ES2241373T3 - Agente con efecto hipoprolactinemico. - Google Patents
Agente con efecto hipoprolactinemico.Info
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Abstract
Agente con efecto hipoprolactinémico, que contiene al menos un diterpeno bicíclico de tipo clerodano según al menos una de las fórmulas generales (III) o (IV): **(Fórmula)**en las que R1 = H, alquilo C1 a C3 o acilo C1 a C3; en las que los anillos A y/o B, en el caso de las fórmulas generales (III) o (IV), están opcionalmente sustituidos en la posición 1, 2, 3, 4, 6, 7 u 8 con al menos un resto OX, de modo que X = H, alquilo C1 a C3 o acilo C1 a C3; en las que opcionalmente al menos un átomo de carbono está sustituido en posición 17, 18, 19 y 20 con un resto OX, de modo que X = H, alquilo C1 a C3 o acilo C1 a C3; en las que opcionalmente al menos un grupo CH3 está sustituido en posición 17, 18, 19 y 20 por un grupo COOH; en las que opcionalmente al menos una de las posiciones 1, 2, 3, 6 ó 7 del anillo es un grupo ceto; y en las que opcionalmente en las posiciones 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) del anillo de fórmula (III) está presente al menos un doble enlace; y en las que opcionalmente en las posiciones 1, 2, 3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) del anillo de fórmula (IV) está presente al menos un doble enlace; a excepción de los siguientes compuestos: (+) ácido hardwickico, ácido crolequínico y ácido de hautriwaico.
Description
Agente con efecto hipoprolactinémico.
La presente invención se refiere a un agente con
efecto hipoprolactinémico.
Los extractos de Vitex
agnus-castus (sauzgatillo, pimienta de los
monjes) se utilizan desde hace tiempo en la Medicina natural para el
tratamiento del síndrome premenstrual. Las pacientes se quejan
frecuentemente poco antes de la menstruación de una sensación de
tensión en los pechos, que clínicamente está asociada con un aumento
del contenido en prolactina.
Los extractos de Vitex
agnus-castus poseen propiedades
hipoprolactinémicas, que también pudieron comprobarse clínica y
farmacológicamente en el estado de la técnica. En el estado de la
técnica no han faltado intentos por caracterizar o incluso por
aislar aquellas sustancias en Vitex
agnus-castus que son responsables de un alivio
del síndrome premenstrual.
De esta manera, la tesis doctoral de Daniel
Berger con el título "Vitex agnus-castus:
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit beim prämenstruellen Syndrom,
Wirkprinzipien und Wirkmechanismen eines neu entwickelten
Extraktes" ("Vitex agnus-castus:
Seguridad y eficacia en el síndrome premenstural, principios activos
y mecanismos de acción de un extracto nuevo") en la Facultad de
Ciencias y Filosofía de la Universidad de Basilea, del 13 de Enero
de 1998, se ocupa de una multitud de aspectos que se relacionan con
Vitex agnus-castus.
Esta tesis doctoral describe una serie de
diferentes sustancias contenidas que se consideraron para la
explicación de las propiedades farmacológicas de la droga.
De esta manera, en Vitex
agnus-castus se encuentran los glucósidos
iridoides aucubina, agnúsido y eurostósido, tanto en la droga de las
hojas como en la droga del fruto.
Además, de los frutos se aislaron los flavonoles
lipófilos casticina, penduletina, crisosplenol D y
3,6,7,4'-tetrametil éter de
6-hidroxikampferol.
Además, el estado de la técnica describe que en
los frutos de Vitex agnus-castus se detectó
progesterona, 17\alpha-hidroxiprogesterona,
testosterona y epitestosterona.
Además, en los frutos de Vitex
agnus-castus se encuentran todavía en total
aproximadamente 73 compuestos diferentes, sobre todo monoterpenos
como \alpha-pineno, sabineno,
\beta-felandreno y 4-terpineol y
sesquiterpenos como \beta-cariofileno,
aloaromadendreno, germacreno B, espatulenol y
\tau-cadinol.
