KR101395884B1 - 다공성 칼슘 포스페이트 뼈물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 천연 뼈 미네랄의 화학적 조성과 유사한 다공성 칼슘 포스페이트 이식 조성물을 제공한다. 칼슘 포스페이트 이외에, 본 발명의 조성물은 상호 연결된 동공의 형성을 촉진시키는 발포제 및 상기 경화 조성물의 모양 및 경도를 유지시키는 응집제를 포함한다. 이식 부위에 도입되었을 때, 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물은 뼈 안으로 리모델링된다. 또한 본 발명은 칼슘 포스페이트 조성물의 이용방법, 예컨대 뼈를 수선하거나 또는 대체하기 위한 방법을 제공한다.

Description

다공성 칼슘 포스페이트 뼈물질{Porous Calcium Phosphate Bone Material}
본 발명은 뼈 수선 및 대체물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 자경성/다공성 칼슘 포스페이트 조성물에 관한 것으로서, 이는 소망하는 조작 특성 및 기계적 특성을 갖는다.
자연적으로 생성되는 뼈는 유기 성분 및 무기 성분들로 구성되어 있다. 유기 성분은 성장인자, 연골, 콜라겐 및 다른 단백질들을 포함한다. 무기 뼈 성분은 1.45-1.75 사이의 칼슘/포스페이트 비(Ca/P ratio)를 가지는, 비화학양론적이고 거의 결정화되지 않는 인회석(poorly crystalline apatitic, PCA)인 칼슘 포스페이트를 포함한다(Besic et al., J. Dental Res ., 48(1):131(1969)). 상기 무기 뼈 무기질은 재형성으로 알려진 과정에서 파골세포와 조골세포에 의해 인 비보에서 연속적으로 재 흡수되고 재생된다.
뼈 이식물은 뼈 결손과 상해의 이벤트에서 자연적인 재생 과정을 촉진시키기 위하여 종종 이용된다. 이러한 이식물들은 생체에 적합해야 하며, 이식 전에 외과의에 의해서 조작될 수 있어야 하고, 강해야 하며, 이식물이 인 비보에서 형태를 유지할 수 있는 정도의 강도를 가진 조성물이어야 한다.
천연 뼈의 재생 능력을 고려한다면, 이는 잠재적인 이식물이다. 하지만, 자가, 타가 및 이종적 뼈의 이용은, 관련된 병의 전이, 면역이식거부, 환자 사망률 그리고 복잡한 외과적 수술과정에 의해서 복잡하게 얽혀있다. 따라서 합성뼈 이식물에 대한 관심이 증가되고 있다.
주형성 자가-경화 칼슘 포스페이트는 우수한 강도를 보이고, 임상 결손을 채우기 위해 인 시투에서 용이하게 형성될 수 있지만, 천천히 리모델링 되며 이는 세포들이 이 고밀도 물질을 투과할 수 없기 때문이다. 다공성 칼슘 포스페이트 세라믹스(ceramics)는 이식물로 바람직하며, 이는 다공성 칼슘 포스페이트 세라믹스가 혈관, 세포, 조직 및 약의 침투를 허용하기 때문이고, 이러한 특성은 뼈 형성을 촉진하고 감염을 억제하는 데 중요하다. 다공성 칼슘 포스페이트 세라믹스가 이식물로 사용되는 경우, 이는 바람직하게도 큰 다공성을 가진다. 그러나 이러한 다공성으로 인해 동공체는 물리적인 강도가 낮아짐으로써, 높은 기계적 강도를 필요로 하는 뼈 이식물로서의 이점을 무용하게 만든다. 더욱이 전성형된 다공성 블록 및 과립들은 조작 및 이식하기 어려우며 불완전한 결손 부위 충진을 야기할 수 있다. 따라서 아주 우수한 생체적합성 및 기계적 강도 모두를 갖는 다공성 칼슘 포스페이트 세라믹스가 요구되고 있다.
본 발명은 천연 뼈의 화학적 조성물로 적합한 자가-경화 다공성 칼슘 포스페이트 조성물들을 제공한다. 칼슘 포스페이트의 다공성(동공의 수 및 크기)은 경화과정에서 혼합물로부터 발생하는, 발포제(effervescent agent)의 기체 성분의 방출 속도에 따라 결정된다.
첫 번째 양태에 있어서 본 발명은 칼슘 포스페이트, 발포제 및 생체적합성 응집제(biocompatible cohesiveness agent)(예를 들어, 바인더)를 포함하는 조성물인 것을 특징으로 한다. 상기 조성물은 무정형 칼슘 포스페이트(amorphous calcium phosphate), 거의 결정화되지 않는 칼슘 포스페이트(poorly crystalline calcium phosphate), 하이드록시아파타이트, 카보네이티드 아파타이트(칼슘-결핍 하이드록시아파타이트, calcium-deficient hydroxyapatite), 모노칼슘 포스페이트, 칼슘 메타포스페이트, 헵타칼슘 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트, 테트라칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트 및 트리칼슘 포스페이트로부터 선택되거나, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물로부터 선택된 칼슘 포스페이트원을 이용하여 제조한다. 택일적으로, 무정형 칼슘 포스페이트 및 제2차 칼슘 포스페이트원, 예를 들어, 거의 결정화되지 않는 칼슘 포스페이트, 하이드록시아파타이트, 카보네이티드 아파타이트(칼슘-결핍 하이드록시아파타이트), 모노칼슘 포스페이트, 칼슘 메타포스페이트, 헵타칼슘 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트, 테트라칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트 또는 트리칼슘 포스페이트 또는 이의 혼합물을 이용하여 본 발명의 조성물이 제조된다.
본 발명의 구현예에서, 상기 발포제는 카보네이트 및 바이카보네이트 성분들을, 예를 들어, 1:1 내지 1:9 범위의 카보네이트/바이카보네이트 비로, 보다 바람직하게는, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8 및 1:9의 범위에서 전결정된 몰비로 혼합한 카보네이트/바이카보네이트 혼합물을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 발포제는 MXCO3/M'YCO3의 조성식을 가지는 카보네이트/바이카보네이트 혼합물이고, 조성식에서 M 및 M'은 1가 양이온으로, 예를 들어, 소듐(Na), 포타슘(K), 리튬(Li), 루비듐(Rb), 세슘(Cs), 실버(Ag), 탈륨(Tl), 및 암모늄(NH4 +), x=2 및 y=1이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 발포제는 MXCO3/M'YCO3의 조성식을 가지는 카보네이트/바이카보네이트 혼합물인데, 조성식에서 M은 2가 양이온으로, 예를 들어, 바륨(Ba), 카드뮴(Cd), 칼슘(Ca), 코발트(Co), 카퍼(Cu), 아이언(Fe), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 니켈(Ni), 스트론튬(Sr) 및 아연(Zn)이며, M'은 1가 양이온으로, 예를 들어, 소듐(Na), 포타슘(K), 리튬(Li), 루비듐(Rb), 세슘(Cs), 실버(Ag), 탈륨(Tl), 및 암모늄(NH4 +), x=1 및 y=1이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트 조성물이 경화될 때 그로부터 이산화탄소의 조절된 방출을 촉진하기 위하여 발포제에서 카보네이트 대 바이카보네이트의 몰비를 선택한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 동공들은 직경 약 1 내지 약 1000 ㎛의 평균동공크기를, 보다 바람직하게는 직경 약 10 내지 약 100 ㎛의 평균동공크기를 보이는 상호 연결된 동공의 형성을 촉진하기 위해 발포제에서 카보네이트/바이카보네이트의 몰비를 선택한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 발포제로부터 최소 1분 이상, 보다 바람직하게는 최소 2분, 3분 또는 4분 이상, 가장 바람직하게는 약 5분 이상 동안 이산화탄소의 방출에 의해 동공 형성이 촉진되며; 상기 발포제에서 카보네이트 몰비에 대한 바이카보네이트 몰비의 증가는 이산화탄소의 방출 시간을 증가시키고 동시에 다공성이 증가된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 발포제는 이식 전 칼슘 포스페이트 조성물에 용해된 기체이고, 소망하는 상호연결된 동공의 양을 생성하기 위해 선택된 속도로 경화과정에서 칼슘 포스페이트 조성물로부터 방출되는 기체이다. 예컨대, 최소 약 5%에서 60%의 다공성을 가지는 경화된 칼슘 포스페이트를 생산하기 위해 경화될 때 1분 이상, 바람직하게는 2분 이상, 3분 이상 또는 4분 이상, 보다 바람직하게는 약 5분 이상 기체를 방출하는 능력을 고려하여 발포제를 선택한다. 바람직하게는, 상기 칼슘 포스페이트 조성물은 약 5%, 보다 바람직하게는, 약 10%, 20% 또는 30% 및 가장 바람직하게는 약 40%, 50% 또는 60%의 다공성을 가진다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트는 최소 약 50%의 다공성을 가진다. 바람직하게는, 직경 약 1 내지 약 1000 ㎛의 평균동공크기를, 보다 바람직하게는 직경 약 10 내지 약 100 ㎛의 평균동공크기를 보이는 상호 연결된 동공의 형성을 촉진시키기 위해 상기 발포제를 선택한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 이산화탄소, 공기, 질소, 헬륨, 산소 및 아르곤으로부터 상기 기체를 선택한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 발포제는 분해시 기체를 방출하는 고상물질(예를 들어, 소듐 바이카보네이트 같은 카보네이트)이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트 조성물이 경화하는 동안 상기 발포제는 상호 연결된 다공성 연속적 매트릭스(continuous matrix of interconnected pores)를 생성한다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 발포제는 약 1 내지 약 40 wt%의 양으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 생물학적 온도에서 천천히 발포하는 능력에 따라 발포제를 선택하는데, 온도는 바람직하게는 약 4℃ 내지 42℃, 보다 바람직하게는 약 15℃ 내지 37℃, 가장 바람직하게는 약 37℃이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 무정형 칼슘 포스페이트 및 제2차 칼슘 포스페이트원은 100 nm 이하의 결정형 도메인 평균 크기를 가진다(예를 들어, 약 1 nm 내지 약 99 nm; 바람직하게는 50 nm 이하; 보다 바람직하게는 10 nm 이하).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트는, 예를 들어, 평균적인 결정형 도메인의 크기는 약 100 nm 이하이고 탭밀도(tap density)는 0.7 g/cm3 보다 큰 무정형화된(amorphicized) 칼슘 포스페이트이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 무정형화된 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트, 거의 결정화되지 않는 칼슘 포스페이트, 하이드록시아파타이트, 카보네이티드 아파타이트(칼슘-결핍 하이드록시아파타이트), 모노칼슘 포스페이트, 칼슘 메타포스페이트, 헵타칼슘 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트, 테트라칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트 및 트리칼슘 포스페이트로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질이거나 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물은 생체적합성 응집제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 응집제는 폴리사카라이드, 핵산, 탄수화물, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리(α-하이드록산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오소에스터), 폴리(안하이드라이드-코-이미드), 폴리(오소카보네이트), 폴리(α-하이드록시 알카노에이트), 폴리(다이옥사논), 폴리(포스포에스터), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(D,L-락티드)(PDLLA), 폴리글라이콜라이드(PGA), 폴리(락티드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리하이드록시뷰티레이트(PHB), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(γ-뷰티로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리아크릴산, 폴리카복실산, 폴리(알릴라민 하이드로클로라이드), 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 폴리(에틸렌이민), 폴리프로필렌 퓨마레이트, 폴리닐 알코올, 폴리비닐파이롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 탄소 섬유질, 폴리(에틸렌 글라이콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐파이롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블락 코폴리머, 폴리(에틸렌테레프탈레이트)폴리아마이드 및 코폴리머로부터 선택된 폴리머들을 포함한다. 또한 바람직한 응집제는 알긴산, 아라비아고무, 구아검, 젠섬 검, 젤라틴, 키틴, 키토산, 키토산 아세테이트, 키토산 락테이트, 콘드로이틴 설페이트, N,O-카복시메틸 키토산, 덱스트란(예를 들어, α-싸이클로덱스트란, β-싸이클로덱스트란, γ-싸이클로덱스트란 또는 소듐 덱스트란 설페이트), 피브린 글루, 글라세롤, 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 셀룰로오스(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스), 글루코사민, 프로테오글라칸, 녹말(하이드록시에틸 녹말 또는 가용성 녹말), 유산, 플루로닉, 소듐 글라세로포스페이트, 콜라겐, 글라이코겐, 케라틴, 실크 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 생체적합성 응집제는 약 0.5 wt% 내지 약 20 wt% 범위의 양으로 조성물에 존재한다(예컨대, 약 20 wt% 이하, 바람직하게는 약 10 wt% 이하, 보다 바람직하게는 약 5 wt% 이하 및 가장 바람직하게는 약 1 wt% 이하).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 생리학적으로 허용되는 유체(physiologically-acceptable fluid)는 본 발명의 조성물의 건조 성분들에 첨가될 때 자가-경화 페이스트 또는 퍼티(putty)를 생산한다. 본 발명의 여러 구현예들에서, 적합한 생리학적으로 허용되는 유체는 물, 염수 및 포스페이트 완충액을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 유체는 생물학적 유체일 수 있는데, 예컨대 생명체와 연관되어 있는 처리된 또는 비처리된 유체(현탁액 포함), 특히 전혈, 미온의 혈액 또는 냉장 혈액 및 저장된 또는 신선한 혈액을 포함하는 혈액; 처리된 혈액, 예를 들어 최소 하나의 생리학적 용액(염수, 영양분 및/또는 항응고제를 포함하지만 이에 한정되지 않음)으로 희석된 혈액; 혈액 성분들, 예컨대 혈소판농축물(platelet concentrate, PC), 성분채집혈소판(apheresed platelets), 혈소판풍부 혈장(platelet-rich plasma, PRP), 혈소판-부족 혈장(platelet-poor plasma, PPP), 혈소판-결핍 혈장(platelet-free plasma, PFP), 혈장, 혈청, 신선동결혈장(fresh frozen plasma, FFP), 혈장, 농축 적혈구(packed red cells, PRC) 또는 버피 코트(buffy coat)에서 얻어진 성분; 혈액 또는 혈액성분으로부터 또는 골수로부터 유래된 혈액품; 혈장에서 분리되어 생리학적 유체에 재현탁된 적혈구; 그리고 혈장에서 분리되어 생리학적 유체에 현탁된 혈소판. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 생물학적 유체는, 예를 들어, 밀크, 오줌, 침, 정액 또는 질액, 활막액, 림프액, 양수, 난황낭, 장막 또는 난자의 요막 안의 유체, 땀 및 눈물을 포함한다.
