KR100710122B1 - 분석 시스템 - Google Patents

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Abstract

분석 장치는 i) 적어도 하나의 우물 공간(57-62)과 적어도 하나의 우물 공간내에 위치될 수 있는 피펫(50); ii) 상기 카트리지를 수용하도록 배치된 홀더; iii) 상기 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물내에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단; iv) 상기 피펫에 결합될 수 있어서 액체가 상기 멤브레인을 통하여 유동하게 하는 개스 압력 적용기; 및, v) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 상기 피펫으로부터의 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기;를 구비한다.

Description

분석 시스템{Assay System}
본 발명은 분석 시스템과 그에 관련된 향상점에 관한 것으로서, 특히 진단 분석 시스템에 관한 것이고, 특히 돌보는 지점에서, 예를 들면 의사의 시술 장소나 환자의 침대 옆에서 사용될 수 있는 시스템에 관한 것이다.
많은 진단 분석들이 현재 이용될 수 있는데, 예를 들면 임신, 혈당, 호모시스테인(homocysteine), 탄수화물 결핍 트랜스페린(carbohydrate-deficient transferrin), 혈전, 혈액 콜레스테롤 등에 대한 분석에 이용될 수 있다. 그러한 분석들중 일부는 환자에 의해서 수행될 수 있으며, 일부는 환자의 의사들에 의해서 수행되지만, 많은 분석들은, 특히 정량적인 결과를 제공하는 것들은 현재 환자와 의사로부터 떨어져 있는 실험실내에서 수행되어야 하며 따라서 샘플 채취와 시험 사이에 현저한 지연이 초래되고 환자가 분석 결과를 알기 위해서 의사를 더 방문해야만 하는 것이 일반적이다. 이러한 것은 환자들을 불편하게 할 뿐만 아니라, 환자 또는 환자의 건강을 돌보는 기관이 부담하는 비용을 증가시키기도 한다.
따라서 특히 환자를 돌보는 지점에서 의사 또는 의사의 동료들이 작동할 수 있으며 정량적 결과를 제공하는 분석 시스템에 대한 필요성이 현재 존재한다.
정량 분석 시스템은 종종 고도로 정확한 체적 측정 장치, 몇 개의 시약 및, 분석에 특유한 결과-해독 검출기를 필요로 하며, 공간 및, 비용상의 이유 때문에 돌보는 지점에서 넓은 범위의 상이한 분석 시스템들을 위한 전용의 분석 장치를 제공하는 것은 실용적이지 않다.
따라서 출원인은, 바람직한 구현예에서 있어서, 돌보는 지점에서 사용할 수 있고, 상이한 범위의 분석을 수행할 수 있으며, 정량적인 분석 결과를 산출할 수 있고, 그리고 상대적으로 저렴한 분석 장치를 발전시켰다.
본 발명은 그 일 특징에 있어서 바람직스럽게는 진단 분석 장치인 분석 장치를 제공하는데, 이것은,
i) 적어도 2 개의 우물 공간(well)과 상기 우물 공간의 적어도 2 개의 안에 위치될 수 있는 피펫을 구비하는 분석 카트리지로서, 상기 피펫이 기단부와 말단부를 가지고, 상기 말단부는 액체로 투과될 수 있는 멤브레인으로 폐쇄되는 분석 카트리지;
ii) 상기 카트리지를 수용하도록 배치된 홀더(holder);
iii) 상기 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간에 위치시키도록 작동될수 있는 구동 수단;
iv) 상기 피펫에 결합될 수 있어서 액체가 상기 멤브레인을 통하여 유동하게 하는 개스 압력 적용기;
v) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 상기 피펫으로부터의 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기(radiation detector); 및, 선택적이지만 바람직스러운 것으로서,
vi) 전자기 방사 소스(source);를 구비한다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 적어도 2 개의 우물 공간과 적어도 2 개의 상기 우물 공간 안에 위치될 수 있는 피펫을 구비하며, 상기 피펫은 기단부와 말단부를 가지고, 상기 말단부는 액체로 투과될 수 있는 멤브레인에 의해 폐쇄되는 분석 카트리지가 제공된다.
피펫은 일 단부(말단부)에 통공을 가진 튜브이며, 감소된 압력을 다른 단부(기단부)에 적용시에 액체가 그 안으로 유동할 수 있다. 이전의 문단에서 참조되었던 장치에 있어서 피펫의 말단부는 액체로 투과될 수 있는 멤브레인으로써 (폐쇄되어) 끝이 이루어져 있다. 이러한 피펫의 기단부는 개방되거나 또는 폐쇄될 수 있지만 폐쇄되었다면 명백히 그것은 피펫이 피펫으로서 기능하는데 필요한 압력의 적용을 허용하는 어떤 수단에 의한 것이어야 한다. 아래에 설명된 일 구현예에 있어서, 멤브레인으로 끝이 이루어진 피펫의 기단부는 천공 가능한 자체 실링 멤브레인(예를 들면 고무 개스킷)으로 시일되며 멤브레인을 통해 삽입된 중공의 바늘을 통하여 압력이 적용될 수 있다. 이와는 달리 기단부가 제거 가능한 캡 또는 스토퍼로써 폐쇄될 수 있어서 캡 또는 스토퍼가 압력의 적용을 허용하도록 제거되거나, 또는 부숴질 수 있는 시일에 의해 폐쇄될 수 있어서 압력의 적용을 허용하도록 파괴된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, a) 본 발명에 따른 분석 카트리지를 수용할 수 있는 카트리지 홀더; b) 상기 카트리지의 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단; c) 상기 카트리지의 피펫에 결합 될 수 있어서 액체가 그것을 통하여 유동하게 하는 개스 압력 적용기; d) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 그것의 피펫으로부터의 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기; 및, 선택적이지만 바람직스러운 것으로서, e) 전자기 방사 소스;를 구비한다.
따라서 본 발명의 장치와 카트리지의 조합은 본 발명에 따른 분석 장치를 제공한다.
분석 카트리지는 바람직스럽게는 카트리지를 사용하여 수행되어야 하는 특정의 분석 또는 분석에 필요한 시약으로 미리 채워져서 사용자에게 제공된다. 2 가지 또는 그 이상의 시약이 필요하고 분석이 수행되기 전에 혼합되지 않아야 하는 경우에, 이들은 카트리지 안의 상이한 우물 공간내에 미리 충전될 수 있다. 일반적으로 그러한 시약들은 측정된 양으로 우물 공간 안에 미리 충전될 것이다. 그러한 시약들은 예를 들면, 액체, 분말, 비이드( bead), 우물 공간 벽 위의 피복, 비이드상의 피복 또는 피펫의 멤브레인상에 충만되거나 또는 움직이지 않게 된 물질일 수 있다. 시약들이 액체이거나 또는 시약들이 공기 또는 습기에 노출되어 손상되기 쉬운 경우에, 카트리지는 액체의 유실물 또는 공기 또는 습기가 손상되기 쉬운 시약에 접근하는 것을 방지하도록 시일될 수 있다. 그러한 시일링은 우물 공간을 포함하는 베이스와 우물 공간을 덮는 캡을 가진 카트리지를 형성함으로써 달성될 수 있는데, 필요하다면 베이스 안의 우물 공간 개구와 우물 공간을 덮는 캡 사이에 예를 들면 O 링과 같은 유체 불침투성의 시일을 배치하고, 요구된다면 캡과 베이스 사이의 외부 접합부 둘레에 접착성의 시일링 스트립과 같은 제거 가능한 시일을 배치함으로써 이루어진다. 다른 바람직한 구현예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 우물 공간은 사용 이전에 포일로 시일될 수 있다. 이러한 구현예에서 캡을 덮는 우물 공간은 바람직스럽게는 우물 공간을 덮는 포일 시일을 절단하기 위한 포일 시일 커터가 설치되어서 피펫이 이러한 우물 공간 안으로 삽입되는 것을 허용한다. 이와는 달리, 캡에는 우물 공간의 상부에 대응하는 위치에 탄성의 재료가 제공될 수 있어서, 캡과 베이스가 함께 강제될 때, 액체 밀폐된 시일이 우물 공간의 상부에 형성된다. 그러한 재료는 예를 들면 캡 또는 디스크들에 코팅된 층이거나 또는 캡에 부착된(예를들면 용접되거나 또는 부착된) 개스킷일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 캡의 하부 표면에는 우물 공간에 대한 스토퍼로서 기능할 수 있는 탄성의 돌출부가 제공된다. 이러한 방식으로, 스토퍼는 분석에서의 카트리지의 사용 이전에 캡과 베이스를 함께 유지하는 역할을 하며 분석 수행 이후에는 베이스와 캡을 단순하게 함께 강제하여 스토퍼가 다시 우물 공간을 시일하게 함으로써 베이스와 캡이 폐기를 위해 시일될 수 있다. 이것은 특히 분석 수행 이후에 우물 공간이 독성이 있거나 또는 잠재적으로 감염성이 있는 물질을 포함할 때 유리하다. 그러한 캡들은, 필요하다면, 사용 이전에 제거될 수 있다. 그러나, 바람직한 구현예에 있어서, 캡은 피펫을 유지하도록 그리고 가능하게는 압력 적용기에 대한 부착 수단을 제공하도록 하는 역할을 할 것이다. 그러한 구현예에 있어서 구동 수단은 상이한 분석 단계들에 있어서 피펫을 소기의 우물 공간내에 위치시키기 위하여 베이스를 캡에 대하여 움직이는 역할을 할 수 있다.
전체적으로, 그리고 특히 카트리지 캡에 카트리지 베이스 안의 우물 공간을 위한 탄성의 스토퍼가 제공되는 경우에, 본 발명의 장치 및, 기구들은 바람직스럽게는 카트리지가 여전히 시일된 장치 안으로 적재될 수 있도록 캡을 베이스로부터 분리하는 수단을 구비한다. 일 구현예에 있어서, 그러한 분리 수단은 웨지(wedge)를 구비하는데, 웨지는 적재된 카트리지를 지나서 움직여서 캡과 베이스상의 플랜지와 같은 돌출부와 맞물려서 그 두가지를 이격되게 강제한다. 바람직스럽게는 이러한 분리 수단이 카트리지의 적재 이후에 자동적으로 작동하게 되며, 예를 들면 적재된 카트리지를 포함하는 챔버의 뚜껑을 닫는 것에 응답하거나, 또는 분석의 수행 이후에 예를 들면 챔버로부터 카트리지를 마찬가지로 제거할 수 있는 콘베이어를 사용하여 카트리지를 챔버 안으로 이송할 때 작동하게 된다.
예를 들면 상이한 애널라이트(analytes)와 같은 다른 분석을 위해서 상이한 분석 카트리지들이 제공될 수 있다. 그러나, 카트리지는 2 개 또는 그 이상의 상이한 분석을 위해서 디자인될 수 있다. 이러한 후자의 경우에, 카트리지는 2 개 또는 그 이상의 멤브레인으로 캡이 이루어진 피펫을 구비하는 것이 바람직스러울 수 있으며, 따라서 상이한 피펫이 각각의 분석을 위해서 사용될 수 있다.
카트리지 안의 우물 공간이 그 어떤 소기의 패턴으로 제공될 수 있는데, 예를 들면 2 차원 배열(예를 들면, 종래의 다중 우물 공간 플레이트)로서, 또는 선형의 배열로서, 또는 원형의 배열로서 제공될 수 있다. 원형 그리고 특히 선형의 배열의 사용이 특히 바람직스러운데, 이는 미리 설정된 위치들 사이에서 카트리지를 움직이는데 필요한 메카니즘이 단순화될 수 있기 때문이며, 즉, 구동 수단이 카트리지를 선형의 경로를 따라서 움직이도록 또는 카트리지를 회전시키도록 작동할 수 있다.
우물 공간의 선형 배열의 사용이 특히 바람직스러운데, 특히 배열은 차례로 다음과 같은 것을 구비한다: 물질 취급용 우물 공간 (선택적으로는 사용 이전에 모세관 팁의 피펫(capillary-tipped pipette)을 저장하는데, 이것은 카트리지 캡상에 제거 가능하게 장착되거나 또는 사용중에 카트리지 캡상에 장착될 수 있는 모세관 팁의 피펫을 수용하도록 적합화된 것이다.): 사용 이전에 멤브레인 팁의 피펫(membrane-tipped pipette)을 저장하거나 또는 카트리지 캡 상에 장착된 다른 모세관 팁의 피펫을 저장하는 우물 공간; 및, 분석 수행과 분석 결과 리딩(reading)을 위한 하나 또는 두 개 또는 그 이상인 일련의(예를 들면 최대 6개) 우물 공간-이들 우물 공간은 시약을 구비할 수 있으며 사용 이전에 그러한 시약을 구비하는 우물 공간은 포일로 시일될 수 있고 상기 우물 공간들중 하나는 결과의 리딩을 용이하게 하도록 개방된 단부 또는 개방된 측부로 될 수 있다. 그러한 장치에 있어서, 캡과 베이스는 분석 수행이 개시되기 이전에는 바람직스럽게 분리될 수 있으며 분석 수행이 완료된때에만 다시 맞물린다. 따라서 이러한 장치에서 결과의 리딩은 캡과 베이스가 서로로부터 분리되었을 동안에 발생한다. 이러한 장치에 있어서, 캡과 베이스는 예를 들면 스냅-잠금 랫취(snap-lock latch)에 의해서 바람직스럽게 함께 랫취된다. 물질 취급용 우물 공간은 예를 들면 분석 수행중에 혼합되기 위한 건조 시약, 샘플의 분리(예를 들면 혈액 샘플로부터 적혈구를 제거함)를 위한 필터, 또는 캡-장착된 피펫과 짝을 이루어 맞물릴 수 있는 다른 피펫(예를 들면 모세관-팁의 피펫)을 구비할 수 있다.
카트리지가 적어도 2 개의 우물 공간을 구비하여야만 하는 반면에, 다중의 우물 공간 카트리지의 우물 공간 배열내에서 하나 또는 그 이상의 위치들은 개방된 단부 또는 개방된 측부로 될 수 있어서, 그러한 위치들에 위치되었을 때 피펫으로부터의 방사 검출이 용이해진다. 우물 공간에 있는 피펫으로부터의 방사가 검출되면, 우물 공간 벽의 적어도 일부가 검출되어야 하는 방사의 유형에 대하여 투명하여야 한다.
카트리지 안의 우물 공간은 분석 동안에 정지 상태로 유지될 수 있다. 그러나, 분석의 진척 상황을 모니터하는데 검출기를 사용하는 것이 필요할 수 있기 때문에, 검출기가 상이한 카트리지 우물 공간으로부터의 방사를 검출할 수 있도록, 구동 수단이 2 개 또는 그 이상의 미리 설정된 위치들 사이에서 카트리지를 움직이게끔 작동할 수 있는 것이 전체적으로 바람직스러울 수 있다. 이와는 달리 그러나 덜 바람직스럽게는, 카트리지로부터 검출기로의 광 경로가 변화될 수 있어서 동일한 효과를 달성할 수 있도록 하기 위하여 검출기 자체가 미리 설정된 위치들 사이에서 움직일 수 있거나 또는 움직일 수 있는 미러가 제공될 수 있다.