Además de las clases de sustancias ya nombradas,
en los frutos de Vitex agnus-castus también
se encuentran cantidades considerables de ácidos grasos y
concretamente ácidos grasos saturados, monoinsaturados y
poliinsaturados. Así, en los frutos se detectaron, por ejemplo,
ácido \alpha-linolénico, ácido oleico, ácido
esteárico, ácido palmítico, ácido linoleico y ácido adrénico.
Otra investigación de los aceites etéreos de los
frutos de Vitex agnus-castus también revelaba
la existencia de diterpenos. En la tesis doctoral anteriormente
nombrada se encuentran indicios de que a partir de los frutos de
Vitex agnus-castus se aislaron los siguientes
diterpenos:
rotundifurano, vitexilactona y
6\beta,7\beta-diacetoxi-13-hidroxi-labda-8,14-dieno,
cuyas fórmulas estructurales se describen a continuación:
En este estado de la técnica se llevaron a cabo
una multitud de procedimientos de prueba para descubrir cómo actúan
los extractos de Vitex agnus-castus, y si una
determinada sustancia o una determinada clase de sustancias es
adecuada para aclarar los efectos farmacológicos del extracto
total.
De esta manera se llevaron a cabo, por ejemplo,
mediciones en los diferentes receptores opioides, en el receptor de
las benzodiazepinas, en los lugares de recaptación de serotonina, en
el receptor H_{1} de histamina, así como en el receptor D_{2} de
dopamina.
Para comprobar los resultados de los estudios de
la unión a receptores en el receptor D_{2} de dopamina con
fracciones de Vitex agnus-castus y así
encontrar los propios principios activos, se llevaron a cabo en el
estado de la técnica anteriormente descrito experimentos con las
sustancias contenidas conocidas de Vitex
agnus-castus (sustancias puras). Estas
sustancias contenidas puras eran aucubina, casticina, homoorientina,
ácido linoleico,
luteolina-7-glucósido, orientina y
los diterpenos vitexina, rotundifurano,
6\beta,7\beta-diacetoxi-13-hidroxi-labda-8,14-dieno.
Sin embargo, la tesis doctoral detalla
explícitamente en la página 154, en el capítulo 2.3.4.5, que ninguna
de las sustancias probadas tenía un valor de CI_{50} lo
suficientemente bajo como para poder explicar la actividad (es
decir, los efectos farmacológicos) del extracto total o de una
fracción de hexano lipófila de Vitex
agnus-castus como sustancia individual.
Partiendo de este estado de la técnica, el
objetivo de la presente invención era poner a disposición sustancias
puras de los frutos de Vitex agnus-castus,
con las que pueda producirse un agente para el tratamiento del
síndrome premenstrual en formulación farmacéutica.
Este objetivo se alcanzó mediante un agente según
la reivindicación 1, así como mediante las nuevas sustancias según
la reivindicación 4 y la reivindicación 6.
En el marco de la presente invención, se encontró
de manera sorprendente que los compuestos de la clase de los
diterpenos bicíclicos ejercían un efecto hipoprolactinémico sobre
células hipofisarias cultivadas de ratas. Es muy probable que este
mecanismo pueda extrapolarse a los seres humanos.
En este sentido, los diterpenos eficaces poseen
una estructura fundamental de tipo clerodano
Especialmente se ha comprobado que con los
compuestos según las siguientes fórmulas generales III a IV puede
conseguirse un efecto hipoprolactinémico (para citotoxicidad
simultáneamente baja) sobre células hipofisarias cultivadas:
en las que R1 es = H, alquilo C1 a
C3 o acilo C1 a
C3;
en las que los anillos A y/o B, en el caso de las
fórmulas generales (III) o (IV), están opcionalmente sustituidos en
la posición 1, 2, 3, 4, 6, 7 u 8 con al menos un resto OX, de modo
que X = H, alquilo C1 a C3 o acilo C1 a C3;
en las que opcionalmente al menos un átomo de
carbono está sustituido en posición 17, 18, 19 y 20 con un resto OX,
de modo que X = H, alquilo C1 a C3 o acilo C1 a C3;
en las que opcionalmente al menos un grupo CH3
está sustituido en posición 17, 18, 19 y 20 por un grupo COOH;
en las que opcionalmente al menos una de las
posiciones 1, 2, 3, 6 ó 7 del anillo es un grupo ceto; y
en las que opcionalmente en las posiciones 1, 2,
3, 6, 7, 8, 8(17) del anillo de fórmula (III) está presente
al menos un doble enlace; y
en las que opcionalmente en las posiciones 1, 2,
3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) del anillo de fórmula (IV)
está presente al menos un doble enlace.