본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물들은, 페이스트를 형성하기 위해 수화되었을 때, 이전에 가장 잘 알려진 대부분의 뼈 이식물들과 비교하여 유동성을 향상시켰다. 원하는 특징을 가진 페이스트를 생산하기 위해 다양한 양의 유체가 상기 분말에 첨가된다. 예를 들어, 본 발명의 최소 몇몇 구현예들에서, 성형성 있는, 즉 주형성이 있고 그 형태가 유지될 수 있는 페이스트를 제조하기 위해 분말 그램당 0.5-2.0 cc의 유체가 사용된다. 본 발명의 최소 몇몇 구현예들에 따르면, 상기 페이스트를 주입할 수 있는, 즉 16 내지 18 게이지 바늘을 통과시킬 수 있다. 상기 페이스트는 또한 카테터를 통하여 운반할 수 있다(예를 들어, 7-15 게이지를 갖는, 보다 바람직하게는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 게이지 바늘을 갖는 카테터).
본 발명의 다른 양태로, 수화 시에 상기 조성물은 인 비보에서 이식 부위에 적용되었을 때 주형성과 응집력이 있으며 다공성 칼슘 포스페이트 조성물을 형성하기 위해 경화할 수 있는 성형성 자가-경화 페이스트를 생산한다. 본 발명의 최소 몇몇 구현예들에서, 상기 페이스트는 의미있는 압축강도(compressive strength)를 가지는 칼슘 포스페이트 조성물(예를 들어, 거의 결정화되지 않는 인회석(PCA)인 칼슘 포스페이트)을 형성하도록 경화한다. 상기 조성물을 인 비보에서 페이스트 형태로 또는 경화된 칼슘 포스페이트로 이식할 수 있다. 본 발명의 조성물은 뼈 수선, 예컨대 손상된 뼈의 수선에 이용될 수 있으며 또는 생물학적 활성성분을 위한 운반체로서 이용할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구현예들에 따르면, 상기 조성물은 부가적으로 생물학적 활성성분을 포함한다. 본 명세서에 서술된 조성물 및 방법에서 이용될 수 있는 생물학적 활성성분들은 항체, 항생제, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 단백질(예를 들어, 골형성 단백질), 항암제, 성장인자 및 백신을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 골형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17 및 BMP-18이지만 이에 한정되는 것은 아니다. 항암제는 알킬화제, 백금제제, 대사길항제, 토포아이소머레이즈 억제제, 항암성 항생물질, 항유사분열제, 아로마테이즈 억제제, 티미딜레이트 신세이즈 억제제, DNA 길항제, 파네실트랜스퍼레이즈 억제제, 펌프 억제제, 히스톤 아세틸트랜스퍼레이즈 억제제, 메탈로프로티네이즈 억제제, 리보뉴클레오사이드 리덕테이즈 억제제, TNF 알파 아고니스트, TNF 알파 길항제, 엔도셀린 A 수용체 길항제, 레티노산 수용체 아고니스트, 면역조절제, 호르몬제, 항호르몬제, 광역동제 및 타이로신 카이네이즈 억제제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 탈무기화 뼈 매트릭스(DBM)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, DBM은 53-850 μm 범위의 입자크기를 가진다. 본 발명의 다른 구현예들에서, DBM은 53-125 μm(즉, 미세입자) 또는 125-850 μm(즉, 전체 DBM 입자)의 크기를 가진다.
본 발명의 다른 구현예들에서, 상기 칼슘 포스페이트 조성물은 1.67 이하의 칼슘/포스페이트 비를 가진다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예들에 따르면, 성형성 자가-경화 다공성 칼슘 포스페이트 페이스트는 전체 1.0-1.67 범위에서, 바람직하게는 1.3-1.65, 보다 바람직하게는 1.4-1.6 및 가장 바람직하게는 자연 발생 뼈와 유사한, 즉 1.45-1.67 범위에서 칼슘/포스페이트 비를 가지는 칼슘 포스페이트를 형성하도록 경화한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 칼슘 포스페이트 조성물은 약 1.5와 동일하거나 그 이하인 칼슘/포스페이트 비를 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예들에 따르면, 상기 다공성, 경화 칼슘 포스페이트 조성물은 약 1 또는 2 MPa와 동일하거나 그보다 큰 압축강도를 보인다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예들에서, 상기 압축강도는 약 1 MPa 내지 약 150 MPa의 범위이다(예를 들어, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 MPa). 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예들에서, 상기 압축강도는 120 MPa 또는 그보다 크다(예를 들어, 120 내지 150 MPa).
본 발명의 두 번째 양태에 따르면, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 유체와 혼합된 칼슘 포스페이트, 발포제 및 생체적합성 응집제를 가지는 자가-형성 다공성 칼슘 포스페이트 조성물(즉, 본 발명의 첫 번째 양태에서 서술된 것과 동일한 조성물)을 필요한 환자(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 뼈 수선 방법을 제공한다. 본 발명의 첫 번째 양태의 모든 구현예들이 본 발명의 두 번째 양태에서 이용되는 조성물에 적용된다.
본 명세서에서 사용된“약(about)”이란 용어는 기재된 값의 ± 10%를 의미한다.
본 명세서에서 사용되고 칼슘 포스페이트에 적용되는 “무정형(amorphous)”이란 용어는 없거나 단지 짧은 결정학적인 정렬, 즉 100 nm 이하의 결정학적인 정렬을 갖는 칼슘 포스페이트를 의미한다.
“무정형화(amorphization)”또는 “무정형화된(amorphicized)”이란 용어는 결정격자 예컨대 결정물 또는 반-결정물 내의 원자들, 분자들, 이온들 및 리간드들 사이의 결정격자에 존재하는 정렬되고 반복된 삼차원적 공간 관계의 열역학적으로 안정한 형태에서 기계적 또는 에너지적인 파괴 과정을 의미한다. 상기 과정은 결정의 평균 물질 지수가 원래의 정렬된 상태에서 덜 정렬된 상태로 변화하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 “생체적합성(biocompatible)”물질이라는 용어는 수용체에게 허용되지 않는 또는 원하지 않는 생리학적 반응, 예를 들어 면역 반응을 일으키지 않는 물질이다.
본 명세서에서 사용되고 조성물에 적용되는 “응집력있는(cohesiveness)”이란 용어는 생체적합성 유체와 혼합되었을 때, 질량의 손실 없이 형태를 유지할 수 있는 조성물의 능력을 의미한다. 조성물이 수용성 환경에서 최소 10분 동안 항온처리 되었을 때 초기 질량 및 부피의 90% 이상이 초기 형상 디멘젼 내에서 유지된다면, 조성물을 응집력 있다고 간주한다.
본 명세서에서 사용된“응집제(cohesiveness agent)”라는 용어는 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에 포함되었을 때 상기 칼슘 포스페이트 조성물의 응집력을 유지하는 능력을 향상시키는 첨가제를 의미한다. 바람직한 응집제는 폴리사카라이드, 핵산, 탄수화물, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리(α-하이드록산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오소에스터), 폴리(안하이드라이드-코-이미드), 폴리(오소카보네이트), 폴리(α-하이드록시 알카노에이트), 폴리(다이옥사논), 폴리(포스포에스터), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(D,L-락티드)(PDLLA), 폴리글라이콜라이드(PGA), 폴리(락티드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리하이드록시뷰티레이트(PHB), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(γ-뷰티로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리아크릴산, 폴리카복실산, 폴리(알릴라민 하이드로클로라이드), 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 폴리(에틸렌이민), 폴리프로필렌 퓨마레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐파이롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 탄소 섬유질, 폴리(에틸렌 글라이콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐파이롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블락 코폴리머, 폴리(에틸렌테레프탈레이트)폴리아마이드 및 코폴리머로부터 선택된 폴리머들을 포함한다. 또한, 바람직한 응집제는 알긴산, 아라비아고무, 구아검, 젠섬 검, 젤라틴, 키틴, 키토산, 키토산 아세테이트, 키토산 락테이트, 콘드로이틴 설페이트, N,O-카복시메틸 키토산, 덱스트란(예를 들어, α-싸이클로덱스트란, β-싸이클로덱스트란, γ-싸이클로덱스트란 또는 소듐 덱스트란 설페이트), 피브린 글루, 글라세롤, 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 셀룰로오스(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스), 글루코사민, 프로테오글라칸, 녹말(예를 들어, 하이드록시에틸 녹말 또는 가용성 녹말), 유산, 플루로닉, 소듐 글라세로포스페이트, 콜라겐, 글라이코겐, 케라틴 및 실크로부터 선택되거나, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물을 포함한다.
본 명세서에서“발포제(effervescent agent)”란 용어는 조성물에서 기포를 생성할 수 있거나 조성물에서 기포로 나올 수 있는 성분을 의미한다; 상기 조성물에 다공성을 생성시키는 거품을 조성물에서 생성 또는 방출.
본 명세서에서 사용된 용어 “거의 결정화되지 않는 인회석인 칼슘 포스페이트(poorly crystalline apatitic(PCA) calcium phosphate)”는, 천연의 뼈에서 나타나는 결정의 정렬로 작은 결정 도메인들을 가지는 합성 칼슘 포스페이트 물질로서, 광범위의 거의 정의되지 않는 X-선 회절패턴 및 1.67 이하의 칼슘/포스페이트 비에 의해 특징지워지는 합성 칼슘 포스페이트물을 의미한다. 상기 PCA 칼슘 포스페이트는 반드시 하나의 칼슘 포스페이트 상으로 제한되지 않는데, 이것은 인회석 광물의 특징적인 X-선 회절 무늬, 즉 20-35°의 범위에서 26°에 중심이 있는 첫 번째 피크 및 32°에 중심이 있는 두 번째 피크를 가진 두 개의 넓은 피크들로 확인된다.
천연 뼈 조성물과 교되는 화학적 조성물을 가지고, 인 보 이식 부위에 이식되었을 때 응집력을 유지할 수 있는 성형성, 자가-경화 다공성 칼슘 포스페이트 조성물들을 제공한다. 상기 뼈 이식물은 화학적 조성물임에도 불구하고 높은 골유도능을 가진다. 상기 칼슘 포스페이트 조성물의 다공성(동공의 수와 크기)를 경화 과정동안 혼합물로부터 나오는 발포제의 방출율에 따라 결정한다. 추가적으로, 상기 다공성 이식물은 경화되는 동안 의미있는 압축강도를 보인다.
상기 성형성, 자가-경화 다공성 칼슘 포스페이트 조성물은 칼슘 포스페이트 분말, 발포제 및 생체적합성 응집제(예를 들어, 바인더)를 포함한다. 상기 칼슘 포스페이트 분말은 생리학적으로 허용되는 유체와 혼합되어, 거의 결정화되지 않는 인회석인 칼슘 포스페이트를 형성하기 위해 경화되고 반응하는 성형성 페이스트를 생산한다. 바람직하게도 상기 거의 결정화되지 않는 인회석인 칼슘 포스페이트는 1.67 이하의 칼슘/포스페이트 비를 가진다. 예를 들어, 상기 거의 결정화되지 않는 인회석인 칼슘 포스페이트는 바람직하게도 전체적으로 1.0-1.67 범위의, 바람직하게 1.3-1.65, 보다 바람직하게 1.4-1.6 및 가장 바람직하게 1.45 내지 1.67의 칼슘/포스페이트 비를 가진다(즉, 자연적으로 생성되는 뼈의 칼슘/포스페이트 에 가까운). 바람직하게도, 거의 결정화되지 않는 인회석인 칼슘 포스페이트는 약 1.5의 칼슘/포스페이트 비를 가진다. 상기 PCA 칼슘 포스페이트를 뼈 안으로 인 보 리모델링한다. 상기 칼슘 포스페이트의 특성 및/또는 상기 생체적합성 응집제의 존재는 보충물, 예를 들어 성형성 또는 기계적 강도에 영향 없이 뼈 이식물에 DBM 입자 같은 생물학적 활성성분의 실질적인 양을 포함시킬 수 있도록 한다. 따라서 상기 이식물은 응집력을 유지한 채로 인 보 이식 부위에서 이식하고 경화되는 동안 의미있는 압축 강도를 보인다. 부가적으로, 발포제의 포함은 경화된 칼슘 포스페이트 이식물에서 동공들의 형성을 촉진시키는데 이는 이식물의 기계적 강도에 영향 없이 혈관들, 세포 및 조직들 및 약의 침투를 허용한다. 놀랍게도, 본 발명의 최소 몇몇 구현예들에서, 상기 이식물은 무기질 칼슘 포스페이트원의 존재에도 불구하고 높은 골유도능을 보인다.
상기 칼슘 포스페이트 조성물들의 하나의 특징은 발포제에 의해 촉진되는 다공성이다. 상기 칼슘 포스페이트 조성물들의 다공성은 바람직한 특징인데, 이는 칼슘 포스페이트 조성물로의 세포 이동 및 침투를 촉진함으로써 세포들이 세포 외 뼈 매트릭스를 분할 수 있도록 하기 때문이다. 또한, 상기 다공성은 혈관형성(vascularization)의 접근을 제공한다. 다공성은 또한 증가된 세포-매트릭스 상호작용(cell-matrix interaction)뿐 아니라, 촉진된 재흡수 및 활성 물질의 방출을 위한 넓은 표면적을 제공한다.
