷其在發炎性呼吸道病變中扮演重要功能。
組織蛋白酶L涉及正常溶酶體蛋白質水解作用但亦涉及多種不同疾病，如：黑色素瘤轉移。
組織蛋白酶S在許多出現抗原之重要過程中扮演關鍵角色，因此在含抗原細胞中之含量較多。基於此點，組織蛋白酶S之抑制劑可為預防、抑制或處理免疫或自體免疫病變之活性劑。此外，組織蛋白酶S亦由數種含抗原細胞分泌，因此在細胞外母質交互作用中扮演某種角色，同樣地在許多病理過程中具有關鍵重要性。其中特別強調多種不同(自體)免疫與發炎病變；特定言之阿茲海默氏症、亨丁頓氏症、幼年型糖尿病、多發性硬化、尋常性天疱瘡、葛拉弗氏症(Graves’ disease)、重症肌無力、全身性紅斑狼瘡、IBD、類風濕關節炎與橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、MS、ALS、過敏性病變如：氣喘、同種異體免疫反應如：器官移植或組織移植之排斥反應。此外，組織蛋白酶S亦與COPD(如：肺氣腫)、細支氣管炎、氣喘與支氣管炎之呼吸道彈性蛋白組織過度分解、肺炎有關，但亦與心血管病變有關，如：斑破裂與動脈粥瘤，及子宮內膜炎與慢性神經病變疼痛。組織蛋白酶S亦涉及原纖維病變，因此可利用其抑制劑來治療全身性澱粉樣病變。
組織蛋白酶B濃度提高及其相應結果亦出現在各種不同腫瘤中，因此腫瘤入侵與轉移可歸因於組織蛋白酶B。組織蛋白酶B活性加強之現象同樣出現在類風濕關節炎、骨關節炎、急性胰炎、發炎呼吸道病變、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)及骨骼與關節病變。在骨關節炎模式中可檢測到滑液組織蛋白酶B濃度顯著提高。有關無關細胞素之過度表現及其與骨關節炎相關性之概述可參見A.Baici等人之”關節炎與風濕之專題報告(Seminars in Arthritis and Rheumatism)”,34,6,Suppl.2,24－28(2005)。
組織蛋白酶K之表現在破骨細胞中特別顯著(但非獨特表現)(例如：D.Brmme等人之J.Biol.Chem.271,2126－32(1996))且占總半胱胺酸蛋白酶活性約98%，主要在細胞內之溶酶體中。組織蛋白酶K表現之常染色體隱性分解(沒有透過突變)(pycnodysostosis)之特徵為骨硬化病表型、減少骨再吸收、骨化病變與過度生長病變。同樣由組織蛋白酶K反義核苷酸及剔除基因之小鼠顯示，組織蛋白酶K負責破骨細胞所媒介之骨骼降解。因此認為抑制組織蛋白酶K將可降低骨骼再吸收作用，因而可能作為出現骨骼降解度提高特徵之所有病變之療法，亦即特別用於治療骨質疏鬆症。由於在pH 4至8之間微酸性範圍下造成活性顯著提高，因此骨骼中骨膠原網狀結構之酵素降解作用會伴隨出現礦物母質之酸解性破壞。此時，特別是人類I型骨膠原即成為受到骨中蛋白酶影響之主要成份；此點證實其為組織蛋白酶K之極佳受質。因此，在骨膠原層次上伴隨出現分解代謝活性提高之其他病變亦與組織蛋白酶有關，特別與組織蛋白酶K有關。其中尤其指骨關節炎，其特徵在於由分解代謝活性酵素(尤指例如：金屬蛋白酶)所造成軟骨母質之建立與降解之失衡。因此現在顯然已證實，抑制組織蛋白酶K可能同樣對疾病發展可產生有利效果(組織蛋白酶K對滑液纖維母細胞所媒介之骨膠原降解作用已說明於W.－S.Hou等人之Am.J.Pathol.159,2167－2177(2001))。組織蛋白酶K與S於肌肉骨骼病變(如：骨質疏鬆症與骨關節炎)中之重要性已詳細說明於D.Brmme等人之”高級藥物傳送法概論(Advanced Drug Delivery Reviews)”57,973－993(2005)。
基於如上述有關半胱胺酸組織蛋白酶於多種不同疾病過程中之詳細發現，其被視為藥物發展之極重要之切入點，因此開始進行深入研究，探討專一性、基團專一性或甚至非專一性之抑制劑。
半胱胺酸蛋白酶之抑制劑係已知一段時間，例如：作為內因性多肽抑制劑之半胱胺酸蛋白酶抑制劑(cystatines)。低分子量抑制劑係於1981年首次自曲霉菌中單離。其係低毒性之強效不可逆性抑制劑，但亦沒有適當專一性，因為其不僅抑制組織蛋白酶B、K、L、S與H，而且普遍抑制鈣蛋白酶。從此以後，即發現許多種具有不同專一性或機轉之抑制劑，因此已發現或合成不可逆性共價鍵結與可逆性共價鍵結或可逆性非共價鍵結之抑制劑。最近之發展已有詳細說明(W.Kirn,K.Kang,Expert Opin.Ther.Patents 13,3,419－32(2002)；U.B.Grabowska,Curr.Opin.Drug Disc Dev.8,5,619－30(2005)；R.L.Thurmond等人之Curr.Opin.Invest.Drugs 6,5,473－482(2005))。
可逆性共價鍵結抑制劑特別值得注意。此族群中，特別判別出腈類極為有效。其詳細說明於例如：申請案WO99/24460、WO2000/55125、WO2004/052921與WO2005/040142中。
在為直接或間接由半胱胺酸組織蛋白酶引起之病變尋求有效之治療化合物時，現已發現本發明螺環化合物(螺環腈類)為半胱胺酸組織蛋白酶，特定言之組織蛋白酶K與/或S之強力抑制劑，但對其他半胱胺酸蛋白酶如：鈣蛋白酶即使具有抑制作用，亦微弱得多。此外，本發明化合物具有改善之生體可用率，此點已於活體外之相應Caco通透性試驗中證實。
因此，本發明係有關一種式I化合物
與/或式I化合物之所有立體異構型與/或此等型式依任何比例形成之混合物與/或式I化合物之生理上可耐受之鹽與/或式I化合物之溶合物或水合物與/或式I化合物之前藥，其中基團為螺環化合物，其中子環與分別相同或相異且分別獨立為a)飽和或部份飽和之－(C3 －C11 )－環烷基，其中環烷基為非橋連、橋連或稠合且係未取代或分別獨立依據環大小，經R4單－、二－、三－、四－或五－取代，或b)飽和或部份飽和之3至11員雜環，其依據環大小，可包含1、2、3或4個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子，且其中該雜環為非橋連、橋連或稠合，且係未取代或分別獨立依據環大小，經R4單－、二－、三－、四－或五－取代，其中R4為－NO2 、－CN、＝O、＝S、－OH、－CF3 、－SF5 、－(C0 －C3 )－伸烷基－S－R10、－Si－(CH3 )3 、－O－CF3 、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－O－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－S(O)－R10、－S－CF3 、－(C0 －C3 )－伸烷基－S(O)2 －R10、－(C0 －C5 )－伸烷基－S(O)2 －N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－N(R10)－S(O)2 －R10、－(C0 －C5 )－伸烷基－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C5 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基－R23、－(C0 －C5 )－伸烷基－N(R10)－C(O)－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－N(R10)－C(O)－N(R10)－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－O－C(O)－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－O－C(O)－O－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－NH－C(O)－O－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－O－C(O)－N(R10)－R21、－(C0 －C4 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R9單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基係選自下列各物所組成群中：苯基、茚滿基、茚基、萘基、1,2,3,4－四氫萘基、聯苯基、2－聯苯基、3－聯苯基、4－聯苯基、蒽基或芴基，其中芳基未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het係選自下列各物所組成群中：吖啶基、吖呯基、吖呾基、氮環丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹基、喹啉基、奎寧環基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、二氫呋喃[2,3－b]－四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、二烷基、2H,6H－1,5,2－二噻基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑啶基、2－異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、氧硫戊環基、嘧啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩基、吩噻基、吩氧硫雜環己二烯、吩基、酞基、哌基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并硫苯基、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶、噻吩并噻唑基、硫嗎啉基、硫苯基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑與呫噸基，且此Het基團係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或兩個鄰接R4與其所鍵結之環原子共同形成4至8員雜環或苯基，其再與該雜環或苯基所稠合之子環共同形成雙環系，R8為鹵素、胺甲醯亞胺基、－NO2 、＝O、－CF3 、－SF5 、－C(O)－O－R10、－CN、－C(O)－NH2 、－OH、－NH2 、－O－CF3 、－S－CF3 、－C(O)－N(R10)－R20、－N(R10)－R20、－(C1 －C8 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經氟、氯、溴、碘、－NH2 、－OH、甲氧基、－SO2 －CH3 或－SO2 －NH2 或－SO2 －CF3 單－、二－或三取代或經氟單－至十取代，－O－(C1 －C8 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經氟、氯、溴、碘、NH2 、－OH、甲氧基、－SO2 －CH3 或－SO2 －CF3 單－、二－或三取代或經氟單－至十取代，－S－(C1 －C8 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經氟、氯、溴、碘、NH2 、－OH、甲氧基、－SO2 －CH3 或－SO2 －CF3 單－、二－或三取代或經氟單－至十取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基或－O－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基，R9為鹵素、－NO2 、－CN、＝O、＝S、－OH、－CF3 、－SF5 、－C(O)－O－R10、－N(R21)－R22、－C(O)－N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－S－R10、－S－R10、－Si－(CH3 )3 、－N(R10)－S(O)u－R10，其中u為整數1或2，－SOr－R10，其中r為整數1或2，－S(O)v－N(R10)－R20，其中v為整數1或2，－C(O)－R10、－(C1 －C8 )－烷基、－O－R19、－(C1 －C8 )－烷氧基、苯基、苯基氧－、－(C1 －C3 )－氟烷基、－NH－C(O)－NH－R21、－O－C(O)－R10、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R19,R11)－O－C(O)－R12、－O－CF3 、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R19,R11)－O－C(O)－O－R12、－O－C(O)－N－R10、－N(R21)－C(O)－R22、－NH－C(O)－O－R10、－S－CF3 、Het，其中Het未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或為選自下列之基團： 其中Me為甲基，R10與R20相同或相異，且分別獨立為氫原子，－(C1 －C6 )－烷基，－(C0 －C4 )－烷基－O－(C0 －C4 )－烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C5 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基，－(C0 －C2 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且係與未取代或分別獨立經－(C1 －C6 )－烷基單－、二－或三取代，－O－(C1 －C6 )－烷基、鹵素或－(C3 －C8 )－環烷基，或－(C0 －C2 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且係未取代或分別獨立經－(C1 －C6 )－烷基單－、二－或三取代，－O－(C1 －C6 )－烷基、鹵素或－(C3 －C8 )－環烷基，R19與R11相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C1 －C6 )－烷基，或R19與R11與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R10單－、二－或三取代，R12為－(C1 －C6 )－烷基、－(C1 －C6 )－烷基－OH、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C6 )－烷基、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C8 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基，其中環烷基未取代或分別獨立經－OH、－O－(C1 －C4 )－烷基或R10單－、二－或三取代，R21與R22相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C6 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－SOt－R10，其中t為整數1或2，－(C1 －C3 )－氟烷基、－O－R12、－S－R12，－(C0 －C6 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且伸烷基與芳基分別獨立為未取代或經R8單－、二－或三取代或－(C0 －C6 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且伸烷基與Het分別獨立為未取代或經R8單－、二－或三取代，R21與R22與其所鍵結之氮原子共同形成4至8員單環系雜環，其中除了氮原子外，尚可依據環大小，另包含1或2個選自氧、氮與硫中之相同或相異雜原子，且其中雜環係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R23為氫原子、－OH或－O－(C1 －C4 )－烷基，X為一共價鍵、－N(R7)－、－O－、－S－或－(C(R13)(R14))n－，其中n為整數1、2或3，R7為氫原子、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基或－(C1 －C6 )－烷基，R13與R14相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基或－(C1 －C4 )－烷基，R13與R14與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R10單－、二－或三取代，Y為一共價鍵、－C(O)－、－S(O)－、－S(O2 )－、－C(NR1)－、－C(S)－、－C(＝N－CN)－、－C(＝CHNO2 )－或－CH(CF3 )－，R1為氫原子、－(C1 －C4 )－烷基或－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基，R2與R3相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C10 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C1 －C4 )－伸烷基－R15－R16或－(C0 －C4 )－伸烷基－C(R27)(R28)(R29)，R27為氫原子、鹵素、－(C1 －C9 )－烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C4 )－伸烷基－R15－R16，R28與R29相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C4 )－烷基或鹵素，R15為－N(R17)－、－O－、－S－、－S(O)－、－S(O2 )－、－C(O)－、－C(O)－O－、－O－C(O)－、－O－C(O)－O－、－N(R17)－C(O)－、－C(O)－N(R17)－、－S(O2 )－N(R17)－、－S(O)－N(R17)－、－N(R17)－S(O2 )－、－N(R17)－C(O)－O－、－O－C(O)－N(R17)－、－N(R17)－C(O)－N(R18)－、－N(R17)－C(N(R17))－N(R18)－、－N(R17)－C(N(R17))－或－N(R17)－S(O2 )－N(R18)－，其中R17與R18相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C1 －C6 )－烷基，R16為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R2與R3與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或R2與R3與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員雜環烷基，其係未取代或分別獨立經R10單－、二－或三取代，及Z為－N(R26)－(C(R24)(R25))m－CN基團，其中R26為氫原子、－(C1 －C4 )－烷基或－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基，R24與R25相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C1 －C4 )－伸烷基－R15－R16、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，與m為整數1、2或3，R24與R25、與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代，或R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員雜環烷基，其係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代。
2)本發明進一步提供一種式I化合物，其中子環係選自下列基團： 其中虛線代表與第二個子環之特定附接點，上列結構中之單鍵可被雙鍵部份置換，或可與其他環系稠合，且其中子環係選自下列基團： 其中虛線代表與第二個子環之特定附接點，上列結構中之單鍵可被雙鍵部份置換，且兩個子環A與B係未取代或分別獨立經R4單－至四－取代，且X、Y、R1、R2、R3、R4與Z基團分別如上述定義。