따라서 바람직한 구현예에 있어서, 구동 수단은 분석 동안에 카트리지 캡과 피펫을 우물 공간을 포함하는 베이스로부터 이탈되게 들어올리고(또는 보다 바람직스럽게는 베이스를 캡으로부터 이탈되게 떨어뜨리고), 피펫이 소기의 우물 공간과 등록되도록 (바람직스럽게는 베이스를 예를 들면 선형으로 또는 회전으로써 움직임으로써) 베이스를 캡에 대하여 움직이고, 그리고 피펫이 소기의 우물 공간 안으로 배치되도록 캡과 베이스를 함게 움직이도록 작동되며, 분석이 완료될때까지 그러한 작동이 계속된다.
일부 분석에 있어서는 액체를 이전하는 동안에 우물 공간을 경사지게 하거나 또는 우물 공간내에서 액체를 교반하는 것이 바람직스러울 수 있으며 따라서 적어도 카트리지의 우물을 포함하는 부분을 경사지게 하거나 또는 교반하도록(즉, 진동시키거나 또는 흔들도록) 구동 수단이 작동될 수 있는 것이 필요하다.
구동 수단은 수동으로 작동될 수 있는, 예를 들면 기계적인 구동부이거나 또는 작업자에 의해서 각 단계에서 활성화되는 모터 구동의 구동부일 수 있다. 그러나 분석 장치를 작동시키는 외부 또는 보다 바람직스럽게는 내부 컴퓨터에 의해 필요한 작용을 수행하도록 활성화된 모터 구동부인 것이 바람직스럽다.
카트리지 안의 우물 공간은 그 어떤 소기의 형상이나 또는 체적일 수 있다. 그러나 바람직스럽게는 이들이 직선의 측부를 가진 실린더형이거나 또는 덜 바람직스럽게는 테이퍼진 실린더형이다. 그러한 실린더형 우물 공간의 단면은 그 어떤 소기의 형상일 수 있는데, 예를 들면 원형, 타원형, 다각형 (예를 들면 사각형), 반원형등이다. 우물공간의 베이스들은 평탄하거나 또는 만곡되어 있다. 그러나 분석 동안에 또는 분석의 끝에 아래로부터 모니터되어야 하는 우물 공간에 대해서는 우물 공간의 베이스가 바람직스럽게는 평탄할 것이다. 특히 바람직스러운 구현예에 있어서, 우물 공간 베이스는 평탄하고 경사져 있으며, 즉, 수평이 아니다. 우물 공간은 우물 공간들은 견고한 베이스 내에 있을 수 있으며 이와는 달리, 덜 바람직스럽게는, 우물 공간이 스트립, 플레이트, 디스크, 데이지 휘일( daisy-wheel)등의 포맷으로 연결될 수 있다. 예를 들면 견고한 우물 공간을 포함하는 베이스인 우물 공간의 벽들은 바람직스럽게는 플라스틱일 수 있으며, 특히 광 투명 플라스틱일 수 있는데, 예를 들면 아크릴, 비닐, 스티렌(styren) 또는 올레핀(olefin)의 플라스틱이다. 그러나 특정 플라스틱의 선택은 종래에서와 같이 사용되는 시약의 특성에 따른다. 양호한 광학적 특성과 낮은 개스 및/또는 액체 투과성을 가진 플라스틱을 사용하는 것이 특히 바람직스러운 것으로 밝혀졌다. 이것을 위해서. 알파 올레핀의 공중합체(예를 들면 에틸렌과 프로필렌, 특히 에틸렌) 및, 싸이클릭 올레핀(예를 들면 노보넨(norbornene))이 특히 바람직스러운데, 예를 들면 독일 프랑크푸르트의 Ticona GmbH 의해서 상표명 Topas 로 판매되는 제품이 특히 바람직스럽다 (Topas 8007 은 에틸렌/노보넨 공중합체이다). 바람직스럽게는 그러한 공중합체가 적어도 80 % 의 광 투과도(2 mm 벽 두께에 대하여 ASTM D1003 에 따라서 측정됨), 가장 바람직스럽게는 적어도 90 %; 그리고 -.2 g.mm.m-2d-1 미만의 수증기 투과성(80×80 X 1 mm 의 샘플에 대하여 DIN53122 에 따라서 측정된, 23℃ 및, 85 % 의 RH), 보다 바람직스럽게는 0.05 g. mm.m-2d-1 의 미만의 수증기 투과성;을 가진다.
통상적으로, 우물 공간은 3 내지 20 mm 의 내부 직경을 가지게 될 것이며, 특히 5 내지 15 mm 의 내부 직경을 가지고, 0.1 내지 5 mL 의 부피, 특히 0.5 내지 1.5 mL 의 부피를 가지게 될 것이다.
본 발명의 카트리지 안에 있는 멤브레인 팁의 피펫은 바람직스럽게는 실린더형이며 멤브레인은 바람직스럽게는 일 단부에 있거나 또는 보다 바람직스럽게는 일 단부를 덮는다. 다른, 개방된 단부는 압력 적용기에 대하여 실질적으로 기밀(gas- tight)의 부착을 위해서 형상화되는 것이 바람직스럽다. 피펫은 그 어떤 적절한 재료일 수 있다. 그러나 투명한 플라스틱 또는 유리가 바람직스럽다. 멤브레인은 그 어떤 적절한 방식으로 피펫에 부착될 수 있는데, 예를 들면 용접에 의해서(예를 들면 초음파 또는 열 용접), 접착에 의해서, 과립의 멤브레인 선구체의 융해등에 의해서 피펫에 부착될 수 있다.
멤브레인 자체는 그 어떤 적절한 재료일 수 있는데, 예를 들면 플라스틱(예를 들면 나일론, 폴리설폰 등), 유리(예를 들면 유리 섬유), 금속 등이다. 그러나 셀루로스 멤브레인(예를 들면 강화된 니트로셀루로스)이 특히 바람직스러운데, 이는 그러한 물질상에 항체 또는 다른 분석 시약을 고정시키는 것이 상대적으로 수월하기 때문이다.
본 발명의 다양한 구현예에 있어서, 멤브레인은 바람직스럽게는 평탄하며 피펫 축에 대하여 직각이다. 그러한 멤브레인은 수평의 평탄한- 또는 오목한 저부의 우물 공간으로부터 액체를 제거하는데 특히 효과적이다.
그러나 멤브레인은 이와는 달리 그리고 보다 바람직스럽게 평탄할 수 있지만 피펫의 축에 대하여 각도가 형성될 수 있으며, 예를 들면 축에 대한 직각에서 85°이탈되고, 바람직스럽게는 직각에서 10 내지 80°이탈되고, 보다 바람직스럽게는 직각에서 50 내지 70°이탈되고, 특히 약 직각에서 60 °이탈된다. 피펫과 하나 또는 그 이상의 우물 공간이 단면에서 직각인 경우(예를 들면 정사각형), 멤브레인은 각도가 형성되고, 그리고 피펫이 우물 공간 안에 있을 때 멤브레인에 대하여 실질적으로 평행하도록 하나 또는 그 이상의 그러한 우물 공간의 베이스가 마찬가지로 각도가 형성되는 것이 바람직스럽다.
경사진 멤브레인의 사용은 특히 주어진 피펫 단면 면적에 대하여 유리하며, 멤브레인의 표면적은 그것이 수평으로부터 점진적으로 더욱 각도가 형성될 때 증가하여, 분석중에 리딩되거나 또는 모니터되는 보다 큰 표면 부위를 제공한다. 가장 놀랍게는, 경사진 멤브레인이 실질적으로 모든 대응하는 형상의 우물 공간에 있는 내용물을 멤브레인을 통하여 취할 수 있게 할뿐만 아니라, 빨아올리는 것이 멤브레인을 가로질러서 균일하다는 점이다 (즉, 만약 칼러화된 애널리트(analyte)가 멤브레인상에 포획된다면 멤브레인은 균일하게 칼러화된다). 다른 장점은 멤브레인이 측부로부터 관찰될 수 있어서 샘플, 시약 등의 방울이 장치의 광학부 상으로 떨어질 그 어떤 위험성도 회피한다는 점이다. 또 다른 장점은 광 검출기로 반사되고 있는 조명광의 고도한 입사를 야기하지 않으면서 멤브레인이 용이하게 조명될 수 있다는 점이다. 다른 장점은, 칼러화된 샘플(예를 들면 혈액)을 가지고서, 우물 공간의 측벽을 통하여 멤브레인의 표면을 모니터할 수 있고, 따라서 멤브레인-우물 공간 벽의 간격이 액체를 포함하는 우물 공간 안의 수평 멤브레인에 대한 간격보다 작을 수 있으므로 멤브레인 표면에서의 소기의 변화가 발생했을대 그 어떤 반응 단계라도 종료시키는 것이 가능하다는 것이다. 또 다른 장점은 멤브레인과 마주하는 우물 공간 벽 사이에서의 거품의 형성은 수평한 멤브레인을 위한 경우에 비하여 감소되어서, 카트리지 베이스를 경사지게 하거나 또는 흔드는 필요성을 감소시킨다.
각도가 형성된 멤브레인 팁의 피펫을 사용하는 것은 신규한 것으로 생각되며 따라서 본 발명의 다른 특징으로서 본 발명은 말단부가 실린더형이고 다공성 멤브 레인으로 팁이 이루어지고, 외측 표면은 상기 말단부의 실린더형 축에 직각인 평면으로부터 이탈되게 각도가 형성된 피펫을 제공하며, 상기 피펫은 바람직스럽게는 진단 분석 카트리지의 부분을 형성한다.
우물 공간을 위한 사각형 단면의 사용은 이동 또는 보관중에 분석 카트리지의 전도 이후에 모세관 효과에 의해서 액체 시약의 낙하가 우물 공간의 상단부에서 포획되는 것을 감소시키므로 특히 바람직스럽다. 따라서 우물 공간의 측벽들이 만나는 코너들은 바람직스럽게는 우물 공간의 상단부에서 가능한한 날카로워야 하며, 예를 들면 0.5 mm 또는 그 미만의 곡률 반경이거나, 예를 들면 0. mm 또는 그 미만의 곡률 반경을 가진다. 그러나, 우물 공간의 베이스 안의 액체들이 코너들의 위로 "기어가는" 것을 방지하도록, 우물 공간의 하단부에서는 코너들은 모따기가 되거나 또는 더욱 둥글게 되어야 하는 것이 바람직스러운데, 예를 들면 적어도 0.5 mm 의 곡률 반경을 가지며, 바람직스럽게는 적어도 0.8 mm 의 곡률 반경을 가진다.
우물 공간이 분석 리딩(assay reading)을 위해서 사용되어야 하는 경우에, 예를 들면 우물 공간 내의 액체를 통한 광의 흡수가 측정되어야 하는 경우에, 각도가 형성된 베이스를 가진 사각형 단면의 우물 공간을 사용하는 것이 특히 바람직스럽다. 이러한 방식으로, 우물 공간의 부분이 검출기에 보일 수 있도록 적절하게 마스크를 씌움으로써, 우물 공간의 전체 폭, 또는 우물 공간의 베이스에서 보다 좁은 폭(즉, 측벽과 경사진 베이스 사이)을 통하여 투과되는 광을 측정하도록 선택할 수 있다. 따라서 우물 공간을 통한 광 경로의 길이는 가시 부분을 위로 또는 아래로 움직임으로써 증가하거나 또는 감소될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들면, 우물 공간의 내용물의 광학적 밀도가 높은 경우에, 보다 짧은 경로의 길이가 선택될 수 있다.
더욱이, 하나 또는 그 이상의 경로 길이에서 (예를 들면 우물 공간의 테이퍼진 베이스 부분의 안과 그리고 위에서) 광 투과 강도를 측정함으로써, 검출된 신호에 대한 우물 공간 벽의 공헌이 결정될 수 있고 수정될 수 있다.
산란광이 검출되는 경우에 (예를 들면, 리딩되는 샘플이 입자 또는 덩어리를 포함하거나 또는 형광성이거나 인광성일 경우에), 입사광이 한쌍의 우물 공간 벽들에 직각으로 배향되고 산란광이 다른 벽들중 하나에 배향된 검출기(예를 들면 디지털 카메라)에 의해서 검출되는 상태에서 다시 사각형의 단면인 우물 공간을 사용하는 것이 요구될 수 있다. 카트리지가 선형의 우물 공간의 열을 구비하는 경우에, 광 산란 측정을 위한 리딩 우물 공간은 배열의 일 단부에 있는 것이 바람직스럽다.
이처럼 각도가 형성된 벽의 우물 공간을 사용하는 것은 신규하며 본 발명의 다른 특징을 형성한다.
본 발명의 다른 특징에 따르면 본 발명은,
i) 적어도 하나의 우물 공간과 적어도 하나의 상기 우물 공간내에 위치될 수 있는 피펫을 구비하는 분석 카트리지로서, 적어도 하나의 상기 우물 공간은 베이스 벽에 의해서 접합된 2 개의 평행한 평탄 측벽을 가지고, 상기 베이스 벽은 적어도 하나의 평탄한 면을 구비하고, 상기 평탄한 면의 표면에 대한 직각은 상기 측벽의 평행한 평탄 표면들에 대한 직각에 대하여, 동일 평면으로 놓이고, 또한 직각이 아니도록 놓이는 분석 카트리지;
ii) 상기 카트리지를 수용하도록 배치된 홀더(holder);
iii) 상기 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간내에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단;
iv) 상기 피펫에 결합될 수 있으며 그에 의해서 액체가 멤브레인을 통하여 유동하게 하는 개스 압력 적용기; 및,
v) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 상기 피펫으로부터의 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기;를 구비하는 분석 장치를 제공한다.
이러한 특징에 있어서 베이스는 바람직스럽게는 평탄하고, 위에서 설명된 바와 같이 수평에 대하여 각도가 형성되어 있으며, 우물 공간은 바람직스럽게는 단면이 사각형이다. 카트리지는 여기에서 다시 설명될 바와 같이 적어도 하나의 모세관 팁의 피펫 그리고/또는 멤브레인 팁(tip)의 피펫을 구비하는 것이 바람직스럽다.
본 발명의 다른 특징에 따르면 본 발명은 적어도 하나의 우물 공간과 적어도 하나의 상기 우물 공간내에 위치될 수 있는 피펫을 구비하는 분석 카트리지를 제공하는데, 적어도 하나의 상기 우물 공간은 적어도 하나의 평탄한 면을 구비하는 베이스 벽에 의해서 접합된 2 개의 평행한 평탄 측벽을 가지고, 상기 베이스 벽의 평탄한 면의 표면에 대한 직각은 상기 측벽의 평행한 평탄 표면에 대한 직각에 대하여, 공통 평면으로 놓이고, 또한 직각이 아니도록 놓인다.
