JP2003521457A - プロラクチン低下薬 - Google Patents

プロラクチン低下薬

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Abstract

(57)【要約】 本発明はプロラクチンを低下させ、そして少なくとも１つのラブダン又はクレロダン型（Ｉ），（II），（III)，（IV）（ここでＲ1 はＨ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシルである）の二環式ジテルペンを含んでなる薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はプロラクチン低下薬に関する。
【０００２】 ハマゴウ属のセイヨウニンジンボク（Ｖｉｔｅｘ ａｇｎｕｓ−ｃａｓｔｕｓ
）（ａｇｎｕｓ ｃａｓｔｕｓ，ｃｈａｓｔｅ ｔｒｅｅ）由来の抽出物は、月
経前症候群の処置のための天然の治療薬において長い間使用されてきた。月経前
の短期間、患者はしばしば臨床的にプロラクチン量の増大を伴う胸の張りを訴え
る。
【０００３】 ハマゴウ属のセイヨウニンジンボク由来の抽出物は、従来技術において臨床的
に、かつ薬理学的に更に確かめられうる、プロラクチン低下特性を有する。月経
前症候群の緩和にとって重要なハマゴウ属のセイヨウニンジンボク中のそれらの
物質を特徴づけ、又は単離までするための試みが、従来技術において多く試みら
れてきた。
【０００４】 この様に、Ｄａｎｉｅｌ Ｂｅｒｇｅｒによる、“Ｖｉｔｅｘ ａｇｎｕｓ−
ｃａｓｔｕｓ：Ｕｎｂｅｄｅｎｋｌｉｃｈｋｅｉｔ ｕｎｄ Ｗｉｒｋｓａｍｋ
ｅｉｔ ｂｅｉｍ ｐｒｅｅｍｅｎｓｔｒｕｅｌｌｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍ，Ｗｉ
ｒｋｐｒｉｎｚｉｐｉｅｎ ａｎｄ Ｗｉｒｋｍｅｃｈａｎｉｓｍｅｎ ｅｉｎ
ｓ ｎｅｕ ｅｎｔｗｉｃｋｅｌｔｅｎ Ｅｘｔｒａｋｔｅｓ”［Ｖｉｔｅｘ
ａｇｎｕｓ−ｃａｓｔｕｓ：Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅ
ｆｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｓｙｎｄｒ
ｏｍｅ，ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍｓ ｏｆ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｅｘｔｒａｃｔ］と題さ
れた、バーゼル大学哲学自然科学部での、１９９８年１月１３日の論文は、ハマ
ゴウ属のセイヨウニンジンボクと関連づけられる多くの観点を扱う。
【０００５】 この論文は、前記薬剤の薬理学的特性の説明について考慮した、多くの異なる
成分を記載している。
【０００６】 次の様に、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボクにおいて、アウクビン、アグヌ
シド（ａｇｎｕｓｉｄｅ）及びユーロシド（ｅｕｒｏｓｉｄｅ）が、葉の薬剤及
び果実の薬剤、その両方の中に見出される。
【０００７】 更に親油性のフラボノール類カスチシン（ｃａｓｔｉｃｉｎ）、ペンジュレチ
ン（ｐｅｎｄｕｌｅｔｉｎ）、クリソスプレノールＤ（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎ
ｏｌ Ｄ）及び６−ヒドロキシケンペロールの３，６，７，４’−テトラメチル
エーテルを、果物から単離することができた。
【０００８】 従来技術は更に、プロゲステロン、１７α−ヒドロキシ−プロゲステロン、テ
ストステロン及びエピテストステロンを、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボク中
で検出することができたことを記載している。
【０００９】 これとは別に、合計で約７３の異なる化合物がハマゴウ属のセイヨウニンジン
ボクの果実において見出すことができ、特にモノテルペン、例えばα−ピネン、
サビネン、β−フェランドレン及び４−テルピネオール、並びにセスキテルペン
、例えばカリオフィレン、アロ−アロマデンドレン、ゲルマクレンＢ、スパチュ
レノール（ｓｐａｔｈｕｌｅｎｏｌ）及びτ−カジノールである。
