KR100609765B1 - 프로락틴 저하제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로락틴을 저하시키고 랍단 또는 클레로단 형의 (I),(II),(III),(IV)의 적어도 하나의 바이사이클릭 디테르펜을 포함하는 약제에 관한 것이다:
Figure 112001010655798-pct00022
여기에서, R1은 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이다.

Description

프로락틴 저하제{Agent for lowering prolactin}
본 발명은 프로락틴 저하제에 관한 것이다.
비텍스 아그너스-카스터스(Vitex agnus-catus)(agnus castus, chaste 나무)로부터의 추출물을 월경전 증후군(premenstrual syndrome)을 치료하기 위한 천연 치료제 약물로서 오랫동안 사용하여 왔다. 환자들은 월경 직전에 자주 임상적으로 증가된 프로락틴 함량으로 동반되는 가슴 조임(tenseness)을 호소하였다.
비텍스 아그너스-카스터스로부터의 추출물은 또한 선행 기술에서 임상적 및 약물학적으로 확인될 수 있는 프로락틴을 저하시키는 특성을 갖고 있다. 선행 기술에서 비텍스 아그너스-카스터스중의 월경 전 증후군을 경감시키는 작용을 하는 물질을 특징화하거나 심지어는 분리시키려는 시도가 수차례 있었다.
따라서 1998년 1월 13일, 패컬티 오브 필라소피 앤드 내츄럴 사이언스 오브 바 유니버시티(Faculty of Philisophy and Natural Science of Basle University)에 다니엘 베르게르(Daniel Berger)의 논문[Vitex agnus-catus: Unbedenklichkeit und Wirksamkeit beim pramenstruellen syndrom, Wirkprinzipien and wirkmechanismen eines neu entwickelten Extraktes"(Vitex agnus-catus: Recognized safety und effectivity in the premenstrual syndrome, effective principles and mechanisms of a newly developed extract)]에서 비텍스 아그너스- 카스터스와 관련된 다양한 면을 다루었다.
이 논문에는 약제의 약물학적 특성을 설명하기 위해 고려되는 수개의 상이한 성분이 기재되어 있다.
따라서 비텍스 아그너스-카스터스중 이리도이드 글리코사이드 오쿠빈(iridoid glycosides aucubin), 아그누사이드(agnuside) 및 에우로스토사이드(eurostoside)가 엽 약제 및 과실 약제에서 발견되었다.
또한 친유성 플라보놀스 카스티신(flavonols casticin), 펜둘레틴(penduletin), 크리소스플레놀 D(chrysosplenol D) 및 6-하이드록시카엠프페롤의 3,6,7,4'-테트라메틸 에테르를 과실로부터 분리할 수 있다.
또한 선행 기술에는 프로게스테론, 17α-하이드록시-프로게스테론, 테스토스테론 및 에피테스토스테론을 비텍스 아그너스-카스터스의 과실에서 검출할 수 있다고 기재되어 있다.
상기와 별도로, 총 약 73개의 상이한 화합물, 특히 α-피넨(α-pinene), 사비넨(sabinene), β-펠란드렌(β-phellandrene) 및 4-테르피네올(4-terpineol)과 같은 모노테르펜(monoterpenes) 및 β-카리오필렌(β-caryophyllene), 알로-아로마덴드렌(allo-aromadendrene), 게마크렌 B(germacrene B), 스파툴레놀(spathulenol) 및 τ-카디놀과 같은 세스퀴테르펜(sesqiuterpenes)을 비텍스 아그너스-카스터스의 과실에서 발견할 수 있다.
상기에서 언급한 물질의 부류외에도, 또한 포화, 단일불포화 및 다중불포화 지방산으로 존재하는 상당량의 지방산을 비텍스 아그너스-카스터스의 과실에서 발 견할 수 있다. 따라서, 예를 들면, α-리놀렌산, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 리놀렌산 및 아드렌산을 과실에서 검출할 수 있었다.
또한, 비텍스 아그너스-카스터스의 과실로부터의 정유(essential oil) 연구를 통해 디테르펜의 존재를 밝혀냈다. 상기 언급된 논문은 하기 디테르펜을 비텍스 아그너스-카스터스의 과실로부터 분리하는 정보를 제공한다: 하기 구조식의 로툰디푸란, 비텍실락톤 및 6β,7β-디아세톡시-13-하이드록시-랍다-8,14-디엔:
Figure 112001010655798-pct00024
로툰디푸란 비텍실락톤
Figure 112001010655798-pct00025
6β,7β-디아세톡시-13-하이드록시-랍다-8,14-디엔
선행 기술에서는, 비텍스 아그너스-카스터스로부터의 추출물의 유효한 메카니즘, 및 특정 물질 또는 특정 부류의 물질이 전체 추출물의 약물학적 효능을 설명하는데 적절한지 여부를 밝혀내기 위해 다양한 시험 방법을 수행하였다.