Además, los siguientes compuestos son formas de
realización preferidas de la presente invención:
así
como
cleroda-Y,14-dien-13-ol,
en la que Y = posición 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 u 8(17)
del anillo; y
cleroda-Y,Z,14-trien-13-ol,
en la que Y o Z = posición 1, 3 ó 1, 4(18) ó 1, 6 ó 1, 7 ó 1,
8(17) del anillo o posición 2, 4(18) ó 2, 6 ó 2, 7 ó
2, 8(17) del anillo o posición 4(18), 6 ó
4(18), 7 ó 4(18), 8(17) del anillo o posición
6, 8(17) del anillo.
Este tipo de compuestos pueden concentrarse a
partir de un extracto etanólico-acuoso de frutos de
Vitex agnus-castus mediante extracción
lipófila fraccionada y caracterizarse, así como puede determinarse
sus estructuras.
Especialmente, la extracción con disolventes muy
lipófilos como hidrocarburos C_{5}-C_{10} de
cadena media, especialmente con n-hexano, dio como
resultado una acumulación notable del efecto hipoprolactinémico.
También la extracción de frutos de Vitex
agnus-castus con dióxido de carbono supercrítico
permite una concentración notable del principio activo, que puede
deberse a los compuestos según las fórmulas generales III a IV.
Todos los compuestos según la invención, cuyas
fórmulas estructurales se describen más adelante, muestran en las
células lactotropas de las hipófisis de ratas una inhibición de la
prolactina liberada.
En estudios separados para determinar la
citotoxicidad, se comprobó que todos los compuestos aislados y
caracterizados según la invención mostraban una citotoxicidad baja,
lo que los hace especialmente atractivos para la formulación
farmacéutica.
También se comprobó que las sustancias nombradas
también se unen al receptor D2 de dopamina recombinante humana.
Otras ventajas y características de la presente
invención resultan de la descripción de los ejemplos de realización,
así como por medio del dibujo.
Muestra:
la figura 1 la influencia de la liberación de
prolactina a partir de células hipofisarias cultivadas de ratas
mediante diterpenos bicíclicos.
De manera en sí conocida, se produce un extracto
etanólico de Fructus Agni casti mediante maceración o
percolación con disolventes orgánicos o mezclas de disolventes
orgánicos con agua o con dióxido de carbono supercrítico.
Preferiblemente también se utilizan mezclas de
etanol con agua en una razón de 50: 50 a 90: 10 a temperaturas de
desde 20 hasta 60 grados Celsius.
El extracto así obtenido se reparte entre dos
fases distintas, no miscibles y polares. Además, se añaden alcanos,
hidrocarburos halogenados, cetonas, éster como fase lipófila y
alcoholes y agua como fase hidrófila. Se utilizan preferiblemente
los mismos volúmenes de mezcla de alcanos C5 a C7 y etanol/agua en
una razón de 1: 2 a 1: 10.
La fase lipófila contiene la actividad
hipoprolactinémica y a continuación puede purificarse por medio de
procedimientos conocidos, como por ejemplo cromatografía de líquidos
de alta resolución y cromatografía en capa preparativa en una manera
en sí conocida.
A partir de 1 kg de frutos molidos de Vitex
agnus-castus se produce un extracto mediante
percolación con 10 l de etanol/agua a 6/4 (v/v). Un extracto denso
producido a partir del mismo con un residuo seco de 1,75 g se
reparte entre 375 ml de EtOH al 15% y 375 ml de
n-hexano en un embudo de decantación, la fase de
n-hexano se extrae y la fase acuosa se agita de
nuevo con n-hexano.
Las fases de hexano unidas dan como resultado un
residuo de 300 mg tras concentración a vacío.