멤브레인 팁의 피펫에 더하여, 본 발명의 카트리지는 예를 들면 정확한 시약의 체적이나 또는 샘플을 측정하기 위하여 또는 시약과 샘플을 혼합하기 위하여, 카트리지 캡에 의해서 유지되는 것이 바람직스러운, 하나 또는 그 이상의 다른 피펫들을 구비할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서 카트리지는 모세관 팁의 피펫을 구비하는데, 이것은 모세관 작용에 의해서 샘플로부터 소기량의 유체를 끌어낸다. 특히 바람직스럽게는 모세관 작용이 단지 모세관 팁만을 충전시키도록 이것이 보다 넓은 직경의 챔버 안으로의 모세관 개구를 구비한다. 둘러싸는 액체로부터 회수된 팁으로써, 팁의 내용물이 이후에 압력하에 카트리지 우물 공간의 안으로 사출될 수 있거나 모세관 팁과 챔버를 지나서 피펫의 안으로 더욱 흡입될 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 있어서, 카트리지는 멤브레인 팁의 피펫 대신에 모세관 팁의 피펫을 구비할 수 있다. 이후에 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 그러한 카트리지는 예를 들면 응고 시간 분석에서 사용될 수 있다.
멤브레인 팁의 피펫의 외측 직경은 피펫 멤브레인을 가로질러 액체가 전달되는 동안에 우물 공간 벽과 피펫 사이의 개스 유동을 용이하게 하고 그리고 실질적으로 우물 공간으로부터 액체의 빨아올림을 보장하도록 바람직스럽게는 적어도 0.8 mm 이고, 예를 들면 1 내지 5 mm 이며, 특히 1.5 내지 2.5 mm 이며, 우물 공간의 내부 직경 보다 작다. 또한 갭은 액체를 피펫 안으로 빨아들이기 전에 우물 공간이 액체(예를 들면 200μL)와 멤브레인 팁의 피펫을 구비할 수 있다.
피펫과 우물 공간이 동일한 형태의 단면 형상(즉, 원형, 정사각형 등)을가질 수 있는 반면에, 때때로 형상들이 약간 상이해지는 것이 바람직스러울 수 있는데, 예를 들면 하나는 원형이고 다른 것은 타원형이 된다. 이것은 멤브레인 팁의 피펫이 흡입에 의해서 우물 공간의 저부에 유지되는 위험성을 감소시킨다. 이러한 문제는 피펫 팁 또는 우물 공간의 베이스를 약간 불규칙하게, 예를 들면 톱니 모양 또는 돌출부로 제작함으로써 유사하게 해결될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 카트리지는: 예를 들면 2 내지 8 또는 10 개인 복수개의 우물 공가을 구비하는 베이스로서, 우물 공간들중 적어도 2 개 그리고 바람직스럽게는 적어도 3 개에는 액체 시약이 없고 그리고 우물 공간들중 적어도 하나에는 액체 시약이 있는 베이스; 및, 비어있는 우물 공간들중 하나에서 멤브레인 단부와, 그리고 덮개의 외측 표면상에서 접근할 수 있는 개방 단부와 함께 배치되도록 멤브레인 팁의 피펫을 유지하며, 그리고 다른 액체가 없는 우물 공간과 교통하도록 덮개를 통한 샘플 적용 통공을 가지는 캡;을 구비한다. 바람직스럽게는 제거 가능한 시일들이 제공되어서 샘플 적용 통공과 피펫의 개방 단부를 덮는다. 만약 캡이 우물 공간을 시일하는 스토퍼를 유지하지 않거나 또는 우물 공간들이 위에서 설명된 바와 같이 시일되지 않는다면, 다른 제거 가능한 시일이 캡과 베이스와 O 링의 외부 접합을 둘러싸도록 바람직스럽게 제공되거나 또는 다른 시일들이 적어도 액체를 액체를 포함하는 우물 공간의 둘레에서 캡과 베이스 사이에 제공될 것이다. 이러한 방식들중 어느 것에 있어서, 카트리지의 내부는 사용 이전에 공기와 습기로부터 격리된다. 베이스와 캡은 카트리지 홀더와 구동 수단과 맞물리도록, 분석 수행 동안에 캡과 베이스 사이의 정확한 등록을 보장하도록, 그리고 캡이 우물 공간을 시일하는 정지부를 유지한다면 분석이 진행되도록 캡과 베이스를 분리시키게끔 작동하는 상기 설명된 바와 같은 세퍼레이와 맞물리도록, 바람직스럽게는 톱니 또는 돌출부를 가진다.
베이스와 캡은 멤브레인 팁의 피펫이 "우물 공간의 리딩"내에 배치되거나 또는 피펫으로부터의 방사에 검출기가 접근할 수 있는 우물 공간이 없는 위치에 배치될 수 있도록 하는 것이 바람직스럽다. 그러한 "우물 공간의 리딩"은 예를 들면 광에 투명한 평탄한 베이스 이거나 또는 평탄한 측벽 부분을 가질 수 있어서 그것을 통하여 광이 검출기로 통과될 수 있다. 리딩이 우물 공간이 없는 위치에 있는 경우는, 예를 들면 베이스 또는 베이스의 일부를 통한 개방 단부의 통공일 수 있으며, 여기에서는 베이스의 측벽이 제거되거나 또는 오목하게 되어서 피펫으로부터의 광이 베이스가 형성되는 재료를 통하여 통과함이 없이 검출기에 도달할 수 있다.
시약 또는 샘플이 분석 장치의 동체 안으로 떨어지는 가능성이 감소되기 때문에 "우물 공간의 리딩"의 사용이 바람직스럽다. 각도가 형성된 멤브레인이 리딩되는 경우에, 분리된 리딩 우물 공간의 사용은 회피될 수 있는데, 이는 멤브레인을 우물 공간 안에 있는 액체의 밖으로 간단하게 집어올리거나 또는 액체를 멤브레인을 통하여 피펫 안으로 흡입하는 것이 멤브레인 표면을 리딩에 노출시키기 때문이다.
다른 구현예에 있어서, 베이스는 리딩 우물 공간의 저부 아래에 미러 표면(예를 들면 플라스틱 프리즘 표면)을 제공하도록 형성될 수 있는데, 미러는 리딩 우물 공간의 저부로부터의 광을, 예를 들면 수직으로부터 수평으로 반사시킨다. 이러한 방식으로, 검출기는 카트리지의 아래에 위치될 필요가 없으며 먼지 또는 액체가 검출기상으로 떨어지는 문제점들이 회피될 수 있다. 프리넬(Fresnel) 렌즈에서, 프리즘은 평행한 개별의 프리즘 요소들의 일체화된 조합으로서 마찬가지로 생산될 수 있다. 이러한 프리즘 구조는 여기에서 "프레넬 프리즘"으로서 지칭되며, 예를 들면 분석 장치와 같은 광학 장치에서 광 경로의 모디파이어(modifier)로서의 그러한 프리즘과 그들의 용도는 본 발명의 다른 특징을 형성한다. 수 밀리미터 이상의 두께 를 가진 플라스틱 몰딩에서 종종 보이는 표면의 왜곡에 기인하는 이미지 왜곡은, 동일한 광 입사 표면 부위를 가지는 종래의 플라스틱 프리즘 보다는 플라스틱 프레넬 프리즘의 사용에 의해서 감소되거나 또는 회피된다. 따라서 광 반사를 달성하도록 카트리지 베이스내에 형성된 프네넬 프리즘의 사용은 본 발명의 장치에서 특히 바람직스럽다. 통상적인 "프레넬 프리즘"은 일측에서 단차가 형성되고 다른 측에서 평탄한 투명 재료의 구조이다- 단차의 수평한 부분상에 정상적으로 입사되는 광은 평탄한 표면에 의해서 내부적으로 반사되며 단차의 수직 부분을 통하여 정상적으로 이탈한다. 따라서 효과에 있어서 이것은 미러로서 기능한다. 그러나 각도가 형성된 멤브레인을 가지면 그러한 프레넬 프리즘이 일반적으로 필요하지 않을 것이다.
본 발명의 카트리지에 있어서, 적어도 하나의 피펫의 기단부 또는 "개방된" 단부는 탄성적인 자체 시일 멤브레인으로 시일되는 것이 바람직스러우며, 예를 들면 고무 멤브레인으로 시일되는데, 이것은 개스 압력의 적용을 허용하도록 중공형 바늘에 의해서 천공될 수 있다. 이러한 구현예에 있어서, 폐수 저장조는 피펫 팁과 탄성 멤브레인 사이의 피펫 안에 배치되는 것이 바람직스럽다. 이러한 구현예를 가지고, 폐기된 것의 누설이 발생함이 없이 사용된 카트리지가 제거되어서 폐기될 수 있도록, 카트리지 안의 액체는 분석 수행 동안에 또는 분석 수행의 종료시에 폐수 저장조 안으로 유인될 수 있다.
본 발명의 장치에서 개스 압력 적용기는 예를 들면 펌프, 펌프로부터 카트리지 장치로의 도관을 구비할 수 있으며, 선택적으로는 적어도 하나의 저장조와 2 개 또는 그 이상의 위치 밸브를 구비할 수 있다. 예를 들어서 1 또는 그이상의 리터 용량이고, 적어도 2 개의 저장조인 것이 바람직스러운 저장조의 구비는, 피펫을 펌프로부터 고립시키는 능력에 기인하여, 그리고 압력 적용 기간 동안에 (저장조의 상대적으로 커다란 크기의 결과로서) 저장조 내의 상대적으로 작은 압력 변화에 기인하여 가해지는 압력의 무시할만한 시간의 변화를 가지고 짧은 기간동안 피펫에 주위보다 높거나 그리고/또는 낮은 압력이 적용될 수 있게 한다. 압력 적용의 사이에 펌프는 저장조의 압력을 소기의 레벨로 가져가도록 사용될 수 있다. 피펫을 주위로 배출시키거나 또는 주위 보다 높고 낮은 압력을 피펫으로 제공하는 것이 바람직스러울 수 있기 때문에, 피펫 상류의 도관내에 다중 위치의 밸브를 배치시켜서 그러한 상이한 압력의 적용을 허용하는 것이 필요할 수 있다. 개스가 피펫으로 유동하거나 그로부터 이탈하는 것을 허용하지 않는 폐쇄 위치를 구비하는 것이 바람직스러운 밸브는 컴퓨터로 작동되는 것이 바람직스럽다. 그러나 위에서 설명된 바와 같은 압력 저장조의 사용은 본 발명의 장치와 기구에 대하여 상대적으로 커다란 공간상의 요건을 초래한다. 장치는 바람직스럽게는 휴대용이기 때문에, 도관(바람직스럽게는 최소한의 체적을 가짐)을 통해서 카트리지 부착부에 결합된 피스톤에 기초한 펌프(예를 들면, 주사기)를 사용하는 것이 바람직스럽다. 실제로는 결합된 피스톤 펌프들의 열을 가지고, 그 각각이 분리된 카트리지 부착부에 연결됨으로써, 카트리지가 정위치에 있을 때 펌프 모터의 작동이 모든 펌프를 작동시키도록 하는 것이 특히 바람직스럽다. 이러한 구현예에 있어서, 카트리지에는 이들 부착부들과 맞물리기 위한 블랭크 또는 활성 수단(blank or active means)이 제공되는 것이 바람직스러운데, 블랭크 맞물림 수단은 개별의 피스톤 펌프가 간단하게 배출될 수 있 게 한다. 어떠한 구현예에 있어서, 예를 들면 응고 시간 측정이나 또는 피펫 멤브레인상에 고정된 리간드(ligand)를 결합시키는데 애널라이트가 필요한 경우에, 압력 적용기의 영향하에 액체의 통과를 가속시키거나 또는 감속시키는 것이 바람직스러울 수 있다; 이러한 환경에서는 예를 들면 피스톤 펌프에서 피스톤의 속도를 가속시키거나 또는 감속시킴으로써 달성될 수 있다.
압력 적용기는 바람직스럽게는 피펫의 개방 단부에 직접적으로 결합된다. 그러나, 이와는 달리 그리고 훨씬 덜 바람직스럽게는 피펫의 개방 단부가 주위 압력에 개방된 상태로 카트리지 안의 벽에 직접적으로 결합될 수 있다.
하나의 특정한 구현예에 있어서, (바람직스럽게는 움직일 수 있는) 압력 적용기 부착부가 각 우물 공간이나 또는 카트리지의 우물 공간이 없는 리딩 위치에 대하여 제공되며 카트리지에는 이러한 부착부들의 각각에 결합되도록 블랭크 또는 활성 수단이 제공된다. 이러한 방식으로 홀더 안에 배치하는 동안에 카트리지를 주의 깊게 배향시키는 것에 대한 필요성을 회피할 수 있다. 카트리지는 미리 설정된 허용 배향들중 그 어떤 것으로 배치될 수 있으며 장치의 뚜껑은 부착부들이 자동적으로 카트리지상의 블랭크와 활성 맞물림 수단에 맞물리도록 폐쇄될 수 있다. (이후에 보다 상세하게 설명되는) 장치에 의한 카트리지의 식별은 카트리지가 분석의 시작을 위해서 정확한 배향으로 자동적으로 움직일 수 있도록 한다. 그러나 이것은 카트리지의 배치에 필요한 시간을 감소시키는 것이 중요하거나 또는 카트리지가 다중의 분석(즉, 다중의 피펫을 가짐)에서 사용되도록 디자인된 경우에만 특별하게 바람직스럽다.
본 발명의 장치에서 검출기는 그 어떤 적절한 방사 검출기일 수 있는데, 예를 들면, 방사능 방출 검출기 또는 전자기 방사 검출기이다. 이와는 달리, 장치가 상이한 유형의 방사를 검출할 수 있는 2 개 또는 그 이상의 검출기를 구비할 수 있다. 그러나, 조심스러운 사용상의 관점에서, 검출기가 전자기 방사 검출기이고 보다 상세하게는 적어도 UV 내지 IR 범위의 부분에서, 특히 근자외선 내지 근적외선에서, 보다 특별하게는 가시 범위내에서 광을 검출할 수 있는 검출기인 것이 바람직스럽다. ( 광 이라는 용어는 여기에서 UV 내지 IR 범위의 전자기 방사를 의미하도록 사용된다.) 이러한 목적을 위해서 디지털 카메라를 검출기로서 사용하는 것이 특히 바람직스럽다.
디지털 카메라를 검출기로 사용하는 것은 그것이 광 검출기로서뿐만 아니라 이미지 구조 분석기로서도 기능할 수 있기 때문에 특히 바람직스럽다. 따라서, 예를 들면, 피펫 상의 멤브레인의 이미지에서의 불규칙성이 검출되어서 교정될 수 있다.