3)本發明進一步提供式I化合物，其中子環與分別選自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、雙環[4.2.0]辛烷、八氫茚、萘滿、十氫苯并環庚烯、十二氫庚搭烯、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、吖、吖呯、吖呾、氮環丙烷、氮環丙烯、氮雜環辛烷、苯并咪唑啉、2,3－二氫苯并[b]噻吩、1,3－二氫苯并[c]噻吩、2,3二氫苯并呋喃、2,3－二氫苯并唑、2,3二氫苯并噻唑、1,3－二氫異苯并呋喃、4,5－二氫異噻唑、2,3－二氫異唑、2,5－二氫異唑、4,5－二氫異唑、5,6－二氫－4H－[1,2]、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、1,4－二吖、1,2－二吖呯、1,3－二吖呯、1,4－二吖呯、二氮環丙烷、二氮環丙烯、1,4－二氮雜環辛烷、二烷、1,3－二烷、二、[1,3]二、1,4－二氧雜環辛烷、間二氧雜環戊烯、二氧戊環、1,3－二氧戊環、1,3－二氧戊烯、[1,3]二噻烷、[1,3]二硫戊環、六氫嗒、六氫嘧啶、咪唑啉、咪唑啶、茚滿、吲哚啉、異吲哚啉、異噻唑啶、異噻唑啉、異唑啉、異唑啶、2－異唑啉、嗎啉、[1,3,4]二烷、[1,3,5]二烷、[1,2,3]二唑啶、[1,3,4]二唑啶、1,2－噻、1,2－氧硫戊環、[1,3]氧硫戊環、1,4－吖、1,2－、1,3－、1,4－、烷、1,3－烷、氧氮雜環辛烷、氧氮環丙烷、唑啶、、氧雜環丙烷、環氧乙烷、氧雜環辛烷、哌、哌啶、吡喃、吡唑啉、吡唑啶、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啉、四氫喹啉、四氫呋喃、四氫異喹啉、1,2,3,4－四氫萘、四氫吡喃、四氫吡啶、1,2,3,4－四氫密啶、1,2,5,6－四氫嘧啶、四氫噻吩、四、噻二、[1,2,6]噻二烷、[1,3,4]噻二唑啶、1,2－噻、1,3－噻、1,4－噻、[1,2]噻烷、[1,3]噻烷、噻唑啶、噻唑啉、噻、硫雜環丙烷、硫嗎啉、硫吡喃、1,2,3－三、1,2,4－三、1,3,5－三、[1,2,4]三烷或[1,2,4]三唑啶，且其中兩個子環分別未取代或依據環大小，分別獨立經R4單－、二－、三－、四－或五取代，其中R4為－NO2 、－CN、＝O、＝S、－OH、－CF3 、－SF5 、－(C0 －C3 )－伸烷基－S－R10、－Si－(CH3 )3 、－O－CF3 、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－O－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－S(O)－R10、－S－CF3 、－(C0 －C3 )－伸烷基－S(O)2 －R10、－(C0 －C5 )－伸烷基－S(O)2 －N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－N(R10)－S(O)2 －R10、－(C0 －C5 )－伸烷基－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C5 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基－R23、－(C0 －C5 )－伸烷基－N(R10)－C(O)－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－N(R10)－C(O)－N(R10)－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－NH－C(O)－O－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－O－C(O)－N(R10)－R21、－(C0 －C4 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R9單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基係選自下列各物所組成群中：苯基、茚滿基、茚基、萘基、聯苯基、2－聯苯基、3－聯苯基、4－聯苯基、蒽基或芴基，其中芳基未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het係選自下列各物所組成群中：吖啶基、吖呯基、吖呾基、氮環丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹基、喹啉基、奎寧環基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、二氫呋喃[2,3－b]－四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、二烷基、2H,6H－1,5,2－二噻基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑啶基、2－異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、氧硫戊環基、嘧啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩基、吩噻基、吩氧硫雜環己二烯基、吩基、酞基、哌基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并硫苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶、噻吩并噻唑基、硫嗎啉基、硫苯基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基與呫噸基，且此Het基團係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R8為鹵素、胺甲醯亞胺基、－NO2 、＝O、－CF3 、－SF5 、－C(O)－O－R10、－CN、－C(O)－NH2 、－OH、－NH2 、－O－CF3 、－C(O)－N(R10)－R20、－N(R10)－R20、－(C3 －C8 )－環烷基、－O－(C1 －C8)－烷基、－O－(C0 －C4)－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、(C1 －C8 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基，其中如上述烷基分別未取代或分別獨立經下列基團單－、二－或三取代：鹵素、NH2 、－OH、－O－CH3 、－SO2 －CH3 或－SO2 －CF3 ，R9為鹵素、－NO2 、－CN、＝O、－OH、－CF3 、－C(O)－O－R10、－N(R21)－R22、－C(O)－N(R21)－R22、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、－Si－(CH3 )3 、－N(R10)－S(O)u－R10其中u為整數1或2，－S－R10、－SOr－R10，其中r為整數1或2，－S(O)v－N(R10)－R20，其中v為整數1或2，－C(O)－R10、－(C1 －C8 )－烷基、－(C1 －C8 )－烷氧基、苯基、苯基氧－、－(C1 －C3 )－氟烷基、－O－R19、－NH－C(O)－NH－R10、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R19,R11)－O－C(O)－R12－NH－C(O)－NH－R21、－N(R21)－C(O)－R22、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R19,R11)－O－C(O)－O－R12－NH－C(O)－O－R10、－O－CF3 、Het，其中Het如上述定義，且未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或為選自下列之基團 其中Me為甲基，R10與R20相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－烷基－OH、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－烷基－O－(C1 －C4 )－烷基、－(C0 －C5 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－(C0 －C2 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且未取代或分別獨立經－(C1 －C6 )－烷基、－O－(C1 －C6 )－烷基、鹵素或－(C3 －C8 )－環烷基單－、二－或三取代，或－(C0 －C2 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且係未取代或分別獨立經－(C1 －C6 )－烷基、－O－(C1 －C6 )－烷基、鹵素或－(C3 －C8 )－環烷基單－、二－或三取代，R19與R11相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C1 －C6 )－烷基，或R19與R11與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R10單－、二－或三取代，R12為－(C1 －C6 )－烷基、－(C1 －C6 )－烷基－OH、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C6 )－烷基、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C8 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基，其中環烷基基團未取代或分別獨立經－OH、－O－(C1 －C4 )－烷基或R10單－、二－或三取代，R21與R22相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－O－R12、－(C0 －C6 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－SOt－R10，其中t為整數1或2，－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C6 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且伸烷基與芳基係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C6 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且伸烷基與Het為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R21與R22與其所鍵結之氮原子共同形成4至8員雜環，其中除了氮原子外，尚可依據環大小，另包含1或2個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子，且其中雜環未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R23為氫原子、－OH或－O－(C1 －C4 )－烷基，X為一共價鍵、－N(R7)－或－O－，其中R7為氫原子、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基或－(C1 －C4 )－烷基，Y為一共價鍵、－C(O)－、－C(S)－、－C(＝N－CN)－、－C(＝CHNO2 )－或－S(O2 )－，R1為氫原子，R2與R3相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C0 －C3 )－伸烷基－C(R27)(R28)(R29)，R27為氫原子、鹵素、－(C1 －C9 )烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C4 )－伸烷基－R15－R16，R28與R29相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C4 )－烷基或氟，R28與R29與其所鍵結之碳原子共同形成－(C3 －C6 )－環烷基，R15為－N(R17)－、－O－、－S－、－S(O)－、－S(O2 )－、－C(O)－、－C(O)－O－、－O－C(O)－、－N(R17)－C(O)－、－C(O)－N(R17)－、－S(O2 )－N(R17)－、－N(R17)－S(O2 )－、－N(R17)－C(O)－O－、－O－C(O)－N(R17)－、－N(R17)－C(O)－N(R18)－或－N(R17)－S(O2 )－N(R18)－，其中R17與R18相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C1 －C6 )－烷基，R16為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R2與R3與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或R2與R3與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員雜環烷基基團，其係未取代或分別獨立經R10單－、二－或三取代，及Z為－N(R26)－C(R24)(R25)－CN基團，其中R26為氫原子、－(C1 －C4 )－烷基或－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基，R24與R25相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且係未取代或經R8單－、二－或三取代，或－(C1 －C4 )－伸烷基－R15－R16，或R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員雜環烷基基團，其係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代。
4)本發明進一步提供一種式Ia化合物 其中子環與分別獨立選自如上述基團，且其中該兩個子環分別未取代或依據其環大小，分別獨立經R4單－、二－、三－、四－或五取代，R4為－NO2 、－CN、＝O、＝S、－OH、－CF3 、－SF5 、－(C0 －C3 )－伸烷基－S－R10、O－CF3 、－Si－(CH3 )3 、－O－CF3 、－(C0 －C5 )－伸烷基－O－C(O)－R21、－(C0 －C5 )－伸烷基－C(O)－O－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、 －(C0 －C3 )－伸烷基－N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－N(R10)－S(O2 )－R10、－(C0 －C5 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基－R23、－(C0 －C5 )－伸烷基－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C5 )－伸烷基－N(R10)－C(O)－R21、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－N(R21)－R22、－(C0 －C4 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R9單－、二－或三取代，－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基係選自下列各物所組成群中：苯基、茚滿基、茚基、萘基，其中芳基未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het係選自下列各物所組成群中：吖呾基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、間二氧雜環戊烯基、二烷基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、3H－吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑啶基、2－異唑啉基、嗎啉基、八氫異喹啉基、唑基、唑啶基、嘧啶基、哌基、哌啶基、吡喃基、吡基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡啶基、硫嗎啉基、硫苯基，且此Het基團係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R8為鹵素、胺甲醯亞胺基、－NO2 、＝O、－CF3 、－SF5 、－C(O)－O－R10、－CN、－C(O)－NH2 、－OH、－NH2 、－O－CF3 、－C(O)－N(R10)－R20、－N(R10)－R20、－(C3 －C8 )－環烷基、－O－(C1 －C8 )－烷基、－O－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C8 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基，其中如上述烷基分別為未取代或分別獨立經鹵素、NH2 、－OH、－O－CH3 、－SO2 －CH3 或－SO2 －CF3 單－、二－或三取代，R9為鹵素、－NO2 、－CN、＝O、－OH、－CF3 、－C(O)－O－R10、－C(O)－N(R21)－R22、－N(R21)－R22、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、－Si－(CH3 )3 、－N(R10)－S(O)u－R10，其中u為整數1或2，－S－R10、－SOr－R10，其中r為整數1或2，－S(O)v－N(R10)－R20，其中v為整數1或2，－C(O)－R10、－(C1 －C8 )－烷基、－(C1 －C8 )－烷氧基、苯基、苯基氧－、－(C1 －C3 )－氟烷基、－O－R19、－NH－C(O)－NH－R10、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R11,R19)－O－C(O)－R12、－NH－C(O)－NH－R21、－N(R21)－C(O)－R22、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R11,R19)－O－C(O)－O－R12、－NH－C(O)－O－R10、－O－CF3 或Het，其中Het如上述定義，且未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R10與R20相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－烷基－OH、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－烷基－O－(C1 －C4 )－烷基、－(C0 －C5 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－(C0 －C2 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且係未取代或分別獨立經－(C1 －C6 )－烷基、－O－(C1 －C6 )－烷基、鹵素或－(C3 －C8 )－環烷基單－、二－或三取代，或－(C0 －C2 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義且係未取代或分別獨立經－(C1 －C6 )－烷基、－O－(C1 －C6 )－烷基、鹵素或－(C3 －C8 )－環烷基單－、二－或三取代，R11與R19相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C1 －C6 )－烷基，R12為－(C1 －C6 )－烷基、－(C1 －C6 )－烷基－OH、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C6 )－烷基、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C8 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基，其中環烷基未取代或分別獨立經－OH、－O－(C1 －C4 )－烷基或R10單－、二－或三取代，R21與R22相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，－(C0 －C6 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－SOt－R10，其中t為整數1或2，－(C1 －C3 )－氟烷基、－O－R12、－(C0 －C6 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且伸烷基與芳基分別為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C6 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義且伸烷基與Het分別為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R21與R22與其所鍵結之氮原子共同形成4至8員單環系雜環，其中除了氮原子外，尚可依據環大小，另包含1或2個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子，且其中該雜環係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R23為氫原子、－OH或－O－(C1 －C4 )－烷基，X為一共價鍵、－N(R7)－或－O－，其中R7為氫原子、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基或－(C1 －C4 )－烷基，Y為－C(O)－、－C(S)－或－S(O2 )－，p為整數1或2，R27為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、鹵素、－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且係未取代或經鹵素、－(C1 －C6 )－烷基、－O－(C1 －C3 )－氟烷基或－O－(C1 －C6 )－烷基取代，或－(C0 －C2 )－伸烷基－苯基，其中苯基為未取代或經鹵素、－(C1 －C6 )－烷基、－O－(C1 －C3 )－氟烷基或－O－(C1 －C6 )－烷基取代，R26為氫原子、－(C1 －C4 )－烷基或－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基，R24與R25相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C3 )－氟烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－芳基，其中芳基如上述定義，且係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het如上述定義，且係未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員環烷基環，其係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成3至6員雜環烷基，其係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代，5)本發明進一步提供一種式Ia化合物，其中子環與分別選自：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、雙環[4.2.0]辛烷、八氫茚、萘滿、十氫苯并環庚烯、十二氫庚搭烯、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、吖、吖呯、吖呾、氮環丙烷、氮環丙烯、氮雜環辛烷、苯并咪唑啉、2,3－二氫苯并[b]噻吩、1,3－二氫苯并[c]噻吩、2,3二氫苯并呋喃、2,3－二氫苯并唑、2,3二氫苯并噻唑、1,3－二氫異苯并呋喃、4,5－二氫異噻唑、2,3－二氫異唑、2,5－二氫異唑、4,5－二氫異唑、5,6－二氫－4H－[1,2]、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、1,4－二吖、1,2－二吖呯、1,3－二吖呯、1,4－二吖呯、二氮環丙烷、二氮環丙烯、1,4－二氮雜環辛烷、二烷、1,3－二烷、二、[1,3]二、1,4－二氧雜環辛烷、間二氧雜環戊烯、二氧戊環、1,3－二氧戊環、1,3－二氧戊烯、[1,3]二噻烷、[1,3]二硫戊環、六氫嗒、六氫嘧啶、咪唑啉、咪唑啶、茚滿、吲哚啉、異吲哚啉、異噻唑啶、異噻唑啉、異唑啉、異唑啶、2－異唑啉、嗎啉、[1,3,4]二烷、[1,3,5]二烷、[1,2,3]二唑啶、[1,3,4]二唑啶、1,2－噻、1,2－氧硫戊環、[1,3]氧硫戊環、1,4－吖、1,2－、1,3－、1,4－、烷、1,3－烷、氧氮雜環辛烷、氧氮環丙烷、唑啶、、氧雜環丙烷、環氧乙烷、氧雜環辛烷、哌、哌啶、吡喃、吡唑啉、吡唑啶、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啉、四氫喹啉、四氫呋喃、四氫異喹啉、1,2,3,4－四氫萘、四氫吡喃、四氫吡啶、1,2,3,4－四氫嘧啶、1,2,5,6－四氫嘧啶、四氫噻吩、四、噻二、[1,2,6]噻二烷、[1,3,4]噻二唑啶、1,2－噻、1,3－噻、1,4－噻、[1,2]噻烷、[1,3]噻烷、噻唑啶、噻唑啉、噻、硫雜環丙烷、硫嗎啉、硫吡喃、1,2,3－三、1,2,4－三、1,3,5－三、[1,2,4]三烷或[1,2,4]三唑啶，其中該兩個子環分別未取代或依據環大小，分別獨立經R4單－、二－、三－、四－或五取代，且X、Y、R27、p、R26、R24、R25與R4分別如4)項中之定義。