따라서, 예를 들면, 다양한 오피오이드(opioid) 수용체, 벤조디아제핀 수용체, 세로토닌 재흡수 부위, 히스타민-H1 수용체 및 도파민-D2 수용체상에서 측정하였다.
비텍스 아그너스-카스터스로부터의 분획으로 도파민-D2 수용체상에서 수용체 결합 연구의 결과를 확인하고 그로부터 실제 활성 물질을 밝혀내기 위하여, 상기 기재된 선행 기술에서는 비텍스 아그너스-카스터스의 공지된 성분(순수 물질)으로 실험을 수행하였다. 이들 순수 성분들은 아우쿠빈(aucubin), 카스티신, 호모오리엔틴, 리놀레산, 루테올린-7-글리코사이드, 오리엔틴 및 디테르펜 비텍신, 로툰디푸란, 6β,7β-디아세톡시-13-하이드록시-랍다-8,14-디엔이다.
그러나, 상기 논문 단원 2.3.4.5장의 154페이지상에는 시험 물질들중에는 단일 물질로서 상기 활성을 설명할 수 있게 하는 충분히 낮은 IC50값을 갖는 것 및 이로써 비텍스 아그너스-카스터스로부터의 전체 추출물 또는 친유성 헥산 분획의 약물학적 효능을 갖는 것이 없다고 명확하게 언급되어 있다.
선행 기술에서 출발하여, 본 발명의 목적은 월경전 증후군 치료용 약제를 약제학적 제형으로 제조할 수 있는 비텍스 아그너스-카스터스의 과실로부터의 순수한 물질을 제공하는 것이었다.
이 목적은 청구항 제 1항에 따른 약제 및 청구항 제 12항 및 제 14항에 따른 신규한 물질에 의해 달성된다.
본 발명의 구성에서, 바이사이클릭 디테르펜 부류의 화합물이 래트로부터 유 래된 배양된 뇌하수체 세포상에서 프로락틴을 저하시키는 효능을 갖는다고 밝혀졌다. 이 메카니즘을 인간에게 전이시킬 수 있는 것도 매우 가능하다.
본 명세서에서 유효한 디테르펜은 랍단형 및 클레로단 형의 골격 구조를 가질 수 있다:
Figure 112001010655798-pct00026
랍단 구조 클레로단 구조
특히, 배양된 뇌하수체 세포상에서 하기 일반식 (I) 내지 (IV)의 화합물로 프로락틴을 저하시키는 효능을, 동시에 낮은 세포독성으로 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다:
Figure 112001010655798-pct00027
Figure 112001010655798-pct00028
상기 식에서,
R1은 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이고;
일반식 (I) 또는 (II)의 경우, 고리 A 및/또는 B가 임의로 적어도 하나의 OX 라디칼(여기에서, X는 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이다)로 1,2,3,6,7,8 또는 9번 위치에서 치환되며;
일반식 (III) 또는 (IV)의 경우, 고리 A 및/또는 B가 임의로 적어도 하나의 OX 라디칼(여기에서, X는 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이다)로 1,2,3,4,6,7 또는 8번 위치에서 치환되고;
17,18,19 및 20번 위치에 있는 적어도 하나의 탄소 원자가 임의로 OX 라디칼(여기에서, X는 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이다)로 치환되며;
17,18,19 및 20번 위치에 있는 적어도 하나의 CH3 그룹이 임의로 하나의 COOH 그룹으로 치환되며;
고리의 1,2,3,6 또는 7번 위치중 적어도 하나가 임의로 케토 그룹이고;
적어도 하나의 이중결합이 임의로 식 (I) 및 (III)의 고리의 1,2,3,6,7,8,8(17)번 위치에 존재하며;
적어도 하나의 이중결합이 임의로 식 (II) 및 (IV)의 고리의 1,2,3,4(18),6,7,8,8(17)번 위치에 존재한다.