칼슘 포스페이트
본 발명의 상기 칼슘 포스페이트 조성물을 무정형 칼슘 포스페이트만으로 또는 제2차 칼슘 포스페이트원과의 조합을 이용하여 제조한다. 무정형 칼슘 포스페이트는 넓게 퍼진 X-선 회절무늬를 가지고, 나노미터 단위로 측정되었을 때 균일하고, 칼슘 및 포스페이트 이온원을 포함하는 용액으로부터 급속침전에 의해 형성된 젤 같은 물질이다. 상기 급속침전은 칼슘 포스페이트 핵에 수많은 결손을 만든다. 생리학적 조건에서, 무정형 칼슘 포스페이트는 높은 용해도, 높은 성형율 및 PCA 칼슘 포스페이트로의 높은 전환율을 가진다.
무정형 칼슘 포스페이트는 약 1.1 내지 약 1.9 범위의 칼슘/포스페이트 몰비를 가진다. 본 발명의 최소 몇몇 구현예에서, 상기 무정형 칼슘 포스페이트는 1.5 이하의 칼슘/포스페이트 몰비를 가진다. 본 발명의 특별한 구현예에서, 상기 칼슘/포스페이트 몰비는 약 1.35 내지 약 1.49이다. 상기 칼슘 및 포스페이트 이온-포함 용액에 추가적인 이온을 도입함으로써 상기 무정형 칼슘 포스페이트의 칼슘/포스페이트 몰비를 변형시킬 수 있다. 그 같은 부가적인 이온의 예로 CO3 2 -, Mg2 +, P2O7 4-, 나이트레이트, 나이트리트, 또는 아세테이트 이온이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 미국 특허 제5,650,176호 및 제6,214,368호에서 무정형 칼슘 포스페이트들의 제조 및 특징을 추가적으로 서술하고, 이는 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명의 최소 몇몇 구현예들에서, 상기 무정형 칼슘 포스페이트는 상기 분말 성분의 약 20 wt%보다 더 크거나 동일한 양으로 존재한다. 본 발명의 특별한 구현예들에 따르면, 상기 무정형 칼슘 포스페이트는 상기 분말 성분의 약 30 wt%보다 더 크거나 동일한 양으로 존재한다.
본 발명의 몇몇 구현예들에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트 분말에 제2차 칼슘 포스페이트원을 포함한다. 상기 제2차 칼슘 포스페이트원은 결정형 또는 무정형이다. 본 발명에서 이용된 적절한 제2차 칼슘 포스페이트원은, 무정형 칼슘 포스페이트와 반응하여 인회석인 칼슘 포스페이트를 생산하는 화학량론적 특성을 가진, 산성 및 중성 칼슘 포스페이트들을 포함한다. 적합한 산성 칼슘 포스페이트는 칼슘 메타포스페이트, 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트, 헵타칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트 다이하이드레이트, 거의 결정화되지 않는 하이드록시아파타이트, 칼슘 파이로포스페이트 및 옥타칼슘 포스페이트를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 특별한 구현예들에 따르면, 상기 제2차 칼슘 포스페이트원은 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트(DCPD)이다.
바람직한 전체 칼슘/포스페이트 몰비를 가지는 칼슘 포스페이트 분말을 생산하기 위해서 상기 무정형 칼슘 포스페이트 및 상기 제2차 칼슘 포스페이트원을 선택한다. 따라서 상기 무정형 칼슘 포스페이트 및 상기 제2차 칼슘 포스페이트원을 1:10 내지 10:1의 비율로, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 약 1:1의 비율로 이용한다. 본 발명의 최소 몇몇 구현예에서, 상기 바람직한 칼슘 포스페이트 생산물은 거의 결정화되지 않는 인회석(PCA)인 칼슘 포스페이트이다. 상기 무정형 칼슘 포스페이트 및 제2차 칼슘 포스페이트원으로부터 PCA 칼슘 포스페이트를 형성하는 반응은 실질적으로 완벽하게 진행되기 때문에, 무정형 칼슘 포스페이트 및 상기 제2차 칼슘 포스페이트원의 칼슘/포스페이트 몰비는 생산물의 몰비와 동일하다. PCA 칼슘 포스페이트는 약 1.1 내지 약 1.9의 칼슘/포스페이트 몰비를 가진다. 그러므로 본 발명의 최소 몇몇 구현예들에 따라, 상기 무정형 칼슘 포스페이트 및 제2차 칼슘 포스페이트원은 약 1.1 내지 약 1.9의 칼슘/포스페이트 몰비를 가진다. 본 발명의 몇몇 구현예들에서, 상기 무정형 칼슘 포스페이트 및 제2차 칼슘 포스페이트원은 약 1.1 내지 약 1.7의 칼슘/포스페이트 몰비를 가진다. 바람직하게도, 상기 무정형 칼슘 포스페이트 및 제2차 칼슘 포스페이트원은 혼합되었을 때 1.67 이하의 칼슘/포스페이트 몰비를 가지는 거의 결정화되지 않는 인회석(PCA)인 칼슘 포스페이트를 형성한다. 바람직한 거의 결정화되지 않는 인회석인 칼슘 포스페이트 조성물들을 미국 특허 제6,027,742호, 미국 특허 제6,214,368호, 미국 특허 제6,287,341호, 미국 특허 제6,331,312호 및 미국 특허 제6,541,037호에 서술되어 있고, 이들 모두가 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
또한 저온의 높은 기계적인 강도를 가지는 칼슘 포스페이트 조성물을 발포제 및 응집제를 포함하는 상기 칼슘 포스페이트 조성물을 제조하는데 이용할 수 있다. 저온의 높은 기계적인 강도를 가지는 칼슘 포스페이트 조성물은 미국 특허 제5,783,217호에 서술되어 있고, 이는 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
택일적으로, 상기 칼슘 포스페이트 고형을 기계적으로 분쇄하고 약 100 nm 이하로 상기 칼슘 포스페이트 고형의 결정형 도메인을 줄이기 위해 충분한 힘으로 고형 칼슘 포스페이트를 큰 에너지로 그라인딩하여 얻어진 무정형 또는 나노결정형 칼슘 포스페이트 분말을 상기 다공성 칼슘 포스페이트 조성물을 제조하는데 이용할 수 있다. 감소된 결정도, 작아진 입자 크기 및 변형된 고형 상태 구조를 가지는, 유일 및 다중 성분의 칼슘 포스페이트 분말들을 제조하기 위하여 큰 에너지로 행하는 그라인딩을 이용할 수 있다. 결과적으로 얻어진 상기 분말들은 상당히 줄어든 결정도를 가지기 때문에, 상기 과정을 “무정형화(amorphization)”라고 부르고, 상기 분말들은 “무정형화된 분말(amorphicized powders)”이라고 부른다. 경화율 및 형성율, 반응 정도 및/또는 마지막 생산물의 경도(hardness)를 조절하기 위하여 상기 변화들을 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 양태의 하나 이상의 구현예들에서, 하나의 칼슘 포스페이트원을 무정형화시키고 발포제 및 생체적합성 응집제와 혼합한다. 반응성을 증가시키기 위해 또는 다른 칼슘 포스페이트 혼합물 또는 다른 성분과 반응시켜 특성을 변화시키기 위해 하나의 칼슘 포스페이트원을 무정형화(예를 들어, 큰 에너지로 그라인드)하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 분말들의 상호작용 및 반응이 또한 일어날 수 있다. 상기 조성물의 칼슘 포스페이트 성분은 무정형화된 칼슘 포스페이트 분말만을 포함하거나 또는 상기 칼슘 포스페이트 성분을 제공하기 위해 종래의 칼슘 포스페이트들, 칼슘원 및/또는 포스페이트원과 무정형화된 칼슘 포스페이트 분말의 혼합물을 포함할 수 있다. 경화된 다공성 칼슘 포스페이트 생산물을 형성시키기 위해 상기 칼슘 포스페이트 조성물(칼슘 포스페이트 분말, 발포제 및 생체적합성 응집제)이 물, 수용액, 예컨대 염수 또는 포스페이트 완충액, 및 혈청 같은 수화 미디움에서 혼합된다.
본 발명의 상기 양태의 또 다른 구현예들에서, 두 개 또는 그 이상의 분말들이, 최소 그 중 하나는 칼슘 포스페이트원으로, 본 발명의 큰 에너지로 수행하는 그라인딩 과정에 종속된다. 따라서 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구현예들에서, 상기 분말은 두 개 또는 그 이상의 칼슘 포스페이트들을 포함할 수 있다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구현예들에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트원이 포스페이트 또는 칼슘원(또는 소망하는 다른 에이전트)같은 제2차 분말과 혼합되며 무정형화된 분말을 얻기 위해 큰 에너지를 사용하여 그라인딩된다. 유일 성분의 분말에 대해 상술된, 예컨대 증가된 반응성 및 축소된 결정도 같은 효과들에 부가하여, 다양한 성분의 분말들에 대해 큰 에너지로 수행하는 그라인딩은 또한 분말들 간에 상호작용 및 반응을 증가시킬 수 있다.
Fourier 변환 적외선 분광법(Fourier Transform infrared spectroscopy) 및/또는 X-선 회절에 의해 무정형화의 정도가 모니터될 수 있다. 아래에 아주 상세하게 서술한 대로, 두 스펙트럼에서 명확하게 나타나는 피크들은 결정도가 감소 될수록 보다 광범위하고 명확하지 않게 된다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구현예들에 따라 무정형화된 분말은 0.7 g/cm3 (0.7 g/cm3 이하의 탭밀도를 가지는 종래의 분말들과 비교하여)보다 큰 탭밀도를 가진다. 그라인딩의 유효성은 또한 본 발명의 무정형화된 칼슘 포스페이트 분말을 포함하는 수화된 분말(페이스트)로부터 제조된 최종적인 경화 칼슘 포스페이트 시멘트의 다공성에 영향을 미친다. 종래의 분말에 비해 본 발명의 무정형화된 분말은 더욱 효과적으로 충진할 수 있고, 그로 인해 타이트하게 충진된 다공성 칼슘 포스페이트 생산물을 제공한다.
큰 에너지로 수행하는 볼 밀링(ball milling)에서, 하나 이상의 칼슘 포스페이트들을 컨테이너에 넣고 흔들리는 회전 샤프트들(shafts) 또는 팔들(arms)에 의해 랜덤하게 움직이는 볼들로 그라인딩한다. Attritor Model 01HD, Fritch Pulverisette 4, ASI Uni-Ball Mill II 및 Zoz Simoloyer 상표로 팔리는 기계 같은 밀링 기계들이 사용된다. 상기 큰 에너지로 수행하는 밀링은 상기 칼슘 포스페이트를 약 50 m2/g 내지 약 150 m2/g로 특별한 표면적(surface area)을 가지는, 약 100 nm 이하의 정렬을 가진 나노구조적 입자들로 분쇄시킨다. 상기 나노구조적 입자들은 균일하게 혼합되어 고밀도의 균질한 분말을 형성하며, 상기 분말은 장범위 결정 정렬(long-range crystalline order)이 없다. 큰 에너지로 수행하는 볼 밀링을 포함하는 하이 에너지 밀링 과정 및 칼슘 포스페이트원에 대한 그 효과들은 미국 특허출원 제10/222,670호에 기재되어 있으며, 상기 특허출원은 “기계-화학 과정에 의한 칼슘 포스페이트의 합성(Synthesis of Calcium Phosphates by Mechano-Chemical Process)”이라는 제목으로 2002년 8월 16일에 출원되었고, 이는 본 명세서에 참조로서 전문이 삽입된다.
본 발명의 최소 몇몇 구현예들에서, 약 24시간 이하 또는 동일한 시간 동안 본 발명의 칼슘 포스페이트를 밀링한다. 본 발명의 몇몇 구현예들에서, 약 15시간 동안 본 발명의 칼슘 포스페이트를 밀링한다. 본 발명의 다른 구현예들에서, 약 3시간 동안 본 발명의 칼슘 포스페이트를 밀링한다. 상기 하이 에너지 밀링 시간이 증가함에 따라, 본 발명의 칼슘 포스페이트의 무정형화가 증가하며 X-선 회절 무늬가 더 광범위하게 퍼지게 된다(도 1).
본 발명의 칼슘 포스페이트 분말은 이식물의 이용 및 소망하는 특징에 따라 다양한 양으로 포함될 수 있다. 본 발명의 몇몇 구현예들에 따르면, 칼슘 포스페이트 분말은 상기 분말 성분의 약 20 wt% 내지 99 wt%(예를 들면, 최소 약 30 wt%)의 양으로 존재할 것이다. 본 발명의 다른 구현예들에서, 칼슘 포스페이트 분말은 상기 분말 성분의 약 50 wt% 내지 99 wt%(예를 들면, 최소 약 85 wt%)의 양으로 존재할 것이다.
발포제
본 발명의 상기 다공성 칼슘 포스페이트 조성물은 또한 발포제를 포함한다. 상기 발포제는 이식 전에 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에 용해된 기체일 수도 있다. 상기 기체는 압력 하에서, 즉 기체의 압력 대기 하에서 상기 칼슘 포스페이트 조성물에 용해될 수 있지만, 접착 반응에는 비활성인 상태이다. 증가되는 온도에 따라 기체 용해도가 감소되기 때문에 그 후 상기 기체는 생리학적 온도에 노출됨에 따라(즉, 주입 또는 이식함에 따라) 발산된다. 상기 환경에서, 기체 분리 및 그에 따른 동공 형성은 투여 전이 아니라 인 비보에서 경화하는 동안에만 일어난다. 동공 형성이 상온의 주사기 안에서 일어나는 것이 바람직하지 않기 때문에 이는 특히 매력적이다. 적합한 기체는 이산화탄소, 공기, 질소, 헬륨, 산소 및 아르곤을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
택일적으로, 본 발명의 발포제는 용해시 기체를 발산하는 고상물질일 수 있다. 예를 들어, 소듐 바이카보네이트 같은 카보네이트는 불안정한 탄산 중간체로 변환할 때 이산화탄소를 방출하며, 그 이후에 불완전한 탄산 중간체는 이산화탄소와 물로 분해된다. 본 발명의 구현예에서, 상기 발포제는 0.5 wt% 내지 40 wt%의 양으로 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에 존재하는 소듐 바이카보네이트이다. 발포제 및 그 이용에 대한 보다 더 상세한 서술은, 예컨대 “골유도 단백질들을 위한 칼슘 포스페이트 운반체들(Calcium Phosphate Delivery Vehicles for Osteoinductive Proteins)”이라는 제목으로 2002년 5월 31일에 제출된 미국 특허출원 제10/160,607호 및 2002년 12월 12일에 공개된 미국 특허출원 공개 제20020187104호에 있다. 상기 발포제는 또한 두 종류 또는 그 이상의 성분들의 혼합물일 수 있는데, 이 혼합물은, 물, pH-완충액 염수 및 혈청 같은 수화 미디움에서 혼합되었을 때, 두 개 또는 그 이상의 성분들 간의 화학 반응에 의해 기체를 방출한다. 바람직하게도, 일정 시간 동안 기체를 생산하기 위하여 전결정된 몰비로 상기 두 종류 또는 그 이상의 성분들을 선택하여 혼합한다. 조절된 비율로 상기 발포제의 두 개 또는 그 이상의 성분들에 의한 상기 기체의 방출은 경화과정 동안 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에서 상호 연결된 동공의 형성을 촉진시킨다.