6)本發明進一步提供一種式Ia化合物，其中子環與分別獨立選自下列：吖呾、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1,3－二氫異苯并呋喃、2,3－二氫異唑、2,5－二氫異唑、4,5－二氫異唑、1,3－二烷、二氧戊環、1,3－二氧戊環、咪唑啶、茚滿、嗎啉、1,3－烷、唑啶、哌、哌啶、吡咯啶、四氫呋喃與1,2,3,4－四氫萘，其中兩個子環分別為未取代或依據環大小，分別獨立經R4單－、二－或三取代，R4為＝O、＝S、－(C0 －C3 )－伸烷基－C(O)－O－R10、－(C0 －C3 )－伸烷基－N(R21)－R22、－(C0 －C3 )－伸烷基－NH－C(O)－R21、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基－R23、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、－(C0 －C4 )－伸烷基－苯基，其中苯基為未取代或分別獨立經R8單－、二－或三取代，或－(C0 －C4 )－烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R9單－、二－或三取代，R8為氟、氯、溴、－O－(C1 －C3 )－氟烷基或－O－(C1 －C4 )－烷基，R9為鹵素、－NO2 、－CN、＝O、－OH、－CF3 、－C(O)－O－R10、－C(O)－N(R21)－R22、－N(R21)－R22、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C0 －C3 )－伸烷基－O－R10、－Si－(CH3 )3 、－N(R10)－S(O)u－R10，其中u為整數1或2，－S－R10、－SOr－R10，其中r為整數1或2，－S(O)v－N(R10)－R20，其中v為整數1或2，－C(O)－R10、－(C1 －C8 )－烷基、－(C1 －C8 )－烷氧基、苯基、苯基氧－、－(C1 －C3 )－氟烷基、－O－R19、－NH－C(O)－NH－R10、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R11,R19)－O－C(O)－R12、－NH－C(O)－NH－R21、－N(R21)－C(O)－R22、－(C0 －C4 )－烷基－C(O)－O－C(R11,R19)－O－C(O)－O－R12、－NH－C(O)－O－R10或－O－CF3 ，R10與R20相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C1 －C6 )－烷基，R11與R19相同或相異，且分別獨立為氫原子或－(C1 －C6 )－烷基，R12為－(C1 －C6 )－烷基、－(C1 －C6 )－烷基－OH、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C6 )－烷基、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－O－(C1 －C8 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－(C1 －C6 )－烷基－(C3 －C8 )－環烷基，其中環烷基為未取代或分別獨立經－OH、－O－(C1 －C4 )－烷基或R10單－、二－或三取代，R21與R22相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C6 )－伸烷基－(C3 －C8 )－環烷基、－O－R12、－SOt－R10，其中t為整數1或2，或－(C1 －C3 )－氟烷基，R23為氫原子、－OH或－O－(C1 －C4 )－烷基，X為一共價鍵或－N(R7)－，其中R7為氫原子或－(C1 －C4 )－烷基，Y為－C(O)－或－S(O2 )－，p為整數1或2，R26為氫原子，R27為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C0 －C2 )－伸烷基－苯基，其中苯基為未取代或經鹵素、－(C1 －C6 )－烷基、－O－(C1 －C3 )－氟烷基或－O－(C1 －C6 )－烷基取代，或－(C0 －C2 )－伸烷基－吡啶基，R24與R25相同或相異，且分別獨立為氫原子、－(C1 －C4 )－烷基或－(C0 －C4)－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成選自下列各物所組成群中之環烷基環：環丙基、環丁基、環戊基與環己基，且係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成選自下列各物所組成群中之3至6員雜環烷基：氮環丙烷、吖呾、二吖呾、二氮環丙烷、六氫嗒、六氫嘧啶、咪唑啶、嗎啉、二烷、二唑啶、噻烷、氧硫戊環、吖呾、唑啶、氧雜環丁烷、環氧乙烷、哌、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫硫吡喃、四烷、噻二唑啶、噻吖呾、硫氮環丙烷、噻唑啶、硫雜環丙烷、硫雜環己二烯、硫嗎啉、三吖呾、三烷或三唑啶，其係未取代或分別獨立經R10或氟單－、二－或三取代。
7)本發明進一步提供一種式Ia化合物，其中子環係選自下列各物所組成群中：吖呾、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1,3－二氫異苯并呋喃、1,3－二烷、1,3－二氧戊環、咪唑啶、茚滿、嗎啉、1,3－烷、哌、哌啶、吡咯啶、四氫呋喃與1,2,3,4－四氫萘，子環係選自下列各物所組成群中：吖呾、環丙基、環戊基、環己基、嗎啉、唑啶、哌啶與吡咯啶，且其中兩個子環係未取代或依據環大小，分別獨立經R4單－、二－或三取代，其中R4為－O－(C1 －C4 )－烷基、＝O、－(C0 －C4 )－伸烷基－(C3 －C6 )－環烷基、－(C1 －C4 )－烷基或－(C0 －C4 )－伸烷基－苯基，其中苯基為未取代或經F、Cl、Br或－O－(C1 －C4 )－烷基取代，X為一共價鍵或－NH－，Y為－C(O)－或－S(O2 )－，p為整數1，R27為氫原子、－(C1 －C6 )－烷基、4－F－苯甲基或苯甲基，R26為氫原子，R24與R25相同或相異，且分別獨立為氫原子、甲基或乙基，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基，或R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成哌啶環，其係未取代或經－(C1 －C4 )－烷基取代。
8)本發明進一步提供選自下列各物之式I或Ia化合物：N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－3－氮雜螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－1,4－二氧雜－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－氮雜螺[5.5]十一碳烷－2－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－3－氮雜螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－(4－甲氧苯基)－1－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－4－側氧基－1－苯基－1,3,8－三氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－1,5－二氧雜－9－氮雜－螺[5.5]十一碳烷－9－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－1－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－甲基－1－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－3,3－二甲基－1－氧雜－5,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－9－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2,4－二側氧基－1,3,8－三氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－氮雜螺[4.4]壬烷－2－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－苯甲基－1－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－(4－氟苯基)－1－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3－甲基丁基]－1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－3－苯基－1,5－二氧雜－9－氮雜螺[5.5]十一碳烷－9－甲醯胺，N－[1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)環己基]－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－(1－氰基環丙基胺甲醯基)環己基甲基]－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－9－丁基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－9－環丙基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3－甲基丁基]螺[2.3]己烷－1－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]螺[2.3]己烷－1－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2,2－二甲基－1－氧雜－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－氮雜螺[4.5]癸烷－2－甲醯胺， N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－1－氧雜－4－氮雜螺[4.5]癸烷－4－甲醯胺，N－(1－氰基環丙基)－(S)－2－[3－(1,4－二氧雜螺[4.5]癸－8－基)脲基]－4,4－二氟五氧化物， N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺，N－(1－氰基環丙基)－(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟五氧化物，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－4－環丙基－1－氧雜－4,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－9－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－9－環丙基－1－氧雜－4,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－4－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－2－環丙基甲基－3－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺， N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－2－(4－甲氧苯基)－1－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－2－(4－甲氧苯基)－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－2－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－2－環丙基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－9－環丙基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－7－丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－9－環丙基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－2－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－2－丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺，N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺，N－[(S)－1－(4－氰基－1－甲基哌啶－4－基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺，N－[(S)－1－(4－氰基－1－甲基哌啶－4－基胺甲醯基)－3,3－二氟己基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺，N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟戊基]－或N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺。
術語"(C1 －C3 )－烷基"、"(C1 －C4 )－烷基"或"(C1 －C10 )－烷基"咸了解係指其碳鏈為直鏈或分支且包含1至3個、1至4個或1至10個碳原子之烴基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2,3－二甲基丁基、新己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
術語"－(C0 －C3 )－伸烷基"，"－(C0 －C4 )－伸烷基"或"－(C0 －C5 )－伸烷基"咸了解係指其碳鏈為直鏈或分支且包含1至3個、1至4個或1至5個碳原子之烴基，例如：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸異丁基、伸丁基、伸第三丁基、伸異戊基或伸新戊基。"－C0 －伸烷基"為一共價鍵。
術語"(C1 －C8 )－烷氧基"咸了解係指如：－O－(C1 －C8 )－烷基之基團，其中－(C1 －C8 )－烷基利用碳原子連結氧原子。基團"－C(O)－"咸了解係指酮基或醛基。"胺甲醯亞胺基"咸了解係指－C(NH2 )＝NH基團。
術語"－(C3 －C8 )－環烷基"咸了解係指衍生自3－至8－員單環之基團，如：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷之單環。
術語"芳基"咸了解係指環中具有6至14個碳原子之芳香系碳基團。芳基為例如：苯基、茚滿基、茚基、萘基、1,2,3,4－四氫萘基、聯苯基、2－聯苯基、3－聯苯基、4－聯苯基、蒽基或芴基。
術語"飽和或部份不飽和－(C3 －C11 )－環烷基，其中環烷基為非橋連、橋連或稠合"咸了解係指該基團為例如：衍生自3－至11－員單環－、雙環、橋連環或螺環之化合物，例如：衍生自單環，如：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷，例如：衍生自雙環，如：雙環庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、八氫茚、萘滿、十氫苯并環庚烯或十二氫庚搭烯，例如：衍生自橋連環，如：雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.3.0]辛烷或雙環[2.2.2]辛烷，或例如：衍生自螺環，如：螺[2.5]辛烷與螺[3.4]辛烷。
術語"飽和或部份不飽和3至11雜環，其依據環大小可包含1、2、3或4個選自氧、氮與硫中之相同或相異雜原子，且其中該雜環為非橋連、橋連或稠合"咸了解係指該環系具有3至11個環原子且其中除了碳原子外，尚可依據環大小，包含1、2、3或4個選自氧、氮與硫中之相同或相異雜原子。此等環系實例為如：吖、吖呯、吖呾、氮環丙烷、氮環丙烯、氮雜環辛烷、苯并咪唑啉、2,3－二氫苯并[b]噻吩、1,3二氫苯并[c]噻吩、2,3－二氫苯并呋喃、2,3二氫苯并唑、2,3二氫苯并噻唑、1,3－二氫異苯并呋喃、2,3－二氫異唑、2,5－二氫異唑、4,5－二氫－異唑、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、1,4－二吖、1,2－二吖呯、1,3－二吖呯、1,4－二吖呯、二氮環丙烷、二氮環丙烯、1,4－二氮雜環辛烷、二烷、1,3－二烷、二、1,4－二氧雜環辛烷、間二氧雜環戊烯、二氧戊環、1,3－二氧戊環、1,3－二氧戊烯、咪唑啉、咪唑啶、茚滿、吲哚啉、異吲哚啉、異噻唑啶、異噻唑啉、異唑啉、異唑啶、2－異唑啉、嗎啉、1,2－噻、1,2－氧硫戊環、1,4－吖、1,2－、1,3－、1,4－、烷、1,3－烷、氧氮雜環辛烷、氧氮環丙烷、唑啶、氧雜環丙烷、環氧乙烷、氧雜環辛烷、哌、哌啶、吡喃、吡唑啉、吡唑啶、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啉、四氫喹啉、四氫呋喃、四氫異喹啉、1,2,3,4－四氫萘、四氫吡喃、四氫吡啶、四、噻二、1,2－噻、1,3－噻、1,4－噻、噻唑啶、噻唑啉、硫雜環丙烷、硫嗎啉、硫吡喃、1,2,3－三、1,2,4－三或1,3,5－三之環系。
螺環化合物為兩個或三個環之化合物，其分別有兩個環共用一個環原子。較佳螺環化合物係由兩個環組成，其中一個環原子屬於共有之兩個環原子中。該環原子可為碳原子或氧原子，以碳原子較佳。兩個子環之螺鏈可利用所有可利用之位置鏈結。呈所有可能立體異構型之較佳螺環化合物為：
術語"鹵素"咸了解係指氟、氯、溴或碘，以氟、氯或溴較佳，尤指氟。
術語"Het環"或"Het"咸了解，係指具有3至15個碳原子之環系，其呈2個或3個環系互相鍵結，且依據環大小，可包含1、2、3或4個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子。此等環系實例為吖啶基、吖基、吖呯基、吖呾基、氮環丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹基、喹啉基、奎寧環基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、二氫呋喃[2,3－b]－四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、二烷基、2H,6H－1,5,2－二噻基、呋喃基、呋咱基、高碳嗎啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲咪啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑啶基、2－異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、氧硫戊環基、嘧啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩基、吩噻基、吩氧硫雜環己二烯、吩基、酞基、哌基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并硫苯基、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶、噻吩并噻唑基、硫嗎啉基、硫苯基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基與呫噸基。
術語"－(C1 －C3 )－氟烷基"咸了解係指衍生自下列基團之部份或完全氟化之烷基：－CF3 、－CHF2 、－CH2 F、－CHF－CF3 、－CHF－CHF2 、－CHF－CH2 F、－CH2 －CF3 、－CH2 －CHF2 、－CH2 －CH2 F、－CF2 －CF3 、－CF2 －CHF2 、－CF2 －CH2 F、－CH2 －CHF－CF3 、－CH2 －CHF－CHF2 、－CH2 －CHF－CH2 F、－CH2 －CH2 －CF3 、－CH2 －CH2 －CHF2 、－CH2 －CH2 －CH2 F、－CH2 －CF2 －CF3 、－CH2 －CF2 －CHF2 、－CH2 －CF2 －CH2 F、－CHF－CHF－CF3 、－CHF－CHF－CHF2 、－CHF－CHF－CH2 F、－CHF－CH2 －CF3 、－CHF－CH2 －CHF2 、－CHF－CH2 －CH2 F、－CHF－CF2 －CF3 、－CHF－CF2 －CHF2 、－CHF－CF2 －CH2 F、－CF2 －CHF－CF3 、－CF2 －CHF－CHF2 、－CF2 －CHF－CH2 F、－CF2 －CH2 －CF3 、－CF2 －CH2 －CHF2 、－CF2 －CH2 －CH2 F、－CF2 －CF2 －CF3 、－CF2 －CF2 －CHF2 或－CF2 －CF2 －CH2 F。