검출기와 카트리지 사이에, 검출기로 통과할 수 있는 방사 에너지를 선택하거나 (예를 들면, 필터, 프리즘 등), 또는 검출기상에 빗나가는 방사 충격을 감소시킬 수 있는 (예를 들면, 통공과 광 트랩(light trap) 역할을 하는 품목을 이동 가능하거나 또는 고정되게 배치하는 것이 바람직스러울 수 있다.
검출되어야 하는 방사가 약하거나 (예를 들면 형광 또는 화학적발광(chemoluminescence)로부터 초래됨), 또는 자극되거나, 또는 검출기에 의해서 측정될 수 있는 방사의 전송 또는 반사로부터 초래되는 경우에 빗나가는 방 사를 감소시키는 품목은 특히 중요하다. 그러한 환경에 있어서, 광 격벽 또는 콜리메이터(collimator)들이 장치 안의 다른 곳이나 또는 카트리지 안에 제공될 수도 있다.
일반적으로, 본 발명의 장치에는 소기의 카트리지 우물 공간 또는 피펫에 의해서 방사되거나, 반사되거나 또는 투과된 방사가 검출기를 통과하도록 배치된 전자기 방사 소스(예를 들면 가시광 또는 근적외선 내지 근자외선의 소스)가 제공될 것이다. 결과적으로 카트리지, 카트리지 홀더 및, 검출기가 장치내의 광 차단 챔버안에 배치되고 그리고 장치에 카트리지 배치를 위한 폐쇄 가능한 접근 포트, 예를 들면 뚜껑이 제공되는 것이 바람직스럽다. 예를 들면 우물 공간 안에서의 광 투과가 결정될 수 있도록 카트리지가 정위치 되었을 때 광 소스와 검출기 사이에 우물 공간을 가지는 광 소스가 제공되는 것이 특히 바람직스럽다. 이러한 목적을 위해서, 카트리지에는 통공이 제공될 수 있어서, 카트리지 적재시에 통공 안으로 그러한 광 소스가 삽입될 수 있으며, 바람직스럽게는 카트리지 안의 우물 공간이 중심 축의 둘레에 배치되는, 축방향으로 위치된 통공이 제공된다.
투과되거나, 반사되거나, 산란되거나 또는 조사된 광을 검출하기 위하여 우물 공간과 광 소스에 대하여 검출기가 위치될 수 있는 것이 실현될 것이다.
검출기가 디지털 카메라 (또는 스캐닝 레이저)인 경우에, 이것은 분석의 식별을 위해서 사용될 수도 있다. 따라서 바-코드 또는 유사한 기계 독출 가능 코드가 분석 카트리지 상에 배치될 수 있으며, 이것을 리딩하여 장치를 컴퓨터로 가동시키는 것은 분석의 특성을 식별할 수 있게 하고 따라서 분석 단계들을 효과적일 필요가 있게 한다. 분석 사용자는 마찬가지로 바코드 또는 기계로 리딩할 수 있는 코드를 분석 카트리지에 적용하여 환자를 식별함으로써, 장치가 환자 또는 분석을 식별하는 보고서를 발생시킬 수 있도록 하거나 또는 환자의 컴퓨터화된 기록으로의 입력 또는 그것을 위한 입력을 발생시킬 수 있도록 한다. 이러한 특징의 코드-리딩과 결과 리딩 시스템은 예를 들면 WO 98/32004 에 설명되어 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 피펫이 멤브레인 팁이기보다는 모세관 팁이 되는 카트리지는 통상적으로 혈액 또는 플라즈마(바람직스럽게는 혈액) 내의 응고 시간을 분석하는데 편리하게 사용될 수 있다. 편리하게는 피펫이 순차적으로 모세관 팁, 챔버 및, 비선형일 수 있는, 예를 들어서 필요하다면 구불구불한 제 2 의 모세관을 구비한다. 카트리지를 개방하고 모세관 팁을 혈액 샘플 안에 담그는 것은 챔버와의 접합부까지 채울수 있게 하고, 즉, 소정의 샘플 체적을 취하게 한다. 카트리지는 다음에 폐쇄되어서 분석 장치에 놓일 수 있다. 카트리지 안의 제 2 모세관 또는 우물 공간들중 하나는 응고 증진제(예를 들면 티슈 인자(tissue factor))로 코팅되어서, 주위 압력 이상 또는 주위 압력 이하의 압력을 각각 피펫의 개방 단부에 적용함으로서 액체 샘플이 그것과 접촉될 수 있다. 제 1 의 경우에 있어서, 압력이 샘플을 챔버를 통하여 제 2 의 모세관 안으로 유인하게 하여 응고 증진제와 접촉되게 한다. 제 2 의 경우에 있어서, 적용된 압력은 샘플을 코팅된 우물 공간의 안으로 추진한다. 필요하다면, 제 2 의 경우에 있어서, 샘플과 응고 증진제가 피펫의 안으로 다시 유인됨으로써 한번 또는 그이상의 횟수로 다시 추진된다. 이후에 샘플은 모세관 팁과 챔버를 통하여 제 2 의 모세관으로 유인된다. 양쪽의 경우에, 적용된 압력하에서 제 2 모세관 내의 샘플의 운동은, 그러한 운동이 더 이상 검출될 수 없는 정도로 응고가 진행될때까지 검출기에 의해서 모니터된다. 이것은 주위 압력 이하와 이상의 압력을 번갈아가면서 적용함으로써 샘플이 제 2 모세관내에서 앞뒤로 왕복할 것을 필요로 할 수 있다.
따라서 샘플을 수집하고(예를 들면 혈액), 그리고 샘플을 하나 또는 그 이상의 시약과 혼합하는데 (예를 들면 시약을 카트리지 안의 우물 공간의 안과 밖으로 펌핑하는데) 동일한 모세관이 사용될 수 있다는 점이 이해될 것이다.
그떤 경우에 있어서도, 응고 시간 측정을 위해서는 샘플의 온도가 제어되는 것이 중요하며, 따라서 예를 들면 카트리지 홀더 안에서의 장치에 온도 제어부, 예를 들면 써모스태트의 열판, 고온 소스(source)등이 제공되는 것이 필요할 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 혈액 또는 플라즈마 안의 응고 시간은 샘플을 비등성의 작용제를 포함하는 우물 공간 안으로 넣고서 디지털 카메라를 사용하여 발생되는 포말의 상승률을 모니터함으로써 결정될 수 있다.
모세관 팁의 피펫이 사용된 경우에, 카트리지로부터 분리되어 그것이 제공되어, 우물 공간 내에 위치될 수 있도록 형성되어 압력 적용기에 결합될 수 있는 것이 바람직스럽다.
그러한 모세관 팁의 피펫들과, 그것을 분석 카트리지와 결합시켜 사용하는 것은 본 발명의 다른 특징을 형성한다.
따라서 본 발명의 다른 특징에 따르면 본 발명은,
i) 적어도 하나의, 바람직스럽게는 저어도 두 개인 우물 공간과, 상기 우물 공간들중 적어도 하나인, 바람직스럽게는 적어도 2 개인 우물 공간 안에 위치될 수 있는 피펫을 구비하는 분석 카트리지로서, 상기 피펫이 모세관 팁을 가지는 분석 카트리지와;
ii) 상기 카트리지를 수용하도록 배치된 홀더(holder)와;
iii) 상기 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간내에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단과;
iv) 상기 피펫에 결합될 수 있어서 액체가 상기 멤브레인을 통하여 유동하게 하는 개스 압력 적용기와;
v) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 상기 피펫으로부터 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기;를 구비하는 분석 장치를 제공한다. 본 발명의 다른 특징에 따르면 적어도 하나인, 바람직스럽게는 적어도 2 개인 우물 공간 및, 상기 우물 공간들중 적어도 하나, 바람직스럽게는 적어도 두 개의 안에 위치될 수 있는 피펫을 구비하고, 상기 피펫이 모세관 팁을 가지는 분석 카트리지를 제공한다.
본 발명의 분석 카트리지에서 피펫을 사용함으로써, 시험 샘플을 카트리지 우물 공간의 안으로 도입하고, 시약 또는 시약들과 샘플을 우물 공간 내에서 혼합하고, 액체를 하나의 우물 공간으로부터 다른 우물 공간으로 이전시키는 것 등을 가능하게 한다. 하나의 우물 공간내에서 피펫의 안과 밖으로 액체를 펌핑함으로써, 혼합의 동질성을 향상시키고 액체를 시약을 유지하는 피펫 멤브레인을 가로질러 앞뒤로 펌핑함으로써 시약과의 반응의 범위를 증가시킬 수 있다. 시약을 유지하는 피 펫 멤브레인을 가로질러서 액체가 펌핑되는 비율을 변화시킴으로써, 시약이 반응하는 범위를 변화시키는 것도 가능하다. 따라서 피펫과 카트리지 포맷은 분석 수행을 위한 커다란 다기능성을 제공한다.
분석 카트리지가 예를 들면 혈액 샘플을 이송시키기 위한 모세관 팁의 피펫을 구비하는 경우에, 모세관의 외측 표면으로부터 과도한 유체를 제거하는 것이 종종 필요할 수 있다. 그러한 경우에, 우물 공간들중 하나에 흡수성 피펫 와이퍼가 제공되어, 와이퍼가 모세관의 외측 표면상의 그 어떤 유체를 흡수하기 위하여 와이퍼에 대하여 모세관 팁이 유인될 수 있다. 이러한 와이퍼는 예를 들면 우물 공간의 상단부에 또는 그에 근접하여 배치된 흡수성 패드의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들면 이것은 U 형상의 패드이며, 바람직스럽게는 U 의 베이스에서 노취가 형성되어 있는 것이다. 그러한 구현예에 있어서, 모세관은 우물 공간으로부터 철회되므로 모세관 팁을 노취와 맞물리게 하도록 모세관이 측방향으로 변위될 수 있다. 멤브레인 팁의 피펫이 배치된 우물 공간으로부터 멤브레인 핍의 피펫이 완전하게 철회되기 이전에 그러한 변위가 발생하기 때문에, 멤브레인 팁의 피펫이 우물 공간의 측벽 안으로 구동되는 것이 방지되도록 우물 공간을 디자인 할 필요가 있을 수 있다. 따라서, 멤브레인 팁의 피펫을 위한 우물 공간은 보다 넓게 만들어질 수 있거나 또는 이와는 달리 그것의 측벽이 우물 공간의 상단부에서 부분적으로 제거될 수 있다.
과잉의 샘플을 팁의 외측으로부터 제거하도록 모세관 팁을 닦아내는 대신에, 모세관 팁의 축과 평행하게 배치된 흡수성의 배열 안으로 모세관 팁을 삽입하는 것 이 대안이 되며, 예를 들면 흡수성 섬유들은 표면이 모세관 팁의 축에 평행한 상태로 흡수성 재료(예를 들면 종이)의 팁 또는 시이트에 평행하게 놓인다. 모세관의 개방된 팁은 흡수성 재료와 접촉하지 않을 것이기 때문에, 모세관의 외측에서 과도한 유체를 제거하는 동안에 모세관의 내용물은 제거되지 않는다. 이것은 특히 혈액 샘플에서 중요하다. 따라서 예를 들면 1μL 의 모세관은 만약 모세관의 외측에 붙은 혈액이 제거되지 않는다면 정확성이 불량하게 된다. 평균 1μL 의 모세관은 외측에서 0.25 μL를 유지한다. 외측에 붙은 혈액의 제거 없이 약 7 - 8 % (전달된 혈액의 체적)의 CV(변화 계수)가 발견된다. 외측에서 유지되는 혈액의 효과적인 제거로써, CV 는 1.0 내지 1.5 % 로 감소된다.
모세관을 닦는 것이 분석 수행의 일부로서 발생하는 경우에, 닦기 이전의 시간 지체는 모세관의 외측상에서 혈액을 건조시킬 수 있다. 이러한 것이 발생하면 혈액은 전부 흡수되지 않으며 차후의 희석 단계 동안에 용해될 수 있다. 혈액을 모세관 안으로 넣는 것으로부터 장치를 개시하는 것까지 사용자가 1 분을 기다린다면, 모세관을 닦는 것은 다소 비효율적이다. 3 분을 기다린다는 것은 혈액을 전혀 흡수하지 않는다는 것을 의미한다.
따라서 모세관을 닦는 것이 모세관의 혈액 샘플 빨아올림 직후에 발생한다면 대단히 바람직스러울 수 있다. 이것은 카트리지의 모세관을 수용하는 우물 공간 안에 위에서 설명된 바와 같은 흡수성 배열을 위치시킴으로써 달성되는데, 예를 들면 V 형상으로 접혀진 종이의 스트립을 V 의 개방된 단부가 모세관 팁을 수용하는 상태로 위치시키게 된다. 우물 공간 벽에 대하여 외부로 밀어내는 종이의 힘을 사용 하거나, 또는 필요하다면 종이를 지지용 프레임 안에 장착함으로써 종이는 우물 공간 안에 위치되어서 안정되게 유지될 수 있다. 사용자가 모세관 홀더를 카트리지 안으로 도입할 때, 모세관은 2 개의 상부 아암을 분리되게 밀어낼 것이며 모세관은 아래로 미끌어져서 서로 대향하는 2 개의 측부상에서 종이와 접촉하게 될 것이다. 종이가 모세관과 평행한 이러한 구성은 혈액이 모세관의 내부로부터 흡수되지 않을 수 있는 것을 보장하며 더욱이 모세관은 접혀진 종이의 저부 부분을 타격하지 않을 것이다. 1 μL 의 모세관과 전혈을 사용하여, 0.75 % 의 CV (혈액 체적)가 이러한 구성으로써 달성되었다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 분석 카트리지는 사용자에게 카트리지 안에 느슨하게 또는 탈착 가능하게 장착된, 예를 들면 선형의 우물 공간 배열의 끝에 있는 우물 공간내에 장착된, 샘플을 취하도록 사용되는 모세관 팁의 피펫을 제공한다. 이러한 구현예에 있어서, 모세관 팁상에 탈착 가능하게 장착된 것으로서, 즉, 피펫의 말단부는 모세관 팁의 개방 단부와 같은 높이인 것이 바람직스러우며 그것에 근접하게 맞물리는 슬리이브이다. 모세관에 의해서 샘플을 빨아올릴 때, 그 어떤 과도한 외부의 액체는 모세관의 외측에 적절하게 부착되기보다는 슬리이브의 외측에 부착된다. 슬리이브에는 예를 들면 그것의 외부 표면상에 카트리지 안의 우물의 내측 또는 상부 표면과 맞물리는 수단이 바람직스럽게 제공됨으로써, 적재된 모세관 팁의 피펫이 그러한 우물 공간의 안으로 가압될 때 모세관 팁의 피펫은 (예를 들면 자동화된 분석 수행의 개시시에) 우물 공간으로부터 제거될 수 있어서 슬리이브와 과도한 외부의 액체를 우물 공간내에서 뒤에 남기게 된다. 실험이 나타내었던 바에 따르면, 그러한 슬리이브로 보호된 모세관을 사용하여 1μL 의 혈액 샘플을 이전하는데 있어서, 이전의 단락에서 설명되었던 접힌 종이 와이퍼로써 달성된 것과 같이 낮은 CV (혈액 체적)가 달성될 수 있다.