바람직하게도, 발포제 및 점도 개질제(viscosity modifier)(예컨대, 생체적합성 응집제)의 첨가에 의해 본 발명의 상기 칼슘 포스페이트 조성물에서 동공 형성을 완성한다. 상기 발포제를 생물학적 온도에서, 예를 들어 약 37℃ 또는 약 30℃ 내지 약 43℃의 범위에서, 천천히 발포하도록 선택하고, 상기 점도 개질제는 시멘트의 응집성을 향상시킨다. 결과적으로 얻어진 시멘트는 주형성이 있으며 자가-경화할 수 있다. 상기 경화된 시멘트는 상호 연결된 다공성 연속적 매트릭스를 보인다.
본 발명의 다른 구현예에서, 경화된 칼슘 포스페이트 조성물은 최소 약 5% 내지 60%의 다공성을 보인다. 바람직하게도 상기 칼슘 포스페이트 조성물은 약 5%의, 보다 바람직하게는, 약 10%, 20% 또는 30%의 및 가장 바람직하게는 약 40%, 50% 또는 60%의 다공성을 가진다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 칼슘 포스페이트는 최소 약 50%의 다공성을 가진다. 상기 다공성은 상기 발포제의 기체 성분의 조절된 방출 작용의 결과로 형성된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 발포제로 두 개 또는 그 이상의 성분들의 전결정된 혼합물을 이용하여 상기 칼슘 포스페이트를 제조하는데, 이는 수화될 때 반응하여 기체 부산물을 생산하고, 기체 부산물의 방출은 상기 칼슘 포스페이트 조성물에서 상호 연결된 동공의 형성을 촉진시킨다. 예를 들어, 발포제는 전결정된 비율로 제조된 두 종류의 성분들을 포함할 수 있다; MXCO3 조성식을 가지는 첫 번째 성분 및 M'yHCO3 조성식을 가지는 두 번째 성분으로, M 및 M'은 1가 양이온이고, x=2, 그리고 y=1이다. 바람직한 1가 양이온은 소듐(Na), 포타슘(K), 리튬(Li), 루비듐(Rb), 세슘(Cs), 실버(Ag), 탈륨(Tl), 및 암모니아(NH4 +)를 포함한다. 또 다른 조성으로, M 및 M'은 각각 2가 및 1가 양이온이고, x=1, 그리고 y=1이다. 바람직한 2가 양이온들은 바륨(Ba), 카드뮴(Cd), 칼슘(Ca), 코발트(Co), 구리(Cu), 철(Fe), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 니켈(Li), 스트론튬(Sr) 및 아연(Zn)이고, 바람직한 1가 양이온들은 소듐(Na), 포타슘(K), 리튬(Li), 루비듐(Rb), 세슘(Cs), 실버(Ag), 탈륨(Tl), 및 암모늄(NH4 +)를 포함한다. 상기 발포제 혼합물로부터 이산화탄소의 방출율에 의해 상기 칼슘 포스페이트 조성물의 다공성을 조절한다. 용매화 전에 상기 발포제는 고상형으로 안정하다. 용매화 시에 상기 혼합물로부터 이산화탄소의 방출 속도는 상기 합성 혼합물의 전체 용해도곱 상수(Ksp) 및 MXCO3 대 M'YHCO3의 몰비에 의존한다. 바람직한 카보네이트 대 바이카보네이트의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:9의 몰비이다. 보다 바람직하게는 약 1;2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 및 1:8이다.
첫 번째 구체예로, Na2CO3 및 NaHCO3(몰비 1:9)의 혼합물이 상기 칼슘 포스페이트 분말과 응집제에 첨가된다. 완충능이 없는 용액(un-buffered solution)과 상기 혼합물이 수화 될 때, 넓은 범위의 임상 결손을 채우기 위해서 안정적인 페이스트가 인-시투에서 형성될 수 있다. 상기 페이스트물이 결손 부위에 처리되었을 때, 체온에서 조절된 동공 형성이 이루어진다. 동공 형성은 실질적으로 4-5분 이상 이산화탄소 기체의 방출을 통해 지속되는데, 이것은 실질적으로 10-100 μm의 평균동공크기를 보이는 상호 연결된 동공을 포함한 고상물을 이루는 경화된 형태 및 최소 약 1 MPa, 보다 바람직하게는 최소 약 10 MPa 이상으로 정렬된 압축강도를 형성시킨다.
두 번째 구체예로, Na2CO3 및 NaHCO3(몰비 1:1)의 혼합물이 상기 칼슘 포스페이트 분말과 응집제에 첨가된다. 완충능이 없는 용액과 상기 혼합물이 수화 될 때, 넓은 범위의 임상 결손을 채우기 위해서 안정적인 페이스트가 인-시투에서 형성될 수 있다. 상기 페이스트물이 결손 부위에 처리되었을 때, 체온에서 조절된 동공 형성이 이루어진다. 동공 형성은 실질적으로 0-1분 이상 이산화탄소 기체의 방출을 통해 지속되는데, 이것은 실질적으로 1-10 μm의 평균동공크기를 보이는 상호 연결된 동공을 포함한 고상물을 이루는 경화된 형태 및 최소 약 1 MPa, 보다 바람직하게는 최소 약 10 MPa 이상으로 정렬된 압축강도를 형성시킨다.
생체적합성 응집제
본 발명의 상기 칼슘 포스페이트 조성물은 생체적합성 응집제를 포함한다. 적합한 생체적합성 응집제의 예들은 폴리사카라이드, 핵산, 탄수화물, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리(α-하이드록산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오소에스터), 폴리(안하이드라이드-코-이미드), 폴리(오소카보네이트), 폴리(α-하이드록시 알카노에이트), 폴리(다이옥사논), 폴리(포스포에스터), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(D,L-락티드)(PDLLA), 폴리글라이콜라이드(PGA), 폴리(락티드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리하이드록시뷰티레이트(PHB), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(γ-뷰티로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리아크릴산, 폴리카복실산, 폴리(알릴라민 하이드로클로라이드), 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 폴리(에틸렌이민), 폴리프로필렌 퓨마레이트, 폴리닐 알코올, 폴리비닐파이롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 탄소 섬유질, 폴리(에틸렌 글라이콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐파이롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블락 코폴리머, 폴리(에틸렌테레프탈레이트)폴리아마이드 및 코폴리머를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 바람직한 응집제는 알긴산, 아라비아고무, 구아검, 잔탄검, 젤라틴, 키틴, 키토산, 키토산 아세테이트, 키토산 락테이트, 콘드로이틴 설페이트, N,O-카복시메틸 키토산, 덱스트란(예를 들어, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 및 소듐 덱스트란 설페이트), 피브린 글루, 글라이콜, 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 셀룰로오스(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스), 글루코사민, 프로테오글라칸, 녹말(예를 들어, 하이드록시에틸 녹말 또는 가용성 녹말), 유산, 플루로닉, 소듐 글라이세로포스페이트, 콜라겐, 케라틴, 실크 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 몇몇 구현예에서, 생체적합성 응집제는 수용성이다. 수용성 응집제는 인 비보 이식 후에 이식물로부터 빠르게 분해하여 상기 뼈 물질 안에 거대다공성을 도입한다. 상기 거대다공성은 이식 부위에 파골세포 및 조골세포의 접근 및 리모델링 활성을 촉진함으로써 뼈 물질의 골전도성을 증가시킨다.
상기 분말 성분의 제조 과정 동안 다양한 양 및 단계에서 상기 다공성 칼슘 포스페이트 조성물에 상기 생체적합성 응집제가 첨가될 수 있다. 상기 생체적합성 응집제는 약 1 내지 50 wt%로 존재한다. 본 발명의 여러 가지 구현예들에서, 상기 생체적합성 응집제는 상기 분말 성분의 40 wt% 이하이거나 동일한 양으로, 바람직하게는 30 wt% 이하이거나 동일한 양으로, 보다 바람직하게는 20 wt% 이하이거나 동일한 양으로, 가장 바람직하게는 10 wt% 이하이거나 동일한 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 생체적합성 응집제는 약 5 wt%의 양으로 존재한다.
본 발명의 구현예에서, 칼슘 포스페이트 조성물은 DBM을 포함한다. 예를 들어, 뼈 이식물의 DBM 양이 높아서 상기 조성물의 칼슘 포스페이트 성분에 의해 제공되는 성형성 및 응집력에도 불구하고 응집제가 뼈 이식물의 기계적 강도를 추가적으로 높일 수 있을 정도로 바람직하다. 본 발명의 특별한 구현예들에 따르면, 상기 생체적합성 응집제는 상기 분말 성분의 약 10 wt% 양으로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 상기 칼슘 포스페이트 조성물은 약 40 내지 50 wt%의 DBM, 약 35 내지 45 wt%의 칼슘 포스페이트 성분, 약 5 내지 10 wt%의 응집제 및 약 5 내지 10 wt%의 발포제를 포함하여 모든 성분들의 혼합이 100 wt%를 이룬다. 상기 생체적합성 응집제가 DBM 입자에 용액으로 첨가될 수 있다; 예를 들어, 상기 응집제가 DBM 입자를 코팅할 수 있다. 상기 생체적합성 응집제는, 상기 DBM 입자 및 상기 칼슘 포스페이트 분말을 포함하는 조성물의 분말 성분에 첨가될 수 있다. 당업자들은 어떤 특정 응용에 필요한 응집제의 양 및 포함 방법을 결정할 수 있다.
생물학적 활성성분
또한 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물은 생물학적 활성성분을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 생물학적 활성성분은 다공성 칼슘 포스페이트 제조 공정 동안 페이스트 안에서 활성이 유지되는 것이 바람직하며, 또는 다공성 칼슘 포스페이트의 제조 후 활성화 또는 재활성화되는 것이 바람직하다. 택일적으로, 상기 생물학적 활성성분은 다공성 칼슘 포스페이트 조성물(주형화할 수 있는 페이스트 또는 경화된 시멘트)이 호스트에 이식되는 시점 또는 37℃ 수용성 환경에서 운반체의 경화 과정 후에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물에 첨가될 수 있는 생물학적 활성성분들은 유기물, 무기물, 단백질, 펩타이드, 핵산(예컨대, 유전자, 유전자 절편, 유전자 조절 서열 및 안티센스 분자), 핵단백질, 폴리사카라이드, 당단백질 및 지단백질을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 삽입될 수 있는 생물학적 활성 혼합물의 클래스는 항암제, 항생제, 진통제, 항염증제, 면역억제제, 효소 억제제, 항히스타민제, 경련 억제제, 호르몬제, 근육 이완제, 진경제, 점안제, 프로스타글란딘, 항울제, 항정신병 치료제, 영양 인자, 골유도 단백질, 성장인자 및 백신을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
항암제는 알킬화제, 백금제제, 대사길항제, 토포아이소머레이즈 억제제, 항암성 항생물질, 항유사분열제, 아로마테이즈 억제제, 티미딜레이트 신세이즈 억제제, DNA 길항제, 파네실트랜스퍼레이즈 억제제, 펌프 억제제, 히스톤 아세틸트랜스퍼레이즈 억제제, 메탈로프로티네이즈 억제제, 리보뉴클레오사이드 리덕테이즈 억제제, TNF 알파 아고니스트, TNF 알파 길항제, 엔도셀린 A 수용체 길항제, 레티노산 수용체 아고니스트, 면역조절제, 호르몬제, 항호르몬제, 광역동제 및 타이로신 카이네이즈 억제제를 포함한다.
표 1에 나열된 상기 생물학적 활성성분 중 어떤 것도 이용할 수 있다.
Figure 112008048282073-pct00001
Figure 112008048282073-pct00004
Figure 112008048282073-pct00005
Figure 112008048282073-pct00006
Figure 112008048282073-pct00007
항생제는 아미노글라이코사이드(예컨대, 젠카마이신, 토브라마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 아미카신, 네오마이신), 바시트라신, 코바페넴(corbapenem)(예컨대, 이미페넴/시스라스타틴), 세팔로스포린, 콜리스틴, 메세나민, 모노박탐(예컨대, 아즈트레오남(aztreonam)), 페니실린(예컨대, 페니실린 G, 페니실린 V, 메시실린, 나트실린, 옥사실린, 클록사실린, 다이클록사실린, 앰피실린, 아목시실린, 카베니실린, 티카실린, 피페라실린, 메즈로실린, 아즐로실린), 폴리믹신 B, 퀴놀론 및 바코마이신; 그리고 정균제(bacteriostatic agent)로 클로람페니콜, 클린다니안, 마크로리드(예컨대, 에리스로마이신, 아지스로마이신, 클라리스로마이신), 린코미안, 나이트로퓨란토인, 설포나미드, 테트라사이클린(예컨대, 테트라사이클린, 데옥시사이클린, 미노사이클린, 데메클로사이클린) 및 크리메소프림. 또한 메트로니다졸, 플로개퀴놀론, 및 리탐핀을 포함한다.