術語"R2與R3"、"R19與R11"、"R13與R14"或"R24與R25與其所附接碳原子共同形成3至6員環烷基環"咸了解係指環烷基如：環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語"R2與R3"或"R24與R25與其所附接碳原子共同形成3至6員雜環烷基環"咸了解係指基團如：氮環丙烷、吖呾、二吖呾、二氮環丙烷、六氫嗒、六氫嘧啶、咪唑啶、嗎啉、二烷、二唑啶、氧硫雜環己烷、氧硫戊環、吖呾、唑啶、氧雜環丁烷、環氧乙烷、哌、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫硫吡喃、四烷、噻二唑啶、噻吖呾、硫氮環丙烷、噻唑啶、硫雜環丁烷、噻喃、硫嗎啉、三吖呾、三烷或三唑啶。
術語"R21與R22與其所附接之氮原子共同形成4至8員單環系雜環，其中除了氮原子外，尚可依據環大小，另包含1或2個選自氧、氮與硫之相同或相異雜原子"咸了解，係指如：吖、吖呯、吖呾、二唑、二、1,4－二吖、1,2－二吖呯、1,3－二吖呯、1,4－二吖呯、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、異噻唑、異噻唑啶、異噻唑啉、異唑、異唑啉、異唑啶、2－異唑啉、嗎啉、[1,4]吖、唑、哌、哌啶、吡、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、嗒、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啉、四氫吡啶、四、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑啶、噻唑啉、硫嗎啉、1,2,3－三、1,2,4－三、1,3,5－三、1,2,3－三唑或1,2,4－三唑之基團。
術語"兩個相鄰R4與其所鍵結之環原子共同形成4至8員雜環或苯基，再與該雜環或苯基所稠合之子環共同形成雙環系"咸了解係指由兩個環系連結組成之化合物，其中一個環構成子環或，另一個環形成部份飽和或芳香環系，其依據環大小，可包含2或3個選自氧、氮與硫之相同或相異雜原子。此等環系實例為如：苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異唑、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、苯并呋喃基、苯并噻唑、苯并異唑、苯并硫呋喃、苯并噻吩、苯并[1,3]氧硫雜環戊烯、苯并唑、苯并噻唑、苯并三唑基、喹唑啉、喹唑酮、喹啉、4H－喹、喹啉、色滿、色烯、噌啉、2,3－二氫苯并[1,4]二氧己環、2,3－二氫苯并呋喃基、1,3－二氫異苯并呋喃、3,4－二氫－2H－苯并[1,4]、2,3－二氫苯并唑、2,3二氫苯并噻唑、1,3－二氫苯并[c]噻吩、2,3－二氫苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、吲哚啉、異苯并呋喃、異喹啉、異色滿、異吲唑、異吲哚、異吲哚啉、7－氧雜－雙環[4.2.0]辛－1,3,5－三烯、酞、2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]吖呯、6,7,8,9－四氫－5－氧雜－9－氮雜－苯并環庚烯、3,4,5,6－四氫－2H－苯并[b][1,4]氧氮口辛、四氫喹啉、1,2,3,4－四氫喹啉或四氫異喹啉。
術語"＝O"咸了解係指羰基(－C(O)－)或磺醯基或亞碸(S(O)2 或S(O))中之側氧基。
式Ia化合物中子結構咸了解係指亞甲基(當p為1時)與伸乙基(當p為2時)。
本發明化合物可依習知製法或依本文說明之方法製備。
本發明進一步有關一種製備式I與Ia化合物與/或式I與Ia化合物之立體異構物與/或式I與Ia化合物之生理上可相容之鹽與/或式I與Ia化合物之溶合物及水合物與/或式I化合物之N－氧化物之方法，其包括a)由式II化合物 其中A與B分別如式I化合物之定義，與式IIIa或IIIb或IIIc化合物反應 其中X、R1、R2與R3分別如式I化合物之定義，PG為酯保護基，"已活化"意指胺係呈活化型，例如：氯羰基化合物，產生式IVa或IVb化合物 並由所得式IVa或IVb化合物在轉化酯形成羧酸後，與Z反應，產生式I化合物，或b)由式Va或Vb化合物(其中A、B、X與Y分別如式I化合物之定義) 與式VI化合物(其中R1、R2與R3分別如式I化合物之定義，PG為酯保護基)反應 產生式IVa或IVb化合物，所得式IVa或IVb化合物在轉化酯保護基形成羧酸後，與Z反應，產生式I化合物，或c)由式VIIa或VIIb化合物(其中A、B與X分別如式I化合物之定義) 與式VI化合物反應 產生式VIIIa或VIIIb化合物，所得式VIIIa或VIIIb化合物在轉化酯形成相應羧酸後，與Z反應，產生式I與Ia化合物，或d)由式IX化合物 與胺Z反應，其中Z如式I化合物之定義，產生式X化合物 然後於保護基脫除法中轉化所得之化合物X，產生式XI化合物 然後由此化合物XI與化合物Va或Vb依b)詳細說明之方法反應，產生本發明式I與Ia化合物，或e)由製法a)、b)、c)或d)所製得之式I與Ia化合物，或因其化學結構而呈對映異構型或非對映異構型出現之式I與Ia合適前體分離成純對映異構物或非對映異構物，其係與純對映異構性鹽或鹼形成鹽，於對掌性固相上進行層析法，或利用對掌性純對映異構性化合物(如：胺基酸)衍化，分離所得之非對映異構物，並脫除對掌性輔基，或者f)可單離製法a)、b)、c)或d)所製備之游離型式I與Ia化合物或自生理上無法相容之鹽中釋出，或若具有酸性或鹼性基團時，則可轉化成生理上可相容之鹽，或g)轉化製法a)、b)、c)或d)所製得之式I與Ia化合物，或因其化學結構而可形成N－氧化物之式I與Ia合適前體形成N－氧化物，或呈N－氧化物時，則轉化成游離胺或胺之鹽。
本發明產物之合成法亦可依據三種起始物進行，任何成份之變化均可能形成本發明結構。為了簡單說明，利用這三種成份說明可能之形成法；然而，此作法並無意構成其他合成法之任何限制。
例如：成份A可為螺狀胺： 例如：成份B可為胺基酸衍生物 及例如：成份C可為胺基腈
本發明化合物之較佳製備途徑為自這三種起始物中選用此等成份之合適衍生物，例如：受保護或經修飾之前體或具有特定立體化學之前體，透過合適偶合反應，可能在經反應試劑(如：已知之肽偶合試劑或可產生活性脲前體之試劑)活化後製成。肽偶合法說明於例如：Bodanszky文獻(M.Bodanszky之”肽合成法原理(Principles of Peptide Synthesis)”，第2版，柏林Springer出版社，1993)。保護基之引進法、脫除法與穩定性說明於例如：Greene文獻(T.W.Greene,P.G.M.Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，紐約Wiley出版社，1999)。脲類製法詳細說明於例如：G.Sartori；R.Maggi之無環與環狀脲類(Acyclic and cyclic ureas)。Science of Synthesis(2005),18,665－758。
可使用相關技藝已知之多種不同化學性質之合適活化與偶合試劑。其實例(僅供舉例說明)可述及用於活化羧酸之碳化二亞胺、脲鎓鹽類或氯甲酸酯類，及用於製備活化之脲前體之碳醯氯、羰基二咪唑或氯甲酸酯類，及用於製備活化之磺醯基脲前體之氯磺酸或三氧化硫。
同樣地，偶合順序可以變化，或可分別對各成份或雙成份單位(已由兩種相鄰個別成份偶合製得者)進行活化，或若使用不同保護基時，隨後添加其餘成份(群)。亦可能改變保護基，例如：在偶合完成時或合成結束時，脫除保護基，製成式I與Ia化合物。
此外，式I與Ia化合物可經由途徑1a製備
所使用之成份B－胺基酸衍生物為合適酯，例如：甲酯，但亦可使用許多種其他酯保護基。此衍生物之氮經活化後，產生脲前體，例如：與三光氣、二光氣或碳醯氯本身反應，產生異氰酸酯，再與螺狀胺A反應即形成脲。然而，亦可採用許多種其他活化型式：例如：與羰基二咪唑反應，產生活化之咪唑化物，與氯甲酸4－硝基苯基酯反應，產生相應之胺甲酸酯，與多種不同之活性碳酸酯試劑(如：碳酸雙－琥珀醯亞胺酯或碳酸雙(4－硝基苯基)酯)反應，產生相應衍生物。同樣可使用硫碳醯氯得到類似之含硫衍生物(硫脲類似物)。然而，必需考量上列試劑之活化強度不同，亦即隨後與二級螺狀胺反應之速率可能不同，或者會產生不同產量或副產物。
此外，可能需要使用例如：三甲基矽烷基氯或雙－三甲基矽烷基乙醯胺或雙－三氟甲基三甲基矽烷基乙醯胺，與胺進行矽烷基化反應，達到預活化作用，以便更容易形成真正活化之脲前體。此外，有時候可能需由游離胺基酸進行，並使用上述一種矽烷基化試劑或其他合適矽烷基化試劑，同時於其氮與羧酸上進行矽烷化反應，形成異氰酸酯。
隨後，在分子可能發生最低程度副反應之條件下裂解酯，若為甲酯時，最好於鹼性條件下進行，例如：使用NaOH或LiOH作為鹼，建議避免使用過量鹼或過長反應時間。若使用矽烷基保護基時，雖然使用水性處理法即足以裂解酯，但亦可添加少量礦物酸。
在與第三個成份(胺基腈)形成醯胺鍵之前，通常在鹼裂解後，由鹽使用礦物酸釋出羧酸。
隨後，可如上述，依相關技藝已知多種方法進行肽偶合法，若適當時，添加其他輔劑，以提高偶合效率或壓抑消旋化程度。
採用途徑1a所說明之相同成份。然而，與途徑1a相反，產生脲前體之該活化作用並不在成份成份B(胺基酸衍生物)上進行，反而在成份A(螺狀胺)上進行。然而，由於其係二級胺，因此其反應性與產量均不同於途徑1a。例如：仍可能如同氯羰基衍生物，藉由與碳醯氯、三光氣或二光氣反應來活化螺狀胺後，再與上述胺基酸酯反應。上述胺基酸亦可呈活化之矽烷化型式使用。
然後再依1a所說明，進一步反應，亦即釋出羧酸，與胺成份C偶合。
起始物為合適之N－末端受保護之胺基酸衍生物B。其先與胺基腈C偶合；此反應中，亦可採用已知之肽鍵形成法。隨後，脫除N－末端保護基，如1a說明之方法，轉化脫除後之產物形成活化之脲前體。有時候，當脫除保護基之條件可與整個分子B－C上之官能基相容時，使用保護基之作法特別重要。此活化之衍生物(例如：異氰酸酯)再與螺狀胺反應，產生本發明化合物I。
途徑2b 或者，亦可類似1b說明之途徑，先活化螺狀胺A，以便續與成份B－C反應，產生脲。
氯磺醯胺或本發明磺醯基脲可依據下列反應圖製備：
磺醯基脲之合成法已有廣泛說明。最常用之方法係由胺，最好使用氯磺酸活化，產生磺醯氯，隨後由所得之所得磺酸與例如：五氯化磷或磷醯氯進行氯化反應，然後與第二個胺基成份及合適鹼反應。同樣地，亦可於第一個合成步驟使用SO3 。
此外，亦可使用磺醯氯達成所需之轉化反應。該反應最好與二級螺狀胺單位反應，然後與例如：呈酯型保護之胺基酸－胺反應。隨後裂解酯，與胺基腈單位反應。
或者，亦可由活化之螺環單位與由N－末端受保護之胺基酸與胺基腈單位偶合得到之胺基酸－醯胺基腈反應，然後脫除保護基。
雙醯胺係由胺基酸單位開始，依據下列反應圖製備：
當螺環單位不是二級胺，而是羧酸時，則利用醯胺鍵附接胺基酸。若使用胺基酸時，可在合成法中先進行此過程，然後類似上述1b之製法，裂解酯，與胺基腈單位進行醯胺偶合法，或當使用胺基酸－醯胺基腈單位時，則此過程係於合成法中第二個偶合步驟中進行，不論何種作法，均如2b之說明，適當操作保護基。
本發明式I與Ia化合物中之光學活性碳原子可分別獨立呈R組態或S組態。式I與Ia化合物可呈純對映異構物或純非對映異構物之型式或對映異構物與/或非對映異構物依任何比例形成之混合物，例如：其消旋物或一對對映異構性非對映異構物。本發明因此係有關純對映異構物及對映異構物之混合物，與純非對映異構物及非對映異構物之混合物。本發明同樣包括式I或Ia之2種或2種以上立體異構物之混合物，且同樣包括此等立體異構物依所有可能比例形成之混合物。若式I與Ia化合物呈E異構物或Z異構物、或順式異構物或反式異構物、或呈”螺環”時，本發明係有關純E異構物與純Z異構物兩者，及純順式異構物或純反式異構物，且同樣地係有關相應之螺環異構物，及依任何比例之E/Z或順式/反式混合物。本發明亦包括本發明式I或Ia化合物之所有互變異構型。
當式I或Ia化合物呈非對映異構物或對映異構物之混合物或於選用之合成法中得到其混合物時，可於對掌性或非對掌性擔體材料上進行層析法分離成純立體異構物，或若式I或Ia消旋化合物可形成鹽時，則使用光學活性鹼或酸作為輔劑，形成非對映異構性鹽後，進行分段結晶法。對映異構物之薄層或管柱層析分離法之合適對掌性固相為例如：經修飾之矽膠擔體(稱為柏克相(Pirkle phase))與高分子量碳水化合物，如：三乙醯基纖維素。用於分析時，亦可在依相關技藝已知之適當衍化法之後，於對掌性固相上進行氣相層析法。分離消旋性羧酸之對映異構物時，使用一般自商品取得之鹼如：(－)－菸鹼、(＋)－與(－)－苯基乙基胺、奎寧鹼、L－離胺酸或L－與D－精胺酸形成不同溶解度之非對映異構性鹽，溶解度較低之成份呈固體單離出，溶解度較高之非對映異構物則自母液中分離，因此即可自非對映異構性鹽中得到純對映異構物。原則上依類似方式，由包含鹼性基團(例如：胺基)之消旋性式I與Ia化合物使用光學活性酸類，例如：(＋)－樟腦－10－磺酸、D－與L－酒石酸、D－與L－乳酸與(＋)－與(－)－扁桃酸轉化成純對映異構物。亦可使包含醇或胺官能基之對掌性化合物使用相應之活化或可視需要N－受保護之純對映異構性胺基酸，轉化成相應酯或醯胺類，或反之，由對掌性羧酸使用羧基保護之純對映異構性胺基酸轉化成醯胺類，或使用純對映異構性羥基羧酸如：乳酸轉化成相應對掌性酯類。可再利用引進純對映異構型中之胺基酸或醇基團來分離異構物，其係由非對映異構物於合適固相上進行結晶或層析法分離後，再採用合適方法脫離所保留之對掌性分子部份。
此外，有些本發明化合物可能使用純非對映異構性或對映異構性起始物製備主結構。此作法亦可採用不同或簡化製程來純化終產物。此等起始物已先採用酵素製程製備純對映異構型或非對映異構型。因此例如：亦可使用酵素製程。可於一個合成步驟中採用彼等以對映異構性或非對映異構性選擇性之酵素製程，亦即選擇性產生一種化合物，或以動力學酵素合成法或裂解法觀點而言，例如：可使已存在之對映異構物或非對映異構物於酵素反應中高度優先轉化，例如：選擇性醯化反應或酯化反應或醯基裂解或酯裂解。成功運用之反應為例如：使用脂酶或醯化酶裂解N－乙醯基化合物之醯化反應，或於有機溶劑中之蛋白酶所媒介酯化反應或酯裂解反應，但亦可採用許多其他可能性。
當採用胺基酸衍生物時，經常可自商品取得純對映異構性型。然而，若為非蛋白質來源之胺基酸時，其亦可自純對映異構性或非對映異構性天然前體製備，例如：由來自蛋白質來源之胺基酸或對掌性集合庫之其他天然對掌性起始物，或可採用上述一種分離法或利用不同型態之酵素方法取得純光學型之此等前體，並相應地用於合成法中。
式I與Ia化合物之酸性或鹼性產物可呈其鹽型或游離型。較佳為醫藥上可接受之鹽類，例如：鹼金屬或鹼土金屬鹽類或鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、所有可能之磷酸鹽與胺基酸、天然鹼或羧酸之鹽類。本發明亦包括通式I與Ia化合物之所有溶合物，如：化學計量或非化學計量之水合物或醇加合物。
由可形成鹽之式I與Ia化合物製備生理上可相容之鹽類(包括立體化學異構型)之方法係依本身已知方式進行。酸性之式I或Ia化合物可與鹼性試劑(如：氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽與氨)或有機鹼類，例如：甲基胺、二甲基胺、乙基胺、三甲基或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三甲醇胺基甲烷或鹼性胺基酸，例如：離胺酸、鳥胺酸或精胺酸形成安定之鹼金屬或鹼土金屬或可視需要經取代之銨鹽。當式I與Ia化合物具有鹼性基團時，亦可使用強酸製備安定之酸加成鹽。因此適用之酸類為無機與有機酸，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4－溴苯磺酸、環己基醯胺基磺酸、三氟甲基磺酸、2－羥基乙磺酸、甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、山梨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕櫚酸、硬脂酸或三氟乙酸。式I與Ia化合物之水合物製法可為例如：自有機－水性溶劑混合物中(再)結晶，例如：使用如：二烷、四氫呋喃、乙醇或甲醇之有機溶劑。
反之，亦可由相應鹽製備式I與Ia化合物之游離酸或鹼型。例如：可使用合適鹼(如：氨溶液、氫氧化鈉溶液)處理式I與Ia化合物之酸鹽型，釋出式I與Ia化合物。特殊例子中，使用環氧乙烷處理時，亦可釋出；例如：特定言之若為胺基酸衍生物時，可使用甲基環氧乙烷處理，釋出鹽酸鹽。呈其鹼鹽型之式I與Ia化合物可經合適酸(檸檬酸、鹽酸或硫酸)處理，轉化成游離酸型。
式I與Ia之含氮化合物亦可呈其N－氧化物型。其可依習此相關技藝之人士已知之各種不同方法製備。例如：式I與Ia化合物之非氧化型可經合適氧化劑(三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過苯甲酸)，於合適惰性有機溶劑中，氧化成相應之N－氧化物。或者，式I與Ia化合物之N－氧化物亦可使用呈其N－氧化物型式或其本身型式之起始物或中間物製備。
呈非氧化型之式I與Ia化合物亦可由式I與Ia化合物之N－氧化物經還原劑(如：硫、二氧化硫、三苯基膦、多種不同氫硼化物、三氯化磷或三溴化磷，等等)，於惰性有機溶劑中處理後製成。
同時含有鹼性基團與酸性基團，例如：胺基或胍基與羧基之式I與Ia化合物亦可呈兩性離子型(甜菜鹼類)，其亦包括在本發明中。
本發明同樣包括因其生理上耐受性低而無法直接作為活性醫藥成份使用之式I與Ia化合物之所有鹽類，但其可例如：於製備本發明化合物之途徑上作為中間物使用，或可作為合成生理上可耐受之鹽類之起始物。本發明進一步包括式I與Ia化合物之衍生物與修飾法，例如：式I與Ia化合物之前藥、保護型與其他生理上可耐受之衍生物，及式I與Ia化合物之同等活性或可二級活化之代謝物。特定言之，本發明包括可在生理條件下轉化成式I與Ia化合物之前藥與保護型。式I與Ia化合物之合適前藥特定言之為彼等經化學修飾之衍生物，其性質可依已知方式修飾，例如：為了改善溶解性、生體可用率、吸收性或延長曝露或作用時間。可能之前藥係習此相關技藝之人士已知者，且已廣泛說明於文獻中。
本發明亦有關一種醫藥，其特徵為包含作為活性成份之至少一種式I與Ia化合物與/或式I與Ia化合物之生理上可相容之鹽與/或式I與Ia化合物之立體異構型或非立體異構型，及醫藥上合適且生理上可相容之載劑、添加物與/或其他活性成份與輔劑。
本發明化合物基於其醫藥性質，適用於預防、續發性預防與治療彼等可利用半胱胺酸蛋白酶(特定言之組織蛋白酶)抑制劑治療之病變。其同時適合急性治療與長期治療。組織蛋白酶抑制劑可用於異常提高之骨骼降解作用、過敏、阿茲海默氏症、澱粉樣病變、ARDS、動脈栓塞、氣喘、動脈粥瘤、動脈粥樣硬化、自體免疫病變、細菌感染、細支氣管炎、腦出血、腦血管絕血、亨丁頓氏症、慢性炎症、CIPD(慢性發炎脫髓鞘多發性神經根神經病)、克洛茲－雅各症(Creutzfeldt－Jakob disease)、克隆氏症(Crohn’s disease)、糖尿病(特定言之幼年型)、肺氣腫、腦脊髓炎、子宮內膜炎、發炎性呼吸病變、發炎性胰炎、癲癇、出現加強血管增生作用特徵之病變、呼吸道彈性蛋白組織過度分解、組織移植、牙齦炎、腎小球腎炎、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、葛拉弗氏症(Graves’ disease)、吉－巴氏症候群(Guillain－Barre syndrome)、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、肝炎、HIV感染、血鈣過高症、IBD、免疫力受損、間質性膀胱炎、骨折、骨質流失、癌症、紅斑性狼瘡、瘧疾、異染性腦白質營養不良、遷移性成骨作用、轉移、多發性硬化、多發性脊髓瘤、肌營養不良、重症肌無力、神經變性病變、神經病變疼痛(特定言之慢性神經病變疼痛；但亦包括糖尿病性神經病變、醫療後神經痛、三叉神經痛、疼痛之糖尿病性多發性神經病變、中風後疼痛、截肢後疼痛、脊髓病變或神經根病變疼痛、非典型顏面疼痛與似灼痛症候群)、器官移植排斥、骨關節炎、不完全成骨作用、骨質疏鬆症、柏哲氏症(Paget's disease)、胰炎、巴金森氏症、尋常性天疱瘡、牙周病、斑破裂、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、肺炎、乾癬、術後再狹窄、類風濕關節炎、硬皮病、全身性紅斑狼瘡、創傷(腦、脊柱)、腫瘤細胞入侵、病毒感染、落齒，且較佳(但不限於)：下列癌症：乳癌、腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌、腦腫瘤、卡波西氏肉瘤、白血病(B－與T－細胞)、肺癌、淋巴節癌、胰癌、攝護腺癌與肉瘤。
由於許多種本發明化合物為半胱胺酸組織蛋白酶B、K與S之特定抑制劑，因此最好用於治療其中該組織蛋白酶會造成病變與/或症狀之疾病。此特別有關：疼痛，尤指神經病變疼痛、骨關節炎、骨質疏鬆症與多種不同癌症。此點同樣係有關多種不同(自體)免疫病變，特定言之同樣如上述之各種類風濕，及出現彈性蛋白組織分解過度之特徵之病變，特定言之COPD型病變，及如上述相關病變，及出現血管變化特徵之心血管病變，如：動脈粥樣硬化。
本發明醫藥可於血管外投藥，例如：肌內、皮下、眼內、關節內、滑膜內、經口、口服(頰內、經舌頭、舌下)、經直腸、陰道、(穿)皮式、肺內(吸入式)或鼻內或血管內，例如：靜脈內、動脈內或心臟內，其分別可呈注射或輸液。以口服投藥型態較佳。
本發明亦有關一種製造醫藥之方法，其包括由式I與Ia化合物與醫藥上合適且生理上可相容之載劑與可視需要選用之其他合適活性成份、添加物或輔劑形成合適之投藥型式。
合適之固體或醫藥調配物型式為例如：粒劑、粉劑、包衣錠劑、錠劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、汁液、懸浮液、乳液、滴劑或注射液，及延緩活性成份釋出之製劑，其係採用習知之輔劑如：載劑、崩解劑、結合劑、包衣劑、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、調味劑、甜味劑與溶解劑製備。常用輔劑包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇與其他糖類、滑石、奶蛋白質、明膠、澱粉、纖維素與其衍生物、動物油與植物油類如：魚油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇與溶劑，如：無菌水與單－或多元醇類，如：甘油。此外，特別在製造懸浮液時，亦可使用具有特別建立之表面性質之化合物。其包括例如：可改變表面性質之乾磨與濕磨法、微粉化法、噴霧乾燥法、製造奈米顆粒及類似方法，例如：改善溶解性，或尤指溶解動力學，此點可例如：達到改善生物體對特定化合物之吸收性。
醫藥製劑最好製成劑量單位投藥，各單位包含特定劑量之本發明式I與Ia化合物作為活性成份。若為固體劑量單位如：錠劑、膠囊、包衣錠劑或栓劑時，此劑量可高達約5000毫克，但較佳為約50至1000毫克，且若為安瓶裝注射液時，可高達約500毫克，但較佳為約20至200毫克。用於治療體重約70公斤之成人患者時，依據式I與Ia化合物之活性，指示之每日劑量為約2毫克至5000毫克活性成份，較佳為約10毫克至1000毫克。然而，有時候亦可能適當採用較高或較低之每日劑量。該每日劑量可呈單一劑量單位型式投與單一劑量，或投與數個較小劑量單位，或在特定間隔時間下，將劑量分成多次投與。