【００１０】 既に上文で言及した物質のクラス以外にも、大量の脂肪酸がハマゴウ属のセイ
ヨウニンジンボクの果実において更に見出すことができ、これらは飽和、単不飽
和及び多不飽和脂肪酸である。次の様に、例えばα−リノレン酸、オレイン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、リノレン酸及びアドレン酸（ａｄｒｅｎｉｃ ａ
ｃｉｄ）が前記果実中で検出された。
【００１１】 ハマゴウ属のセイヨウニンジンボクの果実由来の精油の更なる調査も、ジテル
ペンの存在を発見した。上文で言及した論文は、以下のジテルペンが、ハマゴウ
属のセイヨウニンジンボクの果実から単離されたという情報を提供している：
【００１２】 ロツンジフラン（ｒｏｔｕｎｄｉｆｕｒａｎ）、ビテキシラクトン（ｖｉｔｅ
ｘｉｌａｃｔｏｎｅ）及び６β，７β−ジアセトキシ−１３−ヒドロキシ−ラブ
ダ−８，１４−ジエンであり、これらの構造式を以下に表す；
【化１６】
【化１７】
【００１３】 従来技術において、多くの試験方法が、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボク由
来の抽出物の有効な機構、及び特定の物質又は特定のクラスの物質が完全な抽出
物の薬理学的効果の調査に適しているかどうかについて見出すために行われた。
【００１４】 次の様に、例えば測定は様々なオピオイド受容体、ベンゾジアゼピン受容体、
セロトニン再取込み部位、ヒスタミンＨ1 受容体及びドーパミンＤ2 受容体に対
して行われた。
【００１５】 ドーパミンＤ2 受容体に対しての、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボク由来の
画分を用いる受容体の結合の研究の結果を証明し、そしてそれによって真の活性
物質を発見するために、上述した従来技術において、ハマゴウ属の既知の成分（
純物質）を用いて実験を行った。これらの純粋な成分はアウクビン、カスチシン
、ホモオリエンチン（ｈｏｍｏｏｒｉｅｎｔｉｎ）、リノレン酸、ルテオリン−
７−グリコシド、オリエンチン、及びジテルペン、ビテキシン（ｖｉｔｅｘｉｎ
）、ロツンジフラン、６β，７β−ジアセトキシ−１３−ヒドロキシ−ラブダ−
８，１４−ジエンであった。
【００１６】 しかし、前記の論文は１５４ページ上の２．３．４．５章において、単一物質
として、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボク由来の完全な抽出物又は親油性ヘキ
サン画分の活性及びそれによる薬理学的作用を試験することができる様な、十分
に低いＩＣ50 値を持つ物質が無かったことを明快に述べている。
【００１７】 この従来技術から出発して、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボクの果実由来の
純物質を提供することが目的であり、それによって月経前症候群を処置するため
の薬剤が医薬製剤において製造されうる。
【００１８】 この目的は、請求項１に記載の薬剤並びに請求項１２及び１４に記載の新規物
質によって達成される。
【００１９】 本発明の骨格において、驚いたことに二環式のクラスのジテルペン由来の化合
物が、ラット由来の培養下垂体細胞に対して、プロラクチン低下作用を有するこ
とが明らかになった。この機構は、ヒトに移すことができると大いに思われる。
【化１８】
【００２０】 ここで、前記の有効なジテルペンは、ラブダン（ｌａｂｄａｎｅ）型及びクレ
ロダン（ｃｌｅｒｏｄａｎｅ）型の両方の骨格構造を有することがある：
【００２１】 特に、培養下垂体細胞に対するプロラクチン低下作用は、同時に低い細胞毒性
を有する次の一般式Ｉ〜IVに従う化合物によって達成されうる：
【化１９】
【化２０】 ［但し、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシルであり； ここで、一般式（Ｉ）又は（II）の場合において環Ａ及び／又はＢは、任意に１
，２，３，４，６，７，８又は９位において少なくとも１つのＯＸ遊離基（但し
Ｘ＝Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシル）で置換され； ここで、一般式（III)又は（IV）の場合において環Ａ及び／又はＢは、任意に１