또한, 하기 화합물이 본 발명의 바람직한 구체예이다:
Figure 112001010655798-pct00029
Figure 112001010655798-pct00030
및 클레로다-Y,14-디엔-13-올(여기에서, Y는 고리클레로다-Y,14-디엔-13-올, 여기에서, Y는 고리의 1,2,3,4(18),6,7 또는 8(17)번 위치이다)이고;
클레로다-Y,Z,14-트리엔-13-올(여기에서, Y 또는 Z는 고리의 1,3번 또는 1,4(18)번 또는 1,6번 또는 1,7번 또는 1,8(17)번 또는 고리의 2,4(18)번 또는 2,6번 또는 2,7번 또는 2,8(17)번 또는 고리의 4(18),6번 또는 4(18),7번 또는 4(18),8(17)번 또는 고리의 6,8(17)번 위치이다).
분획화되는 친유성 추출법으로 비텍스 아그너스-카스터스 과실의 에탄올성 수출물부터 유사 화합물을 농축화하고 특징화하며, 그들의 구조를 측정하는 것이 가능하였다.
특히, 중간쇄 길이의 탄화수소 C5-C10과 같은 고도의 친유성 용매, 특히 n-헥산으로 추출하여 프로락틴을 저하시키는 효능의 강한 농축물을 얻었다. 또한, 임계초과(supercritical)의 탄화수소로 비텍스 아그너스-카스터스 과실로부터 추출하여 일반식 (I) 내지 (IV)에 따른 화합물로 압축(reduce)될 수 있는 유효 성분(pricinple)의 강한 농축물을 얻었다.
본 발명에 따른 상기에 나타낸 구조식의 모든 화합물이 래트의 뇌하수체로부터 프로락틴이 젖샘 자극 세포상으로 방출되는 것을 억제하는 것으로 나타났다.
별개의 세포 독성에 대한 연구에서, 본 발명에 따라 분리되고 특징화된 모든 화합물은 그들을 약제학적 제제로 특히 흥미롭게하는 사실인 낮은 세포독성을 나타낸다고 밝혀졌다.
또한, 상기 지정된 물질은 인간 재조합 도파민-D2수용체와 결합한다고 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 장점 및 특성은 실시예의 설명 및 도면으로 나타내고, 여기에서, 도 1은 래트의 배양된 뇌하수체 세포로부터의 프로락틴의 방출에 대한 바이사이클릭 디테르펜의 효능을 나타낸다.
그 자체로서 공지된 방법인 분해(maceration) 또는 삼투(percoloation)에 의해 유기 용매 또는 유기 용매와 물 또는 임계 초과의 이산화탄소의 혼합물로 프락투스 아그니 캐스티(Frutus Agni casti)으로부터 에탄올 추출물을 제조하였다.
상기 목적을 위해, 바람직하게 20 내지 60℃ 온도에서 50:50 내지 90:10 비의 에탄올과 물의 혼합물을 사용하였다.
상기 방법으로 수득한 추출물을 상이한 극성을 갖는 두개의 비혼합성 상 사이에 분배하였다. 여기에서, 알칸, 할로겐화된 탄화수소, 케톤, 에스테르를 친유성 상, 알콜 및 물을 친수성 상으로 사용하였다. 이롭게는, 동일한 부피의 C5 내지 C7 알칸 및 1:2 내지 1:10 비의 에탄올/물을 사용하였다.
친유성 상은 프로락틴 저하 활성을 갖고, 예를 들면 그 자체로서 공지된 고압 액체 크로마토그래피 및 분취용 층 크로마토그래피와 같은 공지된 방법의 도움으로 추가 정제될 수 있다.
추출물을 1kg의 비텍스 아그너스 카스터스의 다진 과실로부터 10ℓ의 에탄올/물 6/4(v/v)로 삼투하여 제조하였다. 그로부터 얻고 1.75g의 건잔류물을 갖는 농축된 추출물을 분리용 깔때기중의 375㎖의 15% EtOH 내지 375㎖의 n-헥산사이에 분배하고, n-헥산은 제거하고, 수성상을 n-헥산과 진탕시켜 재추출하였다.
감압하에서 농축시킨 후, 헥산상을 혼합하여 300mg의 잔류물을 수득하였다.
그렇게 수득한 잔류물을 추가로 고압 액체크로마토그래피하여 분리하였다. 이를 위해 21.4 x 300mm 크기의 칼럼을 고정상으로 8μm 의 입자 크기를 갖는 C-18 물질과 함께 사용하였다. 크로마토그래피를 용매로서 아세토니트릴/물 60/40의 혼합물의 10㎖/분의 흐름에서 수행하였다. 샘플을 충전시킨 후, 아세토니트릴 함량을 60분내에 100%로 일차로(linearly) 증가시켰다.