如上述抑制劑甚至可呈作為單一療法投藥或組合其他醫藥投藥。
終產物通常係由質譜分析法(FAB－、ESI－MS)與1 H NMR決定(除非本文中另有說明，否則通常為500 MHz，於DMSO－D6中)；其中分別指出主峰或兩個主峰。溫度以攝氏表示。所採用之縮寫如本文解釋或隨一般用法。起始物或合成中間物可自商品取得或依所摘錄或說明之方法製備。
1－氧雜－8－氮雜螺[4.5]癸烷、2－氧雜－8－氮雜螺[4.5]癸烷、2－氧雜－7－氮雜螺[4.5]癸烷、1－氧雜－7－氮雜螺[4.5]癸烷、2－氧雜－7－氮雜螺[3.5]壬烷與其類似物或經烷基取代或－二取代之衍生物係依WO01/87838說明之方法製備。
1,4－二氧雜－8－氮雜螺[4.5]癸烷、1－氧雜－4,8－重氮螺[4.5]癸烷、1,5－二氧雜－9－氮雜螺[5.5]十一碳烷、1－氧雜－5,9－重氮螺[5.5]十一碳烷或類似物與經取代之衍生物係依EP 0621267之說明製備。同樣亦可成功採用已知方法，其係於水分離器上加熱酮基前體(例如：受保護之哌啶酮)及二元醇與觸媒量對甲苯磺酸磺。
亦可由例如：3－氮雜螺[5.5]十一碳烷－2,4－二酮得到3－氮雜螺[5.5]十一碳烷；此點適用於類似之碳環系螺環化合物。該還原反應可使用LiAlH4 進行。不同於2－經取代之衍生物之2－甲基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－1－酮、類似脲類與胺類說明於J.Med.Chem.47(8),2037－61(2004)或可由本文說明之產物進一步反應(例如：還原)製得。此文獻同樣說明採用逆醯胺形成法(亦即2,8－重氮螺[4.5]癸烷－3－酮與衍生物)之經取代之螺－乙內醯脲與內醯胺，與亞胺類。
許多不同螺環茚滿類、茚類、萘滿酮與萘滿可自商品取得。
6－氮雜螺[2.5]辛烷與許多其他螺環化合物說明於Bull.Soc Chim.France 10,2572－81(1964)。
所採用之縮寫：雙(2－甲氧乙基)胺基硫三氟化物 BAST第三丁基 tBu2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘 Binap雙(側氧－3－唑啶基)磷醯氯 BOP－Cl二亞苯甲基丙酮 dba二氯甲烷 DCM二環己基碳化二亞胺 DCC二乙基磷醯基氰化物 DEPC二異丙基乙基胺 DIPEA 4－二甲基胺基吡啶 DMAP N,N－二甲基甲醯胺 DMF二甲亞碸 DMSO 1,1'－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵 DPPF 1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EDCI當量 eq.飽和 sat.O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HATU 7－氮雜－1－羥基苯并三唑 HOAt二異丙基胺化鋰 LDA甲醇 MeOH甲基鎂化氯溶液 MeMgCl sol.甲基第三丁基醚 MTBE N－溴琥珀醯亞胺 NBS N－氯琥珀醯亞胺 NCS N－碘琥珀醯亞胺 NIS N－乙基嗎啉 NEM 20℃至25℃之室溫 RT寬單峰 sb 四氫呋喃 THF三氟乙酸 TFA O－((乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TOTU
 實例
下列實例係類似上述之一般或明確製法製備。
實例1：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－3－氯羰基丙酸甲酯
取Z－asp－OMe(175克，622毫莫耳)溶於THF(1750毫升)，與2毫升DMF混合。取86.9克(684毫莫耳)草醯氯溶於200毫升THF(微放熱)，冷卻回室溫(RT)，以1小時(h)時間滴加至該胺基酸之溶液中。再於RT下1小時後，先以氮氣沖刷溶液10分鐘，於旋轉蒸發器上，在最高30℃下濃縮，並與甲苯重覆蒸發。所得混濁白色固體於室內真空下(約1.5毫巴)乾燥至恆重，其未再純化即用於下一個步驟。
產量：186.6克(全收量)。
實例2：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4－側氧基戊酸甲酯
添加溴化亞銅(I)(60.9克，425毫莫耳，1.2當量)至3升4頸燒瓶(附加滴加漏斗、內測溫度計、氬氣入口、橡皮塞，於冰浴中冷卻)中，與250毫升THF混合。於另一個燒瓶，先於10℃下添加溴化鋰(75克，864毫莫耳，2.4當量)，於氬氣下與470毫升THF混合。當完全溶解時，再冷卻至RT，此溶液移至溴化亞銅之懸浮液中。所得無色淡綠色溶液冷卻至－60℃，在15分鐘內添加甲基鎂化氯(141毫升3.0 M THF溶液，423毫莫耳)。有濃稠沉澱形成，提高溫度至RT。再冷卻至－60℃後，以約30分鐘時間添加實例1之溶液(由106克(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－3－氯羰基丙酸甲酯製備，353毫莫耳與360毫升THF)，溫度保持在－25℃以下。添加完畢後，再攪拌混合物1小時，於－15℃下添加氯化銨固體(30克)。再過2小時後，混合物過濾，濾液經400毫升庚烷稀釋，添加200毫升飽和氯化銨溶液，於室溫下攪拌混合物1小時後，即排出有機相，並重覆洗滌，水相經乙酸乙酯再萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，於旋轉蒸發器上減壓濃縮，於1公斤矽膠上，使用1：3至1：1乙酸乙酯/庚烷層析法。合併產物後，減壓乾燥，得到83克(產率84%)白色固體。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：7.4(m,5H)；5.78(m,1H)；5.18(s,2H)；4.6(s,1H)；3.75("s",3H)；3.3－2.9(2dd,2H)；2.2(s,3H)。
實例3：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4－側氧基庚酸甲酯
此製法係類似實例2進行，但其中改用N－丙基鎂化氯(2M乙醚溶液)，且不採用層析純化法。所得深色粗產物改溶於1：1 DCM/庚烷，經寅氏鹽(Celite)過濾。活性碳處理後，過濾，得到所需產物，產率93%。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：7.4(m,5H)；5.78(m,1H)；5.17(s,2H)；4.6(s,1H)；3.73("s",3H)；3.3－2.9(2dd,2H)；2.4(m,2H)；1.6(m,2H,重疊)；0.9(m,3H)。
實例4：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟戊酸甲酯
先添加BAST(Deoxofluor，60克，271毫莫耳，2.95當量)至1升惰性塑膠燒瓶中，與來自實例2之酮混合，溶解/懸浮於40毫升二氯甲烷中。分別在反應時間1天後及再過12小時後，添加25毫升(113毫莫耳)BAST，再於室溫下攪拌混合物。再過12小時後，添加二氯甲烷，所得溶液快速滴加至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中，同時保持溫度在30℃以下。排出有機相，水相經二氯甲烷重覆萃取。合併之有機相經水、1 N HCl與飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓濃縮。褐色油狀物經矽膠層析法(3：1庚烷/MTBE至2：1)。合併產物溶離份，與減壓蒸發濃縮。
產量：22.3克，56%。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：7.4(m,5H)；5.45(m,1H)；5.18(s,2H)；4.6(s,1 H)；3.78("s",3H)；2.4(m,2H)；1.7(m,3H)。
實例5：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟庚酸甲酯
此製法係類似實例4進行。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：7.4(m,5H)；5.46(m,1H)；5.17(s,2H)；4.6(m,1H)；3.77("s",3H)；2.4(m,2H)；1.8(m,2H,重疊)；1.5(m,2H)；0.95(m,3H)。
由4,4－二氟庚酸衍生物系列製備本發明終產之所有反應均類似相應之戊酸衍生物製法進行。
實例6：(S)－2－胺基－4,4－二氟戊酸甲酯氫溴酸鹽
取10克實例4化合物於RT下與35毫升33% HBr之冰醋酸溶液混合，攪拌40分鐘。隨後，添加400毫升冷乙醚，反應混合物保存在4℃下3小時。經玻璃料抽吸過濾沉澱產物，以冷乙醚徹底洗滌，減壓排除殘留之溶劑。其可直接用於下一個反應。
產量：6.67克(82%)
1 H NMR：8.5(sb ,3H)；4.3(t,1H)；3.76(s,3H)；2.53(m,2H)；1.7(t,3H)。
實例7：(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基戊酸甲酯
先添加實例6之化合物(6.76克，28.8毫莫耳)，溶解於240毫升二氯甲烷與9.46毫升(117毫莫耳，4.05當量)吡啶中，於冰浴中冷卻至0℃ 15分鐘，在20－30秒內與19.86毫升20%碳醯氯之甲苯溶液(37.54毫莫耳，1.3當量)混合。混合物再於0℃下攪拌2小時後，反應混合物經冷的1/2莫耳濃度HCl與冰萃取。水相再經二氯甲烷萃取，合併之有機相經冰與飽和NaCl溶液洗滌後，經硫酸鎂脫水，與濾除乾燥劑。減壓蒸發濃縮，得到5.21克褐色油狀物(相當於產率94%)，直接進行下一個反應。
實例8：(S)－2－[(3－氮雜螺[5.5]十一碳烷－3－羰基)胺基]－4,4－二氟戊酸
取實例7之252毫克(1.3毫莫耳)異氰酸酯溶解於0℃之5毫升THF中，與109毫克(3.25毫莫耳，2.5當量)碳酸氫鈉及209毫克(1.37毫莫耳，1.05當量)3－氮雜螺[5.5]十一碳烷混合。攪拌混合物一夜，排出沉澱之鹽，反應混合物直接經2.5毫升1 M LiOH溶液(2.5毫莫耳，1.9當量)處理。以HPLC－MS追蹤反應。當反應物之質量高峰完全消失時，混合物經稀HCl小心酸化，以乙酸乙酯萃取單離產物，有機相經硫酸鈉脫水與減壓濃縮。
產量：440毫克(全收量)。粗產物直接用於下一個醯胺偶合反應。
實例9：N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－3－氮雜螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺
取實例8之粗產物(S)－2－[(3－氮雜螺[5.5]十一碳烷－3－羰基)胺基]－4,4－二氟戊酸溶於6毫升2：1 THF/DMF，與161.8毫克(1.365毫莫耳，1.05當量)1－胺基－1－環丙基腈鹽酸鹽及176.9毫克(1.3毫莫耳，1當量)1－羥基－7－氮雜苯并三唑混合，冷卻至0℃，與250毫克(1.3毫莫耳，1當量)EDCI及0.496毫升(3.9毫莫耳，3當量)N－乙基嗎啉混合。隨後於0℃至RT下攪拌混合物2小時，減壓蒸餾排除THF，添加乙酸乙酯，混合物與高度稀釋之HCl、飽和NaHCO3 溶液與飽和NaCl溶液振盪萃取。有機相濃縮後，直接經製備性HPLC分離(Merck HibarPurospher RP18,250x25,標準梯度乙腈－水－TFA)。合併產物溶離份與冷凍乾燥。
產量：222毫克，理論值之43%。
1 H NMR：8.82(s,1H)；6.6(s,1H)；4.31(m,1H)；3.28(about,4H)；2.29(m,2H)；1.7－1.1(mm,約20H)；MS(ESI＋ )：397.17
實例10：8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－羰基氯
先添加1.57毫升碳醯氯(20%甲苯溶液，2.96毫莫耳)至5毫升二氯乙烷中，冷卻至－20℃後，慢慢添加8－氮雜螺－[4,5]癸烷(750毫克，2.96毫莫耳)與三乙基胺(1.28毫升，9.2毫莫耳，3.1當量)之混合物。30分鐘後，使混合物回升RT；1小時後，依據LC－MS，仍有少量起始物殘留，但亦出現三個新波峰。隨後添加混合物至2 N HCl水溶液中，水相經二氯甲烷萃取，有機相經飽和NaHCO3 溶液洗滌，經硫酸鈉脫水；隨後，混合物經旋轉蒸發器減壓濃縮。粗產物產量：592毫克
此產物未再純化即直接進行下一個反應。一般方法：參見實例19。
實例11：(S)－4－羧甲基－5－側氧基 唑啶－3－甲酸苯甲基酯
此化合物係自商品取得或可依文獻中之方法，由Z－Asp－OH與甲醛於水分離器上，於苯中回流製成。
實例12：(S)－4－氯羰基甲基－5－側氧基 唑啶－3－甲酸苯甲基酯
取實例11之化合物類似實例1說明之方法轉化成(S)－4－氯羰基甲基－5－側氧基唑啶－3－甲酸苯甲基酯。所得產物未再純化即用於下一個反應。
實例13：(S)－5－側氧基－4－(2－側氧基丙基) 唑啶－3－甲酸苯甲基酯
先添加CuBr(24.54克，168毫莫耳，1.2當量)與LiBr(29.18克，336毫莫耳，2.4當量)至於氬氣下烘乾之燒瓶中後，溶於600毫升無水THF，於RT下攪拌20分鐘。產生透明黃橙色溶液。混合物冷卻至－78℃，滴加MeMgCI溶液(55.46毫升，168毫莫耳，1.2當量)。結果形成很難攪拌之黃色懸浮液，因此再滴加75毫升THF，隨後於－60℃下攪拌混合物15分鐘。取實例12之羰基氯溶於約150毫升THF(41.67克，140毫莫耳)中，先於－60℃下攪拌後，再慢慢滴加。所形成反應混合物於此溫度下攪拌1小時。添加約100毫升飽和NH4 Cl溶液進行操作；混合物於－60℃下激烈攪拌10分鐘後，添加200毫升庚烷與60毫升水，混合物再於RT下攪拌15分鐘。分相，水相與50毫升1 M HCl混合(綠色溶液)，以約100毫升乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經2 M HCl溶液、飽和NaHCO3 與飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓濃縮。隨後利用矽膠急驟層析法純化(5：1－2：1庚烷/乙酸乙酯)；合併產物溶離份，減壓排除殘留溶劑。
產量：21.6克，理論值之56%。
1 H NMR(250 MHz,390 K,DMSO－d6)：7.35(s,5H)；5.43；5.22(2 d,2H)；5.13(d,2H)；4.4(dd,1H)；3.26,3.04(各2 dd,2H)；2.07(s,3H)。
實例14：(S)－4－(2,2－二氟丙基)－5－側氧基 唑啶－3－甲酸苯甲基酯
取15.52克實例13之化合物(56毫莫耳)懸浮於5毫升二氯甲烷，與25克(20.8毫升，2.02當量)BAST攪拌混合。混合物於氬氣下攪拌14天。3天及9天後之中間物LC－MS光譜顯示未完全轉化。操作時，滴加反應溶液至冷卻之碳酸氫鈉溶液(有氣體激烈釋出)，再攪拌約30分鐘(沒有氣體釋出)，水溶液與DCM振盪萃取2次。以稀HCl溶液調整水相至pH 3，再與DCM振盪萃取2次。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉脫水與減壓蒸發濃縮。殘質經矽膠使用DCM/甲醇(至0－6%甲醇)層析，合併產物溶離份，減壓排除殘留溶劑。
產量：8克，相當於理論值之48%。
實例15：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟戊酸
取實例14之化合物(4.9克，16.37毫莫耳)溶於30毫升丙酮，冷卻至0℃後，添加1 N氫氧化鈉溶液(32.74毫升，32.74毫莫耳，2當量)。反應混合物於室溫下攪拌約2.5小時；以LC－MS追蹤反應，顯示已完全轉化。隨後添加20毫升1N HCl，減壓蒸餾排除丙酮，調整溶液至pH 3至4。混合物與乙酸乙酯振盪萃取2次。有機相經飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉脫水與蒸發濃縮至乾。粗產物經矽膠使用DCM/甲醇梯度(0－6%甲醇)層析。
產量：4.7克(全收量)。
實例16：(S)－2－第三丁氧羰基胺基－4,4－二氟戊酸
取實例15之化合物(2.99克，10.44毫莫耳)溶於40毫升甲醇，添加580毫克10%Pd/C。於2巴下氫化3小時。僅檢測到少量Z消失。再添加300毫克觸媒，再氫化2小時－低轉化率。再添加同量觸媒，氫化一夜；如此方才轉化完全。混合物濾除觸媒，蒸發濃縮。殘質部份溶於二烷/水(40毫升)，添加碳酸鈉(700毫克，0.6當量)、10.4毫升1 N NaOH溶液(10.4毫莫耳，1當量)與2,6克二碳酸二－第三丁酯(11.94毫莫耳，1.14當量)。約2小時後，轉化完全。溶液經醚萃取，醚相棄置不要。隨後，以1 N HCl酸化水相至pH 3，以乙酸乙酯萃取2次。有機相經飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，濾除乾燥劑與減壓蒸發濃縮。
產量：950毫克，理論值之36%。
1 H NMR：12.8(s,1H)；7.25(d,1H)；4.11(t,1H)；2.3(m,br.,2H)；1.6(t,3H)；1.37(s,9H)。
實例17：[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]胺甲酸第三丁酯
取1.35克(5.33毫莫耳)實例16產物、810毫克(6.83毫莫耳，1.3當量)1－胺基－1－環丙基腈鹽酸鹽與943毫克(6.93毫莫耳，1.3當量)HOAt溶解或懸浮於18毫升二氯甲烷，冷卻至0℃後，與1.33克(6.93毫莫耳，1.3當量)EDCI及1.76毫升(1.596克，13.86毫莫耳，2.6當量)NEM混合。混合物於0℃至RT下攪拌16小時。反應混合物經40毫升DCM稀釋，與1 N HCl溶液、飽和碳酸氫鈉溶液與飽和NaCl溶液振盪萃取。有機相經硫酸鈉脫水與減壓蒸發濃縮。產物之純淨度足以繼續反應。
產量：1.5克，理論值之89%。
實例18：N－(1－氰基環丙基)－(S)－2－胺基－4,4－二氟戊醯胺
為了脫除Boc保護基，由實例17化合物(580毫克，1.83毫莫耳)與10毫升1：1 TFA/DCM混合，於RT下攪拌30分鐘。隨後，混合物減壓蒸發濃縮，與二氯甲烷及甲苯共沸蒸餾，於高度真空下排除殘留溶劑。產物呈三氟乙酸鹽。
產量：340毫克。
實例19：一般製法：N－羰基氯與C－末端受保護之胺基酸單位之反應
取1毫莫耳C－末端已受保護或呈醯胺態之游離胺基酸(例如：經鹼處理後釋出之實例18產物)溶於10毫升THF，冷卻至0℃。取實例10之醯基氯(1毫莫耳)溶於5毫升冷THF中後，分兩份，以60分鐘時間慢慢添加。隨後，再攪拌混合物一夜。添加反應混合物至50毫升二氯甲烷，以水與飽和NaHCO3 溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，經旋轉蒸發濃縮。所得油狀產物分別直接經HPLC純化(RP－18，乙腈－水)，取產物溶離份冷凍乾燥。此脲形成法之產率為理論值之約10至50%。
實例20：(S)－5－側氧基－4－(2－側氧基－3－苯基丙基) 唑啶－3－甲酸苯甲基酯
類似實例13之製法，(S)－5－側氧基－4－(2－側氧基－3－苯基丙基)唑啶－3－羧酸苯甲基酯係由(S)－4－氯羰基甲基－5－側氧基－唑啶－3－甲酸苯甲基酯(5.00克，16.8毫莫耳)與15毫升20%苯甲基鎂化氯(20.2毫莫耳，1.2當量)之THF溶液為起始物製備。得到黃色油狀產物。
產量：5.0克，理論值之84%。
實例21：(S)－4－(2,2－二氟－3－苯基丙基)－5－側氧基 唑啶－3－甲酸苯甲基酯
類似實例14之製法，(S)－4－(2,2－二氟－3－苯基丙基)－5－側氧基－唑啶－3－甲酸苯甲基酯係由(S)－5－側氧基－4－(2－側氧基－3－苯基丙基)唑啶－3－甲酸苯甲基酯(5.00克，14.2毫莫耳)與BAST(12.5克，56.60毫莫耳，4當量)為起始物製備。經矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)後，產生純(S)－4－(2,2－二氟－3－苯基丙基)－5－側氧基唑啶－3－甲酸苯甲基酯之黃色油狀物。
產量：1.2克，理論值之23%。
實例22：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸
類似實例15之製法，(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸係由(S)－4－(2,2－二氟－3－苯基丙基)－5－側氧基唑啶－3－甲酸苯甲基酯(1.2克，3.20毫莫耳)製備。得到黃色油狀產物，直接用於下一個反應。
產量：1.02克，理論值之88%。
實例23：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯
滴加三甲基矽烷基氯(0.61克，5.61毫莫耳，2當量)至含(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸(1.02克，2.81毫莫耳)之40毫升甲醇溶液中。添加完畢後，混合物於RT下攪拌3小時。減壓排除溶劑，殘質即以粗產型式用於下一個反應。
產量：1.0克，理論值之94%。
實例24：(S)－2－胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯
在三頸燒瓶中，取(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基－戊酸甲酯(1.0克，2.65毫莫耳)溶於25毫升甲醇。重覆抽真空後，以氬氣沖刷，添加350毫克Pd/C(10%)。脫氣後，再以氬氣沖刷，以氫氣(氫氣球)置換氬氣蒙氣。混合物於RT下攪拌3小時。由於未完全轉化，再添加350毫克觸媒，混合物再於RT下氫化5小時。轉化完全時，反應混合物過濾。混合物經20毫升甲醇洗滌，濾液減壓蒸發濃縮。得到蠟狀殘質，其中除了所需產物外，亦包括少量單去氟化與二去氟化產物。此殘質未再純化即用於下一個反應。
產量：530毫克，理論值之82%。
實例25：(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基－5－苯基戊酸甲酯
於氬氣下，取(S)－2－胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯(400毫克，1.64毫莫耳)溶於20毫升二氯甲烷。於RT下，滴加吡啶(520毫克，4當量)，攪拌所得溶液15分鐘。混合物冷卻至0℃，與20%碳醯氯之甲苯溶液(2.16毫升，4.1毫莫耳，2.5當量)混合。混合物於RT下攪拌90分鐘後，減壓排除溶劑。混合物與10毫升甲苯再共蒸餾兩次。所得粗產物直接用於下一個反應。