효소 억제제는 효소 반응을 억제하는 물질이다. 효소 억제제의 실시예는 에드로포늄 클로라이드, N-메틸피소스티그민, 네오스티그민 브로마이드, 피소스티그민 설페이트, 타크린, 타크린,1-하이드록시말리에이트, 아이오도튜버시딘, p-브로모테트라미졸, 10-(알파-다이에틸아미노프로피오닐)-페놀시아진 하이드로클로라이드, 칼미다졸륨 클로라이드, 헤미콜리늄-3,3,5-다이나이트로카테콜, 다이아실글라이세롤 카이네이즈 억제제 I, 다이아실글라이세롤 카이네이즈 억제제 II, 3-페닐프로파길라민, N6-모노메틸-L-알지닌 아세테이트, 칼비도파, 3-하이드록시벤질하이드라진, 하이드라라진, 클로길린, 데프레닐, 하이드록실라민, 이프로니아지드 포스페이트, 6-MeO-테트라하이드로-9H-파이리도-인돌, 니알라미드, 파길린, 퀴나크린, 세미카바지드, 트라닐사이프로민, N,N-다이에틸아미노에틸-2,2-다이페닐발러레이트 하이드로클로라이드, 3-이소뷰틸-1-메틸잔스네, 파파베린, 인도메사신드, 2-사이클로옥틸-2-하이드록에틸라민 하이드로클로라이드, 2,3-다이클로로-a-메틸벤질라민(DCMB), 8,9-다이클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤자제핀 하이드로클로라이드, p-아미노글루트시미드, p-아미노글루트시미드 타트레이트, 3-아이오도타이로신, 알파-메틸타이로신, 아세타졸라미드, 다이클로로펜아미드, 6-하이드록시-2-벤조시아졸설포나미드 및 알로퓨리놀을 포함한다.
항히스타민제는 파이릴아민, 클로로페니라민 및 테트라하이드라졸린을 포함한다.
항염증제는 코티코스테로이드, 비스테로이드항염증제(예컨대, 아스피린, 페닐뷰타존, 인도메사신, 설린닥, 톨메틴, 이뷰프로펜, 피록시캄 및 페나메이트), 아세트아미노펜, 페나세틴, 금제, 클로로퀸, D-페니실라민, 메소트렉세이트 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드 및 설핀파이라존을 포함한다.
근육 이완제는 메페네신, 메소카보말, 사이클로벤자프린, 하이드로클로라이드, 트리헥실페니딜 하이드로클로라이드, 레보도파/카비도파 및 바이페리덴을 포함한다.
진경제는 아트로핀, 스코폴라민, 옥시페노늄 및 파파베린을 포함한다.
진통제는 아스피린, 페니뷰타존, 아이도메사신, 설린닥, 톨메틱, 이뷰프로펜, 피록시캄, 페나메이트, 아세트아미노펜, 페나세틴, 몰핀 설페이트, 코데인 설페이트, 메페리딘, 날로핀, 오피오이드(예컨대, 코데인 설페이트, 펜타닐 사이트레이트, 하이트로코돈 바이타트레이트, 로페라미드, 몰핀 설페이트, 노스카핀, 노코데인, 노몰핀, 세바인, 노-바이날토피민, 뷰프레노핀, 클로날트렉사민, 퓨날트렉사미온, 날뷰핀, 날로핀, 날록손, 날록소나진, 날트렉손 및 날트린돌), 프로카인, 리도카인, 테트라카인 및 다이뷰카인을 포함한다.
점안제는 소듐 플로레신, 로즈 벤갈, 메타콜린, 아드레날린, 코카인, 아트로핀, 알파-키모트립신, 히알루로니데이즈, 베탁살롤, 필로카핀, 티몰롤, 티몰롤 솔트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
프로스타글란딘은 당업계에 알려져 있고 다양한 생물학적 효과를 가지는 천연의 화학적으로 관련된 장쇄 하이드록시 지방산의 한 클래스이다.
항울제는 우울증을 방지하거나 치료할 수 있는 물질이다. 항울제는 이미프라민, 아미트립틸린, 노트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 아목사핀, 독세핀, 마프로틸린, 트라닐사이프로민, 페넬진 및 이소카복사자이드를 포함한다.
영양 인자는 세포의 생존력 또는 수명을 향상시키는 인자이다. 영양 인자는, 혈소판-유래 성장인자(PDGP), 호중구-활성 단백질, 단핵구 화학주성 단백질, 대식세포-염증유발 단백질, 혈소판 인자, 혈소판 기본 단백질 및 흑색종 성장 자극 활성; 표피 성장인자, 형질전화 성장인자(알파), 섬유아세포 성장인자, 혈소판-유래 내피세포 성장인자, 인슐린-유사 성장인자, 신경교세포-유래 성장 신경영양인자, 모양체향 신경영양인자, 신경성장인자, 뼈 성장/연골-유도 인자(알파 및 베타), 골 형태형성 단백질, 인터루이킨(예컨대, 인터루이킨 1부터 인터루이킨 10을 포함하는 인터루이킨 억제제 또는 인터루이킨 수용체), 인터페론(예컨대, 인터페론 알파, 베타 및 감마), 조혈모세포 인자; 종양괴사인자, 베타-1, 베타-2, 베타-3, 인히빈 및 액티빈을 포함하는 형질전환 성장인자(베타); 및 OP-1, BMP-2 및 BMP-7 같은 뼈 형태형성 단백질을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
호르몬제는 에스트로겐(예컨대, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 다이에틸스티베스트롤, 퀴네스트롤, 클로로트리아니센, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀), 항-에스트로겐(예컨대, 클로미펜, 타목시펜), 프로게스틴(예컨대, 메드록시프로게스테론, 노레신드론, 하이드록시프로게스테론, 노게스트렐), 항-프로게스틴(미페프리스톤), 안드로겐(예컨대, 테스토스테론 사이피오네이트, 플루옥시메스테론, 다나졸, 테스토락톤), 항-안드로겐(예컨대, 사이프로테론 아세테이트, 플루타미드), 갑상선 호르몬(예컨대, 트리아이오도사이론, 사이록신, 프로필시오우라실, 메시마졸 및 아이오딕소드) 및 뇌하수체 호르몬(예컨대, 코티코트로핀, 수무토트로핀, 옥시토신 및 바소프레신)을 포함한다. 호르몬은 보통 호르몬 대체 치료 및/또는 출산 조절의 목적으로 사용된다. 또한, 프레드니손같은 스테로이드 호르몬은 면역억제제 및 항염증제로 이용된다.
골형성 단백질
상기 생물학적 활성성분은 형질전화 성장인자-베타(TGF-β) 수퍼패밀리로 알려진 단백질 패밀리로부터 바람직하게 선택하는데, 이들은 액티빈, 인히빈 및 골 형태형성 단백질(BMPs)을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 활성성분은 BMPs로 일반적으로 알려진 단백질의 서브클래스로부터 선택된 최소 한 종류의 단백질을 포함하며, 이는 골형성 활성 그리고 다른 성장 및 분화 활성을 가지는 것으로 개시되어 있다. 상기 BMP들은 미국 특허 제5,108,922호;제5,013,649호;제5,116,738호;제5,106,748호;제5,187,076호; 및 제5,141,905호로 개시된 BMP 단백질들인 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6 및 BMP-7; PCT 공개 제WO 91/18098호에서 개시된 BMP-8; 및 PCT 공개 제WO 93/00432호에서 개시된 BMP-9, PCT 출원 제WO 94/26893호에서 개시된 BMP-10; PCT 출원 제WO 94/26892호에서 개시된 BMP-11, 또는 PCT 출원 제WO 95/16035호에서 개시된 BMP-12 또는 BMP-13; BMP-14; 미국 특허 제5,635,372호에 개시된 BMP-15; 또는 미국 특허 제5,965,403호에 개시된 BMP-16을 포함한다. 다른 BMP는 BMP-17 및 BMP-18를 포함한다.
본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물의 활성성분으로 이용되는 다른 TGF-β 단백질은 Vgr-2, Jones et al., Mol . Endocrinol . 6:1961(1992) 및 성장 및 분화인자(GDFs)를 포함하며, 이는 PCT 출원 제WO 94/15965호; 제WO 94/15949호; 제WO 95/01801호; 제WO 95/01802호; 제WO 94/21681호; 제WO 94/15966호; 제WO 95/10539호; 제WO 96/01845호; 및 제WO 96/02559호에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 또한 본 발명에서 유용한 것은 제WO 94/01557호에 개시된 BIP이다; 일본 공개 번호 제7-250688호에 개시된 HP00269; 및 PCT 출원 제WO 93/16099호에서 개시된 MP52이다. 상기 모든 출원의 개시내용은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 본 발명에서 이용된 바람직한 BMP들의 서브셋은 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-10, BMP-12, BMP-13, BMP-14 및 MP52를 포함한다. 상기 활성성분은 가장 바람직하게는 미국 특허 제5,013,649호에 개시된 서열인 BMP-2이고 이 개시 내용은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 또한 이 외에도 당업자에게 잘 알려진 테리파라타이드(teriparatide)(ForteoTM), 크리살린®, 프로스타글란딘 E2 또는 LIM 단백질 같은 다른 골형성 성분을 이용할 수 있다.
상기 생물학적 활성성분을 재조합으로 생산하거나 단백질 조성물에서 정제한다. 활성성분, 예컨대 BMP 같은 TGF-β 또는 다른 이합체 단백질은 동형이합체 이거나 또는 다른 BMPs와의 이형이합체이거나(예를 들어, BMP-2 및 BMP-6 각각의 모노머를 이루어진 이형이합체) 또는 액티빈, 인히빈 및 TGF-β1과 같은 TGF-β 슈퍼패밀리의 다른 멤버들과의 이형이합체일 수 있다(예를 들어, BMP 및 TGF-β 슈퍼패밀리의 관련 멤버 각각의 모노머로 구성된 이형이합체). 상기 이형이합체 단백질의 예는 공개된 PCT 특허출원 제WO 93/09229호의 실시예에 기재되어 있고, 이 명세서는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
상기 생물학적 활성성분은 추가적으로 헤쥐호그(Hedgehog), 프라즐드(Frazzled), 코딘(Chordin), 노긴(Noggin), 세베루스(Cerberus) 및 폴리스타틴(Follistatin) 단백질 같은 부가적인 성분을 포함한다. 상기 단백질 패밀리는 일반적으로 Sasai et al., Cell 79:779-790(1994)(Chordin); PCT 특허 공개 제WO 94/05800호(Noggin); 및 Fukui et al., Devel . Biol . 159:131(1993)(Follistatin)에 서술되어 있다. 헤쥐호그 단백질을 제WO 96/16668호; 제WO 96/17924호; 및 제WO 95/18856호에 서술되어 있다. 상기 프라즐드 단백질 패밀리는 최근에 발견된 단백질 패밀리로 프리즐드라고 알려진 수용체 단백질 패밀리의 세포 외 결합 도메인과 큰 유사성을 가지는 단백질이다. 상기 프리즐드 유전자 및 단백질 패밀리를 Wang et al., J. Biol . Chem . 271:4468-4476(1996)에 서술되어 있다. 상기 활성성분은 또한 PCT 특허공개 제WO 95/07982호에 개시된 절단된 가용성 단백질 같은 다른 가용성 수용체를 포함한다. 제WO 95/07982호의 교시사항으로부터, 당업자는 수많은 수용체 단백질에 대해 절단형 가용성 수용체가 제조될 수 있음을 알 수 있다. 상기의 공개내용은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명의 증가된 골형성 활성을 자극하거나 후손 또는 다른 세포로 침투하기에 효과적인 골형성 단백질의 양은 사용된 운반체뿐만 아니라, 처리된 결손의 크기 및 성질에 의존한다.
일반적으로, 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물을 뼈 재생과 관련하여 이용할 때 뼈 결손 또는 상처를 치료하거나 개선하기에 충분한 양으로 칼슘 포스페이트 조성물에 상기 생물학적 활성성분을 포함하며, 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물을 상기 생물학적 활성성분의 운반을 위한 저장 운반체로 이용할 때는 병 또는 장애를 치료하거나 방지하기에 충분한 양으로 상기 칼슘 포스페이트 조성물에 상기 생물학적 활성성분을 포함한다. 본 명세서에서“충분한 양(an amount sufficient)”이라는 용어는 임상 관련 효과를 촉진시키기 위해서 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에 필요한 생물학적 활성성분의 양을 의미한다. 치료 목적을 위해 본 발명이 실행될 때 이용되는 생물학적 활성 혼합물의 충분한 양은 투여 방식, 환자의 나이, 몸무게 및 일반적인 건강상태에 따라 다양하다. 궁극적으로, 처방자가 적정한 양 및 투약방법을 결정한다. 본 명세서에 서술된 단독치료 또는 복합치료를 위한 적정한 양은 동물 모델들, 인 비트로 분석 및/또는 임상 연구들로부터 결정된다.
구체적인 실시예에 따르면, 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에 포함된 생물학적 활성성분의 양은 약 0.1 ng 내지 약 1.0 g; 바람직하게는 약 0.1 μg 내지 약 100.0 mg; 가장 바람직하게는 약 10.0 μg 내지 약 1.0 mg이다.
제조과정 동안 또는 후에 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에 생물학적 활성성분을 삽입할 수 있다. 셋팅 전에 성분들을 상기 조성물들에 편리하게 혼합할 수 있다. 택일적으로, 운반체는 형상화, 경화된 후에 용액에서 치료제에 노출될 수 있다. 이 특별한 접근법은 인회석에 대한 친화력을 가진 것으로 알려진 단백질들에게 특히 더 적합하다. 예를 들어, 이식 전에 상기 자가-경화 페이스트가 세척되는 수용성 용액으로서, 상기 생물학적 활성성분을 포함하는 완충액을 물 대신에 이용한다. 모든 pH 범위에서 완충액이 이용되지만, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 5.0 내지 8.0 범위의 pH를 가장 자주 이용하는데 상기 pH가 바람직한 치료제의 지속적인 안정성과 효과성에 적합하기 때문이며, 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 5.5 내지 7.4 범위이다. 적합한 완충액은 카보네이트, 포스페이트(예를 들어, 인산완충식염수) 및 Tris, HEPES 및 MOPS 같은 유기 완충액을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 흔하게는, 상기 완충액은 숙주 조직과의 생체적합성 및 치료제와의 적합성에 따라 선택된다. 핵산, 펩타이드 또는 항생제의 대부분 응용에 간단한 인산완충식염수가 적합하다.