모든 디테르펜을 350 내지 450㎖ 부피로 용출시켰다. 300mg의 헥산상으로부터 약 38mg의 디테르펜 혼합물을 수득하였다. 디테르펜을 적절하게 분획형으로 모았다.
단일 물질을 위해 추가로 하기 기술에 따른 상이한 유동제들을 사용하여, 그 렇게 수득한 디테르펜 혼합물을 1mm 두께의 층을 갖는 실리카겔 층상에서 분취용 층 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 아니스산(anisic) 알데히드 시약(DAB 10, 1997)으로 검출하였다. 박층 플레이트상의 순수한 디테르펜 띠(zone)를 클로로포름/메탄올의 도움으로 용출하고 결합시킨 기체 크로마토그래피 질량 분광분석법으로 분석하였다.
98-146(도 1에서 "146"으로 칭함)의 제조:
6β-아세톡시-9α-하이드록시-15,16-에폭시-13(16),14-랍다디엔(로툰디푸란)
Figure 112001010655798-pct00001
유동제 : 클로로포름/메탄올 95/5
Rf 값: 0.75
GC-MS에서 비유도된 물질의 특수 단편:
m/z =362[M]+, 344, 302, 287, 284, 207, 150, 135, 95, 81.
98-119(도 1에서 "119"으로 칭함)의 제조:
클레로다-y,14-디엔-13-올
유동제 : 클로로포름/메탄올 95/5
Rf 값: 0.63
GC-MS에서 비유도된 물질의 특수 단편:
m/z =290[M]+, 272, 257, 243, 229,191,189,
Figure 112001010655798-pct00002
98-153(도 1에 표시되지 않음)의 제조:
x,13-디하이드록시-14-랍덴
유동제 : 클로로포름/메탄올 95/5
Rf 값: 0.37
GC-MS에서 비유도된 물질의 특수 단편:
m/z =290[M-H2O]+,275, 272, 257,191,177
Figure 112001010655798-pct00003
98-152(도 1에서 표시되지 않음)의 제조:
6β,7β-디아세톡시-13-하이드록시-랍다-8,14-디엔
유동제 : 클로로포름/메탄올 99/1
유동거리 16cm, 전개 3x
Rf 값: 0.5
GC-MS에서 비유도된 물질의 특수 단편:
m/z =346[M-60]+, 307, 304, 286, 247, 205, 187, 177, 135
Figure 112001010655798-pct00031
98-166(도 1에서 "166"으로 칭함)의 제조:
x-하이드록시-y-케토-15,16-에폭시-13(16),14-랍다디엔
유동제 : 클로로포름/n-헥산 90/10
전개 3x , 유동거리 16cm
Rf 값: 0.74
GC-MS에서 비유도된 물질의 특수 단편:
m/z =318[M]+, 300, 285, 193, 166, 95, 81
Figure 112001010655798-pct00005
98-167(도 1에서 "167"으로 칭함)의 제조:
x-아세톡시-13-하이드록시-랍다-y,14-디엔
유동제 : 클로로포름/n-헥산 90/10
전개 3x , 유동거리 16cm
Rf 값: 0.55
GC-MS에서 비유도된 물질의 특수 단편:
m/z =330[M-H2O]+, 288, 270, 255, 249,189,132,119,71
Figure 112001010655798-pct00006
프로락틴 방출에 대한 영향:
자리 등(Jarry et, al.,)의 [Experimental and Clinical Endocrinology, Vol. 102,(1994) 448-454]에 기재된 바와 같이, 수컷 래트의 배양된 뇌하수체 세포로부터 프로락틴의 방출을 측정하였다. 디테르펜을 에탄올 용액중의 세포 배양액에 가하였다. 상응하는 에탄올 농축액 및 도파민도 대조군으로서 함께 수행하였다.
보충되지 않은 배지중에서 인큐베이션된 세포중의 상층액의 측정된 프로락틴 농도의 평균값을 동일하게 100%으로 세팅시켰다. 디테르펜이 프로락틴의 방출을 현저하게 저하시켰다. 상기 결과를 도 1에 나타내었다. 이것은 바이사이클릭 디테르 펜으로 래트의 배양된 뇌하수체 세포로부터 프로락틴의 방출을 저하시킨다는 것을 보여준다. 대조군으로서, 배지, 에탄올 및 10-4 몰농도의 도파민(=DA-4M)이 첨가된 배지도 함께 수행하였다. 농도는 배지 1㎖당 디테르펜 1g으로 표시한다.