특정의 분석에 대하여, 예를 들면 플라즈마 샘플을 원래의 혈액 샘플로부터 발생시키도록 샘플의 분리를 수행하는 것이 바람직스러울 수 있다. 그러한 경우에 있어서, 필터를 우물 공간들중 하나에 배치하는 것이 바람직스러울 수 있다. 이것은 제거 가능할 수 있거나, 또는 그와는 달리 우물 공간 안에 안착된 일체형 피펫 연장부의 일부를 형성할 수 있다. 그러한 피펫 연장부는 예를 들면 그것의 상단부에서 개방된 실린더를 구비하는데, 그것은 카트리지 캡상에 장착된 피펫과 맞물리도록 형상화되고 그것의 하단부에서 유리 섬유로써 포장된다. 그러한 일 구현예에 있어서, 샘플은 캡과 베이스가 분리되었을 때 카트리지 캡상에 장착된 모세관 팁의 피펫 안으로 취해질 수 있거나, 또는 카트리지 캡 안에 장착될 수 있는 모세관 팁의 피펫의 안으로 취해질 수 있다. 다음에, 캡과 베이스가 맞물림으로써, 샘플은 공기의 압력하네 피펫 연장부의 실린더 안으로 추진될 수 있다. 여과액이 우물 공간의 베이스 안으로 통과될 것이다. 제 2 의 캡이 장착된 모세관 팁의 피펫은 피펫과 피펫의 연장부가 우물 공간으로부터 회수된 이후에 여과액을 유인하도록 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 혈액 샘플로부터 시작되어, 희석되지 않은 플라즈마 샘플이 생산될 수 있다.
피펫 연장부 뿐만 아니라, 모세관 와이퍼등과, 다른 품목들이 카트리지의 우물 공간 내에 배치될 수 있다. 따라서 샘플과 건조된 시약이 분석 수행의 착수시에 혼합될 수 있도록 예를 들면 샘플용 모세관을 수용하는 우물 공간은 건조된 시약을 포함하는 다른 고정되거나 또는 제거 가능한 우물 공간을 포함한다.
본 발명의 기구, 장치 및, 카트리지는 분석 방법으로 사용되기 위한 것이다. 본 발명의 기구, 장치 또는 카트리지를 사용하는 그러한 방법은 본 발명의 다른 특징을 형성한다. 본 발명은 특히 의료 진단 분석에 적절한 반면에, 예를 들면 제조 공정으로부터의 샘플의 분석을 포함하는, 예를 들면 환경, 영양등과 같은 다른 분석용으로 사용될 수도 있다. 카트리지와 장치들은 완전하게 휴대용이도록 충분하게 작게 생산될 수 있으므로, 예를 들면 장치의 최대 치수(외부 장비 또는 동력 소스에 대한 연결 장치를 제외함)가 30 cm 미만이고, 보다 바람직스럽게는 20 cm 미만으로 생산될 수 있으므로, 상기와 같은 용도에 특히 적절하다.
분석에 있어서 멤브레인 팁의 피펫을 사용하는 것도 신규하며 본 발명의 다른 특징을 형성한다. 본 발명의 이러한 특징에 따르면, 본 발명은 액체가 콘테이너로부터 피펫의 안으로 이전되는 분석 방법을 제공하는데, 이러한 방법은 액체가 유입되는 상기 피펫의 단부가 액체 투과 가능 멤브레인으로 시일되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 특징에 따르면 생물학적 샘플 안의 애널라이트나, 또는 예를 들면 혈액 또는 혈액에서 유도된 샘플에서의 응고 시간과 같은 생물학적 샘플의 특성을 분석하거나, 또는 체액 또는 체액에서 유도된 샘플에 있는 단백질 애널라이트를 분석하도록 본 발명의 장치를 사용하게 한다.
여기에서 지칭된 문헌들은 본원에 참고로써 포함된다.
본 발명에 따른 장치와 방법의 예는 이제 다음의 비 제한적인 예들과 첨부된 도면을 참고함으로써 더욱 설명될 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 카트리지를 통한 개략적인 단면도이다.
도 2 는 본 발명에 따른 카트리지를 통한 개략적인 단면도이다.
도 3 은 본 발명에 따른 카트리지를 통한 개략적인 부분 단면도이다.
도 4 는 본 발명에 따른 장치에 대한 개략적인 도면이다.
도 5 는 본 발명에 따른 카트리지를 통한 개략적인 단면도이다.
도 6 및, 도 7 은 예 1 과 2 의 분석에 대한 투여-응답(dose-response) 곡선을 도시한다.
도 8 은 예 3 의 분석에 대한 결과를 도시한다.
도 9 내지 도 19 는 우물 공간이 선형의 배열내에 배치된 본 발명에 따른 카트리지의 다른 구현예에 대한 개략적인 도면이다.
도 20 은 본 발명에 따른 카트리지의 우물 공간내에 있는 샘플로부터 자기 중합체 비이드를 분리하도록 이동 가능한 자석이 어떻게 사용될 수 있는지를 나타내는 개략적인 도면이다.
도 21 은 본 발명에 따른 카트리지에 있는 모세관 팁의 피펫 외측에서 과도한 액체를 닦아내도록 종이 스트립이 어떻게 사용될 수 있는지를 나타내는 개략적인 도면이다.
도 22 는 본 발명에 따른 카트리지에 있는 피펫의 일부를 멤브레인으로 시일 된 폐수 저장조가 어떻게 형성할 수 있는지를 나타내는 개략적인 도면이다.
도 23 은 본 발명에 따른 분석 카트리지에서 사용되는 모세관 팁 피펫의 개략적인 측부 단면도이다.
도 1을 참조하면, 카트리지 축(3)의 둘레에 원형의 배열로 배치된 실린더형 우물 공간(2)(단지 2 개의 우물 공간이 도시됨)을 포함하는 투명 플라스틱 실린더형 카트리지 베이스(1)가 도시되어 있다. 카트리지 베이스(1)의 위에는 카트리지 덮개(5)가 배치된다. 각 우물 공간의 입구는 덮개(5)에 부착된 정지부(4)에 의해서 시일되어 있다. 덮개(5)도 피펫(6)을 유지하는데, 압력 적용기 부착 연장부(7)가 덮개의 외측으로 나타나고 멤브레인(8)의 팁의 피펫 단부는 베이스(1)의 우물 공간(2)내에 배치된다. 샘플 도입 포트(9)는 또한 덮개(5) 안에 나타난다. 포트(9)와 피펫(6)은 돌출부와 요부(10,11,12,13)를 맞춤으로써 우물 공간(2)과 등록 상태로 유지된다. 유사하게 맞춰진 돌출부 및/또는 요부(14)(여기에서는 요부로서 도시됨)들이 베이스(1)와 덮개(5) 안에 제공되어서 베이스와 덮개가 카트리지 홀더 및, 분석 장치의 구동 수단(미도시)과 맞물릴 수 있게 한다. 베이스와 덮개에는 플랜지(15)가 제공되어서, 분석 수행이 시작되기 전에 베이스와 덮개 시일(16)을 이탈되게 미는 세퍼레이터(미도시)와 맞물리게 한다. 카트리지가 의도하는 분석의 특징은 베이스의 측부상에 있는 바코드 라벨(17)에 의해서 식별된다. 피펫과 샘플 적용 포트는 제거 가능한 스트립의 시일(16)에 의해서 시일되는 것으로 도시된다. 이들은 카트리지가 사용되기 전에 제거된다.
도 2 에 있어서, 도 1 의 카트리지는 분석 수행의 종료시에 분석 결과의 리딩을 위해서 상이한 배향으로 도시된다. 이러한 배향에 있어서, 도시된 우물 공간(18,19)은 도 1의 우물 공간(2)과는 상이하다. 우물 공간(18)은 그것의 베이스에 배치된 플라스틱 프리즘(20)을 가지는 "리딩되는 우물 공간"이며 멤브레인으로부터 검출기로의 광 경로의 일부는 점선(21)으로서 도시되어 있다. 피펫(7)은 사용된 시약을 포함하는 것으로서 도시되어 있다. 광 소스(light source,44)는 카트리지 베이스 안에서 축방향 채널(45)의 내측에 위치된 것으로 도시되어 있다.
도 3 에는 도 2 의 카트리지의 다른 구현예가 도시되어 있는데, 여기에서 리딩 우물 공간(18)의 저부는 단차가 형성되며 리딩 우물 공간(18)의 아래에 있는 저부는 경사짐으로써 그에 의해서 함께 프레넬 프리즘(29)을 형성한다. 광 소스(46)는 멤브레인을 조명하도록 배치된다. 이러한 구현예에 있어서, 피펫(7)은 상대적으로 큰 체적의 챔버(47)로써 도시되어 있다. 이것은 피펫에서의 분석에 사용된 액체의 보유를 용이하게 한다.
도 4 에 있어서 본 발명의 장치의 구성부들이 개략적으로 도시되어 있다. 카트리지(23)는 (베이스(1), 덮개(5) 및, 피펫(6)과 함께) 홀더(24)에 의해서 유지되어 구동 수단(25)에 의해서 움직인다. 피펫(6)은 도관(26)을 통해서 모터(28)에 의해 구동되는 피스톤 펌프(27)로 연결된다. 검출기인 디지털 카메라(32)는, 분석이 완료되어서 동력 공급(34)을 가진 광 소스(44,46)가 리딩 우물 공간을 조명하도록 배치되었을때 카트리지(23)의 리딩 우물 공간으로부터의 광을 검출하도록 배치된다.
구동 수단(25), 모터(28), 카메라(32) 및, 동력 소스(34)는 컴퓨터(35)에 의해서 작동되는데, 컴퓨터는 출력을 모니터/프린터(36) 상으로 제공하거나 또는 이격된 컴퓨터(37)로 제공한다 (예를 들면, 적외선 무선 연결을 통해서 제공한다). 카메라(32), 광 소스(44,46), 홀더(24) 및, 카트리지(23)는 카트리지 적재 및, 이탈 포트(39)가 제공된 광-차단 챔버(38)내에 있다.
도 5 는 본 발명의 카트리지에서 사용될 수 있는 다른, 모세관 팁의 피펫을 통한 단면을 도시한다.
개방된 피펫 단부(39)는 압력 적용기에 부착되도록 적합화된다. 다른 피펫 단부에는 모세관 팁(40)이 제공되는데, 이것은 챔버(41)와 교통하고 따라서 다른 구불구불한 모세관(42)을 통하여 개방 단부(39)로 교통된다. 우물 공간(2)의 베이스의 일부(43)에는 응고 증진제, 예를 들면 티슈 인자(tissue factor)가 코팅된다. 모세관 팁(40)을 혈액 또는 플라즈마 안으로 담그는 것은 고정된 체적의 샘플이 모세관 작용에 의해 유인되게 한다. 피펫을 샘플로부터 회수하여, 내용물을 응고 증진제로 코팅된 우물 공간 안으로 배출한 다음에 샘플을 다시 모세관 안으로 흡입하거나 또는 모세관 안의 티슈 인자를 지나서 샘플을 흡입하는 것은 응고의 개시를 촉진하며, 디지털 카메라는 모세관(42)을 따라서 샘플의 유동이 효과적으로 정지되는 시간, 즉, 응고 시간을 결정하도록 사용될 수 있다.
도 9 내지 도 19 는 분석 카트리지에 대한 다른 장치를 도시하는데, 여기에서 우물 공간은 선형의 방식으로 배치된다.
도 9 는 탈착된 모세관 팁의 피펫(50)을 도시하는데 이것은 샘플을 흡입하도 록 액체 안에 담글 수 있다. 적재된 피펫은 이후에 카트리지 캡(52) 안의 통공 안으로 넣어질 수 있어서 모세관 팁을 카트리지 베이스(53) 안의 끝에 있는 우물 공간 안에 배치한다. 피펫(50)의 개방된 상단부에는 노취(54)가 제공됨으로써, 작업자가 피펫의 상부를 가압하여 피펫을 카트리지 캡 및, 베이스에 맞물린다면, 이것은 피펫 안의 압력을 상승시키지 않을 것이며 따라서 샘플의 일부 또는 전부가 미리 방출되지는 않는다. 도 10 은 도 9 의 카트리지를 도시하는데, 이것은 샘플용 피펫의 삽입 이후에, 즉, 카트리지가 본 발명의 장치 안에 배치될 준비가 되었을때의 단계에 조립된 것이다.
분석 수행의 동안에, 카트리지 캡과 베이스는 랫취 메카니즘(84)의 맞물림 해제에 의해서 분리될 것이다. 분리된 카트리지는 도 11 에 도시되어 있다. 카트리지 캡(52)은 모세관 팁 피펫(50)과 멤브레인 팁 피펫(55)을 운반하는 것으로 도시되어 있다. 멤브레인 팁 피펫(55)은 단면상에서 직사각형이며 각도가 형성된 팁(56)을 가진다. 명확성을 위해서 피펫(55)의 개방된 하단부를 덮는 멤브레인은 도시되지 않았다. 카트리지 베이스(53)는 6 개의 우물(57-62)과 함께 도시되어 있으며, 단면상에 모두 전체적으로 사각형이다. 모세관 팁이 닦여질 수 있도록, 우물 공간(57,58) 상의 벽의 상부 부분의 일부는 결여되어 있다. 도 12 에 도시된 바와 같이, 우물 공간(59 내지 62)의 베이스(63)들은 멤브레인 팁의 피펫의 팁(56)에 대하여 평행하도록 각도가 형성된다. 우물 공간(59 내지 62)은 그들의 상단부에서 포일로 시일되어 있다. 포일 시일은 카트리지 캡(도 13 참조) 안에 처음으로 장착된 천공부(64)들에 의해서 분석 수행 동안에 천공된다. 개별의 천공부들은 도 14 에 도시된 스트립(65)에서 함께 연결된다. 각 천공부들은 금속일 수 있지만 바람직스럽게는 플라스틱일 수 있으며, 하부 테두리상의 블레이드 에지(blade edge, 66) 및, 상부 테두리상의 플랜지(67)를 가지는 중공 사각형 단면 실린더이어서, 일단 (도 15 에 도시된 바와 같이) 천공부가 베이스와 맞물리도록 강제되면 천공부는 카트리지 베이스에 의해서 유지된다. 천공부의 내부 단면은 피펫에 대한 안내부로서 작용하도록 성형된다.