탈무기화 본 매트릭스
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 생물학적 활성성분은 DBM이다. DBM은 산 처리로 탈무기화된 장골칩으로부터 가장 일반적으로 얻어진 유기 골유도물질이다. 상기 산 처리는 뼈 내의 무기 미네랄 성분 및 산-가용 단백질을 용해하여, 산-불용성 단백질 및 성장 인자뿐만 아니라 콜라겐 매트릭스를 분리시킨다(예를 들어, Glowacki et al., Clin . Plast . Surg . 12(2):233-241(1985); Covey et al. Orthop. Rev. 17(8):857-863(1989)). 상기 잔여 산-불용성 단백질 및 성장 인자 중에 골형태형성 단백질(BMPs) 및 형질전환 성장인자(TGFs) 같은 골유도 인자들이 있다. 따라서 DBM은 골유도적이고 모두 재흡수할 수 있으며, 본 명세서에서 서술된 칼슘 포스페이트 분말과 혼합되어 이용되었을 때, 높은 생체적합성을 갖는 뼈 이식물을 생성하는데, 이는 천연 뼈의 화학적 조성물을 거의 미믹하기 때문이다. 유리하게는, DBM는 정제된 BMP 같은 다른 많은 유용한 유기 뼈 조성물 첨가제보다 낮은 비용을 요구한다.
본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물에 이용된 DBM은 바람직하게도 자가 또는 타가원으로부터 유래한다. 상술한 바와 같이, 당업자에게 잘 알려진 과정인 장골칩 산 처리에 의해 DBM을 얻을 수 있다. 택일적으로, 상업적으로 유용한 DBM을 이용한다(예를 들어, Allosource, American Red Cross, Musculoskeletal Transplant Foundation, Regeneration Technologies, Inc. 및 Osteotech, Inc.으로부터 유용한 DBM).
본 발명의 최소 몇몇 구현예들에서, 뼈 이식물에서 DBM은 상기 분말 성분의 약 10 내지 약 70 wt%의 양으로 존재한다. 본 발명의 특별한 구현예에 따르면, DBM은 상기 분말 성분의 약 60 wt%의 양으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, DBM은 상기 분말 성분의 약 1 내지 약 50 wt%의 양으로 존재한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 DBM은 상기 분말 성분의 약 20 wt% 이하 또는 동일한 양으로 존재한다. 바람직하게는 상기 DBM은 상기 분말 성분의 약 15 wt% 이하 또는 동일한 양으로 존재한다.
어떤 특정 조성물에서 DBM의 양은 상기 칼슘 포스페이트 조성물의 이용 및 소망하는 특성뿐만 아니라, 상기 생체적합성 응집제의 양에 따라 다양하다. 본 발명의 특별한 구현예에 따르면, 상기 응집제 및 DBM은 약 1:1(예컨대, 상기 분말 성분의 약 0.5 내지 약 20 wt%의 양), 바람직하게는 약 1:5, 보다 바람직하게는 약 1:10 및 가장 바람직하게는 약 1:20의 비로 칼슘 포스페이트 조성물에 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 응집제는 약 5 wt% 이하의 양으로 존재한다.
당업자들은 특정한 응용들에 필요한 DBM, 칼슘 포스페이트, 발포제 및 응집제의 양을 결정할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 칼슘 포스페이트 분말 조성물은 약 15 wt% DBM 및 약 1 내지 약 10 wt%의 응집제 및 발포제를 가지는 약 85 wt% 칼슘 포스페이트 분말을 포함한다. 다른 바람직한 칼슘 포스페이트 분말 조성물은 약 45 wt% DBM, 약 45 wt% 칼슘 포스페이트 분말 및 약 10 wt%의 생체적합성 응집제 및 발포제를 포함한다.
DBM 입자는 다양한 크기 및 물리적인 형태를 가진다. DBM 양의 경우처럼, DBM 입자의 크기 및 형태는 뼈 이식물의 이용에 따라 다양하다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, DBM 입자는 약 35 μm 내지 약 850 μm로 측정되는 가장 긴 디멘젼을 가지며 추가적으로 약 5이하의 아스펙트비(aspect ratio)를 가진다. 본 발명의 다른 구현예에서, DBM 입자는 천연 섬유질이다. 본 발명의 몇몇 구현예에서, DBM 섬유질은 약 50 μm 내지 약 3 mm의 길이를 가진다. 본 발명의 다른 구현예에서, DBM 섬유질은 약 250 μm 내지 약 2 mm의 길이를 가진다. 본 발명의 몇몇 구현예에서, DBM 섬유질의 아스펙트비는 4보다 더 크다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 DBM 섬유질의 아스펙트비는 10보다 더 크다. DBM 섬유질은 5이하의 넓이 대 두께 평균비를 가진 바늘과 유사하다. 당업자들은 다양한 크기의 DBM 입자를 생산하는 방법을 잘 알고 있으며, 예를 들어, 2002년 11월 15일에 출원된 미국 특허출원 제10/298,112호 “응집력있는 탈무기와 뼈 조성물(Cohesive Demineralized Bone Compositions)”이라는 제목으로 개시되었고, 이는 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 그라운드 뼈(ground bone)로부터 얻어진 DBM에 대치로서 장골칩 또는 삭골에 의해 얻어진 바늘 같은 섬유질 DBM은 본 발명의 상기 칼슘 포스페이트 조성물들에 도입될 때 증가된 응집력을 제공한다.
칼슘 포스페이트-기반 뼈 이식물에 DBM의 첨가가 지금까지 제한되었는데, 이는 DBM이 첨가되었을 때 이식물의 기계적 강도를 약화시키는 경향 때문이다. 따라서 골유도능을 최대화하기 위해 필요한 DBM을 포함하는 이식물은 조작하기 어려우며 성형성이 부족하고 인 비보에서 이식 후에 응집력 및 형태를 잃어버린다. 경화된 칼슘 포스페이트 생산물은 또한 매우 약하다. 게다가, 칼슘 포스페이트 같은 무기 골전도 성분을 포함하는 뼈 이식물에서 DBM의 효과적인 이용은 지금까지 성공하지 못 했는데, 이는 상기 무기 성분들이 DBM의 골유도성을 억제하기 때문이다.
본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물들은 DBM같은 생물학적 활성 인자의 존재하에서 상기 칼슘 포스페이트 조성물에 아주 훌륭한 성형성 및 응집성을 제공하는 생체적합성 응집제를 포함시킴으로써 종래의 결점들을 극복한다. 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물들은 또한 경화된 칼슘 포스페이트 조성물의 기계적 강도를 줄임 없이 상호 연결된 동공의 형성을 촉진시키는 발포제를 포함한다. 상기 동공들은 상기 칼슘 포스페이트 조성물로 세포외 뼈 매트릭스를 분비할 수 있는 세포들의 이동 및 침투를 촉진시킨다. 동공들은 또한 혈관 신생을 위한 접근을 제공하며, 그리고 증가된 재흡수와 활성물질의 방출 및 증가된 세포-매트릭스 상호작용을 위한 넓은 표면적을 제공한다.
상기-나열된 성분들의 운반을 위한 표준 프로토콜 및 레지먼은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 이식 부위에 적당한 투여양의 성분을 운반을 허용하는 양으로 생물학적 활성성분들을 상기 칼슘 포스페이트 운반체로 넣어준다. 대부분의 경우에, 당업자에게 알려지고 특별한 성분에 적용할 수 있는 지침서에 따라 투여량을 결정한다. 본 발명의 칼슘 포스페이트 페이스트에 포함되거나 경화된 운반체에 첨가되는 생물학적 활성 인자의 예시적인 양은 상태의 종류 및 정도, 특별한 환자의 전체적인 건강 상태, 활성성분의 조성 및 사용된 운반체의 생체재흡수성 같은 다양한 인자에 따라 결정된다. 특정 생물학적 활성 인자에 대한 투여량 및 투여 회수를 최적화 하기 위해 표준 임상 실험이 이용될 수 있다.
본 발명의 최소 몇몇 구현예에 따르면, 자가-경화 페이스트 또는 퍼티를 제조하기 위해 상기 분말 성분에 생리학적으로 허용되는 유체의 적당한 양을 투여한다. 적당한 생리학적으로 허용되는 유체는 물, 염수, 포스페이트 완충액 및 생물학적 유체를 포함하지만 이제 한정되는 것은 아니다. 생물학적 유체는 생명체와 연관되어 있는 처리된 또는 비처리된 유체(현탁액 포함), 특히 전혈, 미온의 혈액 또는 냉장 혈액 및 저장된 또는 신선한 혈액을 포함하는 혈액; 처리된 혈액, 예를 들어 최소 하나의 생리학적 용액(염수, 영양분 및/또는 항응고제를 포함하지만 이에 한정되지 않음)으로 희석된 혈액; 혈액 성분들, 예컨대 혈소판농축물(PC), 성분채집혈소판, 혈소판풍부 혈장(PRP), 혈소판-부족 혈장(PPP), 혈소판-결핍 혈장, 혈장, 혈청, 신선동결혈장(FFP), 혈장, 농축 적혈구(PRC) 또는 버피 코트(BC)에서 얻어진 성분; 혈액 또는 혈액성분으로부터 또는 골수로부터 유래된 혈액품; 혈장에서 분리되어 생리학적 유체에 재현탁된 적혈구; 그리고 혈장에서 분리되어 생리학적 유체에 재현탁된 혈소판. 또한 생물학적 유체는, 예를 들어, 밀크, 오줌, 침, 정액 또는 질액, 활막액, 림프액, 양수, 난황낭, 장막 또는 난자의 요막 안의 유체, 땀 및 눈물을 포함한다.
상기 페이스트 조성물들은 종래의 뼈 이식물과 비교하여 유동성을 향상시키는데, 이는 무정형 칼슘 포스페이트의 함유물 및 상기 칼슘 포스페이트 분말의 특성에서 기인한다. 바람직한 특성을 가진 페이스트를 제조하기 위해 분말에 유체의 다양한 양을 첨가한다. 예를 들어, 본 발명의 최소 몇몇 구현예에 따르면, 성형성 있는, 즉 주형성 있고 형태를 유지할 수 있는 페이스트를 제조하기 위해 분말 그램당 0.5-2.0 cc 유체를 이용한다. 본 발명의 최소 몇몇 구현예에서, 상기 페이스트는 주입할 수 있는, 즉 16- 내지 18-게이지 주사기를 통해 사출할 수 있다.
상기 생리학적으로 허용되는 유체 및 발포제의 적당한 양의 첨가 후에, 상기 페이스트를 이식 부위로 운반한다. 상기 페이스트가 이식 부위에 주입되거나 원하는 형태로 성형되어 이식 부위를 채운다. 전성형된 디바이스는 손, 주형 또는 기계에 의해 성형될 수 있다. 당업자들은 특정 응용에 적합한 이식 과정을 인식할 수 있다.
본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물들은 천연 발생 뼈와 유사한 칼슘/포스페이트 몰비를 보인다. 칼슘/포스페이트 몰비는 약 1.1 내지 약 1.9이다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 칼슘/포스페이트 몰비는 1.2 내지 1.67이다. 바람직하게는 상기 칼슘/포스페이트 몰비는 1.67 이하이고, 약 1.5 이하일 수 있다.
경화된 칼슘 포스페이트로의 상기 페이스트의 전환은 주변 또는 몸의 온도에서 발생한다. DBM같은 생물학적 활성성분, 생체적합성 응집제 또는 발포제의 첨가는 상기 경화 과정에 나쁜 영향을 미치지 않는다. 상기 칼슘 포스페이트 조성물의 “자가-경화(self-hardening)” 또는 “자가-성형(self-setting)”는 주변 온도, 즉 약 20℃ 내지 25℃에서 천천히 일어나고, 체온, 즉 약 32℃ 내지 37℃에서 의미있게 가속화된다. 따라서 예를 들어, 상기 페이스트는 주변 온도에서 약 20분 내지 약 60분 후에 경화하는 반면에 체온에서는 약 3분 내지 약 15분 후에 경화한다. 칼슘 포스페이트의 성형성 및 형성 특징을 예를 들어, 미국 특허 제6,214,368호, 제6,027,742호 및 제5,650,176호에 추가적으로 서술하는데, 이는 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명의 경화 칼슘 포스페이트 조성물은 발포제에 의한 동공들의 함유에도 불구하고 유의한 압축 강도는 보인다. 압축강도는 척추 이식 같은 특정 형태의 뼈 이식에 특히 소망하는 특성이다. 본 발명의 몇몇 구현예에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트 이식물은 약 1 MPa 보다 큰 압축강도를 가진다. 본 발명의 특별한 구현예들에서, 상기 압축강도는 1 MPa 내지 20 MPa이고, 본 발명의 다른 구현예에서는 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 MPa 만큼 높다. 100 MPa 이상, 예를 들어, 120-150 MPa의 압축강도를 또한 얻을 수 있다. 본 발명의 다른 특별한 구현예들에 따르면, 상기 압축강도는 최소 2 MPa 내지 10 MPa이다. 상기 발포제의 작용에 의해 유래한 약 5% 내지 약 60% 다공성을 가진 조성물들은 최소 약 1 MPa 압축강도를 유지하고 심지어 100 MPa 만큼 큰 압축강도를 보일 수 있다.