El residuo así obtenido se separa a continuación
por medio de cromatografía de líquidos de alta resolución. Además,
se utiliza una columna con las dimensiones 21,4 x 300 mm, con
material C-18 de 8 \mum de tamaño grano como fase
estacionaria. La cromatografía tiene lugar con un flujo de 10 ml/min
de una mezcla de acetonitrilo/agua 60/40 como eluyente. Tras añadir
la muestra, en el plazo de 60 minutos se aumenta la proporción de
acetonitrilo de forma lineal hasta el 100%.
En el volumen entre 350 y 450 ml se eluyen todos
los diterpenos. A partir de 300 mg de fase de hexano se obtienen
aproximadamente 38 mg de mezcla de diterpenos. Los diterpenos se
recogen de manera adecuada de forma fraccionada.
La purificación posterior de la mezcla de
diterpenos así obtenida tiene lugar por medio de cromatografía en
capa preparativa en capas de gel de sílice de 1 mm de espesor de
capa con distintos eluyentes, como se describe más adelante para las
sustancias individuales. La detección tiene lugar con reactivo de
anisaldehído (DAB 10, 1997). Las zonas de los diterpenos puros sobre
la placa de capa fina se eluyen con cloroformo/metanol y se analizan
por medio de cromatografía de gases acoplada a espectrometría de
masas.
Representación de 98-146
(indicado con "146" en la figura 1) (ejemplo comparativo):
6\beta-Acetoxi-9\alpha-hidroxi-15,16-epoxi-13(16),14-labdadieno
(rotundifurano)
- Eluyente: cloroformo/metanol 95/5
- Valor de Rf: 0,75
Fragmentos característicos de las sustancias no
derivatizadas en CG-EM:
- m/z = 362 [M]^{+}, 344, 302, 287, 284, 207, 150, 135, 95, 81.
Representación de 98-119
(indicado con "119" en la figura 1):
- Cleroda-y,14-dien-3-ol
- Eluyente: cloroformo/metanol 95/5
- Valor de Rf: 0,63
Fragmentos característicos de las sustancias no
derivatizadas en CG-EM:
- m/z = 290 [M]^{+}, 272, 257, 243, 229, 191, 189.
Representación de 98-153 (no
mostrado en la figura 1) (ejemplo comparativo):
- x,13-Dihidroxi-14-labdeno
- Eluyente: cloroformo/metanol 95/5
- Valor de Rf: 0,37
Fragmentos característicos de las sustancias no
derivatizadas en CG-EM:
- m/z = 290 [M-H2O]^{+}, 275, 272, 257, 191, 177.
Representación de 98-152 (no
mostrado en la figura 1) (ejemplo comparativo):
- 6\beta,7\beta-Diacetoxi-13-hidroxi-labda-8,14-dieno
- Eluyente: cloroformo/metanol 99/1
- Distancia recorrida por el eluyente de 16 cm, se reveló tres veces
- Valor de Rf: 0,5
Fragmentos característicos de las sustancias no
derivatizadas en CG-EM:
- m/z = 346 [M-60]^{+}, 307, 304, 286, 247, 205, 187, 177, 135.
Representación de 98-166
(indicado con "166" en la figura 1) (ejemplo comparativo):
- x-Hidroxi-y-ceto-15,16-epoxi-13(16),14-labdadieno
- Eluyente: cloroformo/n-hexano 90/10
- se reveló tres veces, distancia recorrida de 16 cm,
- Valor de Rf: 0,74
Fragmentos característicos de las sustancias no
derivatizadas en CG-EM:
- m/z = 318 [M]^{+}, 300, 285, 193, 166, 95, 81.
Representación de 98-167
(indicado con "167" en la figura 1) (ejemplo comparativo):
- x-Acetoxi-13-hidroxi-labda-y,14-dieno
- Eluyente: cloroformo/n-hexano 90/10
- se reveló tres veces, distancia recorrida de 16 cm,
- Valor de Rf: 0,55
Fragmentos característicos de las sustancias no
derivatizadas en CG-EM:
- m/z = 330 [M-H2O]^{+}, 288, 270, 255, 249, 189, 132, 119, 71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de la liberación de prolactina a
partir de las células hipofisarias cultivadas de ratas macho se
llevó a cabo como describieron Jarry et al., Experimental and
Clinical Endocrinology, vol. 102, (1994) 448 - 454. Los diterpenos
se añadieron en disolución etanólica a los cultivos celulares. Las
concentraciones de etanol correspondientes y dopamina se
introdujeron como controles.