產量：425毫克，理論值之96%。
實例26：(S)－2－[(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯
取(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基－5－苯基戊酸甲酯(425毫克，1.58毫莫耳)溶於25毫升二氯甲烷。添加8－氮雜螺[4.5]癸烷(220毫克，1.58毫莫耳，1當量)與DIPEA(269微升，204毫克，1.58毫莫耳，1當量)至此溶液中，於RT下攪拌一夜。減壓排除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05% TFA)。合併含產物溶離份，減壓排除溶劑。
產量：245毫克，理論值之38%。
實例27：(S)－2－[(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基－戊酸
取(S)－2－[(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯(240毫克，0.59毫莫耳)溶於15毫升THF與5毫升甲醇之混合物中。添加42毫克LiOH(1.76毫莫耳，3當量)之5毫升水溶液，混合物於RT下攪拌3小時。反應結束後，添加2 M HCl溶液酸化反應混合物至pH＝3。減壓排除有機溶劑，其餘水相經乙酸乙酯萃取。隨後，再以水洗滌3次，以飽和NaCl溶液洗滌1次，經硫酸鎂脫水，減壓排除溶劑。得到黃色固體產物，其未再純化即用於下一個反應。
產量：192毫克，理論值之82%。
實例28：N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺
依序添加DIPEA(331微升，252毫克，1.95毫莫耳，4當量)、HATU(185毫克，0.49毫莫耳，1當量)與1－胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽(58毫克，0.49毫莫耳，1當量)至含(S)－2－[(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸粗產物(192毫克，0.49毫莫耳)之10毫升DMF溶液中。反應混合物於RT下攪拌一夜，次日，減壓濃縮。所得殘質經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05% TFA)。得到標題化合物之無色結晶產物。
產量：34毫克，理論值之15%。
1 H NMR：8.83(s,1H)；7.48－7.15(m,5H)；6.62(s,1H)；4.39(m,1H)；3.30－3.15(m,6H)；2.39(m,1H)；2.22(m,1H)；1.65－1.05(mm,約16H)；MS(ESI＋ )：459.2.
實例29：9－環丙基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－羧酸第三丁酯
取3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲酸第三丁酯(250毫克，0.98毫莫耳)溶於10毫升無水甲醇中。添加3克分子篩(3，預先於高度真空下乾燥)至此溶液中。於氬氣下，依序添加冰醋酸(0.55毫升，10當量)、[(1－乙氧基環丙基)氧]三甲基矽烷(0.69毫升，3.5當量)與4.4毫升1 M NaCNBH3 之THF溶液(4.4毫莫耳，4.5當量)。於RT下攪拌20分鐘後，加熱混合物至60℃，於此溫度下攪拌約15小時。反應混合物過濾，濾液減壓濃縮。殘質溶於二氯甲烷，依序經1 M NaOH溶液與NaCl溶液洗滌，經硫酸鎂脫水。減壓排除溶劑後，得到無色油狀產物。
產量：318毫克(全收量)。
實例30：3－環丙基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷
取所得9－環丙基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲酸第三丁酯粗產物(318毫克，0.98毫莫耳)溶於6毫升二氯甲烷，與1毫升4 M HCl之二烷溶液(4毫莫耳，4當量)在冰浴冷卻下混合。混合物於RT下攪拌約16小時。減壓蒸發溶劑。殘質溶於20毫升水與冷凍乾燥。因此得到3－環丙基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷鹽酸鹽粗產物之無色非晶型產物，其純度足以進行下一個反應。
產量：252毫克，全收量。
所得哌啶衍生物依上述實例轉化成表1a與1b所列之終產物。
實例31：9－丁基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲酸第三丁酯
取3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲酸第三丁酯(150毫克，0.59毫莫耳)溶於10毫升無水二氯甲烷，與丁醛(52微升，1當量)混合。在冰浴冷卻下，添加17微升冰醋酸(0.5當量)與三乙醯氧基氫硼化鈉(137毫克，1.1當量)。混合物於RT下攪拌16小時。由於反應未完全，再添加丁醛(52微升，1當量)、冰醋酸(17微升，0.5當量)與三乙醯氧基氫硼化鈉(137毫克，1.1當量)。再於RT下攪拌4小時後，添加少量水，反應混合物經飽和NH4 Cl溶液洗滌。有機相經硫酸鎂脫水，減壓排除溶劑。得到產物之無色油狀物。
產量：211毫克(全收量)。
實例32：3－丁基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷
取所得9－丁基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲酸第三丁酯粗產物(183毫克，0.59毫莫耳)溶於4毫升二氯甲烷，與0.6毫升4 M HCl之二烷溶液(2.4毫莫耳，4當量)於冰浴冷卻下混合。混合物於RT下攪拌約16小時。減壓排除溶劑。殘質溶於20毫升水，與冷凍乾燥。因此得到3－丁基－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷鹽酸鹽粗產物之無色非晶型產物，其純度足以進行下一個反應。
產量：176毫克，全收量。
所得哌啶衍生物依上述實例轉化成表1a與1b所列之終產物。
實例33：1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－甲酸
取3.0克(14毫莫耳)乙酯前體、1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－羧酸乙酯溶於5毫升甲醇，於RT下與28毫升(2當量)1 M LiOH溶液慢慢混合。混合物攪拌一夜；HPLC－MS顯示反應已完成。減壓蒸餾排除甲醇，殘質經1毫升HCl小心酸化，直到沒有過量酸存留。混合物經乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經硫酸鈉脫水後，減壓蒸發濃縮。產量：2.25克，理論值之86%。
實例34：[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3－甲基丁基]胺甲酸第三丁酯
取5克Boc－(S)－Leu－OH(21.6毫莫耳)、3.3克1－胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽(28.1毫莫耳，1.3當量)與3.8克HOBt(28.1毫莫耳，1.3當量)懸浮於60毫升二氯甲烷，於0℃下依序與5.4克EDCI(28.1毫莫耳，1.3當量)與7.15毫升NEM(6.5克，56.2毫莫耳，2.6當量)混合。混合物於0℃至RT下攪拌一夜，於酸性(1 M HCl溶液)、鹼性(飽和NaHCO3 溶液)與中性(飽和NaCl溶液)條件下振盪萃取，經硫酸鈉脫水，減壓蒸餾排除溶劑。。混合物經矽膠使用乙酸乙酯/庚烷層析。產量：3.62克，理論值之57%。
1 H NMR：8.82(s,1 H)；6.92(d,1 H)；3.86(m,1 H)；1.55(m,1 H)；1.47(m,2H)；1.36(s,9H)；1.09(m,2H)；0.86(dd,6H)；MS(ESI＋ )：296.3。
實例35：N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3－甲基丁基]－1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺
取實例34產物[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3－甲基丁基]胺甲酸第三丁酯(1.1克，3.72毫莫耳)與20毫升1：1 TFA/二氯甲烷混合，於RT下攪拌30分鐘。隨後，混合物減壓蒸發濃縮，再溶於二氯甲烷與甲苯，減壓排除溶劑與TFA殘質。所得N－末端受保護之產物直接繼續反應。取其中283毫克(1.5毫莫耳)於0℃下與136毫克HOAt(1毫莫耳，0.67當量)、195毫克實例33之1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－甲酸(1毫莫耳，0.67當量)、268毫克EDCI(1.4毫莫耳，0.93當量)與0.32毫升NEM(2.5毫莫耳)於2.5毫升THF與0.25毫升DMF中混合，混合物於0℃至RT下攪拌一夜。隨後，減壓蒸餾排除溶劑，殘質溶於乙酸乙酯，與飽和碳酸氫鈉溶液及與飽和NaCl溶液振盪萃取。經硫酸鈉脫水與蒸發排除溶劑後，使用RP－HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05% TFA)。合併產物溶離份，冷卻乾燥。產量：25毫克(沒有混合之溶離份)，相當於理論值之7%。1 H NMR：8.81(s,1H)；7.84(d,1H)；4.20(m,1H)；3.83(s,4H)；2.22(m,1H)；1.75－0.8(3m,約13 H)；1.05(m,2H)；0.82(dd,6H)；MS(ESI＋ )：364.2。
表1a所列實例係類似上述方法製備。表1a並出示實例之特性：
下文中用於製備其他本發明實例之其他螺環胺類之製法如下：螺環胺類：7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]－壬烷、7－丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷、2－環丙基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷、2－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷、2－丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷、9－環丙基－1－氧雜－4,9－重氮螺[5.5]十一碳烷與4－環丙基－1－氧雜－4,9－重氮螺[5.5]十一碳烷係依據上述實例29－32，以自商品取得之受第三丁基氧羰基保護之前體為起始物製備。
2－環丙基甲基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－3－酮製法係由3－側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲酸第三丁酯(自商品取得)經環丙基甲基溴烷化後，使用TFA脫除第三丁基氧羰基保護基。6－氮雜螺[2.5]辛烷製法可依據文獻中之方法(Bull.Soc Chim.France 10,2572－81(1964))或如下說明，由4－亞甲基哌啶－1－甲酸第三丁酯經環丙烷化後，脫除第三丁基氧羰基保護基。
實例58：6－氮雜螺[2.5]辛烷
於保護氣體蒙氣(氬氣)下，在烘乾燒瓶中，由含9.90克鋅粉(151毫莫耳)與1.50克CuCl(15.15毫莫耳)之20毫升無水乙醚混合物於50℃(槽溫)下攪拌約100分鐘。混合物冷卻至15℃(槽溫)。依序快速添加6.1毫升二碘甲烷(75.0毫莫耳)、7.8毫升無水二甲氧乙烷，最後添加4.27克4－亞甲基哌啶－1－甲酸第三丁酯(21.7毫莫耳)。反應混合物慢慢加熱至50℃(槽溫)，於此溫度下攪拌約20小時。之後，由於反應尚未完成，於冷卻下再加20毫升乙醚與6.1毫升二碘甲烷。再加熱反應混合物至50℃(槽溫)8小時。冷卻後，以THF稀釋，經寅氏鹽過濾。濾液與4.3克對甲苯磺酸及幾滴水混合後，減壓濃縮。所得粗產物溶於100毫升THF，與7.09克Boc酸酐(1.5當量)與5.5毫升DIPEA(1.5當量)混合。混合物於RT下攪拌48小時後，減壓濃縮。所得殘質與約150毫升乙醚攪拌。混合物抽吸過濾，過濾之殘質經乙醚徹底洗滌。所得濾液濃縮。殘留之油狀物溶於200毫升二氯甲烷，以飽和NaHCO3 溶液洗滌2次，以稀HCl溶液洗滌一次(pH＝5)。有機相經硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。依此方式得到2.8克6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羧酸第三丁酯之淺色油狀物。此油狀物溶於5毫升二氯甲烷，與10毫升TFA與0.5毫升水之混合物混合。於RT下攪拌48小時後，反應溶液減壓濃縮，再與甲苯共同蒸餾3次，依此方式得到6－氮雜螺[2,5]辛烷之TFA鹽之褐色油狀物，其純度足以進行下一個反應。
產量：1.50克(理論值之31%)。MS(ESI＋ )：112。
由所得6－氮雜螺[2.5]辛烷轉化成實例61－63與68－70說明之本發明化合物。
實例59：(S)－2－胺基－4,4－二氟戊酸甲酯鹽酸鹽
於氬氣下，於約5℃(冰浴冷卻)下，滴加8.2毫升亞硫醯氯(112.6毫莫耳；1.5當量)至100毫升甲醇(p.a.)。使混合物在30分鐘內回升RT，再攪拌30分鐘。分批添加19.0克(S)－2－第三丁氧羰基胺基－4,4－二氟戊酸(75.0毫莫耳)至此反應混合物中。反應混合物於RT下攪拌2小時。然後使反應混合物回升至35℃(內溫)，再於此溫度下攪拌3小時。隨後，混合物減壓濃縮，產生(S)－2－胺基－4,4－二氟戊酸甲酯鹽酸鹽之淡褐色結晶固體，其純度足以進行下一個反應。產量：13.5克(理論值之89%)。
實例60：(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基戊酸甲酯
於氬氣下，取2.0克(S)－2－胺基－4,4－二氟戊酸甲酯鹽酸鹽(9.8毫莫耳)溶於80毫升二氯甲烷，與3.2毫升吡啶(4當量)混合，冷卻至約5℃(冰浴)。10分鐘後，慢慢滴加6.7毫升(1.3當量)20%碳醯氯之甲苯溶液。所得懸浮液於冰浴冷卻下攪拌3小時後，減壓濃縮。所得殘質溶於甲苯中，過濾。減壓排除溶劑後，得到(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基戊酸甲酯之褐色油狀物，其未再純化即用於下一個反應。產量：1.1克(理論值之58%)。
實例61：(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟戊酸甲酯
於氬氣下添加含0.75克6－氮雜螺[2.5]辛烷三氟乙酸鹽(3.30毫莫耳，1當量)與0.75毫升DIPEA(1.3當量)之6毫升二氯乙烷溶液至含0.65克(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基戊酸甲酯(3.36毫莫耳)之4毫升二氯乙烷溶液中。反應混合物於RT下攪拌一夜。混合物經10毫升二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCO3 溶液洗滌。有機相經硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。所得殘質經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05% TFA)。合併含產物之溶離份與冷凍乾燥。
產量：200毫克，理論值之20%。MS(ESI＋ )：305。
實例62：(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟戊酸
取365.0毫克(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟戊酸甲酯(1.2毫莫耳)溶於含10.8毫升THF與3.6毫升甲醇之混合物中。添加3.6毫升1 M LiOH水溶液(3當量)至此溶液中。混合物於45℃(槽溫)下攪拌1小時，然後添加3.6毫升1 M HCl溶液。混合物減壓濃縮，再與DMF共同蒸餾2次。所得(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟戊酸之純度足以進行下一個反應。產量：400毫克(全收量)。
實例63：N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺
依序添加142.3毫克1－胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽(1.2毫莫耳，1.0當量)、163.3毫克HOAt(1.0當量)、0.61毫升DIPEA(3當量)與456毫克HATU(1.0當量)至含348.0毫克(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟戊酸(1.2毫莫耳)之5毫升DMF溶液中。反應混合物於RT下攪拌24小時後，減壓濃縮。殘質溶於10毫升二氯甲烷，以少量飽和NaHCO3 溶液與少量稀HCl溶液(pH＝5)洗滌，經硫酸鎂脫水。所得殘質經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05% TFA)。合併含產物溶離份，冷凍乾燥。依此方式得到N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺之無色非晶型固體。
產量：200毫克，理論值之47%。MS(ESI＋ )：355.1。
1 H NMR：8.85(s,1H)；6.68(d,1H)；4.30(m,1H)；3.30－3.40(m,4H)；2.30(m,2H)；1.60(t,3H)；1.50(m,2H)；1.25(m,4H)；1.10(m,2H)；0.30(s,4H)。
實例64：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4－側氧基－5－苯基戊酸甲酯
於氬氣下，在烘乾燒瓶中，取3.7克溴化鋰(2.4當量)與4.38克(1.2當量)CuBr－Me2 S溶於55毫升無水THF，於RT下攪拌20分鐘。所得黃色溶液冷卻至－70℃，與16.2毫升(1.2當量)苯甲基鎂化氯溶液(20% THF溶液)混合。再於－70℃下20分鐘後，添加5.32克(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－3－氯羰基丙酸甲酯(實例1)(17.75毫莫耳)之15毫升THF溶液。2小時後，慢慢加熱混合物至－35℃，添加50毫升飽和NH4 Cl溶液。反應混合物經400毫升二氯甲烷稀釋，以100毫升2 M HCl溶液洗滌。水相再經50毫升二氯甲烷萃取2次。合併之有機相依序經2 M HCl溶液、飽和NaHCO3 溶液與飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4－側氧基－5－苯基戊酸甲酯之黃色油狀物，其未再純化即用於下一個步驟。
產量：6.39克(全收量)。
實例65：(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯
在鐵弗龍容器中，取6.3克(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4－側氧基－5－苯基戊酸甲酯(17.7毫莫耳)溶於10毫升二氯甲烷。於氬氣下添加5克BAST(1.28當量)。反應混合物攪拌(槽溫)20小時。再添加5克BAST(1.28當量)，混合物再於40℃下攪拌20小時。添加反應混合物至500毫升冰冷NaHCO3 溶液中，以200毫升二氯甲烷稀釋。分相，水相經100毫升二氯甲烷洗滌2次。合併之有機相經1 M HCl溶液與飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。殘質(深褐色油狀物)經急驟矽膠層析法，使用庚烷/乙酸乙酯混合物純化。得到(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯之黃色蠟狀物質。
產量：3.03克(理論值之45%)。
實例66：(S)－2－胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯
取3.0克(S)－2－苯甲基氧羰基胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯(8.0毫莫耳)與8.0毫升(5當量)30% HBr之冰醋酸溶液於冰浴冷卻下混合，攪拌3小時。添加100毫升乙醚，抽吸過濾所得沉澱。所得粗產物經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05% TFA)。冷凍乾燥後所得非晶型固體溶於二氯甲烷，以飽和NaHCO3 溶液洗滌。有機相經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。因此得到(S)－2－胺基－4,4－二氟－5－苯基－戊酸甲酯之黃色油狀物。
產量：817毫克(理論值之42%)
實例67：(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基－5－苯基戊酸甲酯
取817毫克(S)－2－胺基－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯(3.36毫莫耳)溶於20毫升二氯甲烷，與1.08毫升吡啶(4當量)混合，冷卻至約5℃(冰浴)。再過10分鐘，滴加2.3毫升(1.3當量)20%碳醯氯之甲苯溶液。所得懸浮液於冰浴冷卻下攪拌4小時後，減壓濃縮。所得殘質溶於甲苯與過濾。減壓排除溶劑後，得到(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基－5－苯基戊酸甲酯之橙色油狀物，其未再純化即用於下一個反應。產量：943毫克(全收量)。
實例68：(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯
(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯係類似實例61之製法，由904毫克(S)－4,4－二氟－2－異氰醯基－5－苯基戊酸甲酯(3.36毫莫耳)與907毫克6－氮雜螺[2.5]辛烷三氟乙酸鹽(1.2當量)製備。經製備性HPLC層析法分離(梯度：乙腈/水，並添加0.05%TFA)，產生(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯之黃色油狀物。產量：234毫克(理論值之18%)。
實例69：(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸
(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸係類似實例62之方法，以234毫克(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸甲酯(0.62毫莫耳)為起始物製備。經製備性HPLC層析法分離(梯度：乙腈/水，並添加0.05% TFA)，產生(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸之無色非晶形固體。
產量：41毫克(理論值之18%)。
實例70：N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺
依序添加13.3毫克1－胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽(1.0當量)、15.2毫克HOAt(1.0當量)、57微升DIPEA(3當量)與42.5毫克HATU(1.0當量)至41.0毫克(S)－2－[(6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－羰基)胺基]－4,4－二氟－5－苯基戊酸(0.11毫莫耳)之5毫升DMF溶液中。反應混合物於RT下攪拌4小時後，減壓濃縮。所得殘質經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05%TFA)。合併含產物溶離份，冷凍乾燥。依此方式得到N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺之無色非晶形固體。
產量：30毫克,理論值之62%。
1 H NMR：8.85(s,1H)；7.22－7.40(m,5H)；6.68(d,1H)；4.40(m,1H)；3.20－3.40(m,6H)；2.15－2.40(m,2H)；1.48(d,2H)；1.25(t,4H)；1.10(d,2H)；0.30(s,4H)；MS(ESI＋ )：431.3。
實例71：8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯氯
取1.0克8－氮雜螺[4.5]癸烷(7.2毫莫耳)溶於25毫升二氯甲烷。添加1.5毫升三乙基胺(1.5當量)後，混合物冷卻至0℃。於此溫度下添加0.48毫升氯磺酸(7.2毫莫耳，1當量)之5毫升二氯甲烷溶液後，添加1.9毫升吡啶(3.2當量)。於室溫下攪拌混合物48小時。反應混合物經1 M HCl溶液洗滌，排出水相。然後取有機相與Na2 CO3 溶液振盪。所得水相再經少量乙醚洗滌3次。水相減壓濃縮，再與各20毫升甲苯共同蒸餾3次。殘質溶於水中，並冷凍乾燥。所得無色殘質經各10毫升乙醇萃取3次。合併之乙醇相減壓濃縮，再與甲苯共同蒸餾2次。所得殘質(1.58克8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺酸鈉鹽)懸浮於30毫升甲苯，於氬氣下與1.65克五氯化磷(1.1當量)混合。所得反應混合物於100℃下攪拌18小時。冷卻後，濾出反應混合物中不可溶成份，濾液減壓濃縮。依此方式得到8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯氯之無色油狀物，其未再純化即用於下一個反應。
產量：520毫克(理論值之30%)。
實例72：(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟－戊酸甲酯
在反應容器中添加100毫克(S)－2－胺基－4,4－二氟戊酸甲酯鹽酸鹽(0.49毫莫耳)，與320毫克N,O－雙(三甲基矽烷基)－乙醯胺(3.2當量)之3毫升乙腈溶液混合。反應混合物於100℃下之微波爐中處理30分鐘，取128毫克8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯氯(1.1當量)溶於2.5毫升乙腈中後添加，所得反應混合物於100℃之微波爐中再處理2.5小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05%TFA)。得到(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟戊酸甲酯之無色非晶型產物。
產量：75毫克(理論值之41%)。MS(ESI＋ )：369。
實例73：(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟戊酸
(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟戊酸係類似實例62之方法，以50毫克(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟戊酸甲酯(0.14毫莫耳)為起始物製備。
產量：30毫克(理論值之62%)。
實例74：N－(1－氰基環丙基)－(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟戊醯胺
依序添加12.0毫克1－胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽(1.2當量)、13.8毫克HOAt(1.2當量)、33微升N－乙基嗎啉(3當量)與19.5毫克EDCI(1.2當量)至含30.0毫克(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟戊酸(0.08毫莫耳)之2毫升THF與1毫升二氯甲烷溶液中。反應混合物於室溫下攪拌4小時後，減壓濃縮。所得殘質經製備性HPLC純化(梯度：乙腈/水，並添加0.05%TFA)。合併含產物溶離份與冷凍乾燥。依此方式得到N－(1－氰基環丙基)－(S)－2－(8－氮雜螺[4.5]癸烷－8－磺醯基胺基)－4,4－二氟戊醯胺之無色非晶型產物。
產量：20毫克，理論值之56%。
1 H NMR：9.1(s,1H)；7.85(d,1H)；3.85(m,1H)；3.00(m,4H)；2.15(m,2H)；1.65(t,3H)；1.55(m,4H),1.50(m,2H)；1.40(t,4H)；1.37(m,4H)；1.10(m,2H)；MS(ESI＋ )：419.1。
類似如上詳細說明之實例(實例1－35與58－74)，製備下列其他化合物。
此等其他化合物示於表1b中，其中並出示其特性：表1b表1b
可依類似方式製備下列實例：N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－5－甲基己基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4－環丙基－3,3－二氟丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(2－甲氧苯基)－丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(2－三氟甲氧苯基)－丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(2－氟苯基)丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(4－氟苯基)丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－2－基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－4－基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－4－環丙基－3,3－二氟丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－4－(2－二氟甲氧苯基)－3,3－二氟丁基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－7－氮雜螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4－環丙基－3,3－二氟丁基]－7－氮雜－螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－氮雜－螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－2－基丁基]－7－氮雜－螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－7－氮雜－螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－4－基丁基]－7－氮雜－螺[3.5]壬烷－7－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(2－甲氧苯基)丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(2－氟苯基)丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(4－氟苯基)丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－2－基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－4－基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－5－甲基己基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4－環丙基－3,3－二氟丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－4－環丙基－3,3－二氟丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(2－氟苯基)丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－1,1－二氟－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟戊基]－1,1－二氟－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4－環丙基－3,3－二氟丁基]－1,1－二氟－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－1,1－二氟－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟戊基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－苯基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－吡啶－2－基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲酸 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－吡啶－4－基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4－(2－二氟甲氧苯基)－4,4－二氟丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－(4－氟苯基)丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－(2－氟苯基)丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(4－氰基－1－甲基哌啶－4－基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－苯基丁基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－苯基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－(4－氟苯基)丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－(2－氟苯基)丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4－(2－二氟甲氧苯基)－4,4－二氟丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－吡啶－2－基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－吡啶－3－基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－4,4－二氟－4－吡啶－4－基丁基]－7－環丙基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－甲基－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－(2－甲氧乙基)－2,7－重氮螺[3.5]壬烷－2－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－9－(2－甲氧乙基)－3,9－重氮螺[5.5]十一碳烷－3－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－胺基－5－氮雜－螺[2.4]庚烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－二甲基胺基－5－氮雜螺[2.4]庚烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－7－(環丙烷羰基－胺基)－5－氮雜螺[2.4]庚烷－5－甲醯胺 N－6－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基胺甲醯基]－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－1－甲酸 6－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基胺甲醯基]－6－氮雜螺[2.5]辛烷－1－甲酸乙酯 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－1－羥甲基－6－氮雜－螺[2.5]辛烷－6－甲醯胺 8－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基胺甲醯基]－1－氧雜－2,8－重氮－螺[4.5]癸－2－烯－3－甲酸 8－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基胺甲醯基]－1－氧雜－2,8－重氮螺[4.5]癸－2－烯－3－甲酸 8－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟戊基胺甲醯基]－1－氧雜－2,8－重氮－螺[4.5]癸－2－烯－3－甲酸 7－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基胺甲醯基]－1－氧雜－2,7－重氮螺[4.5]癸－2－烯－3－甲酸 7－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基胺甲醯基]－1－氧雜－2,7－重氮螺[4.4]壬－2－烯－3－甲酸 {3－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基胺甲醯基]－3－氮雜－螺[5.5]十一碳－9－基}乙酸 {3－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟戊基胺甲醯基]－3－氮雜－螺[5.5]十一碳－9－基}乙酸 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟戊基]－1,3－二側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－1,3－二側氧基－2,8－重氮－螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－1,3－二側氧基－2,8－重氮螺[4.5]癸烷－8－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－5－甲基己基]－5－氮雜－螺[2.5]辛烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－5－氮雜螺[2.5]辛烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－5－氮雜－螺[2.5]辛烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－5－氮雜螺[2.5]辛烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(氰基甲基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－5－氮雜螺[2.5]辛烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－(4－氟苯基)－丁基]－5－氮雜螺[2.5]辛烷－5－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－8－環丙基－1－氧雜－2,8－重氮螺[4.5]癸－2－烯－3－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－8－丙基－1－氧雜－2,8－重氮－螺[4.5]癸－2－烯－3－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－7－環丙基－1－氧雜－2,7－重氮螺[4.5]癸－2－烯－3－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－7－丙基－1－氧雜－2,7－重氮－螺[4.5]癸－2－烯－3－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－7－環丙基－1－氧雜－2,7－重氮－螺[4.4]癸－2－烯－3－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟丁基]－7－甲基－1－氧雜－2,7－重氮－螺[4.4]壬－2－烯－3－甲醯胺 N－[(S)－1－(1－氰基環丙基胺甲醯基)－3,3－二氟－4－苯基丁基]－7－甲基－1－氧雜－2,7－重氮螺[4.4]壬－2－烯－3－甲醯胺
醫藥實例： 人類組織蛋白酶B之催化功能部位之酵素活性決定法
此蛋白質係自德國Wiesbaden市Sigma藥廠取得無活性酵素(目錄編號C8571)。酵素之活化法如下：取25微克酵素使用乙酸鹽緩衝液稀釋至濃度12.5微克/毫升。取1份體積酵素與20份體積半胱胺酸溶液混合，使用乙酸鹽/Hepes緩衝液稀釋至濃度0.11微克/毫升，於37℃下培養5分鐘。
測定酵素活性時，取10微升酵素溶液與10微升3%(v/v)二甲亞碸水溶液(反應1)培養10分鐘。測定酵素抑制劑活性時，取10微升酵素溶液與含有酵素抑制劑之10微升3%(v/v)二甲亞碸水溶液(反應2)培養。
反應1與反應2均在添加10微升3%(v/v)包含0.3毫莫耳/升受質之二甲亞碸水溶液後，利用螢光光譜分析法追蹤酵素反應(360 nm(激發光)/465 nm(發射光))。酵素活性以螢光增加量/分鐘表示。
採用下列公式計算抑制百分比作為抑制作用：抑制%＝100－[(反應2之螢光增加量/分鐘)/(反應1之螢光增加量/分鐘)x 100]。
對酵素活性達到50%抑制作用時之抑制劑濃度為IC50 ，其係由不同抑制劑濃度之抑制百分比作圖決定。
乙酸鹽緩衝液包含0.1莫耳/升乙酸鈉、0.1莫耳/升氯化鈉與0.001%Pluronic(德國Deisenhofen市Sigma藥廠)，pH 4.5。
半胱胺酸溶液包含0.3莫耳/升半胱胺酸之水溶液。乙酸鹽/Hepes緩衝液包含0.15莫耳/升乙酸鈉、0.15莫耳/升Hepes、0.3莫耳/升氯化鈉與0.001% Pluronic(德國Deisenhofen市Sigma藥廠)，pH 6.5。
酵素溶液包含0.11微克/毫升酵素功能部位。
受質溶液包含0.3毫莫耳/升產螢光受質2－Arg－Arg－AMC(德國海德堡市Bachem藥廠)。
人類組織蛋白酶K之催化功能部位之酵素活性決定法
此蛋白質係自德國法蘭克福市Sanofi－Aventis藥廠取得無活性酵素。酵素之活化法如下：取1份體積酵素與4份體積半胱胺酸溶液混合，使用乙酸鹽/Hepes緩衝液稀釋至濃度0.22微克/毫升。
測定酵素活性時，取10微升酵素溶液與10微升3%(v/v)二甲亞碸水溶液(反應1)培養10分鐘。測定酵素抑制劑活性時，取10微升酵素溶液與含有酵素抑制劑之10微升3%(v/v)二甲亞碸水溶液(反應2)培養。
反應1與反應2均在添加10微升3%(v/v)包含0.3毫莫耳/升受質之二甲亞碸水溶液後，利用螢光光譜分析法追蹤酵素反應(360 nm(激發光)/465 nm(發射光))。
酵素活性以螢光增加量/分鐘表示。
採用下列公式計算抑制百分比作為抑制作用：抑制%＝100－[(反應2之螢光增加量/分鐘)/(反應1之螢光增加量/分鐘)x 100]。
對酵素活性達到50%抑制作用時之抑制劑濃度為IC50 ，其係由不同抑制劑濃度之抑制百分比作圖決定。
半胱胺酸溶液包含0.3莫耳/升半胱胺酸之水溶液。乙酸鹽/Hepes緩衝液包含0.15莫耳/升乙酸鈉、0.15莫耳/升Hepes、0.3莫耳/升氯化鈉與0.001% Pluronic(德國Deisenhofen市Sigma藥廠)，pH 6.5。
酵素溶液包含0.22微克/毫升酵素功能部位。
受質溶液包含0.3毫莫耳/升產螢光受質Boc－Ala－Gly－Pro－Arg－AMC(德國海德堡市Bachem藥廠)。
人類組織蛋白酶S之催化功能部位之酵素活性決定法