상기 페이스트가 경화된 칼슘 포스페이트로 전환하면, 상기 칼슘 포스페이트는 인 비보에서 뼈 안에서 리모델링한다. 상술한 바와 같이, 상기 칼슘 포스페이트는 천연 뼈와 유사한 화학적 조성 및 결정화 구조를 가지고, 생물학적 시스템에서 재흡수될 수 있다. 리모델링 과정은 칼슘 포스페이트의 완만한 분해 및 새로운 뼈를 발생시키기 위해 결과적으로 얻어진 칼슘 및 포스페이트를 몸에서 이용하는 것을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예들에 따라 제조된 뼈 이식물의 리모델링은 종종 몇 달 내지 몇 년의 시간 단위로 발생하는 장기 과정이다. 고밀도의 뼈 이식물은 더 긴 리모델링 기간을 요하는데, 뼈 이식물의 더 높은 밀도 및 낮은 다공성이 세포 및 생물학적 물질들에 의한 침투를 느리게 해서 단순확산 과정을 통해 일어나는 롱-텀 리모델링을 야기하기 때문이다. 본 발명의 칼슘 포스페이트 이식물은 높은 다공성에 때문에 증가된 리모델링 기간으로 특징지어진다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 설명하고자 하며, 이는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 참조로서 하기 도면에 의해 서술되며, 상기 도면은 단지 예시의 목적으로 제시되며 본 발명을 이에 한정하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 볼밀에서 큰 에너지로 밀링되기 전과 볼밀에서 3시간, 10시간, 15시간 및 24시간 동안 큰 에너지로 밀링된 후의 무정형 칼슘 포스페이트 및 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트(DCPD)를 포함하는 칼슘 포스페이트 분말의 X-선 회절(XRD) 무늬를 나타내는 그래프이다.
실시예 1: 탈무기화 뼈 매트릭스 섬유질의 제조
본 실시예는 천연 섬유질인 DBM 입자를 제조하는 과정을 서술한다.
모든 연결 조직을 제거하기 위하여 장골을 세척하였다. 장골의 피질 뼈 성분을 분리하기 위하여 종판을 제거하였다. 골수도 제거하였다. 지방을 추가적으로 세척하고 제거하기 위하여 알코올로 속 빈 장골을 세척하였다. 그 후에 장골을 선반에 끼워 돌렸다. 스트레이트-에지드 탄화규소 절삭공구(straight-edged silicon carbide cutting tool)로 뼈 표면에 압력을 가함으로써 삭골(shavings)을 실시하였다. 절삭공구는 뼈의 길이 방향으로 진행하는데, 이는 삭골의 길이를 제공한다. 절삭공구의 이동율과 일치되어 뼈 회전율을 조절하는데, 이는 물질 제거율을 조절하기 위한 과정과 유사하다. 상기 과정을 통하여 50-250 ㎛ 사이의 다양한 두께, 2-10 mm 사이의 다양한 폭 및 일정하지 않은 길이를 갖는 삭골을 실시하였다. 이후에 남아있는 지방을 제거하기 위해서 삭골을 에테르로 세척하였다. 탈무기화는 0.5 M 염산에서 한 시간 동안 삭골을 교반함으로써 실시하였다. 탈무기화 후에, 과량의 산이 제거될 때 까지 섬유질을 증류수로 세척하였다. 그 후 섬유질을 알코올과 에테르로 씻어낸 후 에테르를 증발시키면서 건조하였다. 평균 섬유질 길이는 약 250 ㎛ 내지 2 mm였고, 평균 섬유질 두께는 약 50 ㎛ 내지 250 ㎛로 랜덤하게 분포하였다.
실시예 2: 무정형 칼슘 포스페이트의 제조
본 실시예는 무정형 칼슘 포스페이트(Ca3(PO4)2) 분말을 제조하는 과정을 서술한다.
14.4 mL 증류수에 1000 g 다이소듐 하이드로젠 포스페이트 헵타하이드레이트(Na2HPO47H2O)가 포함된 용액을 교반하여 제조하였다. 상기 용액에 555 g 수산화나트륨, 333 g 소듐 바이카보네이트(NaHPO3) 및 2.2 g 소듐 파이로포스페이트 데카하이드레이트(Na4P2O710H2O)를 순차적으로 첨가하여 용액 1(solution 1)을 만들었다.
5.6 L 증류수에 208 g 칼슘 나이트레이트 테트라하이드레이트(Ca(NO3)24H2O)가 포함된 용액을 교반하여 제조하였다. 상기 용액에 11 g 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트(MgCl26H2O)를 첨가하여 용액 2(solution 2)를 만들었다.
용액 2를 상온에서 용액 1에 빠르게 부은 후, 1분 동안 교반하였다. 모든 무정형 칼슘 포스페이트가 즉시 침전하였다. 현탁액의 pH는 13± 0.5로, 이 pH를 침전물이 인회석 또는 다른 결정형 칼슘 포스페이트로 전환되는 것을 피하기 위하 여 유지시켰다.
상기 원 용액에서 침전물을 즉시 바스켓 원심분리 여과과정(basket centrifugal filtration process)으로 분리한 후에 100 L 증류수로 세척하였다. 최종 세척물의 이온전도도(last wash ionic conductivity)가 300 ㎲ 이하임을 확인하여 세척 과정의 완료를 확인하였다. 상기 과정은 500 g 무정형 칼슘 포스페이트 겔 케이크를 생산한다.
무정형 칼슘 포스페이트 젖은 케이크(wet cake)를 즉시 동결 건조하였는데, 이는 건조하는 동안 무정형 구조를 보존하기 위해서다. 약 80%의 물을 제거하였다. 약 100 g 동결 건조된 분말을 450℃에서 한 시간 동안 하소하였다.
무정형 칼슘 포스페이트 생산물은 1.5 이하의 칼슘/포스페이트 비를 가지는데, 전형적으로 1.35 내지 1.49를 가진다.
실시예 3: 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트(DCPD)의 제조
본 실시예는 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트 분말의 제조 과정을 서술한다.
1 L 증류수에 20 g 다이암모늄 하이드로젠 포스페이트((NH4)2HPO4)가 포함된 용액에 녹여 용액 3을 제조하는데, 이 용액 3은 0.15 M 가용한 인산 이온(PO4 -3)을 가진다. 용액 3의 pH가 7.0 내지 9.0에 있음을 확인하였다.
0.5 L 증류수에 35.5 g 칼슘 나이트레이트 테트라하이드레이트(Ca(NO3)24H2O) 를 교반하여 용액 4를 제조하는데, 이 용액 4는 0.3M 가용한 칼슘 이온(Ca+2)을 가진다. 용액 4의 pH가 5.0 내지 8.0에 있음을 확인하였다.
용액 4를 용액 3에 부은 후, 2분 동안 교반하였다. 결과적으로 얻어진 현탁액의 pH가 5.2 내지 6.2에 있음을 확인하였다. 현탁액을 진공 여과로 탈수하여 균일한 케이크를 형성시켰다. 상기 케이크를 750 mL 증류수로 세 번(총 2.25 L) 세척하였다. 세척이 끝난 후에 케이크를 여과지로부터 분리하였고 층류 후드(laminar flow hood)에서 24시간 동안 건조하였다. 건조 분말을 120 ㎛의 공칭 동공 크기(nominal pore size)를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다.
실시예 4: 칼슘 포스페이트 분말의 제조
본 실시예는 칼슘 포스페이트 분말의 제조 과정을 서술하는데, 이 분말은 무정형 칼슘 포스페이트와 제2차 칼슘 포스페이트원을 포함한다.
각각 실시예 2 및 3에서 제조된 무정형 칼슘 포스페이트 및 결정형 DCPD를 각각 1:1의 중량비(1:1 ratio by weight)로 혼합하였다(예를 들어, 각각 25 g). 이 혼합 분말을 약 3시간 동안 100 RPM의 볼밀(Ball Mill)에서 큰 에너지로 밀링하였다. 결과적으로 밀링된 결정형 도메인(domain)의 평균 크기는 약 100 nm 이하이었다.
실시예 5: DBM/칼슘 포스페이트 분말의 제조
본 실시예는 DBM 입자 및 칼슘 포스페이트 분말을 포함하는 분말의 제조 과정을 서술한다.
실시예 1 및 4에서 각각 제조된 0.4 g 섬유질 DBM 입자 및 0.6 g 칼슘 포스페이트 분말을 터블러 믹서(turbula mixer)를 이용하여 혼합하였다.
실시예 6: DBM/칼슘 포스페이트/응집제 분말의 제조
본 실시예는 DBM 입자, 칼슘 포스페이트 분말 및 생체적합성 응집제를 포함하는 분말의 제조 과정을 서술한다.
실시예 1 및 4에서 각각 제조된, 0.5 g DBM 입자, 0.45 g 칼슘 포스페이트 분말 및 0.05 g 카르복시메틸셀룰로오스를 혼합 자아(jar)에서 혼합하였다. 혼합분말은 50%(wt%) DBM 입자, 45%(wt%) 인산칼륨 분말 및 5%(wt%) 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다.
실시예 7: DBM/칼슘 포스페이트/발포제/응집제 분말의 제조
본 실시예는 DBM 입자, 칼슘 포스페이트 분말, 발포제 및 생체적합성 응집제를 포함하는 분말의 제조 과정을 서술한다.
조직 은행으로부터 얻은 0.50 g 인간 탈무기화 뼈 분말, 실시예 4에서 제조된 0.40 g 칼슘 포스페이트 분말, 0.05 g 소듐 바이카보네이트 및 0.05 g 카르복시메틸셀룰로오스를 실리콘 혼합 벌브(silicone mixing bulb)에서 혼합하였다.
실시예 8: 칼슘 포스페이트/발포제/응집제 분말의 제조
본 실시예는 칼슘 포스페이트 분말, 발포제 및 생체적합성 응집제를 포함하는 분말의 제조 과정을 서술한다.
실시예 4에서 제조된 0.85 g 칼슘 포스페이트 분말, 0.1 g 에페소다(surface-modified sodium bicarbonate, 카보네이트/다이카보네이트의 1:9 몰비) 및 0.05 g 카르복시메틸셀룰로오스를 실리콘 혼합 벌브에서 혼합하였다.
실시예 9: 성형성 자가-경화 페이스트의 제조
본 실시예는 상술된 분말들로부터 성형성 자가-경화 페이스트의 제조 과정을 서술한다.
실시예 4-8에서 제조된 각각의 분말 1.0 g을 충분한 염분(0.9%, 미국약전(USP))이 포함된 0.2-2.0 cc 용액에 혼합하여 성형성 페이스트를 형성시켰다.
생성된 페이스트는 형성력이 있었고, 주사기를 통하여 사출 성형할 수 있었으며, 수분이 충분한 환경에서 응집력이 있었으며, 37℃에서 20분도 되지 않아 경화하였다.
0.01 cc 페이스트를 컷-오프 말단을 갖는 1 cc 벡톤 디킨슨 슬립 팁(Becton Dickinson slip tip) 주사기로 사출 성형하여 0.1 cc 페이스트 원통을 만들었다.
실시예 10: 성형성 자가-경화 페이스트의 응집력
본 실시예는 본 발명에 따라 제조된, 성형성 자가-경화 페이스트의 응집력에 대한 평가를 서술한다.
실시예 9에서 제조된 1.0 g 페이스트로 직경 1 cm의 볼을 만들었고, 그 볼을 물이 들어있는 비이커에 떨어뜨렸다. 볼은 주목할 만한 뒤틀림, 팽창 또는 질량감소 없이 초기 형태를 적어도 10분 이상 유지하였다. 샘플을 물에서 제거하였고, 샘플이 물에 잠김으로 인해 잃어버린 질량의 정도를 결정하기 위해 물을 여과하였다. 측정할만한 질량 손실양을 관찰할 수 없었다.
실시예 11: 칼슘 포스페이트/발포제/DBM 조성물의 압축강도
본 실시예는 본 발명에 따라 제조된 젖은 성형성 자가-경화 칼슘 포스페이트의 압축강도에 대한 평가를 서술한다.
실시예 8에서 제조된 5 g 분말이 그램 분말당 0.35 cc 생리식염수로 수화되어서 페이스트를 형성하였다.
페이스트를 5개의 원통 모양 스테인레스강 주형들(5 cylindrical stainless steel molds)에 고르게 적재할 수 있는데, 이 주형들의 직경은 6 mm이고 높이가 12 mm이다. 그 후 주형들을 두 시간 동안 37℃ 생리식염수 배스에 담근다.
다섯 개의 경화 샘플들을 주형에서 제거하고 유니버셜 시험 기계(Instron, Canton, MA)를 이용해서 분당 5 mm의 크로스헤드 속도로 압축강도를 실험하였다. 칼슘 포스페이트 조성물의 압축강도는 최소 1 MPa의 압축강도를 보인다.
실시예 12: 뼈 이식물의 뼈 유발능에 대한 결정
무갑상선 래트에서 근육 내 혹은 피하 주머니에 이식 후 이상 뼈 형성에 대한 평가는 뼈 유발물의 특징을 규명하는 현재 기준이다. 본 실시예는 무갑상선 래트 모델의 이용하여 본 발명에서 제조된 뼈 이식물을 평가하고, 상기 조성물들과 다른 DBM 조성들을 비교한다.
6-7주된 웅성 무갑상선 래트(Rattus norvegicus, Crl:NIH-rnu nudes, Charles River Laboratories)에 네 개의 서로 다른 실험 조직을 랜덤하게 이식하고, 이 네 개의 실험 조직은 흉부 근육조직(thoracic musculature, 펙토리스(pectoris) 주요 근육)에서 두 개 및 뒷다리(hind limb)(대퇴사두근(quadriceps))에서 두 개이다. 각 동물에게 100 mg/kg 케타민 및 10 mg/kg 자일라진(xylazine)의 복강내주사(intraperitoneal(IP) injection)를 주사한다. 완전히 마취한 후, 외과용메스로 첫 번째 이식 부위에 소규모 절제를 행하고, 가위로 피부, 피하 조직, 그리고 근막을 양분한다. 희망 근육에 이식하기 위하여 뾰족한 가위를 이용하여 근육내 낭을 만든다. 첫 번째 절제는 근육섬유와 같은 방향으로 하고, 가위들을 사방으로 뿌려서 작은 낭을 만드는데, 이때 0.1 mL 시험 물질이 집게로 관리되는 동안 낭이 열린 상태로 유지된다. 그 후 남은 세 이식 부위들에서 외과수술을 반복한다. 필요하다면 케타민과 자일라진을 반 정도 더 투여함으로써 이식 과정을 완료하기에 충분한 마취 상태를 유지한다.