도 16 은 피펫(50)의 모세관 팁이 우물 공간(57)의 상부에 배치된 흡수성 와이퍼(absorbent wiper, 68)와 접촉하도록 카트리지 캡과 베이스가 측방향 변위로써 분리된 것을 도시한다. 도시된 바와 같이, 멤브레인-팁의 피펫(55)은 우물 공간(58)으로부터 우물 공간(57)으로 부분적으로 변위된다.
도 17 및, 도 18 은 피펫 연장부(69,70)을 가지는 카트리지 캡과 베이스 조립체의 분해도인데, 이것은 사용상에 있어서 우물 공간(57)내에 배치되고 상기 우물 공간의 안으로 샘플용 피펫(50)이 초기에 도입된다. 도 18 의 경우에 있어서, 피펫 연장부(70)는 샘플용 피펫이 멤브레인 팁의 피펫 안으로 변형되는, 예를 들면 샘플이 필터링될 수 있는 역할을 한다.
도 19 는 혈액 응고 분석의 수행을 위하여 배치된 3 개의 우물 공간의 하부 단부를 도시하는데, 이들은 도 19a 및, 도 19b에서 우물 공간의 베이스를 따라서 움직일 수 있는 강철 볼(72)과, 도 19c에서 여전히 유체인 샘플의 표면에 떠있을 중합체 볼(73)을 가진다.
도 9 내지 도 19 의 카트리지를 사용하는 분석 수행 이후에, 우물 공간(58 내지 62) 안에 잔류하는 그 어떤 유체의 누출이라도 방지하기 위하여 흡수성 스트립은 카트리지 캡 안의 통공(71) 안으로 삽입되는 것이 바람직스럽다. 이와는 달리, 통공은 신장된 "피스톤"으로 시일될 수 있는데, 이것은 우물 공간(58 내지 62)의 포일 시일(foil seal)을 통하여 천공부들을 가압하도록 사용된다.
도 20 에 있어서, 본 발명에 따른 카트리지 안의 우물 공간(75)이 도시되어 있다. 이러한 우물 공간은 자기 중합체 비이드(magnetic polymer bead)를 포함하는 액체를 포함한다. 분석 수행 동안에 비이드를 액체로부터 분리하도록 (예를 들면, 이후의 예 12 에서와 같이), 자석(77)이 우물 공간으로부터 이격된 위치(A)로부터, 우물 공간의 벽과 접촉하고 있는 위치(B)로 움직인다. 멤브레인 팁의 피펫은 이후에 우물 공간의 안으로 삽입될 수 있으며 자기 비이드의 뒤에 남겨진 액체를 회수하도록 사용된다.
도 21 에 있어서, 우물 공간(79-84)의 선형의 배열을 가진 본 발명에 따른 카트리지(78)가 개략적으로 도시되어 있는데, 그것의 일 단부(79)는 샘플용 모세관을 수용하도록 배치되며 샘플용 모세관의 팁(85)이 도시되어 있다. 우물 공간(79)의 안에는, 모세관 팁(85)을 우물 공간(79)의 안으로 삽입하는 것이 모세관의 측부를 닦게 하도록 흡수성 종이(86)를 V 형상으로 접힌 것이 배치된다.
도 22 에 있어서, 카트리지 캡(90) 안에 모세관 팁과 멤브레인 팁의 피펫(88,89)을 가진 본 발명에 따른 카트리지(87)가 개략적이고 부분적으로 도시되어 있다. 멤브레인 팁 피펫(89)은 그것의 기단부를 향하여 액체 폐수 저장조(91)를 가져서 카트리지 캡(90) 안에 위치되었을 때 저장조가 자체 시일되는 고무 개스킷(92)에 의해서 폐쇄된다. 압력이 멤브레인 팁의 피펫(89)의 기단부에 가해져야 하는 경우에, 이것은 개스킷(92)을 압력 적용기(미도시)에 부착된 중공형 바늘(93)로써 천공함으로써 이루어진다.
도 23 에 있어서, 본 발명에 따른 분석 카트리지의 일부로서 제공된 모세관 팁의 피펫(94)이 도시되어 있다. 사용자에게 제공되는 바로서, 피펫(94)은 하나의 우물 공간 안에 느슨하게 위치되는데, 예를 들면 도 11 의 구현예에서 우물 공간(57) 안에 피펫(50)으로서 위치된다. 피펫(94)의 말단부(95)에는 슬리이브(96)가 제공되는데, 슬리이브는 피펫의 단부를 파지하고 모세관의 팁을 밀접하게 둘러싸고 그것과 동일한 높이이다. 슬리이브(96)의 상부 테두리에는 비틀릴 수 있는 플랜지(97)가 제공되는데, 상기 플랜지는 슬리이브를 우물 공간의 안으로 잠그도록 하기 위하여 우물 공간 안의 짝을 이루는 플랜지를 지나서 강제될 수 있다. 사용에 있어서, 모세관 팁의 피펫은 슬리이브(96)가 부착된 카트리지로부터 제거되어서 액체를 모세관 팁 안으로 빨아들이도록 액체 샘플의 안으로 담궈지며, 우물 공간 안에서 교체되고 슬리이브를 우물 공간의 안으로 잠그도록 가압된다. 다음에 카트리지는 분석 장치 안으로 적재될 수 있어서 분석 작업에 있어서 카트리지 캡과 베이스의 분리가 슬리이브를 모세관으로부터 분리시키는 역할을 한다.
예 1
혈청에서의 C-반응 단백질에 대한 분석
정화된 C-반응 단백질(CRP)과 0 내지 160 mg/l 의 농도로 섞인 1μl 의 인간 혈액 샘플이, 수성의 희석 액체(30 mM 붕산염 버퍼, pH 9.0, 0.01 % w/v 의 나트륨 구연산염, 0.02 % w/v 의 NaN3 및, 디옥시콜레이트(deoxycholate)를 포함) 200μL를 포함하는 (도 1 의 카트리지에 균등한 분석 카트리지에서) 9 mm 의 내부 직경, 둥근 저부의 우물 공간 안에 배치된다.
7.2 mm 의 외부 직경을 가진 멤브레인 팁의 피펫은 샘플을 포함하는 우물 공간의 안으로 내려지며 주위의 압력보다 낮게 피펫의 개방 단부로 가해져서 우물 공간의 내용물이 멤브레인을 통해서 피펫 안으로 유동하게 된다. 이러한 예에서, 피펫의 멤브레인은 그위에 (종래 기술로 제조된) 단세포의 안티-CRP 항체(anti-CRP antibody)를 고정시킨 니트로셀루로스 시이트이다.
피펫은 다시 우물 공간으로부터 제거되어서 동일한 구성의 제 2 우물 공간의 안으로 내려지는데, 상기 제 2 우물 공간은 종래의 방식으로 단세포 안티-CRP 항체에 공액된(conjugate) 200 μL 인 골드 마이크로비이드(평균 직경 4.5 nm, 20 mM 의 NaCl, 0.05% 의 w/v NaN3 및, 0.1 % 의 w/v BSA 를 함유하는, 50 mM 붕산염 버퍼 pH9.05 에 대응하는, 대략 3 의 농도(540 nm 의 광학적 밀도)의 수성 분산물(aqueous dispersion)을 포함한다. 주위 압력 이하로 다시 피펫의 개방 단부에 다시 압력이 가해져서 우물 공간 내의 액체가 피펫의 안으로 통과하게 되어 멤브레인을 골드 공액(gold conjugate)으로써 포화시킨다.
피펫은 다음에 제 2 의 우물 공간으로부터 제거되어서 다시 동일한 구성의 제 3 의 우물 공간으로 내려지는데, 이것은 (위와 같은) 200 μL 의 수성 희석 액 체를 포함한다. 주위 압력 보다 낮은 압력이 피펫의 개방된 단부에 가해져서 세척 시약을 피펫의 안으로 유인한다. 이러한 방식으로, 결합되지 않은 골드 공액은 멤브레인으로부터 제거된다.
피펫은 다음에 제 3 의 우물 공간으로부터 제거되며 제 4 의, 9 mm 내측 직경, 평탄한 저부인 비어 있는 우물 공간 안으로 배치된다. 이러한 분석을 위해서 이러한 제 4 의 우물 공간은 리딩(reading) 우물 공간이다. 피펫 멤브레인은 분석 카트리지의 투명한 우물 공간-포함 베이스를 통하여 (예를 들면 LED 로부터의 녹색광으로써) 조명되며 멤브레인에 의해 반사된 540 nm 의 광은 검출기(예를 들면 디지털 카메라 또는 포토다이오드)를 사용하여 검출된다.
첨부된 도면들중 도 6 은 녹색 LED를 사용하는 상기 분석에 대한 선형의 투여-응답(dose-response)을 나타낸다. 분석의 수행은 혈청의 부가로부터 반사율의 결정까지 약 40 초를 필요로 한다.
예2
소변에 있는 인간 혈청 알부민에 대한 분석
인체의 소변은 극한의 여과(ultrafiltration)에 의해서 인체 혈청 알부민이 고갈되고 다음에 0 내지 200 mg/L 의 농도로 정화된 HSA 와 혼합된다.
소변의 10 μL 인 샘플은 모세관 안에서 9 mm 의 내부 지경인, 둥근 저부의 우물 공간으로 전달되는데, 이것은 4.0 % 의 v/v 프로판-1-올, 0.05% w/v 의 NaN3 , 0.003 % 의 w/v 트로페올린-O(Tropeoin-O) 및, 0.5 % w/v BSA를 포함하는, 200 μL 의 수성 나트륨 인산염 버퍼, pH 5.6를 포함한다. 소변은 모세관의 안과 밖으로 3 회에 걸쳐서 펌핑됨으로써 희석 버퍼와 혼합된다. 모세관은 제거되며 멤브레인-팁의 피펫은 우물 공간 안으로 내려진다. 이러한 분석에 있어서 멤브레인은 단세포 안티-HSA 항체가 그 위에 고정된 니트로셀루로스 시이트이다. 희석된 샘플은 예 1 에서와 같이 피펫의 안으로 유인된다.
피펫은 다음에 우물 공간으로부터 제거되어 같은 구성을 가지지만, 200 μL 의 골드 마이크로비이드 항체 공액(예 1 과 같지만 안티-CRP 항체가 아닌 안티-HSA, 50 mM 의 붕산염 버퍼 pH7.8, 0.05 % w/v 의 NaN3 및, 0.2 % w/v BSA를 가짐)의 분산물을 포함하는 제 2 의 우물 공간 안으로 내려진다. 우물 공간의 내용물들은 예 1 에서와 같은 피펫의 안으로 유인되며, 예 1 에서와 같이 피펫은 제 3 (세척) 및, 제 4 (리딩)의 우물 공간으로 이전된다. 이러한 분석에서 세척 시약은 PBS, pH 7.4 이다.
첨부된 도면들중 도 7 은 이러한 분석에 대한 투여-응답 곡선을 나타낸다.
예 3
혈액내 당화 혈색소(glycated hemoglobin)에 대한 분석
1μL 의 전혈은 도립된 원추형 콘테이너의 팁상에 장착된 모세관을 사용하여 혈액 샘플로부터 취해지며, 콘테이너는 약 500 μL 인 깔때기 형상의 장치이며, 그것의 상단부에는 압력 적용기가 부착된다.
모세관은 200 μL 의 수성 붕산 공액 용액을 포함하는 분석 카트리지(이전의 예에서 설명된 바와 같음) 안에서 9 mm 의 내측 직경과 둥근 저부의 우물 공간 안으로 내려진다.
공액 용액은 0.25 mM 의 실렌-시아놀 붕산 공액(xylene-cyanole boronic acid conjugate) (US-A-5631364 의 예 18), 0.07 % w/v 트리톤 X-100, 9 mM 아연 염화물, 그리고 100 mM HEPES 버퍼, pH 8.15 를 포함한다.
혈액 샘플은 우물 공간 안으로 펌핑되어서 용액을 원추형 콘테이너의 안과 밖으로 3 회 펌핑시킴으로써 붕산 공액 용액과 혼합된다. 모세관은 제거되며 우물 공간의 내용물은 2 분 동안 배양될 수 있다. 이것은 세정제가 혈액 세포를 용해시킬 수 있게 하고, 아연이 헤모글로빈을 침전시킬 수 있게 하며, 붕산 공액이 당화 혈색소와 결합될 수 있게 한다.
멤브레인 팁의 피펫은 다음에 우물 공간의 안으로 내려져서 주위 압력 미만의 압력이 가해져서 우물 공간 안의 액체가 피펫의 안으로 통과되게 하며 헤모글로빈은 멤브레인에 포획되게 한다. 이러한 분석에서 멤브레인은 1 μm 의 구멍 크기를 가지는 다공성 필터이다.
피펫은 우물 공간으로부터 제거되어서 200 μL 의 수성 세정 시약(200 mM NaCl, 0.5% w/v 트리톤 X-100, 0.1 % w/v 글리세롤 및, 0.05% w/v NaN3 를 포함하는 50 mM 의 모포린 버퍼(morpholine buffer))을 포함하는 같은 구성의 제 2 우물 공간 안에 배치된다. 주위 압력 보다 낮은 압력이 피펫에 가해져서 세정 시약과 결합되지 않은 붕산 공액을 피펫의 안으로 유인한다.
피페은 다음에 제거되어서, 피펫 멤브레인상에 포획된 헤모글로빈의 반사 측정을 위하여 카트리지 안의 9 mm 내부 직경, 평탄 저부인 비어 있는 리딩 우물 공간으로 내려진다. 전체 헤모글로빈은 460 nm에서 청색광을 사용하여 측정되며 당화 혈색소는 620 nm에서 적색광을 이용하여 (예를 들면 적색과 청색의 LED를 사용하여) 측정된다. 전체 헤모글로빈에 대한 당화 혈색소의 비율은 측정된 반사율의 비율에 의해서 결정되고, 공지의 %HblAc를 가진 샘플에 대하여 캘리브레이션 된다.
첨부된 도면들중 도 8 은 6 개의 샘플에 대한 이러한 예의 분석 결과를 도시하는데, 이것은 HPLC (변형, BioRad)를 사용하여 24 시간 이전에 %HblAc 에 대하여 분석된 것이다.
예 4
멤브레인 팁 피펫에 대한 액체 수집 효율
상이한 우물 공간 형상으로부터의 액체 수집 효율은, 표준의 원추형, 개방-팁 피펫과 비교하여, 예 1에서 설명된 바와 같은 평탄한 니트로셀루로스 멤브레인 팁 피펫에 대하여 시험되었다. 각 경우에 있어서 200 μL 의 액체가 연질 또는 경질 프라스틱 베이스(각각 LDPE 및, 폴리스티렌)에 있는, 평탄하거나 또는 둥근 저부의
우물 공간
수집된 액체 %
개방 팁 피펫
멤브레인 팁 피펫
연질, 둥근 형태
98.9
99.8
경질, 둥근 형태
99.5
99.7
경질, 평탄 형태
84.0
99.5
9 mm 내부 직경 우물 공간으로부터 회수되었다. 그 결과는 아래의 표 1 에 나타나 있다.