El valor medio de la concentración de prolactina
medida de los sobrenadantes de células que se incubaron en medio no
complementado es igual al 100 por ciento. Los diterpenos disminuyen
significativamente la liberación de prolactina. Los resultados se
representan en la figura 1. Muestra la disminución de la liberación
de prolactina a partir de células hipofisarias cultivadas de ratas
por diterpenos bicíclicos. Como controles se introducen medio, medio
más etanol y 10^{-4} molar de dopamina (=DA-4M).
La concentración se indica en mg de diterpeno por ml de medio.
Claims (7)
1. Agente con efecto hipoprolactinémico, que
contiene al menos un diterpeno bicíclico de tipo clerodano según al
menos una de las fórmulas generales (III) o (IV):
en las que R1 = H, alquilo C_{1}
a C_{3} o acilo C_{1} a
C_{3};
en las que los anillos A y/o B, en el caso de las
fórmulas generales (III) o (IV), están opcionalmente sustituidos en
la posición 1, 2, 3, 4, 6, 7 u 8 con al menos un resto OX, de modo
que X = H, alquilo C_{1} a C_{3} o acilo C_{1} a C_{3};
en las que opcionalmente al menos un átomo de
carbono está sustituido en posición 17, 18, 19 y 20 con un resto OX,
de modo que X = H, alquilo C_{1} a C_{3} o acilo C_{1} a
C_{3};
en las que opcionalmente al menos un grupo
CH_{3} está sustituido en posición 17, 18, 19 y 20 por un grupo
COOH;
en las que opcionalmente al menos una de las
posiciones 1, 2, 3, 6 ó 7 del anillo es un grupo ceto; y
en las que opcionalmente en las posiciones 1, 2,
3, 6, 7, 8, 8(17) del anillo de fórmula (III) está presente
al menos un doble enlace; y
en las que opcionalmente en las posiciones 1, 2,
3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) del anillo de fórmula (IV)
está presente al menos un doble enlace;
a excepción de los siguientes compuestos:
(+) ácido hardwickico, ácido crolequínico y ácido
de hautriwaico.
2. Agente con efecto hipoprolactinémico según la
reivindicación 1, caracterizado porque contiene un compuesto
con la siguiente fórmula:
3. Uso de un agente con efecto hipoprolactinémico
según una de las reivindicaciones 1 ó 2 para la producción de un
fármaco para el tratamiento del síndrome premenstrual, mastodinia,
anomalías del ciclo menstrual, especialmente de oligoamenorrea a
amenorrea.
4.
Cleroda-Y,14-dien-13-ol,
en el que Y = posición 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 u
8(17)del anillo.
5. Uso de
cleroda-Y,14-dien-13-ol,
en el que Y = posición 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 u 8(17)
del anillo, para la producción de una fármaco con efecto
hipoprolactinémico o para el tratamiento del síndrome premenstrual,
mastodinia, anomalías del ciclo menstrual, especialmente de
oligoamenorrea a amenorrea.
6.
Cleroda-Y,Z,14-trien-13-ol,
en el que Y o Z = posición 1, 3 ó 1, 4(18) ó 1, 6 ó 1, 7 ó 1,
8(17) del anillo o la posición 2, 4(18) ó 2, 6 ó 2, 7
ó 2, 8(17) del anillo o la posición 4(18), 6 ó
4(18), 7 ó 4(18), 8(17)del anillo o la
posición 6, 8(17) del anillo.
7. Uso de
cleroda-Y,Z,14-trien-13-ol,
en el que Y o Z = posición 1, 3 ó 1, 4(18) ó 1, 6 ó 1, 7 ó
1, 8(17) del anillo o la posición 2, 4(18) ó 2, 6 ó
2, 7 ó 2, 8(17) del anillo o la posición 4(18), 6 ó
4(18), 7 ó 4(18), 8(17)del anillo o la
posición 6, 8(17) del anillo, para la producción de una
fármaco con efecto hipoprolactinémico o para el tratamiento del
síndrome premenstrual, mastodinia, anomalías del ciclo menstrual,
especialmente de oligoamenorrea a amenorrea.
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