각 개체에 대해 이식 수술 후, 7일 동안 매일매일 임상 관찰을 수행한다. 그 후에는 한주에 두 번씩 임상 관찰을 한다.
시험물질들을 이식 6주 후에 회수한다. 조직을 회수하기 전에 래트들을 과 도한 CO2 처리로 즉시 마취한다. 조직 수집은 이식물과 약 0.5 cm 주변 뼈 근육 및/또는 연결조직으로 제한한다. 조직 표본들을 10% 중성 완충액 포르말린(neutral buffered formalin, NBF)에 최소한 12시간 동안 고정한 후에 조직학적 등급의 알코올로 옮긴다. 일상적인 파라핀 처리를 위해서 표본들을 이식물 중간에서 가로로 양분하고, 잘라서 글라스 슬라이드 위에서 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 후에 커버글라스로 덮는다. 필요하다면 조직학적 분석 전에 표본들을 부가적으로 탈회한다.
랜덤하게 형성된 조직학적인 슬라이드들을, 각각 다른 근육 내 이식 부위를 가지는, 처리된 이식술을 고려하여 블라인드 방식으로 병리학자에게 보인다. 뼈 형성량은 0에서 4의 단위로 측정하였는데, 0은 뼈 형성의 증거가 없을 경우이고, 1, 2, 3 및 4는 이식 부위에서 새로운 뼈 형성이 포함된 정도가 각각 <0.25%, 26-50%, 51-75 및 >75%임을 나타낸다. 조골세포들로 라이닝되어 있거나 및/또는 열공내의 골세포 및 매트릭스를 가진 연골세포를 포함하는 새로운 뼈, 그리고 새로운 뼈의 섬유주로 둘러싸인 골수를 모두 뼈 신생 과정의 일부분으로서 간주한다. 이식물의 모양 및 크기(원래 5 mm 원통 크기였던 것과 비교하여), 이식물 안에 새로운 뼈의 분포 및 이식물 매트릭스의 특성 또한 기재한다. 슬라이드 표본들에 대한 평가가 완료되면, 그룹 할당에 대한 키(key)를 평가자에게 제공하여 결과들을 요약한다.
실시예 13: 뼈 이식물의 리모델링에 대한 평가
임계적 크기의 뼈 결손에 대한 이식은 뼈 이식물의 치료능으로 특정할 수 있는 표준 방법이다. 본 실시예는 토끼 모델의 임계적 크기 결손에서 뼈 이식물로서의 본 발명 칼슘 포스페이트 조성물의 이식에 대해 서술한다.
4-5 kg 토끼(New Zealand White female rabbits)의 말단 대퇴부 관절구(lateral femoral condyle)에서 좌우 원통의 결손을 다음과 같은 방식으로 만든다. 토끼를 30 mg/kg 케타민, 5 mg/kg 자일라진, 1-3 mg/kg 아트로핀(atropine)을 이용하여 근육내로 마취하고, 삽관 후에 이소플루레인(isoflurane)으로 유지한다. 양 무릎과 그 위쪽 부위의 피부를 제모하고, 7.5% 포비돈-아이오다인(povidone-iodine)와 70% 이소프로필알코올(isopropyl alcohol)로 세척한 후 수술할 곳을 멸균한 천으로 적당하게 덮는다. 측면 절제를 통해 측면 대퇴부 관절구(femoral condyle)를 노출한다. 지속적인 염분을 포함한 물의 흐름 속에서 구멍을 뚫음으로써, 5.0 mm 직경 및 10 mm 깊이의 뼈 결손을 각 측면 대퇴부 관절구에 만든다. 본 발명의 칼슘 포스페이트 조성물을 뼈 치료 물질로서 결손 부위에 채워 넣었다. 일상적인 봉합을 한다. 음성대조군으로서 전형적인 빈 결손을 남기고, 양성대조군으로서 토끼의 장골릉(iliac crest)에서 수집된 파쇄자가골 치료물로 채운다.
수술 후에 감염 증후에 대해 토끼들을 모니터 하였다. 고통과 불안정을 보이는 모든 토끼들에게 12시간 마다 피하의 PRN에 부프레노핀(0.02-0.05 mg/kg 몸무게)을 투여하였다. 회복기에 정상적 방식으로 그들을 관찰하고 치료한다. 어떠 한 제약도 이용되지 않는다. 동물이 골절을 입는다면, 그 토끼는 곧바로 안락사 시켰다.
외과 수술 후에 토끼들을 정맥주사로 펜토바르비탈(농도:390 mg/ml, 1 ml/10 lb 몸무게)을 과다하게 넣어줌으로써 적정한 시간에 희생시켰다. 이것은 미국수의사협회(American Veterinary Medical Association)에서 권고하는 안락사 관련 패널의 추천안과 일치한다. 모든 그룹에서 외과적 접합 이식의 성과를 방사선 사진술(radiography), 조직학 및 조직형태계측학(histomorphometry)에 의해 평가한다.
전후면 방사선촬영(AP(anteroposterior) radiography)을 수술 후에 일정한 간격으로 촬영한다. 토끼들을 마취하여 앞으로 숙여진 상태로 측면 방사선 사진을 찍을 것이다. 결손 부위에 영향을 미치는 것을 최소화하기 위해서, 모든 취급 과정동안 주의를 기울인다.
조직학적 평가를 위해, 조직을 10% 중성 완충액 포르말린에 고정할 것이다. 일반적인 비탈회절삭(undecalcified sectioning)을 위해 표본들을 처리한다. 조직들을 메틸메타크릴레이트(MMA)에 처리하여 담근 후에, 해부학적 시상면(sagittal anatomical plane)으로 자른다. 조직학적 분석을 위해 절편들을 스티브널 블루 염색(stevenel's blue stain) 또는 골드너 3색 염색법(Goldner's trichrome stain)으로 염색한다. 조직학적 절편들을 새로운 뼈 형성 범위, 치료되지 않은 비어있는 조직 또는 치료되지 않은 섬유 조직 및 잔존 이식물 등에 대해서 평가한다.
실시예 14: 주형성 자가 형성 거대다공성 칼슘 포스페이트 시멘트의 치료능 평가
실시예 8의 분말을 실시예 9과 같이 제조한 다음 실시예 13에서 상술된 것처럼 이식을 하고, 이어 장골릉에서 수집한 파쇄자가골 및 아무것도 처리하지 않은 빈 결손과 상대적으로 비교 및 평가하였다. 동물들을 12주 후에 희생시켜 조직들을 수거하였다. 조직학적 표본들은 실험군과 자가군 모두에서 거의 완벽한 치료를 나타내었다. 처리되지 않은 결손 부위에서는 어떠한 치료도 발견할 수 없었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (55)

  1. 칼슘 포스페이트, 카보네이트 및 다이카보네이트를 포함하는 발포제 및 20 wt% 이하의 양으로 존재하는 생체적합성 응집제를 포함하는 자가-형성 다공성 칼슘 포스페이트 조성물로서, 상기 카보네이트 및 다이카보네이트가 1:1 내지 1:9의 몰비로 상기 조성물에 존재하고, 상기 조성물의 수화는 상기 카보네이트 및 다이카보네이트의 반응과 기체 성분으로서 상기 조성물에 최소 5% 다공성을 형성시키는 이산화 탄소의 방출을 촉진하며; 경화 후에, 상기 경화된 조성물은 1 MPa 또는 그 이상의 압력 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트(amorphous calcium phosphate), 거의 결정화되지 않는 칼슘 포스페이트(poorly crystalline calcium phosphate), 하이드록시아파타이트, 카보네이티드 아파타이트, 모노칼슘 포스페이트, 칼슘 메타포스페이트, 헵타칼슘 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트, 테트라칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트 및 트리칼슘 포스페이트로부터 선택되거나, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트 및 제2 차 칼슘 포스페이트원을 이용하여 제조된 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 제2차 칼슘 포스페이트원은 거의 결정화되지 않는 칼슘 포스페이트, 하이드록시아파타이트, 카보네이티드 아파타이트, 모노칼슘 포스페이트, 칼슘 메타포스페이트, 헵타칼슘 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트, 테트라칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트 또는 트리칼슘 포스페이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 100 nm 이하의 평균 결정화 도메인 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 경화된 조성물의 동공은 직경 1 내지 1000 ㎛의 동공크기를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 동공 크기가 직경 10 내지 100 ㎛인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 기체 성분의 방출은 최소 10% 다공성을 형성시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 기체 성분의 방출은 최소 20% 다공성을 형성시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 기체 성분의 방출은 최소 40% 다공성을 형성시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 기체 성분의 방출은 최소 50% 다공성을 형성시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 기체 성분의 방출은 5-60% 범위의 다공성을 형성시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 발포제는 최소 세 종류의 성분의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 카보네이트와 다이카보네이트는 1:1 몰비로 상기 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 카보네이트와 다이카보네이트는 1:9 몰비로 상기 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 발포제는 용해시 가스를 방출하는 고상물질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 고상물질은 두 종류 이상의 성분의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 발포제는 상기 조성물 전체에 걸쳐 상호 연결된 다공성 연속적 매트릭스를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 발포제는 1 내지 40 wt%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 생체적합성 응집제는 폴리사카라이드, 핵산, 탄수화물, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리(α-하이드록산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오소에스터), 폴리(안하이드라이드-코-이미드), 폴리(오소카보네이트), 폴리(α-하이드록시 알카노에이트), 폴리(다이옥사논), 폴리(포스포에스터), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(D,L-락티드)(PDLLA), 폴리글라이콜라이드(PGA), 폴리(락티드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리하이드록시뷰티레이트(PHB), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(γ-뷰티로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리아크릴산, 폴리카복실산, 폴리(알릴라민 하이드로클로라이드), 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 폴리(에틸렌이민), 폴리프로필렌 퓨마레이트, 폴리닐 알코올, 폴리비닐파이롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 탄소 섬유질, 폴리(에틸렌 글라이콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐파이롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블락 코폴리머, 폴리(에틸렌테레프탈레이트)폴리아마이드 및 코폴리머로부터 선택된 폴리머인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 생체적합성 응집제는 알긴산, 아라비아고무, 구아검, 젠섬 검, 젤라틴, 키틴, 키토산, 키토산 아세테이트, 키토산 락테이트, 콘드로이틴 설페이트, N,O-카복시메틸 키토산, 덱스트란, 피브린 글루, 글라세롤, 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 셀룰로오스, 글루코사민, 프로테오글라칸, 녹말, 유산, 플루로닉, 소듐 글라세로포스페이트, 콜라겐, 글라이코겐, 케라틴, 실크 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 셀룰로오스는 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 덱스트란은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 및 소듐 덱스트란 설페이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 녹말은 하이드록시에틸 녹말 또는 가용성 녹말인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 생체적합성 응집제는 1 내지 20 wt%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 삭제
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 생체적합성 응집제는 10 wt% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 생체적합성 응집제는 5 wt% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 생체적합성 응집제는 1 wt% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 생물학적 활성성분을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 생물학적 활성성분은 항체, 항생제, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 항암제, 성장인자 및 백신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 단백질은 골형성 단백질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 골형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17 및 BMP-18으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 34 항에 있어서, 상기 항암제는 알킬화제, 백금제제, 대사길항물질, 토포아이소머레이즈 억제제, 항암성 항생제, 항유사분열제, 아로마테이즈 억제제, 티미딜레이트 신세이즈 억제제, DNA 길항제, 파네실트랜스퍼레이즈 억제제, 펌프 억제제, 히스톤 아세틸트랜스퍼레이즈 억제제, 메탈로프로티네이즈 억제제, 리보뉴클레오사이드 리덕테이즈 억제제, TNF 알파 아고니스트, TNF 알파 길항제, 엔도세린 A 수용체 길항제, 레티노산 수용체 아고니스트, 면역조절제, 호르몬제, 항호르몬제, 광역동제 및 타이로신 카이네이즈 억제제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 33 항에 있어서, 상기 생물학적인 활성성분은 탈무기화 뼈 매트릭스(DBM)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 1 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 1 내지 1.67의 칼슘/포스페이트(Ca/P) 몰비를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 1.3-1.65 범위의 칼슘/포스페이 트(Ca/P) 몰비를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 1.4-1.6 범위의 칼슘/포스페이트(Ca/P) 몰비를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 1.5의 칼슘/포스페이트(Ca/P) 몰비를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 유체와 혼합되었을 때 자가-경화 칼슘 포스페이트 페이스트를 형성하며, 상기 페이스트는 경화되어 전체적인 칼슘/포스페이트(Ca/P) 몰비가 1.67 이하인 거의 결정화되지 않는 인회석(PCA) 칼슘 포스페이트를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 물, 염수 및 포스페이트 완충액으로부터 선택되는 생리학적으로 허용되는 유체와 혼합된 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 경화 후에 최소 2 MPa의 압력 강도를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 150 MPa 의 압력 강도를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 조성물은 10 MPa 의 압력 강도를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 37℃에서 3-15분 동안 경화하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 뼈 이식물로 이용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 1 항의 자가-형성 다공성 칼슘 포스페이트 조성물을 포함하는 뼈 수선 또는 생물학적 활성성분 전달용 조성물.
  51. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 유체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 유체는 생물학적 유체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 생물학적 유체는 혈액, 밀크, 오줌, 침, 정액 또는 질액, 활막액, 림프액, 양수, 난황낭, 장막 또는 난자의 요막 안의 유체, 땀 및 눈물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 52 항에 있어서, 상기 생물학적 유체는 혈액, 혈액 성분, 골수, 적혈구 또는 혈소판에서 유래한 혈액 생성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제 52 항에 있어서, 상기 생물학적 유체는 세포 또는 세포 생성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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