예 5
혈액에 대한 응고 시간에 대한 분석
도 5 의 피펫은 대략 2μL 의 혈액 샘플을 수집하도록 사용된다. 카트리지는 다시 조립되어서 압력이 피펫에 가해져서 혈액 샘플을 카트리지 우물 공간의 안으로 배출시키며, 그것의 베이스는 응고 증진제(예를 들면 티슈 인자)로써 코팅된다. 주위 압력 이하의 압력이 가해져서 새플을 피펫으로 유인하여, 챔버를 지나서 구불 구불한 모세관 안으로 보낸다. 다음에 샘플은 상기의 주위 압력 이상과 주위 압력 이하의 압력을 적용하여 구불 구불한 모세관 안에서 앞뒤로 왕복하고, 디지털 카메라를 사용하여, 응고 증진제와 접촉하는 혈액 샘플과 혈액 샘플 운동의 유효한 중지 사이의 시간이 결정된다. 이것은 통상적으로 약 40 초일 수 있다.
예 6
전혈(whole blood) 또는 플라즈마에 대한 응고 시간 분석
도 11 에 도시된 바와 같은 유형의 분석 카트리지가 사용된다. 우물 공간(59 내지 62)들중 하나는 예를 들면 2 mm 직경(도 19a 참조)의 강철 볼 뿐만 아니라, 건조된 티슈 인자와 칼슘 염화물 또는 글콘산염(gluconate)을 포함한다.
카트리지가 그 안으로 놓여지는 장치에는 카트리지 내용물을 37℃ 에서 유지하도록 가열 요소가 제공되며 우물 공간 안에 배치된 우물 공간의 베이스를 따라서 강철 볼이 왕복하도록 자석이 제공된다.
우물 공간(57)내에는 전혈, 사이트레이트 처리된(citrated) 정맥혈, 플라즈마 또는 사이트레이트 처리된 플라즈마의 예를 들면 1 내지 15 μL, 바람직스럽게는 10 μL 인 미리 설정된 체적의 샘플을 빨아올릴 수 있는 제거 가능한 모세관 팁의 피펫이 배치된다.
샘플은 카트리지 안에 배치된 모세관 팁의 피펫에 의해서 빨아올려지는데, 카트리지는 다음에 분석 장치 안에 배치된다. 샘플은 다음에 강철 볼을 포함하는 우물안으로 이전되어서 혼합된다.
카트리지는 다음에 볼을 포함하는 우물의 팁과 평행한 수평의 방향으로 자석에 대하여 왕복된다. (카트리지가 전체적으로, 또는 자석이 움직일 수 있다. 그러나 바람직스럽게는 처음에 강철 볼을 정적으로 유지하는 역할을 하는 자석과 함게 카트리지가 움직인다.)
디지털 카메라는 강철 볼의 위치를 모니터하도록 사용된다. 혼합물이 응고하기 시작할 때 볼은 자석에 대하여 정지되도록 멈추게 되며 이것은 카메라에 의해서 검출되어 (칼슘염 용액과 샘플의 접촉으로부터) 응고 시간이 측정될 수 있게 한다.
다른 덜 바람직스러운 예에서는, 카트리지 아래의 자석이 생략되고 볼은 경사 베이스를 가진 우물 공간안에 배치된다 (예를 들면 도 19b 에 도시된 바와 같음). 예를 들면 기계적인 쇼크에 의하거나 또는 우물 공간의 측부로의 전자석의 작용에 의하여 베이스의 하단부의 방향에서 카트리지를 예리하게 움직이는 것은 볼이 경사 베이스의 위로 움직이게 하며, 응고가 발생하기 전에, 볼은 중력의 작용하에 베이스의 하단부로 복귀한다.
예 7
전혈 또는 프라즈마에 대한 응고 시간 분석
예 6 에서와 같은 분석 카트리지가 강철 볼 대신에 저밀도 중합체 볼(예를 들면, 직경이 3-5 mm 인 폴리스티렌 볼)과 함께 사용된다. 이러한 볼은 바람직스럽게는 평탄하거나 또는 오목한 저부의, 원형인 단면의 우물 공간인 것이 바람직스럽다 (도 19c 참조).
샘플은 예 6 에서와 같이 취해져서 혼합되며 이후에 볼을 포함하는 우물 공간 안에 배치되어서 거기에서 볼이 샘플의 표면에 떠있게 될 것이다. 다음에 볼은 반복적으로 샘플의 표면 아래로 강제되고 그리고 표면으로 뒤돌아가서 뜨게 될 수 있다. 샘플이 응고될 때 볼은 표면으로 보다 느리게 복귀할 것이며 다음에는 전혀 그러지 않을 것이다.
볼은 피펫의 팁으로부터의 압력에 의해서 표면 아래로 강제될 수 있거나, 이와는 달리 자기적으로 움직일 수 있는 볼이 사용될 수 있어서, 자기장이 인가되고 그리고 인가되지 않아서 각각 볼을 아래로 유인하고 그리고 그것을 해제시킨다. 그러한 자기적으로 응답성이 있는 볼들은 초상자성 크리스탈을 중합체 볼 안에 배치함으로써 제조될 수 있다 (예를 들면 노르웨이, 오슬로의 다이날 바이오텍이 판매하는 자기 비이드와 같은 것이다).
예 8
플라즈마에 대한 응고 시간 분석
도 11 에 도시된 것과 유사한 분석 카트리지가 사용된다. 예 6 에서와 같이, 우물 공간(59 내지 62)들중 하나는 시트레이트 버퍼(citrate buffer)를 포함하고, 다른 것은 섬유소원과 응고 인자 V 및, 제 3 칼슘염 용액을 포함한다. 우물 공간(57)은 모세관 팁의 피펫을 구비하고 우물 공간(58)은 도 18 에 도시된 바와 같은 필터 연장부를 구비한다.
샘플은 우물 공간(57) 안에 배치된 모세관 팁의 피펫 안으로 빨아올려지며 카트리지는 분석 장치 안에 배치되어서 그곳에서 37℃ 로 가열된다. 샘플은 다음에 버퍼를 함유하는 우물 공간으로 이전되어서 혼합된다. 혼합물의 전체 또는 미리 설정된 부분이 다음에 필터 피펫 연장부로 이전되어서 세포가 없는 희석된 플라즈마가 우물 공간의 베이스 안으로 펌핑된다. 세포가 없는 플라즈마의 소정 체적은 다음에 다른 모세관 팁의 피펫을 사용하여 섬유소원을 포함하는 우물 공간의 안으로 이전되고, 이러한 다른 피펫은 칼슘염 용액의 소정 체적을 섬유소원/플라즈마 함유의 우물 공간으로 이전하는데 사용되어 응고 작용을 개시한다. 우물 공간은 조명되고 디지털 카메라가 사용되어 우물 공간 안의 혼합물의 혼탁도를 기록한다. 칼슘을 넣는 것으로부터 미리 정해진 값으로 혼탁도가 증가하기 까지의 시간이 응고 시간으로서 취해진다.
예 9
전혈 또는 플라즈마에서의 응고에 대한 분석
도 11 에 도시되고 예 8 에 설명된 것과 유사한 분석 카트리지가 사용된다. 예 8 에서와 같이, 우물 공간(59 내지 62)들중 하나는 시트레이트 버퍼를 포함하고 다른 것은 칼슘염 용액을 포함하지만, 볼을 포함하는 우물 공간은 생략되고 응고 인자 V 와 섬유소원 대신에 "시약" 우물 공간은 건조된 트롬빈에 특정한 크로모제닉(chromogenic) 물질을 포함한다 (예를 들면, (Janson 등의 Thrombostasis 및, Haemostasis 62: 530 (포스터 1677)(1689)와, Joker 등의 '임상과 실험실에서의 연구' 20:45-57 (1990)에서 설명된) 니코테스트 크롬(Nycotest Chrom)이거나 또는 DE-A-3113350, DE-A-3413311, DE-A-3311287, US-A-4458015 또는 US-A-4784944 들에 설명된 코로모제닉 물질들중 하나).
샘플이 취해져서 예 7 에서의 과정과 유사하게 혼합된다. 응고 과정은 트롬빈 형성(thrombin formation)을 초래하며 따라서 크로모제닉 물질로부터 염료의 해제를 초래한다 (예를 들면 니코테스트 크롬으로부터 옐로우의 파라-니크로아닐린(yellow para-nitroaniline).
샘플 칼러에서의 변화는 디지털 카메라를 사용하여 이어지며 응고 시간은 칼슘의 부가로부터 소정의 칼러 변화까지의 시간으로서 취해진다.
예 10
효소 공액을 사용하는 전혈에서의 C-반응 단백질(CRP)에 대한 분석 (ELISA)
카트리지의 모세관 팁의 피펫을 사용하여 1 μL 의 전혈이 도 11 에 도시된 것과 유사한 카트리지의 우물 공간(예를 들면 우물 공간(59))에 부가되는데, 이것은 200 μL 의 희석 및, 라이싱(lysing) 액체 (0.01 % w/v 나트륨 시트레이트, 0.02 % 의 w/v NaN3 및, 디옥시클로레이트를 포함하는 30 mM 붕산염 버퍼 pH 8.0)를 포함한다. 카트리지의 우물 공간은 6.0 X 6.5 mm 의 내부 치수를 가진 사각형 단면을 가진다. 우물 공간의 평탄한 저부는 우물 공간의 길이 방향 축에 대하여 30 도로 각도가 형성된다.
사각형 멤브레인 팁의 피펫(3.7 X 4.2 mm 의 외측 치수를 가지고 멤브레인 튜브의 길이 축에 대하여 30 도로 장착된, 안티 CRP 항체로 코팅된 니트로셀루로스 멤브레인을 구비함)은 우물 공간의 안으로 내려져서, 라이싱 처리된 혈액 세포 용액은 주위 압력 이하의 압력을 멤브레인 팁의 피펫 내부로 가함으로써 멤브레인을 통하여 흡수된다. 모든 액체가 흡수될 때, 주위 압력보다 높은 압력이 액체를 2 회째 멤브레인을 통하여 우물 공간의 안으로 강제하도록 부가된다. 멤브레인을 통하여 2 번 CRP 용액을 통과시키는 것은 CRP 의 포획 효율을 더욱 증가시킨다.
이후에 멤브레인 팁의 피펫은 카트리지내의 유사한 우물 공간으로 움직이는데, 이것은 안티 CRP 항체(0.02 % w/v NaN3 와 0.5 % w/v BSA 를 포함하는 50 mM 붕산염 버퍼 pH 8.0 내의 대략 40 μg/ml ALP 와 40 μg/ml 항체)에 공액 결합된 혈청 검사 효소(ALP)의 용액을 포함한다. 공액 용액은 멤브레인을 통하여 흡수되며 항원 포획을 위해서 위에 설명된 바와 같은 멤브레인 팁 피펫 내측에 주위 압력보다 높고 낮은 압력을 순차적으로 적용함으로서 우물 공간 안으로 펌핑된다.
다음의 단계에서, 멤브레인 팁의 피펫은 카트리지 안의 다른 우물 공간(예를 들면 우물 공간(61))으로 이동하는데, 이것은 200 μL 의 세정 용액(0.01 % 의 NaN3 와 0.05 % w/v BSA 와 디옥시콜레이트를 포함하는 50 mM 붕산염 버퍼 pH8.0)을 포 함한다. 세정 용액은 흡수되어서 차후에 우물 공간의 안으로 다시 펌핑된다. 이러한 세정 단계는 세정 용액을 포함하는 2 개의 부가적인 우물 공간(도 11 에는 도시되어 있지 않지만 우물 공간(61)과 등가임)으로 멤브레인 팁의 피펫을 움직임으로써 2 회 반복된다. 합계 3 회의 세정 사이클은 결합되지 않은 공액의 효과적인 제거를 보장한다.
마지막으로 멤브레인 팁의 피펫은 300 μL 의 혈청 검사 효소 기질의 파라 니크로페닐 인산염의 용액(0.5 mM MgCl2 와 0.025 % w/v NaN3를 포함하는 1.0 M 디에탄올아민 버퍼 pH 9.6 내의 1.0 mg/ml pNPP)을 포함한다. 옐로우 효소 생성물 파라-니트로페놀은 기질 용액을 2 분간의 기간 동안에 멤브레인 팁의 피펫 안과 밖으로 펌핑함으로써 전개된다. 모든 액체를 다시 우물 공간으로 펌핑하고 멤브레인 팁의 피펫을 기질 용액의 밖으로 들어올림으로써 배양이 종료된다. 300μL 의 기질 용액을 사용하여 충전의 높이는 우물 공간의 각도가 형성된 부분의 정상 위로 약 3 mm 이고, 다라서 우물 공간의 평행한 벽을 통하여 칼러가 측정될 수 있다.
멤브레인 팁의 피펫이 상승됨으로써, 광 소스로서 청색 LED 를 사용하고 그리고 투과된 빛의 측정을 위해서 디지털 카메라를 사용하여 흡수성이 측정된다.
예 11
집합된 라텍스 비이드(latex bead)의 광 산란 측정을 사용하여 전혈내의 C-반응성 단백질(CRP)에 대한 분석
카트리지의 모세관 팁의 피펫을 사용하여, 2μL 의 전혈은 도 11 에 도시된 것과 유사한 카트리지의 우물 공간(예를 들면 우물 공간(62)) 안으로 부가되는데, 이것은 0.01 % w/v 나트륨 시트레이트, 0.02 % w/v NaN3 및, 디옥시콜레이트를 구비하는 300 μL 의 50 mM 붕산염 버퍼 pH 8.0 에 현탁된 120 nm 라텍스 비이드(0.2 % w/v)를 포함한다. 비이드들은 단순 흡수에 의해서 안티 CRP 항체로 코팅된다. 우물 공간은 사각형의 단면을 가지며 광 산란의 측정을 용이하게 하도록 카트리지의 단부에 있다. 광은 우물 공간의 일 측벽으로 배향된다. 약 10 초가 걸리는 세포 용해의 최초 국면 이후에, 광 산란의 증가는 입사광에 대하여 90 도의 각도로 측정된다. 라텍스 비이드의 CRP 로 중재된 집합에 기인한 광 산란의 증가는 425 nm 파장에서 디지털 카메라로 측정된다.