Claims (19)

  1. 로툰디푸란, 스클라레올(sclareol), 라릭솔 아세테이트(larixol acetate), 7α-하이드록시-만눌, (+)하드위키산 ((+)hardwickiic acid), 크로레킨산 (crolechinic acid), 하우트리와산 (hautriwaic acid), 엔트-15,16-에폭시-9αH-랍다-13(16)14-디엔-3β,8α-디올, 솔리다게논(solidagenon) 및 15,16-에폭시-8(17),14,16-랍다트리엔-19-오산 메틸 에스테르를 제외한 적어도 하나의 일반식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 랍단 또는 클레로단 형의 적어도 하나의 바이사이클릭 디테르펜을 포함하는, 월경전 증후군, 유방통, 또는, 과소월경 또는 무월경으로부터 선택되는 월경 주기 질환 치료용 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00032
    상기 식에서,
    R1은 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이고;
    일반식 (I) 또는 (II)의 경우, 고리 A 및/또는 B가 임의로 적어도 하나의 OX 라디칼(여기에서, X는 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이다)로 1,2,3,6,7,8 또는 9번 위치에서 치환되며;
    일반식 (III) 또는 (IV)의 경우, 고리 A 및/또는 B가 임의로 적어도 하나의 OX 라디칼(여기에서, X는 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이다)로 1,2,3,4,6,7 또는 8번 위치에서 치환되고;
    17,18,19 및 20번 위치에 있는 적어도 하나의 탄소 원자가 임의로 OX 라디칼(여기에서, X는 H, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 아실이다)로 치환되며;
    17,18,19 및 20번 위치에 있는 적어도 하나의 CH3 그룹이 임의로 하나의 COOH 그룹으로 치환되고;
    고리의 1,2,3,6 또는 7번 위치중 적어도 하나가 임의로 케토 그룹이며;
    적어도 하나의 이중결합이 임의로 식 (I) 및 (III)의 고리의 1,2,3,6,7,8,8(17)번 위치에 존재하고;
    적어도 하나의 이중결합이 임의로 식 (II)의 고리의 1,2,3,6,7,8,8(17)번 위치 및 식 (IV)의 고리의 1,2,3,4(18),6,7,8,8(17)번 위치에 존재한다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00008
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00013
  7. 제 1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00014
  8. 제 1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00015
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00017
  11. 제 1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00018
  12. 제 1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00019
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 클레로다-Y,14-디엔-13-올(여기에서, Y는 고리의 1,2,3,4(18),6,7 또는 8(17)번 위치이다).
  16. 클레로다-Y,14-디엔-13-올을 포함하는 월경전 증후군, 유방통, 또는, 과소월경 또는 무월경으로부터 선택되는 월경 주기 질환 치료용 조성물(여기에서, Y는 고리의 1,2,3,4(18),6,7 또는 8(17)번 위치이다).
  17. 클레로다-Y,Z,14-트리엔-13-올(여기에서, Y 또는 Z는 고리의 1,3번 또는 1,4(18)번 또는 1,6번 또는 1,7번 또는 1,8(17)번 또는 고리의 2,4(18)번 또는 2,6번 또는 2,7번 또는 2,8(17)번 또는 고리의 4(18),6번 또는 4(18),7번 또는 4(18),8(17)번 또는 고리의 6,8(17)번 위치이다).
  18. 클레로다-Y,Z,14-트리엔-13-올을 포함하는 월경전 증후군, 유방통, 또는, 과소월경 또는 무월경으로부터 선택되는 월경 주기 질환 치료용 조성물(여기에서, Y 또는 Z는 고리의 1,3번 또는 1,4(18)번 또는 1,6번 또는 1,7번 또는 1,8(17)번 또는 고리의 2,4(18)번 또는 2,6번 또는 2,7번 또는 2,8(17)번 또는 고리의 4(18),6번 또는 4(18),7번 또는 4(18),8(17)번 또는 고리의 6,8(17)번 위치이다).
  19. 하기 일반식을 갖는 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 월경전 증후군, 유방통, 또는, 과소월경 또는 무월경으로부터 선택되는 월경 주기 질환 치료용 조성물:
    Figure 112006020505080-pct00033
    ;
    Figure 112006020505080-pct00034
    (로툰디푸란);
    Figure 112006020505080-pct00035
    ;
    Figure 112006020505080-pct00036
    (스클라레올); 및
    Figure 112006020505080-pct00037
    (솔리다게논).
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