此蛋白質係自德國Wiesbaden市R&D Systems藥廠(目錄編號1183－CY)取得無活性酵素。酵素之活化法如下：取5份體積酵素與20份體積乙酸鹽緩衝液及50份體積半胱胺酸溶液於37℃下培養5分鐘。活化酵素後，以Tris/HCl緩衝液稀釋至濃度0.65微克/毫升。測定酵素活性時，取10微升酵素溶液與10微升3%(v/v)二甲亞碸水溶液(反應1)培養10分鐘。測定酵素抑制劑活性時，取10微升酵素溶液與含有酵素抑制劑之10微升3%(v/v)二甲亞碸水溶液(反應2)培養。
反應1與反應2均在添加10微升1.5%(v/v)包含0.15毫莫耳/升受質之二甲亞碸水溶液後，利用螢光光譜分析法追蹤酵素反應(360 nm(激發光)/465 nm(發射光))。
酵素活性以螢光增加量/分鐘表示。
採用下列公式計算抑制百分比作為抑制作用：抑制%＝100－[(反應2之螢光增加量/分鐘)/(反應1之螢光增加量/分鐘)x 100]。
對酵素活性達到50%抑制作用時之抑制劑濃度為IC50 ，其係由不同抑制劑濃度之抑制百分比作圖決定。
乙酸鹽緩衝液包含0.05莫耳/升乙酸鈉、0.1莫耳/升氯化鈉與0.001% Pluronic(德國Deisenhofen市Sigma藥廠)，pH 5.5。
半胱胺酸溶液包含0.3莫耳/升半胱胺酸之水溶液。Tris/HCl緩衝液包含0.1莫耳/升Tris/HCl、0.04莫耳/升EDTA與0.001% Pluronic，pH 7.5。
酵素溶液包含0.65微克/毫升酵素功能部位。
受質溶液包含0.15毫莫耳/升產螢光受質Z－Val－Val－Arg－AMC(德國海德堡市Bachem藥廠)。
相應之Ki值係採用Cheng－Prusoff公式取得：K＝Ki,app/(1＋[S]/KM )；，其中Ki,app＝IC50 (Ki,app為在受質濃度[S]下，抑制50%酵素活性時之競爭物質濃度)。
表2出示幾種代表性實例以Ki值表示之相應抑制數值。
用於預估本發明化合物吸收性之Caco－2/TC7通透性測定法：(Caco－2/TC7通透性試驗)採用來自Sanofi之Caco－2/TC－7細胞。此外，採用HTS多孔盤(24孔，無塗覆，Becton Dickinson公司，Becton Dickinson濾紙之表面積為0.3 cm2 )。濾紙上之細胞密度為2x105 /cm2 ，T－75燒瓶(Costar公司，附通氣蓋)上之細胞密度為1.3 x 104 /cm2 ，以供細胞株生長。
培養條件為37℃，空氣濕度95%，10%CO2 。每周更換培養基3次(DMEM，Glutamax I，非必需AA，青黴素/鏈黴素，FBS 20%)。通透性分析條件：使用最高緩衝液HBSS(含10 mM HEPES與0.5% BSA，pH 6.5)與基礎緩衝液HBSS(含10 μM HEPES與5% BSA，pH 7.4)。
通透性實驗係於37℃下攪拌2小時。採用LC－MS分析樣本。所得結果以平均Papp值表示(單點，公分/秒)(通透係數)： B2 ：2小時後所分析基底外側化合物含量[Ao]：試驗溶液之最高濃度S："嵌入面積"：0.3 cm2 t：時間：2小時

Claims (8)

  1. 一種式Ia化合物 其中 子環與代表6-氮雜螺[2.5]辛烷或5-氮雜螺[2.5]辛烷，其中兩個子環分別為未取代或依據環大小，分別獨立經R4 單-、二-或三取代，R4 為=O、=S、-(C0 -C3 )-伸烷基-C(O)-O-R10、-(C0 -C3 )-伸烷基-N(R21)-R22、-(C0 -C3 )-伸烷基-NH-C(O)-R21、-(C0 -C4 )-伸烷基-(C3 -C6 )-環烷基-R23、-(C0 -C3 )-伸烷基-O-R10、-(C0 -C4 )-伸烷基-苯基，其中苯基為未取代或分別獨立經R8單-、二-或三取代，或-(C0 -C4 )-烷基，其中烷基為未取代或分別獨立經R9單-、二-或三取代，R8 為氟、氯、溴、-O-(C1 -C3 )-氟烷基或-O-(C1 -C4 )-烷基，R9 為鹵素、-NO2 、-CN、=O-OH、-CF3 、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R21)-R22、-N(R21)-R22、-(C3 -C8 )-環烷基、 -(C0 -C3 )-伸烷基-O-R10、-Si-(CH3 )3 、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u為整數1或2，-S-R10、-SOr-R10，其中r為整數1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v為整數1或2，-C(O)-R10、-(C1 -C8 )-烷基、-(C1 -C8 )-烷氧基、苯基、苯基氧-、-(C1 -C3 )-氟烷基、-O-R19、-NH-C(O)-NH-R10、-(C0 -C4 )-烷基-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-R12、-NH-C(O)-NH-R21、-N(R21)-C(O)-R22、-(C0 -C4 )-烷基-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-O-R12、-NH-C(O)-O-R10或-O-CF3 ，R10與R20相同或相異，且分別獨立為氫原子或-(C1 -C6 )-烷基，R11與R19相同或相異，且分別獨立為氫原子或-(C1 -C6 )-烷基，R12 為-(C1 -C6 )-烷基、-(C1 -C6 )-烷基-OH、-(C1 -C6 )-烷基-O-(C1 -C6 )-烷基、-(C3 -C8 )-環烷基、-(C1 -C6 )-烷基-O-(C1 -C8 )-烷基-(C3 -C8 )-環烷基、-(C1 -C6 )-烷基-(C3 -C8 )-環烷基，其中環烷基為未取代或分別獨立經-OH、-O-(C1 -C4 )-烷基或R10單-、二-或三取代，R21與R22相同或相異，且分別獨立為氫原子、-(C1 -C6 )-烷基、-O-R12、-(C0 -C6 )-伸烷基-(C3 -C8 )-環烷基、-SOt-R10，其中t為整數1或2，或-(C1 -C3 )-氟烷基，R23 為氫原子、-OH或-O-(C1 -C4 )-烷基，X 為一共價鍵或-N(R7)-，其中R7為氫原子或-(C1 -C4 )- 烷基，Y 為-C(O)-或-S(O2 )-，p 為整數1或2，R26 為氫原子，R27 為氫原子、-(C0 -C4 )-伸烷基-(C3 -C6 )-環烷基、-(C1 -C6 )-烷基、-(C0 -C2 )-伸烷基-苯基，其中苯基為未取代或經鹵素、-(C1 -C6 )-烷基、-O-(C1 -C3 )-氟烷基或-O-(C1 -C6 )-烷基取代，或-(C0 -C2 )-伸烷基-吡啶基，R24與R25相同或相異，且分別獨立為氫原子、-(C1 -C4 )-烷基或-(C0 -C4 )-伸烷基-(C3 -C6 )-環烷基，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成選自下列各物所組成群中之環烷基環：環丙基、環丁基、環戊基與環己基，且係未取代或分別獨立經R10或氟單-、二-或三取代，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成選自下列各物所組成群中之3至6員雜環烷基：氮環丙烷、吖呾、二吖呾、二氮環丙烷、六氫嗒、六氫嘧啶、咪唑啶、嗎啉、二烷、二唑啶、噻烷、氧硫戊環、吖呾、唑啶、氧雜環丁烷、環氧乙烷、哌、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫硫吡喃、四烷、噻二唑啶、噻吖呾、硫氮環丙烷、噻唑啶、硫雜環丁烷、硫雜環己二烯、硫嗎啉、三吖呾、三烷或三唑啶，其係未取代或分別獨立經R10或氟單-、二-或三取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式Ia化合物，其中子環係選自下列各物所組成群中：吖呾、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1,3-二氫異苯并呋喃、1,3-二烷、1,3-二氧戊環、咪唑啶、茚滿、嗎啉、1,3-烷、哌、哌啶、吡咯啶、四氫呋喃與1,2,3,4-四氫萘，子環係選自下列各物所組成群中：吖呾、環丙基、環戊基、環己基、嗎啉、唑啶、哌啶與吡咯啶，且其中兩個子環係未取代或依據環大小，分別獨立經R4單-、二-或三取代，其中R4 為-O-(C1 -C4 )-烷基、=O、-(C0 -C4 )-伸烷基-(C3 -C6 )-環烷基、-(C1 -C4 )-烷基或-(C0 -C4 )-伸烷基-苯基，其中苯基為未取代或經F、Cl、Br或-O-(C1 -C4 )-烷基取代，X 為一共價鍵或-NH-，Y 為-C(O)-或-S(O2 )-，p 為整數1，R27 為氫原子、-(C1 -C6 )-烷基、4-F-苯甲基或苯甲基，R26 為氫原子，R24與R25相同或相異，且分別獨立為氫原子、甲基或乙基，R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成環丙基或環丁基，或R24與R25與其所鍵結之碳原子共同形成哌啶環，其係未 取代或經-(C1 -C4 )-烷基取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式Ia化合物，其係化合物：N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-3-氮雜螺[5.5]十一碳烷-3-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環-丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-氮雜螺[5.5]十一碳烷-2-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-3-氮雜螺[5.5]十一碳烷-3-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-(4-甲氧苯基)-1-側氧基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-4-側氧基-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-1,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-9-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-1-側氧基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-甲基-1-側氧基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺， N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-3,3-二甲基-1-氧雜-5,9-重氮螺[5.5]十一碳烷-9-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-4-苯基-丁基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環-丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-氮雜-螺[4.4]壬烷-2-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-苯甲基-1-側氧基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-3-苯基-1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳烷-9-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-9-丁基-3,9-重氮螺[5.5]十一碳烷-3-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-9-環丙基-3,9-重氮螺[5.5]十一碳烷-3-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基-胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]螺[2.3]己烷-1-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2,2-二甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲醯胺， N-[(S)-1-(1-氰基環丙基-胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-1-氧雜-4-氮雜螺[4.5]癸烷-4-甲醯胺，N-(1-氰基環丙基)-(S)-2-[3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-脲基]-4,4-二氟五氧化物，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-7-環丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-丁基]-2-環丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，N-(1-氰基環丙基)-(S)-2-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺醯基胺基)-4,4-二氟戊醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-4-環丙基-1-氧雜-4,9-重氮螺[5.5]十一碳烷-9-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-9-環丙基-1-氧雜-4,9-重氮螺[5.5]十一碳烷-4-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-2-環丙基甲基-3-側氧基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-2-(4-甲氧苯基)-1-側氧基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-2-(4-甲氧苯基)-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環-丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-2-環丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺， N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-2-環丙基-2,8-重氮螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環-丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-9-環丙基-3,9-重氮螺[5.5]十一碳烷-3-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-己基]-7-環丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基-胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-7-丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-4-苯基丁基]-9-環丙基-3,9-重氮螺[5.5]十一碳烷-3-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-4-苯基丁基]-2-環丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-4-苯基丁基]-2-丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-4-苯基丁基]-7-環丙基-2,7-重氮螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲醯胺，N-[(S)-1-(氰基甲基胺甲醯基)-3,3-二氟-丁基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲醯胺，N-[(S)-1-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基胺甲醯基)-3,3-二氟丁基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲醯胺， N-[(S)-1-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基胺甲醯基)-3,3-二氟己基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲醯胺，N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟戊基]-或N-[(S)-1-(1-氰基環丙基胺甲醯基)-3,3-二氟-4-苯基丁基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲醯胺。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式Ia化合物，其係化合物：
  5. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式Ia化合物與/或式Ia化合物之立體異構物與/或式Ia化合物之生理上可相容之鹽與/或式Ia化合物之N-氧化物之方法，其包括a)由式II化合物 其中，與X分別如申請專利範圍第1項所定義，與式IIIa或IIIb或IIIc化合物反應 R1 為氫原子，R2與R3相同或相異，且分別獨立為氫原子或-(C1 -C2 )-伸烷基-C(R27)(R28)(R29)，R27如申請專利範圍第1項所定義，R28與R29為氟，PG為酯保護基，"已活化"意指胺係呈活化型，產生式IVa或IVb化合物 並由所得式IVa或IVb化合物在轉化酯形成羧酸後，與Z反應，產生式Ia化合物，其中Z為-N(R26)-(C(R24)(R25))m -CN基團，m為整數1，R26、R24、R25如申請專利範圍第1項所定義，或b)由式Va或Vb化合物(其中、X與Y分 別如申請專利範圍第1項所定義) 與式VI化合物(其中R1、R2與R3分別如本項所定義，PG為酯保護基)反應 產生式IVa或IVb化合物，所得式IVa或IVb化合物在轉化酯保護基形成羧酸後，與Z反應，產生式Ia化合物，或 c)由式VIIa或VIIb化合物(其中、與X分別如申請專利範圍第1項所定義) 與式VI化合物反應 產生式VIIIa或VIIIb化合物，所得式VIIIa或VIIIb化合物在轉化酯形成相應羧酸後，與Z反應，產生式Ia化合物，或d)由式IX化合物 與胺Z反應，其中Z如本項所定義，產生式X化合物 然後於保護基脫除法中轉化所得之化合物X，產生式XI化合物 然後由此化合物XI與化合物Va或Vb依步驟b)所定義之方法反應，產生本發明式Ia化合物，或e)由製法a)、b)、c)或d)所製得之式Ia化合物，或因其化學結構而呈對映異構型或非對映異構型出現之式Ia合適前體分離成純對映異構物或非對映異構物，其係與純對映異構性鹽或鹼形成鹽，於對掌性固相上進行 層析法，或利用對掌性純對映異構性化合物衍化，分離所得之非對映異構物，並脫除對掌性輔基，或者f)可單離製法a)、b)、c)或d)所製備之游離型式Ia化合物或自生理上無法相容之鹽中釋出，或若具有酸性或鹼性基團時，則可轉化成生理上可相容之鹽，或g)轉化製法a)、b)、c)或d)所製得之式Ia化合物，或因其化學結構而可形成N-氧化物之式Ia合適前體形成N-氧化物，或呈N-氧化物時，則轉化成游離胺或胺之鹽。
  6. 一種醫藥組成物，其特徵為包含根據申請專利範圍第1項之式Ia化合物，及醫藥上合適且生理上可相容之載劑、添加物與/或賦形劑。
  7. 一種以根據申請專利範圍第1項式Ia化合物於製造醫藥上之用途，供預防、續發性預防與治療與組織蛋白酶(cathepsin)相關之疾病。
  8. 根據申請專利範圍第7項式Ia化合物於製造醫藥上之用途，其中與組織蛋白酶相關之疾病係選自由下列所組成之群組：異常提高之骨骼降解作用、過敏、阿茲海默氏症、澱粉樣病變、ARDS、動脈栓塞、氣喘、動脈粥瘤、動脈粥樣硬化、自體免疫病變、細菌感染、細支氣管炎、腦出血、腦血管絕血、亨丁頓氏症、慢性炎症、CIPD(慢性發炎脫髓鞘多發性神經根神經病)、克洛茲-雅各症(Creutzfeldt-Jakob disease)、克隆氏症(Crohn’s disease)、糖尿病、肺氣腫、腦脊髓炎、子宮內膜炎、發炎性呼吸病 變、發炎性胰炎、癲癇、出現加強血管增生作用特徵之病變、呼吸道彈性蛋白組織過度分解、組織移植、牙齦炎、腎小球腎炎、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、葛拉弗氏症(Graves’disease)、吉-巴氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、肝炎、HIV感染、血鈣過高症、IBD、免疫力受損、間質性膀胱炎、骨折、骨質流失、癌症、紅斑性狼瘡、瘧疾、異染性腦白質營養不良、遷移性成骨作用、轉移、多發性硬化、多發性脊髓瘤、肌營養不良、重症肌無力、神經變性病變、神經病變疼痛、慢性或糖尿病性神經病變、醫療後神經痛、三叉神經痛、疼痛之糖尿病性多發性神經病變、中風後疼痛、截肢後疼痛、脊髓病變或神經根病變疼痛、非典型顏面疼痛與似灼痛症候群、器官移植排斥、骨關節炎、不完全成骨作用、骨質疏鬆症、柏哲氏症(Paget's disease)、胰炎、巴金森氏症、尋常性天疱瘡、牙周病、斑破裂、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、肺炎、乾癬、術後再狹窄、類風濕關節炎、硬皮病、全身性紅斑狼瘡、腦創傷、脊柱創傷、腫瘤細胞入侵、病毒感染、落齒、乳癌、腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌、腦腫瘤、卡波西氏肉瘤、B-與T-細胞白血病、肺癌、淋巴節癌、胰癌、攝護腺癌與肉瘤。
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