，２，３，４，６，７、又は８位において少なくとも１つのＯＸ遊離基（但しＸ
＝Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシル）で置換され； ここで、任意に少なくとも１つの、１７，１８，１９及び２０位の炭素原子が、
ＯＸ遊離基（但しＸ＝Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシル）で置換さ
れ； ここで、任意に少なくとも１つの、１７，１８，１９及び２０位のＣＨ3 基が、
１つのＣＯＯＨ基によって置換され； ここで、任意に少なくとも１つの、環の１，２，３，６、又は７位がケト基であ
り；そして ここで、任意に少なくとも１つの二重結合が、式（Ｉ）及び（III)の１，２，３
，６，７，８，８（１７）位において環に存在し；そして ここで、任意に少なくとも１つの二重結合が、式（II）及び（IV）の１，２，３
，４（１８），６，７，８，８（１７）位において環に存在する］。
【００２２】 更に次の化合物；
【化２１】
【化２２】 並びにクレロダ−Ｙ，１４−ジエン−１３−オール［但し、Ｙ＝環の１，２，３
，４（１８），６，７又は８（１７）位］：及び クレロダ−Ｙ，Ｚ，１４−トリエン−１３−オール［但し、Ｙ又はＺ＝環の１
，３、又は１，４（１８）又は１，６又は１，７又は１，８（１７）位あるいは
環の２，４（１８）又は２，６又は２，７又は２，８（１７）位あるいは環の４
（１８），６又は４（１８），７又は４（１８），８（１７）位あるいは環の６
，８（１７）位］が、本発明の好ましい態様である。
【００２３】 分画した親油性の抽出によって、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボクの果実か
らのエタノール−水抽出物由来の類似の化合物を強化し、そして特徴づけ、そし
てそれらの構造を決定することが可能であった。
【００２４】 特に高い親油性のある溶媒、例えば中程度の鎖長の炭化水素Ｃ5 〜Ｃ10、特に
ｎ−ヘキサンによる抽出は、プロラクチン低下作用の強力な強化をもたらした。
更に、ハマゴウ属のセイヨウニンジンボクの果実からの、超臨界二酸化炭素によ
る抽出は、一般式Ｉ〜IVに従う化合物に還元されうる、有効な原理の強力な強化
を認めた。
【００２５】 本発明に従う、構造式を上文で表した全ての化合物が、ラットの下垂体由来の
乳腺刺激細胞に対して放出されるプロラクチンの阻害を示す。
【００２６】 細胞毒性に対する別の研究において、本発明に従い単離し、そして特徴づけた
化合物の全てが、低い細胞毒性を示し、医薬製剤の観点においてそれらを特に魅
力的にするという事実が明らかとなった。
【００２７】 列挙した物質も、ヒト組み換えドーパミンＤ2 受容体に結合することが更に明
らかとなった。
【００２８】 本発明の更なる利点及び特徴は、態様の説明及び図に起因する。
【００２９】 セイヨウニンジンボク（Ｆｒｕｃｔｕｓ Ａｇｎｉ ｃａｓｔｉ）からのエタ
ノール抽出物は、本質的に知られている方法で、有機溶媒又は有機溶媒と水との
混合物又は超臨界二酸化炭素を用いる単離又は濾過によって製造される。
【００３０】 このために、好ましくは５０：５０〜９０：１０の比のエタノールと水との混
合物が、２０〜６０℃で使用される。
【００３１】 この方法で得られる抽出物は、異なる極性を有する２つの非混和性の層の間に
分配される。ここで、アルカン、ハロゲン化炭素水素、ケトン、エステルが親油
性の層として使用され、そしてアルコール及び水が親水性の層として使用される
。有利に、等量のＣ5 −Ｃ7 のアルカン及び１：２〜１：１０の比のエタノール
／水の混合物が使用される。
【００３２】 前記の親油性の層は、プロラクチン低下活性を含み、そして既知の方法、例え
ば本質的に知られている方法の高圧液体クロマトグラフィー及び予備的な薄層ク
ロマトグラフィーを用いて更に精製されうる。
【００３３】 １kgの押しつぶしたハマゴウ属のセイヨウニンジンボクの果実からの抽出物は
、１０Ｌのエタノール／水 ６／４（ｖ／ｖ）を用いた濾過によって製造される
。これから製造し、そして１．７５ｇの乾燥残査を有する濃縮抽出物を、分液ロ
ート内で３７５mlの１５％エタノールと３７５mlのｎ−ヘキサンとの間に分配し
、ｎ−ヘキサン層を回収し、そして水層を、再びｎ−ヘキサンを用いて振とうす