예 12
자기 비이드, 컬러화된 라텍스 비이드 및, 리플렉토메트리(reflectometry)를 사용하여 소변내에 있는 알부민에 대한 분석
카트리지의 모세관 팁의 피펫을 사용하여, 2 μL 의 소변이 도 11 에 도시된 것과 유사한 카트리지의 우물 공간(예를 들면, 우물 공간(62))에 부가되는데, 이것은 0.5 % w/v BSA 와 0.05 % w/v NaN3 를 포함하는 200 μL 의 30mM 나트륨 인산염 버퍼 pH 5.7 내의 100 nm 블루 라텍스 비이드(0.2 % w/v)와 1000 nm 자기 폴리머 비이드 (0.2 % w/v)를 포함한다. 자기 비이드(예를 들면, 노르웨이, 오슬로의 다이널 바이오텍 사에서 이용 가능한 유형)는, 라텍스 비이드 상으로 코팅된 항체에 의해서 인식된 에피토프(epitope)와는 상이한 알부민 분자상의 에피토프와 반응하는 항체로써 코팅된다.
60 초의 배양 이후에, 네오디뮴 자석(Neodymium magnet)(10 x 7 x 2 mm)은 그것의 정지 위치(우물 공간의 가장 가까운 벽으로부터 20 mm)로부터 우물 공간을 향하여 움직여서 자석을 우물 공간의 측벽과 직접 접촉하게 한다. 자석은 각도가 형성된 것에 대향하는 벽과 접촉하게 되며 우물 공간(200 μL)의 액체가 채워진 부분을 덮는다. 우물 공간과 자석의 위치 잡기는 도 20 에 개략적으로 도시되어 있다. 정지 위치에서 자석 비이드상에 작용하는 자기장은 비이드를 움직이기에는 너무 미약하다. 우물 공간과 접촉할때, 자석으로부터 우물 공간의 가장 근접하고 가장 이격된 내측 벽까지의 거리는 각각 0.8 mm 와 6.3 mm 이다. 이러한 거리에서 비이드들은 30 초 이후에 벽 위에 정량적으로 수집된다. 애널라이트의 존재시에, 블루의 라텍스는 자기 입자에 연결되고 라텍스 비이드의 반응된 부분은 벽에 수집될 것이지만 반응되지 않은 라텍스 입자들은 현탁되어 유지될 것이다.
접촉 위치에 있는 자석으로써, 모세관 팁의 피펫은 반응되지 않은 라텍스 입자를 포함하는 액체를 빨아들이도록 사용된다. 자석은 다음에 우물 공간으로부터 이탈되어 그것의 정지 위치로 움직인다.
모세관 팁의 피펫 튜브는 다음에 비어 있는 우물 공간(예를 들면 우물 공간(61))으로 움직여서 주위 압력보다 높은 압력을 피펫의 내부에 가함으로써 액체는 상기 우물 공간으로 전달된다.
모세관 팁의 피펫은 다음에 다른 우물 공간(예를 들면 우물 공간(60))으로 움직이는데, 이것은 500 μL 의 세정 용액(PBS, pH 7.4)를 포함하며 200 μL 이 빨 아올려진다. 모세관 팁의 피펫은 다음에 자기 비이드를 포함하는 우물 공간으로 다시 움직여서 세정 용액을 우물 공간의 안과 밖으로 5 회 펌핑시킴으로써 비이드들이 현탁된다. 자석은 접촉 위치로 움직이며 자석 비이드들은 우물 공간의 벽상에 수집될 수 있다. 30 초 이후에 세정 용액은 모세관 팁의 피펫 안으로 다시 들어간다. 자석은 차후에 그것의 정지 위치로 다시 움직인다.
모세관 팁의 피펫은 다음 단계에서 제 1 의 상청액(supernatant)을 포함하는 우물 공간(우물 공간 (61))으로 움직이며 이러한 우물 공간의 안으로 펌핑된다.
모세관 팁의 피펫은 다음에 세정 용액을 포함하는 우물 공간(우물 공간(60))으로 움직여서 200 μL 이 빨아올려진다.
모세관 팁의 피펫은 자기 비이드를 포함하는 우물 공간(우물 공간(62))으로 움직여서, 세정 용액을 안과 밖으로 5 회 펌핑함으로써 비이드들이 다시 현탁된다.
0.45 μm 의 미공성 멤브레인(microporous membrane)을 구비한 멤브레인 팁의 피펫은 현탁된 자기 비이드를 포함하는 우물 공간(우물 공간(62))으로 움직여서 비이드들은 흡입에 의해서 멤브레인 상으로 수집된다.
멤브레인 팁의 피펫은 우물 공간(62)의 밖으로 상승되고, 블루 라텍스 비이드들에 대해서는 레드 LED 를 사용하고 자기 비이드들에 대해서는 블루 LED 를 사용하는 리플렉토메트리(reflectometry)에 의해서 블루 라텍스 입자들과 옐로우-브라운 자기 비이드들이 양이 정해진다. 흡수된 레드의 광량/흡수된 블루의 광량이 혼합물내 블루 라텍스의 부분에 대한 측정이며 따라서 샘플 안에 존재하는 알부민의 양에 대한 측정이다.
같은 카트리지가 소변의 크레아틴과 따라서 알부민의 측정에 이용될 수도 있다. 소변내의 알부민은 신장 기능의 표지(indicator)를 제공하며 알부민:크레아틴 비율은 이뇨를 교정하는데 사용될 수 있다. 알부민:크레아틴 측정은 예를 들면 US-A-5385847 에 설명되어 있다.
이러한 구현예에 있어서 소변 샘플의 부분은, 디지털 카메라를 사용하여 소변, 효소 및, 희석 시약을 포함하는 우물 공간을 통하는 광 투과를 측정함으로써 검출된 컬러화된 애널라이트를 발생시키도록 크레아틴과 반응하는 희석 시약과 효소 또는 효소 혼합물과 혼합된다.
본 발명은 특히 의료용 샘플의 분석에 이용될 수 있다.

Claims (47)

  1. i) 적어도 두개의 우물 공간(57-62)들과, 상기 우물 공간들중 적어도 두개 안에 위치될 수 있는 피펫(55)을 구비하는 분석 카트리지(52,53)로서, 상기 피펫은 기단부와 말단부를 가지고, 상기 말단부는 액체 투과 가능한 멤브레인에 의해서 폐쇄되는 분석 카트리지(52,53);
    ii) 상기 카트리지를 수용하도록 배치된 홀더(holder);
    iii) 상기 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간내에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단;
    iv) 상기 피펫에 결합될 수 있어서 액체가 상기 멤브레인을 통하여 유동하게 하는 개스 압력 적용기; 및,
    v) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 상기 피펫으로부터의 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기;를 구비하는 분석 장치.
  2. i) 적어도 하나의 우물 공간(57-62)과 적어도 하나의 상기 우물 공간 안에 위치될 수 있는 피펫(50)을 구비하는 분석 카트리지(52,53)로서, 상기 피펫은 모세관 팁(tip)을 가지는 분석 카트리지(52,53);
    ii) 상기 카트리지를 수용하도록 배치된 홀더(holder);
    iii) 상기 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간 안에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단;
    iv) 상기 피펫에 결합될 수 있어서 액체가 상기 피펫 안으로 유동하게 하는 개스 압력 적용기; 및,
    v) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 상기 피펫으로부터의 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기;를 구비하는 분석 장치.
  3. i) 적어도 하나의 우물 공간(57-62)과 적어도 하나의 상기 우물 공간 안에 위치될 수 있는 피펫(50)을 구비하는 분석 카트리지(52,53)로서, 적어도 하나의 상기 우물 공간은 베이스 벽에 의해서 접합된 2 개의 평행한 평탄 측벽을 가지고, 베이스 벽은 적어도 하나의 평탄한 면을 포함하고, 상기 평탄한 면의 표면에 대한 직각은 상기 측벽의 평행한 평탄 표면에 대한 직각에 대하여 비수직(非垂直)으로 놓이고, 또한 상기 평탄한 면의 표면에 대한 직각은 상기 측벽의 평행한 평탄 표면에 대한 직각과 동일 평면으로 놓이는, 분석 카트리지(52,53);
    ii) 상기 카트리지를 수용하도록 배치된 홀더;
    iii) 상기 피펫을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간내에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단;
    iv) 상기 피펫에 결합될 수 있어서 액체가 상기 피펫 안으로 유동하게 하는 개스 압력 적용기; 및,
    v) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 상기 피펫으로부터의 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기;를 구비하는 분석 장치.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 모세관 팁의 피펫(50)과 멤브레인 팁의 피펫(55)을 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 피펫(55)을 구비하며 그것의 말단부는 경사진 액체 투과 가능 멤브레인에 의해 폐쇄되는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 경사진 멤브레인은 그것이 부착되는 피펫의 축에 대하여 20 내지 40°의 각도로 평면내에 놓이는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 항에 있어서,
    상기 카트리지는 멤브레인 팁의 피펫을 구비하며 그것의 멤브레인 팁 단부는 사각형의 단면인 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 탈착 가능한 베이스 부재와 캡 부재를 구비하며, 상기 우물 공간은 상기 베이스 부재 안에 배치되며 상기 캡 부재는 상기 피펫을 운반하도록 배치되는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 캡 부재는 모세관 팁의 피펫을 수용하는 수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 우물 공간들중 적어도 하나는 그것의 상단부에서 부숴지기 쉬운 시일에 의해서 시일되며 상기 캡 부재에는 상기 시일을 천공하도록 배치된 커터가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 베이스 부재는 그 안에 삽입된 모세관 팁의 피펫의 외측을 닦도록 배치된 흡수성 와이퍼를 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 멤브레인 팁의 피펫을 구비하고 그것의 기단부는 천공 가능한 자체 시일링 멤브레인에 의해 폐쇄되는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지 안의 우물 공간은 선형의 배열로 배치되는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 방사 검출기는 디지털 카메라를 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 카트리지 안의 적어도 하나의 우물 공간의 베이스 벽은 평탄하며 우물 공간의 인접한 측벽에 직각이 아닌 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지를 조명하도록 배치된 광원을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    자석을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지를 가열하도록 배치된 히터를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  19. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 장치에 의한 분석 수행을 제어하도록 배치된 콘트롤러를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 개스 압력 적용기는 실린더형 하우징 안에 배치된 피스톤과 상기 피스톤을 구동하도록 배치된 구동 모터를 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  21. 적어도 2 개의 우물 공간(57-62)과 상기 우물 공간들중 적어도 2 개의 안에 위치될 수 있는 피펫(55)을 구비하며, 상기 피펫은 기단부와 말단부를 가지고, 상기 말단부는 액체 투과 가능한 멤브레인에 의해서 폐쇄되는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지(52,53).
  22. 적어도 하나의 우물 공간(57-62) 및, 적어도 하나의 상기 우물 공간 내에 위치될 수 있는 피펫(50)을 구비하며, 상기 피펫이 모세관 팁을 가지는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지(52,53).
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 모세관 팁(95)에는 탈착 가능한 슬리이브(96)가 제공된 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  24. 적어도 하나의 우물 공간(57-62) 및, 적어도 하나의 상기 우물 공간 안에 위치될 수 있는 피펫(50)을 구비하며, 적어도 하나의 상기 우물 공간은 베이스 벽에 의해서 접합된 2 개의 평행한 평탄 측벽을 가지고, 베이스 벽은 적어도 하나의 평탄한 면을 포함하고, 상기 평탄한 면의 표면에 대한 직각은 상기 측벽의 평행한 평탄 표면에 대한 직각에 대하여 비수직(非垂直)으로 놓이고, 또한 상기 평탄한 면의 표면에 대한 직각은 상기 측벽의 평행한 평탄 표면에 대한 직각과 동일 평면으로 놓이는 것을 특징으로 하는, 분석 카트리지.
  25. 제 21 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 모세관 팁의 피펫(50)과 멤브레인 팁의 피펫(55)을 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  26. 제 21 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 피펫(55)을 구비하며 그것의 폐쇄된 단부는 경사진 액체 투과 가능한 멤브레인에 의해서 폐쇄되는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 멤브레인은 그것이 부착되는 피펫의 축에 대하여 20 내지 40°의 각도로 평면에 놓이는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  28. 제 21 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 멤브레인 팁의 피펫을 구비하며 그것의 멤브레인 팁 단부는 사각형 단면인 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  29. 제 21 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 탈착 가능한 베이스 부재와 캡 부재를 구비하며, 상기 우물 공간은 상기 베이스 부재 안에 배치되며 상기 캡 부재는 상기 피펫을 운반하도록 배치되는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 캡 부재는 모세관 팁 피펫을 수용하는 수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  31. 제 29 항에 있어서,
    상기 우물 공간들중 적어도 하나는 그것의 상단부에서 부숴지기 쉬운 시일에 의해서 시일되며 상기 캡 부재에는 상기 시일을 천공하도록 배치된 커터(cutter)가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  32. 제 29 항에 있어서,
    상기 베이스 부재는 그 안에 삽입된 모세관 팁의 피펫의 외측을 닦도록 배치된 흡수성 와이퍼를 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  33. 제 21 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지는 멤브레인 팁의 피펫을 구비하고 그것의 기단부는 천공 가능한 자체 시일링 멤브레인에 의해 폐쇄되는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  34. 제 21 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 카트리지 안의 우물 공간은 선형의 배열로 배치되는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  35. 제 21 항 내지 제 24 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 우물 공간의 적어도 하나는 분석 시약을 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 카트리지.
  36. a) 제 21 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 분석 카트리지(23)를 수용할 수 있는 카트리지 홀더(24);
    b)상기 카트리지의 피펫(6)을 상기 카트리지의 선택된 우물 공간 내에 위치시키도록 작동될 수 있는 구동 수단(25);
    c) 상기 카트리지의 피펫에 결합될 수 있어서 액체가 그것의 멤브레인을 통하여 유동하게 하는 개스 압력 적용기(27); 및,
    d) 상기 카트리지의 우물 공간 또는 그것의 피펫으로부터 방사를 검출하도록 작동될 수 있는 방사 검출기(32);를 구비하는 분석 장치.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 방사 검출기는 디지털 카메라를 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 카트리지를 조명하도록 배치된 광원을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  39. 제 36 항에 있어서,
    자석을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  40. 제 36 항에 있어서,
    상기 카트리지를 가열하도록 배치된 히터를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  41. 제 36 항에 있어서,
    상기 장치에 의해서 분석 수행을 제어하도록 배치된 콘트롤러를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  42. 제 36 항에 있어서,
    상기 개스 압력 적용기는 실린더형 하우징 안에 배치된 피스톤과 상기 피스톤을 구동하도록 배치된 구동 모터를 구비하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
  43. 액체가 콘테이너로부터 피펫으로 이전되는 분석 방법으로서, 액체가 들어가는 상기 피펫의 단부가 액체 투과 가능 멤브레인으로 시일되는 것을 특징으로 하는 분석 방법.
  44. 삭제
  45. 생물학적 샘플의 애널라이트(analyte) 또는 생물학적 샘플의 특성에 대한 분석을 위한 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 장치의 사용방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    혈액 또는 혈액-유래 샘플에서의 응고 시간에 대한 분석을 위한 사용방법.
  47. 제 45 항에 있어서,
    체액 또는 체액-유래 샘플 내에서의 단백질 애널라이트에 대한 분석을 위한 사용방법.
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