ることで抽出する。
【００３４】 低圧下での濃縮の後、一緒のヘキサン層は３００mgの残査を与える。
【００３５】 その様に得た残査を、高圧液体クロマトグラフィーによって更に分離する。こ
れのために、２１．４×３００mmの寸法を有するカラムが、固定層としての８μ
ｍの粒度を有するＣ−１８材料と一緒に使用される。クロマトグラフィーは、溶
媒としてのアセトニトリル／水 ６０／４０の混合物の１０ml／分の流速で行う
。試料の充填の後、アセトニトリル含量は、６０分以内に直線的に１００％まで
増大する。
【００３６】 全てのジテルペンが、３５０〜４５０mlの容積で溶出する。３００ｇのヘキサ
ン層から、約３８mgのジテルペン混合物が得られる。前記のジテルペンは画分の
型で適当に回収される。
【００３７】 この様に得られたジテルペン混合物の更なる精製は、１mmの層の厚さを有する
シリカゲル層上での、異なる溶出液を用いる薄層クロマトグラフィーによって更
に下文の単一物質のための記載に従い、行う。検出はアニスアルデヒド試薬（Ｄ
ＡＢ１０，１９９７）で行う。薄層プレート上の純粋なジテルペンの領域はクロ
ロホルム／メタノールで溶出され、そして組み合わせたガスクロマトグラフィー
質量分析計によって解析される。
【００３８】 ９８−１４６（図１において“１４６”と表す）の製造： ６β−アセトキシ−９α−ヒドロキシ−１５，１６−エポキシ−１３（１６），
１４−ラブダジエン（ロツンジフラン）
【化２３】 溶出液：クロロホルム／メタノール ９５／５ Ｒｆ値：０．７５ ＧＣ−ＭＳにおける非誘導体化物質の特徴的なフラグメント： ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ］＋，３４４，３０２，２８７，２８４，２０７，１５０，
１３５，９５，８１．
【００３９】 ９８−１１９（図１において“１１９”と表す）の製造： クレロダ−ｙ，１４，−ジエン−１３−オール 溶出液：クロロホルム／メタノール ９５／５ Ｒｆ値：０．６３ ＧＣ−ＭＳにおける非誘導体化物質の特徴的なフラグメント： ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ］＋，２７２，２５７，２４３，２２９，１９１，１８９，
【化２４】
【００４０】 ９８−１５３（図１に示さない）の製造： ｘ，１３−ジヒドロキシ−１４−ラブデン 溶出液：クロロホルム／メタノール ９５／５ Ｒｆ値：０．３７ ＧＣ−ＭＳにおける非誘導体化物質の特徴的なフラグメント： ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ−Ｈ２０］＋，２７５，２７２，２５７，１９１，１７７
【化２５】
【００４１】 ９８−１５２（図１に示さない）の製造： ６β，７β−ジアセトキシ−１３−ヒドロキシ−ラブダ−８，１４−ジエン 溶出液：クロロホルム／メタノール ９９／１ 流れ距離１６cm、展開３回 Ｒｆ値：０．５ ＧＣ−ＭＳにおける非誘導体化物質の特徴的なフラグメント： ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ−６０］＋，３０７，３０４，２８６，２４７，２０５，１
８７，１７７，１３５
【化２６】
【００４２】 ９８−１６６（図１において“１６６”と表す）の製造： ｘ−ヒドロキシ−ｙ−ケト−１５，１６−エポキシ−１３（１６），１４−ラブ
ダジエン 溶出液：クロロホルム／ｎ−ヘキサン ９０／１０ 展開３回、流れ距離１６cm Ｒｆ値：０．７４ ＧＣ−ＭＳにおける非誘導体化物質の特徴的なフラグメント： ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ］＋，３００，２８５，１９３，１６６，９５，８１
【化２７】
【００４３】 ９８−１６７（図１において“１６７”と表す）の製造： ｘ−アセトキシ−１３−ヒドロキシ−ラブダ−ｙ，１４−ジエン 溶出液：クロロホルム／ｎ−ヘキサン ９０／１０ 展開３回、流れ距離１６cm Ｒｆ値：０．５５ ＧＣ−ＭＳにおける非誘導体化物質の特徴的なフラグメント： ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ−Ｈ２０］＋，２８８，２７０，２５５，２４９，１８９，
１３２，１１９，７１
【化２８】
【００４４】 プロラクチン放出に対する影響； 雄のラットの培養下垂体細胞からのプロラクチン放出の決定は、Ｊａｒｒｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０２，（１９９４）４４８−４５４に記載さ
れている様に行った。前記のジテルペンを、エタノール溶液中の細胞培養液に加
えた。相当するエタノール濃度及びドーパミンをコントロールとして一緒に行っ
た。
【００４５】 添加してない培地中でインキュベートした細胞の上清の、測定したプロラクチ
ン濃度の平均値は、ほぼ１００％となる様に設定される。前記のジテルペンは、
プロラクチンの放出を有意に低下させる。結果を図１に表す。それは二環式のジ
テルペンを介した、ラットの培養下垂体細胞のプロラクチン放出の低下を示して
いる。コントロールとして、培地、培地＋エタノール及び１０-4Ｍドーパミン（
＝ＤＡ−４Ｍ）を一緒に行った。濃度は培地１ml当たりのジテルペンのmgを示す
。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１はラットの培養下垂体細胞からのプロラクチン放出に対する、二環式ジテ
ルペンの影響を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/12 Ａ６１Ｐ 5/12 15/00 15/00 // Ｃ０７Ｄ 307/42 Ｃ０７Ｄ 307/42 307/58 307/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＢＲ，ＣＮ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 ポップ，ミヒャエル ドイツ連邦共和国，デー−91207 ラウフ ／ペグニッツ，バインベルクシュトラーセ ３ (72)発明者 クリストフェル，フォルカー ドイツ連邦共和国，デー−92369 ゼンゲ ンタール，ベルクシュトラーセ 11 (72)発明者 シュペングラー，バルバラ ドイツ連邦共和国，デー−92318 ノイマ ルクト／オーペーエフ．，カルル−シュパ イエラー−シュトラーセ 16 Ｆターム(参考） 4C037 HA06 JA04 4C086 AA01 AA02 BA03 MA01 MA04 MA08 MA09 NA14 ZA81 ZC04 4C088 AB12 AC04 BA32 CA08 CA09 CA10 CA14 NA14 ZA81 ZC04 4C206 AA01 AA02 CA10 CA14 DB04 DB56 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC04

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）、（II）、（III)又は（IV）： 【化１】 ［但し、Ｒ1 ＝Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシルであり； ここで、一般式（Ｉ）又は（II）の場合において環Ａ及び／又はＢは、任意に１
    ，２，３，６，７，８又は９位において少なくとも１つのＯＸ遊離基（但しＸ＝
    Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシル）で置換され； ここで、一般式（III)又は（IV）の場合において環Ａ及び／又はＢは、任意に１
    ，２，３，４，６，７、又は８位において少なくとも１つのＯＸ遊離基（但しＸ
    ＝Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシル）で置換され； ここで、任意に少なくとも１つの、１７，１８，１９及び２０位の炭素原子が、
    ＯＸ遊離基（但しＸ＝Ｈ，Ｃ1 −Ｃ3 アルキル又はＣ1 −Ｃ3 アシル）で置換さ
    れ； ここで、任意に少なくとも１つの、１７，１８，１９及び２０位のＣＨ3 基が、
    １つのＣＯＯＨ基によって置換され； ここで、任意に少なくとも１つの、環の１，２，３，６、又は７位がケト基であ
    り；そして ここで、任意に少なくとも１つの二重結合が、式（Ｉ）及び（III)の環の１，２
    ，３，６，７，８，８（１７）位において存在し；そして ここで、任意に少なくとも１つの二重結合が、式（II）及び（IV）の環の１，２
    ，３，４（１８），６，７，８，８（１７）位において存在する］に記載の、ラ
    ブダン（ｌａｂｄａｎｅ）又はクレロダン（ｃｌｅｒｏｄａｎｅ）型の少なくと
    も１つの二環式ジテルペンを含むプロラクチン低下薬。
  2. 【請求項２】 次の式； 【化２】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  3. 【請求項３】 次の式； 【化３】 、特に 【化４】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  4. 【請求項４】 次の式； 【化５】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  5. 【請求項５】 次の式； 【化６】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  6. 【請求項６】 次の式； 【化７】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  7. 【請求項７】 次の式； 【化８】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  8. 【請求項８】 次の式； 【化９】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  9. 【請求項９】 次の式； 【化１０】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  10. 【請求項１０】 次の式； 【化１１】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  11. 【請求項１１】 次の式； 【化１２】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  12. 【請求項１２】 次の式； 【化１３】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  13. 【請求項１３】 次の式； 【化１４】 、特に 【化１５】 を有する化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載のプロラクチン低下薬
    。
  14. 【請求項１４】 月経前症候群、乳房痛、月経周期の障害、特に過少月経又
    は無月経の処置のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の特に１つのプ
    ロラクチン低下薬の使用。
  15. 【請求項１５】 クレロダ−Ｙ，１４−ジエン−１３−オール（ここで、Ｙ
    ＝環の１，２，３，４（１８），６，７又は８（１７）位）。
  16. 【請求項１６】 クレロダ−Ｙ，１４−ジエン−１３−オール（ここで、Ｙ
    ＝環の１，２，３，４（１８），６，７又は８（１７）位）の、プロラクチン低
    下薬としての又は月経前症候群、乳房痛、月経周期の障害、特に過少月経若しく
    は無月経の処置のための使用。
  17. 【請求項１７】 クレロダ−Ｙ，Ｚ，１４−トリエン−１３−オール［ここ
    で、Ｙ若しくはＺ＝環の１，３、又は１，４（１８）又は１，６又は１，７又は
    １，８（１７）位、あるいは環の２，４（１８）又は２，６又は２，７又は２，
    ８（１７）位あるいは環の４（１８），６又は４（１８），７又は４（１８），
    ８（１７）位あるいは環の６，８（１７）位］。
  18. 【請求項１８】 クレロダ−Ｙ，Ｚ，１４−トリエン−１３−オール［ここ
    で、Ｙ若しくはＺ＝環の１，３、又は１，４（１８）又は１，６又は１，７又は
    １，８（１７）位あるいは環の２，４（１８）又は２，６又は２，７又は２，８
    （１７）位あるいは環の４（１８），６又は４（１８），７又は４（１８），８
    （１７）位あるいは環の６，８（１７）位］の、プロラクチン低下薬としての又
    は月経前症候群、乳房痛、月経周期の障害、特に過少月経若しくは無月経の処置
    のための使用。
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